Агоністи gpr 119

Реферат: Даний винахід стосується нових агоністів GPR 119 загальної формули (І), їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, стереоізомерів та поліморфних форм. Винахід також стосується способів одержання сполук за винаходом, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, та способів лікування чогось одного чи обох з діабету та ожиріння з використанням сполук за винаходом. Даний винахід стосується агоністів G-білок-зв’язаного рецептора (GPCR), які є придатними для лікування ожиріння, діабету та споріднених метаболічних розладів. UA 104188 C2 (12) UA 104188 C2 O W R2 S O O Z Y R1 X p O , m n (I) UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Область винаходу Даний винахід стосується нових агоністів GPR 119 загальної формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, стереоізомерів та поліморфних форм. Винахід також стосується способів одержання сполук за винаходом, фармацевтичних композицій, що містять сполуки, та способів лікування чогось одного чи обох з діабету та ожиріння з використанням сполук за винаходом. Даний винахід стосується агоністів G-білок зв'язаного рецептора (GPCR), які є придатними для лікування ожиріння, діабету та споріднених метаболічних розладів. Сполуки загальної формули (I) знижують глюкозу крові, регулюють периферичне насичення, знижують або модулюють рівні тригліцеридів та/або рівні холестерину та/або ліпопротеїнів низької густини (LDL) та підвищують рівні у плазмі ліпопротеїнів високої густини (HDL), і тому є придатними для лікування різних медичних станів, при яких таке зниження (та підвищення) є корисним. Таким чином, вони можуть бути використані у лікуванні та/або профілактиці ожиріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертензії, подій атеросклеротичної хвороби, судинного рестенозу, діабету та багатьох інших споріднених станів. Сполуки загальної формули (I) є придатними для запобігання або зниження ризику розвитку атеросклерозу, який призводить до таких хвороб та станів, як артеріосклеротичні серцевосудинні хвороби, інсульт, коронарні хвороби серця, цереброваскулярні хвороби, хвороби периферичних судин та споріднені розлади. Такі сполуки загальної формули (I) є придатними для лікування та/або профілактики метаболічних розладів, загалом названих Синдром X. Характерні ознаки Синдрому X включають початкову інсулінорезистентність з подальшою гіперінсулінемією, дисліпідемією та порушеною толерантністю до глюкози. Непереносимість глюкози може призводити до інсуліннезалежного цукрового діабету (NIDDM, діабет типу 2), який характеризується гіперглікемією, що при відсутності контролю може призводити до діабетичних ускладнень або метаболічних розладів, спричинюваних інсулінорезистентністю. Діабет вже не вважається асоційованим тільки з метаболізмом глюкози, а впливає на анатомічні та фізіологічні параметри, інтенсивність яких змінюється в залежності від стадій/тривалості та тяжкості діабетичного стану. Сполуки за даним винаходом є також придатними для запобігання, зупинення чи уповільнення розвитку або зниження ризику вищезгаданих розладів разом з виникаючими внаслідок цього вторинними хворобами, такими як серцево-судинні хвороби, такі як артеріосклероз, атеросклероз; діабетична ретинопатія, діабетична невропатія та хвороба нирок, включаючи діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та ниркові хвороби останньої стадії, такі як мікроальбумінурія та альбумінурія, що можуть бути результатом гіперглікемії або гіперінсулінемії. Відомий рівень техніки Цукровий діабет є серйозною хворобою, якою уражено більше 100 мільйонів людей в усьому світі. В США нараховується більше 12 мільйонів діабетиків, і кожного року діагностують 600000 нових випадків. Цукровий діабет є діагностичним терміном для групи розладів, що характеризуються аномальним гомеостазом глюкози, який призводить до підвищеного цукру крові. Існує багато типів діабету, але двома найпоширенішими є тип I (також називаний інсулінзалежним цукровим діабетом або IDDM) та тип II (також називаний інсуліннезалежниим цукровим діабетом або NIDDM). Етіологія різних типів діабету не є однаковою; однак, усі хворі на діабет мають дві спільні ознаки: надмірне продукування глюкози печінкою та нездатність або незначна здатність до виведення глюкози з крові в клітини, де вона стає первинним паливом організму. Люди без діабету покладаються на інсулін - гормон, що виробляється у підшлунковій залозі, для переміщення глюкози з крові у клітини організму. Однак, люді з діабетом або не продукують 1 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інсулін або не можуть ефективно використовувати інсулін, який вони виробляють; внаслідок цього глюкоза у них не може переміщатися в клітини. Глюкоза накопичується в крові, створюючи стан, що називається гіперглікемією, і з часом може спричинити серйозні проблеми зі здоров'ям. Діабет є синдромом із взаємозв'язаними метаболічним, судинним та невропатичним компонентами. Метаболічний синдром, який загалом характеризується гіперглікемією, включає зміни метаболізму вуглеводів, жирів та білка, спричинені відсутністю або значно зниженою секрецією інсуліну та/або неефективною дією інсуліну. Судинний синдром складається з аномалій кровоносних судин, що призводять до серцево-судинних, ретинальних та ниркових ускладнень. Аномалії периферичної та автономної нервових систем також є частиною діабетичного синдрому. Приблизно від 5 % до 10 % людей з діабетом мають IDDM. Ці особи не продукують інсулін і тому повинні робити ін'єкції інсуліну для підтримання нормальних рівнів глюкози крові. IDDM характеризується низькими чи недектованими рівнями продукування ендогенного інсуліну, спричиненими руйнуванням інсулін-продукуючих β-клітин підшлункової залози, причому ця характеристика дозволяє найлегше відрізнити IDDM від NIDDM. IDDM, колись названий ювенільним діабетом, в однаковому ступені вражає молодь та старіших дорослих. Приблизно 90-95 % хворих мають діабет типу II (або NIDDM). Суб'єкти з NIDDM продукують інсулін, але клітини в їх організмах є інсулінорезистентними: клітини не відповідають належним чином на гормон, так що глюкоза накопичується у них в крові. NIDDM характеризується відносною невідповідністю між ендогенним продукуванням інсуліну та потребою в інсуліні, що призводить до підвищених рівнів глюкози крові. На відміну від IDDM, при NIDDM завжди існує певне ендогенне продукування інсуліну; багато пацієнтів з NIDDM мають нормальні або навіть підвищені рівні інсуліну крові, у той час як інші пацієнти з NIDDM мають недостатнє продукування інсуліну (Rotwein, R. et al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). Більшість людей з діагнозом NIDDM мають вік 30 років чи старше, і половина усіх нових випадків має вік 55 років та більше. У порівнянні з білими та азіатами, NIDDM є більш поширеним у американських індійців, афроамериканців, латиноамериканців та іспаномовних американців. Крім того, початок може бути безсимптомним або навіть клінічно непомітним, що ускладнює діагноз. Первинне патогенне ушкодження при NIDDM залишається невизначеним. Багато хто пропонував, що початковою подією є первинна інсулінорезистентність периферичних тканин. Генетичні епідеміологічні дослідження підтримують цю точку зору. Аналогічно, аномалії секреції інсуліну були запропоновані як первинний дефект при NIDDM. Ймовірно, що обидва явища є важливими факторами процесу хвороби (Rimoin, D.L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and rd Practice of Medical Genetics 3 Ed. 1:1401-1402 (1996)). Багато людей з NIDDM ведуть малорухомий спосіб життя та мають ожиріння; їх вага на приблизно 20 % більше рекомендованої ваги для свого росту та будови тіла. Крім того, ожиріння характеризується гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю, що є спільною ознакою для NIDDM, гіпертензії та атеросклерозу. Ожиріння та діабет належать до найпоширеніших проблем здоров'я людей у промислово розвинутих суспільствах. В промислово розвинутих країнах, третина населення має щонайменше 20 % надлишкової ваги. В США відсоток людей з ожирінням збільшився з 25 % наприкінці 1970-х до 33 % на початку 1990-х. Ожиріння є одним з найважливіших факторів ризику при NIDDM. Визначення ожиріння відрізняються, але загалом суб'єкт, що важить щонайменше на 20 % більше рекомендованої ваги для його/її росту та будови тіла вважається повним. Ризик розвитку NIDDM зростає утричі у суб'єктів з 30 % надлишкової ваги, і три чверті осіб з NIDDM мають надлишкову вагу. Ожиріння, яке є результатом дисбалансу між споживанням калорій та витратою енергії, сильно корелює з інсулінорезистентністю та діабетом у дослідних тварин та людей. Однак, молекулярні механізми, залучені у синдроми ожиріння-діабету, точно невідомі. На ранніх стадіях розвитку ожиріння, збільшення секреції інсуліну врівноважує інсулінорезистентність та захищає пацієнтів від гіперглікемії (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Однак, через декілька десятиріч, функція β-клітин погіршується та інсуліннезалежний діабет розвивається у приблизно 20 % популяції з ожирінням (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) та (Brancati, F.L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Враховуючи велику поширеність у сучасному суспільстві, ожиріння, таким чином, стало ведучим фактором ризику для NIDDM (Hill, J.O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Даний винахід стосується агоністів G-білок зв'язаного рецептора (GPCR). Зокрема, даний винахід стосується агоністів GPR 119, які є придатними для лікування ожиріння, наприклад, як регулятори відчуття насичення, та для лікування діабету. Ожиріння характеризується надлишковою масою жирової тканини по відношенню до розміру 2 UA 104188 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тіла. Клінічно, масу жиру в організмі оцінюють за індексом маси тіла (BMI; вага(кг)/ріст(м) ), або за обхватом талії. Особи вважаються повними, якщо BMI перевищує 30 і спостерігаються встановлені медичні наслідки повноти. Протягом певного часу у медицині прийнятою вважається точка зору, згідно з якою підвищена вага тіла, особливо завдяки черевному жиру, асоційована з підвищеним ризиком діабету, гіпертензії, хвороби серця та численних інших ускладнень стану здоров'я, таких як артрит, інсульт, хвороба жовчного міхура, проблеми з м'язами та органами дихання, біль у спині і навіть певні види раку. Однак, фактори, що визначають схильність частини пацієнтів до зміни секреції інсуліну у відповідь на накопичення жиру, залишаються невідомими. Фармакологічні підходи до лікування ожиріння були головним чином пов'язані зі зменшенням маси жиру шляхом зміни балансу між споживанням та витрачанням енергії. Багато досліджень чітко встановили зв'язок між ожирінням та мозговим кровотоком, залученим в регуляцію гомеостазу енергії. Прямі та непрямі докази дозволяють припустити, що серотонінергічні, допамінергічні, адренергічні, холінергічні, ендоканнабіноїдні, опіоїдні та гістамінергічні шляхи, на додаток до багатьох нейропептидних шляхів (наприклад, нейропептид Y та меланокортини) беруть участь у центральному контролі споживання та витрати енергії. Гіпоталамічні центри також є здатними розпізнавати периферичні гормони, що беруть участь у підтриманні ваги тіла та ступеня ожиріння, такі як інсулін та лептин, і пептиди, що походять з жирової тканини. Ліки, спрямовані на патофізіологію, асоційовану з інсулінозалежним діабетом типу I та інсуліннезалежним діабетом типу II, мають багато потенційних побічних ефектів і не забезпечують адекватного лікування дисліпідемії та гіперглікемії у великої частини пацієнтів. Лікування часто сфокусоване на потребах окремого пацієнта з використанням дієти, фізичних вправ, гіпоглікемічних агентів та інсуліну, але залишається потреба в нових антидіабетичних агентах, особливо таких, що можуть краще переноситися з меншими небажаними ефектами. Аналогічно, метаболічний синдром (синдром X), який характеризується гіпертензією та асоційованими з нею патологіями, включаючи атеросклероз, ліпідемію, гіперліпідемію та гіперхолестеринемію, був асоційований зі зниженою чутливістю до інсуліну, яка може призводити до аномальних рівнів цукру крові при введенні. Ішемія міокарда та мікросудинна хвороба є встановленою захворюваністю, асоційованою з відсутністю лікування або поганим контролем метаболічного синдрому. Залишається потреба в нових засобах проти ожиріння та діабету, особливо таких, що добре переносяться з небагатьма небажаними ефектами. Даний винахід стосується агоністів G-білок зв'язаного рецептора GPR 119, які є придатними для лікування ожиріння, наприклад, як регулятори відчуття насичення, та для лікування діабету. GPR 119 є GPCR, ідентифікований як SNORF25 у WO00/50562, де розкриті як людські, так і щурячі рецептори. US 6468756 також розкриває мишачий рецептор (номери доступу: AAN95194 (людський), AAN95195 (щурячий) та ANN95196 (мишачий)). У людей, GPR 119 експресується в підшлунковій залозі, тонкій кишці, товстій кишці та жировій тканині. Роль G-білок зв'язаного рецептора 119, експресованого β-клітинами, у глікемічному контролі шляхом посилення глюкоза-залежного вивільнення інсуліну, була продемонстрована із застосуванням агоніста GPR-119 (Endocrinology 148(6): 2601-2609). Крім того, були