Спосіб лікування та попередження аритмії у ссавців з різною активністю метаболізму цитохрому p450(cyp)2d6 за допомогою сполуки модуляції іонного каналу (варіанти)

Реферат: Даний винахід забезпечує способи лікування та попередження аритмії у ссавців з різною активністю метаболізму цитохрому P450(CYP)2D6 за допомогою сполуки модуляції іонного каналу, яка має структуру: UA 99826 C2 (12) UA 99826 C2 O N R4 OH R5 , включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват, або фармацевтично прийнятну сіль їх; де R 4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та С1-С6алкокси. UA 99826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднену заявку Дана заявка заявляє перевагу над 35 U.S.C. § 119(e) попередньої патентної заявки США № 60/916129, поданої 4 травня 2007; попередньої патентної заявки США № 61/066156, поданої 1 серпня 2007; попередньої патентної заявки США № 61/034119, поданої 5 березня 2008; і попередньої патентної заявки США № 61/037,198, поданої 17 березня 2008; і там, де ці (чотири) попередні заявки включені тут за посиланням в їх повноті. Передумови Область техніки Даний винахід спрямований до пероральних складів контрольованого вивільнення сполук модуляції іонного каналу або їх фармацевтично прийнятних солей, включаючи стандартні лікарські форми для перорального застосування. Додатково даний винахід спрямований до способів застосування цих сполук, складів і стандартних лікарських форм при лікуванні та попередженні аритмії та інших хвороб, зокрема миготливої аритмії, у ссавців, переважно у людей. Опис пов'язаного рівня техніки Аритмії являють собою анормальні ритми серця. Вираз "аритмія" відноситься до відхилення від нормальної послідовності запуску та проведення електричних імпульсів, які змушують серце битися. Аритмії можуть траплятися у передсерді або у шлуночках. Передсердні аритмії широко розповсюдженні та відносно доброякісні, хоча вони наражають суб'єкт більш високим ризиком удару та серцевої недостатності. Шлуночкові аритмії зазвичай є менш розповсюдженими, але часто вони летальні. Миготлива аритмія - найбільш розповсюджена аритмія, яка зустрічається в клінічній практиці. Як було оцінено, 2,2 мільйона людей у США мають пароксизмальну або стійку миготливу аритмію. Поширеність миготливої аритмії оцінюють на рівні 0,4 % загальної популяції, та зростає з віком. Миготлива аритмія зазвичай пов'язана з віком та загальним фізичним станом, ніж з певною серцевою подією, як це часто буває з шлуночковою аритмією. Хоча безпосередньо не загрожуючи життю, аритмії передсердя можуть викликати дискомфорт та можуть призводити до удару або застійної серцевої недостатності, та до збільшення загальної захворюваності. Існує дві загальні терапевтичні стратегії, які застосовують при лікуванні суб'єктів з миготливою аритмією. Одна стратегія дозволяє продовження миготливої аритмії та контролює швидкості шляхом уповільнення провідності через передсердношлуночковий (AV) вузол за допомогою дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів або бета-блокаторів; це називається контроль швидкості. Інша стратегія, відома як контроль ритму, намагається перетворити миготливу аритмію та потім підтримувати нормальний синусовий ритм, таким чином намагаючись запобігти захворюваності, пов'язаної з хронічною миготливою аритмією. Головний недолік стратегії контролю ритму пов'язаний з токсичностями та проаритмогенним потенціалом ліків проти аритмії, які використовують у цій стратегії. Більшість ліків, які зараз використовують для попередження передсердної або шлуночкової аритмії, мають вплив на суцільний серцевий м'яз, включаючи як здорову, так й ушкоджену тканину. Ці ліки, які глобально блокують іонні канали в серці, довгий час пов'язували з загрозливою для життя шлуночковою аритмією, яка призводить до збільшення, а не зменшення захворюваності в широких групах суб'єктів Отже існує давно визнана потреба в протиаритмічних ліках, які є більш вибірковими для тканини, яка відповідальна за аритмію, залишаючи решту серця функціонувати нормально, рідше викликаючи шлуночкову аритмію. Один особливий клас сполук модуляції іонного каналу, вибіркових для тканини, яка відповідальна за аритмію, був описаний в патенті США №7057053, включаючи сполуку модуляції іонного каналу, відому як вернакаланту гідрохлорид. Вернакаланту гідрохлорид це незареєстрована назва, яка прийнята Радою по Прийнятним Назвам США (USAN) нарадою для сполуки модуляції іонного каналу (1R, 2R)-2-[(3R)-гідроксипіролідиніл]-1-(3,4диметоксифенетокси)-циклогексан моногідрохлорид, сполука якого має наступну формулу: Вернакаланту гідрохлорид Вернакаланту гідрохлорид також може згадуватися тут як "вернакалант". 