Фармацевтично активні похідні сульфамідів, що містять як ліпофільні, так і здатні іонізуватися фрагменти, як інгібітори протеїн-jun-кіназ, фармацевтична композиція, спосіб одержання цих сполук (варіанти) та про

1. Похідні сульфамідів загальної формули I: 2 3 75891 4 заміщений С3-С12-циклоалкілом або -біцикло- чи 4-хлор-N-{[5-({4-[(2трициклоалкілом, і причому згаданий алкільний циклогексилетил)аміно]піперидин-1ланцюг може містити від 1 до 3 атомів O або S. іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 2. Похідні сульфаміду за п.1, де Ar1 та Ar2 вибрані 4-хлор-N-{[5-({4незалежно один від одного із групи, яка склада[(циклогексилметил)аміно]піперидин-1ється з таких фрагментів: феніл, тієніл, фурил, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, пірологрупа, піридил, факультативно заміщений 4-хлор-N-({5-[(4-{[(1R)-1С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксигрупою, С2-С6циклогексилетил]аміно}піперидин-1алкенілом, С2-С6-алкінілом, аміногрупою, ациламііл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, ногрупою, амінокарбонілом, С1-С6N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2алкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногиламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}рупою, галоїдом, гідроксилом, нітрогрупою, суль4-хлорбензамід, фонілом, С1-С6-тіоалкоксигрупою. 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]піперидин3. Похідні сульфаміду за п.2, де Ar1 є феніл. 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 4. Похідні сульфаміду за будь-яким із попередніх N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидин-1пунктів, де Ar2 є тієніл або фураніл. іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, 5. Похідні сульфаміду за будь-яким із попередніх 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-піридин-2пунктів, де Ar1 вибраний із групи, до якої входять ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2галоїдфеніл, нітрофеніл, гідроксифеніл, алкоксиіл]метил}бензамід, феніл, піридил, 3,4-дигідроксифеніл, тіоксодигід4-хлор-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1ропіридин або його таутомер, піразол, X є O, R1 є ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2водень, n є 1, Ar2 є тієніл або фураніл. іл]метил}бензамід, 6. Похідні сульфаміду за будь-яким з пп.1-5, де 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]піперидин-1n=1. іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 7. Похідні сульфаміду за будь-яким з пп.1-6, де R6 4-хлор-N-({5-[(4-{[3-(1H-імідазол-1іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2є H, L2 є H, L1 є -NR3 R3, причому щонайменше іл}метил)бензамід, один із замісників R3 та R3 є не водень, а замісник, 4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1вибраний із групи, яка складається з перелічених іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, нижче фрагментів: С4-С18-алкіл лінійної або розгаN-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1луженої будови, арил-С1-С18-алкіл, гетероарил-С2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, С18-алкіл, С1-С14-алкіл, заміщений С3-С123-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1циклоалкілом або -біцикло- чи -трициклоалкілом, і іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, причому згаданий алкільний ланцюг може містити 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1від 1 до 3 атомів O або S. іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 8. Похідні сульфаміду за п.7, де L1 є -NHR3, де R3 є N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1С4-С12-алкіл лінійної або розгалуженої будови. іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 9. Похідні сульфаміду за п.8, де R3 є С6-С12-алкіл, N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1факультативно заміщений циклогексилом або беіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, нзилом. N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]піперидин-110. Похідні сульфаміду за п.8, де Y є піперидиноіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, вий фрагмент N-({5-[(4-{[(1R)-1циклогексилетил]аміно}піперидин-11 N L іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, , N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-21 3 3 де L є -NHR , де R є С6-С12-алкіл лінійної або иламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}розгалуженої будови, переважно С8-С12-алкіл, або 3-метоксибензамід, бензил. 3-метокси-N-{[5-({4-[(211. Похідна сульфаміду за будь-яким із попередніх пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнпунктів, вибрана з таких сполук: 2-іл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4N-{[5-({4-[(3,3-діетоксипропіл)аміно]піперидин-1трифторометилбензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-44-хлор-N-[(5-{[4-(1,3-тіазол-2-іламіно)піперидин-1ілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 5 75891 6 N-({5-[(4-{[3-(1H-імідазол-13-метокси-N-[(5-{[4-({2-[3іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2(трифторметил)феніл]етил}аміно)піперидин-1іл}метил)-3-метоксибензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, N-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-13-метокси-N-({5-[(4-{[2-(4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, метилфеніл)етил]аміно}піперидин-1N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-23-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1фенілциклопропіл]аміно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-13-метокси-N-{[5-({4-[(1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, нафтилметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}тієн-22-іл]метил}бензамід, іл)метил]-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(2N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 2-іл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]азепан-1N-({5-[(4-{[2-(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, гідроксифеніл)етил]аміно}піперидин-1N-({5-[(4-{[(1R)-1-циклогексилетил]аміно}азепан-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(3N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієниламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-32-іл]метил}бензамід, метоксибензамід, N-{[5-({4-[(2,3-дигідроксипропіл)аміно]піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]азепаніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(2-гідроксіетил)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(циклогексилметил)аміно]азепан-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-(нониламіно)піперидин-1N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]азепан-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-(дециламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, ілпропіл)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-[(5-{[4-(етиламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2N-{[5-({4-[(2-[1,1'-дифеніл]-4ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1N-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-3ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, іл]метил}-3-метоксибензамід, N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-({5-[(4-{[3-(1H-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}азепаніл]метил}бензамід, 1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({44-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-1[(трифтормеіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, тил)сульфоніл]бензил}аміно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(хінолін-44-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]метил}бензамід, N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}тієн-2N-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-4-ілметил)аміно]-1іл)метил]-4-хлорбензамід, піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-34-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1метоксибензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(24-хлор-N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]азепан{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}етил)аміно]-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-24-хлор-N-[(5-{[4-(пропіламіно)-1иламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, хлорбензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-({44-хлор-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]азепан-1[(трифторметил)сульфоніл]бензил}аміно)-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-14-хлор-N-{[5-({4-[(3,4-дигідроксибензил)аміно]-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, тієніл)сульфоніл]-4N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}тієнпіперидиніл}(гексил)аміно]ацетат, 2-іл)метил]-3-метоксибензамід, трет-бутил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2тієніл)сульфоніл]-4піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат, 7 75891 8 [{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1тієніл)сульфоніл]-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]оцтова кислота, іл]метил}бензамід, N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-14-хлор-N-{[5-({3-[(2-етилгексил)аміно]піролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-14-хлор-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1метил-(2S)-1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, тієніл)сульфоніл]-4-(гексиламіно)-2N-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-1-іл]сульфоніл}тієнпіролідинкарбоксилат, 2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4N-[(5-{[3-(додециламіно)піролідин-1[(пентиламіно)метил]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, N-{[5-({3-[(2-циклогексилетил)аміно]піролідин-1N-{[5-({4-[2-(бутиламіно)етил]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, N-({5-[(3-{[(1R)-1-циклогексилетил]аміно}піролідинN-{[5-({4-[(4-бутиланіліно)метил]-11-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2метоксибензамід, иламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(метил)аміно]піперидин-13-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({3-[(24-хлор-N-{[5-({4пропоксіетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн[(циклогексилметил)(гексил)аміно]піперидин-12-іл]метил}бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, N-{[5-({3-[(циклогексилметил)аміно]піролідин-1N-{[5-({4-[бензил(гексил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-{[5-({3-[(3-морфолін-4іл]метил}бензамід, ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-4іл]метил}бензамід, ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-{[5-({3-[(2-піридин-2іл]метил}бензамід, ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-2іл]метил}бензамід, ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1іл]метил}бензамід, ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[бутил(гексил)аміно]піперидин-1іл]метил}бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, N-{[5-({3-[(2-етилгексил)аміно]піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-12-іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(24-хлор-N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-1фенілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-1N-{[5-({4-[[(5-бром-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, фурил)метил](гексил)аміно]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-({5-[(4-{метил[4N-[(5-{[3-(бутиламіно)піролідин-1-іл]сульфоніл}тієн(трифторметил)бензил]аміно}-12-іл)метил]-4-хлорбензамід, піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, 4-хлор-N-{[5-({3-[(24-хлор-N-{[5-({4-[(3-хлорбензил)аміно]піперидин-1циклогексилетил)аміно]піролідин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-({5-[(4-{[4N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2(трифторметил)бензил]аміно}піперидин-1иламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 4-хлорбензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(34-хлор-N-({5-[(3-{[(1метилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнгідроксициклогексил)метил]аміно}піролідин-12-іл]метил}бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідин-1пропілбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, 2-іл]метил}бензамід, 4-хлор-N-{[5-({3-[(3-морфолін-43-метокси-N-({5-[(4-{[3ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(трифторметил)бензил]аміно}піперидин-1іл]метил}бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 4-хлор-N-{[5-({3-[(2-піридин-23-метокси-N-({5-[(4-{[4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2(трифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1іл]метил}бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 9 N-({5-[(4-{[4(дифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6пентаметилбензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4пропоксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4метоксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-4ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-3ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, N-{[5-({4-[(3-етоксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4феноксибензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({4[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 3-метокси-N-({5-[(4-{[4(метилсульфоніл)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, N-({5-[(4-{[3,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3метоксибензамід, N-({5-[(4-{[2,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3метоксибензамід, N-({5-[(4-{[4-(етилсульфаніл)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3метоксибензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({3[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, N-({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5іл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)-3-метоксибензамід, N-{[5-({4-[(4-йодбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, N-({5-[(4-{[4-(бензилокси)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3метоксибензамід, N-{[5-({4-[(мезитилметил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, N-{[5-({4-[(4-хлорбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, 75891 10 N-{[5-({4-[(4-етилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пентилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4(трифторметил)феніл]етил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-метилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(4-бутилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, N-{[5-({4-[(4-ізопропілбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, N-{[5-({4-[(4-ізобутилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід, N-({5-[(4-{[(1-гідрокси-1лямбда~5~-піридин-4іл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)-3-метоксибензамід, N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}-3-метоксибензамід, N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1-бензофуран-5ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}-3-метоксибензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропілбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, 4-хлор-N-({5-[(4-{[4(трифторметокси)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, 4-хлор-N-({5-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]аміно}1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-4хлорбензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-хінолінілметил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-4хлорбензамід, 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-({4[(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 4-хлор-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, 3-метокси-N-({5-[(4-{[2(трифторметил)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({[6-(трифторметил)-3піридиніл]метил}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}2-тієніл)метил]бензамід, N-[(5-{[4-(бензиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}2-тієніл)метил]-3-метоксибензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4(трифторметил)феніл]пропіл}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4(трифторметил)феніл]етил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 11 75891 12 4-хлор-N-[(5-{[4-({1-[4N-[(4-хлор-5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1(трифторметил)феніл]етил}аміно)-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід. піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 12. Похіднісульфаміду за будь-яким із попередніх 4-хлор-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4пунктів для застосування як лікарського засобу. (трифторметил)феніл]етил}аміно)-113. Застосування похідних сульфаміду за будьпіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, яким із пп.1-11 для виготовлення лікарського засо4-хлор-N-[(5-{[2-({[4бу для лікування нейронних розладів, вибраних із (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1групи, до якої входять епілепсія, хвороба Альцпіролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, геймера, хвороба Гантінгтона, хвороба Паркінсо4-хлор-N-[(5-{[(3R)-3-({[4на, захворювання сітківки, пошкодження спинного (трифтормемозку, розсіяний склероз, травми голови та ішемія, тил)бензил]аміно}метил)піролідиніл]сульфоніл}-2аутоімунних захворювань, вибраних із групи, до тієніл)метил]бензамід, якої входять запальні захворювання кишечнику 4-хлор-N-({5-[(3-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}(IBD), ревматоїдний артрит, астма, септичний шок, 1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, відторгнення трансплантата, раку, вибраного із 4-хлор-N-{[5-({3-[(гексиламіно)метил]-1групи, до якої входять рак грудної залози, рак обопіперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід, дової та прямої кишок, рак підшлункової залози, 4-хлор-N-({5-[(3-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}рак яєчника, рак простати, рак яєчок, рак печінки, 1-піролідиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, рак нирок, рак легенів, серцево-судинних захво4-хлор-N-{[5-({(3R)-3рювань, в тому числі інсульту, атеросклерозу, ін[(гексиламіно)метил]піролідиніл}сульфоніл)-2фаркту міокарда, порушень реперфузії міокарда, тієніл]метил}бензамід, та ішемічних станів, в тому числі порушень репе4-хлор-N-[(5-{[3-({[4рфузії серця, нирок та мозку, ниркової недостат(трифторметил)бензил]аміно}метил)-1ності. піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, 14. Застосування похідних сульфаміду за п.13 для 2-оксо-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}модулювання шляху JNK. 1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,215. Застосування за п.14 для лікування або профідигідро-3-піридинкарбоксамід, лактики розладів, пов’язаних з аномальною ексN-[(5-{[4-(гексиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2пресією або активністю JNK. тієніл)метил]-2-оксо-1,2-дигідро-316. Застосування за п.15 для лікування або профіпіридинкарбоксамід, лактики розладів, пов’язаних з аномальною ексN-[(5-{[4-(гексиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2пресією або активністю JNK2 та/або JNK3. тієніл)метил]-2-гідроксибензамід, 17. Фармацевтична композиція, яка містить що2-гідрокси-N-({5-[(4-{[4найменше одну похідну сульфаміду за будь-яким (трифторметил)бензил]аміно}-1із пп.1-11 та фармацевтично прийнятний носій, піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід, розріджувач або наповнювач. N-[(5-{[4-(гексиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-218. Спосіб одержання похідної сульфаміду за тієніл)метил]-2-тіоксо-1,2-дигідро-3будь-яким із пп.1-11, в якому сульфамід формули піридинкарбоксамід, (XIX) Ar1 N (CH2)n Ar2 SO2 2-тіоксо-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}Y 1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2X R1 дигідро-3-піридинкарбоксамід, , (XIX) N-[(5-{[4-(бутиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2де Ar1, Ar2, X, R1, R2 та n відповідають визначентієніл)метил]-2-оксо-1,2-дигідро-3ням, наведеним у п.1 формули винаходу, і Y є піпіридинкарбоксамід, ролідин-3-он або піперидин-4-он, піддають відновN-({5-[(4-{етил[4-(трифторметил)бензил]аміно}-1лювальному амінуванню з використанням аміну піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3H2N-R3, де R3 відповідає визначенню, наведеному метоксибензамід, в п.7 формули винаходу. 