також продемонстровані спрямовані проти ожиріння ефекти агоніста GPR-119, який пригнічує споживання їжі у пацюків та зменшує зростання ваги тіла та відкладення безсудинної жирової тканини при субхронічному пероральному введенні пацюкам, що отримують корм з високим вмістом жирів (Cell Metabolism 3, 167-175). Отже, GPRl 19 є новою та привабливою потенційною мішенню при терапії ожиріння та споріднених метаболічних розладів. Міжнародні (PCT) публікації №№ WO2005/061489; 2007116230; 2007116229; 2007003964; 2007003962; 2007003961; та 2006070208 розкривають гетероциклічні похідні як агоністи рецептора GPR 119. Однак, терапевтичний потенціал цих сполук для лікування хвороб ще не був доведений і тому залишається потреба у розробці новіших лікарських засобів, що демонструють кращу або порівнянну ефективність із сучасними схемами лікування, мають менші побічні ефекти та потребують застосування менших доз. Ми розкриваємо тут нові сполуки Формули (I), придатні для використання як антидіабетичні, проти ожиріння, гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні та антигіперглікемічні агенти, які можуть виявляти додатковий ефект зниження ваги тіла та корисний ефект при лікуванні та/або профілактиці хвороб, спричинених гіперліпідемією, хвороб, класифікованих як Синдром X, та атеросклерозу, та способи їх одержання. Суть винаходу В одному аспекті передбачаються нові агоністи GPR 119, представлені загальною 3 UA 104188 C2 формулою (I), 5 10 15 та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, енантіомери, стереоізомери та поліморфні форми. В іншому аспекті винаходу передбачаються способи одержання сполук, представлених загальною формулою (I), та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, стереоізомерів та поліморфних форм. В іншому аспекті винаходу передбачаються фармацевтичні композиції, що містять сполуки загальної формули (I), та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні сольвати, енантіомери, стереоізомери та поліморфні форми у комбінації з придатними носіями, ексципієнтами чи розріджувачами, або з іншими середовищами, нормально використовуваними у приготуванні таких композицій, які можуть бути використані для лікування чогось одного чи обох з діабету та ожиріння. Детальний опис одного чи декількох варіантів втілення винаходів викладений у наведеному далі описі. Інші ознаки, об'єкти та переваги винаходів будуть зрозумілі з опису. Детальний опис винаходу Відповідно, даний винахід стосується сполук загальної формули (I), 20 25 30 35 40 45 та їх фармацевтично прийнятних солей, фармацевтично прийнятних сольватів, енантіомерів, стереоізомерів та поліморфних форм, і фармацевтичних композицій, що їх містять, де 'Z' може бути присутнім чи відсутнім, і у випадку присутності позначає необов'язково заміщену окрему чи конденсовану групу, вибрану з арильної, гетероарильної, гетероциклільної (одновалентного гетероциклічного радикала), циклоалкільної груп; R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійного чи розгалуженого (C 1-С6)алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу, арилу, гетероарилу, гетероаралкілу або груп C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (C 1-С6)-алкільних, арильних, аралкільних, циклоалкільних, циклоалкілалкільних, гетероциклільних, гетероциклілалкільних, гетероарильних, гетероаралкільних груп; "Y" позначає зв'язок або групи, вибрані з кисню, -NH, S, SO, SO2 або NR4, де R4 позначає лінійний чи розгалужений (С1-С6)-алкіл; 'X' та 'W' можуть бути однаковими чи різними і незалежно позначають C або N; 'm', 'n' та 'p' незалежно позначають ціле число, що має значення в інтервалі від 0 до 4; і R2 може необов'язково бути присутнім і у випадку присутності позначає оксогрупу. В одному варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' позначає необов'язково заміщену окрему чи конденсовану групу, вибрану з арильної, гетероарильної, гетероциклільної, циклоалкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Y' є зв'язком і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Y' вибраний з кисню, NH, S, SO, SO2 або NR4, де R4 позначає лінійні чи розгалужені (С1-С6)-алкільні групи. У ще іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, 'Y' 4 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 позначає зв'язок і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, 'Y' вибраний з кисню, -NH, S, SO, SO2 або NR4, де R4 позначає лінійні чи розгалужені (С1-С6)-алкільні групи. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де R 1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійної чи розгалуженої (C 1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У наступному варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де R 1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, R 1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' позначає необов'язково заміщену окрему чи конденсовану групу, вибрану з арильної, гетероарильної, гетероциклільної, циклоалкільної груп, і R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' позначає необов'язково заміщену окрему чи конденсовану групу, вибрану з арильної, гетероарильної, гетероциклільної, циклоалкільної груп, і R1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, Ύ є зв'язком, і R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, 'Y' є зв'язком, і R1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, 'Y' вибраний з кисню, -NH, S, SO, SO2 або NR4, ДЕ R4 позначає лінійні чи розгалужені (С1-С6)-алкільні групи і R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' є відсутнім, 'Y' вибраний з кисню, -NH, S, SO, SO2 або NR4, де R4 позначає лінійні чи розгалужені (С1-С6)-алкільні групи і R1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Y' є зв'язком, і R1 позначає групи C(O)OR3, C(O)R3 та SO2R3, де R3 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з H, лінійних чи розгалужених (С1С6)-алкільної, арильної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. 5 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Y' вибраний з кисню, -NH, S, SO, SO2 або NR4, де R4 позначає лінійні чи розгалужені (C1-С6)-алкільні групи і R1 позначає необов'язково заміщені групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, аралкільної, циклоалкільної, циклоалкілалкільної, гетероциклільної, гетероциклілалкільної, арильної, гетероарильної, гетероаралкільної груп, і усі інші символи є такими, як визначено раніше. В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Z' вибраний з "гетероарильної групи". В іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де 'Y' вибраний із зв'язку або атома кисню. У наступному варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де R 1 вибраний з групи, яка є C(O)OR3, де R3 має вказані вище значення, або гетероарильної групи. У ще іншому варіанті втілення передбачаються сполуки Формули (I), де R 3 вибраний з H, лінійних чи розгалужених (С1-С6)-алкільної, арильної, аралкільної груп. Замісники на 'Z' або 'R1' можуть бути незалежно вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, нітро, аміно, ціано, формілу, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з амідино, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, галоїдалкокси, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, алкокси, алкенокси, циклоалкокси, арилу, арилокси, аралкілу, аралкокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклілокси, гетероциклілалкокси, гетероциклілалкоксіацилу, ацилу, ацилокси, ациламіно, монозаміщеного чи дизаміщеного аміно, ариламіно, аралкіламіно, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди, карбоніламіно, гідроксіалкілу, аміноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіо, тіоалкілу, арилтіо, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкілоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкоксіаміно, гідроксиламіно, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних, сульфонової кислоти та її похідних, причому кожна з цих груп може незалежно бути присутньою один чи декілька разів на 1 будь-якому з 'Z' або R1'. В іншому варіанті втілення, замісники на 'Z' або 'R1' можуть бути незалежно вибрані з галоїду, тіо, нітро, аміно, ціано, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, галоїдалкокси, арилу, аралкілу, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних, сульфонової кислоти та її похідних, причому кожна з цих груп може незалежно бути присутньою один чи декілька разів на будь-якому з 'Z' або 'R1'. У ще іншому варіанті втілення, алкільні групи можуть бути вибрані з метильної, етильної, нпропільної, ізопропільної, н-бутильної, втор-бутильної, трет-бутильної, амільної, т-амільної, нпентильної, н-гексильної, ізогексильної груп. Арильна група може бути ароматичною системою, що містить одне, два чи три кільця, де такі кільця можуть бути з'єднаними одне з одним через бічні зв'язки або можуть бути сконденсованими; у кращому варіанті втілення така арильна група може бути вибрана з фенільної, нафтильної, тетрагідронафтильної, інданової, біфенільної груп. Гетероарильна група позначає 5-8-членні ароматичні радикали, які можуть бути окремими чи конденсованими і містять один чи декілька гетероатомів, вибраних з Ο, N або S; у кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з піридильної, тієнільної, фурильної, піролільної, оксазолільної, тіазолільної, ізотіазолільної, імідазолільної, ізоксазолільної, оксадіазолільної, тіадіазолільної, триазолільної, тетразолільної, бензопіранільної, бензопіранонільної, бензофуранільної, бензотієнільної, індолінільної, індолільної, азаіндолільної, азаіндолінільної, бензодигідрофуранільної, бензодигідротієнільної, піразолопіримідинільної, піразолопіримідинонільної, азахіназолінільної, азахіназоліноїльної, піридофуранільної, піридотієнільної, тієнопіримідильної, тієнопіримідинонільної, хінолінільної, піримідинільної, піразолільної, хіназолінільної, хіназолонільної, піримідинонільної, піридазинільної, триазинільної, бензоксазинільної, бензоксазинонільної, бензотіазинільної, бензотіазинонільної, бензоксазолільної, бензотіазолільної, бензимідазолільної, бензотриазолільної, фталазинільної, нафтилідинільної, пуринільної, карбазолільної, фенотіазинільної, феноксазинільної груп. Термін "гетероцикліл" позначає насичені, частково насичені або ненасичені кільцеві радикали, де гетероатоми вибрані з азоту, сірки чи кисню; у кращому варіанті втілення такі групи можуть бути вибрані з азиридинілу, азетидинілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 2-оксопіперидинілу, 4-оксопіперидинілу, 2-оксопіперазинілу, 3оксопіперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, 2-оксоморфолінілу, азепінілу, діазепінілу, оксапінілу, тіазепінілу, оксазолідинілу, тіазолідинілу і т. ін.; приклади частково насичених гетероциклічних радикалів включають дигідротіофенову, дигідропіранову, дигідрофуранову, дигідротіазольну групи. 6 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У випадку, коли замісники на будь-якому з 'Z' або 'R1' є додатково заміщеними, ці замісники можуть бути незалежно вибрані з гідроксилу, оксо, галоїду, тіо, нітро, аміно, ціано, формілу, або заміщених чи незаміщених груп, вибраних з амідино, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, галоїдалкокси, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, біциклоалкілу, біциклоалкенілу, алкокси, алкенокси, циклоалкокси, арилу, арилокси, аралкілу, аралкокси, гетероциклілу, гетероарилу, гетероциклілалкілу, гетероаралкілу, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклілокси, гетероциклілалкокси, гетероциклілалкоксіацилу, ацилу, ацилокси, ациламіно, монозаміщеного або дизаміщеного аміно, ариламіно, аралкіламіно, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди, карбоніламіно, гідроксіалкілу, аміноалкілу, алкоксіалкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, алкілтіо, тіоалкілу, арилтіо, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, аралкілоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкоксіаміно, гідроксиламіно, сульфенільних похідних, сульфонільних похідних, сульфонової кислоти та її похідних. Різні групи, радикали та замісники, згадувані будь-де в даному описі, додатково описані далі: - "алкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, що містить від одного до шести атомів карбону, вибраний з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, амілу, т-амілу, н-пентилу, нгексилу і т. ін. - "алкенільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з радикала, що містить від двох до шести атомів вуглецю, краще, з груп, вибраних з вінілу, алілу, 2-бутенілу, 3-бутенілу, 2-пентенілу, 3-пентенілу, 4-пентенілу, 2-гексенілу, 3-гексенілу, 4гексенілу і т. ін.; "алкенільна" група включає дієни та триєни з лінійними та розгалуженими ланцюгами. - "алкінільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з лінійного чи розгалуженого радикала, що містить від двох до шести атомів вуглецю, краще, етинілу (thynyl), 1-пропінілу, 2-пропінілу, 1-бутинілу, 2-бутинілу, 3-бутинілу, 1-пентинілу, 2пентинілу, 3-пентинілу, 4-пентинілу, 1-гексинілу і т. ін. Термін "алкініл" включає ді- та триіни. - "циклоалкільна" або "аліциклічна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з циклічного радикала, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, краще, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу і т. ін. Термін "біциклоалкіл" означає декілька циклоалкільних груп, конденсованих одна з одною. - "циклоалкенільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є краще вибраною з циклопропенілу, 1-циклобутенілу, 2-циклобутенілу, 1-циклопентенілу, 2циклопентенілу, 3-циклопентенілу, 1-циклогексенілу, 2-циклогексенілу, 3-циклогексенілу і т. ін. - група "алкокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають алкільний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, краще, з груп, вибраних з метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пентилокси, гексилокси і т. ін. - група "циклоалкокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають циклоалкільний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, краще, з груп, вибраних з циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси і т. ін. - група "арилокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають арильний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атома кисню, краще, з груп, вибраних з фенокси, нафтилокси, тетрагідронафтилокси, біфенілокси і т. ін. - "аралкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають арильний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до алкільного радикала, як визначено вище, краще, з груп, вибраних з бензилу, фенетилу і т. ін. - група "аралкокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають аралкільний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до атомакисню, краще, з груп, вибраних з бензилокси, фенетилокси і т. ін. - "гетероаралкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають гетероарильний радикал, як визначено вище, приєднаний безпосередньо до алкільних радикалів, як визначено вище, краще, з груп, вибраних з піридиналкілу, тіофеналкілу, хіноліналкілу і т. ін. - група "алкенокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з груп, що включають алкенільний радикал, як визначено вище, приєднаний до атома кисню, краще, є вибраною з вінілокси, алілокси, бутенокси, пентенокси, гексенокси і т. ін. 7 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - "галоїдалкільна" група є вибраною з алкільного радикала, як визначено вище, придатно заміщеного одним чи декількома галогенами; такого як пергалоїдалкіл, краще, перфтор-(С1С6)-алкіл, такий як фторметильна, дифторметильна, трифторметильна, фторетильна, дифторетильна, трифторетильна, моно- або полігалоїдзаміщені метильна, етильна, пропільна, бутильна, пентильна або гексильна групи. - група "галоїдалкокси" є вибраною з придатного галоїдалкілу, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, краще, з груп, вибраних з фторметокси, хлорметокси, фторетокси, хлоретокси і т. ін. - група "пергалоїдалкокси" є вибраною з придатного пергалоїдалкільного радикала, як визначено вище, безпосередньо приєднаного до атома кисню, краще, з груп, вибраних з трифторметокси, трифторетокси і т. ін. - групи "гетероарилокси", "гетероаралкокси", "гетероциклокси", "гетероциклілалкокси" є вибраними з придатних гетероарильних, гетероарилалкільних, гетероциклільних, гетероциклілалкільних груп, відповідно, як визначено вище, приєднаних до атома кисню. - "ацильна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з радикала, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, краще, є вибраною з формілу, ацетилу, пропаноїлу, бутаноїлу, ізобутаноїлу, пентаноїлу, гексаноїлу, гептаноїлу, бензоїлу і т. ін., які можуть бути заміщеними. - група "ацилокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з придатної ацильної групи, як визначено вище, безпосередньо приєднаної до атома кисню, краще, такі групи є вибраними з ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізобутаноїлокси, бензоїлокси і т. ін. - група "ациламіно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з придатної ацильної групи, як визначено вище, приєднаної до радикала аміногрупи, краще, такі групи є вибраними з CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, C6H5CONH і т. ін., які можуть бути заміщеними. - група "монозаміщена аміно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену однією групою, вибраною з (C1-С6)-алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної або арилалкільної групи, як визначено вище, краще, такі групи є вибраними з метиламіну, етиламіну, н-пропіламіну, н-бутиламіну, н-пентиламіну і т. ін. - група "дизаміщена аміно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає аміногрупу, заміщену двома радикалами, які можуть бути однаковими чи різними та вибрані з (С1-С6)-алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеної арильної, або арилалкільної груп, як визначено вище, краще, групи вибрані з диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, фенілметиламіно і т. ін. - "ариламіно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає арильну групу, як визначено вище, приєднану через аміногрупу, що має вільний валентний зв'язок від атома азоту, краще, такі групи є вибраними з феніламіно, нафтиламіно, N-метиланіліно і т. ін. - "оксо" або "карбонільна" група, згадувана сама (-C=O-) або у комбінації з іншими радикалами, такими як алкіл, описаний вище, наприклад, "алкілкарбоніл", позначає карбонільний радикал (-C=O-), заміщений алкільним радикалом, описаним вище, такий як ацил або алканоїл. - група "карбонової кислоти", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає групу -COOH та включає похідні карбонової кислоти, такі як складні ефіри та аміди. - "складноефірна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає групу -COO- та включає похідні карбонової кислоти, краще, складноефірні фрагменти є вибраними з алкоксикарбонілу, такого як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл тощо, який може необов'язково бути заміщеним; арилоксикарбонільної групи, такої як феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл тощо, яка може необов'язково бути заміщеною; аралкоксикарбонільної групи, такої як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл, нафтилметоксикарбоніл тощо, яка може необов'язково бути заміщеною; гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкоксикарбонілу, де гетероарильна група, яка визначена вище, може необов'язково бути заміщеною; гетероциклілоксикарбонілу, де гетероциклічна група, яка визначена вище, може необов'язково бути заміщеною. - "амідна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає амінокарбонільний радикал (H2N-C=O), де аміногрупа є моно- або дизаміщеною чи незаміщеною, краще, групи є вибраними з метиламіду, диметиламіду, етиламіду, діетиламіду і т. ін. - "амінокарбонільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, може 8 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути вибрана з "амінокарбонілу", "амінокарбонілалкілу", "н- алкіламінокарбонілу", "Nариламінокарбонілу", "Ν,Ν-діалкіламінокарбонілу", "N- алкіл-N-ариламінокарбонілу", "N-алкіл-Nгідроксіамінокарбонілу", та "N-алкіл-N-гідроксіамінокарбонілалкілу", причому кожен з них є необов'язково заміщеним. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" та "Ν,Ν-діалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, як визначено вище, які були заміщені одним алкільним радикалом та двома алкільними радикалами, відповідно. Кращим є "нижчий алкіламінокарбоніл", який має нижчі алкільні радикали, як описано вище, приєднані до амінокарбонільного радикала. Терміни "N-ариламінокарбоніл" та "N-алкіл-N-ариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільні радикали, заміщені, відповідно, одним арильним радикалом, або одним алкільним та одним арильним радикалами. Термін "амінокарбонілалкіл" включає алкільні радикали, заміщені амінокарбонільними радикалами. - "гідроксіалкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, є вибраною з алкільної групи, як визначено вище, заміщеної одним чи декількома гідрокси радикалами, краще, групи є вибраними з гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу, гідроксибутилу, гідроксипентилу, гідроксигексилу і т. ін. - "аміноалкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає фрагмент аміногрупи (-NH2), приєднаний до алкільного радикала, як визначено вище, який може бути заміщеним, такий як моно- та дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно", згадуваний тут, сам або у комбінації з іншими радикалами, позначає алкільний радикал, як визначено вище, приєднаний до аміногрупи, яка може бути заміщеною, такою як моно- та дизаміщена алкіламіно. - "алкоксіалкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає алкоксигрупу, як визначено вище, приєднану до алкільної групи, як визначено вище, краще, групи можуть бути вибрані з метоксиметилу, етоксиметилу, метоксіетилу, етоксіетилу і т. ін. - група "алкілтіо", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений або циклічний одновалентний замісник, що включає алкільну групу, як визначено вище, приєднану через двовалентний атом сірки, що має вільний валентний зв'язок від атома сірки, краще, групи можуть бути вибрані з метилтіо, етилтіо, пропілтіо, бутилтіо, пентилтіо і т. ін., або циклічного алкілтіо, вибраного з циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопентилтіо, циклогексилтіо і т. ін., які можуть бути необов'язково заміщеними. - "тіоалкільна" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає алкільну групу, як визначено вище, приєднану до групи формули -SR', де R' позначає алкільну або арильну групу, наприклад, тіометил, метилтіометил, фенілтіометил і т. ін., які можуть бути необов'язково заміщеними. - "алкоксикарбоніламіно" група, згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, вибрана з придатної алкоксикарбонільної групи, як визначено вище, приєднаної до аміногрупи, краще, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно і т. ін. - групи "амінокарбоніламіно", "алкіламінокарбоніламіно", "діалкіламінокарбоніламіно", згадувані самі або у комбінації з іншими радикалами, є карбоніламіногрупою (-CONH2), приєднаною до аміно (NH2), алкіламіногрупи або діалкіламіногрупи, відповідно, де алкільна група є визначеною вище; - група "амідино", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає радикал C(=NH)-NH2; "алкіламідино" група позначає алкільний радикал, як описано вище, приєднаний до амідиногрупи. - група "алкоксіаміно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає придатну алкоксигрупу, як визначено вище, приєднану до аміногрупи; - група "гідроксіаміно", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, позначає фрагмент -NHOH, і може бути необов'язково заміщеною придатними групами, вибраними з описаних вище. - "сульфенільна" група або "сульфенільні похідні", згадувані самі або у комбінації з іншими радикалами, позначають бівалентну групу -SO- або RxSO, де Rx є необов'язково заміщеною алкільною, арильною, гетероарильною, гетероциклільною групою, вибраною з описаних вище. - "сульфонільна" група або "похідні сульфонів", згадувані самі або у комбінації з іншими радикалами, з іншими термінами, такими як алкілсульфоніл, позначає двовалентний радикал SO2-, або RxSO2-, де Rx є таким, як визначено вище. Краще, групи можуть бути вибрані з "алкілсульфонілу", де придатні алкільні радикали, вибрані з визначених вище, є приєднаними до сульфонільного радикала, такого як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл і т. ін., "арилсульфонілу", де арильний радикал, як визначено вище, є приєднаним до сульфонільного радикала, такого як фенілсульфоніл і т. ін. - група "сульфонілокси", згадувана сама або у комбінації з іншими радикалами, з іншими 9 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 термінами, такими як алкілсульфонілокси, позначає двовалентний радикал -SO3- або RxSO3-, де Rx є таким, як визначено вище. Краще, групи можуть бути вибрані з "алкілсульфонілу", де придатні алкільні радикали, вибрані з визначених вище, є приєднаними до радикала сульфонілокси, такого як метансульфонілокси, етансульфонілокси, пропансульфонілокси і т. ін., "арилсульфонілу", де арильний радикал, як визначено вище, є приєднаним до сульфонільного радикала, такого як бензолсульфонілокси і т. ін. Придатні групи та замісники на групах можуть бути вибрані з описаних будь-де в даному описі. В іншому аспекті передбачаються сполуки, вибрані з таких: цис-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)феніл)1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2оксид; транс-5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2оксид; цис-5-(4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((2-(1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)1,3,2діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((2-(1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)1,3,2діоксатіан 2-оксид; цис-трет-бутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)тіазол-2-іл)піперидин1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(2-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)феноксі)етокси)піперидин-1карбоксилат; цис-трет-бутил-4-(3-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(3-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат; цис-5-(4-(3-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)пропокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-5-(4-(3-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)пропокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2оксид; цис-трет-бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)метил)фенокси)піримідин-4 