Заміщені біциклічні похідні, які використовують як протиракові агенти

1. Заміщені біциклічні похідні формули 1

1

або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де:

Χ - N або СН;

А означає приконденсоване 5-, 6- або 7-членне кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, та які вибрані з -N(R1)-, О та S(О)j, де j означає ціле число від 0 до 2, приконденсоване кільце містить загалом 1, 2 або 3 подвійні зв'язки включно із зв'язком в піридиновому або піримідиновому кільці, до якого воно приконденсоване, де R1-група приєднана до азоту, відсутня, якщо подвійний зв'язок включає вищезазначений, необов'язково, азотний компонент -N(R1)-, при умові, що приконденсоване кільце не утворює частину пурину, та що приконденсоване кільце не містить двох сусідніх О або S(О)j атомів, та де атоми вуглецю А компонента необов'язково заміщені від 1 до 3 R5-групами;

кожен R1 та R2 незалежно є Η або С1-C6 алкілом;

R3 є -(CR1R2)m-R8, де m є 0 або 1;

або R1 та R3, взяті разом, утворюють групу формули

,

де вказана група, необов'язково, заміщена від 1 до 3 R5-групами;

R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)t-R9, -C=NOR12 або -X1-R12, де m є цілим числом від 0 до 3, t є цілим числом від 0 до 5, та X1 є двовалентною групою, яка є похідним азетидинової, оксетанової або С3-С4карбоциклічної групи;

або R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)k-R13 або -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)k-R13 де k є цілим числом від 1 до 3 та m є цілим числом від 0 до 3;

або R4 є -(CR1R9)tR9, де t є цілим числом від 0 до 5 та приєднання до R9 здійснюється через атом вуглецю R9-групи;

кожен R5 незалежно вибраний з галогену, гідрокси, -NR1R2, С1-С6 алкілу, трифторметилу, С1-С6 алкокси, трифторметокси, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)R1, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -ΝR6C(O)ΝR7R1 та -NR6C(O)R7;

кожен R6 та R7 незалежно вибраний з Н, С1-С6 алкілу, -(СR1R2)t(С6-С10 арилу) та -(СR1R2)t(4-10-членної гетероциклічної групи), де t є цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атоми вуглецю кільця гетероциклічної групи, необов'язково, заміщені оксо(=O), та алкіл, арил та гетероциклічні частини вищезазначених R6- та R7-груп, необов'язково, заміщені від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -NR1R2, трифторметилу, трифторметокси, C1-C6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, гідрокси та C1-С6алкокси;

R8 незалежно вибраний з -(CR1R2)t(C6-C10арилу) та -(СR1R2)t(4-10-членної гетероциклічної групи), де t є цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічної групи необов'язково заміщені оксо(=O), та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами;

R9 є неароматичним моноциклічним кільцем, конденсованим або місточковою біциклічною системою, або спіроциклічним кільцем, де вказане кільце містить від 3 до 12 атомів вуглецю, де від 0 до 3 атомів вуглецю, необов'язково, заміщені гетероатомами незалежно вибраними з N, О, S(O)j, де j є цілим числом від 0 до 2, та -NR12-, при умові, що два О атома, два S(O)j замісники, О атом та S(O)j замісник, N атом та S атом, або N атом та О атом не приєднані безпосередньо один до одного у вказаному кільці, та де атоми вуглецю кільця, необов'язково, заміщені від 1 до 2 R11-групами;

кожен R10 незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С10алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6(O)NR1R7, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(C1-C6алкілу), де j є цілим числом від 0 до 2, -(СR1R2)t(С6-С10арилу), -(CR1R2)t(4-10 членної гетероциклічної групи), -(СR1R2)qC(O)(СR1R2)t(C6-C10арилу), -(СR1R2)qC(O)(СR1R2)t(4-10-членної гетероциклічної групи), -(СR1R2)tO(СR1R2)q(C6-C10 арилу), -(СR1R2)tO(СR1R2)q(4-10-членної гетероциклічної групи), -(СR1R2)qS(O)j(СR1R2)t(C6-C10арилу) та -(СR1R2)qS(O)j(СR1R2)t(4-10-членної гетероциклічної групи), де j є 0, 1 або 2, q та t є кожен незалежно цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічних частин вищезазначеної R10-групи необов'язково заміщені оксо(=O), та алкіл, алкеніл, алкініл, арил та гетероциклічні частини вищезазначеної R10-групи необов'язково заміщені від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, C1-C6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, -(CR1R2)t(C6-C10арилу) та -(CR1R2)t(4-10-членної гетероциклічної групи), де t є цілим числом від 0 до 5;

кожен R11 незалежно вибраний з -R12, -OR1, -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 та -NR6SO2NR7R1, або R11 замінює два атоми водню по атому вуглецю з утворенням оксо(С=O)групи;

R12 є R6, -C(O)R6 або -SO2R6, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7 або -CO2R6;

R13 є -NR1R12 або -ОR12;

та де будь-який з вищеназваних замісників містить СН3 (метил), СН2 (метилен), або СН (метин) групу, яка не приєднана до галогену, SO або SO2 групи або до N, О або S атома, де, необов'язково, у вказаній групі є замісник, вибраний з гідрокси, галогену, С1-С4 алкілу, С1-С4 алкокси та -NR1R2.

2. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, ,  та ,

де вищезазначені А-фрагменти містять R4-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до 3 R5-груп як замісники.

3. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з

, , , ,

, , , ,

, , ,  та ,

де вищезазначені А-фрагменти містять R4-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до 3 R5-груп як замісники.

4. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з

, , , ,

, , ,  та ,

де вищезазначені А-фрагменти містять R4-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до 3 R5-груп як замісники.

5. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з

, , ,

 та ,

де вищезазначені А-фрагменти містять R4-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до 3 R5-груп як замісники.

6. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент є

,

де вищезазначений А-фрагмент містить R4-групу як замісник та, необов'язково, містить від 1 до 3 R5-групи як замісники.

7. Сполука за пунктом 5, де R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)tR9, де m є цілим числом від 0 до 3 та t є цілим числом від 0 до 5.

8. Сполука за пунктом 6, де R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)tR9, де m є цілим числом від 0 до 3 та t є цілим числом від 0 до 5.

9. Сполука за пунктом 5, де R4 є -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, де m є цілим числом від 0 до 3 та t є цілим числом від 0 до 5.

10. Сполука за пунктом 6, де R4 є -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, де m є цілим числом від 0 до 3 та t є цілим числом від 0 до 5.

11. Сполука за пунктом 5, де R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)kR13 або -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, де m є цілим числом від 0 до 3 та k є цілим числом від 1 до 3.

12. Сполука за пунктом 6, де R4 є -(CR1R2)m-CºC-(CR1R2)kR13 або -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, де m є цілим числом від 0 до 3 та k є цілим числом від 1 до 3.

13. Сполука за пунктом 5, де R4 є -C=NOR12 або -Х1-R12, де X1 є двовалентною групою, похідною від азетидину, оксетану або С3-С4карбоциклічної групи або R4 є -(СR1R2)tR13, де приєднання до R9 здійснюється через атом вуглецю R9.

14. Сполука за пунктом 6, де R4 є -C=NOR12 або -X1-R12, де X1 є двовалентною групою одержаною від азетидину, оксетану або С3-С4карбоциклічної групи або R4 є -(СR1R2)tR9, де приєднання до R9 здійснюється через атом вуглецю R9.

15. Сполука за пунктом 7, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

16. Сполука за пунктом 8, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

17. Сполука за пунктом 9, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

18. Сполука за пунктом 10, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(iндолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

19. Сполука за пунктом 11, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

20. Сполука за пунктом 12, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

21. Сполука за пунктом 13, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(iндолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та -(СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

22. Сполука за пунктом 14, де R8 вибраний з -(СR1R2)t(фенілу), -(СR1R2)t(піридилу), -(СR1R2)t(піримідинілу), -(СR1R2)t(індолілу), -(СR1R2)t(індазолілу) та (СR1R2)t(бензімідазолілу), де t є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених R8-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 R10-групами.

23. Сполука за пунктом 16, де змінна m в R4-групі є 0, t в R8-групі є цілим числом від 0 до 2 та R9 є 4-10-членною гетероциклічною групою, що має від 1 до 3 гетероатомів, як зазначено в пункті 1, де вказаний R9, необов'язково, заміщений 1-2 R11-групами.

24. Сполука за пунктом 20, де R4 є -(СR1R2)m-CºC-(СR1R2)kR13, де m є 0 та k є цілим числом 1 або 2.

25. Сполука за пунктом 22, де R4 є -(СR1R2)tR9, де приєднання до R9 здійснюється через атом вуглецю R9, t є цілим числом від 0 до 2 та R9 є 4-10-членною гетероциклічною групою, яка має від 1 до 3 гетероатомів, як зазначено в пункті 1, де вказаний R9, необов'язково, заміщений 1-2 R11-групами.

26. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що складається з:

оцтової кислоти 3-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-іл]алілового естеру;

(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-{6-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-ініл]хіназолін-4-іл}-аміну;

(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-[6-(3-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)хіназолін-4-іл]-аміну;

4-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-4-олу;

(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-піперидин-4-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

[6-(4-амінотетрагідропіран-4-ілетиніл)хіназолін-4-іл]-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)аміну;

1-метил-4-{4-[3-метил-4-(піридин-2-ілметокси)феніламіно]хіназолін-6-ілетиніл}піперидин-4-олу;

1-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-іл]-4-метилпент-1-ин-3-олу;

4-{4-[4-(1-фенілетокси)феніламіно]хіназолін-6-ілетиніл}тетрагідропіран-4-олу;

1-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-іл]-4,4-диметилпент-1-ин-3-олу;

4,4-диметил-1-{4-[4-(1-фенілетокси)феніламіно]хіназолін-6-іл}пент-1-ин-3-олу;

3-{4-[1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно]хіназолін-6-ілетиніл}піперидин-3-олу;

1-метил-3-[4-(4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]-1-піролідин-2-іл-проп-2-ін-1-олу;

5-[4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)хіназолін-6-ілетиніл]-4,4-диметилоксазолідин-2-ону;

4-аміно-1-[4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]пент-1-ин-3-олу;

4-аміно-1-[4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]-4-метилпент-1-ин-3-олу;

3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]етил}піперидин-3-олу

та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.

27. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з:

(+)-(3-метил-4-феноксифеніл)-(6-піперидин-3(R)-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

(-)-(3-метил-4-феноксифеніл)-(6-піперидин-3(S)-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

метиламіду 3-(S)-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-1-карбонової кислоти;

метиламіду 3-(S)-[4-(3-метокси-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-1-карбонової кислоти;

(3-метил-4-феноксифеніл)-(6-піролідин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

3-[4-(5-метил-6-феноксипіридин-3-іламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

(-)-3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

(+)-3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

4-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]тетрагідропіран-4-олу;

{6-[1-(2-метоксіетил)піперидин-3-ілетиніл]хіназолін-4-іл}-(3-метил-4-феноксифеніл)аміну;

[4-(2-фторфенокси)-3-метилфеніл]-(6-піперидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

[4-(3-фторфенокси)-3-метилфеніл]-(6-піперидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

(6-азетидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)-(3-метил-4-феноксифеніл)аміну;

3-{4-[4-(2-фторфенокси)-3-метилфеніламіно]хіназолін-6-ілетиніл}піперидин-3-олу;

3-{4-[4-(3-фторфенокси)-3-метилфеніламіно]хіназолін-6-ілетиніл}піперидин-3-олу;

4-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-4-олу;

(3-хлор-4-феноксифеніл)-(6-піперидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-олу;

(3-хлор-4-феноксифеніл)-(6-піперидин-4-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну;

3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піролідин-3-олу;

3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-7-ілетиніл]піперидин-3-олу

та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.

28. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з:

N-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}ацетаміду;

N-{3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}ацетаміду;

(3-{3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}-3-азабіцикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанолу;

метиламіду 4-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}-піперазин-1-карбонової кислоти;

{6-[3-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-іл)проп-1-ініл]хіназолін-4-іл}-(3-метил-4-феноксифеніл)аміну;

1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}піперидин-4-олу;

Ν-{1-метил-3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}ацетаміду;

N-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]-1-метилпроп-2-ініл}ацетаміду;

N-{1,1-диметил-3-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]проп-2-ініл}ацетаміду;

4-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-ілетиніл]-1-метилпіперидин-4-олу;

3-[4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(3-бром-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(4-бензолсульфоніл-3-метилфеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(4-циклогексилокси-3-метилфеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

2-метил-4-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]бут-3-ин-2-олу;

2-аміно-4-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]бут-3-ин-1-олу;

3-[4-(3-метил-4-фенілсульфанілфеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу

та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.

29. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з:

3-[4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

3-[4-(3-етинілфеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

(3-метил-4-феноксифеніл)-[6-(1-метилпіперидин-3-ілетиніл)хіназолін-4-іл]аміну;

(3-метил-4-феноксифеніл)-[6-(2-піперидин-3-ілетил)хіназолін-4-іл]аміну;

3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл]етил}піперидин-3-олу;

3-[4-(4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-ілетиніл]піперидин-3-олу;

бензиламіду 3-оксо-5-(4-піролідин-1-ілбутил)-1,2,3,5-тетрагідробензо[4,5]імідазо[1,2-а]піридин-4-карбонової кислоти

та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.

30. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавців, при якому вводять ссавцю ефективну при лікуванні анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1.

31. Спосіб за пунктом 30, де вказаним анормальним ростом клітин є рак.

32. Спосіб за пунктом 31, де вказаний рак вибраний з раку легені, раку кісток, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку задньопрохідної зони, раку шлунку, раку товстої кишки, раку грудей, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шиї, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку навколощитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку простати, хронічної або гострої лейкемії, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, карциноми клітини ниркового епітелію, карциноми ниркової миски, неоплазм центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлин хребетного стовпа, гліоми мозкового стовпа, аденоми гіпофізу або поєднання одного або більше з вищеперерахованих видів раку.

33. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавця, при якому вводять ссавцю ефективну при лікуванні анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1, у комбінації з антипухлинним агентом, вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антибіотиків, інгібіторів фактора росту, радіації, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксинів, антигормонів та антиандрогенів.

34. Фармацевтична композиція для лікування анормального росту клітин у ссавця, яка містить ефективну при лікуванні анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1, та фармацевтично прийнятний носій.

35. Спосіб одержання сполуки формули, при якому здійснюють або

(a) реакцію сполуки формули 11 або 2 з сполукою формули 3

або

,

11

2

3

де Ζ означає відхідну групу та А, X, R1, R4 та R3 мають вказані вище значення, або

(b) реакцію сполуки формули 7 з сполукою формули 3

 ,

7

3

де X, R1, А та R3 мають вказані вище значення та Ζ1 є активованою групою, одержуючи проміжну сполуку формули 5

 ,

5

де Ζ1 X, R1, А та R3 мають вказані вище значення та Ζ1 перетворюють у R4-групу, яка, необов'язково, може бути перетворена у іншу R4-групу.