4-хлор-N-[(5-{[4-({іміно[419. Спосіб одержання похідної сульфаміду за (трифторметил)феніл]метил}аміно)-1будь-яким із пп.1-11, в якому сульфамід формули піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід, (XIX) Ar1 1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2N (CH2)n Ar2 SO2 Y тієніл)сульфоніл]-4-(гексиламіно)пролін, X R1 етил-2-{[4-(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}, (XIX) 5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-3де Ar1, Ar2, X, R1, R2 та n відповідають визначенкарбоксилат, ням, наведеним у п.1 формули винаходу, і Y є піN-{[5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-4ролідин-3-амін або піперидин-4-амін, вводять в (триметилсиліл)тієн-2-іл]метил}-3реакцію з альдегідом R3-CHO формули (Xa), де R3 метоксибензамід, відповідає визначенню, наведеним у п.7 формули N-({5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-4винаходу. [гідрокси(феніл)метил]тієн-2-іл}метил)-320. Сульфамідні сполуки формули (XIX) метоксибензамід, Ar1 N (CH2)n Ar2 SO2 Y етиловий складний ефір 5-[(3X R1 метоксибензоїламіно)-метил]-2-[4-(4, (XIX) трифторметилбензиламіно)-піперидин-1де сульфоніл]-тіофен-3-карбонової кислоти, 13 75891 14 Ar1 та Ar2 незалежно один від одного є арил або n є ціле число від 0 до 5; гетероарил, Y є піролідин-3-он, піперидин-4-он, піролідин-3X є O або S; амін або піперидин-4-амін. R1 є водень або С1-С6-алкіл, Цей винахід стосується похідних сульфамідів, які містять ліпофільний фрагмент і є практично розчинними. Згадані похідні сульфамідів придатні, зокрема, для використання як фармацевтично активні сполуки. Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають такі похідні сульфамідів. Зокрема, цей винахід стосується похідних сульфамідів, корисних для лікування та/або профілактики розладів імунної та нейронної систем. Конкретно, похідні сульфамідів, надані цим винаходом, виявляють значну модуляторну, особливо інгібувальну, дію відносно функції або шляхів JNK (Jun-кінази). Передумови створення винаходу Терміном "апоптоз" позначаються складні відхилення від нормальної поведінки мембрани та органел клітини в період, коли в ній відбувається процес запрограмованого відмирання клітини. На протязі цього процесу згадана клітина активує програму власного відмирання і систематично саморуйнується. При цьому можна спостерігати таку послідовність подій: На поверхні клітини починається утворення пухирців, і клітина генерує профагоцитні сигнали. Потім уся клітина, що зазнає апоптозу, розпадається на зв’язані з мембраною пухирці, які швидко та повністю видаляються внаслідок фагоцитозу при мінімальному пошкодженні оточуючої тканини. Потім клітина відділяється від сусідніх клітин. Ядро клітини в процесі генетичного саморуйнування також зазнає характерної послідовності морфологічних змін, хроматин конденсується і специфічно розщеплюється на фрагменти ДНК. Відмирання нейронних клітин відіграє важливу роль у забезпеченні нормального розвитку нервової системи. Виявлено, що відмирання нейронів, що розвиваються, залежить від величини мішені, яку вони іннервують: клітини з меншою кількістю синаптичних партнерів більше схильні до відмирання, ніж клітини, які сформували велику кількість синапсів. Можливо, що це явище є відображенням процесу врівноваження відносної кількості пресинаптичних і постсинаптичних нейронів у нервовій системі, що розвивається. Хоча вважалося, що відмирання нейронних клітин має характер апоптозу, лише недавно було показано, що, згідно із класифікацією за морфологією та фрагментацією ДНК, нейрони у мозку гризунів, що розвивається, дійсно зазнають апоптозу. Оскільки відмирання клітин в процесі розвитку явно не є патологічним процесом, припинення існування клітин має певний сенс. Відмирання нейронів відбувається або внаслідок апоптозу, або внаслідок некрозу після травматичного пошкодження нерва або в процесі нейродегенеративних захворювань. Виявлено численні сполуки, які відіграють ключову роль в управлінні програмованого відмирання нейронних клітин. До сполук, що викликають апоптоз нейронів, нале жать члени підсімейства SAPK/JNK, що є групою МАР-кіназ (МАРK). Клітини ссавців реагують на деякі позаклітинні подразники активацією сигнальних каскадів, опосередкованих різноманітними мітогенактивованими протеїн-кіназами (МАРK). Незважаючи на відмінності їхніх реакцій на збуджувальні подразники, каскади МАР-кіназ є аналогічними за будовою і складаються з кіназ кіназ МАР-кіназ (МАРKKK або МЕKK), кіназ МАР-кіназ (МАРKK або МKK) та МАР-кіназ (МАРK). МАР-кінази є широким сімейством кіназ, до якого належать c-Jun-Nтермінальні кінази (JNK), відомі також під назвою "стрес-активованих протеїн-кіназ" (SAPK), а також кінази, регульовані позаклітинним сигналом (ERK) і р38 МАР-кінази. Кожне з цих трьох підсімейств МАР-кіназ бере участь щонайменше у трьох різних, але паралельних шляхах передачі інформації, що включаються під впливом зовнішніх подразників. Сигнальний шлях за участю JNK активується впливом на клітини зовнішніх чинників, наприклад, хімічних токсинів, радіації, гіпоксії та осмотичного шоку, а також дією на клітини факторів росту або запальних цитокінів, наприклад, α-фактора некрозу пухлин (TNF-α) або 1β-інтерлейкіну (IL-1β). Дві кінази МАР-кіназ (відомі як МKK або МАРKK), а саме, МKK4 (відома також як JNKK1) та МKK7 (відома також як JNKK2), у відповідь на дію цитокінів та сигналів стресу активують JNK шляхом подвійного фосфоритування специфічних залишків треоніну та тирозину, включених у послідовність Thr-Pro-Tyr контуру активації ензиму. Відомо також, що на вищому ступені сигнального каскаду МКК4 активується також кіназою кінази МАР-кінази МЕKK1 шляхом фосфорилування залишків серину та треоніну. Будучи активованою, JNK зв'язується з Nтермінальною областю мішеней фактора транскрипції і фосфорилує домени активації транскрипції, викликаючи тим самим посилення експресії різноманітних генних продуктів, результатом якого може бути апоптоз, запальні реакції або онкогенні процеси (1-5). МАРK (мітоген-активовані протеїн-кінази) є кінази серину/треоніну, які активуються подвійним фосфорилуванням залишків треоніну і тирозину. У клітинах організмів ссавців існують щонайменше три окремих, але паралельних шляхи передачі інформації, яка генерується позаклітинними подразниками, до МАРК. Ці шляхи складаються з каскадів кіназ, які викликають активацію кіназ, регульованих позаклітинними сигналами (ERK), JNK (c-Jun-N-термінальних кіназ) і кіназ p38/CSBP. В той час як шляхи, які включають JNK і р38, беруть участь у передачі позаклітинних сигналів типу стресів, шлях ERK відповідає, головним чином, за передачу мітогенних сигналів та сигналів диференціювання до ядра клітини. 15 75891 16 Каскади SAPK представляють підсімейство сіПервинні Т-клітини (попередники) Т-хелперів мейства мітоген-активуючих протеїн-кіназ, які ак(Th) CD4+ розпізнають специфічні МНС-пептидні тивуються різноманітними зовнішніми подразникомплекси на клітинах, що виділяють антигени ками, в тому числі пошкодженням ДНК під (АРС), через посередництво комплексу Т-клітинавпливом УФ опромінення, TNF-a, IL-Θβ, цераміду, рецептор (TCR). Окрім сигналу, опосередкованого клітинних стресів та речовин, що містять реакційТСТ, допоміжний стимулювальний сигнал забезноздатний кисень, і мають різні показники специпечується, щонайменше частково, зв'язуванням фічності до субстратів. Передача сигналу через CD28, експресованого на Т-клітинах, із протеїнами послідовність MKK4/JNK МKK3/р38 має наслідком В7 АРС. Сукупність цих двох сигналів індукує клофосфорилування факторів транскрипції, що піднальну експресію Т-клітин. даються індукуванню, тобто, c-Jun та ATF2, які в Після 4-5 діб проліферації попередники Тподальшому діють у вигляді або гомодимерів, або хелперів CD4+ диференціюють в озброєні ефектогетеродимерів як ініціатори транскрипції ефекторні Th-клітини, які опосередковують функції імунрів, розташованих за ходом транскрипції. ної системи. В процесі діференціювання відбуваc-Jun є протеїн, який утворює гомодимери та ється значне перепрограмування експресії генів. гетеродимери (наприклад, із c-Fos) і утворює траРозрізняють дві підгрупи ефекторних Thнсактиваційний комплекс АР, необхідний для акклітин, які характеризуються відмінностями в схемі тивації численних генів (наприклад, матричних секреції цитокінів та в імуномодуляторних ефекметалопротеіназ), які беруть участь у запальній тах: Тh1-клітини продукують IFNγ (γ-інтерферон) реакції. Кінази JNK були відкриті, коли було з'ясота LT (TNF-β), які необхідні для опосередковувавано, що різні подразники, наприклад, УФ світло та них клітинами запальних реакцій; Тh2-клітини виTNF-α, стимулюють фосфорилування с-Jun на діляють IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 та IL-13, які опосередспецифічних залишках серину в N-терміналі проковують активацію та диференціювання В-клітин. теїну. Ці клітини відіграють важливу роль в імунних реаБуло ідентифіковано три різних ферменти JNK кціях. Шлях JNK МАР-кіназ індукується під вплияк продукти генів JNK1, JNK2 і JNK3 і десять різвом стимуляції антигенами в ефекторних клітинах них ізоформ JNK (3, 6, 7). JNK1 та JNK2 експресоТh1 і не індукується в Тh2. Крім того, у мишей з вані повсюдно в тканинах людського тіла, навпаки, дефіцитом JNK2 порушується диференціація поJNK3 селективно експресований в головному мозпередників Т-хелперів CD4+ в ефектори Тh1 і не ку, серці та яєчках (7, 8, 9, 10). Кожна ізоформа порушується диференціація в Th2. Тому в останні зв’язується з субстратами з різною спорідненістю, роки стало зрозумілим, що шлях за участю JNK що дозволяє припустити наявність in vivo субкіназ відіграє важливу роль у врівноваженні імунстрат-специфічного регулювання шляхів передачі ної реакції Тh1 та Th2 через посередництво JNK2. сигналу під впливом різних ізоформ JNK. Деякими факторами транскрипції, відомими як У роботі Цзі та інших [X. Хіе et al., Structure субстрати JNK, є Jun-протеїни (c-Jun, JunB та 1998, 6(8); 983-991] висловлено припущення, що JunD), споріднені фактори транскрипції ATF2 та активація стрес-активованих шляхів передачі сигATFa, фактори транскрипції Ets, наприклад, Elk-1 налів необхідна для нейронного апоптозу, індукота Sap-1, супресор пухлин р53 та протеїн домену ваного видаленням NGF (фактор росту нервової відмирання клітин (DENN). тканини) у PC-12 та верхніх шийних гангліях (SCG) Активація шляху JNK спостерігається при чиссимпатичних нейронних клітин пацюків. Інгібуванленних хворобливих процесах, таким чином, підтня специфічних кіназ, а саме кінази-3 МАР-кіназ верджується, що при пошуку лікарських засобів (МKK3) та кінази-4 МАР-кіназ (МKK4) або c-Jun доцільно мати за мету вплив на цей шлях. Крім (частини каскаду МKK4) може бути достатнім для того, патогенний вплив згаданого шляху при різблокування апоптозу [дивись також Кумагае та номанітних захворюваннях підтверджується молеінші – Y. Kumagae et al., Brain Res.: Моl. Brain Res. кулярно-генетичними дослідженнями. 1999, 67(1), 10-17 та Янг та інші - D.D. Yang et al., Наприклад, аутоімунні та запальні захворюNature, 1997, 389(6663); 865-870]. Протягом кількох вання виникають внаслідок невідповідної активації годин позбавлення NGF у нейронах SCG c-Jun імунної системи. В активованих імунних клітинах сильно фосфорилується і рівень протеїну зростає. має місце експресія численних генів, кодуючих Аналогічно, у позбавлених NGF клітинах PC-12 молекули запалення, в тому числі цитокіни, факпацюків JNK та р38 зазнають тривалої активації, в тори росту, поверхневі рецептори клітин, сполуки, той час як ERK інгібуються. Згідно з цим, JNK3 KО пов'язані з адгезією клітин, та ензими розпаду. миші є стійкими до індукованого позаклітинною Відомо, що багато таких генів регулюються через токсичністю апоптозу в гіпокампі і, що більш важшлях JNK за рахунок активації факторів транскриливо, у них виявлено значне послаблення епілеппції c-Jun та ATF-2. тичних нападів під впливом позаклітинної токсичІнгібування активації JNK в бактеріальних маності у порівнянні з нормальними тваринами крофагах, стимульованих ліпополісахаридами, (Nature, 1997, 389, 865-870). Пізніше повідомлялоефективно модулює продукування головного цитося, що шлях передачі сигналу, опосередкований кіну, що сприяє запаленню, а саме, TNFα (11). JNK, бере участь у процесі проліферації клітин і Інгібування активації JNK послаблює активаможе відігравати важливу роль в аутоімунних зацію фактора транскрипції, відповідального за індухворюваннях [Immunity, 1998, 9, 575-585; Current ковану експресію матричних металопротеіназ Biology, 1999, 3, 116-125], які опосередковуються (ММР) (12), які, як відомо, відповідають за індукуактивацією та проліферацією Т-клітин. вання ерозії хрящів та костей при ревматоїдному 17 75891 18 артриті та генералізованого руйнування тканин чином, інгібітори JNK можуть блокувати трансфопри інших аутоімунних захворюваннях. рмацію та ріст пухлинних клітин. Каскад JNK активується в Т-клітинах також під Маючи за мету інгібування шляху JNK-кінази, впливом стимулювання антигенів та спільної сти[патентний документ WO 98/49188] описує застомуляції рецепторів CD28 (13) і регулює продукусування поліпептиду людини, а саме взаємодіючовання промотора IL-2 (14). Невідповідна активація го з JNK протеїну-1 (JIP1), який є біологічним проТ-лімфоцитів ініціює та підтримує численні аутоідуктом і який було випробувано також для мунні захворювання, в тому числі астму, синдром подолання захворювань, пов'язаних з апоптозом. запалення кишечнику та розсіяний склероз. Хоча підтверджено, що такі поліпептиди люУ нейронах, чутливих до ураження, при хвородини справляють інгібувальний вплив на шлях бі Альцгеймера та в нейронах СА1 у хворих на JNK-кінази, їх застосування пов'язане з цілою низгостру гіпоксію (15) має місце дуже сильна експрекою недоліків: сія протеїну JNK3. Виявлено також експресію гена Активні біопептиди або біопротеїни можна JNK3 у пошкоджених ділянках мозку хворих на одержати тільки шляхом досить дорогого та склахворобу Альцгеймера (16). Крім того, виявлено, дного біосинтезу, що часто призводить до надто що нейрони з JNK3 KО мишей набувають підвивисокої вартості одержаних продуктів. щеної резистентності до індукованого каїновою Відомо, що пептиди мають низьку здатність до кислотою нейронного апоптозу у порівнянні з нейпроникнення через мембрани і можуть не подоларонами мишей дикого типу (8). ти гематоенцефалічний бар'єр. На основі цих фактів можна вважати, що шлях Принциповим недоліком застосування пептидпередачі сигналів за участю JNK і, особливо за них інгібіторів або антагоністів є проблема низької участю JNK2 та JNK3, відіграє певну роль у нейбіодоступності при пероральному вживанні внародегенеративних захворюваннях, що регулюютьслідок розпаду в травному тракті. Таким чином, їх ся апоптозом, наприклад, у хворобі Альцгеймера, слід вводити тільки парентерально. Нарешті, хворобі Паркінсона, епілепсії та нападах, хворобі пептидні інгібітори або антагоністи часто Гантінгтона, травматичних пошкодженнях головносприймаються організмом-хазяїном як сторонній го мозку, а також в ішемічних та геморагічних інсуматеріал, який треба видалити, що призводить до льтах. аутоімунної реакції. Серцево-судинні захворювання, наприклад, Велике значення шляху JNK при деяких пошиатеросклероз та рестеноз, виникають внаслідок рених захворюваннях підкреслює потребу в розвипорушень регуляції росту стінок кровоносних сутку інгібіторів JNK, переважно селективних. дин. Шлях JNK активується атерогенними подразТому метою цього винаходу є запропонувати никами і регулює локальне продукування цитокінів речовини, придатні для лікування