10 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. цис-ізобутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізобутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-5-(4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-етил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-етил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-бензил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-бензил4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-5-(4-((6-((1-бензилпіперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-бензилпіперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)1,3,2діоксатіан 2-оксид; цис-етил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-етил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-ізобутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізобутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-N-(2,4-дихлорфеніл)-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксамід; транс-N-(2,4-дихлорфеніл)-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5іл)фенокси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксамід; цис-ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат; цис-5-(4-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2оксид; транс-5-(4-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-трет-бутил-4-(4-((4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(4-((4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)метил)тіазол-2 11 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат; транс-трет-бутил-4-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат; цис-5-(4-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2- оксид; транс-5-(4-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2- оксид; цис-5-(3-хлор-4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(3-хлор-4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-трет-бутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-ізобутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-ізобутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)-3-метоксибензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; транс-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)-3-метоксибензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид; цис-трет-бутил-4-((5-метил-6-((6-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)піридин-3іл)окси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((5-метил-6-((6-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)піридин-3іл)окси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-((6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; транс-трет-бутил-4-((6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; цис-трет-бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат. цис-трет-бутил-4-(4-((4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5іл)метил)фенокси)метил)фенокси)піперидин-1-карбоксилат; ізобутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; ізобутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; (4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; 5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; 5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)феніл)1,3,2діоксатіан 2,2-діоксид; 5-(4-((6-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл) 12 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; 5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2діоксид; 5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; 5-(4-((2-(1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; трет-бутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(2-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)феноксі)етокси)піперидин-1карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-(2-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)оксі)етокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2- діоксид; 5-(4-(2-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)оксі)етокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2діоксид; 5-(4-(2-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)оксі)етокси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2,2-діоксид; трет-бутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; етил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; бензил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((6-((1-бензилпіперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; етил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2діоксатіан 2,2-діоксид; N-(2,4-дихлорфеніл)-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксамід; ізопропіл-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; ізопропіл-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1- карбоксилат; 5-(4-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2,2діоксид; трет-бутил-4-(4-((4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((1-(5-етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2,2- діоксид; 5-(3-хлор-4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; трет-бутил-4-((6-(2-хлор-4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; ізобутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)-2-метоксифенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)-2-метоксифенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)-3-метоксибензил)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид; 13 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 трет-бутил-4-((6-((6-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)піридин-3-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(4-((4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5іл)метил)фенокси)метил)фенокси)піперидин-1-карбоксилат. трет-бутил-4-(4-((4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат; трет-бутил-4-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)-2-метоксифенокси)піперидин-1карбоксилат; трет-бутил-4-(4-((4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)тіазол-2-іл)піперидин1-карбоксилат; трет-бутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат; 5-(4-(3-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)пропокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2- діоксид. Нові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з використанням реакцій та методик, описаних у розділі нижче, разом з, у придатних випадках, іншими придатними процесами, відомими кваліфікованому фахівцю. Реакції проводять у розчинниках, прийнятних для використовуваних реагентів і матеріалів та придатних для здійснюваних перетворень. Кваліфікованим фахівцям зрозуміло, що характер та порядок наведених стадій синтезу можуть бути змінені з метою оптимізації утворення сполук за даним винаходом, а також, що певні стадії можуть бути модифіковані, змінені, очевидні стадії додані або видалені з метою оптимізації, так само як потрібні для одержання сполук за даним винаходом. Такі очевидні зміни мають також вважатися частиною даного винаходу. Схема 1: Сполуки загальної Формули (I), де X, Y, Z, W, R 1, R2, m, n та p є такими, як визначено вище, і X позначає CH, W позначає N, можуть бути одержані відповідно до схеми, описаної нижче: 30 35 Спосіб синтезу сполук загальної Формули (I) включає стадії: i. проведення реакції сполуки загальної Формули (II), де L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат, трифлат і т. ін., зі сполуками загальної Формули (III), з одержанням сполуки загальної Формули (IV); ii. видалення захисту сполук загальної Формули (IV), де усі символи є такими, як визначено вище, з придатними реагентами для видалення захисту, з одержанням сполуки загальної Формули (V); 14 UA 104188 C2 iii. перетворення сполук загальної Формули (V) на циклічний сульфіт загальної Формули (la); і 5 10 15 20 25 30 35 iv. окиснення циклічного сульфіту Формули (Ia) придатними окисниками з одержанням сполук загальної Формули (I), де R2 позначає оксогрупу. Схема 2: Сполуки загальної Формули (I), де Z, W, R 1 , R2, m, n та p є такими, як визначено вище, і X позначає Ν, Y є зв'язком, можуть бути одержані відповідно до описаної тут схеми: Спосіб синтезу сполуки загальної Формули (I), що включає: i. проведення реакції сполуки загальної Формули (VI), де L позначає придатну відхідну групу, таку як галоген, мезилат, тозилат, трифлат і т. ін., і Z має вказані вище значення, зі сполуками загальної Формули (III), з одержанням сполук загальної Формули (VII), де усі символи є такими, як визначено вище; ii. проведення реакції сполуки загальної Формули (VII) зі сполуками загальної Формули (VIII), де X, Y,W та R1 є такими, як визначено вище, за процедурою, подібною до наведеної для одержання сполук загальної Формули (VII), з утворенням сполук загальної Формули (IV), де усі символи є такими, як визначено вище; iii. видалення захисту сполук загальної Формули (IV), де усі символи є такими, як визначено вище, придатними реагентами для видалення захисту, з одержанням сполуки загальної Формули (V); iv. проведення реакції сполук загальної Формули (V), де усі символи є такими, як визначено вище, із придатними реагентами, з одержанням циклічного сульфіту сполук загальної Формули (la); і v. окиснення циклічного сульфіту Формули (Ia) придатними окисниками з одержанням сполуки загальної Формули (I), де R2 позначає оксогрупу. Метод 1: Сполука Формули (IV) за схемою 1 можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки Формули (II) зі сполуками Формули (III), і сполуки Формули (VII) та (IV) за схемою 2 можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполук Формули (VI) зі сполуками Формули (III), та сполук Формули (VII) зі сполуками Формули (VIII), відповідно, в придатних умовах. Реакція може бути проведена в присутності одного чи декількох розчинників, таких як ацетон, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметоксітан, бензол, толуол, петролейний ефір, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, пентанол і т. ін. або їх суміші. Основи, такі як карбонати лужних металів, такі як K2CO3, Na2CO3, CsCO3 тощо, або гідроксиди лужних металів, такі як NaOH, KOH тощо, або алкоксиди лужних металів, такі як трет-BuOK, третBuONa тощо, можуть бути використані під час цієї реакції. Гідриди лужних металів, такі як NaH, 15 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 KH, можуть бути використані у тих випадках, коли використовуваний розчинник не є протонним або містить карбонільну групу. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від приблизно 0 °C до приблизно температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), і час реакції може змінюватися в інтервалі значень від приблизно 1 до приблизно 48 годин. Метод 2: Сполука Формули (V) можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполуки Формули (IV) в придатних умовах. Реакції можуть бути проведені у присутності одного чи декількох розчинників, таких як ацетон і т. ін., або їх сумішей. Кислоти, такі як конц. HCl і т. ін., можуть бути використані під час цієї реакції. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від приблизно 0 °C до приблизно температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), і час реакції може змінюватися в інтервалі значень від приблизно 1 до приблизно 48 годин. Метод 3: Сполука Формули (Ia) може бути одержана шляхом проведення реакцій сполук Формули (V) в придатних умовах. Реакції можуть бути проведені у присутності одного чи декількох розчинників, таких як дихлорметан тощо, або їх сумішей, і тіонілхлорид може бути використаний під час цієї реакції. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від приблизно 0 °C до приблизно температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися в інтервалі значень від приблизно 1 до приблизно 48 годин. Метод 4: Сполуки Формули (I) можуть бути одержані шляхом окиснення сполук Формули (la). Реакції можуть бути проведені у присутності окисників, таких як KMnO4, RuCl3·3H2O та NaIO4 і т. ін., і можуть бути використані розчинники, такі як ацетонітрил, вода і т. ін. або їх суміші. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі значень від приблизно 0 °C до приблизно температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися в інтервалі значень від приблизно 1 до приблизно 48 годин. Винахід додатково проілюстрований наступними прикладами, які наводяться лише як типові для винаходу та не обмежують обсяг винаходу. Певні модифікації та еквіваленти будуть очевидними кваліфікованим фахівцям в цій області техніки та повинні розглядатися як такі, що входять до обсягу винаходу. 