Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі

1. Біциклічні гетероцикли загальної формули 2 (19) 1 3 71610 4 зазначеної -О-С2-С6алкіленової групи в кожному арил-С 1-С4алкільну груп у, випадку зв'язаний із біциклічним - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену гр упою гетероароматичним кільцем, - -С1-С6алкіленову R6O-CO, гр упою (R7O-РО-OR8), групою (R7O-РОгруп у, - -NR 4-С1-С6алкіленову, R9), R6O-CO-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)-NR4-С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С1-С3алкіленС1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8)С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С3-С7циклоалкіленС1-С4алкільною групою або (R7O-РО-R9)С1-С3алкіленову або -NR4-C1-С3алкіленC1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають С3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при вищевказані значення, цьому фрагмент -NR4- зазначених груп у кожному - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену двома випадку зв'язаний із біциклічним групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними гетероароматичним кільцем і групами або групою R6OCO і R6O-COR4 означає атом водню або С1-С4алкільну гр упу, С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю значення, групи В або - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в - групу NR4, при цьому остання зв'язана з атомом 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену вуглецю гр упи В, а R4 має ви щевказані значення, біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO, В означає групу R6O-CO-алкілен-NR5, груп у (R7Oгрупою (R7O-РО-OR8), гр упою (R7O-РО-R9), R6OРО-OR8)-алкілен-NR5 або групу (R 7O-РО-R9)CO-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)алкілен-NR5, при цьому алкіленовий фрагмент, що С1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8)має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів С1-С4алкільною групою або (R7O-РО-R9)вуглецю, у кожному випадку може бути додатково C1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають заміщений однією або двома С 1-С2алкільними вищевказані значення і групами або групою R6O-CO або R6O-COR10 означає атом водню, С1-С4алкільну групу, фоС1-С2алкільною групою, і R5 означає - атом водню, рміл, С1-С4алкілкарбонільну гр упу або - С1-С4алкільну групу, що може бути заміщена С1-С4алкілсульфонільну груп у, групою R6O-CO, групою (R7O-РО-OR 8) або групою - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в (R7O-РО-R9), 4-му положенні групою R10 і додатково заміщена - С2-С4алкільну групу, заміщену від 2-го положення біля кільцевих атомів вуглецю двома групами R 6Oгідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіноCO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами або груабо ді(С 1-С4алкіл)аміногрупою або 4-7-членною пою R6О-СО і R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де алкіленіміногрупою, при цьому в зазначених 6-7R6 і R10 мають вищевказані значення, членних алкіленіміногрупах метиленова група в 4- піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в му положенні в кожному випадку може бути кожному випадку в 4-му положенні R6O-COзамінена атомом кисню або сірки, сульфінільною С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, групою, сульфонільною групою, іміногрупою або (R7O-PO-ОR8)-С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9) N-(С1-С4алкіл)іміногрупою, С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають - С3-С7циклоалкільну або С 3-С7циклоалкілвищевказані значення, С1-С3алкільну груп у, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в R6, R7 і R8, що можуть бути однаковими або 4-му положенні R6O-CO-C1-С4алкільною, біс-(R6Орізними, у кожному випадку означають СО)-С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)- атом водню, С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною - С1-С8алкільну груп у, що може бути заміщена від групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів 2-го положення і далі гідрокси-, С1-С4алкокси-, вуглецю однією або двома групами R6O-CO або аміно-, С1-С4алкіламіно- або R6O-CO-С1-С4алкільними групами або групою R6Oді(С1-С4алкіл)аміногрупою або 4-7-членною алкіCO і R6O-CO-С1-С4 алкільною групою, де R6-R9 леніміногрупою, при цьому в зазначених 6-7-членмають вищевказані значення, них алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в положенні в кожному випадку може бути замінена кожному випадку гр упою R6O-CO, гр упою (R7O-РОатомом кисню або сірки, а також заміщена сульфіOR8), групою (R7O-РО-R9), R 6O-CO-С1-С4алкільною нільною групою, сульфонільною групою, іміногругрупою, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною групою, пою або N-(С1-С4алкіл)іміногрупою, (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною групою або (R7O- С4-С7циклоалкільну груп у, необов'язково заміРО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають щену 1 або 2 метильними групами, вищевказані значення, - С3-С5алкенільну або С 3-С5алкінільну груп у, при - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену цьому ненасичений фрагмент може бути не двома групами R6O-CO або R6O-СОзв'язаний із атомом кисню, С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і -С3-С7циклоалкіл-С 1-С4алкільну групу, арильну R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6 має груп у, арил-С1-С4алкільну групу або групу Rg CO-Oвищевказані значення, (ReCRf), при цьому - піролідинільну, піперидинільну або гексагідроаRe і Rf, що можуть бути однаковими або різними, у зепінільну групу, заміщену в 1-му положенні грукожному випадку означають атом водню або пою R10, при цьому зазначені 5-7-членні кільця в С1-С4алкільну груп у і кожному випадку додатково заміщені біля атома Rg означає С1-С4алкільну груп у, вуглецю гр упою R6O-CO, групою (R7O-РО-OR8), С3-С7циклоалкільну груп у, С1-С4алкоксигрупу або групою (R7O-РО-R9), R 6O-CO-С1-С4алкільною С5-С7циклоалкоксигрупу, і групою, бic-(R6O-CО)-C1-С4алкільною групою, R9 означає С1-С4алкільну груп у, арильну групу або (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною групою або (R7O 5 71610 6 РО-R9)-C1-С4алкільною групою, де R6-R10 мають (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 піролідинільну, піперидинільну або або 2 метильними групами, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му С означає положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7- -О-С1-С6алкіленову, -О-С4-С7циклоалкіленову, членні кільця в кожному випадку додатково О-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, -Озаміщені біля атомів вуглецю двома групами R6OС4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову або -ОCO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами або С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову групою R6O-CO і R6O-CO-C1-С4алкільною групою, груп у, при цьому атом кисню зазначеної групи в де R6 і R10 мають вищевказані значення, кожному випадку зв'язаний із біциклічним піролідинільну, піперидинільну або гетероароматичним кільцем, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - -О-С1-С6алкіленову груп у, заміщену групою R6Oположенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)CO або R6O-CO-C1-С4алкільною групою, де R6 має С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або вищевказані значення, а атом кисню зазначених (R7O-РО-R9)-C1-C4алкільною групою, де R6-R9 O-С1-С6алкіленових груп у кожному випадку мають вищевказані значення, зв'язаний із біциклічним гетероароматичним піролідинільну, піперидинільну або кільцем, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - -О-С2-С6алкіленову гр уп у, заміщену, починаючи положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)від положення 2, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, при цьому піперидино-, морфоліно-, піперазинo- або 4зазначені 5-7-членні кільця в кожному випадку (С1-С4алкіл)піперазиногрупою, а атом кисню додатково заміщені біля атомів вуглецю однією зазначених -О-С2-С6алкіленових груп у кожному або двома групами R6O-CO або R6O-COвипадку зв'язаний із біциклічним С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і гетероароматичним кільцем, R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають - -С1-С6алкіленову гр упу, вищевказані значення, - -NR4-С1-С6алкіленову, -NR4- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С1-С3алкілен1-4 С1-С2алкільними групами, С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С3-С7циклоалкілен- 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му С1-С3алкіленову або –NR4-C1-С3алкіленположенні атомом водню, С1-С4алкільною, R6OС3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при CO-С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною цьому фрагмент -NR4- зазначених груп у кожному або (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 випадку зв'язаний із біциклічним мають вищевказані значення, а зазначені 2гетероароматичним кільцем, a R4 має вищевказані оксоморфолінільні групи в кожному випадку значення, зв'язані з атомом вуглецю групи А, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю - груп у R11NR5, де R5 має вищевказані значення, а групи D, або R11 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл, 2- групу NR4, при цьому остання зв'язана з атомом оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіранвуглецю гр упи D, a R 4 має вищевказані значення, 3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2D означає оксотетрагідропіран-5-іл, необов'язково заміщені - групу R6O-CO-алкілен-NR5, групу (R7O-РО-OR8)однією або двома метильними групами, алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкілен-NR5, або А і В разом означають при цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий - атом водню, фтору або хлору, ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у - С1-С6алкоксигрупу, кожному випадку додатково може бути заміщений - С2-С6алкоксигрупу, заміщену від положення 2 і однією або двома С 1-С2алкільними групами або далі гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, групою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, групою, де R5-R9 мають вищевказані значення, піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену гр упою гомоморфоліно-, піперазино-, R6O-CO, гр упою (R7O-РО-OR8), групою (R7O-РО4-(С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино-, R9), R6O-CO-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)4-(С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою або 1С1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8)імідазолільною групою, С1-С4алкільною групою або (R7O-РО-R9)- С1-С4алкоксигрупу, заміщену піролідинільною, C1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають піперидинільною або гексагідроазепінільною вищевказані значення, групою, заміщеною в 1-му положенні групою R10, - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену двома де R10 має вищевказані значення, групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними - С1-С6алкоксигрупу, заміщену гр упою R6O-CO, групами або групою R6OCO і R6О-СОгрупою (R7O-РО-OR8) або групою (R7O-РО-R9), де С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані R6-R9 мають вищевказані значення, значення, - С3-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл- піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в С1-С4алкоксигрупу, 4-му положенні групою R10 і додатково в - аміно-, С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, кільцевому атомі вуглецю заміщена групою R6Oпіролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, CO, гр упою (R7O-РО-OR8), групою (R7 O-РО-R9), морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4R6O-CO-С1-С4алкільною групою, бic-(R6O-CO)(С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4C1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8) 7 71610 8 C1-C4алкільною групою або (R7O-РО-R9)(R7O-РО-R9)-C 1-C4алкільною групою, при цьому C1-С4алкільною групою, де R6-R10 мають зазначені 5-7-членні кільця в кожному випадку вищевказані значення, додатково заміщені біля атомів вуглецю однією - піперазинo- або гомопіперазиногрупу, заміщену в або двома групами R6O-CO або R6O-CO4-му положенні групою R10 і додатково заміщена С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і біля кільцевих атомів вуглецю двома групами R 6OR6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають CO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами або вищевказані значення, групою R6O-CO і R6O-CO-С1-С4алкільною групою, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена де R6 і R10 мають вищевказані значення, 1-4 С1-С2алкільними групами, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6Oположенні атомом водню, С1-С4алкільною, R6OCO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, CO-С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)або (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, при С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають цьому R6-R9 мають вищевказані значення, а вищевказані значення, зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, 4-му положенні R6O-CO-C1-С4алкільною, біс-(R6O- груп у R11NR5, де R 5 і R11 мають вищевказані CO)-С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)значення, або С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною С і D разом означають групою і додатково заміщена біля кільцевих атомів - атом водню, фтору або хлору, вуглецю однією або двома групами R6O-CO або - С1-С6алкоксигрупу, R6O-CO-С1-С4алкільними групами або групою R6O- С2-С6алкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го CO і R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, мають вищевказані значення, С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, що у піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, кожному випадку заміщена групою R6O-CO, гомоморфоліно-, піперазино-, групою (R7O-РО-OR8), гр упою (R7O-РО-R9), R6O4-(С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино-, CO-С1-C4алкільною групою, біс-(R6O-CO)4-(С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою або 1С1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8)імідазолільною групою, -С1-С4алкоксигрупу, С1-С4алкільною групою або (R7O-РО-R9)заміщену піролідинільною, піперидинільною або С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають гексагідроазепінільною групою, заміщеною в 1-му вищевказані значення, положенні групою R10, де R10 має вищевказані - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену значення, двома групами R6O-CO або R6O-СО- С1-С6алкоксигрупу, заміщену гр упою R6O-CO, С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і групою (R7O-РО-OR8) або групою (R7O-РО-R9), де R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6 має R6-R9 мають вищевказані значення, вищевказані значення, - С3-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілпіролідинільну, піперидинільну або С1-С4алкоксигрупу, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - аміно-, С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, членні кільця в кожному випадку додатково морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, заміщені біля атома вуглецю групою R6O-CO, 4-(С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або групою (R7O-РО-OR8), гр упою (R7O-РО-R9), R6O4-(С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, CO-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 С1-С4алкільною групою, (R7O-РО-OR8)або 2 метильними групами, за умови, що С1-С4алкільною групою або (R7O-РО-R9)принаймні одна з груп В або D, або А разом з В, C1-С4алкільною групою, де R6-R10 мають або С разом з D містить необов'язково заміщену 2вищевказані значення, оксоморфолінільну групу, гр упу (R7 O-РО-OR8) або піролідинільну, піперидинільну або груп у (R7O-РО-R9), або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му що принаймні одна з груп В або D містить положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуранчленні кільця в кожному випадку додатково 3-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2заміщені біля атомів вуглецю двома групами R6Oоксотетрагідропіран-3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4CO або R6O-CO-С1-C4алкільними групами або іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або що групою R6O-CO і R6O-CO-С1-С4алкільною групою, принаймні одна з груп А, В, С або D, або А разом з де R6 і R10 мають вищевказані значення, В, або С разом з D містить групу R 6 O-CO і піролідинільну, піперидинільну або додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му В, або С разом з D містить первинну, вторинну або положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)третинну амінофункціональну груп у, причому атом С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-C 1-C4 алкільною азоту такої амінофункціональної групи не або (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, мають вищевказані значення, при цьому арильні фрагменти, згадані в значеннях піролідинільну, піперидинільну або вищевказаних груп, являють собою фенільну гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му груп у, що у кожному випадку може бути положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)монозаміщена групою R12, моно-, ди- або С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або тризаміщена групою R13 або монозаміщена групою 9 71610 10 R12 і додатково моно- або дизаміщена групою R13, гетероароматичним кільцем, або де замісники можуть бути однаковими або - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю відрізнятися один від одного і групи В, R12 означає ціаногрупу, карбоксигрупу, В означає С1-С4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, - групу R6O-CO-алкілен-NR5, групу (R7O-РО-OR8)С1-С4алкіламінокарбоніл, алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкілен-NR5, ді(С1-С4алкіл)амінокарбоніл, С1-С4алкілсульфеніл, де алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і С1-С4алкілсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у кожному гідроксигрупу, С1-С4алкілсульфонілоксигрупу, випадку може бути додатково заміщений однією трифторметилоксигрупу, нітрогруп у, аміногрупу, або двома С 1-С2алкільними групами або групою С1-С4алкіламіногрупу, ді(С1-С4алкіл)аміногрупу, R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною групою, при С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, N-(C1-С4алкіл)цьому R5 означає С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, - атом водню, С1-С4алкілсульфоніламіногрупу, N-(C1-С4алкіл)- С1-С4алкільну групу, що може бути заміщена С1-С4алкілсульфоніламіногрупу, аміносульфоніл, групою R6O-CO, С1-С4алкіламіносульфоніл або - С2-С4алкільну групу, заміщену, починаючи від 2ді(С1-С4алкіл)аміносульфоніл або карбоніл, що го положення, гідрокси- або С1-С4алкоксигрупою, заміщений 5-7-членною алкіленіміногрупою, при - С3-С6циклоалкільну або С 3-С6циклоалкілцьому в зазначених 6-7-членних С1-С3алкільну груп у, алкіленіміногрупах метиленова група в 4-му R6, R7 і R8, що можуть бути однаковими або положенні в кожному випадку може бути замінена різними, у кожному випадку означають атомом кисню або сірки, сульфінілом, - атом водню, сульфонілом, іміногрупою або - С1-С8алкільну групу, що може бути заміщена, N-(С1-С4алкіл)іміногрупою, і починаючи від 2-го положення і далі, гідрокси-, R13 означає атом фтору, хлору, брому або йоду, С1-С4алкокси- або ді(С 1-С4алкіл)аміногрупою або С1-С4алкільну групу, три фторметильну груп у або 4-7-членною алкіленіміногрупою, при цьому в С1-С4алкоксигрупу або зазначених 6-7-членних алкіленіміногрупах дві групи R13, якщо вони приєднані до суміжних метиленова група в 4-му положенні в кожному атомів вуглецю, разом означають С 3-С5алкілен, випадку може бути замінена атомом кисню або Nметилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен, їхні (C1-С2алкіл)іміногрупою, таутомери, стереоізомери та солі. - С4-С6циклоалкільною групою, 2. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за - С3-С5алкенільною або С 3-С5алкінільною групою, п. 1, де при цьому ненасичений фрагмент може бути не Ra означає атом водню, зв'язаний із атомом кисню, Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при - С3-С6циклоалкіл-С 1-С4алкіл, арил, арилцьому фенільне кільце в кожному випадку С1-С4алкіл або групою Rg CO-O-(ReCRf), де заміщено групами R1-R3, де Re і Rf, що можуть бути однаковими або різними, у R1і R2, що можуть бути однаковими або різними, кожному випадку означають атом водню або кожен означає С1-С4алкільну груп у і - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, Rg означає С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, - метил, етил, гідроксигрупу, метоксигрупу, С1-С4алкоксигрупу або C5-С6циклоалкоксигрупу, і етоксигрупу, аміногрупу, ціаногруп у, вініл або R9 означає С1-С4алкільну груп у, етиніл, - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену гр упою арил, арилоксигрупу, арилметил або R6O-CO, R 6O-CO-C 1-С4алкільною або біс-(R6Oарилметоксигрупу, CO)-С1-С4алкільною групою, де R6 має - метильну або метоксигрупу, заміщену 1-3 вищевказані значення, атомами фтору, або - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену двома R1 разом з R2, якщо вони приєднані до суміжних групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними атомів вуглецю, означають групами, де R6 має вищевказані значення, груп у -СНСН-СНСН , групу -CH=CH-NH або = = - піперазинo- або гомопіперазиногрупу, заміщену в груп у -CH=N-NH і 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену R3 означає атом водню, фтор у, хлор у або брому, біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO, Rc і Rd у кожному випадку означають атом водню, R6O-CO-C1-С4алкільною або біс-(R6O-CO)Х означає атом азоту, С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані А означає значення і -O-С1-С4алкіленову, -O-С4-С7циклоалкіленову, -OR10 означає атом водню, метил або етил, С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в -O-С4-С7циклоалкілен-С1-С3алкіленову або 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену в -O-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленкільцевих атомів вуглецю двома групами R6O-CO С1-С3алкіленову групу, при цьому атом кисню або R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6 і R10 зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із мають вищевказані значення, біциклічним гетероароматичним кільцем, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у - -O-С2-С4алкіленову гр уп у, заміщену, починаючи кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6Oвід 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, цьому атом кисню зазначених -O-С2-С4алкіленових (R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають 11 71610 12 вищевказані значення, С1-С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в піперидино-, морфоліно-, піперазинo- або 44-му положенні R6O-CO-C1-С4алкільною або біс(С1-С4алкіл)піперазиногрупою, (R6O-CO)-С1-С4алкільною групою і додатково - С1-С4алкоксигрупу, заміщену піролідинільною заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му або двома групами R6O-CO або R6O-COположенні групою R10, де R10 має вищевказані C1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані значення, значення, - С1-С4алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в R6 має вищевказані значення, кожному випадку гр упою R6О-СО, R 6О-СО- С4-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілС1-С4алкільною групою або біс-(R6О-СО)С1-С4алкоксигрупу, С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані С означає значення, - -O-С1-С4алкіленову, -O-С4-С7-циклоалкіленову, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену O-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, двома групами R6O-CO або R6O-CO-O-С4-С7циклоалкілен-С1-С3алкіленову або С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані -O-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілензначення, С1-С3алкіленову груп у, при цьому атом кисню в піролідинільну, піперидинільну або зазначених групах у кожному випадку зв'язаний із гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му біциклічним гетероароматичним кільцем, положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7- -O-С2-С4алкіленову гр уп у, заміщену, починаючи членні кільця в кожному випадку додатково від 2-го положення і далі, гідроксигрупою, при заміщені біля атома вуглецю групою R6O-CO, R 6Oцьому атом кисню зазначених -O-С2-С4алкіленових CO-C1-С4алкільною групою або біс-(R6O-CO)груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають гетероароматичним кільцем, або вищевказані значення, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю піролідинільну, піперидинільну або групи D, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му D означає положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7- групу R6O-CO-алкілен-NR5, групу (R7O-РО-OR8)членні кільця в кожному випадку додатково aлкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкілен-NR5, заміщені біля атомів вуглецю двома групами R6Oпри цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий CO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6 і ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у R10 мають вищевказані значення, кожному випадку може бути додатково заміщений піролідинільну, піперидинільну або однією або двома С 1-С2алкільними групами або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му групою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)групою, де R5-R9 мають вищевказані значення, С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену гр упою (R7O-РО-R9)-C1-C4алкільною групою, де R6-R9 R6O-CO, R 6O-CO-C 1-С4алкільною групою або бісмають вищевказані значення, (R6O-CO)-С1-С4алкільною групою, де R6 має піролідинільну, піперидинільну або вищевказані значення, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - 4-7-членну алкіленіміногрупу, заміщену двома положенні R6O-CO-С1-С4алкільною або біс-(R6Oгрупами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними CO)-С1-С4алкільною групою, при цьому зазначені групами, де R6 має вищевказані значення, 5-7-членні кільця в кожному випадку додатково - піперазинo- або гомопіперазиногрупу, заміщену в заміщені біля атомів вуглецю однією або двома 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO, групами, де R6 має вищевказані значення, R6O-CO-C1-С4алкільною групою або біс-(R6O-CO)- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають 1-4 С1-С2алкільними групами, вищевказані значення, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в положенні атомом водню, С1-С4алкільною або 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену R6O-CO-С1-С4алкільною групою, при цьому R6 має біля кільцевих атомів вуглецю двома групами R 6Oвищевказані значення, а зазначені 2CO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6 і оксоморфолінільні групи в кожному випадку R10 мають вищевказані значення, зв'язані з атомом вуглецю групи А, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в - груп у R11NR5, де R5 має вищевказані значення і 4-му положенні в кожному випадку R6O-COR11 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл, 2С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран(R7O-РО-OR8)-С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2C1-C4алкільною групою, де R6-R9 мають оксотетрагідропіран-5-іл, кожен з яких вищевказані значення, необов'язково заміщений однією або двома - піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в метильними групами, або 4-му положенні R6O-CO-C1-С4алкільною або бісА і В разом означають (R6O-CO)-С1-С4алкільною групою і додатково - атом водню, заміщена біля кільцевих атомів вуглецю однією - С1-С4алкоксигрупу, або двома групами R6O-CO або R6O-CO- С2-С4алкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, значення, 13 71610 14 - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену в груп у (R7O-РО-R9), або кожному випадку гр упою R6O-CO, R 6O-COщо принаймні одна з груп В або D містить С1-С4алкільною групою або біс-(R6O-CO)необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуранС1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані 3-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2значення, оксотетрагідропіран-3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4- морфоліно- або гомоморфоліногрупу, заміщену іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або що двома групами R6O-CO або R6O-COпринаймні одна з груп А, В, С або D, або А разом з С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані В, або С разом з D містить групу R 6 O-CO і значення, додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з піролідинільну, піперидинільну або В, або С разом з D містить первинну, вторинну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му третинну амінофункціональну груп у, причому атом положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7азоту такої амінофункціональної групи не членні кільця в кожному випадку додатково зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, заміщені біля атома вуглецю групою R6O-CO, R 6Oпри цьому арильні фрагменти, згадані в значеннях CO-C1-С4алкільною групою або біс-(R6O-CO)вищевказаних груп, являють собою фенільну С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають груп у, що у кожному випадку може бути вищевказані значення, монозаміщена групою R12, моно- або дизаміщена піролідинільну, піперидинільну або групою R13 або монозаміщена групою R12 і гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му додатково моно- або дизаміщена групою R13, де положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7замісники можуть бути однаковими або членні кільця в кожному випадку додатково відрізнятися один від одного і заміщені біля атомів вуглецю двома групами R6OR12 означає ціаногрупу, С1-С2алкоксикарбоніл, CO або R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6 і амінокарбоніл, С1-С2алкіламінокарбоніл, R10 мають вищевказані значення, ді(С1-С2алкіл)амінокарбоніл, С1-С2алкілсульфеніл, піролідинільну, піперидинільну або С1-С2алкілсульфініл, С1-С2алкілсульфоніл, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)С1-С4алкіламіногрупу або ді(С 1-С4алкіл)аміногрупу С1-С4алкільною, (R7O-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або і (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 R13 означає атомфтору, хлору, брому або йоду, мають вищевказані значення, С1-С2алкіл, трифторметил або С 1-С3алкоксигрупу піролідинільну, піперидинільну або або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му дві групи R13, якщо вони приєднані до суміжних положенні R6O-CO-С1-С4алкільною або біс-(R6Oатомів вуглецю, разом означають С 3-С5алкілен, CO)-С1-С4алкільною групою, при цьому зазначені метилендіоксигрупу або 1,3-бутадієн-1,4-ілен, їхні 5-7-членні кільця в кожному випадку додатково таутомери, стереоізомери та солі. заміщені біля атомів вуглецю однією або двома 3. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільними п.1, де групами, де R6 має вищевказані значення, Ra означає атом водню, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, де 1-4 С1-С2алкільними групами, фенільне кільце в кожному випадку заміщено - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му групами R1-R3, при цьому положенні атомом водню, С1-С4алкільною групою R1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, або R6O-CO-С1-С4алкільною групою, при цьому R6 кожен означає має вищевказані значення, а зазначені 2- атом водню, фтору, хлору або брому, оксоморфолінільні групи в кожному випадку - метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл або зв'язані з атомом вуглецю гр упи С, гр упу R11NR5, ціаногрупу і де R5 і R11 мають вищевказані значення, або R3 означає атом водню, С і D разом означають Rc і Rd у кожному випадку означають атом водню, - атом водню, Х означає атом азоту, - С1-С4алкоксигрупу, А означає -O-С1-С4алкіленову групу або гр упу -O- С2-С4алкоксигрупу, заміщену, починаючи від 2-го СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, С1зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із С4алкіламіно-, ді(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, біциклічним гетероароматичним кільцем, піперидино-, морфоліно-, піперазинo- або 4-(С1В означає групу R6 O-CO-алкілен-NR5, при цьому С4алкіл)піперазиногрупою, алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і - С1-С4алкоксигрупу, заміщену піролідинільною містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути або піперидинільною групою, заміщеною в 1-му додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-COположенні групою R10, де R10 має вищевказані метильною групою, де значення, R5 означає - С1-С4алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де - атом водню, R6 має вищевказані значення, - С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена - С4-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкіл-С 1групою R6O-CO, С4алкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з - С2-С4алкільну групу, заміщену, починаючи від 2груп В або D, або А разом з В, або С разом з D го положення і далі, гідроксигрупою, містить необов'язково заміщену 2- С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і оксоморфолінільну групу, гр упу (R7 O-РО-OR8) або R6 означає 15 71610 16 - атом водню, біциклічним гетероароматичним кільцем, - С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, D означає циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5- груп у R6O-CO-алкілен- NR5, при цьому інданіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і Re означає атом водню або С1-С4алкільну гр упу, містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути Rf означає атом водню і додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-CORg означає С1-С4алкіл, циклопентил, циклогексил, метильною групою, де R5 і R6 мають вищевказані С1-С4алкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або значення, циклогексилоксигрупу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною групою, де R6 має ви щевказані значення, групою, де R6 має ви щевказані значення, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С6алкільними групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільними групами, де R6 має вищевказані значення, групами, де R6 має вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену біля кільцевого групою R10 і додатково заміщена біля кільцевого атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6O-COатома вуглецю гр упою R6O-COабо R6O-COС1-С2алкільною групою, де R6 і R10 мають С1-С2алкільною групою, де R6 має вищевказані вищевказані значення, значення і - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6OR10 означає атом водню, метил або етил, CO-С1-С4алкільною, бic-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6O(R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)CO-С1-С4алкільною, біс-( R6O-CO)-С1-С4алкільною, метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РОзначення, R9)метильною групою, де R6 має вищевказані - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6Oзначення, CO-С1-С2алкільною групою і додатково заміщену R7 і R8, що можуть бути однаковими або різними, у біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO або кожному випадку означають атом водню, метил, R6O-CO-C1-С2алкільною групою, де R6 має етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу R g O-COвищевказані значення, (ReCRf), де - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO або Re-Rg мають вищевказані значення, і R6O-CO-С1-C2алкільною групою, де R6 має R9 означає метил або етил, вищевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6O- піролідинільну або піперидинільну гр упу, CO-С1-С2алкільною групою і додатково заміщена заміщену в 1-му положенні R6O-COбіля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO або С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, R6O-CO-C1-С2алкільною групою, де R6 має (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)вищевказані значення, метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO або значення, R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 вищевказані значення, або 2 метильними групами, - піролідинільну або піперидинільну гр упу, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му заміщену в 1-му положенні R6O-CO-С1положенні метилом, етилом або R6O-CO-С1С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, (R7OС2алкільною групою, при цьому R6 має РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)-метильною вищевказані значення, а зазначені 2групою, де R6-R9 мають вищевказані значення, оксоморфолінільні групи в кожному випадку - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 зв'язані з атомом вуглецю групи С, або або 2 метильними групами, - групу R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2- 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му оксотетрагідрофуран-3-іл або 2положенні метилом, етилом або R6O-COоксотетрагідрофуран-4-іл, або С1-С2алкільною групою, при цьому R6 має С і D разом означають вищевказані значення, а зазначені 2атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2оксоморфолінільні групи в кожному випадку метоксіетоксигрупу, зв'язані з атомом вуглецю групи А, - С1-С2алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де - груп у R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2R6 має вищевказані значення, оксотетрагідрофуран-3-іл або 2- С4-С6циклоалкоксигрупу або С3-С6циклоалкілоксотетрагідрофуран-4-іл, або С1-С3алкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з А і В разом означають груп В або D, або А разом з В, або С разом з D - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або 2містить необов'язково заміщений 2метоксіетоксигрупу, оксоморфолініл, групу (R 7O-РО-OR8) або гр упу - С1-С2алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де (R7O-РО-R9), або R6 має вищевказані значення, що принаймні одна з груп А, В, С або D, або А - С4-С6циклоалкоксигрупу або С3-С6циклоалкілразом з В, або С разом з D містить групу R6O-CO і С1-С3алкоксигрупу, додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з С означає -O-С1-С4алкіленову груп у або групу -OВ, або С разом з D містить первинну, вторинну або СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню третинну амінофункціональну груп у, причому атом зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із азоту такої амінофункціональної групи не 17 71610 18 зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO або їхні та утомери, стереоізомери та солі. R6O-CO-C1-С2алкільною групою, де R6 має 4. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за вищевказані значення, п.1, де - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO або Ra означає атом водню, R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при вищевказані значення, цьому фенільне кільце заміщене в кожному - піролідинільну або піперидинільну гр упу, випадку групами R1-R3, де заміщену в 1-му положенні R6O-COR1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, кожен означає (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)- атом водню, фтору, хлору або брому, метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані - метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл або значення, ціаногрупу і - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 R3 означає атом водню, або 2 метильними групами, Rc і Rd у кожному випадку означають атом водню, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му Х означає атом азоту, положенні метилом, етилом або R6O-COА означає -O-С1-С4алкіленову групу або гр упу -OС1-С2алкільною групою, при цьому R6 має СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню вищевказані значення, а зазначені 2зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із оксоморфолінільні групи в кожному випадку біциклічним гетероароматичним кільцем, зв'язані з атомом вуглецю групи А, або В означає групу R6 O-CO-алкілен-NR5, при цьому - груп у R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і оксотетрагідрофуран-3-іл або 2містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути оксотетрагідрофуран-4-іл, і додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-COС і D разом означають атом водню, метоксигрупу, метильною групою, де етоксигрупу, R5 означає 2-метоксіетоксигрупу, С4-С6циклоалкоксигрупу або - атом водню, С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкоксигрупу, їхні - С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена таутомери, стереоізомери та солі. групою R6O-CO, 5. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за - С2-С4алкільну групу, заміщену, починаючи від 2п.1, де го положення і далі, гідроксигрупою, Ra означає атом водню, - С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, при R6 означає цьому фенільне кільце заміщене в кожному - атом водню, випадку групами R1- R3, де - С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, R1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5кожен означає інданіл або групу Rg O-CO-(ReCRf), де - атом водню, фтору, хлору або брому, Re означає атом водню або С1-С4алкільну гр упу, - метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл або Rf означає атом водню і ціаногрупу і Rg означає С1-С4алкіл, циклопентил, циклогексил, R3 означає атом водню, С1-С4алкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або Rc і Rd у кожному випадку означають атом водню, циклогексилоксигрупу, Х означає атом азоту, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену А і В разом означають атом водню, метоксигрупу, групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною етоксигрупу, групою, де R6 має ви щевказані значення, 2-метоксіетоксигрупу, С4-С6циклоалкоксигрупу або - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкоксигрупу, групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільними С означає -O-С1-С4алкіленову груп у або групу -Oгрупами, де R6 має вищевказані значення, СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із групою R10 і додатково заміщену біля кільцевого біциклічним гетероароматичним кільцем, і атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6O-COD означає групу R 6O-CO-алкілен-NR5, при цьому С1-C2алкільною групою, де R6 має вищевказані алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і значення і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути R10 означає атом водню, метил або етил, додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-CO- піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6Oметильною групою, де CO-С1-C4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, R5 означає (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)- атом водню, метильною групою, де R6 має вищевказані - С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена значення, групою R6O-CO, R7 і R8, що можуть бути однаковими або різними, у - С2-С4алкільну групу, заміщену, починаючи від 2кожному випадку означають атом водню, метил, го положення, гідроксигрупою, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу R g CO-O- С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і (ReCRf), де Re-Rg мають вищевказані значення, і R6 означає R9 означає метил або етил, - атом водню, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6O- С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, CO-С1-С2алкільною групою і додатково заміщену циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5 19 71610 20 інданіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню Re означає атом водню або С1-С4алкільну гр упу, зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із Rf означає атом водню і біциклічним гетероароматичним кільцем, Rg означає С1-С4алкіл, циклопентил, циклогексил, В означає групу R6 O-CO-CH2-NR5, де С1-С4алкоксигрупу, циклопентилоксигрупу або R5 означає циклогексилоксигрупу, - атом водню або метил, що може бути заміщений - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групою R6O-CO, або групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною - С2-С4алкільну групу, заміщену, починаючи від 2групою, де R6 має ви щевказані значення, го положення і далі, гідроксигрупою, і - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену двома R6 означає атом водню, метил або етил, групами R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільними - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену групами, де R6 має вищевказані значення, групою R6O-CO, де R6 має ви щевказані значення, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково заміщену біля кільцевого групою R6O-CO-CH2 або біс-(R6O-CO)атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6O-COС1-С3алкільною групою, де R6 має вищевказані С1-С2алкільною групою, де R6 має вищевказані значення, значення, і - піролідинільну або піперидинільну гр упу, R10 означає атом водню, метил або етил, заміщену в 1-му положенні групою R6O-CO-СН2, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6Oде R6 має вищевказані значення, CO-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РОоднією або двома метильними групами, або R9)метильною, де - групу R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2R6 маєвищевказані значення, оксотетрагідрофуран-3-іл або 2R7 і R8, що можуть бути однаковими або різними, у оксотетрагідрофуран-4-іл, і кожному випадку означають атом водню, метил, С і D разом означають метоксигрупу, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або групу R g CO-OС4-С6циклоалкоксигрупу або (ReCRf), де Re-Rg мають вищевказані значення, і С3-С6циклоалкілметоксигрупу, R9 означає метил або етил, їхні та утомери, стереоізомери та солі. - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні R6O7. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за CO-С1-С2алкільною групою і додатково заміщену п.1, де біля кільцевого атома вуглецю групою R6O-CO або Ra означає атом водню, R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має Rb означає феніл, при цьому фенільне кільце вищевказані значення, заміщене в кожному випадку гр упами R1-R3, де - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO або R1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, R6O-CO-С1-C2алкільною групою, де R6 має кожен означає атом водню, фтору, хлору або вищевказані значення, брому і - піролідинільну або піперидинільну гр упу, R3 означає атом водню, заміщену в 1-му положенні R6O-CORс і Rd у кожному випадку означають атом водню, С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною, Х означає атом азоту, (R7O-РО-OR8)-метильною або (R7O-РО-R9)А і В разом означають С4-С6циклоалкоксигрупу метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані або С3-С6циклоалкілметоксигрупу, значення, С означає групу -О-СН2СН2, при цьому атом кисню - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 зазначеної групи зв'язаний із біциклічним або 2 метильними групами, гетероароматичним кільцем, - 2-оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му D означає положенні метилом, етилом або групою R6O-CO- груп у R6 O-CO-CH2-NR5, де С1-С2алкільною групою, при цьому R6 має R5 означає С2-С4алкільну груп у, заміщену, вищевказані значення, а зазначені 2починаючи від 2-го положення і далі, оксоморфолінільні групи в кожному випадку гідроксигрупою, і зв'язані з атомом вуглецю групи С, або R6 означає метил або етил, - груп у R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена оксотетрагідрофуран-3-іл або 2однією або двома метильними групами, або оксотетрагідрофуран-4-іл, - групу R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2їхні та утомери, стереоізомери та солі. оксотетрагідрофуран-3-іл або 26. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за оксотетрагідрофуран-4-іл, п.1, де їхні та утомери, стереоізомери та солі. Ra означає атом водню, 8. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за Rb означає феніл, при цьому фенільне кільце п.1, вибрані з групи, яка містить заміщене в кожному випадку гр упами R1- R3, де (1) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-{3-[4R1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, (метоксикарбонілметил)-1-піперазиніл]пропілокси}кожен означає атом водню, фтору, хлору або 7-метоксихіназолін, брому і (2) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{4R3 означає атом водню, [(етоксикарбоніл)метил]піперазин-1-іл}етокси)-7Rc і Rd у кожному випадку означають атом водню, метокси, Х означає атом азоту, (3) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[3-(2А означає -O-С1-С4алкіленову групу або гр упу -Oметоксикарбонілпіролідин-1-іл)пропілокси]-7 21 71610 22 метоксихіназолін, і їхні солі. (4) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(3-{49. Біциклічні гетероцикли загальної формули (І) за [(етоксикарбоніл)метил]піперазин-1-іл}-2будь-яким з пунктів 1-8, які являють собою солі з гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін, органічними кислотами або основами. (5) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-({110. Фармацевтична композиція, яка містить [(етоксикарбоніл)метил]піролідин-2-іл}метокси)-7сполуку за будь-яким із пп.1-8 або фізіологічно метоксихіназолін і прийнятну сіль за п.9, необов'язково в комбінації з (6) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{4-[1,2одним або декількома інертними носіями і/або біс(метоксикарбоніл)етил]піперазин-1-іл}етокси)-7розріджувачами. метоксихіназолін Даний винахід стосується біциклічних гетероциклічних сполук загальної формули їх таутомерів, стереоізомерів і солей, насамперед, їх фізіологічно прийнятних солей із неорганічними або органічними кислотами або основами, які мають корисні фармакологічні властивості, насамперед, інгібувальну дію на трансдукцію сигналів, опосередковувану тирозинкіназами, застосування цих сполук для лікування захворювань, насамперед, запальних захворювань, захворювань легень і дихальних шляхів, і до способів одержання таких сполук. У наведеній вище загальній формулі І Ra означає атом водню або С 1-С4алкільну груп у, Rb означає фенільну, бензильну або 1фенілетильну групу, де фенільне кільце в кожному випадку заміщено групами R1-R3, при цьому R1 і R2, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, -С1-С4алкільну групу, гідроксигрупу, С1-С4алкоксигрупу, С3-С6циклоалкільну груп у, С4-С6циклоалкоксигрупу, С2-С5алкенільну групу або С2-С5алкінільну групу, - арильну гр упу, арилоксигрупу, арилметильну груп у або арилметоксигрупу, -С3-С5алкенілоксигрупу або С 3-С5алкінілоксигрупу, де ненасичений фрагмент може бути не зв'язаний із атомом кисню, -С1-С4алкілсульфенільну груп у, С1-С4алкілсульфінільну груп у, С1-С4алкілсульфонільну груп у, С1-С4алкілсульфонілоксигрупу, трифторметилсульфенільну групу, трифторметилсульфінільну груп у або трифторметилсульфонільну груп у, - метильну групу або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтор у, - етильну гр упу або етоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору, - ціано- або нітрогрупу чи аміногрупу, необов'язково заміщену однією або двома С1-С4алкільними групами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або R1 разом із R2, якщо вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, означають групу СН=СН-СН=СН , групу –CH=CH-NH або групу CH=N-NH і R3 означає - атом водню, фтору, хлору або брому, -С1-С4алкільну групу, три фторметильну груп у або С1-С4алкоксигрупу, Rc і Rd, що можуть бути однаковими або різними, кожен означає атом водню, фтору або хлору, метоксигрупу або метильну груп у, необов'язково заміщену метоксигрупою, диметиламіногрупою, діетиламіногрупою, піролідиногрупою, піперидиногрупою або морфоліногрупою, X означає метинову груп у, заміщену ціаногрупою або атомом азоту, А означає - -О-С1-С6алкіленову груп у, -ОС4-С7циклоалкіленову гр уп у, -О-С1-С3алкіленС3-С7циклоалкіленову гр уп у, -ОС4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову групу або -ОС1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при цьому атом кисню в зазначених гр упах у кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -О-С1-С6алкіленову груп у, заміщену групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С4алкільною групою, де R6 має зазначені нижче значення, а атом кисню зазначеної -О-С1-С6алкіленової групи в кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -О-С2-С6алкіленову груп у, заміщену від 2-го положення і далі гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідинопіперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4 -(С1-С4алкіл)піперазиногрупою, а атом кисню зазначеної -О-С2-С6алкіленової групи в кожному випадку зв'язаний із біциклічним гетероароматичним кільцем, - -С1-С6алкіленову гр упу, -NR4-С1-С6aлкiлeнoвy, -NR4 -С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С1-С3алкіленС3-С7циклоалкіленову, -NR4-С3-С7циклоалкіленС1-С3алкіленову або -NR4-C1-С3алкіленС3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при цьому фрагмент -NR4-зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із біциклічним 23 71610 24 гетероароматичним кільцем і С1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)R4 означає атом водню або С 1-С4алкільну С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають груп у, вищевказані значення, - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю - 4-7-членну алкілениміногрупу, яка заміщена групи В або двома групами R6O-CO або R6O-CO- груп у NR4, при цьому остання зв'язана з С1-С4aлкiльними групами чи групою R6OCO і R6Оатомом вуглецю групи В, a R4 має вищевказані СО-С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані значення, значення, В означає групу R6 О-СО-алкілен-NR5, груп у піперазиноабо гомопіперазиногрупу, (R7О-РО-OR8)-алкілен-NR5 або групу (R7О-РО-R9)заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково алкілен-NR5, при цьому алкіленовий фрагмент, заміщена біля кільцевого атома вуглецю групою який має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів R6O-CO, гр упою (R7O-PO-OR 8), групою (R7O-POвуглецю, у кожному випадку може бути додатково R9), R6-СО-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)заміщений однією або двома С 1-С2алкільними С1-С4алкільною групою, (R7O-PO-R 9)групами або групою R6O-CO чи R6О-СОС1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)С1-С2алкільною групою, і С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають R5 означає вищевказані значення і - атом водню, R10 означає атом водню, С1-С4алкільну групу, -С1-С4алкільну групу, що може бути заміщена форміл, С1-С4алкіл карбонільну гр упу або групою R6O-CO, групою (R7O-PO-OR 8) або групою С1-С4алкілсульфонільну груп у, (R7O-PO-R9), піперазиноабо гомопіперазиногрупу, -С2-С4алкільну групу, яка заміщена від 2-го заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково положення гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, заміщена в кільцевих атомів вуглецю двома С1-С4алкіламіно- або ди(С 1-С4алкіл)аміногрупою групами R6O-CO або R6O-СО-С1-С4алкільними або 4-7-членною алкілениміногрупою, при цьому в групами або групою R6O-CO і R6О-СОзазначених 6-7-членних алкілениміногрупах С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають метиленова група в 4-му положенні в кожному вищевказані значення, випадку може бути замінена атомом кисню або піперазиноабо гомопіперазиногрупу, сірки, сульфінільною групою, сульфонільною заміщену в кожному випадку в 4-му положенні групою, іміногрупою або NR6O-CO-С1-С4aлкiльнoю, біс-(R6О-СО)-С1(С1-С4алкіл)іміногрупою, -С3-С7циклоалкільну або С4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С4алкільною або С3-С7циклоалкіл-С 1-С3алкільну груп у, (R7О-РО-R9)R6, R7 і R8, що можуть бути однаковими або С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають різними, у кожному випадку означають вищевказані значення, - атом водню, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, яка -С1-С8алкільну групу, що може бути заміщена заміщена в 4-му положенні R6O-COвід 2-го положення і далі гідрокси-, С1-С4алкокси-, С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, аміно-, С1-С4алкіламіно- або (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною або (R7O-РО-R9)ди(С1-С4алкіл)аміногрупою або 4-7-членною С1-С4алкільною групою і додатково заміщена в алкілениміногрупою, при цьому в зазначених 6-7кільцевих атомів вуглецю однією або двома членних алкілениміногрупах метиленова група в 4групами R6O-CO або R6О-СО-С1-С4алкільними му положенні в кожному випадку може бути групами чи групою R6O-CO і R6 O-COзамінена атомом кисню або сірки, а також С1-С4aлкiльнoю групою, де R6-R9 мають заміщена сульфінільною групою, сульфонільною вищевказані значення, групою, іміногрупою або Nморфоліноабо гомоморфоліногрупу, (С1-С4алкіл)іміногрупою, заміщену в кожному випадку групою R6O-СО, -С4-С7циклоалкільну груп у, необов'язково групою (R7O-PO-OR 8), гр упою (R7O-PO-R9), R6Oзаміщену 1 або 2 метильними групами, CO-С1-С4aлкiльнoю групою, біс-(R6О-СО)-С1-С3-С5алкенільну або С 3-С5алкінільну гр упу, при С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)-С1цьому ненасичений фрагмент може бути не С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)-С1зв'язаний із атомом кисню, С4aлкiльнoю групою, де R6-R9 