різноманітних та факторів росту в клітинах судин (17, 18), індузахворювань, зокрема, розладів, пов'язаних із куючи проатеросклеротичний ген (19). нейронною або аутоімунною системами, раку, Ішемія, сама по собі або пов'язана з реперфуішемічних станів та серцево-судинних зайвозією серця, печінки, нирок або головного мозку, рювань. призводить до відмирання клітин та утворення Зокрема, метою цього винаходу є запропонурубців, що, в кінцевому підсумку, приводить до вати хімічні сполуки, здатні модулювати, переважзастійної серцевої недостатності, розладів функцій но пригнічувати або інгібувати, шлях JNK (Junпечінки, ниркової недостатності або мозкової дискінази) і, отже корисні в способах лікування захвофункції. Шлях JNK активується ішемією та реперрювань, в перебігу яких бере участь шлях JNK. фузією серця (20), викликаючи активацію відповіКрім того, метою цього винаходу є запропонудальних за продукування JNK генів і пошкодження вати способи одержання згаданих хімічних сполук. тканини, опосередковане лейкоцитами. Активація Далі, метою цього винаходу є запропонувати нову JNK після ішемії та реперфузїї спостерігається категорію фармацевтичних композицій для лікутакож у нирках (21) та печінці (22). Доведено, що вання захворювань, зокрема, захворювань, опосепригнічення JNK покращує функцію нирок та відредкованих функціями JNK. далені показники при нефриті та ішемічній ниркоНарешті, метою цього винаходу є запропонувій недостатності (23). вати спосіб лікування та/або профілактики захвоРак характеризується неконтрольованим росрювань, спричинених розладами аутоімунної том, проліферацією та міграцією клітин. На ранніх та/або нейронної систем. стадіях раку легенів експресія c-Jun змінюється і Вищезгадані цілі досягаються згідно з незалеможе опосередковувати сигналізацію фактора жними пунктами формули винаходу. Варіанти росту при недрібноклітинному раку легенів (24). здійснення винаходу, яким віддається перевага, Окрім регуляції продукування та активності c-Jun, визначаються залежними пунктами, включеними в активація JNK може регулювати фосфорилування формулу винаходу. р53, модулюючи тим самим розвиток клітинного Нижче подано визначення різних хімічних циклу (25). Крім того, роль активації JNK при генефрагментів, з яких складаються сполуки, що відзисі пухлин, опосередкованому HTLV-1 (вірус типу повідають цьому винаходу; відповідні терміни за1 лейкемії Т-клітин людини) (26) вказує на потенстосовуються у відповідному сенсі у всьому описі ціальну можливість застосування інгібіторів JNK та в пунктах формули, якщо сформульоване в при лікуванні раку (27). Селективне інгібування явному вигляді інше визначення не означає більш активації JNK природним протеїном, що інгібує широкого визначення. JNK і зветься взаємодіючим з JNK протеїном-1 Термін "С1-С6-алкіл" стосується одновалент(JIP1), блокує перетворення клітин (28). Таким них алкілів, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю. 19 75891 20 Прикладами таких фрагментів є метил, етил, нТермін "амінокарбоніл" стосується груп пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нC(O)NRR', де кожний із R, R' незалежно від іншого гексил тощо. є атом водню, С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1Термін "арил" стосується ненасичених аромаС6-алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. тичних карбоциклічних фрагментів, що мають від 6 Термін "ациламіно(група)" стосується груп до 14 вуглецевих атомів і включають один цикл NR(CO)R', де кожний із R, R' незалежно від іншого (наприклад, феніл) або кілька конденсованих цикє атом водню, С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1лів (наприклад, нафтил). До арилів, яким віддаєтьС6-алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. ся перевага, належать феніл, нафтил, фенантреТермін "галоїд" стосується атомів фтору, хлоніл тощо. ру, брому та йоду. Термін "С1-С6-алкіларил" стосується С1-С6Термін "сульфоніл" стосується груп -SO2R, де алкілів, які мають арильний замісник, як, наприR вибраний із групи, до якої входять водень, арил, клад, бензил, фенетил тощо. гетероарил, С1-С6-алкіл, заміщений галоїдами С1Термін "гетероарил" стосується моноциклічних С6-алкіл, наприклад, група -SO2-CF3, С1-С6гетероароматичних фрагментів або біциклічних чи алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. трициклічних конденсованих гетероароматичних Термін "сульфокси(група)" стосується груп фрагментів. До конкретних прикладів гетероароS(O)-R, де R вибраний із групи, до якої входять матичних фрагментів належать факультативно водень, С1-С6-алкіл, заміщений галоїдами С1-С6заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоалкіл, наприклад, група -SO-CF3, арил, гетероаліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, рил, С1-С6-алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3Термін "тіоалкокси(група)" стосується груп -Sоксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5R, де R є С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1-С6оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. До тіоалкок1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3сигруп, яким віддається перевага, належать, надигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, приклад, тіометоксигрупа, тіоетоксигрупа тощо. бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, Термін "заміщений або незаміщений": При від3Н-індоліл, бензімідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, сутності обмеження вказівкою на певний замісник бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолівищезгадані групи, наприклад, алкіл, алкеніл, алніл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтирикініл, арил та гетероарил, можуть бути факультадиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, тивно заміщені замісниками числом від 1 до 5, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразовибраними із групи, до якої входять С1-С6-алкіл, ліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8С1-С6-алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2-С6тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбаалкеніл, С2-С6-алкініл, первинні, вторинні або трезоліл, ксантеніл або бензохіноліл. тинні аміногрупи або четвертинні амонієві групи, Термін "С1-С6-алкілгетероарил" стосується С1ацил, ацилоксигрупа, ациламіногрупа, амінокарС6-алкілів, які мають гетероарильний замісник, як, боніл, алкоксикарбоніл, арил, гетероарил, карбокнаприклад, 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Нсил, ціаногрупа, галоїд, гідроксил, меркаптогрупа, індол-3-іл)етил тощо. нітрогрупа, сульфоксигрупа, сульфоніл, алкоксигТермін "алкеніл" стосується алкенілів, що марупа, тіоалкоксигрупа, тригалоїдметил тощо. В ють переважно від 2 до 6 вуглецевих атомів і місальтернативних варіантах згадане заміщення мотять щонайменше 1 або 2 алкенільних ненасичеже охоплювати також випадки, коли сусідні замісних зв'язки. До алкенілів, яким віддається ники зазнають замикання циклу, особливо за учасперевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2тю віцинальних функціональних замісників, з пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. утворенням, таким чином, лактамів, лактонів, цикТермін "алкініл" стосується алкінілів, що мають лічних ангідридів, але також і ацеталів, тіоацетапереважно від 2 до 6 вуглецевих атомів і містять лів, аміналів, що утворюються шляхом замикання щонайменше 1 або 2 алкінільних ненасичених циклу, наприклад, із метою одержання групи зазв'язки. До алкінілів, яким віддається перевага, хисту. Термін "фармацевтично прийнятні солі або належать етиніл (-СН СН), пропаргіл (-СН2С СН) комплекси" стосується солей або комплексів опитощо. саних нижче сполук формули І, які зберігають баТермін "ацил" стосується груп -C(O)R, де R є жану біологічну активність. Прикладами таких соС1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1-С6-алкіларил або лей є (але ними не обмежені) солі кислот, утворені С1-С6-алкілгетероарил. з неорганічними кислотами (наприклад, із хлорисТермін "ацилокси(група)" стосується груп товодневою кислотою, бромистоводневою кислоOC(O)R, де R є С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1тою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, С6-алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. азотною кислотою тощо) та солі, утворені з органіТермін "алкокси(група)" стосується груп -O-R, чними кислотами, наприклад, з оцтовою кислотою, де R є С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1-С6щавлевою кислотою, винною кислотою, бурштиалкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. До алкоксиновою кислотою, яблучною кислотою, фумаровою груп, яким віддається перевага, належать, наприкислотою, малеїновою кислотою, аскорбіновою клад, метоксигрупа, етоксигрупа, феноксигрупа кислотою, бензойною кислотою, таніновою кислотощо. тою, памоєвою кислотою, альгіновою кислотою, Термін "алкоксикарбоніл" стосується груп поліглутаміновою кислотою, нафталінсульфокисC(O)OR, де R є С1-С6-алкіл, арил, гетероарил, С1лотою, нафталіндисульфокислотою та полігалакС6-алкіларил або С1-С6-алкілгетероарил. туроновою кислотою. Згадані сполуки можна вжи 21 75891 22 вати також у формі фармацевтично прийнятних n є ціле число від 0 до 5, перевага віддається четвертинних солей, відомих обізнаному фахівцечислу від 1 до 3, найбільша перевага віддається ві, до яких належать, зокрема, четвертинні амонієчислу 1. ві солі формули -NR,R',R"+Z-, де кожний з R, R', R" Υ у поданій вище формулі І є насичений циклінезалежно від інших є водень, алкіл або бензил, a чний або біциклічний алкіл із кількістю членів від 4 Z є протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, до 12, який містить атом азоту, що утворює зв'язок О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, суіз сульфонільною групою формули І. Згаданий льфонат, фосфат або карбоксилат (наприклад, циклічний або біциклічний алкіл із кількістю членів бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, мавід 4 до 12 заміщений щонайменше одним здатлат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, цинамоним іонізуватися фрагментом, який містить ліпоат, манделоат та дифенілацетат). фільний ланцюжок. Термін "фармацевтично активна похідна" стоВищезгаданий здатний іонізуватися фрагмент сується будь-якої сполуки, яка після введення в L1 забезпечує підвищення розчинності молекул організм пацієнта здатна забезпечити прямим або формули І у порівнянні з сульфамідними сполуканепрямим шляхом активність, описану в цьому ми, які не містять такого фрагменту. документі. Сполуками формули І, особливо ефективними Термін "здатний іонізуватися фрагмент" стосустосовно інгібування JNK, зокрема, JNK2 та/або ється функціональних груп, які мають характерний JNK3, є сполуки, в яких L1 також містить ліофільрозподіл електронів, що надає згаданим групам ний фрагмент. Вважається, що такі ліпофільні груздатність перетворюватися в іонні або іонізовані пи входять у порожнину молекули ензиму, який групи, іншими словами, здатність утворювати солі. підлягає інгібуванню. Серед здатних іонізуватися фрагментів перевага Цей винахід охоплює також геометричні ізовіддається основним групам, наприклад, амінам, мери, оптично активні форми, енантіомери, діасякі протонуються, утворюючи таким чином солі. тереомери сполук формули І, а також їхні рацемаТермін "практично розчинний" означає, що ти, а також фармацевтично активні похідні сполуки згідно з цим винаходом добре розчиняпохідних сульфамідів формули І. ються у водних середовищах. Пороговим значенСеред груп Аr1 та Аr2 у формулі І перевага відням розчинності, якому віддається перевага, є дається групам, вибраним незалежно одна від приблизно 50мкг/мл, більша перевага - значенням одної із групи, яка включає перелічені нижче фращонайменше 100мкг/мл. гменти або складається з них: феніл, тієніл, фураТермін "ліпофільний ланцюжок" стосується ніл, пірол, піридил, факультативно заміщений загруп, які мають виражену схильність до притягання міщеним або незаміщеним С1-С6-алкілом, до гідрофобних груп, замісників або сполук, особнаприклад, тригалоїдметилом, заміщеною або ливо до ліпідів або сполук чи фрагментів жирного незаміщеною С1-С6-алкоксигрупою, заміщеним або характеру. До таких ланцюжків належать, зокрема, незаміщеним С2-С6-алкенілом, заміщеним або С4-С18-алкіли та заміщені або незаміщені алкіланезаміщеним С2-С6-алкінілом, аміногрупою, ацирили. ламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6Термін "гідрофільна група" стосується функціалкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногональних груп, які мають виражену схильність до рупою, галоїдом, гідроксилом, нітрогрупою, сульпритягання до гідрофільних чи полярних груп, зафонілом, сульфоксигрупою, ацилоксигрупою, С1місників або сполук. До відповідних сполук налеС6-тіоалкоксигрупою. Групами Аr1, яким віддається жать, зокрема, карбоксилати, гідроксиди, сульфанайбільша перевага, є заміщений феніл, в тому ти або сульфонати та аміни або солі амонію. числі галоїдфеніл (наприклад, 4-хлорфеніл), нітТермін "енантіомерний надлишок" (ее) стосурофеніл, гідроксифеніл, алкоксифеніл, піридил, ється продуктів, які одержані шляхом практично 3,4-дигідроксифеніл, тіоксодигідропіридин або йоенантіомерного синтезу або синтезу, що включає го таутомер, піразол; серед Аr2 найбільша переваенантіоселективну стадію, що забезпечує надлига віддається незаміщеному або заміщеному тієнішок одного з енантіомерів порядку щонайменше лу або фуранілу. 52%. При відсутності енантіомерного синтезу, як У варіантах, яким віддається перевага, замісправило, одержують рацемічні продукти, які, одниками, приєднаними до згаданого тієнілу або фунак, також виявляють активність як інгібітори JunK ранілу, є гідрофільні групи, тобто групи, які нада2 та/або 3 згідно з цим винаходом. ють сполукам формули І підвищеної розчинності. Одним з аспектів цього винаходу є похідні суДо таких груп належать, зокрема, карбоксильні льфамідів загальної формули І: групи, карбоксилати, карбоксаміди, ОН або ОН, заміщений алкілом, гідразидокарбоніли, сульфати I або сульфонати або аміни або амонієві солі. Гідрофільні замісники при Аr2 мають особливе значення з точки зору додаткового підвищення розАr1 та Аr2 незалежно один від одного є арили чинності сполук формули І. 1 або гетероарили. Якщо Аr є 4-хлорфеніл, нітрофеніл, гідроксиX є О або S, перевага віддається О. феніл, алкоксифеніл, піридил, 3,4R1 є водень або С1-С6-алкіл, перевага віддадигідроксифеніл, тіоксодигідропіридин або його 1 ється Н, або R утворює 5-6-членний насичений таутомер, піразол, то X у варіанті, якому віддаєтьабо ненасичений цикл з Аr1. ся перевага, є О, R1 є водень, η є 1 і Аr2 є тієніл або фураніл. 23 75891 24 Варіант здійснення цього винаходу, якому від4-хлор-N-{[5-({4-[(2дається особлива перевага, стосується похідних циклогексилетил)аміно]піперидин-1сульфамідів, де Υ є піролідиновий, азепановий іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід або піперидиновий фрагмент згідно з такими фор4-хлор-N-{[5-({4мулами. [(циклогексилметил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-({5-[(4-{[(1R)-1циклогексилетил]аміно}піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}У цих формулах R6 вибраний із групи, яка 4-хлорбензамід включає перелічені нижче фрагменти або склада4-хлор-N-{[5-({4-[(2ється з них: водень, заміщений або незаміщений пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнС1-С6-алкіл, заміщена або незаміщена С1-С62-іл]метил}бензамід алкоксигрупа, ОН, галоїд, нітрогрупа, ціаногрупа, N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидинсульфоніл, оксогрупа (=O), сульфоксигрупа, аци6 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід локсигрупа, тіоалкоксигрупа, і, якщо R не є вод4-хлор-N-{[5-({4-[(2-піридин-2нем, то n' є ціле число від 0 до 4, перевага віддаілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ється числу 1 або 2, при цьому щонайменше одна іл]метил}бензамід із груп L1 та/або L2 є здатний іонізуватися фраг4-хлор-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1мент, до якого приєднаний ліпофільний ланцюжок. ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2У варіанті реалізації похідних сульфамідів згііл]метил}бензамід дно з формулою І, якому віддається більша пере4-хлор-N-{[5-({4-[(2вага, Υ є піролідиновий, азепановий або піперидиетилгексил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2новий фрагмент згідно з поданим вище описом, де іл]метил}бензамід R6 є Н, L2 є Н, L1 є -NR3'R3, причому щонайменше 3' 3 4-хлор-N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1один із замісників R та R є не водень, а замісник, іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2вибраний із групи, яка складається з перелічених іл}метил)бензамід нижче фрагментів: С4-С18-алкіл нормальної або 4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1розгалуженої будови, арил-С1-С18-алкіл, гетероаіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід рил-С2-С18-алкіл, С1-С14-алкіл, заміщений С3-С12N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1циклоалкілом або -біцикло- чи -трициклоалкілом, і іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід причому згаданий алкільний ланцюг може містити 3-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1від 1 атому до 3 атомів О або S. іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід У варіанті, якому віддається більша перевага, 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1L1 є -NHR3, де R3 є С4-С12-алкіл лінійної або розгаіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід луженої будови, переважно С6-С12-алкіл, факульN-[(5-{[4-(бyтилaмiнo)пiпepидин-1тативно заміщений циклогексилом, або R3 є бенiл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід зил. Похідні сульфамідів згідно з цим винаходом, N-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1яким віддається найбільша перевага, є сполуки, де іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід Υ є піперидиновий фрагмент N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]піперидин1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-({5-[(4-{[(1R)-1циклoгeкcилeтил]aмiнo}пiпepидин-1iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід де L1 є -NHR3, де R3 є С6-С12-алкіл лінійної або N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2розгалуженої будови, переважно С8-С12-алкіл, або 3 іламіно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}R є бензил. 