Анельовані пірольні сполуки як інгібітори протонового насоса для лікування виразки

1. Застосування однієї або декількох сполук формули (І): 2 (19) 1 3 77812 4 льфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, N9. Застосування за п. 8, де місцеве пошкодження алкілсульфамоїлу, N,N-діалкілсульфамоїлу, алківикликають подразнювальні агенти. лсульфонамідо і алкілсульфон-N-алкіламідо; 10. Застосування за п. 9, де подразнювальні агетретій з радикалів R1, R2, R3 являє собою нти вибирають з групи, що складається головним Н, алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, -СНО, чином з НПЗЗ і інгібіторів СОХ. СООН, галоген, ціано, алкілсульфоніл, сульфа11. Застосування за п. 8, де до однієї або декільмоїл або B-Y; кох сполук формули (І) додають один або декільде ка агентів, вибраних з групи, що складається гоВ являє собою алкілен або алкенілен, необов'язловним чином з антибактерійних активних ково заміщений гідрокси або алкокси; агентів, інших гастропротективних агентів, таких Y являє собою -СООН, SO 3Н, ОРО(ОН)2 , як інші протонні інгібітори і антагоністи Н 2ОР(ОН)2, -СНО або тетразоліл; або рецепторів, антацидних агентів, альгінатів і продругий і третій з радикалів R1, R2, R3 являють кінетиків. собою разом з атомом, до якого вони приєднані, 12. Застосування однієї або декількох сполук фонасичений або ненасичений циклоалкіл; рмули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4 для R4-R11, які можуть бути однаковими або різними, отримання фармацевтичної композиції для лікуявляють собою водень, алкіл, гідроксіалкіл, алковання або запобігання станам, пов'язаним з шлуксіалкіл, гідрокси, СООН або ацилокси, де сусідні нковою кислотністю. радикали також можуть являти собою зв'язки або 13. Застосування за п. 12, для лікування або заприєднані до одного і того ж атома радикали, побігання патологічним змінам слизової оболонки разом з атомом С, до якого вони приєднані, також шлунка. можуть являти собою карбоніл або циклоалкіл; 14. Застосування за п. 12 для лікування або заR12 являє собою побігання ерозивному гастриту. водень, алкіл або феніл, 15. Застосування за п. 12 для лікування або заі їх оптичних ізомерів, фізіoлогічно прийнятних побігання неерозивному гастриту. солей і похідних, для отримання фармацевтичної 16. Застосування за п. 12 для лікування або закомпозиції для інгібування шлункового протоннопобігання виразковій хворобі. го насоса. 17. Застосування за п. 12 для лікування або за2. Застосування за п. 1, де перший і другий з рапобігання виразці дванадцятипалої кишки або дикалів R1, R2, R3 незалежно являють собою виразці шлунка. необов'язково заміщений арил або ароматичний 18. Застосування за п.12, де до однієї або декільгетероциклічний радикал. кох сполук формули (І) додають один або декіль3. Застосування за п. 1 або 2, де третій з радикака агентів, вибраних з групи, що складається голів R1, R2, R3 являє собою СООН або B-Y, де Y ловним чином з антибактерійних активних являє собою СООН і В являє собою алкілен. агентів, інших гастропротективних агентів, таких 4. Застосування за п. 1, де вказана сполука форяк інші протонні інгібітори і антагоністи Н 2мули (І) являє собою [6-(4-хлорфеніл)-2,2рецепторів, антацидних агентів, альгінатів і продиметил-7-феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5кінетиків. іл]оцтову кислоту формули (Іа) 19. Комбінація (і) однієї або декількох сполук формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4, з (іі) одним або декількома ульцерогенними протизапальними агентами для застосування в лікуванні, де ульцерогенний протизапальний агент Cl N вибирають з групи, що складається з ацетилсаліцилової кислоти (АСК), саліцилату натрію, ацеCOOH Іа тамінофену, фенацетину, ібупрофену, кетопроїї фізіологічно прийнятну сіль або складний ефір, фену, індометацину, флубіпрофену, що фізіологічно гідролізується. диклофенаку, напроксену, піроксикаму, тебуфе5. Застосування за п. 1, де шлунковий протонний лону, набуметону, тенідапу, алкофенаку, антипінасос являє собою шлункову Н +, К+ -АТФазу. рину, амімопірину, дипірону, анімопірону, феніл6. Застосування за п. 1 для інгібування секреції бутазону, клофезону, оксифенбутазону, шлункової кислоти. прексазону, апазону, бензидаміну, буколому, ци7. Застосування за п. 1, де до однієї або декільнкофену, клоніксину, дитразолу, епіризолу, фекох сполук формули (І) додають один або декільнопрофену, флоктафенілу, флуфенамової кислока агентів, вибраних з групи, що складається готи, глапфеніну, індопрофену, меклофенамової ловним чином з антибактерійних активних кислоти, мефенамової кислоти, ніфлумової кисагентів, інших гастропротективних агентів, таких лоти, салідифамідів, суліндаку, супрофену, толяк інші протонні інгібітори і антагоністи Н 2метину, набуметону, тараміду, проквазону, буферецепторів, антацидних агентів, альгінатів і проксамаку, флумізолу, тиноридину, тимегадину, кінетиків. дапсону, дифлунісалу, бенорилату, фосфосалу, 8. Застосування однієї або декількох сполук фофенклофенаку, етодолаку, фентіазаку, тіломізормули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4, лу, карпрофену, фенбуфену, оксапрозину, тіапдля отримання фармацевтичної композиції для рофенової кислоти, пірпрофену, фепразону, пірозменшення чутливості слизової оболонки шлунка ксикаму, судоксикаму, ізоксикаму, целекоксибу, до місцевого пошкодження у ссавця, потребуючотеноксикаму. го такого лікування. 20. Фармацевтична композиція, що містить (і) 5 77812 6 одну або декілька сполук формули (І), як визнанкофену, клоніксину, дитразолу, епіризолу, фечено в будь-якому з пп. 1-4, (іі) один або декілька нопрофену, флоктафенілу, флуфенамової кислоульцерогенних протизапальних агентів для викоти, глапфеніну, індопрофену, меклофенамової ристання в лікуванні і необов'язково (ііі) фармакислоти, мефенамової кислоти, ніфлумової кисцевтично прийнятний носій, де ульцерогенний лоти, салідифамідів, суліндаку, супрофену, толпротизапальний агент вибирають з групи, що метину, набуметону, тіараміду, проквазону, бускладається з ацетилсаліцилової кислоти (АСК), фексамаку, флумізолу, тиноридину, тимегадину, саліцилату натрію, ацетамінофену, фенацетину, дапсону, дифлунісалу, бенорилату, фосфосалу, ібупрофену, кетопрофену, індометацину, флубіпфенклофенаку, етодолаку, фентіазаку, тіломізорофену, диклофенаку, напроксену, піроксикаму, лу, карпрофену, фенбуфену, оксапрозину, тіаптебуфелону, набуметону, тенідапу, алкофенаку, рофенової кислоти, пірпрофену, фепразону, піроантипірину, амімопірину, дипірону, анімопірону, ксикаму, судоксикаму, ізоксикаму, целекоксибу, фенілбутазону, клофезону, оксифенбутазону, теноксикаму. прексазону, апазону, бензидаміну, буколому, ци Даний винахід відноситься до застосування анельованих пірольних сполук і зокрема ML3000, їх солей або похідних як інгібіторів протонного насоса. Виразкова хвороба є одним з найбільш поширених захворювань в промислово розвинених країнах. Інгібітори секреції кислоти знаходяться серед лікарських препаратів, що найчастіше прописуються, відображаючи фізіологічний вислів «немає кислоти, немає виразки». Фармакологічне або патофізіологічне порушення слизового бар'єра шлунка до зворотної дифузії НС1 приводить до швидкого роз'їдання епітеліального шару шлунку і подальшого покриття виразками слизової. Інгібування секреції кислоти шляхом антагонізму з гістаміновим Н 2-рецептором парієтальних клітин (циметидин) або шляхом безпосереднього ковалентного перетворення і інактивації шлункового протонного насоса (омепразол, ланзопразол, рабепразол) є загальноприйнятим для полегшення і сприяння загоєнню виразок шлунка. Шлунковий протонний насос являє собою фермент, який також відомий як Н+/К+-АТФаза. Він розташований на мембрані шлункових парієтальних клітин і відповідає за транспорт протонів з крові в просвіт, що в свою чергу приводить до зниження рН шлункового вмісту. Омепразол як такий, насправді є пропрепаратом, який в кислих умовах трансформується в активний лікарський засіб, а саме, його відповідний сульфенамід. Механізм дії омепразолу добре вивчений і відомо, що він включає нуклеофільний вплив на одну (або дві) тіолові групи Н+/К+АТФази атомом сірки хімічно активного сульфенаміду. Виникаюча хімічна модифікація тіолових груп ферменту (утворення дисульфідного зв'язку між сіркою Н+/К+-АТФази і сіркою піридинової солі бензімідазолу) викликає інгібування протонного насоса, що спостерігається. Однак, необхідно підкреслити, що трансформація пропрепарату в активний інгібітор ферменту може бути досягнута тільки в кислому середовищі, що також приводить до значного розкладання активного сульфенаміду. Загалом, нестабільність омепразолу в кислому середовищі, яке є необхідною умовою для його активації в інгібітор протонного насоса, є головним недоліком даного лікарського препарата. На додаток до секреції кислоти, секреція інтерлейкіну-8 являє собою ще одну функцію слизової оболонки шлунка, яка відіграє важливу роль в покритті виразками шлунка. Було показано, що ульцерогенна бактерія Helicobacter pylori підвищує швидкість і амплітуду секреції ІЛ-8 (IL-8) як in vitro, так і in vivo, і стимулює експресію гена ІЛ-8. Схожі просекреторні ефекти у відношенні ІЛ-8 спостерігаються як результат стимуляції ІЛ-1b шлункових епітеліальних клітин. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ (NSAID)), такі як ацетилсаліцилова кислота (АСК (ASA)),диклофенак, індометацин, ібупрофен і напроксен, широко використовуються в клініці. З фармакологічної точки зору вони діють як інгібітори циклооксигенази (СОХ). Протизапальні властивості НПЗЗ пов'язані з їх супресією синтезу простагландину. Однак супресія шлункових простагландинів знижує кровотік слизової оболонки шлунка з супутньою чутливістю слизової оболонки до місцевого пошкодження різними подразнювальними агентами. Виразкоутворення в шлунку, індуковане НПЗЗ значно обмежує корисність даних препаратів. Піролізини, які фармакологічно є схожими, відомі з ряду публікацій. Наприклад, піролізини з протизапальною активністю [описані в Arch. Pharm. 319, 65-69 (1986); 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997), а також в J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 і 1994, 37, 1894-1897]. Наступні піролізини можуть бути взяті [з US 5260451 (відповідного ЕР 0397175), а також з WO 95/32970; WO 95/32971; і WO 95/32972]. Дані сполуки представлені структурною формулою і розділяють анельований діарилпірольний фрагмент, а також третій кислотний залишок R3. Сполуки характеризуються високою ліпофільніс 7 77812 8 тю, доброю біодоступністю і періодом напівжиття необов'язково заміщеною одним або декількома в середньому діапазоні, [див. Drugs of the Future, замісниками, незалежно вибраними з групи, що 1995, 20 (10): 1007-1009]. складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, Наступні піролізини схожої будови [описані в алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідDE 19845446.6 і WO 01/05792]. Більш того вварокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, жають, що піролізини, заміщені алкілсульфінілсульфамоїлу, N-алкілсульфамоїлу, Ν,Νбензоїлом і алкілсульфонілбензоїлом, згідно [з діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілUS 4232038] володіють протизапальною, анальсульфон-N-алкіламідо; гетичною і жарознижуючою активністю. Згідно [з другий з радикалів R1, R2, R3 являє собою DE 19624290.8 і DE 19624289.4] певні сполуки алкіл, необов'язково заміщений одним або декіданого типу мають ліпідзнижувальну дію. лькома замісниками, незалежно вибраними з ML-3000 [2,2-диметил-6-(4-хлорфеніл)-7групи, що складається з галогену, циклоалкілу, феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл] оцтова кисалкокси, трифторметокси, гідрокси і трофтормелота формули (Іа) тилу; циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, Ia галогеналкілу, циклоалкілу, алкокси, галогеналкокси і гідрокси; арил, необов'язково заміщений одним або являє собою неантиоксидантний збалансодекількома замісниками, незалежно вибраними з ваний подвійний інгібітор СОХ і 5-ліпоксигенази групи, що складається з галогену, алкілу, галоге(5-ЛО (5-LO)) (1). Лікарський засіб являє собою налкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкінеселективний інгібітор СОХ, який інгібує як СОХлтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсуль1, так і СОХ-2. Даний лікарський засіб володіє фонілу, сульфамоїлу, N-алкілсульфамоїлу, Ν,Νзнеболюючою, жарознижуючою і протизапальною діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілактивністю і було продемонстровано, що він восульфон-N-алкіламідо або ароматичну або нелодіє сильною протизапальною дією в ряді модеароматичну, моно- або біциклічну, необов'язково лей на тваринах, включаючи набряк лапи у щурів, бензоанельовану, гетероциклічну групу, що місіндукований каррагенаном, і ад'ювантний артрит тить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибраних у щурів (2). Крім того, повідомляють, що ML3000 з N, O або S і необов'язково заміщеною одним володіє чудовою шлунково-кишковою переносиабо декількома замісниками, незалежно вибрамістю (12,13). Однак гастропротективних властиними з групи, що складається з галогену, алкілу, востей не спостерігали (11). галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокНесподівано було виявлено, що певні анеси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкільовані пірольні сполуки, такі як ML-3000, вололсульфонілу, сульфамоїлу, N-алкілсульфамоїлу, діють значним гастропротективним ефектом. ДаΝ,Ν-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і ний феномен пов'язаний не тільки зі значним алкілсульфон-N-алкіламідо; інгібуванням шлункового протонного насоса, а третій з радикалів R1, R2, R3 являє собою Н, також з інгібуванням секреції ІЛ-8 з шлункових алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, -СНО, -СООН, епітеліальних клітинах. галоген, ціано, алкілсульфоніл, сульфамоїл або Таким чином, даний винахід відноситься до B-Y; застосування анельованих пірольних сполук, де представлених загальною формулою (І): В являє собою алкілен або алкенілен, необов'язково заміщений гідрокси або алкокси; Υ являє собою -СООН, SO3H, OPO(OH)2, I ОР(ОН)2, -СНО або тетразоліл; або другий і третій з радикалів R1, R2, R3 являють собою разом з атомом, до якого вони приєдде нані, насичений або ненасичений циклоалкіл; X являє собою CR8R9, S, О, NR12 або С(О); R4-R11, які можуть бути однаковими або різА являє собою CR10R11 або зв'язок між X і ними, являють собою атомом, що несе радикали R6 і R7; водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, гідперший з радикалів R1, R2, R3 являє собою рокси, СООН або ацилокси, де сусідні радикали арил, необов'язково заміщений одним або декіможуть також являти собою зв'язки або подвійні лькома замісниками, незалежно вибраними з радикали, разом з атомом С, до якого вони пригрупи, що складається з галогену, алкілу, галогеєднані, також можуть являти собою карбоніл або налкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкіциклоалкіл; лтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульR12 являє собою водень, алкіл або феніл, і їх фонілу, сульфамоїлу, Ν-алкілсульфамоїлу, Ν,Νоптичні ізомери, фізіологічно прийнятні солі і подіалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілхідні, для інгібування шлункового протонного насульфон-N-алкіламідо; або соса. ароматичну або неароматичну, моно- або біТермін «алкіл, алкокси і інш.» включає лінійні циклічну, необов'язково бензоанельовану, гетеабо розгалужені алкільні групи, такі як СН 3, С2Н5, роциклічну групу, що містить 1, 2 або 3 гетерон-пропіл, СН(СН3)2, н-бутил, СН(СН 3)-С2Н5, ізобуатоми, які незалежно вибирають з Ν, Ο і S і тил, С(СН3)3 н-пентил або н-гексил, зокрема, СН3, 9 77812 10 С2Н5 або СН(СН 3)2 переважно що мають, якщо не СО-ОСН3, СО-ОС 2Н5, СО-ОСН(СН3)2 або СОвстановлено інакше, 1-8, зокрема 1-6 і більш пеОСН2-СН(СН3)2. реважно 1-4 атомів вуглецю; як замісники ради-СООАлкфеніл означає алкоксикарбонільну калів R1-R12 «алкіл, алкокси і інш.» переважно груп у, яка є заміщеною на алкільному компоненті містять 1-4 атоми вуглецю. фенілом, таким як бензилоксикарбоніл. Заміщені «алкіл, алкокси і інш.» включають Алкілтіо означає -S-алкіл і також на нього позокрема: силаються як на алкілсульфаніл або алкілмеркагалогеналкіл, тобто алкіл, який частково або пто, такий як SCH3, SC2H5, SCH2-C2H5 , повністю заміщений фтором, хлором, бромом SCH(CH3)2, н-бутилтіо, 1-метилпропілтіо, 2і/або йодом, наприклад CH2F, CHF2, CF 3, CH2Cl, метилпропілтіо, SC(CH3)3. Ме тилтіо є переваж2-фторетил, 2-хлоретил або 2,2,2-трифторетил; ним. як замісники радикалів R1-R12 галогеналкіл пеАлкілсульфініл означає -S(О)алкіл, також на реважно означає CHF2 і особливо CF3; нього посилаються як на алкілсульфоксо, такий галогеналкокси, тобто алкокси, який частково як SO-CH3, SO-C2H5, н-пропілсульфініл, 1або повністю заміщений фтором, хлором, брометилетилсульфініл, н-бутилсуль фініл, 1мом і/або йодом, наприклад, залишки галогеналметилпропілсульфініл, 2-метилпропілсульфініл, кокси, відповідні вищезазначеним залишкам га1,1-диметилетилсульфініл. Метилсульфініл є логеналкілов; як замісники радикалів R1-R12 переважним. галогеналкокси переважно означає OCHF2 і осоАлкілсульфоніл означає -S(О)2алкіл, також на бливо OCF3; нього посилаються як на алкілсульфон, такий як алкоксіалкіл, тобто алкіл, заміщений алкокси, SO2-CH3, SO2-C2H5 , н-пропілсульфоніл, SO2наприклад -СН2-ОСН3 або 2-метоксіетил; CH(CH3)2, н-бутилсульфоніл, 1гідроксіалкіл, тобто алкіл, який є переважно метилпропілсульфоніл, 2-метилпропілсульфоніл, монозаміщеним гідрокси, наприклад, гідроксиме-SO2-C(CH3)3. Ме тилсульфоніл є переважним. тил або 2-гідроксіетил; Сульфамоїл означає -S(O)2NH2 також на ньотрифторметилалкіл, тобто алкіл, який, є пего посилаються як амідосульфоніл або амід суреважно монозаміщеним трифторметилом, нальфонової кислоти. приклад, залишки, як описано відносно гідроксіаN-алкілсульфамоїл означає монозаміщений лкілу; які є заміщеними трифторметилом замість сульфамоїл -S(О)2NН-алкіл, наприклад -S(O)2NHгідрокси; CH3. трифторметоксіалкіл, тобто алкіл, який є пеΝ,Ν-діалкілсульфамоїл означає бізаміщений реважно монозаміщеним трифторметокси, насульфамоїл -S(O)2N(алкіл)2, де N-зв'язані алкільні приклад, залишки, як описано відносно гідроксіазалишки можуть бути однаковими або різними, лкілу, які є заміщеними трифторметокси замість наприклад, S(O)2N(CH3)2. гідрокси; Алкілсульфонамідо означає -NНS(О)2алкіл циклоалкілалкіл, тобто