мають вищевказані -С3-С5циклоалкіл-С 1-С4алкільну гр упу, арильну значення, груп у, арил-С1-С4алкільну групу або групу Rg CO-Oморфоліноабо гомоморфоліногрупу, (ReCRf), при цьому заміщену двома групами R6O-CO або R6O-СО-С1Re і Rf, що можуть бути однаковими або С4алкільними групами чи групою R6O-CO і R6Oрізними, у кожному випадку означають атом водню CO-С1-С4алкілбною групою, де R6; має або С1-С4алкільну гр упу і вищевказані значення, Rg означає С1-С4алкільну груп у, піролідинільну, піперидинільну або С3-С7циклоалкільну груп у, С1-С4алкоксигрупу або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му С5-С7циклоалкоксигрупу,і положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7R9 означає С 1-С4алкільну групу, арильну груп у членні кільця в кожному випадку додатково або арил-С1-С4алкільну гр упу, - 4-7-членну заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, гр упою алкілениміногрупу, заміщену групою R6O-CO, (R7O-PO-OR 8), групою (R7O-PO-R9), R6О-СО-С1групою (R7O-PO-OR 8), гр упою (R7O-PO-R9), R6ОС4алкільною групою, біс-(R6-СО)-С1-С4алкільною СО-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)групою, (R7O-PO-OR 8)-С1-С4aлкiльнoю групою або С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)(R7O-PO-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R10 25 71610 26 мають вищевказані значення, гомопіперазино- або 4піролідинільну, піперидинільну або (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, -2гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена 1 положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7або 2 метильними групами, С означає членні кільця в кожному випадку додатково -О-С1-С6алкіленову, -О-С4-С7циклоалкіленову, заміщені в атомів вуглецю двома групами R6O-CO -О-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, -Оабо R6O-СО-С1-С4алкільними групами або групою С4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову або -ОR6O-CO і R6O-CO-С1-С 4алкільною групою, де R6 і С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову R10 мають вищевказані значення, груп у, при цьому атом кисню зазначеної групи в піролідинільну, піперидинільну або кожному випадку зв'язаний із біциклічним гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му гетероароматичним кільцем, положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)- -О-С1-С6алкіленову груп у, заміщену групою С1-С4алкільною, (R7О-РО-OR8)-С1-С 4алкільною або R6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6 (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 має вищевказані значення, а атом кисню мають вищевказані значення, зазначених О-С1-С6алкіленових груп у кожному піролідинільну, піперидинільну або випадку зв'язаний із біциклічним гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му гетероароматичним кільцем, положенні R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-О-С2-С6алкіленову гр уп у, заміщену, С1-С4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С 4алкільною або починаючи від положення 2, гідрокси-, (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, при цьому С1-С4алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно-, зазначені 5-7-членні кільця в кожному випадку ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, додатково заміщені в атомів вуглецю однією або морфоліно-, піперазино- або 4двома групами R6O-CO або R6О-СО(С1-С4алкіл)піперазиногрупою, а атом кисню С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і зазначених -О-С2-С6алкіленових груп у кожному R6О-СО-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають випадку зв'язаний із біциклічним вищевказані значення, гетероароматичним кільцем, -2-оксоморфоліногрупу, яка може бути - -С1-С6алкіленову гр упу, заміщена 1-4 С1-С2алкільними групами, -2-NR4-С1-С6алкіленову, -NR4оксоморфолінільну групу, заміщену в 4-му С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С1-С3алкіленположенні атомом водню, С1-С4алкільною, R6OС3-С7циклоалкіленову, -NR4-С3-С7циклоалкіленCO-С1-С4aлкiльнoю, (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною С1-С3алкіленову або -NR4-С1-С3алкіленабо (R7O-PO-R9)-С1-С4aлкiльнoю групою, де R6-R9 С3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при мають вищевказані значення, а зазначені 2цьому фрагмент -NR4- зазначених груп у кожному оксоморфолінільні групи в кожному випадку випадку зв'язаний із біциклічним зв'язані з атомом вуглецю групи А, гетероароматичним кільцем, a R4 має вищевказані - групу R11NR5, де R5 має вищевказані значення, значення, а - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю R11 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл, 2групи D, або оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропіран- груп у NR4, при цьому остання зв'язана з 3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2атомом вуглецю групи D, a R4 має вищевказані оксотетрагідропіран-5-іл, необов'язково заміщені значення, однією або двома метильними групами, D означає або А і В разом означають - групу R6О-СО-алкілен-NR5, групу (R7О-РО- атом водню, фтору або хлору, OR8)-алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R3)-алкілен-С1-С6алкоксигрупу, NR5, при цьому алкіленовий фрагмент, що має -С2-С6алкоксигрупу, заміщену від положення 2 прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і далі гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, у кожному випадку додатково може бути С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідинозаміщений однією або двома С 1-С2алкільними піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, групами або групою R6O-CO або R6О-СО-С1гомоморфоліно-, піперазино-, 4С2алкільною групою, де R5-R9 мають вищевказані (С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино-, 4значення, (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою або 1- 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену імідазолільною групою, -С1-С4алкоксигрупу, групою R6O-CO, групою (R7O-PO-OR 8), гр упою заміщену піролідинільною, піперидинільною або (R7O-PO-R9), R6O-CO-С 1-С4aлкiльнoю групою, бісгексагідроазепінільною групою, заміщеною в 1-му (R6-СО)-С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)положенні групою R10, де R10 має вищевказані С1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)значення, С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають -С1-С6алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, вищевказані значення, групою (R7O-PO-OR 8) або групою (R7O-PO-R9), де - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену R6-R9 мають вищевказані значення, двома групами R6O-CO або R6O-CO-С3-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілС1-С4алкільними групами або групою R6OCO і С1-С4алкоксигрупу, R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю групою, де R6 має - аміно-, С1-С4алкіламіно-, вищевказані значення, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково піперазино-, 4-(С1-С4алкіл)піперазино-, в кільцевому атомі вуглецю заміщена групою R6O 27 71610 28 CO, гр упою (R7O-PO-OR 8), групою (R7 O-PO-R9), мають вищевказані значення, R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю групою, біс-(R6O-СО)піролідинільну, піперидинільну або С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му С1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)положенні R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)С1-С4алкільною групою, де R9-R10 мають С1-С4алкільною, (R7O-PO-ОR8)-С1-С 4алкільною або вищевказані значення, (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, при цьому піперазиноабо гомопіперазиногрупу, зазначені 5-7-членні кільця в кожному випадку заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково додатково заміщені в атомів вуглецю однією або заміщена в кільцевих атомів вуглецю двома двома групами R6O-CO або R6О-СОгрупами R6O-CO або R7O-СО-С1-С4алкільними С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і групами або групою R7O-CO і R6O-COR6О-СО-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають С1-С4aлкiльнoю групою, де R6 і R10 мають вищевказані значення, вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у заміщена 1-4 С1-С2алкільними групами, кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6O- 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му CO-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, положенні атомом водню, С1-С4алкільною, R6O(R7O-PO-ОR8)-С1-С4алкільною або (R7О-РО-R9)CO-С1-С4aлкiльнoю, (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають або (R7O-PO-R9)-С1-С4aлкiльнoю групою, при вищевказані значення, цьому R6-R9 мають вищевказані значення, а піперазиноабо гомопіперазиногрупу, зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному заміщену в 4-му положенні R6O-COвипадку зв'язані з атомом вуглецю групиС, С1-С4алкільною, біс-(R6O-СО)-С1-С4алкільною, - групу R11NR5, де R5 і R11 мають вищевказані (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною або (R7О-РО-R9)значення, або С і D разом означають С1-С4алкільною групою і додатково заміщена у - атом водню, фтору або хлору, кільцевих атомів вуглецю однією або двома -С1-С6алкоксигрупу, групами R6О-СО або R6О-СО-С1-С4алкільними -С2-С6алкоксигрупу, заміщену, починаючи від групами або групою R6O-CO і R6О-СО-С12-го положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, С4алкільною групою, де R6-R9 мають вищевказані С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, значення, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепіно-, - морфоліно- або гомоморфоліногрупу, що у морфоліно-, гомоморфоліно-, піперазино-, 4-(С1кожному випадку заміщена групою R6O-СО, С4алкіл)-піперазино-, гомопіперазино-, 4групою (R7O-PO-OR 8), гр упою (R7O-PO-R9), R6O(С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою або 1COімідазолільною групою, С1-С4алкільною групою, бic-(R6O-CO)-С1-С4алкоксигрупу, заміщену піролідинільною, С1-С4aлкiльнoю групою, (R7О-РО-OR8)піперидинільною або гексагідроазепінільною С1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)групою, заміщеною в 1-му положенні групою R10, С1-С4aлкiльнoю групою, де R6-R9 мають де R10 має вищевказані значення, вищевказані значення, -С1-Сб алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, морфоліноабо гомоморфоліногрупу, групою (R7O-PO-OR 8) або групою (R7O-PO-R9), де заміщену двома групами R6O-CO або R6O-СОR6-R9 мають вищевказані значення, С1-С4алкільними групами або групою R6O-CO і -С3-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілR6О-СО-С1-С4алкільною групою, де R6 має С1-С4алкоксигрупу, вищевказані значення, - аміно-, С1-С4алкіламіно-, піролідинільну, піперидинільну або ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7піперазино-, 4-(С1-С4алкіл)піперазино-, членні кільця в кожному випадку додатково гомопіперазино- або 4заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, гр упою (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, (R7O-PO-OR 8), групою (R7O-PO-R9), R6O-CO-С1- 2-оксоморфоліногрупу, що може бути С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)-С1-С4алкільною заміщена 1 або 2 метальними групами, за умови, групою, (R7О-РО-R8)-С1-С4алкільною групою або що принаймні одна з груп В або D, або А разом з (R7O-PO-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R10 В, або С разом з D містить необов'язково заміщену мають вищевказані значення, 2-оксоморфолінільну гр упу, гр уп у (R7 O-PO-OR 8) піролідинільну, піперидинільну або або групу (R 7O-PO-R9), або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му що принаймні одна з груп В або D містить положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуранчленні кільця в кожному випадку додатково 3-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2заміщені в атомів вуглецю двома групами R9O-CO оксотетрагідропіран-3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4або R6O-СО-С1-С4алкільними групами або групою іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або R6O-CO і R6O-CO-С1-С 4aлкiльнoю групою, де R6 і що принаймні одна з груп А, В, С або D, або А R10 мають вищевказані значення, разом з В, або С разом з D містить групу R6O-CO і піролідинільну, піперидинільну або додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му В, або С разом з D містить первинну, вторинну або положенні R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6O-CO)третинну амінофункціональну груп у, причому атом С1-С4алкільною, (R7О-РО-ОR8)-С1-С 4алкільною або азоту такої амінофункціональної групи не (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи. 29 71610 30 Під арильними фрагментами, згаданими в піролідинільну, піперидинільну або значеннях вищевказаних груп, розуміється гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му фенільна група, що у кожному випадку може бути положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7монозаміщена групою R12, моно-, ди- або членні кільця в кожному випадку додатково тризаміщена групою R13 або монозаміщена групою заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, гр упою R12 і додатково моно- або дизаміщена групою R13, (R7O-PO-OR 8), групою (R7O-PO-R9), R6O-CO-С1де замісники можуть бути однаковими або С4aлкiльнoю групою, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною відрізнятися один від одного і групою, (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною групою або R12 означає ціаногрупу, карбоксигрупу, (R7O-PO-R9)-С1-С4алкільною групою, С1-С4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, піролідинільну, піперидинільну або С1-С4алкіламінокарбоніл, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му ди(С1-С4алкіл)амінокарбоніл, С1-С4алкілсульфеніл, положенні R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)С1-С4алкілсульфініл, С1-С4алкілсульфоніл, С1-С4алкільною, (R7O-PO-OR 7)-С1-С 4алкільною або гідроксигрупу, С1-С4алкілсульфонілоксигрупу, (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, трифторметилоксигрупу, нітрогруп у, аміногрупу, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути С1-С4алкіл аміногрупу, ди(С1-С4алкіл)аміногрупу, заміщена 1 або 2 метильними групами, С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, N-(С1-С4алкіл)- 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му С1-С4алкілкарбоніламіногрупу, положенні атомом водню, С1-С4алкільною групою, С1-С4алкілсульфоніламіногрупу, N-(С1-С4алкіл)R6О-СО-С1-С4алкільною групою, (R7O-PO-OR 8)С1-С4алкілсульфоніламіногрупу, аміносульфоніл, С1-С4алкільною групою або (R7О-РО-R9)С1-С4алкіламіносульфоніл або С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають ди(С1-С4алкіл)аміносульфоніл або карбоніл, вищевказані значення, а зазначені 2заміщений 5-7-членною алкілениміногрупою, при оксоморфолінільні групи в кожному випадку цьому в зазначених 6-7-членних зв'язані з атомом вуглецю групи А, або алкілениміногрупах метиленова група в 4-му А і В разом означають положенні в кожному випадку може бути замінена - атом водню, фтору або хлору, атомом кисню або сірки, сульфінілом, -С1-С6алкоксигрупу, сульфонілом, іміногрупою або N-С1-С6алкоксигрупу, заміщену, починаючи від (С1-С4алкіл)іміногрупою, і 2-го положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, R13 означає атом фтору, хлору, брому або С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідинойоду, С1-С4алкільну групу, три фторметильну групу піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, або С1-С4алкоксигрупу або дві групи R13, якщо гомоморфоліно-, піперазино-, 4вони приєднані до суміжних атомів вуглецю, разом (С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4означають С3-С5алкілен, метилендіоксигрупу або (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою, 1,3-бутадієн-1,4-ілен, при цьому серед -С1-С6алкоксигрупу, заміщену гр упою R6O-CO, вищевказаних сполук бажані сполуки, у яких групою (R7O-PO-OR 8) або гр упою (R7O-PO-R9), Ra-Rd, А і X мають зазначені вище значення, -С4-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілВ означає С1-С4алкоксигрупу, - групу R6О-СО-алкілен-NR5, групу (R7О-РО- аміно-, С1-С4алкіламіно-, OR8)-алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкіленди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, NR5, де алкіленовий фрагмент, що має прямий гексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, у піперазино-, 4-(С1-С4алкіл)піперазино-, кожному випадку може бути додатково заміщений гомопіперазино- або 4однією або двома С 1-С2алкільними групами або (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, групою R6O-CO, або R6O-CO-С1-С2алкільною - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути групою, заміщена 1 або 2 метильними групами, С означає - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену -О-С1-С6алкіленову, -О-С4-С7циклоалкіленову, групою R6O-CO, гр упою (R7O-PO-OR 8) гр упою -О-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, -О(R7O-PO-R9), R6О-СО-С 1-С4алкільною групою, бісС4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову або -О(R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову С1-С4алкільною групою або (R7O-PO-R9)груп у, при цьому атом кисню зазначеної групи в С1-С4алкільною групою, кожному випадку зв'язаний із біциклічним піперазиноабо гомопіперазиногрупу, гетероароматичним кільцем, заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково - -О-С1-С6алкіленову груп у, заміщену групою заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6OR6O-CO або R6O-CO-С1-С4алкільною групою, де R6 CO, групою (R7O-PO-OR8), гр упою (R7O-PO-R9), має вищевказані значення, R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю групою, біс-(R6O-CO)-О-С2-С6алкіленову гр уп у, заміщену, С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-OR8)починаючи від положення 2, гідрокси-, С1-С4aлкiльнoю групою або (R7O-PO-R9)С1-С4алкокси-, аміно-, С1-С4алкіламіно-, С1-С4алкільною групою, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у морфоліно-, піперазино- або 4кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6O(С1-С4алкіл)піперазиногрупою, CO-С1-С4aлкiльнoю, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, - -С1-С6алкіленову гр упу, (R7O-PO-OR 8)-С1-С4aлкiльнoю або (R7O-PO-R9)- -NR4-С1-С6алкіленову, -NR4С1-С4aлкiльнoю групою, де R6-R9 мають C3-C7циклoaлкiлeнoвy, -NR4-С1-С3алкіленвищевказані значення. С3-С7циклоалкіленову, -NR4-С3-С7циклоалкілен 31 71610 32 С1-С3алкіленову або -NR4-С1-С3алкіленгомоморфоліно-, піперазино-, 4С3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову груп у, при (С1-С4алкіл)піперазино-, гомопіперазино- або 4цьому фрагмент -NR4-зазначених груп у кожному (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупою, випадку зв'язаний із біциклічним -С1-С6алкоксигрупу, заміщену гр упою R6O-CO, гетероароматичним кільцем, групою (R7O-PO-OR 8) або гр упою (R7O-PO-R9), - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю -С4-С7циклоалкокси- або С3-С7циклоалкілгрупи D, або С1-С4алкоксигрупу, - груп у NR4, при цьому остання зв'язана з - аміно-, С1-С4алкіламіно-, атомом вуглецю гр упи D, D означає ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідино-, піперидино-, - групу