3-метоксибензамід До конкретних прикладів сполук формули І на3-метокси-N-{[5-({4-[(2лежать такі: пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-12-іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]піперидин3-метокси-N-{[5-({4-[(41-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід трифторометилбензил)аміно]піперидин-1N-{[5-({4-[(3,3-діетоксипропіл)аміно]піперидиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(1,3-тіазол-23-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-4іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2ілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)метил]бензамід іл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл]метил}бензамід 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 25 75891 26 N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)азепан-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1N-[(5-{[4-(гeкcилaмiнo)aзeпaн-1іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід іл}метил)-3-метоксибензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({2-[3N-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1(трифторметил)феніл]етил}аміно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-13-метокси-N-({5-[(4-{[2-(4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід метилфеніл)етил]аміно}піперидин-13-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-23-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-1фенілциклопропіл]аміно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-13-метокси-N-{[5-({4-[(1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід нафтилметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнN-[(5-{[4-(дoдeцилaмiнo)aзeпaн-12-іл]метил}бензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2N-{[5-({4-[(2-циклoгeкcилeтил)aмiнo]aзeпaн-1фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнiл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-3-метоксибензамід 2-іл]метил}бензамід N-({5-[(4-{[(1R)-1N-({5-[(4-{[2-(4циклoгeкcилeтил]aмiнo}aзeпaн-1-iл)cyльфoнiл]тiєнгідроксифеніл)етил]аміно}піперидин-12-іл}метил)-3-метоксибензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл }метил)-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-23-метокси-N-{[5-({4-[(3іламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнметоксибензамід 2-іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2Ν-{[5-({4-[(2,3пропоксіетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2дигідроксипропіл)аміно]піперидин-1іл]метил}бензамід іл}сульфонал)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(циклогексилметил)аміно]азепан-1N-{[5-({4-[(2-гідроксіетил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]азепан-13-метокси-N-[(5-{[4-(ноніламіно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-43-метокси-N-[(5-{[4-(дециламіно)піперидин-1ілпропіл)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл]метил}бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-(етиламіно)піперидин-13-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2Ν-{[5-({4-[(2-[1,1'-дифеніл]-4іл]метил}бензамід ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1іл]метил}-3-метоксибензамід ілетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2Ν-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-3іл]метил}бензамід ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-1іл]метил}-3-метоксибензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-тієн-2N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)пропіл]аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]метил}бензамід іл}метил)-3-метоксибензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({44-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-1[(трифтормеіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід тил)сульфоніл]бензил}аміно)піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(хінолін-44-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)азепан-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл]метил}бензамід N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1Ν-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-4-ілметил)аміно]-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-34-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1метоксибензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(24-хлор-N-{[5-({4-[(2{[(трифторметил)сульфоніл]аміно}етил)аміно]-1циклогексилетил)аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієнпіперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід 2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(пропіламіно)-1N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іламіно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-44-хлор-N-[(5-{[4-({4хлорбензамід [(трифторметил)сульфоніл]бензил}аміно)-14-хлор-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]азепанпіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(3,4-дигідроксибензил)аміно]4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]азепан-11-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 27 75891 28 метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-{[5-({3-[(3-морфолін-4тієніл)сульфоніл]-4ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат іл]метил}бензамід трет-бутил-[{1-[(5-{[(44-хлор-N-{[5-({3-[(2-піридин-2хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат іл]метил}бензамід [{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-24-хлор-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1тієніл)сульфоніл]-4ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2піперидиніл}(гексил)аміно]оцтова кислота іл]метил}бензамід N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-14-хлор-N-{[5-({3-[(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід етилгексил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-23-метокси-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-1іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 4-хлор-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-13-метокси-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід метил-(2S)-1-[(5-{[(4N-[(5-{[3-(бyтилaмiнo)пipoлiдин-1хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід (гексиламіно)-2-піролідинкарбоксилат N-[(5-{[3-(дoдeцилaмiнo)пipoлiдин-13-метокси-N-{[5-({4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід [(пентиламіно)метил]піперидин-1N-{[5-({3-[(2-циклогексилетил)аміно]піролідиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[2-(бyтилaмiнo)eтил]пiпepидин-1N-({5-[(3-{[(1R)-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-3-метоксибензамід циклогексилетил]аміно}піролідин-1N-{[5-({4-[(4-бyтилaнiлiнo)мeтил]-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тiєнiл]мeтил}-3N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2метоксибензамід іламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}4-хлор-N-{[5-({43-метоксибензамід [гексил(метил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн3-метокси-N-{[5-({3-[(22-іл]метил}бензамід пропоксіетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн4-хлор-N-{[5-({42-іл]метил}бензамід [(циклогексилметил)(гексил)аміно]піперидин-1N-{[5-({3-[(циклогексилметил)аміно]піролідиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[бeнзил(гeкcил)aмiнo]пiпepидин-1N-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідинiл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-4-хлорбензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-33-метокси-N-{[5-({3-[(3-морфолін-4ілметил)аміно]пшеридин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілпропіл)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-43-метокси-N-{[5-({3-[(2-піридин-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-23-метокси-N-{[5-({3-[(2-піперидин-1ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2ілетил)аміно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[бyтил(гeкcил)aмiнo]пiпepвдин-1N-{[5-({3-[(2-етилгексил)аміно]піролідин-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-4-хлорбензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(3N-[(5-{[3-(гeкcилaмiнo)пipoлiдин-1фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнiл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід 2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[3-(гептиламіно)піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[гексил(2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід фенілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-24-хлор-N-[(5-{[3-(гексиламіно)піролідин-1іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід N-{[5-({4-[[(5-бpoм-24-хлор-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1фypил)мeтил](гeкcил)aмiнo]пiпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід N-[(5-{[3-(бyтилaмінo)пipoлiдин-13-метокси-N-({5-[(4-{метил[4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-хлорбензамід (трифторметил)бензил]аміно}-14-хлор-N-{[5-({3-[(2піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід циклогексилетил)аміно]піролідин-14-хлор-N-{[5-({4-[(3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід хлорбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-біцикло[2.2.1]гепт-2іл]метил}бензамід іламіно]піролідин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}3-метокси-N-({5-[(4-{[44-хлорбензамід (трифторметил)бензил]аміно}піперидин-14-хлор-N-({5-[(3-{[(1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід гідроксициклогексил)метил]аміно}піролідин-13-метокси-N-{[5-({4-[(3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід метилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнΝ-{[5-({3-[(1-адамантилметил)аміно]піролідин2-іл]метил}бензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід 29 75891 30 3-метокси-N-{[5-({4-[(4N-({5-[(4-{[4-(бeнзилoкcи)бeнзил]aмiнo}-1пропілбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнпiпepидинiл)cyльфoнiл]-2-тієніл}метил)-32-іл]метил}бензамід метоксибензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[3N-{[5-({4-[(мeзитилмeтил)aмiнo]-1(трифторметил)бензил]аміно}піперидин-1пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тiєнiл]мeтил}-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід метоксибензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[4N-{[5-({4-[(4-xлopбeнзил)aмiнo]-1(трифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тiєнiл]мeтил}-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід метоксибензамід N-({5-[(4-{[4N-{[5-({4-[(4-eтилбeнзил)aмiнo]-1(дифторметокси)бензил]аміно}піперидин-1пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тiєнiл]мeтил}-3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,63-метокси-N-{[5-({4-[(4-пентилбензил)аміно]-1пентаметилбензил)аміно]піперидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[43-метокси-N-{[5-({4-[(4(трифторметил)феніл]етил}аміно)-1пропоксибензил)аміно]піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-метилбензил)аміно]-1N-{[5-({4-[(4-бyтoкcибeнзил)aмінo]пiпepидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід iл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-бутилбензил)аміно]-13-метокси-N-{[5-({4-[(4піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензил)аміно]піперидин-1метоксибензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-iзoпpoпiлбeнзил)aмiнo]-13-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-4пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тієніл]метил}-3ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2метоксибензамід іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-ізобутилбензил)аміно]-13-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-2піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2метоксибензамід іл]метил}бензамід N-({5-[(4-{[(1-гiдpoкcи-1лямбдa~5~-пipидин-43-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-3iл)мeтил]aмiнo}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл] тієніл}метил)-3-метоксибензамід метил}бензамід N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6N-{[5-({4-[(4-третілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2бутилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієнтієніл]метил}-3-метоксибензамід 2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1-бензофуран-5N-{[5-({4-[(3-етоксибензил)аміно]піперидин-1ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід тієніл]метил}-3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(44-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропілбензил)аміно]-1феноксибензил)аміно]піперидин-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-({5-[(4-{[43-метокси-N-[(5-{[4-({4(трифторметокси)бензил]аміно}-1[(трифтормепіперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід тил)сульфаніл]бензил}аміно)піперидин-14-хлор-N-({5-[(4-{[4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід (дифторметокси)бензил]аміно}-13-метокси-N-({5-[(4-{[4піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід (метилсульфоніл)бензил]аміно}-14-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)аміно]-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід N-({5-[(4-{[3,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}N-{[5-({4-[(4-бyтoкcибeнзил)aмiнo]-11-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3пiпepидинiл}cyльфoнiл)-2-тiєнiл]мeтил}-4метоксибензамід хлорбензамід N-({5-[(4-{[2,5-біс(трифторметил)бензил]аміно}4-хлор-N-{[5-({4-[(4-хінолінілметил)аміно]-11-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]-1Ν-({5-[(4-{[4-(етилсульфаніл)бензил]аміно}піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-41піперидиніл)сульфонал]-2-тієнілметил)-3хлорбензамід метоксибензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]-13-метокси-N-[(5-{[4-({3піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід [(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-14-хлор-N-[(5-{[4-({4піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід [(трифторметил)сульфаніл]бензил}аміно)-1N-({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іл)метил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-24-хлор-N-({5-[(4-{[4тієніл}метил)-3-метоксибензамід (трифторметил)бензил]аміно}-1N-{[5-({4-[(4-йодбензил)аміно]-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-33-метокси-N-({5-[(4-{[2метоксибензамід (трифторметил)бензил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід 31 75891 32 3-метокси-N-[(5-{[4-({[6-(трифторметил)-34-хлор-N-[(5-{[4-({іміно[4піридиніл]метил}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}(трифторметил)феніл]метил}аміно)-12-тієніл)метил]бензамід піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід N-[(5-{[4-(бензиламіно)-11-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-3тієніл)сульфоніл]-4-(гексиламіно)пролінетил-2-{[4метоксибензамід (гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-5-{[(33-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4метоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-3-карбоксилат (трифторметил)феніл]пропіл}аміно)-1N-{[5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іл]сульфоніл}-4-(триметилсиліл)тієн-2-іл]метил}-33-метокси-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4метоксибензамід (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1N-({5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іл]сульфоніл}-4-[гідрокси(феніл)метил]тієн-24-хлор-N-[(5-{[4-({1-[4іл}метил)-3-метоксибензамід етиловий складний (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1ефір 5-[(3-метокси-бензоїламіно)-метил]-2-[4-(4піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід трифторметил-бензиламіно)-піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4сульфоніл]-тіофен-3-карбонової кислоти (трифторметил)феніл]етил}аміно)-1N-[(4-хлор-5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 4-хлор-N-[(5-{[2-({[4Сполуки формули І придатні для застосування (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1при лікуванні розладів імунної системи та нейронпіролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід ної системи ссавців, особливо людей. До таких 4-хлор-N-[(5-{[(3R)-3-({[4розладів нейронної системи належать, наприклад, (трифторменейродегенеративні захворювання, наприклад, тил)бензил]аміно}метил)піролідиніл]сульфоніл}-2хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, хвотієніл)метил]бензамід роба Паркінсона, захворювання сітківки, пошко4-хлор-N-({5-[(3-{[4дження спинного мозку, розсіяний склероз, травми (трифторметил)бензил]аміно}-1голови, епілепсія та напади, ішемічні та геморагічпіперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід ні інсульти. До розладів імунної системи належать, 4-хлор-N-{[5-({3-[(гексиламіно)метил]-1наприклад, астма, відторгнення трансплантату, піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід запальні процеси, наприклад, запальні захворю4-хлор-N-({5-[(3-{[4вання кишечнику (IBD), ерозійні порушення стану (трифторметил)бензил]аміно}-1хрящів та кісток, ревматоїдний артрит, септичний піролідиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід шок. 4-хлор-N-{[5-({(3R)-3Сполуки формули І придатні також для засто[(гексиламіно)метил]піролідиніл}сульфоніл)-2сування при лікуванні раку, наприклад, раку грудтієніл]метил}бензамід ної залози, раку ободової та прямої кишок, раку 4-хлор-N-[(5-{[3-({[4підшлункової залози, раку простати, раку яєчок, (трифторметил)бензил]аміно}метил)-1раку яєчників, раку легенів, раку печінки та раку піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід нирок. 