1 Спектральні дані H ЯМР, наведені у прикладах (див. далі) записані за допомогою 400 МГц спектрометра (Bruker AVANCE-400) та наведені за шкалою δ. Якщо не буде зазначено інше, то використовуваним для ЯМР розчинником є CDCl3. Приклад 1 Одержання цис-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду Стадія I: Одержання діетил-2-(4-(бензилокси)феніл)малонату До суспензії NaH (54 г, 1,11 моль) в сухому ТГФ (500 мл) додають розчин етил-2-(4(бензилокси)феніл)ацетату (100 г, 0,37 моль) в сухому ТГФ (100 мл) при 0 °C. Додають по краплях діетилкарбонат (180 мл, 1,48 моль) протягом однієї години, підтримуючи температуру реакції нижче 5 °C. Реакційну суміш потім перемішують протягом 18 годин при 30 °C. Вміст реакційної суміші виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 100 г продукту у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР: 1,26 (т, J=6,8 Гц, 6H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,55 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 3H), 7,36-7,44 (м, 4H). Стадія II: Одержання 2-(4-(бензилокси)феніл)пропан-1,3-діолу. До розчину діетил-2-(4-(бензилокси)феніл)малонату (20 г, 0,0585 моль) в етанолі (200 мл) додають порціями боргідрид натрію (17,4 г, 0,4678 моль) при 0 °C та реакційну суміш перемішують протягом 4 год. при 30 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду, підкислюють конц. HCl та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску, одержуючи 14,5 г продукту у вигляді білої твердої речовини. CDCI3, 400 МГц, 2,81 (м, 1H), 3,88-4,14 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 6,92-6,99 (м, 2H), 7,7-7,22 (м, 3H), 7,28-7,43 (м, 4H). Стадія III: Одержання 5-(4-(бензилокси)феніл)-2,2-диметил-1,3-діоксану. До суспензії 2-(4-(бензилокси)феніл)пропан-1,3-діолу (2,0 г, 0,00775 моль) в сухому толуолі (500 мл), додають сухий ацетон (20 мл) та PTSA (п-толуолсульфонова кислота) (1,2 г, 0,0062 моль) і реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при 30 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають 16 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовно водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 1,47 г продукту у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР: 1,46 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,92-3,12 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 та 2,8 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,30-7,43 (м, 4H). Стадія IV: Одержання 4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенолу До суспензії 10 % Pd/C (85 мг) в метанолі додають розчин 5-(4-(бензилокси)феніл)-2,2диметил-1,3-діоксану (850,0 г, 0,00775 моль) в метанолі (20 мл). Додають сюди форміат амонію (900 мг, 0,0143 моль) і реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолоджують до 30 °C та фільтрують через целіт. Фільтрат випаровують при зниженому тиску і залишок розчиняють у дихлорметані та фільтрують через целіт. Фільтрат випаровують при зниженому тиску, одержуючи 600 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР: 1,47 (с, 3H), 1,55(с, 3H), 3,03-3,11 (м, 4H), 6,77-6,81 (м, 2H), 7,11 (д, J=9,2 Гц, 2H). Стадія V: Одержання 4-хлор-6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-нітропіримідину До розчину 4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенолу (500 мг, 0,0026 моль) та 4,6-дихлор-5нітропіримідину (600 мг, 0,0028 моль) в диметилацетаміді (10 мл) додають K2CO3 (776 мг, 0,00577 моль) при -20 °C. Реакційну суміш перемішують протягом приблизно 2 годин при температурі від -10 °C до -18 °C. Реакційну суміш потім виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи сировий продукт, який очищають хроматографією на колонці, використовуючи 15 % етилацетату у гексані як елюент, одержуючи 500 мг продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Стадія VI: Одержання 5-(1-(6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-нітропіримідин-4іл)піперидин-4-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазолу До охолодженого льодом розчину 4-хлор-6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5нітропіримідину (500 мг, 0,0013 моль) та 3-ізопропіл-5-(піперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазолу гідрохлориду (293 мг, 0,0015 моль) у дихлорметані (10 мл) додають діізопропілетиламін (0,24 мл, 0,0016 моль) та реакційну суміш перемішують протягом 4 годин при 27 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над хлоридом кальцію та випаровують при зниженому тиску. Одержаний у такий спосіб сировий продукт очищають хроматографією на колонці, використовуючи 20 % етилацетату у гексані як елюент, одержуючи 450 мг продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Стадія VII: Одержання 2-(4-(6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу До розчину 5-(1-(6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-нітропіримідин-4іл)піперидин-4-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазолу (500 мг, 0,0095 моль) в ацетоні (10 мл) додають конц. HCl (3 мл) та реакційну суміш перемішують протягом 4 годин при 27 °C. Реакційну суміш концентрують та залишок розчиняють в етилацетаті. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 250 мг продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Стадія VIII: Одержання цис-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду До охолодженого льодом розчину 2-(4-(6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл)-5-нітропіримідин-4-ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу (200 мг, 0,000413 моль) у дихлорметані (10 мл) додають триетиламін (0,23 мл), а потім тіонілхлорид (0,045 мл, 0,0062 моль) і реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при 27 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи сировий продукт, що містить суміш цис- та транс-ізомерів, які розділяють хроматографією на колонці, використовуючи 16 % етилацетату у гексані як елюент. 1 H ЯМР: 1,33 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,28 (дд, J=9,6 та 14 Гц, 2H), 3,05-3,11 (м, 1H), 3,23-3,35 (м, 3H), 3,59-3,65 (м, 1H), 3,89-3,95 (м, 2H), 4,08-4,13 (м, 2H), 4,97 (т, J=23,0 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H). Приклад 2 Одержання транс-5-(4-((6-(4-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду. Випаровують пізніші фракції хроматографії на колонці з прикладу 1, одержуючи трансізомер. 1 H ЯМР: 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2:00-2,07 (м, 2H), 2,20 (дд, J=14 та 3,6 Гц, 2H), 3,04-3,10 (м, 17 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2H), 3,24-3,35 (м, 3H), 4,06-4,12 (м, 4H), 5,22 (дд, J=12,0 та 3,6 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H). Приклад 3 Одержання цис-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду. Стадія I: Одержання 5-(4-(6-хлор-5-метилпіримідин-4-ілокси)піперидин-1-іл)-3-ізопропіл1,2,4-оксадіазолу. Додають трет-бутоксид калію (478 мг, 0,00426 моль) до розчину 1-(3-ізопропіл-1,2,4оксадіазол-5-іл)піперидин-4-олу (0,9 г, 0,00426 моль) та 4,6- дихлор-5-метилпіримідину (690 мг, 0,00426 моль) в сухому ТГФ (30 мл) при 0 °C та реакційну суміш перемішують протягом 20 годин при 30 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 900 мг продукту у вигляді білуватої твердої речовини. 1 H ЯМР: 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,89-1,97 (м, 2H), 2,07-2,24 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,86-2,93 (м, 1H), 3,60-3,66 (м, 2H), 3,81-3,87 (м, 2H), 5,40-5,45 (м, 1H), 8,40 (м, 1H). Стадія II: Одержання 5-(4-(6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4ілокси)піперидин-1-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазолу Додають карбонат цезію (755 мг, 0,002317 моль) до розчину 5-(4-(6-хлор-5-метилпіримідин4-ілокси)піперидин-1-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазолу (1,2 г, 0,003365 моль) та 4-(2,2-диметил1,3-діоксан-5-іл)фенолу (700 мг, 0,003365 моль) в сухому ДМФ (10 мл) і реакційну суміш перемішують при 80 °C протягом 3 годин. Потім реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Одержаний у такий спосіб сировий продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель), використовуючи 15 % етилацетату у гексані як елюент, одержуючи 770 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія III: Одержання 2-(4-(6-(1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-ілокси)-5метилпіримідин-4-ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу. До розчину 5-(4-(6-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4ілокси)піперидин-1-іл)-3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазолу (500 мг, 0,0095 моль) в ацетоні (10 мл) додають порціями конц. HCl (3 мл) та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 27 °C. Реакційну суміш концентрують та залишок розчиняють в етилацетаті. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 360 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія IV: Одержання цис-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду. До охолодженого льодом розчину 2-(4-(6-(1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4ілокси)-5-метилпіримідин-4-ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу (360 мг, 0,000767 моль) у дихлорметані (10 мл) додають піридин (0,2 мл, 0,00307 моль), а потім тіонілхлорид (0,06 мл, 0,00092 моль), і реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над хлоридом кальцію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи сировий продукт, що містить суміш цис- та транс-ізомерів, які розділяють хроматографією на колонці, використовуючи 20 % етилацетату у гексані як елюент. 1 H ЯМР: 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,93-1,97 (м, 2H), 2,07-2,12 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,88-2,92 (м, 1H), 3,60-3,67 (м, 3H), 3,82-3,88 (м, 2H), 3,91-3,95 (дд, J=11,8 та 4,4 Гц, 2H), 4,97 (т, J=12 Гц, 2H), 5,40-5,43 (м, 1H), 7,12-7,15 (м, 2H), 7,27-7,30 (м, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 4 Одержання транс-5-(4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду Випаровують пізніші фракції від хроматографії на колонці прикладу 3, одержуючи трансізомер. 1 H ЯМР: δ 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,93-1,99 (м, 2H), 2,07-2,13 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,87-2,92 (м, 1H), 3,08-3,10 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 2H), 3,82-3,89 (м, 2H), 4,08-4,12 (дд, J=12 та 3,2 Гц, 2H), 5,21 (дд, J=12 та 3,6 Гц, 2H), 5,41-5,44 (м, 1H), 7,14-7,16 (м, 2H), 7,52-7,54 (м, 2H), 8,26 (с, 1H). Приклад 5 Одержання цис-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду. Стадія I: Одержання 4-хлор-5-метил-6-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-ілокси)піримідину 18 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додають трет-бутоксид калію (2,86 г, 0,01397 моль) до охолодженого льодом розчину 1(піримідин-2-іл)піперидин-4-олу (2,50 г, 0,01397 моль) та 4,6- дихлор-5-метилпіримідину (2,27 мг, 0,01397 моль) в сухому ТГФ (15 мл) і реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при 30 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду, фільтрують осад твердої речовини, що утворюється, та висушують під вакуумом, одержуючи 140 мг продукту. 1 H ЯМР: δ 1,79-1,87 (м, 2H), 2,04-2,11 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 3,69-3,76 (м, 2H), 4,16-4,22 (м, 2H), 5,41-5,46 (м, 1H), 6,49 (т, J=4,48 Гц, 1H), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,40 (с, 1H). Стадія II: Одержання 4-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-метил-6-(1-(піримідин-2іл)піперидин-4-ілокси)піримідин. Карбонат цезію (2,97 мг, 0,00914 моль) додають до розчину 4-хлор-5-метил-6-(1-(піримідин2-іл)піперидин-4-ілокси)піримідину (1,39 г, 0,00457 моль) та 4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5іл)фенолу (950 мг, 0,00457 моль) в сухому ДМФ (10 мл) і реакційну суміш перемішують при 60 °C протягом 12 годин. Потім реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Одержаний у такий спосіб сировий продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель), використовуючи 22 % етилацетату у гексані як елюент і одержуючи 1,5 г продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія III: Одержання 2-(4-(5-метил-6-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-ілокси)піримідин-4ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу До розчину 4-(4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)-5-метил-6-(1-(піримідин-2іл)піперидин-4-ілокси)піримідину (1,5 г, 0,0031 моль) в ацетоні (20 мл) додають порціями конц. HCl (2 мл) та реакційну суміш перемішують протягом 3 годин при 27 °C. Реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють в етилацетаті. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію і випаровують при зниженому тиску, одержуючи 700 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія IV: Одержання цис-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин4-іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду До охолодженого льодом розчину 2-(4-(5-метил-6-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4ілокси)піримідин-4-ілокси)феніл)пропан-1,3-діолу (700 мг, 0,0016 моль) у дихлорметані (10 мл) додають піридин (0,512 мл, 0,0064 моль), а потім тіонілхлорид (0,115 мл, 0,0016 моль), і реакційну суміш перемішують протягом 3 годин при 27 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт промивають водою, осушають над хлоридом кальцію та випаровують при зниженому тиску. Сировий продукт, що містить суміш цис- та транс-ізомерів, очищають хроматографією на колонці, використовуючи 22 % етилацетату у гексані як елюент. 1 H ЯМР: δ 1,81-1,89 (м, 2H), 2,04-2,11 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,72-3,78 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,17-4,23 (м, 2H), 4,97 (т, J=11,8 Гц, 2H), 5,41-5,45 (м, 1H), 6,47 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,31 (д, J=4,4 Гц, 2H). Приклад 6 Одержання транс-5-(4-((5-метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду Випаровують пізніші фракції хроматографії на колонці прикладу 3, одержуючи транс-ізомер. 