алкіл, який є переватакий як -NHSO2-CH3, -NHSO2-С2Н5, нжно монозаміщеним циклоалкілом, наприклад, пропілсульфонамідо, -NHSO2-CH-(CH3)2, нзалишки, як описано відносно гідроксіалкілу, які є бутилсульфонамідо, 1заміщеними циклопропілом, циклобутилом, цикметилпропілсульфонамідо, 2лопентилом або циклогексилом, замість гідрокси. метилпропілсульфонамідо, -NHSO2-C(CH3)3. МеТермін «циклоалкіл» включає моно- або біцитілсульфонамідо є переважним. клічні алкільні групи, такі як циклопропіл, циклоАлкілсульфон-N-алкіламідо означає бутил, циклопентил, циклогексил, і інш. що переN[(алкіл)S(О)2алкіл, де N- і S-зв'язані алкільні важно мають, якщо не указано інакше, 3-9, залишки можуть бути однаковими або різними, зокрема 3-7 і більше, переважно 5 або 6 атомів наприклад, N(CH3)SO2-СН3. вуглецю. Карбоніл, СНО, -СООН, -SO3H означає >С=0, Термін «алкілен» включає лінійні або розгаформы, карбокси, карбоксикарбоніл і сульфо, лужені алкіленові групи, такі як метилен і етилен, відповідно. що переважно мають, якщо не указано інакше, 1«Арил» переважно означає нафтил і зокрема 8, зокрема 1-6 і більш, переважно, 1-4 атомів вугфеніл. лецю. Якщо алкілен є заміщеним гідроксилом або Термін «галоген» включає атом фтору, хлоалкокси, монозаміщення є переважним. ру, брому або йоду. Звичайно фтор і хлор, і в Термін «алкенілен» включає лінійні або роздеяких випадках також бром є переважними. галужених, моно- або поліненасичені алкіленові «Гетероциклічні радикали» включають зокгрупи, такі як етенілен, що переважно мають, рема 5- або 6-членні гетероциклічні радикали, які якщо не указано інакше, 2-8, зокрема 2-6 і більш можуть бути ароматичними або неароматичними, переважно 2-4--атоми вуглецю. Якщо алкенілен є моно- або біциклічними, і/або бензоанельованизаміщеним гідроксилом або алкокси, монозаміми. Прикладами є азотвмісні гетероциклічні радищення є переважним. кали, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридаАцилокси означає -OCOR, де R являє собою зиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, особливо алкіл або арил. Переважними прикладами є ацепіридил, піримідил і ізохінолініл. Ароматичні ратилокси і бензоїлокси. дикали також включають гетероциклічні радика-СООалкіл означає алкоксикарбоніл, такий як ли, які містять атом кисню або сірки, такі як тієніл, СО-ОСН3, СО-ОС 2Н5 , СО-ОСН 2-С2Н5 , СОбензотієніл, фураніл і особливо бензофураніл. ОСН(СН3)2, н-бутоксикарбоніл, СО-ОСН(СН3)Також включені гетероциклічні радикали, які місС2Н5, СО-ОСН 2-СН(СН3)2, СО-ОС(СН3)3, зокрема тять 2 або більше, ніж 2 різних гетероатоми, такі 11 77812 12 як тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, ізоксазоліл і мом, що несе радикали R6 і R7, і R4, R5, R6, R7, оксазоліл. Тієніл, піридил і тіазоліл є переважниR8, R9, які можуть бути однаковими або різними, ми ароматичними гетероциклічними радикалами. що мають значення, як описано вище і переважНеароматичні радикали включають азотвмісні но являють собою водень або алкіл. 6,7-Дигідрогетероциклічні радикали, такі як піролідиніл, піпе5Н-піролізин, де R4-R9 є воднем або, щонаймеридиніл і піперазиніл. Вони також включають генше, один або два радикали R4-R9, наприклад тероциклічні радикали, які містять 2 або більше R6 і/або R7, являють собою алкіл, зокрема меніж 2 різних гетероатоми, такі як морфолініл. тил, є особливо переважними. Заміщені радикали, зокрема, алкіл, циклоалВідповідно до важливого аспекту даного викіл, арил і гетероарил, є переважно моно-, бі- або находу, сполуки формули (І), де перший і другий три-заміщеними. з радикалів R1, R2, R3, переважно R1 і R2, незалежно являють собою п-електрон-збагачену сис[a]анелід може бути 6- або особливо 5членним гетероциклічним або особливо аліциклітему, вибрану з арилу і ароматичних гетероциклічних радикалів, зокрема, феніл, необов'язково чним, якщо аліциклічним, то ненасиченим або заміщений одним або декількома замісниками, особливо насиченим і/або заміщеним або незанезалежно вибраними з групи, що складається з міщеним. галогену, алкілу і галогеналкілу, зокрема CF3, R1 [a]анельовані пірольні сполуки формули (І) переважно є незаміщеним фенілом і R2 перевавключають зокрема такі, де X являє собою жно є 4-заміщеним фенілом, є особливо застосоCR8R9 і А являє собою зв'язок між X і атомом, вними. що несе радикали R6 і R7 (піролізини); X являє У відповідності до наступного важливого ассобою CR8R9 і А являє собою CR10R11 (індоліпекту винаходу, сполуки формули (І), де третій з зини); X являє собою NR12 і А являє собою зв'ярадикалів R1, R2, R3, переважно R3 являє собою зок між X і атомом, що несе радикали.R6 і R7 кислий залишок, такий як СООН або B-Y, де Υ є (піроло[1,2-а]імідазоли); X являє собою S і А явСООН і В переважно являє собою алкілен, або ляє собою зв'язок між X і атомом, що несе радиявляє собою попередник кислого залишку, такого кали R6 i R7 (піроло[2,1-b]тіазоли); X являє собою як Β-Υ, де Υ являє собою тетразоліл, є особливо S і А являє собою CR10R11 (піроло[2,1-b]1,3застосовним. тіазини); X являє собою О і А являє собою Застосування [6-(4-хлорфеніл)-2,2-диметилCR10R11 (піроло[2,1-b]1,3-оксазини); X являє 7-феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл]оцтової собою О і А являє собою зв'язок між X і а томом, кислоти (ML3000), представленої формулою (Іа): що несе радикали R6 і R7 (піроло[2,1-b]оксазоли), не згадані залишки, що мають позначення, вказані вище. Якщо [a]анелід являє собою 5-членний ненасичений залишок, особливо R4 і R6 являють собою зв'язок, такий як, наприклад, в піролізині, піроло[2,1-b]імідазолі і піроло[2,1-b]тіазолі. Якщо її фізіологічно прийнятних солей і похідних, [a]анелід являє собою 6-членний ненасичений наприклад, складних ефірів, що фізіологічно гідзалишок, особливо R4 і R6, так, як наприклад, в ролізуються, є особливо переважним. піроло[2,1-b]1,3-тіазині, піроло[2,1-b]1,3-оксазині Фізіологічно прийнятні солі включають адитиабо 5,6-дигідроіндолізині, і необов'язково також вні солі кислоти або основи. R8 і R10, такі як, наприклад, в індолізині, являють Кислотно-адитивні солі, наприклад, солі способою зв'язок. луки формули (І) з неорганічними кислотами, таБез зв'язку зі специфічним [a]анелідом, відкими як хлористоводнева кислота, сірчана кислоповідно до окремого варіанту втілення винаходу, та, азотна кислота або фосфорна кислота, або з R4-R11, які можуть бути однаковими або різними, органічними кислотами, зокрема, карбоновими являють собою водень або алкіл. У відповідності кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, виндо наступного окремого варіанту втілення винаною кислотою, молочною кислотою, лимонною ходу, щонайменше, один з радикалів R4, R5, R6 і кислотою, яблучною кислотою, мигдалевою кисR7 являє собою гідроксіалкіл, зокрема гідроксилотою, аскорбіновою кислотою, малеїновою кисметил, і радикали, що залишилися R4, R5, R6 і лотою, фумаровою кислотою, глюконовою кислоR7 незалежно являють собою Η або алкіл. У відтою або сульфоновою кислотою, наприклад, повідності до даного варіанту втілення винаходу, метансульфоновою кислотою, фенілсульфоноє переважним, щоб R4 був гідроксіалкілом, зоквою кислотою і толуолсульфоновою кислотою, і рема, гідроксиметилом, і R5 являв собою Η або подібними. алкіл, і R6, R7 незалежно були Η або алкілом. У Адитивними солями основи є, наприклад, совідповідності до наступного окремого варіанту лі сполук формули (І) з неорганічними основами, втілення винаходу, один з радикалів R8 і R9 явтакими як гідрохлорид натрію або калію або з ляє собою Н, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл органічними основами, такими як моно-, бі- або і інші являють собою гідроксил, алкокси, карбоктриетаноламін і подібними. сил або ацилокси, або R8 і R9 разом з атомом С, Фізіологічно прийнятні похідні включають зодо якого вони прикріплені, являють собою карбокрема проліки сполук формули (І); які перетвонільну гр упу. рюються in vivo в сполуки формули (І) або їх ак6,7-дигідро-5Н-піролізини є особливо застотивну форму (метаболіт). Прикладами є складні совними, тобто сполуки формули (І), де X являє ефіри сполук формули (І), що гідролізуються, де собою CR8R9, А являє собою зв'язок між X і ато 13 77812 14 третій радикал R1, R2, R3 являє собою кислий кишкового тракту, пре- і постопераційно для зазалишок, наприклад, алкіл (третій з радикалів R1, побігання аспірації шлункової кислоти і для запоR2, R3, що включає функціональну групу СООалбігання і лікування стресових виразок. Крім того, кіл), аралкіл (третій з радикалів R1, R2, R3 що сполука згідно з винаходом може бути застосоввключає функціональну групу СООалкаріл, наною в лікуванні псоріазу, а також в лікуванні інприклад, СООалкфеніл), їх півалоїлоксиметилові, фекцій Helicobacter і захворюваннях, пов'язаних з ацетоксиметилові, фталідилові, інданілові і метоцим. Сполука згідно з винаходом також може буксиметилові ефіри. ти використана для лікування запальних станів у Термін «інгібітор протонного насоса», як зассавців, включаючи людину. стосовується в даному описі, повинен розумітися Відповідно до окремого аспекту, винахід відяк такий, що відносится до тих сполук, які інгібуноситься до застосування гастропротективних ють шлункову активність Н+,К+-АТФази. Ця активсполук формули (І). Термін «гастропротективність може бути визначена добре відомими доний», як застосовується в даному описі, повинен слідженнями, наприклад, на основі вивільнення розумітися як такий, що відноситься до таких неорганічного фосфату з субстрату АТФ [Hongo сполук, які зокрема здатні знижувати чутливість Т. et al., J.J. Pharmacol. 