R6O-CO-алкілен-NR5, групу (R7О-РОгексагідроазепіно-, морфоліно-, гомоморфоліно-, OR8)-алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкіленпіперазино-, 4-(С1-С4алкіл)піперазино-, NR5, при цьому алкіленовий фрагмент, що має гомопіперазино- або 4прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, (С1-С4алкіл)гомопіперазиногрупу, у кожному випадку додатково може бути - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщений однією або двома С 1-С2алкільними заміщена 1 або 2 метильними групами, за умови, групами або групою R6O-CO або R6О-СО-С1що принаймні одна з груп В або D, або А разом з С2алкільною групою, В, або С разом з D містять необов'язково заміщену - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену 2-оксоморфолінільну гр упу, гр уп у (R7 O-PO-OR 8) групою R6O-CO, групою (R7O-PO-OR 8), гр упою або групу (R 7O-PO-R9), або (R7O-PO-R9), R6О-СО-С 1-С4алкільною групою, бісщо принаймні одна з груп А, В, С або D, або А (R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, (R7О-РО-ОR8)разом з В, або С разом з D містить групу R6O-CO і С1-С4алкільною групою або (R7О-РО-R9)додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з С1-С4алкільною групою, В, або С разом з D містять первинну, вторинну або піперазиноабо гомопіперазиногрупу, третинну амінофункціональну груп у, причому атом заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково азоту такої амінофункціональної групи не в кільцевому атомі вуглецю заміщена групою R6Oзв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, CO, гр упою (R7O-РО-OR8), групою (R7 O-PO-R9), при цьому вищевказані групи A-D і R4-R10 R6O-СО-С1-С4алкільною групою, біс-(R6O-CO)мають зазначені вище значення; С1-С4алкільною групою, (R7O-PO-OR 8)особливо бажані сполуки, у яких С1-С4aлкiльнoю групою або (R7O-PO-R9)Ra означає атом водню, С1-С4алкільною групою, Rb, означає феніл, бензил або 1-фенілетил, - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у при цьому фенільне кільце в кожному випадку кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6Озаміщено групами R1-R3, де СО-С1-С4алкільною, біс-(R6O-СО)-С1-С4алкільною, R1 і R2, що можуть бути однаковими або (R7O-PO-OR 8)-С1-С4алкільною або (R7О-РО-R9)різними, кожен означає С1-С4алкільною групою, - атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, піролідинільну, піперидинільну або - метил, етил, гідроксигрупу, метоксигрупу, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му етоксигрупу, аміногрупу, ціаногруп у, вініл або положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7етиніл, членні кільця в кожному випадку додатково - арил, арилоксигрупу, арилметил або заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, гр упою арилметоксигрупу, (R7O-PO-OR 8), групою (R7O-PO-R9), R6O-CO-С1- метальну або метоксигрупу, заміщену 1-3 С4aлкiльнoю групою, біс-(R6O-СО)-С1-С4алкільною атомами фтору, або групою, (R7О-РО-OR8)-С1-С4алкільною групою або R1 разом з R2, якщо вони приєднані до (R7O-PO-R9)-С1-С4алкільною групою, суміжних атомів вуглецю, означають групу піролідинільну, піперидинільну або СН=СН-СН=СН , груп у -CH=CH-NH або групу гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му CH=N-NH і положенні R6O-CO-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)R3 означає атом водню, фтору, хлору або С1-С4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С 4алкільною або брому, (R7O-PO-R9)-С1-С4aлкiльнoю групою, Rc і Rd у кожному випадку означають атом - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути водню, заміщена 1 або 2 метильними групами, X означає атом азоту, - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му А означає положенні атомом водню, С1-С4алкільною, R6O-О-С1-С4алкіленову, -О-С4-С7циклоалкіленову, CO-С1-С4aлкiльнoю, (R7O-PO-OR 8)-С1-С4aлкiльнoю -О-С1-С3залкілен-С 3-С7циклоалкіленову, -Оабо (R7O-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, при С4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову або -Оцьому R6-R9 мають вищевказані значення, а С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову зазначені 2-оксоморфолінільні групи в кожному груп у, при цьому атом кисню зазначених груп у випадку зв'язані з атомом вуглецю групи С, або кожному випадку зв'язаний із біциклічним С і D разом означають гетероароматичним кільцем, - атом водню, фтору або хлору, -О-С2-С4алкіленову гр уп у, заміщену, -С1-С6алкоксигрупу, починаючи від 2-го положення і далі, -С2-С6алкоксигрупу, заміщену, починаючи від гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених 2-го положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, -О-С2-С4алкіленових груп у кожному випадку С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідинозв'язаний із біциклічним гетероароматичним піперидино-, гексагідроазепіно-, морфоліно-, кільцем, або 33 71610 34 - атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю (R7O-PO-OR 8)-С1-С4алкільною або (R7О-РО-R9)групи В, С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають В означає вищевказані значення, - групу R6O-CO-aлкiлeн-NR5, групу (R7О-РОпіперазиноабо гомопіперазиногрупу, OR8)-алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкілензаміщену в 4-му положенні R6O-CONR5, де алкіленовий фрагмент, що має прямий С1-С4алкільною або біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, у групою і додатково заміщена в кільцевих атомів кожному випадку може бути додатково заміщений вуглецю однією або двома групами R6O-CO або однією або двома С 1-С2алкільними групами або R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6 має групою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною вищевказані значення, групою, при цьому морфоліноабо гомоморфоліногрупу, R5 означає заміщену в кожному випадку групою R6О-СО, R6O- атом водню, CO-С1-С4aлкiльнoю групою або біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільну групу, що може бути заміщена С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані групою R6O-CO, значення, -С1-С4алкільну груп у, заміщену, починаючи від морфоліноабо гомоморфоліногрупу, 2-го положення, гідроксизаміщену двома групами R6O-CO або R6O-СОабо С1-С4алкоксигрупою, С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані -С3-С6циклоалкільну або С3-С6циклоалкіл-С 1значення, С3алкільну груп у, піролідинільну, піперидинільну або R6, R7 і R8, що можуть бути однаковими або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му різними, у кожному випадку означають положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7- атом водню, членні кільця в кожному випадку додатково -С1-С8алкільну груп у, що може бути заміщена, заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, R 6Oпочинаючи від 2-го положення і далі, гідрокси-, COС1-С4алкокси- або ди(С 1-С4алкіл)аміногрупою або С1-С4алкільною групою або біс-(R6О-СО)4-7-членною алкілениміногрупою, при цьому в С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають зазначених 6-7-членних алкілениміногрупах вищевказані значення, метиленова група в 4-му положенні в кожному піролідинільну, піперидинільну або випадку може бути замінена атомом кисню або Nгексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му (С1-С2алкіл)іміногрупою, положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7-С4-С6циклоалкільну гр упу, членні кільця в кожному випадку додатково -С3-С5алкеншьну або С 3-С5алкінільну групу, заміщені в атомів вуглецю двома групами R6O-CO при цьому ненасичений фрагмент може бути не або R6O-СО-С1-С4алкільними групами, де R6 і R10 зв'язаний із атомом кисню, мають вищевказані значення, -С3-С6циклоалкіл-С 1-С4алкіл, арил, арилпіролідинільну, піперидинільну або С1-С4алкіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му Re і Rf, що можуть бути однаковими або положенні R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю, біс-(R6О-СО)різними, у кожному випадку означають атом водню С1-С4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С 4алкільною або або С1-С4алкільну гр упу і (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R4-R9 Rg означає С1-С4алкіл, С3-С6циклоалкіл, мають вищевказані значення, С1-С4алкоксигрупу або С5-С6циклоалкоксигрупу, і піролідинільну, піперидинільну або R9 означає С1-С4алкільну груп у, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену положенні R6О-СО-С1-С4алкільною або біс-(R6Огрупою R6O-CO, R 6 O-CO-С1-С4алкільною або бісСО)-С1-С4алкільною групою, при цьому зазначені (R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, де R6 має 5-7- членні кільця в кожному випадку додатково вищевказані значення, заміщені в атомів вуглецю однією або двома - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену групами R6O-CO або R6О-СО-С1-С4алкільними двома групами R6O-CO або R6O-COгрупами, де R6 має вищевказані значення, С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути значення, заміщена 1-4 С1-С2алкільними групами, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково положенні атомом водню, С1-С4алкільною або заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6OR6О-СО-С1-С4алкільною групою, при цьому R6; має CO, R6O-CO-С1-С4алкільною або біс-(R6О-СО)вищевказані значення, а зазначені 2С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані оксоморфолінільні групи в кожному випадку значення і зв'язані з атомом вуглецю групи А, R10 означає атом водню, метил або етил, - групу R11NR5, де R5 має вищевказані піперазиноабо гомопіперазиногрупу, значення і заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково R11 означає 2-оксотетрагідрофуран-3-іл, 2заміщена в кільцевих атомів вуглецю двома оксотетрагідрофуран-4-іл, 2-оксотетрагідропірангрупами R6O-CO або R6О-СО-С1-С4алкільними 3-іл, 2-оксотетрагідропіран-4-іл або 2групами, де R6 і R10 мають вищевказані значення, оксотетрагідропіран-5-іл, кожен з яких - піперазино- або гомопіперазиногрупу, що у необов'язково заміщений однією або двома кожному випадку заміщена в 4-му положенні R6Ометильними групами, або СО-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, А і В разом означають 35 71610 36 - атом водню, С4алкільною або біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною -С1-С4алкоксигрупу, групою і додатково заміщена в кільцевих атомів -С2-С4алкоксигрупу, заміщену, починаючи від вуглецю однією або двома групами R6O-CO або 2-го положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, R6O-CO-С1-С4алкільними групами, де R6, має С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідиновищевказані значення, піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4морфоліноабо гомоморфоліногрупу, (С1-С4алкіл)піперазиногрупою, -С1-С4алкоксигрупу, заміщену в кожному випадку групою R6O-СО, R6Озаміщену піролідинільною або піперидинільною СО-С1-С4алкільною групою або біс-(R6О-СО)групою, заміщеною в 1-му положенні групою R10, С1-С4алкільною групою, де R6 має вищевказані де R10 має вищевказані значення, значення, -С1-С4алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де морфоліноабо гомоморфоліногрупу, R6 має вищевказані значення, -С4-С7циклоалкоксизаміщену двома групами R6O-CO або R6O-СОабо С3-С7циклоалкіл-С 1-С4алкоксигрупу, С означає С1-С4алкільними групами, де R6 має вищевказані -О-С1-С4алкіленову, -О-С4-С7-циклоалкіленову, значення, -О-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленову, -Опіролідинільну, піперидинільну або С4-С7циклоалкілен-С 1-С3алкіленову або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му -О-С1-С3алкілен-С 3-С7циклоалкіленположенні групою R10, при цьому зазначені 5-7С1-С3алкіленову груп у, при цьому атом кисню в членні кільця в кожному випадку додатково зазначених групах у кожному випадку зв'язаний із заміщені в атома вуглецю гр упою R6O-CO, R 6Oбіциклічним гетероароматичним кільцем, CO-О-С2-С4алкіленову гр уп у, заміщену, С1-С4алкільною групою або біс-(R6О-СО)починаючи від 2-го положення і далі, С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають гідроксигрупою, при цьому атом кисню зазначених вищевказані значення, -О-С2-С4алкіленових груп у кожному випадку піролідинільну, піперидинільну або зв'язаний із біциклічним гетероароматичним гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му кільцем, або положенні групою R10, при цьому зазначені 5-7- атом кисню, що зв'язаний із атомом вуглецю членні кільця в кожному випадку додатково групи D, заміщені в атомів вуглецю двома групами R6O-CO D означає або R6O-СО-С1-С4алкільними групами, де R6 і R10 - групу R6О-СО-алкілен-NR5, групу (R7О-РОмають вищевказані значення, ОR8)-алкілен-NR5 або групу (R7O-РО-R9)-алкіленпіролідинільну, піперидинільну або NR5, при цьому алкіленовий фрагмент, що має гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му прямий ланцюг і містить від 1 до 4 атомів вуглецю, положенні R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю, біс-(R6О-СО)у кожному випадку може бути додатково С1-С4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С 4алкільною або заміщений однією або двома С 1-С2алкільними (R7О-РО-R9)-С1-С4алкільною групою, де R6-R9 групами, або групою R6O-CO, або R6О-СО-С1мають вищевказані значення, С2алкільною групою, де R5-R9 мають вищевказані піролідинільну, піперидинільну або значення, гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену положенні R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю або біс(R6Огрупою R6O-CO, R 6O-CO-С1-С 4алкільною групою СО)-С1-С4aлкiльнoю групою, при цьому зазначені або біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, де R6 5-7- членні кільця в кожному випадку додатково має вищевказані значення, заміщені в атомів вуглецю однією або двома - 4-7-членну алкілениміногрупу, заміщену групами R6O-CO або R6О-СО-С1-С4алкільними двома групами R6O-CO або R6O-CO-С1групами, де R6 має вищевказані значення, С4алкільними групами, де R6 має вищевказані - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути значення, заміщена 1-4 С1-С2алкільними групами, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково положенні атомом водню, С1-С4алкільною групою заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6Oабо R6О-СО-С1-С4алкільною групою, при цьому R6 CO, R6O-CO-С1-С4алкільною групою або біс-(R6Омає вищевказані значення, а зазначені 2СО)-С1-С4алкільною групою, де R6 і R10 мають оксоморфолінільні групи в кожному випадку вищевказані значення, зв'язані з атомом вуглецю групи С, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, груп у R11NR5, де R5 і R11 мають вищевказані заміщену в 4-му положенні групою R10 і додатково значення, або заміщена в кільцевих атомів вуглецю двома С і D разом означають групами R6O-CO або R6O-СО-С1-С4алкільними - атом водню, групами, де R6 і R10 мають вищевказані значення, -С1-С4алкоксигрупу, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, -С2-С4алкоксигрупу, заміщену, починаючи від заміщену в 4-му положенні в кожному випадку 2-го положення, гідрокси-, С1-С4алкокси-, аміно-, R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1С1-С4алкіламіно-, ди(С1-С4алкіл)аміно-, піролідиноС4алкільною, (R7O-PO-OR 8)-С1-С4алкільною або піперидино-, морфоліно-, піперазино- або 4(R7О-РО-R9)(С1-С4алкіл)піперазиногрупою, -С1-С4алкоксигрупу, С1-С4алкільною групою, де R6-R9 мають заміщену піролідинільною або піперидинільною вищевказані значення, групою, заміщеною в 1-му положенні групою R10, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, де R10 має вищевказані значення, заміщену в 4-му положенні R6O-CO-С1-С1-С4алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, де 37 71610 38 R6 має вищевказані значення, -С4-С7циклоалкокси- атом водню, або С3-С7циклоалкіл-С 1-С4алкоксигрупу, -С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена за умови, що принаймні одна з груп В або D, групою R6O-CO, або А разом з В, або С разом з D містить -С2-С4алкільну груп у, заміщену, починаючи від необов'язково заміщену 2-оксоморфолінільну 2-го положення і далі, гідроксигрупою, груп у, гр упу (R7 O-PO-OR 8) або групу (R7 O-PO-R9), -С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і або R6 означає що принаймні одна з груп В або D містить - атом водню, необов'язково заміщений 2-оксотетрагідрофуран-С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, 3-іл, 2-оксотетрагідрофуран-4-іл, 2циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5оксотетрагідропіран-З-іл, 2-оксотетрагідропіран-4інданіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де іл або 2-оксотетрагідропіран-5-іл, або Re означає атом водню або С 1-С4алкільну що принаймні одна з груп А, В, С або D, або А груп у, разом з В, або С разом з D містить групу R6O-CO і Rf означає атом водню і додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з Rg означає С 1-С4алкіл, циклопентил, В, або С разом з D містить первинну, вторинну циклогексил, С1-С4алкоксигрупу, або третинну амінофункціональну групу, причому циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, атом азоту такої амінофункціональної групи не - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, групою R6O-CO або R6O-CO-C1-С2алкільною при цьому арильні фрагменти, згадані в групою, де R6 має ви щевказані значення, значеннях вищевказаних гр уп, являють собою - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену фенільну групу, що у кожному випадку може бути двома групами R6O-CO або R6O-CO-С1монозаміщена групою R12, моно- або дизаміщена С2алкільними групами, де R6 має вищевказані групою R13 або монозаміщена групою R12, і значення, додатково моно- або дизаміщена групою R13, де - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні замісники можуть бути однаковими або групою R10 і додатково заміщена в кільцевого відрізнятися один від одного і атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6O-COR12 означає ціаногрупу, С1-С2алкоксикарбоніл, С1-С2aлкiльнoю групою, де R6 має вищевказані амінокарбоніл, С1-С2алкіламінокарбоніл, значення і ди(С1-С2алкіл)амінокарбоніл, С1-С4алкілсульфеніл, R10 означає атом водню, метил або етил, С1-С2алкілсульфініл, С1-С2алкілсульфоніл, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6O-СО)С1-С4алкіламіногрупу або ди(С1-С4алкіл)аміногрупу С1-С4алкільною, (R7О-РО-OR8)-метильною або і (R7O-PO-R9)-метильною групою, де R6 має R13 означає атом фтору, хлору, брому або вищевказані значення, йоду, С1-С2алкіл, трифторметил або R7 і R8, що можуть бути однаковими або С1-С2алкоксигрупу або різними, у кожному випадку означають атом дві групи R13 , якщо вони приєднані до водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або суміжних атомів вуглецю, разом означають груп у Rg CO-O-(ReCRf), де Re-Rg мають С3-С5алкілен, метилендіоксигрупу або 1,3вищевказані значення, і бутадієн-1,4-ілен, їхні таутомери, стереоізомери та R9 означає метил або етил, солі. - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні Бажанішими є сполуки загальної формули І, у R6O-CO-С1-С2aлкiльнoю групою і додатково яких заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6ORa означає атом водню, CO або R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, де вищевказані значення, фенільне кільце в кожному випадку