1 H ЯМР: δ 1,82-1,90 (м, 2H), 2,05-2,12 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 3,08-3,11 (м, 1H), 3,72-3,78 (м, 2H), 4,11 (дд, J=12 та 3,2 Гц, 2H), 4,17-4,23 (м, 2H), 5,20 (дд, J=12 та 4,0 Гц, 2H), 5,41-5,46 (м, 1H), 6,49 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,30 (д, J=4,4 Гц, 2H). Приклад 7 Одержання цис-5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксиду. Стадія I: Одержання 4-((4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)метил)-2-(1-(піримідин-2іл)піперидин-4-іл)тіазолу. Додають карбонат цезію (735 мг, 0,0022 моль) до розчину (2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4іл)тіазол-4-іл)метилметансульфонату (490 г, 0,00112 моль) та 4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5іл)фенолу (281 мг, 0,001384 моль) у ДМФ (10 мл) і реакційну суміш перемішують при 60 °C протягом 2 годин. Потім реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та концентрують при зниженому тиску. Одержаний у такий спосіб сировий продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель), використовуючи 22 % етилацетату у гексані як елюент і одержуючи 600 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія II: Одержання 2-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4 19 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)метокси)феніл)пропан-1,3-діолу До розчину 4-((4-(2,2-диметил-1,3-діоксан-5-іл)фенокси)метил)-2-(1-(піримідин-2іл)піперидин-4-іл)тіазолу (500 мг, 0,0010 моль) в ацетоні (20 мл) додають порціями конц. HCl (2 мл) та реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при 27 °C. Реакційну суміш концентрують та залишок розчиняють в етилацетаті. Органічний шар послідовно промивають водою та розсолом, осушають над сульфатом натрію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи 500 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. Стадія IV: Одержання цис-5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4іл)метокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксиду. До охолодженого льодом розчину 2-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4іл)метокси)феніл)пропан-1,3-діолу (500 мг, 0,00108 моль) у дихлорметані (10 мл) додають піридин (0,512 мл, 0,0064 моль), а потім тіонілхлорид (0,095 мл, 0,0013 моль) та реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при 27 °C. Реакційну суміш виливають в охолоджену льодом воду та екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт промивають водою, осушають над хлоридом кальцію та випаровують при зниженому тиску, одержуючи сировий продукт, що містить суміш цис- та транс-ізомерів, які розділяють хроматографією на колонці, використовуючи 28 % етилацетату у гексані як елюент. 1 H ЯМР: δ 1,79-1,83 (м, 2H), 2,21 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,02-3,09 (м, 2H), 3,28-3,31 (м, 1H), 3,533,54 (м, 1H), 3,87 (дд, J=12 та 4,8 Гц, 2H), 4,85-4,95 (м, 4H), 5,15 (с, 2H), 6,48 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,17 (м, 3H), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 2H) Приклад 8 Одержання транс-5-(4-((2-(1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксиду. Випаровують пізніші фракції хроматографії на колонці прикладу 3, одержуючи транс-ізомер. 1 H ЯМР: δ 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,22 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 3,02-3,09 (м, 3Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 4,07 (дд, J=12 та 3,6 Гц, 2Н), 4,88 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 5,14 (дд, J=12 та 3,6 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 6,48 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 6,98-7,02 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 2Н). Наступні сполуки були одержані за процедурою, близькою до описаної у прикладах 1-4 з відповідними змінами реагентів, умов реакції та кількостей реагентів. Приклад 9 цис-5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,05-2,10 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,47 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,67-3,73 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,15-4,21 (м, 2H), 4,97 (т, J=10,4 Гц, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,19 (с, 2H), 8,26 (с, 1H). Приклад 10 , транс 5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,81-1,89 (м, 2H), 2,05-2,11 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,47 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,08-3,10 (м, 1H), 3,67-3,73 (м, 2H), 4,10 (дд, J=12 та 2,8 Гц, 2H), 4,15-4,21 (м, 2H), 5,20 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,19 (с, 2H), 8,27 (с, 1H). Приклад 11 цис-5-(4-((6-(4-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,04-2,11 (м, 2H), 2,19-2,20 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 3,06-3,12 (м, 3H), 3,15-3,21 (м, 1H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,86-3,95 (м, 4H), 4,97 (т, J=11,6 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,28 (с, 1H). Приклад 12 транс-5-(4-((6-(4-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,35 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,02-2,11 (м, 2H), 2,20-2,23 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 3,06-3,12 (м, 4H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,86-3,90 (м, 2H), 4,10 (дд, J=11,6 та 2,8 Гц, 2Н), 5,20 (дд, J=11,6 та 3,6 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н). Приклад 13 цис-5-(4-((2-(1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,75-1,85 (м, 2H), 2,20 (д, J=11,2 Гц, 2H), 2,45 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,00-3,07 (м, 2H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,87 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,82 (д, 20 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 J=13,2 Гц, 2H), 4,92 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14-7,18 (м, 3H), 8,18 (с, 2H). Приклад 14 транс-5-(4-((2-(1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)тіазол-4-іл)метокси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,79-1,83 (м, 2H), 2,20 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,47 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,00-3,06 (м, 3H), 3,29 (м, 1H), 4,07 (дд, J=12,0 та 3,6 Гц, 2H), 4,83 (д, J=13,6 Гц, 2H), 5,14 (дд, J=12 та 4,0 Гц, 2H), 5,17 (с, 2H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,18 (с, 2H). Приклад 15 цис-трет-Бутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,78-1,79 (м, 2H), 1,96-1,99 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 3,35-3,40 (м, 2H), 3,55-3,61 (м, 1H), 3,65-3,72 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,97 (т, J=12 Гц, 2H), 5,32 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 16 транс-трет-Бутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,75-1,82 (м, 2H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 3,09 (т, J=3,14 Гц, 1H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,70-3,76 (м, 2H), 4,19 (дд, J=12,0 та 3,2 Гц, 2H), 5,20 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 5,31-5,35 (м, 1H), 7,14 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 17 цис-трет-Бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)тіазол-2-іл)піперидин1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9Н), 1,68-1,78 (м, 2Н), 2,10 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 3,133,19 (м, 1Н), 3,48-3,56 (м, 1Н), 3,88 (дд, J=11,6 та 4,8 Гц, 2Н), 4,20 (шир.с, 2Н), 4,92 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (с, 1Н). Приклад 18 транс-трет-Бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9H), 1,68-1,79 (м, 2H), 2,10 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 3,043,06 (м, 1Н), 3,13-3,19 (м, 1Н), 4,07 (дд, J=11,6 та 4,0 Гц, 2Н), 4,20 (шир.с, 2Н), 5,13-5,175 (м, 4Н), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н). Приклад 19 транс-трет-Бутил-4-(2-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)феноксі)етокси)піперидин-1карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,45 (с, 9H), 1,52-1,55 (м, 2H), 1,83-1,86 (м, 2Н), 3,04-3,13 (м, 3Н), 3,54-3,58 (м, 1Н), 3,74-3,78 (м, 2Н), 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,07 (дд, J=12,2 та 3,4 Гц, 2Н), 4,12 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 5,13 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2Н), 6,91-6,94 (м, 2Н), 7,37 (дд, J=11,6 та 2,8 Гц, 2Н). Приклад 20 цис-трет-Бутил-4-(3-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,10-1,41 (м, 2H), 1,39-1,43 (м, 3Н), 1,45 (с, 9H), 1,68 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 2,15 (с, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 3,59-3,61 (т, 1Н), 3,93 (дд, J=12,0 та 4,8 Гц, 2Н), 4,08-4,15 (т, 2Н), 4,37 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=12 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1Н). Приклад 21 транс-трет-Бутил-4-(3-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)пропіл)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,10-1,41 (м, 2H), 1,39-1,42 (м, 3Н), 1,46 (с, 9H), 1,67-1,71 (т, 2Н), 1,81-1,84 (т, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,69 т, 2Н), 3,08-3,10 (т, 1Н), 4,10 (дд, J=12 та 3,2 Гц, 4Н), 4,37 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 5,20 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1Н). Приклад 22 цис-5-(4-(3-((1-(Піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)пропокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,17-1,23 (м, 2H), 1,42 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 1,56-1,59 (м, 1Н), 1,79-1,84 (м, 4Н), 2,822,89 (м, 2Н), 3,48-3,54 (м, 1Н), 3,87 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2Н), 3,94 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 4,74 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 4,92 (т, J=11,8 Гц, 2Н), 6,43 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,28 (д, J=4,8 Гц, 2Н). Приклад 23 транс-5-(4-(3-((1-(Піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)пропокси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2 21 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оксид. 1 H ЯМР: δ 1,18-1,22 (м, 2H), 1,43 (кв, J = 7,2 Гц, 2H), 1,57-1,60 (м, 1Н), 1,79-1,86 (м, 4Н), 2,86 (т, J=12,7 Гц, 2Н), 3,05 (т, J=3,8 Гц, 1Н), 3,96 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 4,08 (дд, J=11,6 та 3,6 Гц, 2Н), 4,74 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 5,12 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2Н), 6,43 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,28 (д, J=4,4 Гц, 2H). Приклад 24 цис-трет-Бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,49 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,67-2,73 (м, 1H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,70-3,75 (м, 2H), 3,79 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,30-5,34 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 25 транс-трет-Бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,73-1,81 (м, 2H), 1,88-1,92 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,68-3,75 (м, 4H), 5,04-5,07 (м, 2H), 5,29-5,34 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 26 трет-Бутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіолан-4-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 3,08-3,14 (м, 1H), 3,33-3,41 (м, 3H), 3,69-3,75 (м, 2H), 4,08 (м, 1H), 4,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,66 (м, 1Н), 5,30-5,34 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25-7,30 (м, 2H), 8,23 (с, 1Н). Приклад 27 цис-Ізобутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,77-1,84 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 3H), 2,16 (с, 3H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,97 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,33-5,37 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 28 транс-Ізобутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,76-1,85 (м, 2H), 1,90-2,03 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 3,07-3,11 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,09 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 5,20 (дд, J=12 та 3,6 Гц, 2H), 5,32-5,38 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 29 цис-5-(4-((6-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид 1 H ЯМР: δ 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,07-2,12 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,67-2,73 (м, 1H), 2,87-2,93 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 2H), 3,78-3,88 (м, 4H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,40-5,43 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 30 транс-5-(4-((6-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,29 (д, J=7,2 Гц, 6H), 1,88-1,98 (м, 3H), 2,06-2,13 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,87-2,94 (м, 1H), 3,14 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,61-3,68 (м, 4H), 3,82-3,88 (м, 2H), 5,07 (дд, J=12,0 та 1,2 Гц, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,269 (д, J=6,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 31 цис-5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид 1 H ЯМР: δ 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 2,05-2,11 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,44-2,50 (м, 4Н), 2,67-2,72 (м, 1Н), 3,67-3,73 (м, 2Н), 3,81 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 5,40-5,44 (м, 1Н), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н). Приклад 32 транс-5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,83-1,88 (м, 3Н), 2,05-2,08 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,44-2,50 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 3,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,67-3,73 (м, 4Н), 4,15-4,20 (м, 2Н), 5,06 (дд, J=10,4 та 1,2 22 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гц, 2Н), 5,44 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (д, J = 8 , 4 Гц, 2Н), 8,19 (с, 2Н), 8,25 (с, 1Н). Приклад 33 цис-Етил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,78-1,82 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 3,41-3,47 (м, 2H), 3,58-3,62 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,97 (т, J = 3,6 Гц, 2H), 5,33-5,35 (м, 1H), 7,13 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 34 транс-Етил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,84 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 3,08-3,10 (м, 1H), 3,41-3,47 (м, 2H), 3,74-3,79 (м, 2H), 4,10 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,20 (дд, J=12,4 та 4,0 Гц, 2H), 5,33-5,37 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 35 цис-Бензил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,82 (шир.