52: 295 (1990)]. Переважшлунково-кишкової слизової оболонки і зокрема ними є такі сполуки формули (І), що мають напівшлункової слизової оболонки до місцевого помаксимальну інгібуючу концентрацію (ІK50 (ІС50)) шкодження. Таке місцеве пошкодження може 50мкМ або менше. Застосування сполук формули бути викликане подразнювальними агентами. (І), що мають ІK50 5мкМ або менше може бути Відповідно до окремого аспекту винаходу вказані корисним згідно з винаходом. Дуже ефективні подразливі агенти вибирають з групи, що складаінгібітори протонного насоса формули (І) мають ється переважно з НПЗЗ і інгібіторів СОХ. ІK50 0,5мкМ або менше. У відповідності до настуНайбільш ранні макроскопічні патологічні пного аспекту, ті сполуки формули (І) є переважознаки в ульцерогенезі являють собою руйнуванними, які зворотно інгібують протонний насос. ня шлункового епітеліального моношару. При Відповідно до ще одного аспекту, ті сполуки фопрогресуванні вказаного руйнування цілісність рмули (І) є переважними, чия активність інгібушлункової слизової оболонки меншає і частини вання протонного насоса є переважно рНшлунково-кишкової слизової оболонки пенетрунезалежною в діапазоні рН від близько 3 до 8. ють через м'язовий шар слизової оболонки. Такі сполуки можуть бути виявлені серед Зміни в нормальному захисті і відновленні сполук формули (І) із застосуванням добре відослизової оболонки, викликані певними чинникамих методик відбору, таких як методики крупноми, Такими як НПЗЗ і Н. pylori також грають роль серійного відбору (КСВ (HTS)). Типова методика в патології виразкової хвороби шлунка і дванавключає тестування інгібування шлункової Н +,К+дцятипалої кишки. АТФази кожною з множини сполук-кандидатів Відповідно до одного аспекту даного винахоформули (І) і ідентифікацію таких, які володіють ду, застосування сполук формули (І) направлене бажаною активністю. Також необхідно брати до на лікування або запобігання пошкодженню слиуваги, що такі сполуки, які інгібують протонний зової оболонки, опосередкованому кислотою, і насос, також можуть володіти протизапальною подальшого покриття виразками. Зокрема, вказадією. не застосування направлене на лікування або Отже, відповідно до окремого аспекту, даний запобігання патологічним змінам, що беруть винахід відноситься до застосування інгібіторів участь в цьому. протонного насоса, які вибирають із сполук форДаний винахід забезпечує способи лікування мули (І). Такі сполуки формули (І) є ефективними і фармацевтичні композиції, застосовні в них, а як інгібітори секреції шлункової кислоти. також їх відповідні упаковки, які є особливо заУ більш загальному значенні, сполуки можуть стосовними у ссавців, які страждають, або мобути використані для запобігання і лікування стажуть страждати в майбутньому, від пошкодження, нів, пов'язаних з шлунковою кислотністю у ссавпорушення або патологічних змін шлунковоців і, особливо у людей, таких як гастрит, дуодекишкової слизової оболонки. ніт, виразка, особливо виразка шлунка і виразка Застосування сполук формули (І) має певні дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагіт і синпереваги перед іншими НПЗЗ, особливо такими, дром Золінгера-Елісона. Гастрит може бути еробільш загальноприйнятими до застосування, які зивним або неерозивним, гострим або хронічним. можуть фактично посилювати пошкодження слиЗокрема, сполуки є застосовними як противираззової оболонки і зокрема утворення виразки шлукові агенти. нка, особливо коли показане тривале застосуБільш того сполуки можуть бути використані вання. Несподівано те, що сполуки формули (І) є для лікування інших, особливо шлунковозастосовними в лікуванні або запобіганні таким кишкових, розладів, де ефект інгібування шлунпошкодженням слизової оболонки і зокрема кової кислоти є бажаним, наприклад, у пацієнтів, утворенню виразок шлунка. одержуючих терапію НПЗЗ, у пацієнтів з невиразЗдатність сполук формули (І) запобігати і ковою диспепсією, у пацієнтів з симптоматичною обертати процес захворювання, який, зрештою, гастро-езофагеальною рефлюксною хворобою, і приводить до деструкції слизової оболонки, має у пацієнтів з гастриномами. Сполуки згідно з вибагатообіцяюче значення для безпечного і ефекнаходом також можуть бути використані у пацієнтивного лікування ссавців, особливо таких, які тів в умовах інтенсивної терапії, у пацієнтів з госпотребують тривалої протизапальної терапії. трою кровотечею з верхніх відділів шлунковоЯк застосовується в даному описі, термін 15 77812 16 «ссавець(ці)» означає будь-якого ссавця, перелінкоміцинові і макролідні антибіотики, наприважно людей, кішок, собак або коней, великої клад, кліндаміцин, лінкоміцин, еритроміцин, клакількості різних порід. ритроміцин, спіраміцин, рокситроміцин або азитВідповідно до даного винаходу, лікування або роміцин; поліпептидні антибіотики, наприклад, запобігання станам, пов'язаним з шлунковою киколстин, поліміксин В, тейопланин або ванкоміслотністю у ссавців, потребуючих такого лікуванцин, інгібітори гірази, наприклад, норфлоксацин, ня, включає введення вказаному ссавцеві кількоциноксацин, ципрофлоксацин, піпемідинова киссті, терапевтично ефективної для лікування або лота, еноксацин, налідиксова кислота, пефлоксазапобігання вказаним станам, однієї або більше цин, фієроксацин або офлоксацин; нітроімідазоніж однієї сполуки формули (І). ли, наприклад, метронідазол; або інші Вказане лікування або запобігання особливо антибіотики, наприклад, фосфоміцин або фуцивключає полегшення, зменшення, активне лікудова кислота, де ці антибактерійні речовини ввовання, обертання або запобігання станам, пов'ядять окремо або як альтернатива можуть комбізаним з шлунковою кислотністю, наприклад, понувати один з одним. шкоджень, порушень або патологічних змін Наступні сполуки можуть бути головним чишлунково-кишкової і особливо шлункової слизоном згадані як інші інгібітори протонного насосу: вої оболонки. Вираз «лікування або запобігання», омепразол, ланзопразол, рабепразол, лемінопяк застосовується в даному описі з посиланням разол, непапразол і пантопразол. на введення гастропротективних сполук згідно з Сполуки формули (І) згідно з даним винаходаним винаходом, відноситься до терапевтичної дом також можуть бути комбіновані з іншими темети вказаного введення, а також до терапевтирапевтично активними інгредієнтами, які очевидні чних результатів, що реально досягаються вкадля фахівця в цій галузі, і які звичайно можуть заним введенням. Як обговорювалося вище, вибути визначені обставинами, в яких терапевтичраженість терапії, що виконується введенням ний агент згідно з даним винаходом вводять. вказаних сполук, може варіюватися від поліпПриклади таких інших терапевтично активних шення до значного зменшення розвитку хвороби, інгредієнтів включають, але не обмежені згадаі понад активного лікування захворювання, вклюними вище агентами. чаючи зворотний розвиток патологічного процесу. Наступні приклади таких інших терапевтично Лікування або запобігання станам, пов'язаактивних інгредієнтів включають протизапальні ним з шлунковою кислотністю також може вклюагенти, зокрема НПЗЗ і додаткові класи протизачати введення на додаток до однієї або більше пальних агентів і їх приклади включають, наприніж однієї сполуки формули (І), одного або більше клад, антагоністи Н1-рецепторів; антагоністи кінінчленів, вибираних з групи, що складається голоВ1 і В2-рецепторів; інгібітори простагландинів, такі вним чином з антибактерійних агентів, далі, гастяк антагоністи рецепторів RGD-, PGF-, PGI2- і ропротективних агентів, таких як інші протонні PGE-; інгібітори тромбоксану А2 (ТХА2-); антагоніінгібітори і антагоністи Н 2-рецепторів, антациди, сти PAF-рецепторів; золото в формі ауротіогрупи альгінати і прокінетики. разом з різними гідрофільними групами; імуносуКомбінації з антибактерійними агентами є пресивні агенти, наприклад, циклоспорин, азатіоособливо застосовними в лікуванні людей, що прин і метотрексат; протизапальні глюкокортикоїмають Н. pylori (анти-Н. pylori терапія). Антибакди, наприклад, дексаметазон; протипаразитарні терійні агенти, такі як кларитроміцин плюс метроантибіотики широкого спектра, наприклад, авернідазол або амоксицилін в комбінації з інгібіторамектини і мілбеміцини; пеніциламін; гідроксихломи протонного насоса дають високу міру рохін; протиподагричні агенти, наприклад, колхізнищення відносно інфекції Н. pylori. Наступними цин, інгібітори ксантиноксидази, наприклад, відповідними антибактерійними агентами, які алопуринол і урикозуричні агенти, наприклад, можуть бути згадані, є β-лактамні антибіотики, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон. наприклад, пеніциліни (такі як бензилпеніцилін, Відповідно до певного аспекту даного винафеноксиметилпеніцилін, пропіцилін, азидицилін, ходу, одну або більше ніж одну сполуку формули диціоксацилін, флуклоксацилін, оксацилін, амок(І) комбінують з ульцерогенним протизапальним