1 UA 99826 C2 5 10 15 20 25 30 35 Вернакаланту гідрохлорид модифікує передсердну електричну активність шляхом комбінації залежної від концентрації, напруги та частоти блокади натрієвих каналів і блокади калієвих каналів, включаючи, наприклад, канали, які ультра-швидко активуються (ІKur) та перехідні зовнішні (Іt0) канали. Ці комбіновані впливи пролонгують несприятливість передсердя та знижують провідність передсердя в залежності від швидкості. Цей унікальний профіль забезпечує ефективний протифібриляційний підхід, який підходить для перетворення миготливої аритмії та попередження миготливої аритмії. Незважаючи на те, що були досягнути значні успіхи в лікуванні та перетворенні аритмії, включаючи відкриття вернакаланту гідрохлориду, все ще залишається потреба в даній області техніки на покращенні способи попередження аритмій. Отже, також існує потреба контрольованого вивільнення складу таблетки вернакаланту гідрохлориду, яка підходить для попередження аритмії у ссавців, переважно у людей. Додатково, існує потреба на способи лікування та попередження аритмії у ссавців, які метаболізують проти-аритмічні ліки при різних швидкостях, включаючи ссавців, які мають генотип цитохрому P450(CYP)2D6, пов'язаний з низьким метаболізмом певних лік, включаючи певні проти-аритмічний ліки. Даний винахід задовольняє ці потреби та надає інші споріднені переваги. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід забезпечує нові способи лікування або попередження різноманітності хвороб та розладів за допомогою сполуки модуляції іонного каналу, включаючи, наприклад, сполуки модуляції іонного каналу, які метаболізуються цитохромом P450(CYP) 2D6. В одному варіанті здійснення даний винахід включає спосіб лікування або попередження аритмії у ссавця, що включає етапи, на яких: (a) визначають чи є ссавець слабким метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (PM) або екстенсивним метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6; і (b) вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість складу, яка включає сполуку модуляції іонного каналу, яка має структуру: включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси. У подальшому варіанті здійснення даний винахід включає спосіб лікування або попередження аритмії у ссавця, що включає етапи, на яких: (a) визначають чи є ссавець слабким метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (PM) або a екстенсивним метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6; і (b) вводять ссавцю кількість сполуки модуляції іонного каналу, достатньої для досягнення концентрації плазми крові (Cmax) від приблизно 0,1 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл щонайменше якийсь час, та де вказана сполука модуляції іонного каналу включає сполуку модуляції іонного каналу формули: , 40 45 включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси. В одному пов'язаному варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб лікування або попередження аритмії у ссавця, який є слабким метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 2 UA 99826 C2 (PM), що включає етапи, на яких: (a) виявляють ссавця як PM цитохрому P450(CYP)2D6; і (b) вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість композиції, що включає сполуку модуляції іонного каналу, яка має структуру: 5 10 включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси. В іншому пов'язаному варіанті здійснення даний винахід включає спосіб лікування або попередження аритмії у ссавця, який є екстенсивним метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (EM), що включає етапи, на яких: (a) виявляють ссавця як EM цитохрому P450(CYP)2D6; і (b) вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість композиції, що включає сполуку модуляції іонного каналу, яка має структуру: 15 , 20 25 включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси. У подальшому варіанті здійснення даний винахід включає спосіб