Сполука, яка модулює активність кіназного білка множинних ліній, та спосіб її ідентифікації, спосіб модулювання активності кіназного білка множинних ліній (варіанти)

1. Спосіб ідентифікації сполуки, яка модулює активність кіназного білка множинних ліній і підвищує виживаність клітин або загибель клітин, що включає наступні етапи: (a) контактування вказаної клітини або клітинного екстракту, що містить вказаний кіназний білок множинних ліній, з вказаною сполукою; (b) визначення того, чи впливає вказана сполука на активність вказаного кіназного білка множинних ліній; і (c) визначення того, чи підвищує вказана сполука виживаність клітин або загибель клітин. 2. Спосіб за п.1, де вказана сполука підвищує активність кіназного білка множинних ліній і підвищує виживаність клітин. 3. Спосіб за п.1, де вказана сполука знижує активність кіназного білка множинних ліній і підвищує загибель клітин. 4. Спосіб за п.1, де вказана сполука, що знижує активність кіназного білка множинних ліній, може 2 (19) 1 3 74772 4 страту вказаного білка, кількості вказаного білка група моносахариду незалежно є або незаміщеабо мРНК, що кодує вказаний білок. ною, або заміщена Н, алкілом, що містить 1-4 ато16. Спосіб за п. 6, при якому вказане підвищення ми вуглецю, алкілкарбонілоксигрупою, що містить виживаності клітин або загибелі клітин визнача2-5 атомів вуглецю або алкоксигрупою, що містить ється шляхом використання клітин підвищеного 1-4 атоми вуглецю; і або кожний алкіл, що містить ризику загибелі і порівнянням кількості живих клі1-8 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 1-8 атомів тин, які зазнавали контакту з вказаною сполукою, з вуглецю, або алкініл, що містить 1-8 атомів вуглекількістю живих клітин, які не контактували з вкацю є незаміщеним; або кожний алкіл, що містить 1заною сполукою. 8 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 1-8 атомів 17. Спосіб за п. 6, де вказаними клітинами є первуглецю, або алкініл, що містить 1-8 атомів вуглевинні ембріональні клітини мотонейронів. цю, незалежно заміщений 1-3 арилом, що містить 18. Спосіб за п. 6, де вказані клітини надекспресу6-10 атомів вуглецю, переважно фенілом, або нають вказаний кіназний білок множинних ліній. фтилом; гетероарилом, F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, ОН, 19. Спосіб за п. 2, де вказане підвищення виживаOR9, -O(CH2)nNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9, -Oності клітин визначається шляхом спостереження тетрагідропіранілом, NH2, -NR7R8, -NR10COR9, за зменшенням апоптозу. NR10CO2R9, -NR10CONR7R8, -NHC(=NH)NH2, 10 9 20. Спосіб за п. 3, де вказане підвищення загибелі NR SO2R , -S(O)yR11, де R11 є Н або алкілом, що клітин визначається шляхом спостереження за містить 1-4 атоми вуглецю, арилом, що містить 6збільшенням апоптозу. 10 атомів вуглецю, переважно фенілом або наф21. Спосіб за п. 6, де вказана клітина залучена до тилом, або гетероарилом, і у дорівнює 1 або 2; нейродегенеративного захворювання. SR11, -CO2R9, -CONR7R8, -CHO, COR9, -CH2OR7, 22. Спосіб за п. 6, де вказана клітина залучена до CH=NNR11R12, -CH=NOR11, -CH=NR9, запалення. CH=NNHCH(N=NH)NH2, -SO2NR12R13, -PO(OR11)2, 23. Сполука формули: або -OR14, де R14 є залишком амінокислоти після R1 видалення гідроксилу карбоксильної групи; і або A1 R12 і R13 незалежно є Н або алкілом, що містить 1N B1 4 атоми вуглецю, арилом, що містить 6-10 атомів A A2 B2 вуглецю, переважно фенілом або нафтилом, або R4 R5 гетероарилом; або D R12 і R13 об'єднані разом, утворюючи зв'язуючу B F C E групу, переважно -(CH2)2-X1-(СН2)2; N R3 X кожний з радикалів R3, R4, R5 і R6 незалежно вибR6 раний з Н, арилу, переважно арилу, що містить 6R2 10 атомів вуглецю, більш переважно фенілу або , нафтилу; де: гетероарилу; F, Сl, Br, I, -CN, СF3, -NO2, OH, -OR9, В і F, кожний, незалежно, утворюють з атомами O(CH2)nNR7R8, -OCOR9, -OCONHR9, NH2, -CH2OH, вуглецю, з якими вони зв'язані, або ненасичене 6-CH2OR14, -NR7R8, -NR10COR9, -NR10CONR7R8, членне карбоциклічне ароматичне кільце, в якому SR11, -S(O)yR11, де у дорівнює 1 або 2; -CO2R9, від одного до трьох атомів вуглецю можуть бути COR9, -CONR7R8, -CHO, -CH=NOR11, -CH=NR9, заміщені атомами азоту; або ненасичене 5-членне CH=NNR11R12, (CH2)nSR9, де n є цілим числом від 1 карбоциклічне ароматичне кільце, в якому або до 4, - (CH2)nS(O)yR9, -CH2SR15, де R15 є алкілом, один атом вуглецю замінений на атом кисню, азощо містить 1-4 атоми вуглецю; -CH2S(O)yR14, ту або сірки; або два атоми вуглецю замінені на (CH2)nNR7R8, -(CH2)nNHR14, алкілу, що містить 1-8 атоми сірки і азоту, або атоми кисню і азоту; атомів вуглецю, переважно алкілу, що містить 1-4 R1 являє собою Н, алкіл, що містить 1-4 атоми атоми вуглецю; алкенілу, що містить 1-8 атомів вуглецю, арил, арилалкіл, гетероарил і гетероаривуглецю, переважно алкенілу, що містить 1-4 ато9 9 лалкіл; COR , де R є алкілом, що містить 1-4 атоми вуглецю; алкінілу, що містить 1-8 атомів вуглеми вуглецю, або арилом, переважно фенілом або цю, переважно алкінілу, що містить 