сицилін, бакампіцилін, ампіцилін, мезіоцилін, піагентом. Протизапальні агенти є ульцерогенниперацилін або азіоцилін), цефалоспорини (такі як ми, якщо вони інгібують циклооксигеназу, зокрецефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефалекма, циклооксигеназу 1, і як наслідок, продукцію сим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил, цепевних простагландинів, зокрема простагландину фтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолін, Е2. Ульцерогенні протизапальні, агенти, які налецефоперазон, цефтизоксим, цефтаксим, цефтажать до класу НПЗЗ, переважно комбінують з зидим, цефамандол, цефепім, цефокситин, цеодною або більш ніж одною сполукою формули фодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотіам (І). Специфічними ульцерогенними протизапальабо цефменоксим) або інші β-лактамні антибіотиними агентами, які можуть бути згадані, є ацеки (наприклад, азтреонам, лоракарбеф або метилсаліцилова кислота (АСК (ASA)), саліцилат ропенем); інгібітори ферментів, наприклад, сульнатрію, ацетамінофен, фенацетин, ібупрофен, бактам, тетрацикліни, наприклад, тетрациклін, кетопрофен, індометацин, флурбіпрофен, дикокситетрациклін, міноциклін або доксициклін; лофенак, напроксен, піроксикам, тебуфелон, аміноглікозиди, наприклад, тобраміцин, гентаміетодолак, набуметон, тенидап, алкофенак, антицин, неоміцин, стрептоміцин, амікацин, нетилміпірин, амімопірин, дипірон, анімопірон, фенілбуцин, паромоміцин або спектиноміцин; амферкотазон, клофезон, оксифенбутазон, прексазон, ли, наприклад, хлорамфенікол або тіамфенікол; апазон, бензидамін, буколом, цинкофен, клонік 17 77812 18 син, дитразол, епіризол, фенопрофен, флоктапозиціях згідно з даним винаходом, вони можуть фенін, флуфенамова кислота, глапфенін, індобути включені в стандартні фармацевтичні лікарпрофен, меклофенамова кислота, мефенамова ські форми. Отже, даний винахід також віднокислота, ніфлумова кислота, салідифаміди, суліситься до фармацевтичних композицій, що вклюндак, супрофен, толметин, набуметон, тіарамід, чають фармацевтично прийнятний носій і проквазон, буфексамак, флумізол, тиноридин, кількість сполуки формули (І), терапевтично ефетимегадин, дапсон, дифлунізал, бенорилат, фоктивну для інгібування протонного насоса, як висфосал, фенклофенак, етодолак, фентіазак, тизначено вище. Наприклад, вони можуть бути заломізол, карпрофен, фенбуфен, оксапрозин, тіастосовними при введенні системними або профенова кислота, пірпрофен, фепразон, локальними, пероральними або парентеральнипіроксикам, судоксикам, ізоксикам, целекоксиб, ми способами застосування і для цієї мети комбітеноксикам. Відповідно до певного варіанту втінуватися із звичайними фармацевтичними дополення винаходу, ацетилсаліцилову кислоту комміжними речовинами, розчинниками і домішками, бінують з одною або декількома сполуками форнаприклад, органічними і неорганічними інертнимули (І). ми речовинами-носіями, такими як вода, желаВідповідно, даний тип лікарського засобу затин, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, безпечує засіб для ефективного лікування запарослинні олії, камеді, поліалкіленгліколі і інш. льних станів, при цьому володіючи властивостяДані фармацевтичні препарати можуть застосоми захисту шлунка. Це є особливо корисним в вуватися в твердій формі, наприклад, у вигляді ситуаціях, коли введення ульцерогенних протитаблеток, капсул і особливо в комбінації з або запальних агентів залучає шлунково-кишковий для домішування до приємного на смак харчовотракт, наприклад, у випадку перорального ввего продукту, придатного для ссавців; або вони дення або запальних шлунково-кишкових станів. можуть вводитися в рідкій формі, наприклад, у Згідно зі схемою, яка повинна використовувавигляді розчинів і еліксирів. Фармацевтичні дотися відповідно до винаходу, передбачають, що поміжні речовини і домішки, які можуть бути досполуки формули (І) повинні вводитися в комбідані, включають консерванти, антиоксиданти, нації з іншими лікарськими препаратами, що запротимікробні агенти і інші стабілізатори: зволостосовуються на регулярній плановій основі. Тажувальні, емульгуючі і суспендуючі агенти і агенкож передбачається, що введення в комбінаціях ти, що попереджають злипання; ароматизуючі і може допускати ряд різних форм і все ще може підфарбовуючі добавки; композиції для поліпзнаходитися в рамках даного винаходу. Напришення пресованості, або для створення відклаклад, сполуки формули (І) можуть бути просто деного, уповільненого або регульованого вивільрецептовані з одним або більше іншими терапевнення активного інгредієнта; і різні солі для зміни тичними агентами, які потрібні для створення осмотичного тиску фармацевтичного препарату заданої комбінації, в звичайній лікарській формі, або для дії як буфери. Певні лікарські форми, які такій як таблетка для перорального застосувануспішно використовуються, включають 5% зміня, що містить всі лікарські засоби, які створюють шаний міцела-розчин ML3000 для внутрішньокомбінацію. Варіювання періоду напівжиття для венних ін'єкцій, 3% приємну на смак пасту і табрізних лікарських засобів може бути пристосовалетки для перорального застосування. не фахівцем в отриманні композицій шляхом Терапевтично ефективна кількість сполуки створення форм з регульованим вивільненням формули (І), як визначено, може вводитися сисвказаних лікарських засобів з різним часом вивітемно вказаному ссавцеві, де вказане системне льнення, так щоб отримати однорідне дозування. введення включає: Медикаментозна заготовка, що використовується (1) ін'єкцію або інфузію у відповідні тканини як лікарська форма, також може бути отримана або порожнини тіла фармацевтичної композиції, відповідно до добре відомих принципів в галузі що містить вказану сполуку у прийнятній рідкій техніки композиції, в якій лікарські препарати, що формі, такій як водні розчини, емульсії або сувикористовуються в комбінації, просто присутні спензії для інтраартеріального, інтра- або трансразом в суміші в складі основи. Даний винахід дермального (включаючи підшкірне), або інтрастакож передбачає спільне введення, при якому пінального, особливо інтратекального і звичайно комбінація лікарських засобів досягається шлявнутрішньом'язового або внутрішньовенного їх хом одночасного введення лікарських засобів, що введення; або які служать як депо для їх доставдаються в комбінації. Таке спільне введення моки; (2) інсталяцію у відповідні тканини або порожже здійснюватися за допомогою різних лікарських нини тіла фармацевтичної композиції, що містить форм і шляхів введення. Даний винахід, крім товказану сполуку у прийнятній твердій формі, наго, передбачає застосування таких комбінацій приклад, що містить матрицю біосумісних або відповідно до різних, але регулярних і безперербіоеродованих речовин, в якій частинки твердої вних режимів дозування, за допомогою чого підгастропротективної сполуки формули (І) розчинетримують бажані рівні лікарських засобів, що зані, або в якій, можливо, вміщені кульки або ізостосовуються в плазмі у ссавців, які одержують льовані клітини рідкої гастропротективної сполуки лікування, навіть якщо окремі лікарські засоби, формули (І), що служать як композиції твердого що складають комбінацію, не вводять вказаному імплантату для їх доставки, з відкладеним, уповіссавцеві одночасно. Всі вказані комбінації знахольненим і/або регульованим вивільненням; або дяться в галузі те хніки для винаходу і введення. (3) прийом всередину або введення фармацевКоли сполуки формули (І) підлягають застотичної композиції, що містить вказану композицію суванню як активні інгредієнти в способах і кому прийнятній твердій або рідкій формі для їх 19 77812 20 трансдермальної доставки, наприклад, трансдеставки, вказана композиція необов'язково забезрмальний пластир або субепідермальний (субкупечує відкладене, уповільнене і/або регульоване тикулярний) імплантат, для їх пероральної довивільнення вказаної сполуки у вказану локальну ставки. ділянку. Значна кількість лікарських форм, описаних в Ін'єкції також можуть бути зроблені з фармаданому описі, можуть бути створені для забезпецевтичних композицій, що містять гастропротекчення регульованого, уповільненого і/або відклативну сполуку формули (І), де фармацевтична деного вивільнення активного інгредієнта з вкакомпозиція представлена в формі відкладеного заної лікарської форми. вивільнення, регульованого вивільнення або упоЗастосовною лікарською формою ML3000 з вільненого вивільнення. Такі препаративні форми регульованим вивільненням відповідно до даного визнаних композицій можуть бути твердими ревинаходу є така, яка підтримує рівень ML3000 в човинами, напівтвердими речовинами, гелями плазмі більш ніж 100нг/мл протягом більшої часабо іншими комбінаціями рідина/тверда речовитини дня після однократної пероральної дози на, в яких матриця, що зруйновується або ряд 5мг/кг. Переважними пероральними лікарськими оболонок використовують для забезпечення безформами з регульованим вивільненням ML3000 перервного вивільнення сполуки формули (І) із відповідно до даного винаходу є такі, які підтризаздалегідь визначеною швидкістю або з швидкомують концентрацію ML3000 в плазмі більш ніж стями, що варіюються, якщо необхідно. Терміни 100нг/мл протягом періоду часу більш ніж такий, «продовжене