Спосіб одержання плеуромутилінів

Реферат: Спосіб одержання сполуки формули І (72) Винахідник(и): Рідл Роземарі (AT), Хейлмаієр Вернер (AT), Спенсе Лі (GB/AT) (73) Власник(и): НАБРІВА ТЕРАПЕВТІКС АГ, Leberstrasse 20, A-1110 Wien, Austria (AT) (74) Представник: Шевеля Людмила Михайлівна, реєстр. №90 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2008113089 (A1), 25.09.2008 US 2006276503 (A1), 07.12.2006 CAIRA M. R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1 January 1998, pages 163-208 LEE S. ET AL.: "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection , and Use, Chapter 8 (Large-Scale Aspects of Salt Formation: Processing of Intermediates and Final Products, Chapter 12 (Monographs on Acids and Bases)", 1 January 2002 (2002-01-01), HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION, AND USE, ZURICH : VERL. HELVETICA CHIMICA ACTA ; WEINHEIM [U.A.] : WILEY-VCH, DE, PAGE(S) 191, 192, 211, 214 UA 108378 C2 (12) UA 108378 C2 CH2 OH CH3 OH O S CH3 H O H3 C I H3 C H2 N O у вигляді окремого стереоізомера у кристалічній формі, що включає видалення амінозахисної групи у сполуці формули IІа CH2 OH OH O S R CH3 CH3 H O H3 C IIa H3 C N H O або у суміші сполуки формули IIа і сполуки формули IIb CH2 OH H O H3 C N H OH O S R CH3 CH3 IIb H3 C O і виділення сполуки формули І із реакційної суміші; сполуки та солі сполук формули І у кристалічній формі; фармацевтичні композиції, що містять такі солі; способи одержання проміжних сполук і проміжні сполуки у способі одержання сполуки формули І. UA 108378 C2 Даний винахід стосується кристалічного 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)-сульфаніл]ацетил}-мутиліну, нових способів його одержання і його кристалічних солей. Плеуромутилін, сполука формули 5 10 15 20 25 30 являє собою антибіотик, що зустрічається в природі, наприклад, вироблюваний базидиальними грибами Pleurotus mutіlus та P. passeckerіanus, див., наприклад, The Merck Іndex, 12th edіtіon, іtem 7694. Ряд наступних плеуромутилінів, що мають основну кільцеву структуру плеуромутиліну й заміщених по первиній гідрокси групі, були досліджені, наприклад, у якості протимікробних засобів. Через їх виражену протимікробну активність, було виявлено, що особливий інтерес представляє група похідних плеуромутилінів, аміно-гідрокси-заміщених циклогексилсульфанілацетилмутилінів, як описано у WO 2008/113089. Як описано у WO2008/11089, 14-O-{[(4-аміно-2гідрокси-циклогексил)-сульфаніл]-ацетил}-мутиліни є особливо корисними сполуками, тому що вони виявляють активність проти грампозитивних і грамнегативних патогенів, наприклад, пов'язаних з інфекціями дихальних шляхів та шкіри й шкірних структур. Для одержання по суті чистих ізомерів/діастереомерів даної групи сполук є потреба в способі одержання, зручному у застосовуванні у промисловому масштабі, і який дозволив би уникнути застосування дорогих вихідних матеріалів, екологічно небезпечних реагентів і розчинників або займаючих багато часу й трудомістких стадій очищення. Спосіб одержання, описаний у WO 2008/113089, включає хроматографічне очищення сполук, одержаних відповідно до окремих стадій синтезу, а цільові діастереомери розділяють за допомогою хіральної хроматографії ВЕРХ, що не може бути застосовано у промисловому масштабі. Несподівано були виявлені кристалічні проміжні сполуки, які, з одного боку, мають несподівану можливість хімічного очищення, що є важливим для способів одержання чистих аміно-гідрокси-заміщених циклогексилсульфанілацетилмутилінів без стадій хроматографічного очищення й поділу. Слід зазначити, що 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)-сульфаніл]-ацетил}-мутиліни є потенційними новими лікарськими речовинами на медичному ринку з нормативними вимогами, визначеними у відповідних нормативах ІCH (Міжнародна конференція по гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для використання для людини - Іnternatіonal Conference on Harmonіzatіon of Technіcal Requіrements for Regіstratіon of Pharmaceutіcals for Human Use). Нормативи ІCH по вмісту домішок у нових лікарських субстанциях (Q3A(R2)) включають наступні пороги: Максимальна денна доза ≤2 г >2 г Поріг повідомлення Поріг ідентифікації Поріг кваліфікації 0,05 % 0,03 % 0,10 % 0,05 % 0,15 % 0,05 % 35 40 45 Як можна бачити із зазначених вище порогів ІCH, бажаний вміст всіх індивідуальних неідентифікуємих домішок нижче 0,10 % площі й домішок з ідентифікуємими структурами нижче 0,15 %, відповідно. Способи, представлені відповідно до даного винаходу, дозволяють одержувати APІ (активні фармацевтичні інгредієнти) у межах бажаних характеристик і з додержанням вимог ІCH. З іншого боку, навіть більш несподівано, кристалічні проміжні сполуки приводять до значного хірального збагачення, що має величезну перевагу при одержанні чистих стереоізомерів, починаючи з дешевих рацемічних