1-4 атоми вуг10 10 нафтилом; -OR , де R є Н або алкілом, що міслецю; і або кожний алкіл, що містить 1-8 атомів 7 8 тить 1-4 атоми вуглецю; -CONH2, -NR R , вуглецю, алкеніл, що містить 1-8 атомів вуглецю7 8 (CH2)nNR R , де n є цілим числом від 1 до 4; або – або алкініл, що містить 1-8 атомів вуглецю, неза7 8 O(CH2)nNR R ; і або міщений; або кожний алкіл, що містить 1-8 атомів 7 8 R і R незалежно є Н або алкілом, що містить 1-4 вуглецю, алкеніл, що містить 1-8 атомів вуглецю, 7 8 атоми вуглецю; або R і R об'єднані разом, утвоабо алкініл, що містить 1-8 атомів вуглецю, замірюючи зв'язану групу загальної формули -(СН2)2щений; 1 1 X -(CH2)2-, де X є О, S або CH2; Х є або незаміщеним алкіленом, що містить 1-3 9 9 9 R2 є Н, -SO2R , -CO2R , -COR , алкілом, що містить атомів вуглецю; або 1-8 атомів вуглецю, переважно алкілом, що місХ є алкіленом, що містить 1-3 атомів вуглецю, затить 1-4 атоми вуглецю, алкенілом, що містить 1-8 міщеним однією R2 групою, переважно OR10, -SR10, атомів вуглецю, переважно алкенілом, що містить R15, де R15 є алкілом, що містить 1-4 атоми вугле1-4 атоми вуглецю, або алкінілом, що містить 1-8 цю; фенілом, нафтилом, арилалкілом, що містить атомів вуглецю, переважно алкінілом, що містить 7-14 атомів вуглецю, переважно бензилом; або 1-4 атоми вуглецю; або моносахаридом, що місХ являє собою -СН=СН-, -СH(OН)-СН(ОН)-, -O-, тить 5-7 атомів вуглецю, де кожна гідроксильна S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(R10)2-, -C(=O)-, -C(=NOR11) 5 74772 6 , -С(OR11)(R11)-, -C(=O)CHR15-, -CHR15C(=O)-, R3 являє собою Н, СН2СН=СН2, СН2СН2СН2OН, C(=NOR11)CHR15-, -CHR15C(=NOR11)-, -CH2Z-, -Zабо CH2-, -CH2ZCH2-, де Z являє собою C(OR11) (R11), O, S, C(=O), O CH2CH2CH2 N C(=NOR11), або NR11; або і R4 являє собою Н, СН2СН=СН2 або A1 і А2 разом і при цьому кожний незалежно є Н, Н; 11 11 11 12 СН2СН2СН2OН. H, -OR ; H, -SR ; H, -NR R ; або разом являють 35. Сполука за п. 34, де R1, R2, R4, Z1 і Z2 є Н, і R3 собою =S або =NR11; В1 і В2 разом являють собою являє собою СН2СН=СН2. О; і кожний з радикалів R1, R2, R3, R4, R5, R6 і Х 36. Сполука за п. 34, де R1 є Вr, а R2, R3, R4, Z1 і Z2 мають значення, визначені вище; є Н. або 37. Сполука за п. 34, де R1, R2, Z1 і Z2 є Н, а R3 і R4 A1 і А2 разом являють собою О, і В1 і В2 разом і при являють собою СН2СН=СН2. цьому кожний незалежно є Н, Н; H, -OR11; H, -SR11; 11 12 38. Сполука за п. 34, де R1, R2, R3, Z1 і Z2 є Н, а R1 Н, -NR R ; або разом являють собою =S або являє собою СН2СН=СН2. =NR11; і кожний з радикалів R1, R2, R3, R4, R5, R6 і Х 39. Сполука за п. 34, в якій R1, R2, Z1 і Z2 є Н, і R3 і мають значення, визначені вище. R4 являють собою СН2СН2СН2OН; або R1, R2, Z1 і 24. Сполука за п. 23, де А1, A2, R1, R3 і R4 є Н; В1 і Z2 є Н, і R3 являє собою В2 разом являють собою О; R2 є СН2СН2ОН; R5 і R6 являють собою ОСН3; і Х являє собою СН2. 25. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 є СН2СН2OАс; R4 є Вr; і Х являє собою СН2. 26. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 є СН2СН2OАс; R4 є СН2СН2(2-Руr); і Х являє собою СН2. 27. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 є Н; R4 означає СН2СН2(2-піримідиніл); і Х являє собою СН2. 28. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 є Н; R4 є СН2СН2(2-Руr); і Х являє собою СН2. 29. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R2, R3, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R4 означає СН2СН2(2-піридазиніл); і Х являє собою СН2. 30. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R4, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 означає СН2СН2ОН; і Х являє собою СН2. 31. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R3, R4, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 означає СН2СН2СН2OН; і Х являє собою СН2. 32. Сполука за п. 23, де А1, А2, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; і Х являє собою S. 33. Сполука за п. 23, в якій А1, А2, R1, R3, R4, R5 і R6 є Н; В1 і В2 разом являють собою О; R2 означає CH2CH2CH2NHCO(4-(OH)Ph); і Х являє собою СН2. 34. Сполука за п.23, де вказана сполука має формулу: H Z1 N O Z2 R2 R1 N N R3 R4 , дe: Z1 являє собою Н і Z2 являє собою Н, або Z1 і Z2, взяті разом, утворюють =O; R1 являє собою Н або Вr; R2 являє собою Н; CH2CH2CH2 O N . 