попередження аритмії у ссавця, що включає етапи, на яких: (a) виявляють ссавця на ризик аритмії; (b) визначають те, що ссавець є екстенсивним метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (EM); і (c) вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість композиції, що включає сполуку модуляції іонного каналу, яка має структуру: , 30 35 40 включаючи її виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси, та при якому вказану сполуку вводять ссавцю довгостроково. В одному окремому варіанті здійснення дану сполуку вводять перорально. У ще одному пов'язаному варіанті здійснення даний винахід включає спосіб виявлення ссавця для виключення довгострокового лікування за допомогою сполуки модуляції іонного каналу, яка метаболізується цитохромом P450(CYP)2D6, який включає етап, на якому: визначаюсь те, що ссавець є слабким метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (PM). У подальшому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб лікування або попередження аритмії у ссавця, що включає етапи, на яких: (a) виявляють ссавця як EM цитохрому P450(CYP)2D6 або PM цитохрому P450(CYP)2D6; і (b) вводять ссавцю терапевтично ефективну кількість композиції, що включає сполуку модуляції іонного каналу, яка має структуру: 3 UA 99826 C2 , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 включаючи виділені енантіомерні, діастереомерні та геометричні ізомери та їх суміші, або сольват або фармацевтично прийнятну сіль; де R4 та R5 є незалежно вибраними з гідрокси та C1-C6алкокси, якщо ссавця виявлено як EM цитохрому P450(CYP)2D6. Відповідно до різноманітних варіантів здійснення способів даного винаходу введення є пероральним, місцевим, парентеральним, під'язиковим, ректальним, вагінальним або інтраназальним введенням. В окремих варіантах здійснення парентеральне введення являє собою підшкірну ін'єкцію, внутрішньовенну ін'єкцію, внутрішньом'язову ін'єкцію, епідуральну ін'єкцію, надчеревну ін'єкцію або інфузію. В окремих варіантах здійснення пероральне застосування включає введення пероральних лікарських форм, відібраних з порошку, гранули, стислої таблетки, пігулки, капсули, крохмальної облатки, жувальної гумки, облатки та пастилки. У певних варіантах здійснення способів даного винаходу, аритмія являє собою передсердну аритмію. В одному варіанті здійснення передсердна аритмія являє собою миготливу аритмію. У певних варіантах здійснення способів даного винаходу аритмія являє собою шлуночкову аритмію. В одному варіанті здійснення шлуночкова аритмія являє собою шлуночкову фібриляцію. В одному варіанті здійснення шлуночкова фібриляція трапляється під час гострої ішемії. У відповідних варіантах здійснення способів даного винаходу аритмія являє собою післяопераційну аритмію. У подальших відповідних варіантах здійснення аритмія являє собою рецидивну аритмію у ссавця, який попередньо зазнав однієї або більше аритмій. В додаткових варіантах здійснення способів даного винаходу загальна концентрація сполуки модуляції іонного каналу в плазмі крові ссавця після вживання має середню мінімальну концентрацію препарату від приблизно 1 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл і/або концентрацію стабільного стану від приблизно 1 мкг/мл до приблизно 10 мкг/мл. У відповідному варіанті здійснення загальна концентрація сполуки модуляції іонного каналу в плазмі крові ссавця після введення має середню мінімальну концентрацію препарату від приблизно 0,3 мкг/мл до приблизно 3 мкг/мл і/або концентрацію стабільного стану від приблизно 0,3 мкг/мл до приблизно 3 мкг/мл. В окремих варіантах здійснення способів даного винаходу сполуку модуляції іонного каналу вводять в двох або більше дозах. У відповідних варіантах здійснення способів даного винаходу сполуку модуляції іонного каналу вводять в одній або більше дозах складу таблетки, яка включає сполуку модуляції іонного каналу та щонайменше один полімер системи гідрофільної матриці, такий як, наприклад, карбомер, мальтодекстрин, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та поліоксоацетат. В одному варіанті здійснення способів даного винаходу, сполуку модуляції іонного каналу вводять при дозі приблизно 50-1500 мг на добу. Даний винахід також забезпечує в іншому варіанті здійснення спосіб підвищення біодоступності у ссавця сполуки модуляції