2-оксо-N-({5-[(4-{[4В іншому варіанті здійснення винаходу сполу(трифторметил)бензил]аміно}-1ки формули І можна застосувати для лікування піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2серцево-судинних захворювань, в тому числі атедигідро-3-піридинкарбоксамід росклерозу, рестенозу, нападів стенокардії, ішемії, N-[(5-{[4-(гексиламіно)-1наприклад, церебральної ішемії, інфаркту міопіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2-оксо-1,2карда. дигідро-3-піридинкарбоксамід Згідно зі ще одним варіантом здійснення винаN-[(5-{[4-(гексиламіно)-1ходу, сполуки формули І можна застосувати для піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2лікування різноманітних ішемічних станів, в тому гідроксибензамід числі серцевої та ниркової недостатності, пору2-гідрокси-N-({5-[(4-{[4шень функцій печінки та пошкоджень реперфузії (трифторметил)бензил]аміно}-1мозку. піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)бензамід Сполуки формули І, застосовувані окремо або N-[(5-{[4-(гексиламіно)-1у формі фармацевтичних композицій, корисні пепіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2-тіоксореважно для модулювання шляху JNK, більш кон1,2-дигідро-3-піридинкарбоксамід кретно, для лікування або профілактики розладів, 2-тіоксо-N-({5-[(4-{[4пов'язаних з експресією або активністю JNK, особ(трифторметил)бензил]аміно}-1ливо JNK2 та JNK3. Згадане модулювання, як піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-1,2правило, переважно включає інгібування шляхів дигідро-3-піридинкарбоксамід JNK, особливо JNK2 та/або JNK3. Така аномальна N-[(5-{[4-(бутиламіно)-1експресія або активність JNK може бути спричинепіперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-2-оксо-1,2на численними подразниками (наприклад, стресадигідро-3-піридинкарбоксамід ми, септичним шоком, оксидативним шоком, цитоN-({5-[(4-{етил[4кінами) і може викликати послідовність процесів, (трифторметил)бензил]аміно}-1результатом якої можуть бути, наприклад, неконтпіперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3рольований апоптоз, запальні реакції або онкогенметоксибензамід ні процеси. Ці явища часто пов'язані з різноманіт 33 75891 34 ними розладами, в тому числі з переліченими виПри цьому Ar1, Ar2, R1, L та n відповідають поще захворюваннями та хворобливими станами. даним вище визначенням, Ρ є відповідна група Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом мозахисту (перевага віддається варіантам, де R1 не є жна застосовувати для лікування розладів шляхом атомом водню, а є переважно групою захисту). модулювання функцій JNK або шляху передачі Сульфонілхлориди формули (V), використовусигналів за їх участю. Модулювання функцій JNK вані в Схемі 1, можна одержати за методикою, або шляху передачі сигналів за їх участю може представленою на Схемі 3: включати їх активацію, проте перевага віддається пригніченню шляхів JNK, особливо JNK1 та/або JNK2 та/або JNK3, аж до повного їх інгібування. Сполуки згідно з цим винаходом можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими фармацевтичними агентами, наприклад, з іншими модуляторами JNK. Ще одним предметом цього винаходу є спосіб одержання нових похідних сульфамідів *4 згідно з формулою І, представлених вище. Похідні сульфамідів згідно з цим винаходом можна одержати з легко доступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних способів та методик. Мається на увазі, що у випадках, коли вказані типові або переважні умови експерименту (наприклад, температури та тривалість реакцій, молярні При цьому Аr1, Аr2, R1 та n відповідають подакількості реагентів, розчинників тощо), за відсутноним вище визначенням. сті спеціальних вказівок можна застосовувати таАміни формули II або є відомими сполуками, кож інші умови експерименту. Оптимальні умови або їх можна одержати з відомих сполук звичайреакцій можуть варіювати залежно від конкретних ними способами. До амінів, яким віддається перезастосовуваних реагентів та розчинників, однак вага як вихідним матеріалам, належать тієн-2-ілобізнаний фахівець може визначити такі оптимаметиламін, фуран-2-іл-метиламін, піроліл-2-ілльні умови за допомогою звичайних процедур опметиламін, піридил-2-іл-метиламін, тієн-2-ілтимізації. етиламін, фуран-2-іл-етиламін, піридил-2-ілСполуки формули І можна одержати з застоетиламін, тієн-2-іл-пропіламін, фуран-2-ілсуванням будь-якого з підходів, представлених у пропіламін, піридил-2-іл-пропіламін тощо. Схемах 1 або 2: Ацилхлориди формули III також є сполуки, які є в продажу або описані раніше. До ацилхлоридів, яким віддається перевага, належать галоїдбензоїлхлориди, наприклад, 4-хлорбензоїлхлорид, 4фторбензоїлхлорид або трифторметилбензоїлхлорид, алкоксибензоїлхлориди, піридилкарбонілхлорид тощо. Галоїдацили (III) можна також одержати шляхом реакції відповідної карбонової кислоти з галоїдангідридом неорганічної кислоти, наприклад, тіонілхлоридом, трихлоридом фосфору або оксалілхлоридом, в звичайних умовах. Як правило, такі реакції проводять із використанням приблизно від 1 до 5 молярних еквівалентів галоїдацилу або оксалілхлориду в чистому вигляді або в інертному розчиннику, наприклад, в чотирихлористому вуглеці, при температурі в межах приблизно від 0°С до 80°С протягом приблизно від 1год. до 48год. Для проведення цієї реакції можна застосувати також каталізатор, наприклад, Ν,Νдиметилформамід. При використанні галоїдацилу (III) в реакції сполучення, показаній на Схемі 3, його реакцію з аміном (II) проводять, як правило, у присутності відповідної основи для зв'язування кислоти, яка утворюється при реакції. До придатних для цього основ належать, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, N-метилморфолін тощо. Іншим способом є використання надлишку аміну II для зв'язуваня кислоти, яка утворюється при реакції. В альтернативних варіантах в згаданій реакції сполучення можна використовувати карбонову кислоту, яка відповідає сполуці (III). Карбонові кис 35 75891 36 лоти та їхні похідні (III) звичайно є у продажу або їх Хлорсульфування ароматичної групи (Аr2 в можна одержати звичайними способами. сполуках VI) з одержанням сполук формули VII; Реакцію сполучення карбонової кислоти форУтворення сульфамідної функції (одержання мули (III) (тобто ацилхлориду) з аміном (II) провосполук IX); дять, як правило, з використанням будь-якого звиВідщеплення групи захисту Ρ від сполук IX; чайного агента сполучення, в тому числі, Ацилювання вільного аміну, одержаного, як наприклад, карбодіімідів, наприклад, дициклогекописано вище, з одержанням сполук (І). силкарбодііміду, N-(3-диметиламінопропіл)-N'При цьому сульфонілхлоридний проміжний етилкарбодііміду, та інших промоторів, наприклад, продукт (VII) можна одержати таким чином: Ν,Ν-карбоніддіімідазолу або РуВОР (гексафторфосфату бензотриазол-1-іл-окситриспіролідинфосфонію). Цю реакцію можна проводити з застосуванням або без застосування добре відомих домішок, наприклад, Nгідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу тощо, які полегшують сполучення карбонових кислот з амінами. Реакцію сполучення карбонової кислоти з використанням галоїдацилу (III) або відповідної карВ аміни формули II вводять відповідну групу бонової кислоти переважно проводять при темпезахисту амінної функції, одержуючи проміжні проратурі приблизно від 0°С до 6°С протягом дукти формули VI, де Ρ означає групу захисту. приблизно від 1год. до 24год. Як правило, реакцію Численні групи Ρ захисту амінної функції, а також проводять в інертному апротонному полярному способи їх введення та видалення описано в морозчиннику, наприклад, в Ν,Ν-диметилформаміді, нографії Гріні та Вутса [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, хлористому метилені, хлороформі, ацетонітрилі, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, тетрагідрофурані тощо, з використанням приблизWiley, New York, 1998] та в наведених там посино від 1 до 5 молярних еквівалентів аміну відносно ланнях. Перевага віддається групам захисту, стійкарбонової кислоти або відповідного галоїдангідким до кислот та основ, які можна видалити з зариду. Після завершення реакції карбоксамід (IV) стосуванням комплексів перехідних металів, виділяють звичайними способами, в тому числі наприклад, комплексів паладію; прикладами таких осадженням, хроматографією, фільтруванням, груп є алілкарбамат (Alloc) або Ν,Ν'-бісаліл. Іншою дистиляцією тощо. групою захисту, якій віддається перевага, є малеїСульфонілхлориди формули V, необхідні для німідна група, стійка в усьому діапазоні умов ексодержання кінцевих продуктів формули І, особлиперименту. во сульфонілпіперидинів, -піролідинів або Введення вищезгаданих груп можна виконати азепанів, одержують із застосуванням звичайних шляхом реакції з відповідним ангідридом бісалілспособів сульфування карбоксамідів (IV): карбонової кислоти або алілбромідом, або з малеїновим ангідридом, у присутності основи, наприV клад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, Nметилморфоліну тощо в середовищі апротонного Серед сульфівних агентів для використання в розчинника, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміду, цій реакції (як показано на Схемі 3) перевага відхлористого метилену, хлороформу, ацетонітрилу, дається хлорсульфоновій кислоті (HSO3-CI). Як тетрагідрофурану тощо при температурі в межах правило, реакцію сульфування проводять шляхом приблизно від 0°С до 80°С. оброблення карбоксаміду (IV) приблизно 5-10 моПотім сполуки формули VI в Схемі 4 піддають лярними еквівалентами сульфівного реагента в сульфуванню з застосуванням відомої методики інертному розчиннику, наприклад, в хлористому сульфування в дуже м'яких умовах, одержуючи метилені, при температурі в межах приблизно від сульфонілхлорид формули VII. Як правило, захи70°С до 50°С. Хлорсульфонову кислоту додають щені аміни VI обробляють основою, наприклад, нпереважно при -70°С, при цьому одержують пробутиллітієм або трет-бутллітієм, в інертній атмосміжну сульфокислоту. При підвищенні температуфері в середовищі полярного апротонного розчинри до 20°С утворюється сульфонілхлорид формуника, наприклад, тетрагідрофурану, діетилового ли V. Сполуки формули І, де X є S, можна ефіру або діоксану, при температурі в межах від одержати з відповідних ариламідів (де X є О), на70°С до 0°С протягом часу від 15хв. до 4 год. Одеприклад, бензамідів, із застосуванням стандартних ржаний таким чином аніон потім обробляють способів взаємного перетворення функціональних SO2CI2 або, найкраще, SO2 шляхом барботування груп, добре відомих обізнаному фахівцеві, напригазу через реакційну суміш при темературі в меклад, шляхом обробки реактивом Лавессона жах від -70°С до 20°С протягом часу від 5хв. до (Lawesson) або іншими [дивись Педерсен та інші 1год. Одержаний сульфінат потім перетворюють in B.S. Pedersen et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, situ в сульфонілхлорид формули VII шляхом обро223]. блення N-хлорсукцинімідом або іншими придатниАльтернативний спосіб одержання сполук фоми для цього хлорувальними агентами, в тому рмули І показано на поданій вище Схемі 2. Він числі РОСІ3, SO2Cl2, COCI2, при температурі в мевключає такі стадії: жах від 0°С до 70°С. Введення групи захисту амінної функції в сполуки формули II; 37 75891 38 Згідно зі Схемами 1 або 2, похідні сульфамідів клад, триетиламін, діізопропілетиламін, Nформули І можна одержати шляхом реакції сульметилморфолін тощо. Перевага віддається провефонілхлоридів V або VII із циклічним або біциклічденню реакції в розчиннику, наприклад, в Ν,Νним аміном (VIII), тобто алкілом, який містить атом диметилформаміді, диметилсульфоксиді, Nазоту, згідно з поданим вище визначенням. До метилпіролідоні, етанолі, ацетонітрилі, при темпециклічних амінів (VIII), яким віддається перевага, ратурі приблизно від 0°С до 100°С. При застосуналежать похідні піролідину, азепану або піпереванні сульфонілхлориду типу VII одержують аміни, дину загальної формули (VIII"), (VIII') або (VIII'") від яких слід, використовуючи способи, добре відомі обізнаному фахівцеві, відщепити групу захисту і одержати аміни загальної формули XIV XIV 1 де (R6)n, L1 та L2 відповідають поданим вище визначенням. Аміни формул VIII'", VIII" або VIII' або є у продажу, або є сполуками, які можна одержати відомими способами. Реакцію сполучення сульфонілхлоридів (V) та (VII) з амінами VIII з одержанням сульфамідів формули І проводять шляхом введення згаданих сульфонілхлоридів в контакт з аміном формули VIII у присутності відповідної основи, призначеної для зв'язування кислоти, яка утворюється при реакції. До придатних для цього основ належать, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, Nметилморфолін тощо. Перевага віддається проведенню реакції в розчиннику, наприклад, в Ν,Νдиметилформаміді, диметилсульфоксиді, Nметилпіролідоні, етанолі, ацетонітрилі, при температурі, як правило, приблизно від 0°С до 100°С. Згідно з варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, похідні сульфамідів формули І одержують шляхом реакції сульфонілхлориду V або VII з піперидином формули VllI'". Піперидини формули VIII'" або є у продажу, або є сполуками, які можна одержати відомими способами. Такі звичайні способи відомі обізнаному фахівцеві і [описані, наприклад, в J. Pharm. Sci. 1972, 61, 1316; J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297; в патенте США №5106983 и патентних документах WO91/13872 та WO96/06609]. Піперидинсульфаміди формули І можна одержати шляхом введення в контакт сульфонілхлоридів (V) та/або (VII) із піперидином формули VIII'" у присутності відповідної основи, призначеної для зв'язування кислоти, яка утворюється при реакції. До придатних для цього основ належать, наприклад, триетиламін, діізопропіл етил амін, Nметилморфолін тощо. Перевага віддається проведенню реакції в розчиннику, наприклад, в Ν,Νдиметилформаміді, диметилсульфоксиді, Nметилпіролідоні, етанолі, ацетонітрилі, при температурі приблизно від 0°С до 100°С. 1 Конкретні сульфаміди формули XIV, де R є водень, легко одержати з захищених сульфонілхлоридів VII шляхом введення згаданих сульфонілхлоридів VII в контакт з аміном формули VIII у присутності відповідної основи, призначеної для зв'язування кислоти, яка утворюється при реакції. До придатних для цього основ належать, напри 2 де R , Аr , Υ та n відповідають поданим вище визначенням. Похідні типу XIV потім ацилюють способами, описаними для одержання амідів шляхом конденсації амінів із хлорангідридами кислот або карбоновими кислотами в описаних вище умовах, яким віддається перевага, і одержують сполуки загальної формули І. Конкретний спосіб одержання піперидинсульфамідів формули І (Y є піперидин VIII'"), де L1 є група -NHR3, включає або проведення реакції амінопіперидину (Vllla) з альдегідом (Ха), або проведення реакції піперидин-4-ону (Vlllb) з аміном (ХЬ) і представлений на Схемі 5: В Схемі 5 R3, R3', R6 відповідають поданим вище визначенням, R' є Η або алкіл, R є арил, переважно феніл, і Ρ є група захисту. Аміновані піперидини (VIIIc) і (Vllld) потім можна ввести в реакцію з сульфонілхлоридами V або VII для одержання сульфамідів формули відповідно І або IX. Карбонільні сполуки (Ха) є у продажу. До них належать незаміщені або заміщені бензальдегіди (наприклад, бензальдегід або 4-трифторметилбензальдегід тощо), незаміщені або заміщені кетони (наприклад, ацетофенон або 4трифторацетофенон тощо), незаміщені або заміщені аліфатичні альдегіди або кетони (наприклад, гексаналь, 2-пропоксіацетальдегід або гептан-2-он тощо). Аміни (Хb) є у продажу. До них належать незаміщені або заміщені первинні алкіламіни (наприклад, гексиламін, 2-піридин-2-етиламін тощо), а також незаміщені або заміщені вторинні алкіламіни (наприклад, N-метилгексиламін тощо). 