заміщено - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO групами R1-R3, при цьому R1 і R2 , що можуть бути або R6O-CO-С1-С2aлкiльнoю групою, де R6, має однаковими або різними, кожен означає вищевказані значення, - атом водню, фтору, хлору або брому, - піролідинільну або піперидинільну гр упу, - метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл заміщену в 1-му положенні R6O-COабо ціаногрупу і С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, R3 означає атом водню, (R7О-РО-OR8)-метильною або (R7O-PO-R9)Rc і Rd у кожному випадку означають атом мeтильнoю групою, де R6-R9 мають вищевказані водню, значення, X означає атом азоту, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути А означає -О-С1-С4алкіленову груп у або гр упу заміщена 1 або 2 метильними групами, О-СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із положенні метилом, етилом або R6O-COбіциклічним гетероароматичним кільцем, С1-С2алкільною групою, при цьому R6 має В означає групу R6О-СО-алкілен-NR5, при вищевказані значення, а зазначені 2цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий оксоморфолінільні групи в кожному випадку ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути зв'язані з атомом вуглецю групи А, додатково заміщений групою R6O-CO або R6О-СО- груп у R11N(С1-С2алкіл), де R11 означає 2метильною групою, де оксотетрагідрофуран-3-іл або 2R5 означає оксотетрагідрофуран-4-іл, або 39 71610 40 А і В разом означають груп В або D, або А разом з В, або С разом з D - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або містить необов'язково заміщений 22-метоксіетоксигрупу, -С1-С2алкоксигрупу, оксоморфолініл, групу (R 7O-PO-OR 8) або гр упу заміщену групою R6O-CO, де R6 має вищевказані (R7O-PO-R9), або значення, -С4-С6циклоалкоксигрупу або що принаймні одна з груп А, В, С або D, або А С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкоксигрупу, разом з В, або С разом з D містить групу R6O-CO і С означає -О-С1-С4алкіленову групу або груп у додатково одна з груп А, В, С або D, або А разом з -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню В, або С разом з D містить первинну, вторинну або зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із третинну амінофункціональну груп у, причому атом біциклічним гетероароматичним кільцем, азоту такої амінофункціональної групи не D означає зв'язаний із атомом вуглецю ароматичної групи, - груп у R 6O-CO-aлкiлeн-NR5, при цьому їхні та утомери, стереоізомери та солі. алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і Найбажанішими є такі сполуки загальної містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути формули 1, у яких додатково заміщений групою R6O-CO або R6О-СОRa означає атом водню, метильною групою, де R5 і R6, мають вищевказані Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, значення, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену випадку групами R1-R3, де групою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною R1 і R2, що можуть бути однаковими або групою, де R6 має ви щевказані значення, різними, кожен означає - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену - атом водню, фтору, хлору або брому, двома групами R6O-CO або R6O-CO- метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл С1-С2алкільними групами, де R6 має вищевказані або ціаногрупу і R3 означає атом водню, значення, Rc і Rd у кожному випадку означають атом - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні водню, групою R10 і додатково заміщена в кільцевого X означає атом азоту, атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6O-COА означає -О-С1-С4алкіленову груп у або гр упу С1-С2aлкiльнoю групою, де R6 і R10 мають О-СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню вищевказані значення, зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні біциклічним гетероароматичним кільцем, R6O-CO-С1-С4aлкiльнoю, біс-(R6O-СО)В означає групу R6O-CO-aлкiлeн-NR5, при С1-С4алкільною, (R7О-РО-OR8)-метильною або цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий (R7О-РО-R9)-метильною групою, де R6-R9 мають ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути вищевказані значення, додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-CO- піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні метильною групою, де R6О-СО-С1-С2алкільною групою і додатково R5 означає заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6O- атом водню, CO або R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має -С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена вищевказані значення, групою R6O-CO, - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO -С2-С4алкільну груп у, заміщену, починаючи від або R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має 2-го положення і далі, гідроксигрупою, вищевказані значення, -С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і - піролідинільну або піперидинільну гр упу, R6 означає заміщену в 1-му положенні R6O-CO- атом водню, С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, -С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, (R7O-PO-OR 8)-мeтильнoю або (R7O-PO-R9)циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5мeтильнoю групою, де R6-R9 мають вищевказані інданіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де значення, Re означає атом водню або С 1-С4алкільну - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути груп у, заміщена 1 або 2 метильними групами, Rf означає атом водню і - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му Rg означає С 1-С4алкіл, циклопентил, положенні метилом, етилом або R6О-СО-С1циклогексил, С1-С4алкоксигрупу, С2алкільною групою, при цьому R6 має циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, вищевказані значення, а зазначені 2- піролідино- або піперидиногрупу, заміщену оксоморфолінільні групи в кожному випадку групою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною зв'язані з атомом вуглецю групи С, або групою, де R6 має ви щевказані значення, - груп у R11N(С1-С2aлкiл), де R11 означає 2- піролідино- або піперидиногрупу, заміщену оксотетрагідрофуран-3-іл або 2двома групами R6O-CO або R6O-COоксотетрагідрофуран-4-іл, або С1-С2алкільними групами, де R6 має вищевказані С і D разом означають значення, - атом водню, метоксигрупу, етоксигрупу або - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні 2-метоксіетоксигрупу, групою R10 і додатково заміщена в кільцевого -С1-С2алкоксигрупу, заміщену групою R6O-CO, атома вуглецю групою R6O-CO або R6О-СО-С1де R6 має вищевказані значення, С2алкільною групою, де R6 має ви щевказані С4-С6циклоалкоксигрупу або С 3-С6циклоалкілзначення і С1-С3алкоксигрупу, за умови, що принаймні одна з R10 означає атом водню, метил або етил, 41 71610 42 - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні метильною групою, де R6О-СО-С1-С4алкільною, бic-(R6,O-СО)R5 означає С1-С4алкільною, (R7О-РО-OR8)-метильною або - атом водню, (R7О-РО-R9)-метильною групою, де R6 має -С1-С2алкільну групу, що може бути заміщена вищевказані значення, групою R6O-CO, R7 і R8, що можуть бути однаковими або -С2-С4алкільну груп у, заміщену, починаючи від різними, у кожному випадку означають атом 2-го положення, гідроксигрупою, водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або -С3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил і груп у Rg CO-O-(ReCRf), де Re-Rg мають R6 означає вищевказані значення, і - атом водню, R9 означає метил або етил, -С1-С6алкіл, циклопентил, циклопентилметил, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні циклогексил, циклогексилметил, феніл, бензил, 5R6О-СО-С1-С2алкільною групою і додатково інданіл або групу Rg CO-O-(ReCRf), де заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6ORe означає атом водню або С 1-С4алкільну CO або R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має груп у, вищевказані значення, Rf означає атом водню і - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO Rg означає С 1-С4алкіл, циклопентил, або R6O-CO-С1-С2aлкiльнoю групою, де R6 має циклогексил, С1-С4алкоксигрупу, вищевказані значення, циклопентилоксигрупу або циклогексилоксигрупу, - піролідинільну або піперидинільну гр упу, - піролідино- або піперидиногрупу, заміщену заміщену в 1-му положенні R6O-COгрупою R6O-CO або R6O-CO-С1-С2алкільною С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, групою, де R6 має ви щевказані значення, (R7О-РО-OR8)-метильною або (R7О-РО-R9)- піролідино- або піперидиногрупу, заміщену метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані двома групами R6O-CO або R6O-COзначення, С1-С2алкільними групами, де R6 має вищевказані - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути значення, заміщена 1 або 2 метильними групами, - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му групою R10 і додатково заміщена в кільцевого положенні метилом, етилом або R6O-CO-С1атома вуглецю гр упою R6O-CO або R6О-СОС2aлкiльнoю групою, при цьому R6 має С1-С2алкільною групою, де R6 має вищевказані вищевказані значення, а зазначені 2значення, і оксоморфолінільні групи в кожному випадку R10 означає атом водню, метил або етил, зв'язані з атомом вуглецю групи А, або - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні - груп у R11N(С1-С4aлкіл), де R11 означає 2R6О-СО-С1-С4алкільною, біс-(R6O-СО)оксотетрагідрофуран-3-іл або 2С1-С4алкільною, (R7О-РО-OR8)-метильною або оксотетрагідрофуран-4-іл, і (R7О-РО-R9)-метильною, де R6 має вищевказані С і D разом означають атом водню, значення, метоксигрупу, етоксигруп у, R7 і R8, що можуть бути однаковими або 2-метоксіетоксигрупу, С4-С6циклоалкоксигрупу різними, у кожному випадку означають атом або С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкоксигрупу; водню, метил, етил, феніл, бензил, 5-інданіл або зокрема, бажаними є сполуки, у яких груп у Rg CO-O-(ReCRf), де Re-Rg мають Ra означає атом водню, вищевказані значення, і Rb означає феніл, бензил або 1-фенілетил, R9 означає метил або етил, при цьому фенільне кільце заміщене в кожному - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні випадку групами R1-R3, де R6О-СО-С1-С2алкільною групою і додатково R1 і R2, що можуть бути однаковими або заміщена в кільцевого атома вуглецю групою R 6Oрізними, кожен означає CO або R6O-CO-С1-С2алкільною групою, де R6 має - атом водню, фтору, хлору або брому, вищевказані значення, - метил, трифторметил, метоксигрупу, е тиніл - морфоліногрупу, заміщену групою R6O-CO або ціаногрупу і R3 означає атом водню, або R6O-CO-С1-С2aлкiльнoю групою, де R6 має Rc і Rd у кожному випадку означають атом вищевказані значення, водню, - піролідинільну або піперидинільну гр упу, X означає атом азоту, заміщену в 1-му положенні R6O-COА і В разом означають атом водню, С1-С4алкільною, біс-(R6О-СО)-С1-С4алкільною, метоксигрупу, етоксигруп у, (R7О-РО-OR8)-метильною або (R7О-РО-R9)2-метоксіетоксигрупу, С4-С6циклоалкоксигрупу метильною групою, де R6-R9 мають вищевказані або С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкоксигрупу, значення, С означає -О-С1-С4алкіленову групу або груп у - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути -О-СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом заміщена 1 або 2 метильними групами, кисню зазначених груп у кожному випадку - 2-оксоморфолінільну гр упу, заміщену в 4-му зв'язаний із біциклічним гетероароматичним положенні метилом, етилом або групою R6O-COкільцем, і С1-С2aлкiльнoю групою, при цьому R6 має D означає групу R6О-СО-алкілен-NR5, при вищевказані значення, а зазначені 2цьому алкіленовий фрагмент, що має прямий оксоморфолінільні групи в кожному випадку ланцюг і містить 1 або 2 атоми вуглецю, може бути зв'язані з атомом вуглецю групи С, або додатково заміщений групою R6O-CO або R6O-CO- груп у R11N(С1-С2aлкiл), де R11 означає 2 43 71610 44 оксотетрагідрофуран-3-іл або 2гідроксигрупою, і оксотетрагідрофуран-4-іл, R6 означає метил або етил, їхні та утомери, стереоізомери та солі. - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути Найбажанішими біциклічними заміщена однією або двома метильними групами, гетероциклічними сполуками загальної формули І або є при цьому сполуки, у яких - груп у R11N(C1-C2aлкiл), де R11 означає 2Ra означає атом водню, оксотетрагідрофуран-3-іл або 2Rb означає феніл, при цьому фенільне кільце оксотетрагідрофуран-4-іл, заміщене в кожному випадку гр упами R1-R3, де їхні та утомери, стереоізомери та солі. R1 і R2, що можуть бути однаковими або Нижче як приклад наведено конкретні різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору особливо бажані сполуки загальної формули І: або брому і (1) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-{3-[4R3 означає атом водню, (метоксикарбонілметил)-1-піперазиніл]пропілокси}Rc і Rd у кожному випадку означають атом 7-метоксихіназолін, водню, (2) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{4X означає атом азоту, [(етоксикарбоніл)метил]піперазин-1-іл}етокси)-7А означає -О-С1-С4алкіленову груп у або гр упу метокси, О-СН2-СН(ОН)-СН2, при цьому атом кисню (3) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[3-(2зазначених груп у кожному випадку зв'язаний із метоксикарбонілпіролідин-1-іл)пропілокси]-7біциклічним гетероароматичним кільцем, метоксихіназолін, В означає групу R6 O-СО-СН2-NR5, де (4) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(3-{4R5 означає [(етоксикарбоніл)метил]піперазин-1-іл}-2- атом водню або метил, що може бути гідроксипропілокси)-7-метоксихіназолін, заміщений групою R6O-CO, або -С1-С4алкільну (5) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-({1груп у, заміщену, починаючи від 2-го положення і [(етоксикарбоніл)метил]піролідин-2-іл}метокси)-7далі, гідроксигрупою, і метоксихіназолін і R6 означає атом водню, метил або етил, (6) 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-{4-[1,2- піролідино- або піперидиногрупу, заміщену біс(метоксикарбоніл)етил]піперазин-1-іл}етокси)-7групою R6O-CO, де R6 має ви щевказані значення, метоксихіназолін - піперазиногрупу, заміщену в 4-му положенні і їхні солі. групою R6O-CO-CH2 або біс-(R6O-СО)Сполуки загальної формули 1 можна С1-С3алкільною групою, де R6 має вищевказані одержувати, наприклад, одним із наступних значення, методів. - піролідинільну або піперидинільну гр упу, а) У цьому варіанті сполуку загальної формули заміщену в 1-му положенні групою R6O-CO-CH2, де R6 має вищевказані значення, - 2-оксоморфоліногрупу, що може бути заміщена однією або двома метальними групами, або - груп у R11N(С1-С2aлкiл), де R11 означає 2оксотетрагідрофуран-3-іл або 2оксотетрагідрофуран-4-іл, і С і D разом означають метоксигрупу, у якій Ra-Rd, С, D і X мають зазначені вище С4-С6циклоалкоксигрупу або значення, a U означає атом кисню або групу R4N, С3-С6циклоалкілметоксигрупу; де R4 має зазначені вище значення, вводять у зокрема сполуки, у яких взаємодію зі сполукою загальної формули Ra означає атом водню, Ζ1-Α'-Β, (III) Rb означає феніл, при цьому фенільне кільце у якій заміщене в кожному випадку гр упами R1-R3, де В має зазначені вище значення, R1 і R2, що можуть бути однаковими або А' означає один із необов'язково заміщених різними, кожен означає атом водню, фтору, хлору алкіленових, циклоалкіленових, або брому і алкіленциклоалкіленових, R3 означає атом водню, циклоалкіленалкіленових або Rc і Rd у кожному випадку означають атом алкіленциклоалкіленалкіленових залишків, що водню, зазначені вище як значення групи А і які зв'язані з X означає атом азоту, гетероароматичною групою за допомогою атома А і В разом означають С 4-С6циклоалкоксигрупу кисню або через групу NR4, і або Ζ1 означає відхідну групу, таку як атом водню С3-С6циклоалкілметоксигрупу, або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору С означає групу -О-СН2СН2, при цьому атом або брому, метансульфонілоксиабо пкисню зазначеної групи зв'язаний із біциклічним толуолсульфонілоксигрупу. Цю реакцію гетероароматичним кільцем, необов'язково проводять у розчиннику або суміші D означає розчинників, таких як метиленхлорид, - груп у R6 O-СО-СН2-NR5, де диметилформамід, диметилсульфоксид, R5 означає С 2-С4алкільну груп у, заміщену, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, починаючи від 2-го положення і далі, 45 71610 46 тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої як тріетиламін, піридин або 2диметиламінопіридин, у присутності Nетилдіізопропіламіну (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, у якій зазвичай при температурі від -20 до 200°С, у Ra-Rd, С, D і X мають зазначені вище бажаному варіанті від 0 до 150°С. значення, б) У цьому варіанті сполуку загальної формули А" має значення, зазначені вище для А, за винятком атома кисню і групи -NR 4, і Z3 означає відхідну групу, таку як атом водню або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метансульфонілоксиабо птолуолсульфонілоксигрупу, або разом з атомом водню суміжної вуглеводневої гр упи означає атом кисню, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули у якій Ra-Rd, А, В і X мають зазначені вище Н-В, (VII) значення, a W означає атом кисню або групу R 4N, у якій В має зазначені вище значення. де R4 має зазначені вище значення, вводять у Цю реакцію необов'язково проводять у взаємодію зі сполукою загальної формули розчиннику або суміші розчинників, таких як Z2-C'-D, (V) ацетонітрил, етанол, метиленхлорид, у якій диметилформамід, диметилсульфоксид, D має зазначені вище значення, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, С означає один із необов'язково заміщених тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або алкіленових, циклоалкіленових, діоксан, бажано в присутності третинної органічної алкіленциклоалкіленових, циклоалкіленалкілен основи, такої як тріетиламін, піридин або 2або алкіленциклоалкіленалкіленових залишків, що диметиламінопіридин, у присутності Nзазначені вище як значення групи С і які зв'язані з етилдіізопропіламіну (основа Хюніга), при цьому гетероароматичною групою за допомогою атома подібні органічні основи одночасно можуть кисню або через групу NR4, і служити розчинниками, або в присутності Z2 означає відхідну групу, таку як атом водню неорганічної основи, такої як розчин карбонату або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, або брому, метансульфонілоксиабо пабо в присутності алкоксиду лужного або толуолсульфонілоксигрупу. лужноземельного металу, такого як етоксид натрію Цю реакцію необов'язково проводять у або трет.-бутоксид калію, зазвичай при розчиннику або суміші розчинників, таких, як температурі від -20 до 200°С, у бажаному варіанті метиленхлорид, диметилформамід, від 0 до 150°С. диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, г) У цьому варіанті з метою одержання сполуки хлорбензол, тетрагідрофуран, загальної формули І, де С має зазначені вище бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в значення, за винятком атома кисню і групи -NR4, присутності третинної органічної основи, такої як сполуку загальної формули тріетиламін, піридин або 2-диметиламінопіридин, у присутності N-етилдіізопропіламіну (основа Хюніга), при цьому подібні органічні основи одночасно можуть служити розчинниками, або в присутності неорганічної основи, такої як розчин карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, або в присутності алкоксиду лужного або лужноземельного металу, такого як етоксид натрію або трет.