іонного каналу, яка метаболізується цитохромом P450, який включає етап, на якому вводять зазначеному ссавцю сполуку модуляції іонного каналу і ефективну кількість сполуки, яка інгібує цитохром P450. У відповідному варіанті здійснення даний винахід включає спосіб виявлення ссавця, придатного для довгострокового лікування за допомогою сполуки модуляції іонного каналу, яка метаболізується цитохромом P450(CYP)2D6, що включає етапи, на яких: (a) виявляють ссавця на ризик аритмії; і (b) визначають те, що ссавець є екстенсивним метаболізатором цитохрому P450(CYP)2D6 (EM). У певних варіантах здійснення аритмія являє собою рецидивну аритмію або післяопераційну аритмію. В окремих варіантах здійснення ссавець попередньо зазнав одну або більше аритмій. В окремих варіантах здійснення способів даного винаходу, сполука модуляції іонного каналу являє собою вернакаланту гідрохлорид. 4 UA 99826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб попередження аритмії у ссавця, та включає пероральне введення ссавцю ефективної кількості складу таблетки контрольованого вивільнення, який включає вернакаланту гідрохлорид і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів за певний період часу. У різноманітних варіантах здійснення кількість вернакаланту гідрохлориду, введеного ссавцю, є більше ніж 600 мг/добу, від 600 мг/добу до 1800 мг/добу, або приблизно 1000 мг/добу. В окремих варіантах здійснення період часу є більше ніж 48 годин, більше ніж один тиждень, більшим ніж 30 днів або більше ніж 90 днів. В окремих варіантах здійснення складів, застосованих відповідно до даного винаходу, щонайменше один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів являють собою полімер системи гідрофильної матриці, який відібрано з групи, що включає карбомер, мальтодекстрин, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу та поліоксоацетат. В одному особливому варіанті здійснення склад таблетки контрольованого вивільнення включає: приблизно 250 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 100 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 25 мг прежелатинізованого крохмалю; приблизно 75 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 67,5 мг моногідрату лактози; близько 3,75 мг стеаринової кислоти; та приблизно 3,75 мг стеарату магнію. В іншому особливому варіанті здійснення склад таблетки контрольованого вивільнення включає приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 120 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 30 мг прежелатинізованого крохмалю; приблизно 90 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 81 мг моногідрату лактози; приблизно 4,5 мг стеаринової кислоти; та приблизно 4,5 мг стеарату магнію. В іншому особливому варіанті здійснення склад таблетки контрольованого вивільнення включає: приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 150 мг цетостеарилового спирту; приблизно 105 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 111 мг моногідрату лактози; приблизно 4,5 мг стеаринової кислоти; та приблизно 4,5 мг стеарату магнію. У різноманітних варіантах здійснення способів даного винаходу ефективну кількість складу таблетки контрольованого вивільнення вводять ссавцю в двох або більше дозах на добу. В одному варіанті здійснення ефективну кількість складу таблетки контрольованого вивільнення вводять ссавцю в двох дозах на добу, при цьому кожна доза включає приблизно 500 мг вернакаланту гідрохлориду. В інших варіантах здійснення ефективну кількість складу таблетки контрольованого вивільнення вводять в двох дозах на добу, при цьому кожна доза включає приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду. В іншому відповідному варіанті здійснення даний винахід включає стандартну лікарську форму вернакаланту гідрохлориду, яка включає від 150 мг до 300 мг вернакаланту гідрохлориду. В одному варіанті здійснення стандартна лікарська форма включає приблизно 250 мг вернакаланту гідрохлориду. В іншому варіанті здійснення стандартна лікарська форма включає приблизно 250 мг вернакаланту гідрохлориду. У подальшому варіанті здійснення стандартна лікарська форма включає приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду. В іншому варіанті здійснення стандартна лікарська форма включає приблизно 500 мг вернакаланту гідрохлориду. У подальшому