4-оксопіперидин та азепан-4-он є у продажу. Більша перевага віддається способу одержання сульфамідів формули І, де Υ є піперидиновий фрагмент (VlIIc) і (Vllld), згідно зі Схемами 6 та 7: 39 75891 40 них перйодату, описаних Дессом і Мартіном (Dess and Martin) (40). Конкретний спосіб одержання піперидинсульфамідів формули І, де Аr2 заміщений R6, включає такі стадії: одержання сульфонілхлориду (VII) з групою захисту Р; проведення реакції сульфонілхлориду (VII) з аміном (VIII), наприклад, з захищеним піперидин-4оном, з одержанням сульфаміду (IX); проведення реакції згаданого сульфаміду (IX) з металоорганічною сполукою (наприклад, з застосуванням н-бутиллітію) для заміщення Аr2 з одержанням заміщеного сульфаміду (ІХа), де R6 є карбоксил, карбоксилат, карбоксамід, ОН або ОН, заміщений алкілом, гідразидкарбоніл, сульфат, сульфонат, амін або амонієва сіль; відщеплення групи захисту Ρ від згаданого сульфаміду (ІХа) та ацилювання сульфаміду з одержанням сполуки формули (ІХb), відщеплення групи захисту від згаданого сульфаміду (ІХb) та відновлювальне амінування відповідного кетону з одержанням сполуки формули І. Цей спосіб ілюструє Схема 9: Конкретний спосіб одержання піролідинсульфамідів формули І (де Υ є піролідин VIII"), де L1 є група -NHR3, включає такі стадії: одержання гідроксипіролідину (Vlllf); окиснення згаданого гідроксипіролідину (Vlllf) з одержанням відповідного кетону (Vlllg); і відновлювальне амінування кетону (Vlllg) з одержанням сульфаміду (Іс). Цей спосіб ілюструє Схема 8: Стадію окиснення можна виконати з застосуванням окиснювальних агентів, наприклад, C2O2Cl2/DMSO або похідних хрому (VI), або похід В разі неможливості застосування описаних вище загальних способів синтезу для одержання сполук формули І слід застосувати відповідні способи одержання, відомі обізнаному фахівцеві. Наприклад, якщо Аr2 є феніл, слід використати як вихідний матеріал 4-ціанфенілсульфонілхлорид, який є у продажу, і застосувати для одержання 41 75891 42 похідних сульфамідів формули І звичайні способи, ссавців, особливо людей, або окремо, або в комбівідомі обізнаному фахівцеві. нації з іншими лікарськими засобами. Ще один аспект цього винаходу стосується суСполуки згідно з цим винаходом спільно зі льфамідних сполук (XIX) звичайно використовуваними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнюваXIX чами можуть бути виготовлені у формі фармацевтичних композицій та їхніх одиничних дозованих придатних, зокрема, як проміжні продукти для форм і в такій формі можуть застосовуватися як одержання сульфамідів формули І. У сполуках тверді речовини, наприклад, таблетки або запов(XIX): нені капсули, або як рідини, наприклад, розчини, 1 2 Аr та Аr незалежно один від одного є арил суспензії, емульсії, еліксири або капсули, заповнеабо гетероарил; ні такими рідинами, для перорального застосуванX є О або S; ня, або у формі стерильних ін'єкційних розчинів 1 R є водень або С1-С6-алкіл; для парентерального (в тому числі підшкірного) n є ціле число від 0 до 5; і введення. Такі фармацевтичні композиції та їхні Υ є піролідин-3-он, піперидин-4-он, піролідинодиничні дозовані форми можуть містити інгредіє3-амін або піперидин-4-амін, або їхні амонієві солі. нти у звичайних співвідношеннях, із наявністю додаткових активних сполук чи речовин або без них, і такі дозовані одиниці можуть містити будь-яку відповідну ефективну кількість активного інгредієнта, пропорційну діапазону добових доз, призначених для вживання. При застосуванні похідних сульфамідів згідно з цим винаходом як фармацевтичних агентів їх вводять в організм звичайно у формі фармацевтичних композицій. Такі композиції можуть виготовлятися способами, добре відомими в фармацевтичній практиці, і містити щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки згідно з цим винаходом вживаються в фармацевтично ефективній кількості. Реальну вживану кількість сполуки, як правило, визначає лікар з урахуванням відповідних обставин, в тому числі захворювання або стану, що підлягає лікуванню, обраного шляху введення в організм, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси тіла та реакції конкретного пацієнта, тяжкості симптомів захворювання тощо. Фармацевтичні композиції, запропоновані цим винаходом, можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним. Залежно від наміченого шляху введення, сполуки вводять Нарешті, ще один аспект цього винаходу стопереважно в композиції для ін'єкцій або для перосується застосування сполук формули І для модурального застосування. Композиції для пероральлювання функцій JNK або шляхів передачі сигналу ного застосування можуть мати форму недозоваза участю JNK, застосування згаданих сполук для них рідких розчинів або суспензій або виготовлення фармацевтичних композицій для нерозфасованих порошків. Проте більш поширемодулювання шляхів JNK, а також композицій, які ним є виготовлення композицій у одиничних дозомістять активні сполуки формули І. Згадане модуваних формах для полегшення точного дозування. лювання шляхів JNK розглядається як корисний Термін "одиничні дозовані форми" означає фізичспосіб лікування різноманітних розладів. При зано дискретні одиниці, придатні для вживання як стосуванні похідних сульфамідів згідно з цим виодиничні дози для людей та інших ссавців, причонаходом як фармацевтичних агентів їх застосовуму кожна одиниця містить певну кількість активноють звичайно у формі фармацевтичних го матеріалу, розраховану на досягнення бажанокомпозицій. Таким чином, обсяг цього винаходу го терапевтичного ефекту, в сполученні з охоплює також фармацевтичні композиції, які місвідповідним фармацевтичним наповнювачем. До тять сполуку формули І і фармацевтично прийняттипових одиничних дозованих форм належать ний носій, розріджувач або наповнювач. Обізназаздалегідь заповнені відміряною кількістю компоному фахівцеві відомі численні та різноманітні зиції ампули або шприци з рідкими композиціями носії, розріджувачі або наповнювачі, придатні для або пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твевиготовлення фармацевтичних композицій. Цей рдих композицій. В таких композиціях сульфамідна винахід пропонує також сполуки для застосування сполука є, як правило, неосновним компонентом їх як лікарські засоби. Зокрема, винахід пропонує (від приблизно 0,1%(мас.) до приблизно сполуки формули І для застосування як інгібітори 50%(мас.), у варіанті, якому віддається перевага, JNK, особливо JNK2 та/або JNK3, для лікування від приблизно 1%(мас.) до приблизно 40%(мас.)), розладів імунної системи та нейронної системи 43 75891 44 решту складають різні основи або носії та допоміnBuLi (н-бутиллітій), TBTU (О-бензотриазолілжні технологічні домішки, корисні для виготовленΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроній-тетрафторборат), TEA ня бажаної дозованої форми. (триетиламін), TFA (трифтороцтова кислота), ТГФ Рідкі форми, придатні для перорального за(тетрагідрофуран), TMOF (триметилортоформіат), стосування, можуть включати відповідні водні або MgSO4 (сульфат магнію), ПЕ (петролейний ефір), неводні основи з буферними речовинами, суспенк.т. (кімнатна температура). дувальні та розподільні речовини, барвники, ароПриклади матизатори, смакові домішки тощо. Тверді форми Приклад 1 (Протокол Е; дивись Схеми 1, 3 можуть містити, наприклад, будь-які з перелічених та 6) нижче інгредієнтів або сполук аналогічної природи: Одержання 3-Метокси-N-{[5-({4-[(4зв'язуючий агент, наприклад, мікрокристалічну трифторметилбензил)аміно]піперидин-1целюлозу, трагант або желатин; наповнювач, наіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензаміду (1) приклад, крохмаль або лактозу; дезінтегратор, {[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-2наприклад, альгінову кислоту, Primogel або кукусульфонілхлорид (1а) рудзяний крохмаль; змащувальний агент, наприДо розчину 2-амінометилтіофену (10,6мл, клад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, 103ммоль) та піридину (9,1мл, 104ммоль) в 100мл колоїдній діоксид кремнію; підсолоджувач, наприхлороформу додавали при 0°С розчин 3клад, сахарозу або сахарин; або смакову домішку, метоксибензоїлхлориду (19,2г, 103ммоль) в наприклад, м'яту, метилсаліцилат або апельсиноСН2СІ2. Реакційній суміші давали нагрітися до к.т. ву смакову домішку. протягом 1год. і перемішували ще протягом 3год. Розчини для ін'єкцій виготовляються, як праПісля додавання води в осад випадав 3-метоксивило, на основі стерильного фізіологічного або N-(тієн-2-ілметил)бензамід (1b) (10,1г). Твердий забуференого фосфатом фізіологічного розчину продукт відділяли фільтруванням і промивали водля ін'єкцій або інших носіїв для ін'єкцій, відомих у дою. Органічний шар, що залишився, промивали практиці. Як вказано вище, в таких композиціях розсолом, сушили над MgSO4 і випаровували досульфамідна сполука формули І є, як правило, суха, одержуючи додаткову кількість (1b) (15,2г). неосновним компонентом, вміст якого часто леЗагальний вихід становив 25,3г (99,9%). Продукт жить у межах від 0,05%(мас.) до 10%(мас.), решту використовували на наступній стадії без додаткоскладають носій для ін'єкцій тощо. вого очищення. Описані вище компоненти композицій для пеХлорсульфонову кислоту (5,62мл, 84ммоль) рорального застосування або для ін'єкцій є лише розчиняли в 20мл СН2СІ2 і додавали до розчину типовими представниками сукупності таких речо(1b) (11,0г, 42ммоль) в 100мл СН2СІ2 при інтенсиввин. Додаткові відомості про матеріали та способи ному перемішуванні. Утворювався гумоподібний виготовлення композицій та іншу інформацію мотвердий продукт. Реакційну суміш перемішували жна знайти в Розділі 8 монографії Ремінгтона протягом 3год. Гасили реакцію додаванням льоду і [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., додавали охолоджений льодом розчин NaHCO3 до 1985, Marck Publ. Co., Easton, Pennsylvania], вклюдосягнення рН8,5. Водний шар двічі промивали ченої до цього опису за посиланням. Сполуки згідСН2СІ2. Додавали до водного шару тетрабутилано з цим винаходом можна вживати також у складі моній-гідроксид (40% у воді) (32мл, 50ммоль), при форм із тривалим вивільненням та фармацевтичцьому утворювався твердий осад. Цей осад екстних систем тривалого вивільнення. Типові системи рагували СН2Сl2 і промивали водний шар тричі тривалого вивільнення також описані в згаданій СН2Сl2. Об'єднані органічні шари сушили над монографії Remington's Pharmaceutical Sciences. MgSO4 і випаровували досуха, одержуючи 5-{[(3Цей винахід ілюструється поданими нижче метоксибензоїл)-аміно]метил}тіофен-2-сульфонат прикладами, які не слід розглядати як такі, що обтетрабутиламонію (1с) (24г, 97%). ЯМР-спектри межують обсяг винаходу. Подані в прикладах дані посвідчили чистоту речовини, яка була використаРХВЕ (рідинної хроматографії високої ефективнона на наступній стадії хлорування. сті), ЯМР (ядерно-магнітного резонансу) та МС До розчину (1с) (2,0г, 3,4ммоль) в 50мл СН2СІ2 (мас-спектрометрії) одержано у відповідних умододавали трифосген (800мг, 2,7ммоль, 2,9екв.), вах, вказаних у прикладах. В описах прикладів розчинений в 10мл СН2СІ2. До цієї реакційної сувжито такі абревіатури та скорочення: хв. (хвилиміші додавали крапля за краплею ДМФ (0,1мл, ни), год. (години), г (грам),ммоль (мілімоль), т.пл. 1,4ммоль) протягом 10хв., при цьому спостеріга(температура плавлення), екв. (еквіваленти), мл лося виділення газу. Газ уловлювали на виході (мілілітр), мкл (мікролітр), ACN (ацетонітрил), Вос реакційної колби 2н. розчином NaOH. Реакційну (бутоксикарбоніл), CDCI3 (дейтерований хлоросуміш перемішували протягом 3год. і неочищений форм), сНех (циклогексан), ДХМ (дихлорметан), продукт одразу фільтрували через шар силікагелю DECP (діетилціанфосфонат), DIEA (діізопропілез застосуванням суміші EtOAc/гексан (1:2) як елютиламін), DIC (діізопропілкарбодіімід), DMAP (4ента. Виділяли тверду речовину оранжевого кодиметиламінопіридин), ДМФ (диметилформамід), льору, яку перекристалізовували з суміші циклогеДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d6 (дейтероксану з СН2СІ2. Одержано сполуку (1а) у вигляді ваний диметилсульфоксид), EDC (1-(3безбарвних голчастих кристалів (730мг, 60%). 1Н диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід), EtOAc ЯМР (CDCl3) δ 8,83 (t, J=1,5Гц, 1Н), 8,35 (t, (етилацетат), Et2O (діетиловий ефір), Fmoc (9J=7,5Гц, 1H), 7,76 (t, J=4,1Гц, 1H), 7,70-7,58 (m, флуоренілметоксикарбоніл), HOBt (13H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J=3,8Гц, 1H). гідроксибензотриазол), K2СО3 (карбонат калію), NaH (гідрид натрію), NaHCO3 (бікарбонат натрію), 45 75891 46 1-[(5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}тієн-2(1) (91%) у вигляді безбарвної твердої речовини. іл)сульфоніл]піперидин-4-амонію трифторацетат Т.пл. НСl солі: 235-236°С. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ (Id) 9,29 (t, J=5,8Гц, 1Н), 7,66 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,65-7,40 До розчину 5-{[1-(3(m, 6H), 7,19 (d, J=3,8Гц, 1H), 7,15 (dd, J=7,9, 1,5Гц, метоксибензоїл)аміно]метил}-тіофен-21Н), 4,70 (d, J=5,6Гц, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,77 (d, b, сульфонілхлориду (la) (8г, 23ммоль) і DIEA (8,7мл, 2H), 3,41 (d, b, 2Н), 2,61-2,40 (m, 3Н), 1,93 (m, 2Н), 50,9ммоль) в 100мл СН2СІ2 додавали розчин 41,42 (m, 2Н), Μ/Ζ АРСІ: 568,6 (M+1), 566,6 (М-1). Вос-амінопіперидину (5,5г, 27,7ммоль) в 50мл Альтернативно сполуку 1 можна синтезувати СН2СІ2. Перемішували реакційну суміш протягом методом паралельної фази розчину: 4год. Надлишок аміну видаляли екстракцією НСl сполуку (1d) (50мг, 0,1ммоль) суспендували в (1н.). Висушений органічний шар випаровували 2мл DCE (дихлоретан), застосовуючи паралельдосуха. Після перекристалізації одержано 8,3г ний синтезатор Quest®210. Суспензію нейтралізу(71%) чистого трет-бутил-1-[(-5-{[(3вали DIEA (18мкл, 0,1ммоль) до рН7, при цьому метоксибензоїл)аміно]метил}тієн-2сполука (1d) розчинялася. До цього розчину додаіл)сульфоніл]піперидин-4-ілкарбамату (1е). 1Hвали 4-трифторметилбензальдегід (18мг, ЯМР посвідчив чистоту продукту, який був підда0,11ммоль) в 100мкл ДМФ і перемішували реакний відщепленню групи захисту згідно зі стандартційну суміш протягом 30хв. в атмосфері аргону, ними процедурами з використанням TFA. Неочипісля чого додавали оцтову кислоту (6мкл, щений продукт з відщепленою групою захисту був 0,1ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (28мг, осаджений діетиловим ефіром. Одержано 8,43г 0,14ммоль). Реакційну суміш перемішували при (82%) сполуки (Id). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,29 (t, к.т. протягом ночі, розбавляли DCE і гасили J=5,8Гц, 1H), 7,88 (m, 3Н), 7,48-7,36 (m, 4H), 7,17 NaHCO3 (насиченим розчином) до рН9. Органічний (d, J=3,7Гц, 1Н), 7,11 (d, J=6,8Гц, 1Н), 4,66 (d, шар промивали розсолом, сушили над MgSO4 і J=5,6Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,61 (d, J=11,7Гц, 2Н), фільтрували в сцинтиляційні пробірки. Додавали 3,09 (m, 1H), 2,43 (t, J=11,1Гц, 2Н), 1,96 (d, 50мг прищепленого до полімеру бензальдегіду і J=11,1Гц, 2Н), 1,54 (dd, J=11,9, 3,7Гц, 2Н), Мас20мг смоли Aminomethyl Merryfield і струшували спектр: Μ/Ζ (АРСІ): 410,1 (M+1), 408,2 (М-1). протягом ночі. Відділяли розчин фільтруванням, 3-метокси-N-{[5-({4-[(4полімери двічі промивали розчинником і об'єднані трифторометилбензил)аміно]піперидин-1органічні шари випаровували досуха при помірній іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід (1) температурі протягом 1год., застосовуючи вакуумСполуку (1d) (50мг, 0,1ммоль) розчиняли в ну центрифугу Savant Speed Vac® Plus. 2мл ДХМ і нейтралізували DIEA (18мкл, 0,1ммоль) За цією методикою одержано при паралельдо рН7. До цього розчину додавали 4них синтезах чисту сполуку (1) у вигляді безбарвтрифторметилбензальдегід (18мг, 0,11ммоль) і ного порошку, який шляхом оброблення НСl в діеперемішували реакційну суміш протягом 30хв., тиловому ефірі перетворювали в НСl сіль. після чого додавали оцтову кислоту (6мкл, Перелічені нижче сполуки (позначені номера0,1ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (28мг, ми прикладів) були одержані аналогічним спосо0,14ммоль). Перемішували суміш при к.т. протягом бом згідно з описаною вище методикою з викорис4год., розбавляли діетиловим ефіром і гасили танням відповідних вихідних сполук (умови РХВЕ: NaOH (1н.) до рН9. Органічний шар промивали колонка С8 Symmetry, елюенти: а - MeCN, 0,09% розсолом, сушили над MgSO4 і випаровували доTFA, 0 100%, 10хв.; b - MeCN, 0,09% TFA, суха. Одержаний продукт очищали флеш0 100%, 8хв.; мас-спектр: АРСІ). хроматографією. Одержано 51мг чистої сполуки Приклад № 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Назва сполуки 4-хлор-Ν-{[5-({4-[(3-хлорбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфаніл]-бензил}аміно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-метилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пропілбензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]аміно}-піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн2-іл}метил)бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[4-(трифторметокси)бензил]-аміно}піперидин-1-іл)-сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід N-({5-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]-аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}метил)-3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-пентаметилбензил)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-бугоксибензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-метоксибензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід tR РХВЕ* Градієнт Чистота елюенту (%) (РХВЕ) Маса (М+1) Маса (М) 4,83 99,0 а 538 536 4,55 99,9 а 600 598 4,59 97,9 а 592 590 3,89 95,3 а 514 512 4,48 99,0 а 542 540 4,27 99,9 а 568 566 4,53 99,9 а 584 582 4,09 98,0 а 566 564 4,65 98,0 а 570 568 4,35 98,0 а 558 556 4,65 99,9 а 572 570 3,73 98,0 а 530 528 47 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 75891 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-4-ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-2-ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(піридин-3-ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(3-етоксибензил)аміно]піпери-дин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[4-(метилсульфоніл)бензил]-аміно}-1-піперидиніл)-сульфоніл]2-тієніл}-метил)бензамід N-({5-[(4-{[3,5-біс(трифторметил)бензил]-аміно}-1-піперидиніл)-сульфоніл]-2тієніл}метил)-3-метоксибензамід N-({5-[(4-{[2,5-біс(трифторметил)бензил]-аміно}-1-піперидиніл)-сульфоніл]-2тієніл}метил)-3-метоксибензамід N-({5-[(4-{[4-(етилсульфаніл)бензил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)-3-метоксибензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({3-[(трифторметил)сульфаніл]-бензил}аміно)-1-піперидиніл] сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід N-({5-[(4-{[(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)метил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-йoдбeнзил)aмiнo]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-({5-[(4-{[4-(бензилокси)бензил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(мезитилметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-хлорбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-етилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-пентилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4-(трифторметил)феніл]етил}-аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)-метил]-бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(4-метилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-бутилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-ізопропілбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(4-ізобутилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід N-({5-[(4-{[(1-гідрокси-1лямбда~5~-піридин-4-іл)метил]аміно}-1піперидиніл)сульфоніл]-2-тієніл}метил)-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)2-тієніл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-ілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}-3-метоксибензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-пропілбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід 4-хлор-Ν-({5-[(4-{[4-(трифторметокси)бензил]-аміно}-1-піперидиніл)-сульфоніл]-2тієніл}метил)-бензамід 