вивільнення» і «тривало-діючий», а для якого лікарська форма негайного вивільнентакож інші використовують для опису таких комня ML3000 підтримує порівнянний рівень в плазпозицій. Всі вони включають різні комбінації біомі, коли вказану лікарську форму негайного вивіеродованих полімерів, наприклад, різних полімельнення і лікарську форму з регульованим рів целюлози, і природних речовин, наприклад, вивільненням вводять в тій самій дозі. кукурудзяного крохмалю і стеарату магнію, для Лікарські форми негайного вивільнення отримання повільного і/або безперервного дозуML30.00, що містять дози 2,5 і 5мг/кг, підтримування сполуки формули (І), що міститься в матють концентрацію ML3000 в плазмі вище 100 і риці. 200нг/мл протягом 8 годин, відповідно. Терапевтично ефективну кількість для лікуПереважні пероральні лікарські форми для вання або запобігання захворюванням, пов'язасистемного введення є твердими, наприклад, ним з шлунковою кислотністю, сполуки формули приємні на смак пероральні композиції, такі як (І) вводять ссавцеві, одержуючому лікування в приємні на смак коржики, що швидко розчинякількості, що виражається в міліграмах на кілоються, таблетки, капсули, каплети, і інш. і рідкиграм маси тіла вказаного ссавця на день: ми, наприклад, розчинами, суспензіями, емульсі«мг/кг/день». Вираз «на день», як застосовується ями і інш. Можуть бути використані в даному описі, не повинний інтерпретуватися як фармацевтичні композиції спеціальних типів, такий, що обов'язково вимагає, щоб будь-яку певідповідні для перорального введення ссавцям, і вну лікарську форму вводили на щоденній основі включають, але не обмежені, такими предметассавцеві, одержуючому лікування. Вираз «на ми, як пероральна паста для вміщення на спинку день» є просто вказівкою на найменший відповіязика ссавця, одержуючого лікування, гранулярдний, але довільний проміжок часу, який викорина форма для доставки за допомогою включення стовують як частину загальної одиниці вимірюв їжу ссавців, і жувальна форма, де активний вання для вимірювання дози гастропротективної інгредієнт споживається разом з приємною на сполуки, що вводиться. Доза, тобто терапевтично смак жувальною гумкою, або жувальна форма, ефективна кількість сполуки формули (І) для ліяка може доставляти активний інгредієнт шляхом кування або запобігання захворюванням, пов'явимивання з маси жувальної гумки, яка не спожизаним з шлунковою кислотністю звичайно варіювається, під час жування ссавцем, одержуючим ється від близько 0,1мг/кг/день до близько лікування. 20,0мг/кг/день, переважно від близько Вказана терапевтично ефективна кількість 0,1мг/кг/день до близько 12,0мг/кг/день, більш сполуки формули (І), як визначено, також може переважно від близько 0,5мг/кг/день до близько вводитися місцево вказаному ссавцеві, де вказа10,0мг/кг/день і найбільш переважно від близько не місцеве введення включає: (1) ін'єкцію або 0,5мг/кг/день до близько 8,0мг/кг/день. Типові інфузію в місце локалізації стану, пов'язаного з лікарські форми і кількості для ML3000 включашлунковою кислотністю, фармацевтичної компоють пероральне введення ML3000 в дозі 2,5зиції, що містить вказану сполуку формули (І) у 5,0мг/кг/день маси тіла. Спеціальні вимоги моприйнятній рідкій формі для їх доставки, включажуть бути необхідні для пацієнтів, що мають синючи компоненти, які забезпечують відкладене дром Золінгера-Елісона, такі як необхідність в вивільнення, регульоване вивільнення і/або упобільш високих дозах, ніж у середнього пацієнта. вільнене вивільнення вказаної сполуки у вказану Для фа хівця в галузі те хніки необхідно не локальну ділянку; або яка служить як депо для їх тільки визначити переважний шлях введення і доставки, де вказана композиція забезпечує девідповідну лікарську форму і кількість, але вказапонування вказаної сполуки і її подальше відкланий фахівець в галузі те хніки також повинен видене, уповільнене і/або регульоване вивільнення; значити схему дозування, тобто частоту дозуванабо (2) інстиляція фармацевтичної композиції, що ня. У загальних словах, найбільш вірогідним є містить вказану сполуку у прийнятній твердій фовибір між дозуванням один раз на день (о.р.д. рмі, що служить як твердий імплантат для її до(s.i.d.)) і два рази в день (д.р.д. (b.i.d.)), і що пер 21 77812 22 ше забезпечить більш швидке і сильне лікування, вказаному стану шляхом введення вказаному тоді як останнє забезпечить менш сильне, але ссавцеві кількості, терапевтично ефективної для більш тривале лікування. Однак це узагальнення лікування або запобігання вказаному захворюне бере до уваги такі важливі змінні як залучений ванню, пов'язаному з шлунковою кислотністю, специфічний тип захворювання, пов'язаного з гастропротективної сполуки формули (І). Різні шлунковою кислотністю, залучений специфічний аспекти стадії (II) вже обговорені вище детально. терапевтичний агент і його фармакокінетика, і Відповідно, тепер будуть детально обговорені специфічний залучений пацієнт (ссавець). Для аспекти стадії (І). прийнятого продукту на ринку, більшість цієї інОскільки розглядається діагностика, є доречформації вже забезпечена результатами клінічним встановити стан ссавця, який є кандидатом них досліджень, що проводяться для отримання на лікування відповідно до даного винаходу, відтакого підтвердження. В інших випадках, така носно того, чи знаходиться ссавець в цей час або інформація може бути отримана безпосереднім в перспективі в стані захворювання, пов'язаного з способом відповідно до навчань і керівництва, що шлунковою кислотністю. Вираз «в цей час або в містяться в даний специфікації, які приймаються перспективі», як застосовується в даному описі, в світлі знань і умінь фахівця. Результати, які має на меті визначити, що відповідно до способів отримують, також можуть корелювати з даними з отримання такого визначення, які обговорюються відповідних досліджень затвердженого продукту нижче, є можливим ідентифікувати ссавцяв таких же дослідженнях. кандидата, як потребуючого такого лікування в Також передбачають, що відповідно до даноцей час або як ймовірно або очікувано потребуюго винаходу також буде передбачена упаковка, чого такого лікування в найближчому майбутньоприйнятна для застосування в торгівлі для лікуму. Передбачувана необхідність лікування може вання або запобігання захворюванням, пов'язабути встановлена такими визначеннями складоним з шлунковою кислотністю у ссавців, потревих чинників, які з досвіду фахівця приводять буючи х такого лікування, що включає відповідну безпосередньо до стану захворювання, пов'язазовнішню картонну коробку і внутрішній контейного з шлунковою кислотністю. Наприклад, фахінер, вміщений там з можливістю бути витягн утим; вець в галузі техніки може встановити з клінічного у вказаний контейнер вміщена відповідна лікаробстеження ссавця, що він має захворювання, ська форма сполуки формули (І), як описано випов'язане з шлунковою кислотністю і може підще; і пов'язаний з вказаною картонною коробкою твердити цей висновок подальшими доказами, з або контейнером друкований учбовий і інформаяких може бути визначено відповідно до встаноційний матеріал, який може бути прикріплений до влених способів досліджень, що в найближчому вказаної картонної коробки або до вказаного конмайбутньому у ссавця розвинеться захворювантейнера, вміщеного у вказану картонну коробку, ня, пов'язане з шлунковою кислотністю. або представлений як складова частина вказаної Стан ссавця, який в цей час або в перспектикартонної коробки або контейнера, вказаний учві знаходиться у вказаному стані захворювання, бовий і інформаційний матеріал починається зі пов'язаного з шлунковою кислотою, і отже, послів, які передають читачеві, що вказаний активтребуючого такого лікування, зокрема визначаний інгредієнт, при введенні ссавцеві в стані зається позитивними результатами клінічного обхворювання, пов'язаного ί шлунковою кислотнісстеження і дослідження шлунково-кишкового тю, полегшує, зменшує, активно лікує, обертає тракту ссавця-кандидата, наприклад, неінвазивабо запобігає будь-якому пошкодженню, поруними методиками, включаючи фіброоптичну еншенню або патологічним змінам шлунководоскопію, ядерно-магнітний резонанс (ЯМР) і кишкової слизової. У переважному варіанті втірентгенографічні методи, такі як рентгенографія з лення винаходу вказана упаковка, що включає подвійним контрастуванням барієм. Інші клінічні картонну коробку і контейнер, як описано вище, симптоми і ознаки включають отримані при безвідповідає всім нормативним вимогам, що віднопосередньому дослідженні шлункової слизової сяться до продажу і застосування лікарських заоболонки ссавця-кандидата, наприклад, за допособів для лікування тварин, включаючи особливо могою біопсії. вказані учбовий і інформаційний матеріал. Фіг.1: Ефект ML3000 на активність мікросоТакож передбачається, що відповідно до дамальної Η,К-АТФази свині; ного винаходу, крім того буде забезпечена упакоФіг.2: Ефект омепразолу на активність мікровка типу, описаного щойно вище, яка включає сомальної Η,К-АТФази свині; відповідний контейнер, як описано; вкладену у Фіг.3: Ефект рН на інгібування ML3000 шлунвказаний контейнер пероральну лікарську форму кової Η,К-АТФази; сполуки формули (І); і пов'язані з вказаним конФіг.4: Ефект