відповідному варіанті здійснення даний винахід забезпечує склад таблетки контрольованого вивільнення вернакаланту гідрохлориду, який включає приблизно 250 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 100 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 25 мг прежелатинізованого крохмалю; приблизно 75 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 67,5 мг моногідрату лактози; приблизно 3,75 мг стеаринової кислоти; та приблизно 3,75 мг стеарату магнію. В іншому відповідному варіанті здійснення даний винахід забезпечує склад таблетки контрольованого вивільнення вернакаланту гідрохлориду, який включає: приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 120 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 30 мг прежелатинізованого крохмалю; приблизно 90 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 81 мг моногідрату лактози; приблизно 4,5 мг стеаринової кислоти; та приблизно 4,5 мг стеарату магнію. У ще одному відповідному варіанті здійснення даний винахід забезпечує склад таблетки контрольованого вивільнення вернакаланту гідрохлориду, який включає: приблизно 300 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 150 мг цетостеарилового спирту; приблизно 105 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 111 мг моногідрату лактози; приблизно 4,5 мг стеаринової кислоти; та приблизно 4,5 мг стеарату магнію. В певних варіантах здійснення способів даного винаходу аритмія являє собою рецидивну аритмію. В інших варіантах здійснення аритмія являє собою післяопераційну аритмію. 5 UA 99826 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В подальшому варіанті здійснення даний винахід включає спосіб попередження або відстрочення рецидиву аритмії у ссавця, при якому перорально вводять ссавцю ефективну кількість вернакаланту гідрохлориду, при цьому вказаний вернакаланту гідрохлорид вводять ссавцю при дозуванні приблизно 500 мг двічі на добу. В одному варіанті здійснення вернакаланту гідрохлорид вводять ссавцю в пероральному складі таблетки контрольованого вивільнення, де кожна таблетка включає приблизно 250 мг вернакаланту гідрохлориду; приблизно 100 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 25 мг прежелатинізованого крохмалю; приблизно 75 мг силіцифікованої мікрокристалічної целюлози; приблизно 67,5 мг моногідрату лактози; приблизно 3,75 мг стеаринової кислоти; та приблизно 3,75 мг стеарату магнію. Короткий опис деяких зображень графічного матеріалу Фігура 1 показує профіль розчинності складу таблетки відносного негайного вивільнення, який включає 100 мг активного інгредієнту протягом часу. Фігура 2 являє собою графік, який показує брак впливу перорального вернакаланту на інтервал QT протягом 30 днів. Фігура 3 являє собою графік, який зображує підтримання синусового ритму, отриманого від плацебо, або 300 або 600 мг двічі на добу перорального вернакаланту протягом 30 днів. Фігура 4 забезпечує графіки, які зображують середню концентрацію плазми-часові профілі вернакаланту гідрохлориду та його метаболітів після IV інфузії в екстенсивних метаболізаторів (EMs; Фігура 4A) і слабких метаболізаторів (PMs; Фігура 4B). G позначає глюкуронід або підданий глюкуронідації. Фігура 5 забезпечує графіки, які зображують середню концентрацію плазми-часові профілі вернакаланту гідрохлориду та його метаболітів після перорального введення в EM (Фігура 5A) та PM (Фігура 5B). Фігура 6 являє собою гістограму, яка демонструє виділення радіоактивності в сечі та калі 14 після IV інфузії або перорального застосування C-вернакаланту гідрохлориду. Фігура 7 забезпечує діаграму метаболізму вернакаланту в EM і PM. Фігура 8 забезпечує графіки, які зображують вплив Генотипу CYP2D6 на вернакаланту гідрохлориду Cmax (Фігура 8A) та AUC∞ (Фігура 8B). Детальний опис винаходу Вернакаланту гідрохлорид являє собою протиаритмічні ліки, котрі, як було показано раніше, блокують натрієві канали та калієві канали, котрі рано активуються, для пролонгування передсердньої несприятливості і конвертування миготливої аритмії (AF) в синусовий ритм під час внутрішньовенного введення. У рандомізованому, контрольованому дослідженні пацієнтів з AF, що недавно з'явилася, або передсердним тріпотінням, вернакаланту гідрохлорид припинив передсердну аритмію в 61 % порівняно з 5 % швидкістю припинення з плацебо (P