40. Сполука за п. 23 формули R1 A1 N B1 A2 A B2 R3 R5 D B C R4 F E N R7 Y R2 R8 R6 (CH2)n (CH2)m z , де: кільце В і кільце F, незалежно, і кожне разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, вибрані з групи, що складається з: a) ненасиченого 6-членного карбоциклічного ароматичного кільця, в якому від 1 до 3 атомів вуглецю можуть бути заміщені атомами азоту; b) ненасиченого 5-членного карбоциклічного ароматичного кільця і c) ненасиченого 5-членного карбоциклічного ароматичного кільця, в якому або 1) один атом вуглецю заміщений атомом кисню, азоту або сірки; 2) два атоми вуглецю заміщені атомами сірки і азоту, атомами кисню і азоту, або двома атомами азоту; або 3) три атоми вуглецю заміщені трьома атомами азоту; R1 вибраний з групи, що складається з: а) Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, або заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу; b) -C(=O)R9, де R9 вибраний з групи, що складається з алкілу, арилу і гетероарилу; c) -OR10, де R10 вибраний з групи, що складається з Н і алкілу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; 7 74772 8 d) -C(=O)NH2, - NR11R12, - (CH2)pNR11R12, атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного (CH2)pOR10, -O(CH2)pOR10 і -O(CH2)pNR11R12, де р арилалкілу, що має від 6 до 10 атомів вуглецю, дорівнює від 1 до 4; і де або заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, 1) кожний з радикалів R11 і R12 незалежно вибра(СH2)рОR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12 і -(CH2)pNR11R12; ний з групи, що складається з Н і алкілу, що має або R7 і R8, взяті разом, утворюють зв'язуючу групу 3 3 2 від 1 до 4 атомів вуглецю; або формули –СH2-Х СH2-, де X являє собою Х або 11 12 2) R і R , взяті разом, утворюють зв'язуючу групу зв'язок; формули -(СН2)2-Х1-(СH2)2-, де X1 вибраний з грукожний з m і n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; пи, що складається з -O-, -S - і –CH2-; Y вибраний з групи, що складається з -O-, -S-, R2 вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, N(R10)-, -N+(O-)(R10)-, -N(OR10)-і -СН2-; що має від 1 до 4 атомів вуглецю, -ОН, алкоксигZ вибраний з групи, що складається із зв'язку, -O-, рупи, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, -СН=СН-, -S-, -С(=O)-, -CH(OR10)-, -N(R10)-, OC(=O)R9, -ОС(=O)NR11R12, -O(CH2)pNR11R12, N(OR10)-, СH(NR11R12)-, -C(=O)N(R17)-, 10 17 9 O(CH2)pOR , заміщеного або незаміщеного ариN(R )C(=O)-, -N(S(O)YR )-, -N(S(O)yNR11R12)-, лалкілу, що має від 6 до 10 атомів вуглецю, і заміN(C(=O)R17)-, -C(R15R16)-, -N+(O-)(R10)-, CH(OH)щеного або незаміщеного гетероарилалкілу; кожCH(OH)-, і –СH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9A)-, де R9A ний з радикалів R3, R4, R5 і R6 незалежно вибраний являє собою те ж, що і R9; з групи, що складається з: R15 і R16 незалежно вибрані з групи, що складаєтьa) Н, арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, I, -CN, СF3, ся з Н, -ОН, -C(=O)R10, -O(C=O)R9, гідроксіалкілу і 9 11 12 9 NО2, -ОН, -OR , -O(CH2)pNR R , -OC(=O)R , CO2R10; 2 11 12 10 OC(=O)NR R7, -ОС(=O)NR R , -O(CH2)pOR , R17 вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, 10 11 12 10 9 10 9 CH2OR , -NR R , -NR S(=O)2R , -NR C(=O)R ; арилу і гетероарилу; b) –CH2OR14, де R14 є залишком амінокислоти пісА1 і А2 вибрані з групи, що складається з Н, Н; Н, ля видалення гідроксилу карбоксильної групи; OR2; H, -SR2; H, -N(R2)2; і групи, в якій А1 і А2, взяті c) –NR10C(=O)NR11R12, -CO2R2, -C(=O)R2, разом, утворюють радикал, вибраний з групи, що C(=O)NR11R12, -CH=NOR2, -CH=NR9, складається з =O, =S і =NR2; 11 12 14 2 2A (CH2)pNR R , -(СН2)рNНR , або -CH=NNR R де В1 і В2 вибрані з групи, що складається з Н, Н; H, R2A являє собою те ж, що і R2; OR2; H, -SR2; H, -N(R2)2 і групи, в якій В1 і В2, взяті 2 9 14 d) -S(O)yR -(CH2)pS(O)yR , -CH2S(O)yR , де у доріразом, утворюють радикал, вибраний з групи, що внює 0, 1 або 2; складається з =O, =S і =NR2; e) алкілу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, алкеза умови, що щонайменше одна з пар А1 і А2 або нілу, що має від 2 до 8 атомів вуглецю, і алкінілу, В1 і В2 утворюють =O. що має від 2 до 8 атомів вуглецю, де 41. Сполука за п. 23 формули H 1) кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної груп незаміщена; або Z1 2) кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної N O групи заміщена групами в кількості від 1 до 3, вибZ2 раними з групи, що складається з арилу, що має R2 R1 від 6 до 10 атомів вуглецю, гетероарилу, арилалкоксигрупи, гетероциклоалкоксигрупи, гідроксіалкоксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, гідроксіалкілтіогрупи, алкоксіалкілтіогрупи, F, Сl, Br, I, -CN, -NО2, N N ОН, -OR9, -X2(CH2)pNR11R12, O X2(CH2)pC(=O)NR11R12, - X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, CH3 X2(CH2)pCO2R9, -X2(CH2)pS(O)yR9, R X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, -OCONHR2, -O- тетрагідропіранілу, -NR11R12, -NR10C(=O)R9, X NR10CO2R9, -NR10C(=O)NR11R12, -NHC(=NH)NH2, , NR10S(O)2R9 -S(O)yR9, -CO2R2, С(=O)NR11R12, де: 10 2A C(=O)R2, -CH2OR , -CH=NNR2R , -CH=NOR2, Z1 являє собою H і Z2 являє собою H, або Z1 і Z2, CH=NR9, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NR2R2A, взяті разом, утворюють =О; 10 14 P(=O)(OR )2, -OR і моносахариду, що має від 5 R1 вибраний з групи, що складається з Н, Сl, до 7 атомів вуглецю, де кожна гідроксильна група СН2SО2С2Н5, Br, CH2S(CH2)2NH2, моносахариду незалежно або незаміщена, або CH2S(CH2)2N(CH3)2, CH2S(CH2)2NH2 н-С4Н9, заміщена Н, алкілом, що має від 1 до 4 атомів вугNHCONHC6H5, NHCONHC2H5, CH2SC2H5, лецю, алкілкарбонілоксигрупою, що має від 2 до 5 СН2SС6Н5, N(СН3)2, СН3, CH2OCONHC2H5, атомів вуглецю, або алкоксигрупою, що має від 1 NНСO2СН3, СН2OС2Н5, CH2N(CH3)2, ОН, O-ндо 