4-хлор-Ν-({5-[(4-{[4-(дифторметокси)бензил]-аміно}-1-піперидиніл)-сульфоніл]-2тієніл}метил)-бензамід 4-хлор-Ν-{[5-({4-[(4-пропоксибензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-бутоксибензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-4хлорбензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-хінолінілметил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(4-трет-бутилбензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}-4хлорбензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(4-феноксибензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-({4-(трифторметил)сульфаніл]-бензил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 4-хлор-Ν-({5-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[2-(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({[6-(трифторметил)-3-піридиніл]метил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід N-[(5-{[4-(бензиламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-3-метоксибензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-[4-трифторметил)феніл]пропіл}-аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4-(трифторметил)-феніл]етил}аміно)-1піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 4-хлор-Ν-[(5-{[4-({1-[4-(трифторметил)феніл]етил}-аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-бензамід 48 2,72 99,9 а 501 499 3,27 99,2 а 501 499 2,79 99,9 а 501 499 4,64 99,7 а 556 554 4,01 97,3 а 544 542 3,37 96,0 а 578 576 4,76 91,0 а 636 634 4,46 95,0 а 636 634 4,25 88,0 а 560 558 4,48 96,0 а 600 598 4,22 95,0 а 580 578 4,11 89,0 а 626 624 4,67 90,0 а 606 604 4,22 96,0 а 542 540 3,95 97,0 а 534 532 4,08 82,0 а 528 526 5,08 100,0 а 570 568 4,43 100,0 а 582 580 3,86 75,0 а 514 512 4,79 91,0 а 556 554 4,41 91,0 а 542 540 4,77 74,0 а 556 554 2,89 100,0 а 517 515 3,75 85,0 а 558 556 3,73 87,0 а 542 540 4,75 92,0 а 546 544 4,63 97,0 а 588 586 4,63 97,0 а 588 586 4,57 96,0 а 562 560 4,91 91,0 а 576 574 3,27 99,0 а 555 553 4,85 90,0 а 560 558 4,82 90,0 а 596 594 4,77 90,0 а 604 602 4,76 100,0 а 572 570 3,97 90,0 а 604 602 3,75 3,58 85,0 88,0 а а 569 500 567 498 4,79 88,0 а 596 594 3,89 99,0 а 596 594 3,78 98,0 b 586 584 49 55 56 57 58 59 60 61 62 75891 50 4-хлор-N-[(5-{[4-({1-метил-1-[4-(трифторметил)феніл]-етріл}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-бензамід 4-хлор-Ν-[(5-{[2-({[4-(трифторметил)бензил]-аміно}метил)-1-піролідиніл]сульфоніл}2-тієніл)метил]бензамід 4-хлор-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(трифторметил)бензил]аміно}метил)піролідиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 4-хлор-Ν-({5-[(3-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}-1-піперидиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)бензамід 4-хлор-N-{[5-({3-[(гексиламіно)метил]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід 4-хлор-N-({5-[(3-{[4-(трифторметил)бензил]аміно}-1-піролідиніл)сульфоніл]-2тієніл}метил)бензамід 4хлор-N-{[5-({(3R)-3-[(гексиламіно)метил]піролідиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[3-({[4-(трифторметил)бензил]аміно}-метил)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]-бензамід 3,80 99,0 b 601 559 4,44 95,0 10 556 554 3,70 94,0 b 572 570 3,76 92,0 b 572 570 3,75 100,0 b 512 510 3,78 99,9 а 558 556 3,59 82,0 b 498 496 3,86 100,0 b 586 584 *Час затримання Приклад 63 (Протокол А; дивись Схеми 1, 3 та 7: Одержання 4-хлор-N-[(5-{[4(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2іл)метил]бензаміду 4-хлор-N-тіофен-2-ілметил-бензамід (63а) Розчин 4-хлорбензоїлхлориду (0,114моль) в 50мл безводного СН2СІ2 додавали протягом 30хв. при перемішуванні до розчину 2амінометилтіофену (0,137моль) та iPr2NEt (діпропілетиламін) (0,25моль) в СН2Сl2 (200мл) при 0°С. При цьому утворювалася біла тверда речовина. Реакційній масі давали нагрітися до к.т. протягом 1год. Розбавляли суміш 200мл СН2Сl2, промивали двічі водною НСl (0,1н.) і сушили над MgSO4. Після випаровування розчинника одержано 28г (98%) вказаного в заголовку бензаміду у вигляді твердої білої речовини. Т.пл. 153-54°С, 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,9 (d, J=8,67Гц, 2Н), 7,58 (d, J=8,67Гц, 2Н), 7,44 (dd, J=3,77, 1,13Гц, 1Н), 7,22 (d, J=5,27Гц, 1Н), 7,16 (dd, J=3,39, 5,27Гц, 1Н), 6,62 (br d, 1Н), 4,98 (d, J=5,65Гц, 2Н). 5-({[1-(4-хлорфеніл)-метаноїл]-аміно}-метил)тіофен-2-сульфонілхлорид (63b) Хлорсульфонову кислоту (20,1мл, 198ммоль) в СН2Сl2 (80мл) додавали крапля за краплею до розчину сполуки (63а) (10г, 40ммоль) в СН2Сl2 (500мл) при -80°С. Давали суміші нагрітися до к.т. протягом 5год. Виливали реакційну суміш на лід і швидко екстрагували СН2Сl2. Органічний шар сушили над MgSO4 і випаровували розчинник досуха. Одержано 8,8г (63%) цільового сульфонілхлориду (63b). Т.пл. 133-35°С, 1H ЯМР (DMSOd6) δ 9,21 (t, J=6,4Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,67Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8,67Гц, 2Н), 6,91 (d, J=3,39Гц, 1H), 6,77 (d, J=3,39Гц, 1Н), 4,53 (d, J=3,77Гц, 2Н). 4-хлор-N-((5-[(4-оксопіперидин-1іл)сульфонал]тієн-2-іл}метил)бензамід (63с) Розчин 5-({[1-(4-хлорфеніл)-метаноїл]-аміно}метил)-тіофен-2-сульфоніл-хлориду (63b) (5,0г, 14ммоль) в 100мл хлороформу і розчин моногідрату гідрохлориду 4-піперидинону (4,3г, 28ммоль) в 21мл NaOH (2н.) інтенсивно перемішували протягом 15год. Гасили реакцію НСl (2н.) і екстрагували органічний шар двічі НСl (2н.) і двічі розсолом. Після випаровування хлороформу з висушеної органічної фази одержано 5,8г (99,5%) сполуки 63с у вигляді безбарвної твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,67 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,427,38 (m, ЗН), 6,99 (d, J=3,8Гц, 1Н), 6,53 (t, J=5,3Гц, 1H), 4,74 (d, J=6,0Гц, 2H), 3,37 (d, J=6,2Гц, 4H), 2,50 (d, J=6,2Гц, 4Н). 4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід (63) Суміш N-сульфонілпіперидону (63с) (3,01г, 7,28ммоль), н-гексиламіну (1,06мл, 8,01ммоль), свіжоподрібненого в порошок NaBH(OAc)3 (3,1г, 14,6ммоль), безводного 1,2-дихлоретану (150мл) і ТГФ (100мл) перемішували при 23°С протягом 80хв. Концентрували суміш у роторному випарнику (температура в бані 57°С), розчиняли в EtOAc (500мл), промивали (суміш розсолу з насиченим K2СО3, 4:1, 250мл) і випаровували. Одержано 4,1г неочищеної речовини. Цей залишок розчиняли в 50мл гарячого ацетону, адсорбували на силікагелі, випаровували, завантажували в хроматографічну колонку (силікагель, діаметр колонки 5,5см) і елюювали (МеОН:СН2СІ2, 7:150). Після повторного хроматографування одержано 2,95г (81%) вказаного в заголовку вторинного аміну у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,37 (t, J=5,8Гц, 1H), 7,90 (dt, J=8,7, 2,2Гц, 2Н), 7,51 (dt, J=8,5, 2,2Гц, 2Н), 7,16 (d, J=3,8Гц, 1H), 4,65 (d, J=5,8Гц, 2Н), 3,39 (dm, J=11,9Гц, 2Н), 3,60-3,00 (br, s, 1H), 2,49 (ddd, J=11,5, 9,8, 1,7Гц, 2Н), 2,43 (t, J=6,9Гц, 2Н), 2,442,38 (прихований m, 1H), 1,82 (dm, J=10,0Гц, 2Н), 1,38-1,14 (т, 10Н), 0,83 (t, J=6,7Гц). 13С ЯМР (DMSO-d6) 165,33 (С=О), 150,46 (тіофен, С2), 136,41 (хлорбензамід, С1), 133,86 (тіофен, С5), 132,42 (тіофен, С3), 132,37 (хлорбензамід, С4, 129,22 (хлорбензамід, С2 та С6), 128,52 (хлорбензамід, С3 та С5), 126,27 (тіофен, С4), 52,53 (піперидин, С4), 46,07 (гексил), 44,41 (піперидин, С2 та С6), 38,09 (тієніл-СН2), 31,21 (піперидин, С3 та С5), 30,66 (гексил), 29,49 (гексил), 26,48 (гексил), 22,06 (гексил), 13,91 (гексил). M/Z АРСІ: 498 (М+1), 496 (М-1). Аналіз РХВЕ: tR=5,00 хв (спосіб а). Елементний аналіз: C23H32CIN3O3S2. Розраховано: С: 55.46%. Н: 6.48%. N: 8.44%. Встановлено: С: 54.19%, Н: 6.52%, N: 8.22%. Альтернативно сполуку 63 можна синтезувати методом паралельної фази розчину: сполуку (63с) (20мг, 0,05ммоль) розчиняли в 2мл ТГФ, застосовуючи паралельний синтезатор Quest®210. До цього розчину додавали розчин Nгексиламіну в DCE (5,6мг, 0,06ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 30хв. в атмосфері аргону, після чого додавали оцтову кислоту (6мкл, 0,1ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію 51 75891 52 (28мг, 0,14ммоль). Реакційну суміш перемішувавипаровували досуха при помірній температурі ли при к.т. протягом 4год., розбавляли DCE і гапротягом 1год., застосовуючи вакуумну центрисили NaHCO3 (насиченим розчином) до рН8,5. фугу Savant Speed Vac® Plus. Органічний шар промивали розсолом, сушили За цією методикою одержано при паралельнад MgSO4 і фільтрували в сцинтиляційні пробірних синтезах чисту сполуку (63) у вигляді безбарки. В кожну пробірку додавали макропористу повного порошку, який шляхом оброблення НСl в лістиролсульфокислоту (MP-TsOH) і струшували діетиловому ефірі перетворювали в НСl сіль. протягом ночі. Відділяли розчин фільтруванням і Перелічені нижче сполуки (позначені номеполімер промивали великою кількістю DCE. Потім рами прикладів) були одержані аналогічним сподо полімеру додавали тричі по 1 мл розчину NH3 собом згідно з описаною вище методикою з виков EtOH і струшували кожного разу протягом 10хв. ристанням відповідних вихідних сполук. Промивали полімер і об'єднані етанольні розчини Приклад № Назва сполуки 3-метокси-N-[(5-{[4-({4-(трифторметил)сульфоніл]-бензил}-аміно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-]-N-{[5-({4-[(хінолін-4-ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}65 бензамід 66 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 67 4-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 68 4-хлор-N-[(5-{[4-(бутиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 69 4-хлор-Ν-[(5-{[4-(додециламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 4-хлор-Ν-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-270 іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-(циклогексилметил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-271 іл]метил}бензамід 4-хлор-N-({5-[(4-{[(1R)-1-циклогексилетил]аміно}-піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-272 іл}метил)бензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іламіно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}73 4-хлорбензамід 74 4-хлор-Ν-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-бензамід N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-475 хлорбензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-піридин-2-ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}76 бензамід 4-хлор-Ν-{[5-({4-[(2-піперидин-1-ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}77 бензамід 78 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-бензамід 79 4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)-піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 80 N-[(5-{[4-(гептиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 81 3-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)піперидин-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 82 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 83 N-[(5-{[4-(бутиламіно)-піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 84 N-[(5-{[4-(додециламіно)-піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 85 3-метокси-N-[(5-{[4-(ноніламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 86 3-метокси-N-[(5-{[4-(дециламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 87 N-[(5-{[4-(етиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(2-циклогексил-етил)аміно]-піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-388 метоксибензамід N-({5-[(4-{[(1R)-1-циклогексил-етил]аміно}піперидин-1-іл)-сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-389 метоксибензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2,2,1]гепт-2-іламіно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}90 3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}91 бензамід N-{[5-({4-[(1-адамантил-метил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-392 метоксибензамід N-{[5-({4-[(3,3-діетоксипропіл)-аміно]-піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-393 метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-4-ілпропіл)-аміно]піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-294 іл]метил}-бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2-ілетил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-295 іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1-ілетил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-296 іл]метил}бензамід 97 N-{[5-({4-[(2-етилгексил)-аміно]піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 98 N-[(5-{[4-(гексиламіно)-піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-({2-[3-(трифторметил)феніл]етил}-аміно)піперидин-1-іл]-сульфоніл}тієн99 2-іл)метил]-бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[2-(4-метилфеніл)етил]аміно}-піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2100 іл}метил)бензамід 3-метокси-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2-фенілциклопропіл]-аміно}піперидин-1-іл)-сульфоніл]тієн-2101 іл}метил)-бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(1-нафтилметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2102 іл]метил}бензамід 64 tR PXBE* Градієнт МаЧистота Маса елюенса (%) (М+1) ту (М) (РХВЕ) 97,6 а 632 630 3,02 99,9 а 551 549 5,27 4,72 4,41 6,59 100,0 95,5 100,0 100,0 а а а а 512 484 470 582 510 482 468 580 5,25 95,0 а 524 522 4,87 100,0 а 510 508 5,03 100,0 а 524 522 4,64 96,4 а 508 506 4,53 100,0 а 500 498 5,53 100,0 а 563 561 3,75 99,4 а 519 517 3,76 98,5 а 525 523 5,41 5,57 5,03 5,30 4,37 4,07 6,39 4,63 4,90 2,60 99,3 100,0 92,0 79,5 93,0 93,3 86,7 100,0 99,9 99,9 а а а а а а а а а а 526 526 508 522 480 466 578 536 550 438 524 524 506 520 478 464 576 534 548 436 4,91 92,0 а 520 518 4,67 93,0 а 520 518 4,29 95,4 а 504 502 4,16 91,3 а 496 494 5,04 100,0 а 558 556 3,87 89,0 а 512 510 3,30 91,2 а 537 535 3,37 94,0 а 515 513 3,40 89,7 а 521 519 5,10 4,65 98,4 92,9 а а 522 494 520 492 4,07 100,0 а 582 580 3,73 100,0 а 528 526 3,62 100,0 а 526 524 3,66 94,9 а 550 548 4,84 53 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 75891 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід N-({5-[(4-{[2-(4-гідроксифеніл)-етил]аміно}-піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3метоксибензамід 3метокси-N-{[5-({4-[(3-фенілпропіл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-бензамід N-{[5-({4-[(2,3-дигідрокси-пропіл)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(2-гідроксіетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід N-{[5-({4-[(2-[1,1'-дифеніл]-4-ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-3-ілметил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-тієн-2-ілетил)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(1,3-тіазол-2-іламіно)піперидин-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 4-хлор-N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}-піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}метил)бензамід N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)пропіл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3метоксибензамід N-{[5-({4-[([1,1'-дифеніл]-4-ілметил)аміно]-1-піперидиніл}-сульфоніл)-2-тієніл]метил}-3метоксибензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-{[(трифторметил)сульфоніл]-аміно}етил)аміно]-1піперидиніл}сульфоніл)-2-тієніл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(пропіламіно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2-тієніл)метил]бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-({4-[(трифторметил)сульфоніл]-бензил}аміно)-1-піперидиніл]сульфоніл}-2тієніл)метил]бензамід 4-хлор-N-([5-({4-[(3,4-дигідроксибензил)аміно]-1-піперидиніл}сульфоніл)-2тієніл]метил}бензамід метил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4-піперидиніл}(гексил)аміно]ацетат трет-бутил-[{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2-тієніл)сульфоніл]-4піперидиніл}(гексил)аміно]-ацетат [{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)-аміно]метил}-2-тієніл)-сульфоніл]-4-піперидиніл}-(гексил)аміно]оцтова кислота 54 3,56 100,0 а 528 526 3,02 100,0 а 530 528 3,68 100,0 а 528 526 2,42 100,0 а 484 482 2,47 58,6 а 454 0 4,48 96,7 а 590 588 4,24 92,6 а 576 574 3,78 92,1 а 520 518 4,27 93,7 а 497 495 3,66 92,7 а 522 520 3,30 66,2 а 518 516 4,51 85,0 а 576 574 4,32 98,0 а 589 587 3,75 100,0 а 457 455 3,77 99,0 b 637 635 2,91 86,0 b 536 534 3,72 97,0 b 570 568 4,18 99,0 b 612 610 3,60 96,0 b 556 554 * Час затримання Приклад 122 (Протокол L; дивись Схеми 2 та 7): Одержання Етил-2-{[4-(гексиламіно)піперидин1-іл]сульфоніл}-5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}тіофен-3-карбоксилату (122) Діаліл-тіофен-2-ілметиламін (122а) Розчин 2-амінометилтіофену (51,4г, 956ммоль) та iPr2NEt (дипропіаетиламін) (140г, 1081ммоль) в СН2СІ2 (1л) завантажували в колбу місткістю 3л, обладнану зворотним холодильником та ефективною магнітною мішалкою. Додавали алілбромід (115,7г, 454ммоль), причому внаслідок помірно екзотермічної реакції суміш через 2год. спонтанно досягала температури кипіння. Суміш перемішували протягом ночі (16год.), промивали (насиченим NaHCO3 та розсолом), сушили (MgSO4) і концентрували. Одержане масло фільтрували через силікагель (елюент ЕtOАс:гексан 1:4). Фільтрат концентрували і повторювали фільтрування. Одержано 70,3г (80%) вказаного в заголовку діаліламіну у вигляді коричнево-жовтого масла, чистого за даними ЯМР. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,25 (br, d, J=5,9Гц, 1Н), 6,98 (br, dd, J=5,1, 2,8Гц, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J=6,3, 0,9Гц, 4Н). 5-діаліламінометил-тіофен-2-сульфонілхлорид (122b) Розчин тіофену з алільною групою захисту (122а) (6,2г, 32,1ммоль) в Еt2О охолоджували до 70°С в бані з сумішшю сухого льоду з ацетоном. Додавали протягом 2хв. розчин t-BuLi в пентані (21,38мл, 1,5М, 32,1ммоль), при цьому температура в масі одразу ж підвищувалася до -50°С, і суміш набувала оранжевого кольору. Через 10хв. барботували через суміш SO2 протягом 2хв., при цьому одразу ж утворювався густий осад. Давали суміші нагрітися до 0°С і додавали суспензію NCS (N-хлорсукцинімід) (4,63г, 32,1ммоль) в ТГФ (20мл), при цьому суспензія набувала пурпурового кольору. Після 45хв. витримування при к.