-бутоксид калію, зазвичай при у якій температурі від -20 до 200°С, у бажаному варіанті С" має значення, зазначені вище для С, за від 0 до 150°С. винятком атома кисню і групи -NR 4, і в) У цьому варіанті з метою одержання Z4 означає відхідну групу, таку як атом водню сполуки загальної формули І, де А має зазначені або сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору вище значення, за винятком атома кисню і групи або брому, метансульфонілоксиабо пNR4, сполуку загальної формули толуолсульфонілоксигрупу, або разом з атомом водню суміжної вуглеводневої гр упи означає атом кисню, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули H-D, (IX) у якій D має зазначені вище значення. 47 71610 48 Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, метиленхлорид, диметилформамід, ацетонітрил, етанол, метиленхлорид, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, диметилформамід, диметилсульфоксид, хлорбензол, тетрагідрофуран, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або присутності третинної органічної основи, такої як діоксан, і, необов'язково, в присутності третинної тріетиламін або Ν-етилдіізопропіламін (основа органічної основи, такої як тріетиламін, піридин Хюніга), при цьому подібні органічні основи або 2-диметиламінопіридин, у присутності Nодночасно можуть служити розчинниками, або в етилдіізопропіламіну (основа Хюніга), при цьому присутності неорганічної основи, такої як розчин подібні органічні основи одночасно можуть карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду служити розчинниками, або в присутності натрію, зазвичай при температурі від -20 до 200°С, неорганічної основи, такої як розчин карбонату у бажаному варіанті від 0 до 150°С. натрію, карбонату калію або гідроксиду натрію, e) У цьому варіанті з метою одержання або в присутності алкоксиду лужного або сполуки загальної формули І, де D означає групу лужноземельного металу, такого як етоксид натрію R6O-CO-алкілен-NR5, у якій алкіленовий фрагмент, або трет.-бутоксид калію, зазвичай при що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів температурі від -20 до 200°С, у бажаному варіанті вуглецю, може бути додатково заміщений однією від 0 до 150°С. або двома С 1-С2алкільними групами або групою д) У цьому варіанті з метою одержання R6O-CO або R6О-СО-С1-С2алкільною групою, сполуки загальної формули І, де В означає групу піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в R6О-СО-алкілен-NR5, у якій алкіленовий фрагмент, 4-му положенні R6O-CO-C1-С4алкільною або бісщо має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів (R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, або вуглецю, може бути додатково заміщений однією піролідинільну, піперидинільну або або двома С1-С2алкільними групами або групою гексагідроазепінільну, заміщену в 1-му положенні R6O-CO або R6О-СО-С1-С2алкільною групою, R6О-СО-С1-С4алкільною або біс-(R6О-СО)піперазино- або гомопіперазиногрупу, заміщену в С1-С4алкільною групою, де R5 і R6, у кожному 4-му положенні R6О-СО-С1-С4алкільною або бісвипадку мають зазначені вище значення, сполуку (R6О-СО)-С1-С4алкільною групою, або загальної формули піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, заміщену в 1-му положенні R6O-СО-С1-С4алкільною або біс-(R6ОСО)-С1-С4алкільною групою, де R5 і R6 у кожному випадку мають зазначені вище значення, сполуку загальної формули у якій Ra-Rd, А, С, D і X мають зазначені вище значення і В' означає групу R5NH, де R5 має зазначені вище значення, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, не заміщену в 4-му положенні, піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, не заміщену в 1-му положенні, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули R6О-СО-алкілен-Z5, (XI) у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, може бути додатково заміщений однією або двома СіС2алкільними групами або групою R6O-CO або R6О-СО-С1-С2алкільною групою, де R6 у кожному випадку має зазначені вище значення, і Ζ5 означає замінну груп у, таку як атом водню або заміщену сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метилсульфонілокси-, пропілсульфонілокси-, фенілсульфонілокси- або бензилсульфонілоксигрупу. Цю реакцію необов'язково проводять у у якій Ra-Rd, A-C і X мають зазначені вище значення і D' означає групу R5NH, де R 5 має зазначені вище значення, піперазиноабо гомопіперазиногрупу, не заміщену в 4-му положенні, піролідинільну, піперидинільну або гексагідроазепінільну групу, не заміщену в 1-му положенні, вводять у взаємодію зі сполукою загальної формули R6О-СО-алкілен-Z5, (XI) у якій алкіленовий фрагмент, що має прямий ланцюг і містить від 1 до 6 атомів вуглецю, може бути додатково заміщений однією або двома С 1С2алкільними групами або групою R6O-CO або R6O-CO-C1-C2aлкiльнoю групою, де R6 у кожному випадку має зазначені вище значення, і Z5 означає замінну груп у, таку як атом водню або заміщену сульфонілоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метилсульфонілокси-, пропілсульфонілокси-, фенілсульфонілокси- або бензилсульфонілоксигрупу. Цю реакцію необов'язково проводять у розчиннику або суміші розчинників, таких як ацетонітрил, метиленхлорид, диметилформамід, диметилсульфоксид, сульфолан, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, бажано в присутності третинної органічної основи, такої як 49 71610 50 тріетиламін або N-етилдіізопропіламін (основа бутилоксикарбоніліміногрупи можна Хюніга), при цьому подібні органічні основи перетворювати на відповідні аміно- або іміногрупи. одночасно можуть служити розчинниками, або в Якщо В" або D" у сполуці формули X містить, присутності неорганічної основи, такої як розчин наприклад, бензилоксикарбонільну груп у, то карбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду бензильну груп у можна також відщеплювати натрію, зазвичай при температурі від -20 до 200°С, шляхом гідрогенолізу в присутності відповідного у бажаному варіанті від 0 до 150°С. каталізатора, такого як паладій на деревному ж) У цьому варіанті з метою одержання вугіллі, у прийнятному розчиннику, такому як сполуки загальної формули І, де принаймні одна з метанол, етанол, етанол/вода, крижана оцтовагруп R6-R8 означає атом водню, сполуку загальної кислота, етилацетат, діоксан або формули диметилформамід, бажано при температурі від 0 до 50°С, наприклад, при температурі навколишнього середовища, і при тискові водню від 1 до 5бар. У процесі гідрогенолізу перетворенню можна одночасно піддавати й інші групи, наприклад, нітрогрупу можна перетворювати на аміногрупу, бензилоксигрупу на гідроксигрупу, а N-бензиламіно-, N-бензиліміно-, N-бензилоксикарбоніламіноабо Nбензилоксикарбоніліміногрупу на відповідну аміноу якій або іміногрупу. Ra-Rd, А, С і X мають зазначені вище значення, Якщо за винаходом отримана сполука В" і D" мають значення, зазначені вище для В і D, загальної формули І містить карбокси- або за умови, що принаймні одна з груп В" або D" гідроксифосфорильну групу, то цю сполуку містить групу R6O-CO, гр упу (R7O-PO-OR 8) або загальної формули І можна перетворювати груп у (R7O-PO-R 9), де R9 має зазначені вище шляхом етерифікації на и відповідний ефір І або, значення, а принаймні одна з груп R 6-R8 не якщо за винаходом одержують сполуку загальної означає атом водню, перетворюють шляхом формули І, у якій В або D означає необов'язково гідролізу, обробкою кислотами, термолізу або заміщений N-(2-гідроксіетил) гліцин або групу N-(2гідрогенолізу на сполуку загальної формули І, де гiдpoкcieтил)глiцинy, то таку сполуку можна принаймні одна з груп R6-R8 означає атом водню. перетворювати шляхом циклізації на відповідну 2Гідроліз доцільно проводити або в присутності оксоморфоліносполуку. кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, Наступну етерифікацію необов'язково фосфорна кислота, оцтова кислота, проводять у розчиннику або суміші розчинників, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота таких як метиленхлорид, диметилформамід, або їх суміші, або в присутності основи, такої як бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид бензол/тетрагідрофуран або діоксан, або калію, у прийнятному розчиннику, такому як вода, бажаніше у відповідному спирті, необов'язково в вода/метанол, вода/етанол, вода/ізопропанол, присутності кислоти, такої як соляна кислота, або метанол, етанол, вода/тетрагідрофуран або в присутності осушувача, наприклад, у присутності вода/діоксан, при температурі від -10 до 120°С, ізобутилхлорформіату, тіонілхлориду, наприклад, від температури навколишнього триметилхлорсилану, сірчаної кислоти, середовища до температури кипіння реакційної метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, суміші. трихлориду фосфору, пентоксиду фосфору, Ν,Ν'Якщо В" або D" у сполуці формули X містить, дициклогексилкарбодіімиду, Ν,Ν'наприклад, трет.-бутилоксикарбонільну груп у, то дициклогексилкарбодіімиду/N-гідроксисукциніміду трет.-бутильну груп у можна також відщеплювати або 1-гідроксибензотриазолу, і, необов'язково, обробкою кислотою, такою як трифтороцтова додатково в присутності 4-диметиламінопіридину, кислота, мурашина кислота, пΝ,Ν'-карбонілдіімідазолу або толуолсульфокислота, сірчана кислота, соляна трифенілфосфіну/чотирихлористого вуглецю, кислота, фосфорна кислота або поліфосфорна бажано при температурі від 0 до 150°С, у кислота, необов'язково в інертному розчиннику, бажаному варіанті від 0 до 80°С. такому як метиленхлорид, хлороформ, бензол, Наступне утворення ефіру можна також толуол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран або здійснювати взаємодією сполуки, що містить діоксан, бажано при температурі від -10 до 120°С, карбокси- або гідроксифосфорильну групу, з наприклад, від 0 до 60°С, або термічним шляхом, відповідним алкілгалогенідом. необов'язково в інертному розчиннику, такому як Наступну вн утрішньомолекулярну циклізацію метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, необов'язково здійснюють у розчиннику або суміші тетрагідрофуран або діоксан, і бажано в розчинників, таких як ацетонітрил, метиленхлорид, присутності каталітичної кількості кислоти, такої як тетрагідрофуран, діоксан або толуол, у п-толуолсуль фокислота, сірчана кислота, присутності кислоти, такої як соляна кислота або фосфорна кислота або поліфосфорна кислота, п-толуолсуль фокислота, при температурі від -10 бажано при температурі кипіння до 120°С. використовуваного розчинника, наприклад, при При проведенні вищенаведених реакцій будьтемпературі від 40 до 120°С. У зазначених вище які присутні реакційноздатні групи, такі як гідроксиреакційних умовах будь-які присутні N-трет.карбокси-, фосфоно-, О-алкілфосфоно-, аміно-, бутилоксикарбоніламіноабо N-трет. 51 71610 52 алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати на час Фталільну групу бажано відщеплювати у проведення реакції звичайними захисними присутності гідразину або первинного аміну, такого групами, які знову відщеплюють по завершенні як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у реакції. розчиннику, такому як метанол, етанол, Так, наприклад, захисною групою для ізопропанол, толуол/ вода або діоксан, при гідроксигрупи може служити триметилсилільна, температурі від 20 до 50°С. ацетильна, бензоїльна, метильна, етильна, трет.Одиночну алкільну групу можна відщеплювати бутильна, тритильна, бензильна або від Ο,Ο'-діалкілфосфоногрупи за допомогою тетрагідропіранильна група, захисними групами йодиду натрію, наприклад, у розчиннику, такому як для карбоксигрупи можуть служити ацетон, метилетилкетон, ацетонітрил або триметилсилільна, метильна, етильна, трет.диметилформамід, при температурі від 40 до бутильна, бензильна або тетрагідропіранильна 150°С, у бажаному варіанті від 60 до 100°С. група, захисними групами для фосфоногрупи Обидві алкільні групи можна відщеплювати від можуть служити алкільна група, така як метильна, Ο,Ο'-діалкілфосфоногрупи за допомогою етильна, ізопропільна або н-бутильна групи, а йодтриметилсилану, бромтриметилсилану або також фенільна або бензильна група, а захисними хлортриметилсилану/йодиду натрію, наприклад, у групами для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ можуть служити формільна, ацетильна, або ацетонітрил, при температурі від 0°С до трифторацетильна, етоксикарбонільна, трет.температури кипіння реакційної суміші, у бутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бажаному варіанті від 20 до 60°С. бензильна, метоксибензильна або 2,4Крім того, отримані сполуки загальної диметоксибензильна група і для аміногрупи формули І можна розподіляти на їхні енантіомери додатково фталільна група. і/або діастереомери, як це зазначено вище. Так, Кожну з використовуваних захисних груп у наприклад, цис/-транс-суміші можна розділяти на наступному необов'язково відщеплюють, їхні індивідуальні цис- і транс-ізомери, а сполуки наприклад, гідролізом у водному розчиннику, принаймні з одним оптично активним атомом наприклад, у воді, ізопропанолі/воді, оцтовій вуглецю можна розділяти на їхні енантіомери. кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або Таким чином, цис/-транс-суміші можна діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як розділяти, наприклад, хроматографією на трифтороцтова кислота, соляна кислота або індивідуальні цис- і транс-ізомери, отримані сірчана кислота, або в присутності основи лужного сполуки загальної формули І, що присутні у металу, такого як гідроксид натрію або гідроксид вигляді рацематів, можна розділяти відомими калію, або апротонним шляхом, наприклад, у методами (див Allinger N.L. і Eliel Ε.L., "Topics in присутності йодтриметилсилану, при температурі Stereochemistry", т.6, вид-во Wiley Interscience, від 0 до 120°С, у бажаному варіанті від 10 до 1971) на їхні антиподи, а сполуки загальної 100°С. формули І принаймні з 2 асиметричними атомами Однак бензильну, метоксибензильну або вуглецю можна розділяти відомими методами, бензилоксикарбонільну груп у відщеплюють, наприклад, хроматографією і/або фракціонованою наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема за кристалізацією на основі розходжень їхніх фізикодопомогою водню в присутності каталізатора, хімічних властивостей на діастереомери, які у такого як паладій на деревному вугіллі, у наступному у випадку утворення цих сполук у прийнятному розчиннику, такому як метанол, рацемічній формі можна розділяти, як це етанол, етилацетат або крижана оцтова кислота, зазначено вище, на енантіомери. необов'язково за умови додавання кислоти, такої Поділ на енантіомери бажано здійснювати на як соляна кислота, при температурі від 0 до 100°С, колонках на хиральних фазах або шляхом у бажаному варіанті від 20 до 60°С, і при тискові перекристалізації з оптично активного розчинника, водню від 1 до 7бар, у бажаному варіанті від 3 до або взаємодією з оптично активною речовиною, 5бар. 2,4-диметоксибензильну групу бажано, що з рацемічною сполукою утворює солі або однак, відщеплювати у трифтороцтовій кислоті в похідні, як, наприклад, складні ефіри або аміди, присутності анізолу. насамперед, з кислотами та їх активованими Трет.-бутильну або трет.похідними або спиртами, розділяючи потім бутилоксикарбонільну груп у бажано відщеплювати отриману в такий спосіб діастереомерну суміш обробкою кислотою, такою як трифтороцтова солей або похідних, наприклад, на основі їхніх кислота або соляна кислота, або обробкою розходжень у розчинності, при цьому з чистих йодтриметилсиланом, необов'язково з діастереомерних солей або похідних під дією використанням розчинника, такого як відповідних агентів можуть вивільнятися вільні метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий антиподи. Як приклад зазвичай використовуваних ефір. оптично активних кислот можна назвати D- і LТрифторацетильну групу бажано форми винної кислоти або дибензоілвинної відщеплювати обробкою кислотою, такою як кислоти, а також ди-о- толілвинної кислоти, соляна кислота, необов'язково в присутності яблучної кислоти, мигдальної кислоти, розчинника, такого як оцтова кислота, при камфорсульфонової кислоти, глутамінової температурі від 50 до 120°С або обробкою кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. розчином гідроксиду натрію, необов'язково в Як оптично активний спирт можна присутності розчинника, такого як використовува ти, наприклад, (+)- або (- )-ментол, а тетрагідрофуран, при температурі від 0 до 50°С. у функції оптично активної ацильної групи в амідах 53 71610 54 прийнятною є, наприклад, (+)- або (-)(див. A.Ullrich, Nature, 309, 418-425 (1984)) ментилоксикарбонільна група. використовували рекомбінантні ретровируси за Крім цього, сполуки формули І можна методом, описаним у Т.Rьden та ін., ЕМВО J., 7, переводити в їхні солі, насамперед, у призначені 2749-2756 (1988), за винятком того, що для для фармацевтичного застосування фізіологічно експресії кДНК EGF-R використовували прийнятні солі, з неорганічними або органічними ретровірусний вектор LXSN (див. A.D.Miller та ін., кислотами У функції подібних кислот для цього BioTechniques, 7, 980-990 (1989)), а як пакувальні можна використовувати, наприклад, соляну клітини застосовували лінію GP-E86 (див. кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану D.Markowitz, J.Virol., 62, 1120-1124 (1988)). кислоту, фосфорну кислоту, фумарову кислоту, Дослід проводили в такий спосіб: бурштинову кислоту, молочну кислоту, лимонну Клітини лінії F/L-HERc культивували в кислоту, винну кислоту або малеїнову кислоту. середовищі RPM1/1640 (фірма BioWhittaker), Крім того, у тому випадку, якщо отримані доповненому 10% фетальної телячої сироватки вищенаведеним шляхом нові сполуки формули І (ФТС, фірма Boehringer Manngeim), 2мМ містять карбоксигрупу, гідроксифосфорильну глутаміном (фірма BioWhittaker), стандартними груп у, сульфогр уп у або 5-тетразолільну групу, їх антибіотиками і 20нг/мл людського EGF (фірма потім у разі потреби можна переводити в їхні солі Promega), при 37°С в атмосфері, що містить 5% з неорганічними або органічними основами, СО2. Для дослідження інгібувальної активності насамперед, у їхні призначені для сполук за даним винаходом клітини культивували фармацевтичного застосування фізіологічно в трьох повторах у 96-ямкових планшетах у прийнятні солі Як приклад придатних для цієї мети концентрації 1,5г104 клітин/ямку в описаному вище основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид середовищі (200мкл), при цьому проліферацію калію, аргінін, циклогексиламін, етаноламін, клітин стимулювали або EGF (20нг/мл), або діетаноламін і тріетаноламін. мишачим IL-3. Використовуваний IL-3 одержували Деякі зі сполук загальних формул ІІ-ХШ , із супернатантів культур клітин лінії Х63/0mlL-3 використовуваних як вихідні матеріали, відомі з (див. Н.Karasuyama та ін., Eur. J.Immunol., 18, 97літератури, або їх можна одержати методами, 104 (1988)). Сполуки за даним винаходом відомими з літератури (див. приклади I-XVI). розчиняли в 100%-вому диметилсульфоксиді Як уже зазначалося вище, сполуки загальної (ДМСО) і додавали до культур у різних формули 1 за даним винаходом і їхні фізіологічно розведеннях, при цьому максимальна прийнятні солі мають цінні фармакологічні концентрація ДМСО складала 1%. Культури властивості, зокрема вони чинять інгібувальну дію інкубували протягом 48год. при 37°С. на трансдукцію сигналів, опосередковувану Для оцінки інгібувальної активності сполук за рецептором епідермального фактора росту (EGFданим винаходом вимірювали відносну кількість R), чого можна досягти, наприклад, шляхом клітин (в одиницях оптичної густини (ОГ)) за інгібування зв'язування лігандів, димеризації допомогою нерадіоактивного методу аналізу рецептора або безпосередньо тирозинкінази. проліферації клітин (AQueous Non-Radioactive Cell Можливо також, що вони блокують передачу Proliferation Assay) з використанням пристрою типу сигналів до інших компонентів, які беруть участь Cell Titer 96 ТМ (фірма Promega). Відносну кількість далі в шля ху трансдукції. клітин розраховували у вигляді відсотку стосовно Біологічні характеристики нових сполук контролю (клітини лінії F/L-HERc у середовищі без досліджували в такий спосіб: додавання інгібітору) і на основі отриманої Інгібування передачі опосередковуваного залежності визначали концентрацію дійової EGF-R сигналу може бути продемонстровано, речовини, яка інгібує проліферацію клітин на 50% наприклад, із використанням клітин, що (ІС50). Було о тримано такі дані: експресують людський EGF-R, і виживання і Сполука(приклад _) Інгібування залежної від проліферація яких залежать від їхньої стимуляції EGF проліферації, ІС50 [нМ] EGF або TGF-альфа. У даному випадку 1 46 використовували залежну від інтерлейкіну-3 (IL-3) 1(2) 20 мишачу лінію клітин, яку піддавали генетичній 2 230 модифікації з метою експресії функціонально 2(1) 39 активного людського EGF-R. Проліферація цих 3 45 клітин, відомих як F/L-HERc, може стимулюватися 3(1) 100 як мишачим IL-3, так і EGF (див. Т.Rьden та ін., 3(2) 70 ЕМВО J., 7, 2749-2756 (1988) і J.H.Pierce та ін., 3(4) 77 Science, 239, 628-631 (1988)). 