4 атомів вуглецю; пропілу, CH=NNH-C(=NH)NH2, СН=N-N(СН3)2, X2 являє собою О, S або NR10; CH2S(CH2)2NH-н-C4H9, СН2OСН2OСН2СН3, СН2S[3кожний з радикалів R7 і R8 незалежно вибраний з (1,2,4-триазину)], CH2СН2SСН3, групи, що складається з Н, алкілу, що має від 1 до І 4 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що має від 1 до 4 9 74772 10 N N CH=NNH CH2S CH2S N H N N H N N CH2S CH2S (O) CH2S (O) N N N CH=N CH2SCH2 CH=NNH N N O N N NH CH2S CH=N N CH3 N O N N CH = N N CH=N N CH2CH2CH2 N R2 вибраний з групи, що складається з Н, Вr, Сl, І, СН2S(СН2)2N(СН3)2, NHCONHC2H5, СН2SС2Н5, СН2OСН2OСН2СН3, СH2S[3-(1,2,4-триазину)], СН2СН2SСН3 і СН2OН; Х вибраний з групи, що складається з Н, СН2OН, СH2NH-серину, СO2СН3, СОNНС6Н5, CH2NHCO2C6H5, СН2NНСO2СН3, СН2N3, ; O СОNНС2Н5, CH2NH-гліцину, СОN(СН3)2, CH2NHCO2-, CONH2, СОNНС3Н7, СH2NH-серину, СН2SOСН3, CH=NOH, СН2NН-проліну, СН2СН2(2піридилу), CH=NNHC(=NH)NH2, CONH(CH2), -OH, CH=NNHCONH2, СН2OСОСН3, -СН2OС(СН3)2O-, СН2SС6Н5, СН2SOС6Н5, СO2Н-гексилу, CONHCH3, СO2(СН2)4СН3; N CH=NNH CON O CH2SO N H і R вибраний з групи, що складається з ОН і ОСНз. 42. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; Х являє собою СO2СН3; R1 являє собою NHCONHC2H5; R2 являє собою СН2СН2(2-піридил); і R являє собою ОН. 43. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; X являє собою СО2СН3; R1 і R2 являють собою СН2OСН2OСН2СН3; і R являє собою ОН. 44. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; Х являє собою СO2СН3; R1 і R2 являють собою СН2SСН2СН3; і R являє собою ОН. 45. Сполука за п. 41, де Z1, Z2, R1 і R2 є Н; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОН. 46. Сполука за п. 41, де Z1,і Z2, R1 і R2 є Н; Х являє собою СO2(СН2)4СН3; і R являє собою ОН. 47. Сполука за п. 41, де Z1, Z2, і R1 є Н; R2 являє собою СН2OН; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОН. 48. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; R1 і R2 являють собою H2S(3-[1,2,4-триазин]); Х являє собою СO2СНз; і R являє собою ОН. 49. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; R1 є Вr; R2 є І; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОН. 50. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2 є Н; R1 і R2 являють собою СН2СН2SСН3; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОН. 51. Сполука за п. 41, де Z1, Z2, R1 і R2 є Н; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОСН3. N 52. Сполука за п. 41, де Z1 і Z2, взяті разом, утворюють =O; R1 і R2 є Вr; Х являє собою СO2СН3; і R являє собою ОН. 53. Спосіб модулювання активності кіназного білка множинних ліній, що включає контактування вказаного білка або клітини, що містить вказаний білок, із сполукою, що має формулу H Z1 N O Z2 R2 R1 N N R3 R4 , де: Z1 являє собою Н і Z2 являє собою Н, або Z1 і Z2, взяті разом, утворюють =O; R1 являє собою Н або Вr; R2 являє собою Н; R3 являє собою Н, СН2СН=СН2, CH2CH2CH2ОН, або 11 74772 12 O(CH2)pOR10, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, що має від 6 до 10 атомів вуглецю, і заміO N CH2CH2CH2 щеного або незаміщеного гетероарилалкілу; кожний з радикалів R3, R4, R5 і R6 незалежно вибі раний з групи, що складається з: R4 являє собою Н, СН2СН=СН2 або a) Н, арилу, гетероарилу, F, Сl, Br, I, -CN, СF3, СН2СН2СН2OН. NО2, -ОН, -OR9, -O(CH2)pNR11R12, -OC(=O)R9, 54. Спосіб модулювання активності кіназного білка OC(=O)NR2R7, -ОС(=O)NR11R12, -O(CH2)pOR10, множинних ліній, що включає контактування вкаCH2OR10, -NR11R12, -NR10S(=O)2R9, -NR10C(=O)R9; заного білка або клітини, що містить вказаний біb) -CH2OR14, де R14 є залишком амінокислоти після лок, із сполукою, що має формулу видалення гідроксилу карбоксильної групи; R1 c) –NR10C(=O)NR11R12, -CO2R2, -C(=O)R2, C(=O)NR11R12, -CH=NOR2, -CH=NR9, A1 N B1 (CH2)pNR11R12, -(СН2)рNНR14, або -CH=NNR2R2A де R2A являє собою те ж, що і R2; A A2 B2 d) -S(O)yR2-(CH2)pS(O)yR9, -CH2S(O)yR14, де у доріR3 R5 внює 0, 1 або 2; D е) алкілу, що має від 1 до 8 атомів вуглецю, алкеB F C E нілу, що має від 2 до 8 атомів вуглецю, і алкінілу, R4 N що має від 2 до 8 атомів вуглецю, де R6 R2 Y 1) кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної R7 R8 груп незаміщена; або (CH2)n (CH2)m 2) кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної z групи заміщена групами в кількості від 1 до 3, виб, раними з групи, що складається з арилу, що має де: від 6 до 10 атомів вуглецю, гетероарилу, арилалкільце В і кільце F, кожне, незалежно, разом з коксигрупи, гетероциклоалкоксигрупи, гідроксіалатомами вуглецю, з якими вони зв'язані, вибрані з коксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, гідроксіалкілтіоггрупи, що складається з: рупи, алкокси-алкілтіогрупи, F, Сl, Br, I, -CN, -NО2, a) ненасиченого 6-членного карбоциклічного ароОН, -OR9, -X2(CH2)pNR11R12, матичного кільця, в якому від 1 до 3 атомів вугле2 11 12 X (CH2)pC(=O)NR R , - X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, цю можуть бути заміщені атомами азоту; X2(CH2)pCO2R9, -X2(CH2)pS(O)yR9, b) ненасиченого 