розведення ML3000 на інгібутейнером друкарські учбовий і інформаційний вання шлункової Η,К-АТФази; матеріал, як описано вище. Фіг.5: Ефект арахідонової кислоти на активСпосіб згідно з даним винаходом, крім того, ність мікросомальної Η,К-АТФази свині; може бути визначений як такий, що включає дві Фіг.6: Ефект PGE2 на активність мікросомаосновні стадії: (І) встановлення стану ссавцяльної Η,К-АТФази свині; кандидата, як такого, що знаходиться в цей час Фіг.7: Ефект TEDBC на активність мікросомаабо в перспективі в стані захворювання, пов'язальної Η,К-АТФази свині; ного з шлунковою кислотністю, таким чином підФіг.8: Ефект ZD-2138 на активність мікросотверджуючи, що вказаний ссавець потребує такомальної Η,К-АТФази свині; го лікування; і потім (II) лікування або запобігання Фіг.9: Ефект ацетилсаліцилової кислоти на 23 77812 24 активність мікросомальної Η,К-АТФази свині; ману з інтерфази 7% Фіколу ресуспендували до Фіг.10: Ефект NS 398 на активність мікросо10мг/мл в 15мМ PIPES-Tris, рН6,8, розводили 1:1 мальної Η,К-АТФази свині; холодною 60% сахарозою, ліофілізували в 0,5мл Фіг.11: Ефект напроксену на активність мікаліквотах і зберігали при -70°С. Мікросоми GI росомальної Η,К-АТФази свині; були близько 0,1 мікрон в діаметрі, були збагачеФіг.12: Ефект індометацину на активність міні активністю Η,К-АТФази і більш ніж 80% білка, кросомальної Η,К-АТФази свині; що міститься в них, було пов'язано з 94кДа SDSФіг.13: Ефект лейкотриєну В4 на активність PAGE. АТФ-гідролітичну активність мікросом розмікросомальної Η,К-АТФази свині; раховували з розрахунку на вивільнення неоргаФіг.14: Ефект лейкотриєну D4 на шлункову нічного фосфату з субстрату АТФ і вимірювали в Н,К-АТФаз у; ступінчастих концентраціях (що варіювалися від Фіг.15: Ефект ML3000 на гістамін10-9Μ до 10-4М) ML 3000 і широкого діапазону стимуловане закислення в шлункових залозах інших сполук. Реакційні суміші для аналізу К+кролика; стимульованої активності АТФази, в шлункових Фіг.16: Ефект ML 3000 на форсколінмікросомальних мембранах свиней містили 5мкг стимульоване закислення в шлункових залозах мембранного білка, 100мМ Tris-ацетату, рН7,0, кролика; 1мМ MgCl2, 1мМ NaNa, 0,1мМ ЕГТА, 5мкМ АТФ Фіг.17: Ефект ML 3000 на початкову секрецію (g-32Ρ-ΑΤΦ, 10Ки/ммоль, ΝΕΝ, Boston, MA), 0ІЛ-8 шлунковими епітеліальними клітинами лю10мМ KСl і 0-100мкМ SCH 28080. Після 20 хвилин дини; інкубування при 37°С, реакції зупиняли шляхом Фіг.18: Ефект ML 3000 на секрецію ІЛ-8 ІЛ-1βдодання 10% мас./об., активованого вугілля стимульованими шлунковими епітеліальними (Sigma), 5,5% мас./об., три хлороцтової кислоти, клітинами людини; ретельно переміщували і центрифугували при Фіг.19: Ефект ZD 2138 на вихідну секрецію ІЛ14000g протягом 10 хвилин при 4°С. Вміст неор8 шлунковими епітеліальними клітинами людини; ганічного фосфату (g-32Ρ) в надосадовій рідині Фіг.20: Ефект ZD 2138 на секрецію ІЛ-8 ІЛ-1βвимірювали сцинтиляційним підрахунком. Спестимульованими шлунковими епітеліальними цифічну активність Η,К-АТФази розраховували як клітинами людини. різницю в активності мікросомальної АТФази в З метою подальшої демонстрації способів і присутності і за відсутності специфічного інгібітокомпозицій згідно з даним винаходом, в наступру шлункової Η,К-АТФази SCH28080, і виражали них розділах представлені специфічні описові в мілімолях Пі/мг білка/ч; графічне відображення приклади типових методик, які можуть застосовуданих показує процент інгібування активності ватися при проведенні вказаних способів. Однак Η,К-АТФази як функцію концентрацій сполуки. вказані приклади мають на меті служити ілюстраГрафіки зі стандартними позначеннями помилки тивними і не повинні прийматися як такі, що якимпредставляють розбіжності внутрішніх даних небудь чином обмежують даний винахід, для цієї аналізу в трьох незалежних дослідженнях, в кожмети до них прикладена дана формула винаходу. ному з яких вимірювали активність АТФ в трьох Приклад 1 окремих, але ідентичних умовах реакції. Графіки Ефекти ML 3000 на активність шлункової мікбез позначень стандартної помилки представляросомальної К+-стимульованої, 8СН28080ють середню активність АТФази в трьох окремих, чутливої Н,К-АТФази. але ідентичних умовах реакції в одному, з щоМетодика. Мікросомальну шлункову Η,Кнайменше трьох незалежних аналізів; в цих виАТФаз у отримували з гомогенатів слизової обопадках показані типові дані. лонки шлунка свині диференціальним центрифуРезультати. Активність шлункової Η,Кгуванням. Стисло, шлунки свиней, отримані на АТФази дозозалежно інгібувалася ML 3000 з набойні протягом 1 години після смерті, промивали півмаксимальною інгібуючою концентрацією (ІK50) крижаною 0,25 Μ сахарозою і відсікали дно від 15мкМ (Фіг.1). Інгібуюча активність ML 3000 була кардіальної і антральної частин. Всі подальші порівнянна з такою класичного інгібітору протонпроцедури проводили при 4°С. Слизову оболонку ного насоса (ІПН (РРІ)), заміщеного бензімідазозанурювали в насичений NaCl і поверхневий слиз лу омепразолу. На Фіг.2 показаний ефект омепі поверхневі клітини стирали паперовими рушниразолу на активність Η,К-АТФази в умовах ками. Слизову оболонку зскрібали з підлягаючої дослідження, ідентичних таким на Фіг.1; передбаз'єднувальної тканини, суспендували (10% чувана ІС50 для омепразолу становила 1мкМ. Ці мас./об.) в буфері для виділення (0,25Μ сахародані показують, що ML 3000 і омепразол виявлязи, 20мМ HEPES, рН7,4, 1мМ ЕДТА, 1мМ фенілють порівнянні ІK50 відносно активності Н,Кметилсульфонілфториду) і руйнували двома 10 АТФази щонайменше в підтримці її особливо в секундними імпульсами при максимальній енергії аналізах in vitro в специфічних умовах. Опубліков Tissumizer (Tekmar, Cincinnati, OH). Гомогенат вана ІK50 для омепразолу відносно активності центрифугували при 20000g протягом 30 хвилин і шлункового протонного насоса варіюється від надосадову рідину центрифугували при 105g 470нМ до 36мкМ, в залежності від умов досліпротягом 1 години. Отриманий мікросомальний дження (3, 4, 5). Для інших ІПН, ІK50 пікопразолу осад ресуспендували в буфері для виділення, і становить 2мкМ (6), ІK 0 рабепразолу становить наносили на переривний градієнт 7% мас/об. 72нМ (3), і ІK 50 ланзопразолу становить Фікол і 34% сахарози (обидва в буфері для виді2,1мкМ (7). лення). Через 3 години при 32500об./хв. (ротор Широкий діапазон опублікованих значень ІK50 Sorvall АН 629) мікросомальну смугу (G1) отриІПН для мікросомальної Η,К-АТФази відображає 25 77812 26 механістичну необхідність для закислення сполу5-ліпоксигенази, досліджували ефекти двох інгібіки для дозволу утворення тіолреактивного сульторів ліпоксигенази на активність мікросомальної фоксидного проміжного продукту, який потім безΗ,К-АТФази. На Фіг.7 показано, що 2-(1поворотно зв'язує цистеїнові залишки субодиниці тієніл)етил-3,4-дигідроксибензиліденціаноацетат Η,К-АТФази, приводячи до інгібування ферменту. (TEDBC), сильний інгібітор 5-, 12- і 15Омепразол при нейтральній або більш високій рН ліпоксигеназ, інгібував активність мікросомальної не надає інгібуючих ефектів на шлункову Η,КΗ,К-АТФази з ІK50 3,3мкМ. Навпаки, специфічний АТФаз у. Препарати мікросомальних пухирців інгібітор 5-ліпоксигенази 6-((3-фтор-5-(метоксишироко варіюються по їх іонній проникності, що 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-піран-4впливає на межі, в яких внутрішній рівень рН моіл)фенокси)метил)хінолін (ZD-2138) володів мініже бути знижений обміном Η,К-АТФази, і, отже, мальним ефектом на активність Η,К-АТФази межі, в яких омепразол дифундує в пухирець, (~20% інгібування при 10-5М) (Фіг.8). Ці дані узгоможуть бути закислені і активовані. Як альтернаджуються з тим, що шлункові мікросомальні 12- і тива, перед закисленням in vitro омепразолу за15-ліпоксигенази грають роль в активації Η,Кбезпечують індукцію його інгібуючих властивосАТФази, або з прямою взаємодією TEDBC з субтей, і це є необхідним в дослідженнях, що одиницями Η,К-АТФази, із зміною конформації проводяться із застосуванням іонпроникних преферменту і таким чином активності. паратів мікросомальної Η,К-АТФази. З цією меЗ метою порівняння інгібіторного ефекту у тою, інгібуючі результати омепразолу, показані на відношенні Η,К-АТФази ML 3000 з іншими НПЗЗ, Фіг.2, отримували з використанням омепразолу, вимірювали ефекти ацетилсаліцилової кислоти, підкисленого до рН 6, 1 і інкубованого з ферменнапроксену, індометацину і селективного інгібітотом протягом 30хв. при тому ж рН (8). ра СОХ-2, NS 398 на активність протонного насоДля визначення, чи виявляє ML 3000 порівса. Всі чотири НПЗЗ не володіли інгібуючими нянні кислотно-активовані властивості, напівмакефектами на активність мікросомальної Η,Ксимальну інгібуючу концентрацію ML 3000 титруАТФази в концентраціях до 10-4Μ (10-3Μ у випадвали до різного рівня рН і вимірювали ефекти на ку ацетилсаліцилової кислоти) (Фіг.9, 10, 11 і 12). активність Η,К-АТФази. Як показано на Фіг.3, заРаніше повідомляли, що індометацин інгібує кислення ML 3000 не надавало значного ефекту шлункову Η,К-АТФазу в тро хи більшій концентрана його профіль інгібування Н,К-АТФази. Ці дані ції (Кі=0,67´10-3М) (10). Ці дані чітко відрізняють показують, що хоч ML 3000 і омепразол мають ML 3000 від інших НПЗЗ відносно інгібуючого порівнянні ІK50 для