с, 2H), 1,99 (шир.с, 2H), 2,16 (с, 3Н), 3,45-3,51 (м, 2H), 3,57-3,65 (м, 1Н), 3,76-3,82 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2H), 5,32-5,37 (м, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,31-7,38 (м, 5H), 8,23 (с, 1Н). Приклад 36 транс-Бензил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,82 (шир.с, 2H), 1,99-2,01 (м, 2H), 2,17 (с, 3Н), 3,09 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,46-3,52 (м, 2H), 3,76-3,82 (м, 2H), 4,10 (дд, J=12,4 та 3,2 Гц, 2H), 5,15 (с, 2H), 5,20 (дд, J=12 та 3,6 Гц, 2H), 5,33-5,37 (м, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 5H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 37 цис-5-(4-((6-((1-Бензилпіперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,80 (шир.с, 2H), 2,04 (шир.с, 2H), 2,15 (с, 3Н), 2,30 (шир.с, 2H), 2,73 (шир.с, 2H), 3,55-3,65 (м, 3H), 3,91 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,97 (т, J=12 Гц, 2H), 5,19 (шир.с, 1Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26-7,28 (м, 3Н), 7,33-7,34 (м, 4Н), 8,23 (с, 1Н). Приклад 38 транс-5-(4-((6-((1-Бензилпіперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)-1,3,2діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,90 (шир.с, 2H), 1,97-2,04 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Н), 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,77 (шир.с, 2Н), 3,07-3,10 (м, 1Н), 3,55-3,65 (т, 2Н), 4,10 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2Н), 5,18-5,22 (т, 3Н), 7,11-7,15 (т, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,32-7,36 (т, ЗН), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н). Приклад 39 цис-Етил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,77-1,83 (м, 2H), 1,97-2,02 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,49 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,67-2,71 (м, 1H), 3,41-3,47 (м, 2H), 3,75-3,76 (м, 2H), 3,80 (дд, J=11,6 та 4,0 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,32-5,36 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 40 транс-Етил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,75-1,83 (м, 2H), 1,88-1,92 (м, 1H), 1,97-2,02 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,41-3,47 (м, 2H), 3,69 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 4,16 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,06 (дд, J=11,6 та 2,4 Гц, 2H), 5,32-5,36 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 41 цис-5-(4-((5-Метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,83-1,89 (м, 2H), 2,04-2,10 (м, 2H), 2,17 (с, 3Н), 2,49 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,67-2,72 (м, 1H), 3,72-3,78 (м, 2H), 3,82 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,17-4,23 (м, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,41-5,45 (м, 1H), 6,49 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,25 (с, 1H), 8,32 (д, J=4,8 Гц, 2H). 23 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 42 транс-5-(4-((5-Метил-6-((1-(піримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)піримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,81-1,90 (м, 3Н), 2,04-2,10 (м, 2H), 2,17 (с, 3Н), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,69 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,73-3,78 (м, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 5,04-5,07 (т, 2Н), 5,41-5,45 (т, 1Н), 6,49 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,32 (д, J=4,8 Гц, 2Н). Приклад 43 цис-Ізобутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,82 (м, 2H) 1,93-2,01 (м, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,49 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,68-2,72 (м, 1Н), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,75-3,83 (т, 4Н), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 5,33-5,36 (т, 1Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н). Приклад 44 транс-Ізобутил-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,79-1,81 (м, 2H), 1,90-1,98 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,43-3,48 (м, 2H), 3,69 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,75-3,78 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,34-5,35 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,26 (с, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 45 цис-N-(2,4-Дихлорфеніл)-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин4-іл)окси)піперидин-1-карбоксамід. 1 H ЯМР: δ 1,91 (шир.с, 2H), 2,08 (шир.с, 2H), 2,17 (с, 3Н), 3,15 (с, 2H), 3,42 (м, 1Н), 3,50 (шир.с, 2H), 3,92 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=12 Гц, 2Н), 5,43 (шир.с, 1Н), 6,43 (шир.с, 1Н), 7,13 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (м, 3Н), 7,6 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н). Приклад 46 транс-N-(2,4-Дихлорфеніл)-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5іл)фенокси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксамід. 1 H ЯМР: δ 1,91 (шир.с, 2H), 2,00 (с, 2H), 2,17 (с, 3Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,50 (шир.с, 2H), 3,75 (шир.с, 2H), 4,10 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2Н), 5,21 (дд, J=12 та 4,0 Гц, 2Н), 5,41 (шир.с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 1 H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 8,26 (с, 1H). Приклад 47 цис-Ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,26 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,96-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,90-4,94 (м, 1H), 4,97 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,32-5,36 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2Ή), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 48 транс-Ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,27 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,76-1,82 (м, 2H), 1,99-2,02 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 3,10 (т, J=3,2 Гц, 1H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,76-3,79 (м, 2H), 4,11 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 4,92-4,98 (м, 1H), 5,22 (дд, J=12,0 та 3,6 Гц, 2H), 5,34-5,37 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,26 (с, 1H). Приклад 49 цис-Ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,26 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,77-1,80 (м, 2H), 1,96-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,49 (д, J=7,60 Гц, 2H), 2,67-2,73 (м, 1H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,74-3,76 (м, 2H), 3,81 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 4,90-4,97 (м, 1H), 5,32-5,35 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 50 транс-Ізопропіл-4-((5-метил-6-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,26 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,76-1,82 (м, 2H), 1,90-1,92 (м, 1H), 1,97-1,98 (м, 2H), 2,17 (с, 3Н), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,39-3,45 (м, 2H), 3,70 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,74-3,76 (м, 2H), 4,92-4,95 (м, 1H), 5,06 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 5,32-5,35 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8:23 (с, 1H). Приклад 51 цис-трет-Бутил-4-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1 24 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,46 (с, 9H), 1,71-1,77 (м, 2H), 1,88-1,93 (м, 2H), 2,42 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,62-2,65 (м, 1H), 3,30-3,36 (м, 2H), 3,66-3,75 (м, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 4,41-4,44 (м, 1H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 6,84-6,86 (м, 2H), 7,02 (д, J=1,2 Гц, 2H). Приклад 52 транс-трет-Бутил-4-(4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,46 (с, 9H), 1,70-1,77 (м, 2H), 1,82-1,93 (м, 3H), 3,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,67 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 3,68 (м, 2H), 4,41-4,45 (м, 1H), 5,01-5,04 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H). Приклад 53 цис-5-(4-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2оксид. 1 H ЯМР: δ 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,89-1,95 (м, 2H), 1,98-2,03 (м, 2H), 2,42 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,62-2,67 (м, 1H), 2,86-2,92 (м, 1H), 3,59-3,65 (м, 2H), 3,74-3,84 (м, 4H), 4,52-4,55 (м, 1H), 4,60 (т, J=11,6 Гц, 2H), 6,84-6,86 (м, 2H), 7,04 (д, J=11,2 Гц, 2H). Приклад 54 транс-5-(4-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,82-1,85 (м, 1H), 1,89-1,95 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 2H), 2,862,92 (м, 1H), 3,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,59-3,67 (м, 4H), 3,77-3,83 (м, 2H), 4,53-4,56 (м, 1H), 5,025,05 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H). Приклад 55 цис-трет-Бутил-4-(4-((4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9H), 1,71-1,75 (м, 2H), 2,10 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,43 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 2,632,65 (м, 1H), 2,85-2,87 (м, 2H), 3,13-3,19 (м, 1H), 3,75 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 4,59 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 6,92-6,95 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H). Приклад 56 транс-трет-Бутил-4-(4-((4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)метил)тіазол-2іл)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9H), 1,71-1,77 (м, 2H), 1,84 (т, J=4,0 Гц, 1H), 2,10 (д, J=14,4 Гц, 2H), 2,852,89 (м, 2H), 3,07 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,13-3,19 (м, 1H), 3,66 (дд, J=12,0 та 1,6 Гц, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 5,01-5,05 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,96 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H). Приклад 57 цис-трет-Бутил-4-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,46 (с, 9H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,88-1,90 (м, 2H), 2,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,60-2,75 (м, 1H), 3,20-3,26 (м, 2H), 3,74-3,78 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 4,33-4,37 (м, 1H), 4,60 (т, J=11,6 Гц, 2H), 6,61-6,64 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H). Приклад 58 транс-трет-Бутил-4-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)піперидин1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,46 (с, 9H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,85-1,93 (м, 3Н), 3,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,68 (дд, J=11,6 та 1,2 Гц, 2H), 3,78-3,81 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,33-4,37 (м, 1H), 5,02-5,06 (м, 2H), 6,71-6,74 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 1H). Приклад 59 цис-5-(4-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид 1 H ЯМР: δ 1,2 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,77-1,84 (м, 2H), 1,98-2,04 (м, 2H), 2,41-2,49 (м, 4H), 2,612,69 (м, 1H), 3,59-3,65 (м, 2H), 3,77 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 2H), 4,48-4,54 (м, 1H), 4,60 (т, J=11,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,8 та 2,0 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,18 (с, 2H). Приклад 60 транс-5-(4-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид 1 H ЯМР: δ 1,2 (т, J=7,60 Гц, 3H), 7,149-1,85 (м, 3H), 1,98-2,05 (м, 2H), 2,46 (кв, J=15,2 Гц, 2H), 3,06 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,59-3,63 (м, 2H), 3,68 (д, J=10,4 та 1,6 Гц, 2H), 4,14-4,19 (м, 2H), 4,49-4,54 (м, 1H, ), 5,02-5,05 (м, 2H), 6,88-6,92 (м, 2H), 7,12 (дд, J=8,8 та 2,8 Гц, 2H), 8,18 (с, 2H). Приклад 61 цис-5-(3-Хлор-4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,07-2,14 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,49 (д, 25 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 