5-членного карбоциклічного аро2 10 11 12 9 X (CH2)pNR C(=O)NR R , OC(=O)R , -OCONHR2, матичного кільця; і -O- тетрагідропіранілу, -NR11R12, -NR10C(=O)R9, c) ненасиченого 5-членного карбоциклічного ароNR10CO2R9, -NR10C(=O)NR11R12, -NHC(=NH)NH2, матичного кільця, в якому або NR10S(O)2R9 -S(O)yR9, -CO2R2, -С(=O)NR11R12, 1) один атом вуглецю заміщений атомом кисню, C(=O)R2, -CH2OR10, -CH=NNR2R2A, -CH=NOR2, азоту або сірки; CH=NR9, -CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NR2R2A, 2) два атоми вуглецю заміщені атомами сірки і P(=O)(OR10)2, -OR14 і моносахариду, що має від 5 азоту, атомами кисню і азоту, або двома атомами до 7 атомів вуглецю, де кожна гідроксильна група азоту; або моносахариду незалежно або незаміщена, або 3) три атоми вуглецю заміщені трьома атомами заміщена Н, алкілом, що має від 1 до 4 атомів вугазоту; лецю, алкілкарбонілоксигрупою, що має від 2 до 5 R1 вибраний з групи, що складається з: атомів вуглецю, або алкоксигрупою, що має від 1 a) Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, що має до 4 атомів вуглецю; від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщеного або незаміX2 являє собою О, S або NR10; щеного арилу, заміщеного або незаміщеного арикожний з радикалів R7 і R8 незалежно вибраний з лалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероаригрупи, що складається з Н, алкілу, що має від 1 до лу, або заміщеного або незаміщеного 4 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що має від 1 до 4 гетероарилалкілу; атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного b) -C(=O)R9, де R9 вибраний з групи, що складаарилалкілу, що має від 6 до 10 атомів вуглецю, ється з алкілу, арилу і гетероарилу; заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу, c) -OR10, де R10 вибраний з групи, що складається (СH2)рОR10, (CH2)pOC(=O)NR11R12 і -(CH2)pNR11R12; з Н і алкілу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю; 11 12 11 2 10 або R7 і R8, взяті разом, утворюють зв'язуючу групу d) -C(=O)NH2, -NR R , -(СH2)рNR R , -(СH2)рОR , формули –СН2-Х3-СH2-, де X3 являє собою Х2 або -O(CH2)pOR10 і -O(СН2)рNR11R12, де р дорівнює від зв'язок; 1 до 4; і де або кожний з m і n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; 1) кожний з радикалів R11 і R12 незалежно вибраY вибраний з групи, що складається з -O-, -S-, ний з групи, що складається з Н і алкілу, що має N(R10)-, -N+(O-)(R10)-, -N(OR10)-, і -СН2-; від 1 до 4 атомів вуглецю; або 11 12 Z вибраний з групи, що складається із зв'язку, -O-, 2) R і R , взяті разом, утворюють зв'язуючу групу -СН=СН-, -S-, -С(=O)-, -CH(OR10)-, -N(R10)-, формули -(СH2)2-Х1-(СН2)2-і де X1 вибраний з груN(OR10)-, СH(NR11R12)-, -C(=O)N(R17)-, пи, що складається з -O-, -S - і -СН2-; 17 11 12 2 N(R )C(=O)-, -N(S(O)yNR R )-, -N(C(O)R17)-, R вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, C(R15R16)-, -N+(O-)R10)-, CH(OH)-CH(OH)-, і – що має від 1 до 4 атомів вуглецю, -ОН, алкоксигСH(O(C=O)R9)CH(OC(=O)R9A)-, де R9A являє сорупи, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, 9 11 12 11 12 бою те ж, що і R9; OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -O(CH2)pNR R , 13 74772 14 H R15 і R16 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, -ОН, -C(=O)R10, -O(C=O)R9, гідроксіалкілу і Z1 N O –CO2R10; 17 Z2 R вибраний з групи, що складається з Н, алкілу, арилу і гетероарилу; R2 R1 А1 і А2 вибрані з групи, що складається з Н, Н; Н, OR2; H, -SR2; H, -N(R2)2; і групи, в якій А1 і А2, взяті N разом, утворюють радикал, вибраний з групи, що N складається з =O, =S і =NR2; O CH3 В1 і В2 вибрані з групи, що складається з Н, Н; H, OR2; H, -SR2; H, -N(R2)2; і групи, в якій В1 і В2, взяті R разом, утворюють радикал, вибраний з групи, що 2 складається з =O, =S і =NR ; X , при умові, що щонайменше одна з пар А1 і А2 , або де: В1 і В2 утворюють =O. Z1 являє собою Н і Z2 являє собою Н, або Z1 і Z2, 55. Спосіб модулювання активності кіназного білка взяті разом, утворюють =O; множинних ліній, що включає в себе контактуванR1 вибраний з групи, що складається з Н, Сl, ня вказаного білка або клітини, що містить вказаСН2SО2С2Н5, Br, CH2S(CH2)2NH2, ний білок, із сполукою, що має формулу CH S(CH ) N(CH ) , CH S(CH ) NH н-С Н , 2 2 2 3 2 2 2 2 2 4 9 NHCONHC6H5, NHCONHC2H5, CH2SC2H5, СН2SС6Н5, N(СН3)2, СН3, CH2OCONHC2H5, NНСO2СН3, СН2OС2Н5, CH2N(CH3)2, ОН, O-нпропілу, CH=NNH-C(=NH)NH2, СН=N-N(СН3)2, CH2S(CH2)2NH-н-C4H9, СН2OСН2OСН2СН3, СН2S[3(1,2,4-триазину)], CH2СН2SСН3, і N N CH=NNH CH2S CH2S N H N N H N N CH2S (O) CH2S(O) CH2S N N CH=N CH2SCH2 N CH=NNH O N N N NH CH2S CH = N N N CH=N CH=N N N CH3 N N N CH2CH2CH2 N R2 вибраний з групи, що складається з Н, Вr, Сl, І, СН2S(СН2)2N(СН3)2, NHCONHC2H5, СН2SС2Н5, СН2OСН2OСН2СН3, СH2S[3-(1,2,4-триазину)], СН2СН2SСН3 і СН2OН; Х вибраний з групи, що складається з Н, СН2OН, СH2NH-серину, СO2СН3, СОNНС6Н5, CH2NHCO2C6H5, СН2NНСO2СН3, СН2N3, ; O