матеріалів або менш хірально чистих вихідних матеріалів. Описані способи не включали будь-яке хроматографічне очищення ні на нормальній, ні на хіральній фазі, на противагу способам синтезу, описаним у WO2008/113089, 1 UA 108378 C2 5 10 15 20 25 де описано, наприклад, у прикладі 1, стадія B, що 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)сульфаніл]-ацетил}-мутиліни були виділені після нормально-фазової хроматографії як діастереомерні суміші у вигляді безбарвних аморфних пін. У WO2008/113089 було описане досягнення хіральної чистоти діастереомерів, наприклад, у прикладі 1A, піддаючи суміш хіральній хроматографії, після чого розділені чисті діастереомери були виділені у вигляді безбарвних аморфних пін. Хіральная хроматографія, однак, не є такою технологією, щоб могла бути використана у промисловому масштабі, і, більше того, кристалічні солі 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)сульфаніл]-ацетил}-мутилінів не були одержані відповідно до WO2008/113089. На противагу цьому, відповідно до даного винаходу, були виявлені кристалічні фармацевтично прийнятні солі 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)-сульфаніл]-ацетил}мутилінів, що мають несподівані й чудові властивості в порівнянні з аморфними солями попереднього рівня техніки, описаними у WO2008/113089; наприклад, несподівано покращена хімічна стабільність кристалічної солі за даним винаходом в порівнянні з формами аморфних солей; а також і на додаток кристалічні солі за даним винаходом показують несподівано низьку гігроскопічність. Також були розроблені способи одержання таких кристалічних солей, де солі можуть бути одержані у вигляді окремих стереоізомерних форм, з 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)сульфаніл]-ацетил}-мутилінів, і також були винайдені способи одержання стереохімічно чистих 14-O-{[(4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)-сульфаніл]-ацетил}-мутилінів кристалічної форми як основи для кристалічних солей. В одному аспекті даний винахід стосується способу одержання сполуки формули І у вигляді окремого стереоізомера кристалічної форми, що включає видалення амінозахисної групи або в сполуці формули IIa , або у суміші сполуки формули IIa зі сполукою формули IIb 2 UA 108378 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де R являє собою амінозахисну групу, і виділення сполуки формули І, одержуванє у вигляді окремого діастереомера кристалічної форми або безпосередньо з реакційної суміші, або шляхом рекристалізації з органічного розчинника. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід стосується сполуки формули І, як описано вище, у вигляді окремого стереоізомера кристалічної форми. Сполуки формули IIa є новими і є також частиною даного винаходу. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід стосується сполуки формули IIa. У сполуці формули І, або IIa, відповідно, усі атоми вуглецю циклогексильного кільця, до якого приєднані гідрокси група, аміно група й сульфаніл-ацетил-мутилініова група, мають R конфігурацію, і, таким чином, сполука формули І, або IIa являє собою необов'язково амінозахищений 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-аміно-2-гідрокси-циклогексилсульфаніл]-ацетил}-мутилін. На відміну від цього, у сполуці формули Іb або IIb атоми вуглецю циклогексильного кільця, до якого приєднані гідрокси група, аміно група й сульфаніл-ацетил-мутилінова група, усі мають S конфігурацію, і, таким чином, сполука формули IIb являє собою необов'язково амінозахищений 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-аміно-2-гідроксициклогексилсульфаніл]-ацетил}-мутилін. Амінозахисна група включає захисні групи, відомі фахівцям у даній області, і які можуть бути видалені за допомогою кислотних, основних, гідруючих, окисних або відновлювальних способів, наприклад, шляхом гідрогенолізу, обробки кислотою, основою, гідридом, сульфідом. Підходящі амінозахисні групи описані, наприклад, у T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protectіve Groups іn Organіc Synthesіs, Wіley-Іnterscіence, 4th edіtіon, 2007, зокрема, стор. 696-868. Амінозахисні групи, які можуть бути використані в способі відповідно до даного винаходу, включають, наприклад - бензилоксикарбонільну (Cbz), що може бути видалена, наприклад, шляхом гідрогенолізу, - п-метоксибензилкарбонільну (Moz або MeOZ), що може бути видалена, наприклад, шляхом гідрогенолізу, - трет-бутилоксикарбонільну (BOC), що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки сильною кислотою, як от HCl, H3PO4 або CF3COOH, - трифторацетильну, що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки основою, як от NaOH, K2CO3, Cs2CO3, - 9-флуоренілметилоксикарбонільну (FMOC), що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки основою, як от піперидин, - бензильну (Bn), що може бути видалена, наприклад, шляхом