т. суміш фільтрували через SiO2 і елюювали EtOAc. Після випаровування, розбавлення сумішшю ЕtOАс:гексан (1:5) і фільтрування через SiO2 одержано 5,0г (53%) вказаного в заголовку сульфонілхлориду (122b) у вигляді блідо-коричневого масла, яке було використане без додаткового очищення. N,N-діаліл-N-{[5-(1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]дец8-ілсульфоніл)тієн-2-іл]метил}амін (122с) Методика А (із виділеного сульфонілхлориду (122b)). Розчин (122b) (5,84г, 20ммоль) в СНСl3 охолоджували до 0°С, додавали 1,4-діокса-8азаспіро[4.5]декан (2,8мл, 22ммоль) і Et3N (4,2мл, 30ммоль) і нагрівали до 23°С протягом 10хв. Після розбавлення EtOAc (100мл), стандартної процедури обробки (насиченим NaНСО3, розсолом і MgSO4) та хроматографування (ЕtOАс:циклогексан, 1:2) одержано 7,57г (95%) вказаного в заголовку сульфаміду у вигляді безбарвного масла. Методика В (із (122а) без виділення сульфаміду (122b)). Розчин тіофену з алільною групою захисту (122а) (29,1г, 150ммоль) в Et2O (440г, 617мл) завантажували в тригорлу колбу місткістю 1л (термометр, вхід для аргону, пробка або вхід для SO2) і охолоджували до -74°С в бані з сумішшю сухого льоду з ацетоном. Додавали протягом 5хв. розчин t-BuLi в пентані (100мл, 1,5М, 150ммоль), при цьому температура в масі одразу ж підвищувалася до -64°С, і суміш набувала рожевого ко 55 75891 56 льору. Через 20хв. барботували через суміш SO2 диметилбарбітурову кислоту) (1,07г, 6,87ммоль) в (20г, 312ммоль) протягом 15хв. Витрату SO2 найСН2Сl2 (30мл) знегажували шляхом продування краще контролювати, тримаючи балон з SO2 на аргоном та ультразвукової обробки. Потім додавагах протягом реакції. Реакційну суміш, яка перевали Pd(PPh3)4 (тетракіс-(трифенілфосфін)творювалася на густу білу воскоподібну масу, запаладій; 216мг, 0,187ммоль) і перемішували суміш лишали на 2год. для нагрівання до кімнатної темпри 23°С. Через 2год. суміш охолоджували до ператури. Додавали суспензію NCS (30г, 50°С, додавали Et3N (525мкл, 3,76ммоль) і 3226ммоль) і продовжували перемішування протя(метокси)-бензоїлхлорид (300мкл, 2,13ммоль) і гом ночі, при цьому суспензія набувала пурпуровонагрівали до к.т. протягом 30хв. Після розбавленго кольору. Суміш фільтрували через скляний ня EtOAc, стандартної обробки (водою, насиченим фільтр і ретельно промивали СН2Сl2 (двічі по NaHCO3, розсолом, MgSO4) і хроматографування 300мл). Об'єднані органічні шари охолоджували до (ЕtOАс:циклогексан, 1:1) одержано 1,0г (61%) вка0°С в атмосфері аргону і додавали розчин 1,4заного в заголовку 3-метоксибензаміду. 1Н ЯМР діокса-8-азаспіро[4.5]декану (27,8г, 194ммоль) і (DMSO-d6) δ 9,29 (t, J=5,8Гц, 1Н), 7,49-7,34 (m, 4H), триетиламіну (19,7г, 194ммоль) в СН2Сl2 (200мл). 7,12 (ddd, J=7,9, 2,6, 1,0Гц, 1Н), 4,66 (d, J=5,7Гц, Через 1год. суміш промивали (насиченим NaHCO3 2Н), 4,27 (q, J=7,2Гц, 2H), 3,84 (s, 4Н), 3,80 (s, 3Н), і розсолом), сушили (MgSO4) і концентрували. 3,24 (dd, J=6,0, 5,0Гц, 4Н), 1,67 (dd, J=6,0, 5,0Гц, Одержано 53г (83%) вказаного в заголовку суль4Н), 1,26 (t, J=7,0Гц, ЗН), M/Z APCI: 525 (М+1), 523 фаміду у вигляді жовтого масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ (М-1). 7,36 (d, J=3,8Гц, 1H), 6,90 (br, d, J=3,4Гц, 1Н), 5,92Етил-5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(45,79 (m, 2H), 5,33-5,16 (m, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,78 (s, оксопіперидин-1-іл)сульфоніл]-тіофен-32H), 3,21 (t, 5,7Гц, 4H), 3,13 (d, 6,2Гц, 4Н), 1,81 (t, карбоксилат (122f) 5,7Гц, 4Н). Розчин спірокеталю (122е) (500мг, Етил-5-[(діаліламіно)метил]-2-(1,4-діокса-80,953ммоль) в ацетоні (5мл) обробляли 1н. НСl азаспіро[4.5]дец-8-ілсульфоніл)тіофен-3(2,5мл) протягом 18год. при 48°С. Після розбавкарбоксилат (122d) лення EtOAc і стандартної обробки (водою, насиРозчин сульфаміду (122с) (3,36г, 8,43ммоль) в ченим NaНСО3, розсолом, MgSO4) одержано ТГФ (120мл) охолоджували до -78°С і додавали t425мг суміші (9:1) вказаного в заголовку цільового BuLi (7,0мл, 1,5Μ в гексані, 10,5ммоль). Через 5хв. кетону (83%) і вихідного матеріалу, який не встусуміш переносили за допомогою сифона в охолопив в реакцію (9%) (одна пляма на хроматограмі в джений (-100°С, баня з сумішшю ацетону з рідким тонкому шарі). 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,37-7,35 (m, 1Н), азотом) розчин етилхлорформіату (6,45мл, 7,33-7,29 (m, 3Н), 7,05 (ddd, J=7,7, 2,6, 1,7Гц, 1Н), 67,5ммоль) в ТГФ (60мл). Давали реакційній сумі6,81 (t, J=5,8Гц, 1Н), 4,74 (d, J=6,1Гц, 2H), 4,31 (q, ші нагрітися до -30°С протягом 2год., а потім до J=7,1Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (t, J=6,1Гц, 4Н), 2,52 23°С протягом ночі. Концентрували суміш в ротор(t, J=6,2Гц, 4H), 1,34 (t, J=7,1Гц, 3Н), MJZ APCI: ному випарнику і розбавляли ЕtOАс (250мл). Після 481 (Μ+1), 479 (М-1). стандартної обробки (водою, розсолом, MgSO4) і Етил-5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}-2-[(4дворазового хроматографування (гексиламіно)піперидин-1-іл]-сульфоніл}тіофен-3(ЕtOАс:циклогексан, 1:4) одержано 1,48г (37%) карбоксилат (122) вказаного в заголовку складного етилового ефіру. Розчин кетону (122f) (86мг, 0,18ммоль), н1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 7,36 (d, 1Н), 5,98-5,82 (m, 2H), гексиламіну (26мкл, 0,20ммоль) і NaBH(OAc)3 5,32-5,17 (m, 4H), 4,33 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,92 (s, 4H), (75мг, 0,36ммоль) в 1,2-дихлоретані (3мл) перемі3,85 (s, 2H), 3,32 (dd, J=6,0, 5,0Гц, 4Н), 3,17 (d, шували протягом 3год. при к.т. Після розбавлення J=6,0Гц, 4Н), 1,74 dd, J=6,0, 5,0Гц, 4Н), 1,33 (t, EtOAc і стандартної обробки (насиченим NaHCO3, J=7,2Гц, 3Н). розсолом, MgSO4) одержано 85мг (84%) цільової Етил-2-(1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]дец-8сполуки 122 у вигляді білої піни. ілсульфоніл)-5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]Перелічені нижче сполуки (позначені номераметил}тіофен-3-карбоксилат (122е) ми прикладів) були одержані аналогічним спосоРозчин етилового складного ефіру (122d) бом згідно з описаною вище методикою з викорис(1,47г, 3,12ммоль) та NDMBA (Ν,Νтанням відповідних вихідних сполук. Приклад № 123 124 125 126 Назва сполуки Ν-{[5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-4-(триметилсиліл)-тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід N-({5-{[4-(гексиламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-4-[гідрокси(феніл)-метил]тієн-2іл}метил)-3-метоксибензамід N-[(4-хлор-5-{[4-(гексиламіно)-піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3метоксибензамід Етиловий складний ефір 5-[(3-метокси-бензоїламіно)-метил]-2-[4-(4трифторметил-бензиламіно)-піперидин-1-сульфоніл]-тіофен-3-карбонової кислоти *Час затримання tR РХВЕ* Чистота (%) Градієнт елюенту (РХВЕ) Маса (М+1) Маса (М) 5,27 93,6 а 566 564 4,73 61,0 а 600 598 4,56 84,5 а 528 526 4,66 93 а 640 638 57 75891 58 Приклад 127 (Протокол N: дивись Схеми 1 речовини з виходом 47% (12мг). 1H ЯМР (DMSOта 7) d6) δ 9,25 (t, J=5,8Гц, 1H), 7,46-7,35 (m, 4Н), 7,10 Одержання N-[(5-{[4-(гептиламіно)азепан-1(m, 2Н), 4,65 (d, J=6,0Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,29-3,20 іл]сульфонілІтієн-2-іл)метил]-3-метокси-бензаміду (m, 2Н), 3,12 (m, 2Н), 2,58 (m, 1Н), 2,49 (m, 2Н), (127) 1,75 (m, 2Н), 1,44-1,22 (m, 14Н), 0,85 (t, J=6,9Гц, Відповідний 3-метокси-N-({(5-[(4-оксоазепан-13Н), M/Z APCI: 522,5 (М+1), 520 (М-1). іл)сульфоніл]тієн-2-іл}-метил)бензамід (127а) був Альтернативно сполуку (127) можна синтезуодержаний згідно з Прикладом 63; його можна вати методом паралельної фази розчину, як опивиділити у вигляді безбарвного порошку з кількіссано для сполуки (63). ним виходом (693мг). M/Z АРСІ: 423,5 (М+1); 421 Перелічені нижче сполуки (позначені номера(М-1). Аналіз РХВЕ: tR=4,97хв. (метод а). ми прикладів) були одержані аналогічним спосоСполуку (127) одержували за методикою Прибом згідно з описаною вище методикою. кладу 63 і виділяли у вигляді безбарвної твердої Приклад № 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 Назва сполуки tR РХВЕ* 3-метокси-N-[(5-{[4-(октиламіно)-азепан-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-(пентиламіно)-азепан-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід N-[(5-{[4-(додециламіно)азепан-1-іл]сульфоніл}-тієн-2-іл)метил]-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)-аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метокси-бензамід N-({5-[(4-{[(1R)-1-циклогексилетил]-аміно}азепан-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)3-метокси-бензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2,2,l]-гепт-2-іламіно]азепан-1-іл}-сульфоніл)тієн-2іл]метил}-3-метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)аміно]-азепан-1-іл}сульфоніл)-тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(циклогексилметил)-аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід N-{[5-({4-[(1-адамантилметил)-аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3метоксибензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(3-морфолін-4-ілпропіл)-аміно]азепан-1-іл}-сульфоніл)тієн-2іл]метил}-бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піридин-2-ілетил)аміно]-азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 3-метокси-N-{[5-({4-[(2-піперидин-1-ілетил)-аміно]азепан-1-іл}-сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(2-етилгексил)аміно]-азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}-3-метоксибензамід N-({5-[(4-{[3-(1Н-імідазол-1-іл)-пропіл]аміно}-азепан-1-іл)-сульфоніл]тієн-2іл}метил)-3-метоксибензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(гептиламіно)-азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(октиламіно)азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(пентиламіно)-азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід N-[(5-{[4-(бутиламіно)азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлор-бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(додециламіно)-азепан-1-іл]-сульфонІл}тієн-2-іл)-метил]бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-циклогексилетил)аміно]-азепан-1-іл}сульфоніл)-тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-біцикло[2,2,1]-гепт-2-іламіно]азепан-1-іл}-сульфоніл)тієн-2іл]метил}-4-хлор-бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-пропоксіетил)-аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[(2-етилгексил)-аміно]азепан-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 4-хлор-N-[(5-{[4-(гексиламіно)-азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід 3-метокси-N-[(5-{[4-(гексиламіно)-азепан-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 5,38 Градієнт Чистота елюенту (%) (РХВЕ) 100,0 а Маса (М+1) Маса (М) 536 534 4,45 100,0 а 494 492 4,14 100,0 а 480 478 6,44 100,0 а 592 590 5,01 95,4 а 534 532 4,76 100,0 а 534 532 4,83 100,0 а 518 516 4,22 100,0 а 510 508 4,62 100,0 а 520 518 5,11 100,0 а 572 570 3,55 100,0 а 551 549 3,38 100,0 а 529 527 3,44 100,0 а 535 533 5,20 100,0 а 536 534 3,32 100,0 а 532 530 5,37 5,63 4,78 4,49 6,66 100,0 100,0 100,0 10Ό 100,0 а а а а а 526 540 498 484 596 524 538 496 482 594 5,28 95,2 а 538 0 4,71 100,0 а 522 520 4,57 100,0 а 514 512 5,44 100,0 а 540 538 5,04 100,0 а 512 510 4,77 100,0 а *Час затримання Приклад 154 (Протокол D) Одержання 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(піридин-2ілметил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензаміду (154) До розчину сполуки 63 (19,6мг, 0,039ммоль) та піридин-2-карбальдегіду (20мкл, 0,210ммоль) в ТГФ (2,5мл) додавали NaBH(OAc)3 (90мг, 0,425ммоль) і витримували при температурі кипіння зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 16год. Охолоджували суміш до к.т. і видаляли залишок альдегіду амінометил полістирольною смолою (160мг, 0,308ммоль), попередньо суспендованою в 4мл СН2Сl2. Після розбавлення СН2Сl2 (10мл), фільтрування через бавовняну вату і стандартної обробки (водою, розсолом та MgSO4 одержано 17,8мг (77%) вказаного в заголовку третинного аміну у вигляді світложовтого масла. M/Z АРСІ: 589 (М+1), 587 (М-1). Аналіз РХВЕ: tR=5,00хв. (спосіб а, оптична чистота 96% (254нм)). У цій методиці піридин-2-карбальдегід можна замінити іншими альдегідами, до яких належать 59 75891 60 піридин-3-карбальдегід, піридин-4-карбальдегід, дикою з використанням відповідних вихідних спобензальдегід, циклогексанкарбальдегід (але не лук (умови РХВЕ: колонка С8 Symmetry, елюенти: тільки ці сполуки). а - MeCN, 0,09% TFA, 0 100%, 10хв.; b - MeCN, Перелічені нижче сполуки були одержані ана0,09% TFA, 0 100%, 8хв.; мас-спектр: АРСІ). логічним способом згідно з описаною вище метоПриклад № 155 156 157 158 159 160 161 162 163 4-хлор-N-{[5-({4-[(циклогексилметил)(гексил)-аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}-бензамід N-{[5-({4-[бензил(гексил)аміно]-піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4хлорбензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил-(піридин-3-ілметил)-аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил-(піридин-4-ілметил)-аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід N-{[5-({4-[[(5-бром-2-фурил)-метил](гексил)-аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}-4-хлорбензамід N-{[5-({4-[бутил(гексил)аміно]-піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4хлорбензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(3-фенілпропіл)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}-бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(2-фенілетил)аміно]-піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 4-хлор-N-{[5-({4-[гексил(метил)-аміно]піперидин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід Приклад 164 (Протокол В: дивись Схеми 1 та 8) Одержання 4-хлор-N-[(5-{[3(пентиламіно)піролідин-1-іл]-сульфоніл}тієн-2іл)метил1бензаміду (164) 4-хлор-N-[(5-{[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід (164а) До суспензії гідрохлориду R-3-піролідинолу (530мг, 4,29ммоль) та DIEA (0,75мл, 14,3ммоль) в СН2Сl2/ДМФ (1:1) додавали розчин 5-({[1-(4хлорфеніл)-метаноїл]-аміно}-метил)-тіофен-2сульфонілхлориду (63b) (1,0г, 2,86ммоль). В кінці процесу додавання суспензія зникала. Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додавали 100мл EtOAc і екстрагували надлишок аміну 1н. НСl, а потім промивали кілька разів розсолом. Органічні шари сушили над MgSO4 і випаровували. Одержано сполуку (164а) (1,14г, 99,9%) у вигляді безбарвної піни. 1H ЯМР (DMSO d6) δ 9,34 (t, J=5,8Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,7Гц, 2H), 7,49 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,13 (d, J=3,8Гц, 1Н), 4,95 (d, J=3,4Гц, 1Н), 4,65 (d, J=5,6Гц, 2Н), 4,16 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 3,35-3,23 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H), M/Z APCI: 401,2 (M+1), 398,9 (M-1). 4-хлор-N-({5-[(3-оксопіролідин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід (164b) При температурі -80°С розчиняли оксалілхлорид (36мг, 0,28ммоль) в безводному СН2Сl2 при повільному додаванні ДМСО (50мкл, 0,6ммоль). Розчин перемішували протягом 15хв. в атмосфері аргону. Сполуку (164а) (100мг, 0,25ммоль) розчиняли в 2мл СН2Сl2 і цей розчин додавали крапля за краплею до вищезазначеної реакційної суміші при -80°С. Перемішували суміш при низькій темПриклад № 165 166 167 168 169 Градієнт tR Чистота елюенту РХВЕ* (%) (РХВЕ) Назва сполуки Маса (М+1) Маса (М) 5,87 64,3 а 594 592 5,53 87,0 а 588 586 4,56 77,5 а 589 587 4,11 91,3 а 589 587 5,29 90,7 а 658 656 5,18 94,4 а 554 552 5,61 94,3 а 616 614 5,47 94,4 а 602 600 5,04 96,2 а 512 510 пературі протягом 15хв., після чого додавали DIEA (0,21мл, 1,25ммоль). Перемішували реакційну суміш при -80°С протягом 30хв. і давали нагрітися до к.т. протягом 2год. Утворювалася біла тверда речовина. Реакцію гасили додаванням води і екстрагували суміш кілька разів СН2Сl2. Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4 і випаровували досуха. Неочищений продукт очищали флешхроматографією на силікагелі з застосуванням суміші ЕtOАс:циклогексан (2:1) як елюента. Одержано сполуку (164b) (80 мг, 80%) у вигляді безбарвної твердої речовини. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,46 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,7Гц, 2Н), 7,08 (d, J=3,8Гц, 1H), 6,59 (t, J=5,8, 1H), 4,80 (d, J=6,0Гц, 2H), 3,58 (t, J=7,5Гц, 2Н), 3,50 (s, 3Н), 2,54 (t, J=7,5, 2Н), 3,35-3,23 (m, 3Н), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5Н), 1,301,20 (m, 8Н), 0,87 (t, J=6,8, 3Н), Μ/Ζ АРСІ 399,0 (M+1), 397,2 (M-1). 4-хлор-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід (164) Сполуку (164) одержували згідно з Прикладом 63 і виділяли у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 84% (15мг). M/Z АРСІ: 522,5 (М+1), 520 (М-1). Аналіз РХВЕ: tR=4,62хв. (спосіб а). Альтернативно сполуку (164) можна синтезувати методом паралельної фази розчину, як описано для сполуки (63). Перелічені нижче сполуки (позначені номерами прикладів) були одержані аналогічним способом згідно з описаною вище методикою (умови РХВЕ: колонка С8 Symmetry, елюенти: а - MeCN, 0,09% TFA, 0 100%, 10хв.; b -MeCN, 0,09% TFA, 0 100%, 8хв.; мас-спектр: АРСІ). Назва сполуки N-[(5-{[3-(гептиламіно)-піролідин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2-іл)метил]-3-метокси-бензамід 3-метокси-N-[(5-{[3-(октиламіно)піролідин-1-іл]-сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 3-метокси-N-[(5-{[3-(пентиламіно)піролідин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід N-[(5-{[3-(бутиламіно)-піролідин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2-іл)метил]-3-метокси-бензамід N-[(5-{[3-(додециламіно)-піролідин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2-іл)метил]-3-метокси-бензамід Градієнт tR Чистота Маса елюенту РХВЕ* (%) (М+1) (РХВЕ) 4,94 88,3 а 494 5,24 100,0 а 508 4,28 100,0 а 466 3,97 100,0 а 452 6,34 100,0 а 564 Маса (М) 492 506 464 450 562