СОNНС2Н5, CH2NH-гліцину, СОN(СН3)2, CH2NHCO2-, CONH2, СОNНС3Н7, СH2NH-серину, СН2SOСН3, CH=NOH, СН2NН-проліну, СН2СН2(2піридилу), CH=NNHC(=NH)NH2, CONH(CH2)2OH, CH=NNHCONH2, СН2OСОСН3, -СН2OС(СН3)2O-, СН2SС6Н5, СН2SOС6Н5, СO2Н-гексилу, CONHCH3, СO2(СН2)4СН3; N CON O CH=NNH CH2SO N H і R вибраний з групи, що складається з ОН і ОСН3. O N 15 Напрямом даного винаходу частково є способи модулювання представників сімейства кіназ множинних ліній (MLK), способи ідентифікації сполук, які модулюють кіназний білок множинних ліній, і або підвищують виживаність клітин, або стимулюють загибель клітин, способи ідентифікації сполук, які можуть бути придатні для лікування нейродегенеративних захворювань і/або запалення, і способи лікування нейродегенеративних захворювань сполуками, які інгібують кіназний білок множинних ліній. Сімейство MLK включає в себе групу білків, в яких білкові послідовності кіназних доменів представників сімейства мають близьку схожість з МАРККК, але більш схожі один з одним, чим з іншими МАРККК. Представники сімейства MLK охоплюють частину дуже складних кіназних каскадів, таких, наприклад, як каскад передавання сигналу при стресі, в який залучено модулювання в числі інших N-кінцевої кінази c-Jun (JNK), яка в свою чергу модулює в числі інших білків фактори транскрипції, включаючи c-Jun, ATF2 і ELK-1. Кіназа JNK описана [в патентах США 5534426, 5593884, 5605808 і заявці WO 95/03324], кожний з цих документів включений тут у вигляді посилання в повному об'ємі. Сімейство MLK включає в себе, зокрема, наступні групи: 1) кіназу множинних ліній 1 (MLK1); 2) кіназу множинних ліній 2 (MLK2); 3) кіназу множинних ліній 3 (MLK3), 4) кіназу, що несе лейциновий "зіппер"(LZK); 5) кіназу, що несе подвійний лейциновий "зіппер"(DLK); і 6) кіназу множинних ліній 6 (MLK6). MLK1 має каталітичний домен, схожий як з кіназами, специфічними для Туr, так і з кіназами, специфічними для Ser/Thr. [Dorow, et al., Eur. J. Biochem., 1993, 213, 701-710]. MLK2 також має каталітичний домен, схожий з обома кіназами, специфічними для Туr або Ser/Thr. [Dorow, et al., Eur. J. Biochem., 1993, 213, 701-710]. MLK2 відома також як МВТ. [Katoh, et al., Oncogene, 1995, 10, 1447-1451]. MLK3 включає в себе білок, який крім кіназного домену містить два лейцинових "зіппери" з примикаючим основним районом на карбоксильному кінці і район, багатий проліном. [Ing, et al., Oncogene, 1994, 9, 1745-1750]. MLK3 також відома як SPRK [Gallo, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 15092-15100] і РТК1 [Ezoe, et alю, Oncogene, 1994, 9, 935-938]. LZK є кіназою, що несе лейциновий "зіппер". [Sakuma, et al., J. Biol Chem., 1997, 272, 28622-28629]. DLK має кіназний домен і два передбачуваних мотиви лейцинового "зіппера". [Hoizman, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3080830817]. DLK також відома як ZPK [Reddy, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1994, 202, 613-620] і MUK [Hirai, et al., Oncogene, 1996, 12, 641-650]. Представники сімейства MLK також описані, наприклад, [в патентах США 5676945, 5554523, WO 93/15201, патенті Канади 2148898, Diener, et al., Ргос. Natl. Acad. Sei. USA, 1997, 94, 9687-9692, DeAizpuraa, et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 1636416373, Tung, et al., Oncogene, 1997, 14, 653-659, SeІls, et al.. Trends in Cell Biol., 1997, 7, 161-167, Mata, et. al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 16888-16896, 74772 16 Hirai, et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 15167-15173, Fan, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 24788-24793, Blouin, et al., DNA and Cell Biol., 1996, 15, 631-642, Pombo, et al., Nature, 1995, 377, 750-754, Kiefer, et al., EMBO J., 1996, 15, 7013-7025, Hu, et al., Genes & Dev., 1996, 10, 2251-2264, Su, et al., EMBO J., 1997, 16, 1279-1290, і Dorow, et al., Eur. J. Biochem., 1995, 234, 492-500]. Недавно в базі даних EST була ідентифікована інша кіназа, споріднена з MLK. Послідовність ДНК цього клону, MLK6, описується сімома елементами, що перекриваються. Ідентифікаційні номери їх клонів: 1007489, 1460085, 510915, 666323, F5555, 482188 і 178522, послідовності кожного з яких включені тут у вигляді посилання в повному об'ємі. Кожне з посилань, цитованих в даному параграфі, включене тут у вигляді посилання в повному об'ємі. Недавно було показано, що стабільна експресія ZPK знижує проліферативну здатність фібробластів NIH 3Т3, що було виміряно за допомогою аналізу утворення колоній. [Bergeron, et al., Biochem. Biophys. Res. Conun., 1997, 231, 153-155]. Однак Bergeron з співавторами не вдалося представити будь-яких даних, які вказують на те, що ZPK модулював активність субстрату ZPK або що ZPK стимулював загибель клітин. Було показано, що експресія конструкції, що кодує Myc-MLK2, в клітинах Swiss 3Т3 приводить до апоптозу приблизно через 20 годин після ін'єкції. [Nagata, et al., EMBO J., 1998,17,149-158]. Заявники розробили численні індоло- і інденосполуки, які нарівні з іншими діями інгібують ріст клітин, асоційований з станом гіперпроліферації, і інгібують загибель в різних ембріональних культурах, таких як культури