гідрогенолізу; - п-метоксибензильну (PMB), що може бути видалена, наприклад, шляхом гідрогенолізу; - 3,4-диметоксибензильну (DMPM), що може бути видалена, наприклад, шляхом гідрогенолізу; - п-метоксифенільну (PMP), що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки нітратом амонію церію(ІV) (CAN), - тозильну (Tos), що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки концентрованою кислотою, як от HBr, H2SO4, або шляхом обробки сильними відновлювальними агентами, такими як натрій у рідкому аміаку, натрій нафталін, - групи, які утворюють із аміном сульфонаміди, інші, ніж Tos-аміди, наприклад, включаючи 2нітробензолсульфонамід (нозил) або o-нітрофенілсульфеніл (Nps), які можуть бути видалені, наприклад, шляхом обробки йодидом самарію, гідридом трибутилолова, бензиліденову, що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки трифторметансульфоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою, диметилсульфідом; - трифенілметильну (тритильну, Tr), диметокситритильну (DMT), що може бути видалена, наприклад, шляхом обробки кислотою, як от трифтороцтова кислота; переважно, трифторацетильну або трет-бутилоксикарбонільну (BOC). 3 UA 108378 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У випадку трифторацетилу для здійснення видалення захисної групи у сполуки формули IIa й IIb для одержання сполуки формули І у вигляді окремого стереоізомера може бути використана основа, наприклад, неорганічна, як от NaOH, KOH, Cs2CO3 й K2CO3, або органічна основа, як от этанолумін. У кращому варіанті здійснення винаходу використовується неорганічна основа, як от NaOH й K2CO3. У випадку трет-бутилоксикарбонілу (BOC) для здійснення видалення захисної групи у сполуки формули IIa й IIb для одержання сполуки формули І у вигляді окремого стереоізомера може бути використана кислота, наприклад, неорганічна, така як мінеральна кислота, або органічна кислота. У кращому варіанті здійснення винаходу використовується органічна кислота, така як трифтороцтова кислота (ТФУ), або мінеральна кислота, така як ортофосфорна кислота. Альтернативно, атом азоту, до якого приєднаний R, утворює гетероциклічне кільце, наприклад, атом азоту, приєднаний до циклогексильної групи, є частиною фталімідового кільця; що видаляєтья, наприклад, шляхом обробки гідразином. У цьому випадку атом водню в атома азоту відсутній (див. приклад 17). Видалення захисних груп у сполуки формули IIa приводить до сполуки формули І у вигляді єдиного продукту. У випадку видалення захисних груп у суміші сполуки формули IIa і сполуки формули IIb одержані продукти формул Іa й Іb піддають кристалізації/рекристалізації, і сполуку формули І одержують виділенням із суміші. Було виявлено, що в процесі проведення реакції видалення аміно захисної групи стереохімія атомів вуглецю циклогексильної групи, із приєднаними тіо, гідрокси й аміно групою, відповідно, зберігається такий же як у амінозащищенных сполуках формул IIa й IIb, використаних як вихідні продукти. Несподівано було виявлено, що сполука формули І може бути кристалізована після виділення, або навіть безпосередньо в реакційній суміші, одержаній після видалення захисної групи в аміногрупи. Наприклад, розчин сполуки формули І у вигляді окремої стереоізомерної форми, одержаний в органічному розчиннику, переважно, полярному органічному розчиннику, як от CH2Cl2, обробляють антирозчинником, як от простий ефір, наприклад, диізопропиловий ефір (DІPE) або трет-бутиловый метиловий ефір (MTBE), переважно, DІPE; або розчин сполуки формули І у вигляді окремої стереоізомерної форми, одержаної в органічному розчиннику, переважно, полярному органічному розчиннику, такому як CH 2Cl2, обробляють після концентрування органічним розчинником, переважно, спиртом, як от н-бутанол; або виділену сиру речовину сполуки формули І у вигляді окремої стереоізомерної форми обробляють органічним розчинником, як от простий ефір, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ), і, необов'язково, обробляють антирозчинником, як от простий ефір, наприклад, DІPE або MTBE. Сполука формули І у вигляді окремої стереоізомерної форми, може бути кристалізована й може бути виділена в кристалічній формі. Кристалізація спрощує виділення й обробку виділюваних речовин і забезпечує чудові можливості для наступного очищення продукту. Кристалічні сполуки, одержані відповідно до даного винаходу, можуть бути піддані подальшому очищенню, як от рекристалізація, наприклад, з органічного розчинника, переважно, спирту, як от н-бутанол. (Ре)кристалізація може бути повторена, якщо бажано, і може привести до високих виходів і відмінного очищення. У наступній таблиці 1 показана несподівано висока можливість очищення кристалічної сполуки формули І. Таблиця 1 Стадія реакції ВЕРХ чистота (% площі) сполуки формули І Домішки RRT 1,32 (% площі) 87,3 4,2 95,0 99,0 99,7 2,2 0,6