Η,К-АТФази, ML 3000, на відефекту на активність шлункової Η,К-АТФази. міну від омепразолу не вимагає закислення для З метою встановлення, чи відображає інгібуіндукції інгібуючої активності. вання шлункової Η,К-АТФази ML 3000 ефекти Встановивши, що ІПН є безповоротними інгісполуки на передбачувані функціональні шляхи біторами активності Н,К-АТФази, ковалентно метаболізму лейкотриєнів,присутні в шлункових зв'язуючись з каталітичною α-субодинецею, вимікросомах свині, досліджували ефекти лейкозначали, чи було інгібування Η,К-АТФази ML 3000 триєнів В4 і D4 на активність Η,К-АТФази. Можзворотним або безповоротним. Шлункові мікроливому розв'язанню питання перешкоджало висоми, збагачені Η,К-АТФазою, обробляли максивчення концентрацій LTB4 або LTD4 більш ніж мальною інгібуючою концентрацією ML 3000 і 1мкМ. Як показано на Фіг.13 і 14, жоден лейкопотім розводили великим надлишком буфера для триєн не показав якої-небудь інгібуючої активносзниження концентрації ML 3000 з 100мкМ до ті у відношенні Η,К-АТФази в фізіологічних кон3,3мкМ. Результати, показані на Фіг.4 показують, центраціях (10-9-10-8М); тільки в нефізіологічних що розведення ML 3000 відновлює активність концентраціях більш ніж 10-7Μ було якесь значне Η,К-АТФази і є таким, що співвідноситься з інгібуослаблення активності Η,К-АТФази. ванням активності Η,К-АТФази ML 3000 зворотПриклад 2 ним чином, тобто ML 3000 не модифікує коваленЕфекти ML 3000 і інших сполук на гистамінтно кожну субодиницю шлункової Η,К-АТФази in стимульоване накопичення кислоти шлунковими vitro. парієтальними клітинами. Арахідонова кислота і простагландин Е2 Методика. Шлункові парієтальні клітини виді(PGE2) також дозозалежно інгібують активність ляли у новозеландських білих кроликів шляхом Η,К-АТФази, з ІK 50 30мкМ і 45мкМ відповідно переварення проназою/колагеназою слизової (Фіг.5 і 6). Дані по PGE2 суперечать попередньооболонки дна шлунка з подальшим збагаченням му дослідженню в якому не було виявлено інгіклітин на переривних градієнтах Nycodenz способуючого ефекту PGE 2 на шлункову Η,К-АТФазу бом, відомим як такий. Накопичення амінопірину свиней (9). Відмінності в специфічному дослів парієтальних клітинах оцінювали в 96-ямкових дженні АТФази, що застосовується в даному дофільтрувальних пластинах з мембранами слідженні, можуть відповідати за цю відмінність. Durapore. Стисло, клітини заздалегідь інкубували Оскільки ML 3000 і арахідонова кислота є аніонз [14С]-амінопірином і потім 100000клітин/200мкл ними амфіфілами, їх інгібуючі ефекти можуть на ямку інкубували без або із сполуками, що тесвиникати внаслідок специфічних взаємодій зі туються, протягом 15 хвилин перед інкубуванням зв'язуючими ділянками субодиниці Η,К-АТФази, протягом подальших 30 хвилин за відсутності або або менш специфічних гідрофобних взаємодій з в присутності 100мкМ гістаміну. Всі визначення асоційованими з Η,К-АТФазою ліпідами мікросопроводили в чотирьох примірниках. Базальне мальної мембрани, або комбінації обох чинників. накопичення амінопірину визначали як накопиОскільки ML 3000 також виявляє інгібування чення амінопірину в необроблених клітинах, від 27 77812 28 няте з накопичення в присутності KSCN (відоML 3000, яке було продемонстроване вище, не браження неспецифічного захоплення ізотопу). лежить в основі секреторного інгібування ІЛ-8 в Графічне зображення даних показує процент цій моделі, оскільки клітини AGS не експресують інгібування гістамін-стимульованого накопичення Н,К-АТФаз у. кислоти клітинами, як функцію концентрації споУ тому значенні, що ІЛ-8 є потенційним меділуки. атором запалення в шлунковій слизовій оболонці, Результати. ML 3000 дозозалежно інгібував виявлення того, що ML 3000 глибоко інгібує вихігістамін-стимульоване накопичення кислоти шлудну і ІЛ-1β-стимульовану секрецію ІЛ-8 в шлунконковими парієтальними клітинами кролика, з навих епітеліальних клітинах передбачає, що інгіпівмаксимальною інгібуючою концентрацією (ІK50) бування не знаходиться під впливом інгібуючої 40мкМ (Фіг.15). ML 3000 також дозозалежно інгіактивності ML3000 у відношенні 5-ліпоксигенази. бував форсколін-стимульоване накопичення кисПосилання: лоти шлунковими парієтальними клітинами кро1. Laufer S,. Tries S, Augustin J., Dannhardt G. лика з напівмаксимальною інгібуючою Pharmacological profile of a new pyrrolizine концентрацією (ІK50) ~45мкМ (Фіг.16). Ці дані поderivative inhibiting the enzymes cyclo-oxygenase казують, що ML 3000 діє на механізми секреції and 5-lipoxygenase. Arneimittelforschung 1994; 44: кислоти парієтальними клітинами нижче мобілі629-36. зації цАМФ, індукованої активацією Н 2 рецептору 2. Laufer S, Tries S, Augustin J., Elsasser R, гістаміну. Ці дані узгоджуються з інгібуванням ML Albrecht W, Guserie R. et al. Acute and chronic anti3000 секреції кислоти парієтальними клітинами, inflammatory properties of [2,2-dimethyl-6-(4виникаючим внаслідок прямої взаємодії ML 3000 chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-5з шлунковою Η,К-АТФазою. Однак, відмінності yl]acetic acid. Arzneimittelforschung 1995; 45: 27між ІK50 ML 3000 в мікросомальних пухирцях 32. (15мкМ) і у виділених парієтальних клітинах (403. Morii M, Takata H, Fujisaki H, Takeguchi N 45мкМ) передбачають, що доступ ML 3000 до (1990) The potency of substituted benzimidazoles внутрішньоклітинного відділу Η,К-АТФази в парієsuch as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit тальних клітинах може бути уповільнений шляgastric Η,Κ-ATPase is correlated with the rate of хом обмеженням проникності в плазматичній acid-inactivation of the inhibitor. Biochem Pharmaмембрані. col, 39(4): 661-667. Також як було виявлено з мікросомальною 4. Beil W, Sewing KF (1984) Inhibition of parΗ,К-АТФазою, інші НПЗЗ, такі як ацетилсаліцилоtially-purified Η,Κ-ATPase from guinea-pig isolated ва кислота, напроксен і NS 398 (аж до концентand enriched parietal cells by substituted benzimiрацій 10-4М) не надавали ефекту на накопичення dazoles. Br J Pharmacol 82(3): 651-657. кислоти виділеними парієтальними клітинами 5. Keeling DJ, Fallowfield C, Milliner KJ, Tingley кролика. SK, Ife RJ, Underwood AH (1985) Studies on the Приклад 3 mechanism of action of omeprazole. Biochem Pharmacol, 34(16): 2967-2973. Ефекти ML 3000 на ІЛ-1b-індуковану і Helicobacter pylori-індуковану секрецію ІЛ-8 в клі6. Wallmark B, Sachs G, Mardh S, Fellenius E. Inhibition of gastric Η,Κ-ATPase by the substituted тинах людської шлункової аденокарциноми benzimidazole, picoprazol. Biochim Biophys Acta, (AGS). 728:31-38, 1983. Методика. Клітини AGS інкубували із сполу7. Nagaya H, Inatomi N, Nohara A, Satoh Η ками, що тестуються, обробляли ІЛ-1β і вимірювали подальшу секрецію ІЛ-8 в культуральне се(1991) Effects of the enantiomers of lansoprazole (AG-1749) on Η,Κ-ATPase activity in canine gastric редовище шляхом твердофазного microsomes and acid formation in isolated canine імуноферментного аналізу; графічне зображення parietal cells. Biochem Pharmacol, 42(10): 1875даних показує процентне інгібування нестиму1878. льованої або стимульованої секреції ІЛ-8 як функцію концентрації сполуки. 8. Wallmark B, Jaresten B-M, Larsson H, Ryberg B, Brandstrom A, Fellenius Ε (1983a) Результати. Без стимуляції ІЛ-1β і за відсутDifferentiation among inhibitory, actions of ності ML 3000 або ZD2138, клітини AGS (5´104 в omeprazole, cimetidine, and SCN-on gastric acid мкл культурального середовища) секретуваіи ІЛsecretion. Am J Physiol 245 (Gastrointest Liver 8 протягом періоду 6год. до концентрації Physiol 8) G64-71; ~225пг/мл (Фіг.17 і 19). При стимуляції ІЛ-1β 9. Im WB, Blakeman DP (1982) Inhibition of (20нг/мл), секреція ІЛ-8 клітинами AGS протягом gastric Η,Κ-ATPase by unsaturated long-chain fatty періоду 6 год. збільшувалася -27 разів, до концеacids. Biochim Biophys Acta, 692: 355-360; нтрації ~6000пг/мл (Фіг.18 і 20). ML 3000 інгібував 10. Spenney JG and Mize KS (1977) Inhibition як вихідну (Фіг.17), так і ІЛ-1β-стимульовану секof gastric K-ATPase by phenylbutazone and indoрецію ІЛ-8 (Фіг.18) з ІK50 0,75мкМ і 30мкМ відповіmethacin. Biochem Pharmacol, 26: 1241-1245. дно. 11. Wallace JL, Carter L, McKnight W, Tries S, Специфічний інгібітор 5-ліпоксигенази (ZDLaufer S (1994) ML3000 reduces gastric 2138), який не надавав ефекту на активність мікprostaglandin synthesis without" causing mucosal росомальної Η,К-АТФази, показав дозозалежне injury. European Journal of Pharmacology 271:525інгібування вихідної секреції ІЛ-8 клітинами AGS 531. (Фіг.19) з ІK50 ~0,4мкМ. Навпаки, ZD-2138 не на12. Laufer S, Tries S, Augustin I, Elsasser R, давав ефекту на ІЛ-1b-стимульовану секрецію ІЛAlgate DR, Atterson PR, Munt PL (1994) 8 клітинами AGS (Фіг.20). Інгібування Η,К-АТФази 29 77812 30 Gastrointestinal Tolerance of [2,2-Dimethyl-6-(4cological profile of ML3000: A new pyrrolizine chlorophenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizine-5derivative inhibiting the enzymes cyclo-oxygenase yl]acetic acid in the Rat. Arzneim.-Forsch./Drug Res. and 5-lipoxygenase. Inflammopharmacology 9: 11344(11): 1329-1333. 124. 13. Tries S and Laufer S (2001). The pharma 31 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 77812 Підписне 32 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601