ганглія дорсального корінця, смугастого тіла, верхніх шийних гангліїв і мотонейронів. [Патенти США 5475110, 5591855, 5594009, 5461146, 5621100, 5621101, 5705511 і 5756494], кожний з яких поступається місцем правонаступника даній заявці, включені тут у вигляді посилання в повному об'ємі. Сполуки, перераховані в [патенті США 5705511], що мають формулу G, вказані в даній заявці як сполуки, що мають формулу І. Заявники також показали, що апоптоз мотонейронів інгібується похідним К-252а, індолокарбазолом, який також модулює каскад передавання сигналу при стресі. [Робота Maroney et al., J. Neurosci., 1998, 18,104-111] включена тут у вигляді посилання в повному об'ємі. Внаслідок неадекватності сполук, що відбираються, які модулюють представники каскаду передавання сигналу при стресі і або стимулюють загибель клітин, або підвищують виживаність клітин, залишається необхідність в нових виборчих способах скринінгу сполук. Крім того, залишається необхідність в скринінгових дослідженнях терапевтичних засобів, які можуть бути придатні при лікуванні запалення і нейродегенеративних захворювань. Даний винахід направлений на досягнення цих, а також інших важливих цілей. Даний винахід надає способи ідентифікації сполук, які модулюють активність кіназного білка множинних ліній і підвищують виживаність клітин, 17 74772 18 що включають в себе етапи контактування клітини, ароматичного кільця, в якому від 1 до 3 атомів що містить кіназний білок множинних ліній, з сповуглецю можуть бути заміщені атомами азоту; лукою, визначення того, чи знижує сполука активненасиченого 5-членного карбоциклічного ність кіназного білка множинних ліній, і визначення ароматичного кільця; і того, чи підвищує сполука виживаність клітин. ненасиченого 5-членного карбоциклічного Даний винахід також надає способи ідентифіароматичного кільця, в якому або кації сполук, які модулюють активність кіназного один атом вуглецю заміщений атомом кисню, білка множинних ліній і стимулюють загибель кліазоту або сірки, тин, які включають в себе етапи контактування два атоми вуглецю заміщені атомами сірки і клітини, що містить кіназний білок множинних ліазоту, атомами кисню і азоту, або двома атомами ній, із сполукою, визначення того, чи збільшує азоту; або три атоми вуглецю заміщені трьома сполука активність кіназного білка множинних ліатомами азоту; ній, і визначення того, чи стимулює сполука загиR1 вибирається з групи, що складається з: бель клітин. Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, що Даний винахід також надає способи ідентифімає від 1 до 4.вуглеців, заміщеного або незаміщекації сполук, які можуть бути придатні для лікуванного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалня нейродегенеративних захворювань, що вклюкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, чають в себе контактування клітини або клітинного або заміщеного або незаміщеного гетероарилалекстракту, що містить кіназний білок множинних кілу; ліній, із сполукою і визначення того, чи знижує -C(=O)R9, де R9 вибирається з групи, що скласполука активність кіназного білка множинних лідається з алкілу, арилу і гетероарилу; ній. -OR10, де R10 вибирається з групи, що складаДаний винахід також надає способи ідентифіється з Η і алкілу, що має від 1 до 4 вуглеців; кації сполук, які можуть бути придатні для лікуван-C(=O)NH2, -NR11R12, -(CH2)рNR11R12, ня запалення, що включають в себе контактування (CH2)pOR10, -O(CH2)pOR10 і -O(CH2)p NR11R12, де р клітини або клітинного екстракту, що містить кіназрівне від 1 до 4; і де або ний білок множинних ліній, із сполукою і визначенкожний з радикалів R11 і R12 незалежно вибиня того, чи знижує сполука активність кіназного рається з групи, що складається з Η і алкілу, що білка множинних ліній. має від 1 до 4 вуглеців; або Даний винахід також надає способи лікування R11 і R12 разом утворять зв'язану групу формуссавця, що хворіє або можливо хворіє на нейродели -(CH2)2X1-(CH2)2-, де X1 вибирається з групи, що генеративне захворювання, що включають в себе складається з -О-, -S- і -СН2-; 2 введення указаному ссавцеві сполуки, яка інгібує R вибирається з групи, що складається з Н, або знижує активність кіназного білка множинних алкілу, що має від 1 до 4 вуглеців, -ОН, алкоксигліній. рупи, що має від 1 до 4 вуглеців, -OC(=O)R9, Даний винахід також надає способи лікування OC(=O)NR11R12, -O(CH2)pNR11R12, -O(CH2)pOR10, ссавця при запаленні, що включають в себе ввезаміщеного або незаміщеного арилалкілу, що має дення вказаному ссавцеві сполуки, яка інгібує або від 6 до 10 вуглеців, і заміщеного або незаміщенознижує активність кіназного білка множинних ліній. го гетероарилалкілу; Даний винахід також надає способи модулюкожний з радикалів R3, R4, R5 і R6 незалежно вання активності кіназного білка множинних ліній, вибирається з групи, що складається з: що включають в себе контактування білка або кліН, арилу, гетероарилу, F, СІ, Вr, І, -CN, CF3, тини, що містить білок, із сполукою, що має форNO2, -OH, -OR9, O(CH2)pNR11R12, -OC(=O)R9, -OC(мулу