J=7,6 Гц, 2H), 2,68-2,74 (м, 1H), 2,87-2,94 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 2H), 3,79-3,89 (м, 4H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,40-5,43 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 8,20 (с, 1H). Приклад 62 транс-5-(3-Хлор-4-((6-((1-(3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,89-1,99 (м, 3H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,87-2,94 (м, 1H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,61-3,69 (м, 4H), 3,83-3,89 (м, 2H), 5,06-5,10 (м, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,21 (с, 2H), 7,34 (с, 1H), 8,24 (с, 1H). Приклад 63 цис-трет-Бутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,76-1,96 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 2,20 (с, 3Н), 2,48 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,69-2,72 (м, 1H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,71-3,75 (м, 2H), 3,82 (дд, J=12,0 та 4,4 Гц, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,30-5,34 (м, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 8,19 (с, 1H). Приклад 64 транс-трет-Бутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,76-1,81 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,14 (д, J=8 Гц, 2H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,66-3,74 (м, 4Н), 5,06-5,10 (м, 2Н), 5,30-5,34 (т, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н). Приклад 65 цис-Ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,80-1,83 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 3H), 2,16 (с, 3H), 3,41-3,48 (м, 2H), 3,57-3,64 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,96-4,98 (м, 2H), 5,33-5,36 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 8,24 (с, 1H). Приклад 66 транс-Ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,80-1,83 (м, 2H), 1,93-2,00 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 3,02 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 5,26 (дд, J=12,0 та 3,6 Гц, 2H), 5,33-5,36 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,4 та 2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H). Приклад 67 цис-Ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,85 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,48 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,41-3,48 (м, 2H), 3,75-3,80 (м, 4H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,62 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,32-5,37 (м, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 8,19 (с, 1H). Приклад 68 транс-Ізобутил-4-((6-(2-хлор-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,83 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,68 (д, J=10,8 Гц, 2H), 3,76-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,08 (д, J=10,4 Гц, 2H), 5,32-5,37 (м, 1H), 7,07-7,09 (м, 2H), 7,34 (с, 1H), 8,20 (с, 1H). Приклад 69 цис-Ізобутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,85 (м, 2H), 1,92-1,98 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,48 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,70-2,75 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,75-3,84 (м, 4Н), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,64 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 5,32-5,36 (м, 1Н), 6,75-6,76 (м, 2Н), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н). Приклад 70 транс-Ізобутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,85 (м, 3H), 1,92-1,98 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,69-3,72 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 5,07 (дд, J=11,6 та 2,4 Гц, 2H), 5,31-5,35 (м, 1H), 6,84-6,86 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H). Приклад 71 цис-трет-Бутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5 26 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,76-1,79 (м, 2H), 1,96-2,01 (м, 2H), 2,18 (с, 3Н), 2,49 (д, J=8 Гц, 2H), 2,69-2,75 (м, 1H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,71-3,74 (м, 2H), 3,75 (с, 3Н), 3,83 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,63 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,29-5,33 (м, 1H), 6,75 (т, J=5,6 Гц, 2H), 7,03-7,05 (м, 1H), 8,18 (с, 1H). Приклад 72 транс-трет-Бутил-4-((6-(2-метокси-4-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5метилпіримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,77-1,79 (м, 2H), 1,93-1,95 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 3,14 (д, J=8Гц, 2H), 3,34-3,41 (м, 2H), 3,71-3,74 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 5,07 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 5,29-5,33 (м, 1Н), 6,84 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н). Приклад 73 цис-5-(4-((6-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)-3-метоксибензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,92-1,97 (м, 2H), 2,04-2,12 (м, 2H), 2,19 (с, 3Н), 2,49 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,69-2,75 (м, 1H), 2,87-2,94 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 2H), 3,76 (с, 3Н), 3,80-3,88 (м, 4H), 4,63 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,38-5,42 (м, 1Н), 6,75-6,76 (м, 2H), 7,04 (дд, J=8,4 та 3,2 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н). Приклад 74 транс-5-(4-((6-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)-3-метоксибензил)-1,3,2-діоксатіан 2-оксид. 1 H ЯМР: δ 1,26 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,91-1,98 (м, 3Н), 2,04-2,12 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,87-2,94 (м, 1Н), 3,14 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,62-3,66 (м, 2Н), 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,82-3,88 (т, 2Н), 5,055,54 (т, 2Н), 5,38-5,42 (м, 1Н), 6,83-6,85 (т, 2Н), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н). Приклад 75 цис-трет-Бутил-4-((5-метил-6-((6-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)піридин-3іл)окси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,65 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,99-3,04 (м, 1H), 3,34-3,40 (м, 2H), 3,70-3,87 (м, 2H), 3,89 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,68 (т, J=11,6, Гц, 2H), 5,31-5,35 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,4 та 2,8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,40 (с, 1H). Приклад 76 транс-трет-Бутил-4-((5-метил-6-((6-((2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)піридин-3іл)окси)піримідин-4-іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,74-1,80 (м, 2H), 1,97-2,00 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,35-3,40 (м, 2H), 3,70-3,83 (м, 4H), 5,11 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 5,315,35 (м, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4 та 2,8 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,40 (с, 1H). Приклад 77 цис-трет-Бутил-4-((6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9H), 1,69-1,75 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,59-3,65 (м, 1H), 3,76-3,79 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,6 та 4,4 Гц, 2H), 4,97 (т, J=12 Гц, 2H), 5,26-5,30 (м, 1H), 6,15 (с, 1H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,28-7,31 (м, 2H), 8,41 (с, 1H). Приклад 78 транс-трет-Бутил-4-((6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. \1 H ЯМР: δ 1,47 (с, 9H), 1,68-1,76 (м, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 3,08 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,23-3,30 (м, 2H), 3,76-3,79 (м, 2H), 4,08 (дд, J=12,0 та 2,8 Гц, 2H), 5,23 (дд, J=12 та 4,0 Гц, 2H), 5,26-5,30 (м, 1H), 6,14 (с, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,43 (с, 1H). Приклад 79 цис-трет-Бутил-4-(4-((4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)метил)фенокси)піперидин-1карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,46 (с, 9H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,88-1,94 (м, 2H), 3,30-3,36 (м, 2H), 3,49-3,55 (м, 1H), 3,67-3,71 (м, 2H), 3,86-3,90 (м, 2H), 4,45-4,49 (м, 1H), 4,96 (т, J=10,8 Гц, 2H), 4,96 (с, 2H), 6,906,97 (м, 4H), 7,13-7,16 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H). Приклад 80 Ізобутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. До розчину ізобутил-4-((5-метил-6-(4-(2-оксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)піримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилату (100 мг, 0,000198 моль) в ацетонітрилі (1,2 мл) додають NaIO4 (59 мг, 0,000277 моль) та RuCl3·3H2O (0,5 мг, 0,0000198 моль) в 0,2 мл води. Після 27 UA 104188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перемішування суспензії при 30 °C протягом 30 хвилин додають 0,8 мл води та 1,2 мл діетилового ефіру. Шари розділяють та водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднаний ефірний шар осушають над сульфатом натрію, розчинники випаровують, одержуючи 50 мг продукту у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,78-1,82 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 3H), 2,16 (с, 3H), 3,41-3,48 (м, 2H), 3,60-3,65 (м, 1H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2H, ), 4,68 (дд, J=12,0 та 4,0 Гц, 2H), 4,91 (т, J=11,6 Гц, 2H), 5,33-5,36 (м, 1H), 7,17 (дд, J=6,8 та 2,0 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=6,8 та 2,0 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Наступні сполуки були одержані за процедурою, подібною до описаної у прикладі 80, з відповідними змінами реагентів, умов реакції та кількостей реагентів. Приклад 81 5-(4-((6-((1-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид. 1 H ЯМР: δ 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,93-1,98 (м, 2H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,18 (с, 3H) 2,87-2,94 (м, 1H), 3,60-3,67 (м, 3H), 3,82-3,88 (м, 2H), 4,67-4,70 (м, 2H), 4,88-4,94 (м, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,17 (дд, J=6,8 та 2,0 Гц, 2H), 7,32 (дд, J=8,4 та 2,0 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H). Приклад 82 Ізобутил-4-((6-(4-((2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)метил)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 0,95 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,75-1,84 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,38-2,41 (м, 1H), 2,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,42-3,48 (м, 2H), 3,74-3,80 (м, 2H), 3,88 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=11,6 та 6,8 Гц, 2H), 4,71 (дд, J=11,6 та 3,6 Гц, 2H), 5,33-5,36 (м, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21(д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H). Приклад 83 5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)бензил)1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид. 1 H ЯМР: δ 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,11 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,37-2,43 (м, 1H), 2,47 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68-3,73 (м, 2H), 4,16-4,18 (м, 2H), 4,51 (дд, J=11,6 та 6,8 Гц, 2H), 4,71 (дд, J=11,6 та 3,6 Гц, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,10-7,12 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,19 (с, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 84 5-(4-((6-(4-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид. 1 H ЯМР: δ 1,33 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,19-2,23 (м, 2H), 3,04-3,11 (м, 1H), 3,243,35 (м, 3H), 3,60-3,65 (м, 1H), 4,08-4,13 (м, 2H), 4,67-4,71 (дд, J=12 та 4,8 Гц, 2H), 4,87-4,93 (м, 2H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,32-7,35 (м, 2H), 8,19 (с, 1H). Приклад 85 5-(4-((6-((1-(5-Етилпіримідин-2-іл)піперидин-4-іл)окси)-5-метилпіримідин-4-іл)окси)феніл)1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид. 1 H ЯМР: δ 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 2,04-2,11 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,45-2,50 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 3,60-3,73 (м, 3H), 4,15-4,21 (м, 2H), 4,66-4,70 (м, 2H), 4,88-4,94 (м, 2H), 5,40-5,44 (м, 1H), 7,17 (дд, J=6,8 та 2,0 Гц, 2H), 7,31 (дд, J=8,8 та 2,0 Гц, 2H), 8,19 (с, 2H), 8,25 (с, 1H). Приклад 86 5-(4-((6-(4-(3-Ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5-метилпіримідин-4іл)окси)феніл)-1,3,2-діоксатіан 2,2-діоксид. 1 H ЯМР: δ 1,34 (д, J=7,2 Гц, 6H), 2,01-2,20 (м, 3H), 2,20-2,24 (м, 5H), 3,05-3,20 (м, 4H), 3,603,65 (м, 1H), 3,88 (д, J=13,6 Гц, 2H), 4,65-4,70 (м, 2H), 4,88-4,93 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,307,33 (м, 2H), 8,28 (с, 1H). Приклад 87 трет-Бутил-4-((6-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)фенокси)-5-метилпіримідин-4іл)окси)піперидин-1-карбоксилат. 1 H ЯМР: δ 1,48 (с, 9H), 1,75-1,81 (м, 2H), 1,96-2,00 (м, 2H), 2,16 (с, 3Н), 3,34-3,65 (м, 2H), 3,60-3,65 (м, 1Н), 3,69-3,78 (м, 2H), 4,66-4,70 (м, 2Н), 4,88-4,93 (м, 2Н), 5,31-5,35 (м, 1Н), 7,17 (дд, J=9,2 та 2,8 Гц, 2Н), 7,30-7,32 (т, 2Н), 8,23 (с, 1Н). Приклад 88 трет-Бутил-4-(2-(4-(2,2-діоксидо-1,3,2-діоксатіан-5-іл)феноксі)етокси)піперидин-1карбоксилат. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,27-1,34 (м, 2H), 1,37 (с, 9H), 1,76-1,79 (т, 2Н), 2,98-2,00 (т, 2Н), 3,493,53 (т, 1Н), 3,58-3,69 (т, 3Н), 3,72 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,86 (д, J=7,2 Гц, 4Н), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2Н). 28