4 33 Вихідною лінією, яку використовували для Таким чином, сполуки загальної формули І за створення клітин F/L-HERc, була лінія клітин FDCданим винаходом інгібують трансдукцію сигналу, P1, одержання якої описано в Т.М.Dexter та ін., опосередковувану тирозинкіназами, як це J.Exp. Med., 152, 1036-1047 (1980). Однак в проілюстровано на прикладі людського EGFальтернативному варіанті також можна рецептора, і, отже, їх можна застосовувати для використовува ти інші залежні від фактора росту лікування патофізиологічних процесів, викликаних клітини (див., наприклад, J.H.Pierce та ін., Science, гіперфункцією тирозинкіназ. До таких порушень 239, 628-631 (1988), Η.Shibuya та ін., Cell, 70, 57-67 відносяться, наприклад, доброякісні або злоякісні (1992) і W.S.Alexander та ін., ЕМВО J, 10, 3683пухлини, насамперед, пухлини епітеліального або 3691 (1991)). Для експресії кДНК людського EGF-R 55 71610 56 нейроепітеліального походження, метастази й (наприклад, з інтерферонами), антитілами і т.д. аномальна проліферація ендотеліальних клітин При лікуванні хвороб дихальних шляхів ці сполуки судин (неоангіогенез). можна застосовувати індивідуально або в Сполуки за даним винаходом також можна комбінації з іншими терапевтичними агентами для застосовувати для попередження і лікування лікування хвороб дихальних шляхів, такими як хвороб дихальних шляхів і легень, які речовини, що мають секретолітичну, супроводжуються підвищеним або зміненим бронхолітичну і/або протизапальну активність. При продукуванням слизу, що викликається лікуванні хвороб шлунково-кишкового тракту ці стимулюванням тирозинкіназ, наприклад, у сполуки можна також уводити індивідуально або в випадку запальних хвороб дихальних шля хів, комбінації з речовинами, які діють на таких як хронічний бронхіт, хронічний перистальтику або секрецію, або в сполученні з обструктивний бронхіт, астма, бронхоектаз, протизапальними агентами. Такі комбінації можуть алергійний або неалергічний риніт або синусит, уводитися одночасно або послідовно. кістозний фіброз, дефіцит а 1-антитрипсину або Зазначені сполуки можуть уводитися різні види кашлю, емфізема легень, фіброз легені індивідуально або в комбінації з іншими дійовими та гіперреактивність дихальних шляхів. речовинами внутрішньовенно, підшкірно, Запропоновані сполуки можна застосовувати внутрішньом'язово, інтраректально, також для лікування хвороб шлунково-кишкового внутрішньочеревно або інтраназально, шляхом тракту, жовчної протоки і жовчного міхура, які інгаляції, трансдермально або перорально, при пов'язані з порушенням активності тирозинкіназ, цьому для інгаляції найбільш придатні аерозольні що може зустрічатися, наприклад, при хронічних композиції. запальних порушеннях, таких як холецистит, При фармацевтичному застосуванні сполуки хвороба Крона, виразковий коліт і виразки за даним винаходом зазвичай вводять шлунково-кишкового тракту, або яке може теплокровним хребетним, насамперед людям, у зустрічатися при хворобах шлунково-кишкового дозах 0,01-100мг/кг ваги тіла, бажано 0,1-15мг/кг. тракту, пов'язаних із підвищеною секрецією, таких Для цілей уведення на їх основі в комбінації з як хвороба Менетріє, секретувальні аденоми й одним або декількома звичайними інертними синдром утрати протеїну, а також для лікування носіями і/або розріджувачами, наприклад, такими назальних поліпів і поліпів шлунково-кишкового як кукурудзяний крохмаль, лактоза, глюкоза, тракту різного походження, таких як ворсинчасті мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, або аденоматозні поліпи товстої кишки, а також полівінілпіролідон, лимонна кислота, винна поліпів при сімейному полілозі, кишкових поліпів кислота, вода, суміші вода/етанол, вода/гліцерин, при синдромі Гарднера, поліпів у всьому вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, шлунково-кишковому тракті при синдромі Пейтсапропіленгліколь, стеариловий спирт, Егерса, запальних псевдополіпів, ювенільних карбоксиметилцелюлоза або жирові субстанції, поліпів, великого кістозного коліту і кістозного такі як твердий жир, або їхні можна пневматоза кишечнику. використовува ти суміші, можуть бути приготовлені Крім того, сполуки загальної формули І і їх придатні загальноприйняті композиції у вигляді фізіологічно прийнятні солі можна застосовувати галенових форм, такі як прості таблетки або філмдля лікування хвороб нирок, насамперед, таблетки, капсули, порошки, суспензії, розчини, кістозних порушень, таких як кістозна нефропатія, спреї або супозиторії. для лікування ниркових кіст, що можуть мати Нижче винахід проілюстровано на прикладах, ідіопатичне походження або які можуть які не обмежують його обсягу. зустрічатися при таких синдромах, як Одержання вихідних сполук туберкульозний склероз, синдром Гіппеля-Линдау, Приклад І нефронофтиз і губчата нирка, та інших хвороб, 4-(3-хлор-4-фторфеніламшо)-6-[3-(4-третвикликаних аномальною функцією тирозинкіназ, бутилоксикарбонілпіперазино)пропілокси]-7таких як, наприклад, епідермальна метоксихіназолін 500мг 4-(3-хлор-4гіперпроліферація (псоріаз), запальні процеси, фтор феніламіно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, хвороби імунної системи, гіперпроліферація 600мг 1-[3-(метансульфонілокси)пропіл]-4-трет.гематопоетичних клітин і т.д бутилоксикарбонілпіперазину (отриманого Завдяки своїм біологічним властивостям взаємодією 1-(3-гідроксипропіл)-4-трет.сполуки за даним винаходом можна застосовувати бутилоксикарбонілпіперазину з ангідридом як індивідуально, так і в комбінації з іншими метансульфонової ксилоти в присутності фармакологічно активними сполуками, наприклад, тріетиламіну) і 520мг карбонату калію при терапії пухлини, як єдиний засіб (монотерапія) перемішують у 20мл диметилформаміду протягом або в комбінації з іншими протипухлинними 8год. при 80°С. Після цього додатково додають терапевтичними агентами, наприклад, у 300мг піперазиносуміші і перемішування сполученні з інгібіторами топоізомерази продовжують ще протягом 4год. при 80°С. Потім (наприклад, з етопозидом), інгібіторами мітозу реакційну суміш концентрують упарюванням і (наприклад, з вінбластином), сполуками, що залишок розподіляють між водою і етилацетатом. взаємодіють з нуклеїновими кислотами Органічну фазу концентрують упарюванням і (наприклад, з цисплатином, циклофосфамідом, залишок очищають хроматографією на адріаміцином), антагоністами гормонів (наприклад, силікагелевій колонці з використанням з тамоксифеном), інгібіторами процесів етилацетату. метаболізму (наприклад, з 5-FU і т.д), цитокінами Вихід: 700мг (82% від теорії), 57 71610 58 Rr-значення: 0,29 (силікагель; Rf-значення 0,21 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), етилацетат/метанол/концентрований водний мас-спектр: (М-Н)=544, 546. розчин аміаку в співвідношенні 9:1:0,1), Наступні сполуки одержують аналогічно до (4) (S)-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6прикладу І: [(піролідин-2-іл)метокси]-7(1) 4-(3-хлор-4-фторфешламіно)-6-[3-(1-трет.циклопентилоксихіназолін бутилоксикарбоніл-4-піперидиніл)пропілокси]-7Rf-значення 0,18 (силікагель, метоксихіназолін: метиленхлорид/метанол/концентрований водний Rf-значення: 0,70 (силікагель; аміак у співвідношенні 90:10:0,1), етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); мас-спектр (ESI-) m/z=455, 457 [М-Н](2) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{[1-(трет.(5) (S)-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл]метокси}-7[(піролідин-2-іл)метокси]-7метоксихіназолін: циклопентилметоксихіназолін: температура плавлення: 178°С, Rf-значення: 0,36 (силікагель, мас-спектр (ESI-): m/z = 527, 529 [М-Н]-; метиленхлорид/метанол/концентрований водний (3) (R)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-{[1-(трет.аміаку співвідношенні 90:10:0,1), бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл]метокси}-7мас-спектр (ESI+): m/z=471, 473 [М+Н]+ метоксихіназолін: Приклад III Rf-значення: 0,65 (силікагель, Етиловий ефір N-(3-бромпропіл)саркозину та етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), етиловий ефір N-(3-хлорпропіл)саркозину мас-спектр (El): m/z=528, 530 [М]+; 6,9мл 1,3-дибромпропену в 20мл ацетонітрилу (4) (S)-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[1краплями додають до 2,4г гідрохлориду етилового (трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл]метокси}ефіру саркозину і 6мл N-етилдіізопропіламіну в 7-циклопентилоксихіназолін: 50мл ацетонітрилу. Після перемішування протягом Rf-значення: 0,76 (силікагель, ночі при температурі навколишнього середовища метиленхлорид/метанол/концентрований водний суміш концентрують упарюванням і залишок аміак у співвідношенні 90:10:0,1), розподіляють між етилацетатом і водою. Після мас-спектр (ESI-): m/z=555, 557 [М-Н]-; цього органічну фазу концентрують упарюванням і (5) (S)-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[1залишок очищають хроматографією на силікагелі (трет.-бутилоксикарбоніл)піролідин-2-іл]метокси}(етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). 7-циклопентилметоксихіназолін: Вихід: 0,77г, температура плавлення: 210-211,5°С, Rf-значення: 0,80 (силікагель; мас-спектр (ESI-): m/z=569, 571 [М-Н]-. етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), Приклад II мас-спектр: М+=237, 239 і 193, 195. 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-[3-(1Наступні сполуки одержують аналогічно до піперазиніл)пропілокси]-7-метоксихіназолін прикладу III: 600мг 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-[3-(4(1) метиловий ефір (S)-N-(3трет.-бутилоксикарбонілпіперазино)пропілокси]-7бромпропіл)проліну і метиловий ефір (S)-N-(3метоксихіназоліну в 5мл метиленхлориду хлорпропіл)проліну: змішують з 1,5мл трифтороцтової кислоти і Rf-значення: 0,84 (силікагель; перемішують протягом 2год. при температурі етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), навколишнього середовища. Реакційну суміш мас-спектр (El): m/z=249, 251 [Μ]+ i 205, 207 + концентрують упарюванням і поєднують з 2н [Μ] ; NaOH. Після цього клейкий залишок декантують, (2) метиловий ефір (R)-N-(3суміш, яка залишилася, розчиняють у метанолі, бромпропіл)проліну і метиловий ефір і (R)-N-(3концентрують упарюванням і розтирають із хлорпропіл)проліну: діетиловим ефіром. Rf-значення: 0,84 (силікагель, Вихід 280мг (50% від теорії), етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1), Rf-значення 0,49 (оксид алюмінію, мас-спектр (El): m/z=249, 251 [Μ]+ і 205, 207 + етилацетат/метанол/конц. водний аміак у [Μ] . співвідношенні 9:1:0,1), Приклад IV мас-спектр (М+Н)+=446, 448 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-(2-бромметокси)-7Наступні сполуки одержують аналогічно до метоксихіназолін прикладу II 7,00г карбонату калію і 8,70мл дибромметану (1) 4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)-6-[3-(4додають до 3,50г 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6піперидиніл)пропілокси]-7-метоксихіназолін гідрокси-7-метоксихіназоліну в 350мл Rf-значення 0,33 (оксид алюмінію, диметилформаміду. етилацетат/метанол/конц. водний аміак у Реакційну суміш перемішують протягом двох співвідношенні 9:1:0,1), годин при 85°С. Після цього суміш концентрують мас-спектр (М+Н)+=445, 447, упарюванням і маслянистий залишок перемішують (2) (S)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[(піролідин-2з метанолом Утворений світло-жовтий осад іл)метокси]-7-метоксихіназолін: відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать. температура плавлення 143°С, Вихід 3,70г (81% від теорії), мас-спектр (ESI+): m/z=429, 431 [М+Н]+; Rf-значення 0,44 (силікагель, етилацетат), (3) (R)-4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-[(піролідин-2мас-спектр (ESI+): m/z=452, 454, 456 [М+Н]+. іл)метокси]-7-метоксихіназолін: Наступні сполуки одержують аналогічно до 59 71610 60 прикладу IV: мас-спектр (ESI+): m/z=438, 440 [М+Н]+; (1)4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(2(2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6брометокси)-7-циклопентилоксихіназолін: циклопентилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Rf-значення 0,74 (силікагель, Rf-значення: 0,73 (силікагель, метиленхлорид/метанол/концентрований водний метиленхлорид/метанол/концентрований водний аміак у співвідношенні 90:10:1), аміак у співвідношенні 90:10:0,1), мас-спектр (ESI-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]-, мас-спектр (ESI+): m/z=416, 418 [М+Н]+. (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6Приклад VII циклопентилокси-7-(2-брометокси)хіназолін: 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-оксиранілметокси-7Rf-значення 0,65 (силікагель, метоксихіназолін метиленхлорид/метанол/концентрований водний 1,50мл епібромгідрину додають до 5,00г 4-[(3аміак у співвідношенні 90:10:0,1), бромфеніл)аміно]-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну і мас-спектр (ESI-): m/z=478, 480, 482 [М-Н]4,75г карбонату калію в 50мл Приклад V диметилсульфоксиду. Реакційну суміш 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-гідрокси-7перемішують протягом двох днів при 50°С. Після метоксихіназолін цього розбавляють приблизно 150мл води і 34,50г 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6перемішують ще протягом двох годин. Утворений метилкарбонілокси-7-метоксихіназоліну в 350мл осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і етанолу змішують з 35мл 40%-вого розчину очищають хроматографією на силікагелевій гідроксиду натрію. Реакційну суміш перемішують колонці з використанням етилацетату як елюенту. протягом трьох годин при температурі Вихід: 850мг (15% від теорії), навколишнього середовища. Після цього суміш температура плавлення: 230-245°С, концентрують упарюванням, залишок розчиняють мас-спектр (ESI+): m/z=402, 404 [М+Н]+. у воді і нейтралізують 2н соляною кислотою Приклад VIII Утворений осад відокремлюють вакуумДигідрохлорид диметил-2-(піперазин-1фільтрацією і сушать протягом ночі в сушарці з іл)сукцинату циркуляцією повітря при 50°С. 8,70г диметил-2-(4-бензилпіперазин-1Вихід 28,30г (92% від теорії), іл)сукцинату гідрують у суміші 100мл метанолу і температура плавлення 299°С, 4,50мл концентрованої соляної кислоти в мас-спектр (ESI+): m/z=346, 348 [М+Н]+. присутності 4,00г паладію (10%-вого на Наступні сполуки одержують аналогічно до активованому вугіллі) при температурі прикладу V: навколишнього середовища доти, доки не буде (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6витрачено розрахункову кількість водню бензилокси-7-гідроксихіназолін (реакцію (приблизно протягом години). Після цей здійснюють у присутності концентрованого каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією і водного аміаку в метанолі): фільтрат концентрують упарюванням. У такий Rf-значення: 0,54 (силікагель, спосіб одержують білу гелеподібну тверду метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1), речовину. мас-спектр (ESI+): m/z=396, 398 [М+Н]+; Вихід: 4,18г, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6Rf-значення: 0,80 (готова пластинка для ТСХ зі циклопентилокси-7-гідроксихіназолін (реакцію зверненою фазою (фірма Е.Merck), здійснюють у присутності концентрованого ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в водного аміаку в метанолі): співвідношенні 1:1:1), Rf-значення: 0,53 (силікагель, мас-спектр (ESI+): m/z=231 [М+Н]+. метиленхлорид/метанол/концентрований водний Наступну сполуку одержують аналогічно до аміак = 90:10:0,1), прикладу VIII: мас-спектр (ESI+): m/z=374, 376 [М+Н]+. (1) дигідрохлорид диметил-3-(піперазин-1Приклад VI іл)глутарату: 4-[(3-бромфеніл)аміно]-6-метилкарбонілоксиRf-значення: 0,80 (готова пластинка для ТСХ зі 7-метоксихіназолін зверненою фазою (фірма Е.Merck), 13,0мл 3-броманіліну додають до 30,00г 4ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота в хлор-6-метилкарбонілокси-7-метоксихіназоліну в співвідношенні 1:1:1), 600мл ізопропанолу. Реакційну суміш кип'ятять зі мас-спектр (ESI+): m/z=254 [М+Н]+. зворотним холодильником біля чотирьох годин. Приклад IX Після цього реакційній суміші дають остудитися. Диметил-2-(4-бензилпіперазин-1-іл)сукцинат Утворений осад відокремлюють вакуум7,22мл диметилмалеату додають до 10,0мл Nфільтрацією, ретельно промивають холодним бензилпіперазину в 15мл діоксану. Реакційну ізопропанолом і сушать. суміш перемішують протягом півгодини при Вихід: 34,57г (75% від теорії), температурі навколишнього середовища. Після температура плавлення: 238°С, цього суміш кип'ятять зі зворотним холодильником мас-спектр (ESI+): m/z=388, 390 [М+Н]+. протягом трьох годин. Для наступної переробки Наступні сполуки одержують аналогічно до реакційну суміш упарюють до висихання. У прикладу VI: результаті залишається оранжево-жовта олія, яка (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6повільно кристалізується. бензилокси-7-метилкарбонілоксихіназолін: Вихід: 21,3г (сировий продукт), температура плавлення: 267-268°С, Rf-значення: 0,85 (силікагель,