II: O)NR2R7, OC(=O)NR11R12, -O(CH2)pOR10, -CH2OR10, -NR11R12, NR10S(=O)2R9, -NR10C(=O)R9, -CH2OR14, де R14 є залишком амінокислоти після видалення гідроксилу карбоксильної групи; -NR10C(=O)NR11R12, -CO2R2, -C(=O)R2, C(=O)NR11R12, -CH-NOR2, -CH=NR9, 11 12 14 (CH2)pNR R , -(CH2)pNHR , або -CH=NNR2R2A, де R2A означає те, що і R2; -S(O)yR2-(CH2)pS(O)yR9, -CH2S(O)yR14, де у рівний 0, 1 або 2; алкілу, що має від 1 до 8 вуглеців, алкенілу, що має від 2 до 8 вуглеців, і алкінілу, що має від 2 до 8 вуглеців, де кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної групи незаміщена; або кожна з алкільної, алкенільної або алкінільної групи заміщена групами в кількосіі від 1 до 3, вибраними з групи, що складається з арилу, що має від 6 до 10 вуглеців, гетероарилу, арилалкоксигруде: пи, гетероциклоалкоксигрупи, гідроксиалкоксигрукільце В і кільце F, незалежне, і кожне разом з пи, алкілоксиалкоксигрупи, гідроксиалкілтіогрупи, атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, вибираалкоксиалкілтіогрупи, F, СІ, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, ються з групи, що складається з: OR9, -X2(CH2)pNR11R12, -X2(СН2)рС(=О)NR11R12, ненасиченого 6-членного карбоциклічного 19 74772 20 X2(CH2)pOC(=O)NR11R12, -X2(CH2)pCO2R9, X2(CH2)pS(O)yR9, -X2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12, OC(=O)R9, -OCONHR2, -О-тетрагідропіранілу, NR11R12, -NR10C(=O)R9, -NR10CO2R9, 10 11 12 NR C(=O)NR R , NHC(=NH)NH2, NR10S(O)2R9, 9 2 11 12 2 S(O)yR , -CO2R , -C(=O)NR R , -C(=O)R , 10 2 2A 2 CH2OR , -CH=NNR R , -CH=NOR , -CH=NR9, CH=NNHCH(N=NH)NH2, -S(=O)2NR2R2A, 10 14 P(=O)(OR )2, -OR і моносахариду, що має від 5 до 7 вуглеців, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно або незаміщена, або заміщена Н, алкілом, що має від 1 до 4 вуглеців, алкілкарбонілоксигрупою, що має від 2 до 5 вуглеців, або алкоксигрупою, що має від 1 до 4 вуглеців; де X2 означає О, S або NR10; Z1 являє собою Н, і Z2 являє собою Н, або Z1 і 7 8 кожний з радикалів R і R незалежно вибираZ2 разом утворять =O; ється з групи, що складається з Н, алкілу, що має R1 вибирається з групи, що складається з Н, від 1 до 4 вуглеців, алкоксигрупи, що має від 1 до СІ, CH2SO2C2H5, Br, CH2S(CH2)2NH2, 4 вуглеців, заміщеного або незаміщеного арилалCH2S(CH2)2N(CH3)2, CH2S(CH2)2NH2 n-C4H9, кілу, що має від 6 до 10 вуглеців, заміщеного або NHCONHC6H5, NHCONHC2H5, CH2SC2H3, 10 незаміщеного гетероарилалкілу, -(CH2)pOR , CH2SC6H5, N(CH3)2, CH3, CH2OCONHC2H5, (CH2)pOC(=O)NR11R12 і -(СН2)рNR11R12; або R7 і R8 NHCO2CH3, CH2OC2H5, CH2N(CH3)2, OH, O-H3 разом утворюють зв'язану групу формули -СН2-Х пропілу, CH=NNH-C(=NH)NH2, CH=N-N(CH3)2, СН2-, де X3 являє собою X2 або зв'язок; CH2S(CH2)2NH-n-C4H9, CH2OCH2OCH2CH3, CH2S[3кожний з індексів m і n незалежно рівні 0, 1 (1,2,4-триазину)], CH2CH2SCH2; або 2; Υ вибирається з групи, що складається з -О-, S-, -N(R10)-, -N+(O ) (R10)-, -N(OR10)- і -CH2-; Ζ вибирається з групи, що складається із зв'язку, -О-,-СН=СН-, -S-, -С(=О)-, -CH(OR10)-, -N(R10)-, -N(OR10)-, CH(NR11R12)-, -C(=O)N(R17)-, 17 9 N(R )C(=O)-, -N(S(O)yR )-, -N(S(O)yNR11R12)-, 17 15 16 + 10 N(C(=O)R )-, -C(R R )-, -N (O )(R )-, -H(OH)9 (CH(OH)-, i -CH(O(C=O)R )CH(OC(=O)R9A))-, де R9A являє собою те ж, що і R9; R15 і R16 незалежно вибираються з групи, що складається з Н, -ОН, -C(=O)R10, -O(C=O)R9, гідроксиалкілу і -CO2R10; R17 вибирається з групи, що складається з Н, алкілу, арилу і гетероарилу; А1 і А2 вибираються з групи, що складається з Н, Н; Н, OR2; Η,-SR2; Η, -N(R2)2; і групи, в якій A1 i А2 разом утворять фрагмент, вибраний з групи, що складається з =O, =S і =NR2; R2 вибирається з групи, що складається з Н, В1 і B2 вибираються з групи, що складається з Вr, СІ, І, СН2S(СН2)2N(СН3)2, NHCONHC2H5, 2 2 2 Н, Н; H,-OR ; Η,-SR ; H,-N(R )2; і групи, в якій В1 і CH2SC2H5, СН2ОСН2ОСН2СН3, CH2S[3-(1,2,4В2 разом утворять фрагмент, вибраний з групи, що триазину)], CH2CH2SCH3 і СН2ОН; 2 складається з =O, =S і =NR ; X вибирається з групи, що складається з Н, при умові, що, щонайменше, одна з пар A1 і А2 СН2ОН, CH2NH-cepінH, СО2СН3, СОNНС6Н5, або В1 і В2, утворить =O. CH2NHCO2C6H5, CH2NHCO2CH3, CH2N3, Даний винахід також надає способи модулюCONHC2H5, СН2NH-гліцину, CON(CH3)2, вання активності кіназного білка множинних ліній, CH2NHCO2- CONH2, CONHC3H7, CH2NH-cepінy, що включають в себе контактування білка або кліCH2SOCH3, CH=NOH, СН2NH-проліну, СН2СН2(2тини, що містить білок, із сполукою, що має форпіридилу), CH=NNHC(=NH)NH2, CONH(CH2)2OH, мулу III: CH=NNHCONH2, СН2ОСОСН3, -CH2OC(CH3)2O-, CH2SC6H5, CH2SOC6H5, СО2Н-гексилу, CONHCH3 i СО2(СН2)нСН3; або однієї з наступних формул і R вибирається з групи, що складається з ОН і ОСН3. Даний винахід також надає способи модулювання активності кіназного білка множинних 21 74772 22 ліній, що включають в себе контактування білка MLK-3, при відсутності NGF статистично значуща, або клітини, що містить білок, із сполукою, що має що було визначено за двостороннім Т-критерієм формулу IV: (р