Похідні сквараміду як антагоністи cxcr2

Реферат: У заявці описані сполуки формули (І) (72) Винахідник(и): Беттіг Урз (CH/GB), Д'Соуза Енн-Марі (GB), Хант Пітер (GB), Пресс Ніл Джон (GB), Уотсон Саймон Джеймс (GB) (73) Власник(и): НОВАРТІС АГ, Lichtstrasse 35, CH-4056 Basel, Switzerland (CH) (74) Представник: Дубинський Михайло Iллiч, реєстр. №70 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2004011418 A, 05.02.2004 UA 103198 C2 (12) UA 103198 C2 R3 O O S N H N H O O R5 N O OH R1 X R2 , (I) R4 1 2 3 4 5 у якій X, R , R , R , R і R є такими, як визначено в цьому винаході, які застосовуються для лікування захворювань, які реагують на медіатори рецептора CXCR2. У заявці також описані фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки, і способи одержання цих сполук. 3 O O R 1 R O (I) X N N S 2 O H H R N 5 O R OH 4 R UA 103198 C2 Цей винахід відноситься до органічних сполук, наприклад, сполук формули (I) і до їх застосування. Одним об'єктом цього винаходу є сполука формули I 3 O R O 1 R O O 5 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N H S N 4 O N H (I) X 2 R OH R або його сольвати, гідрати або фармацевтично прийнятні солі, у якій 1 R позначає H, 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однієї або більшою кількістю груп Z, 3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однієї або більшою кількістю груп Z, (C1-C4-алкіл-3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, (C 1-C4-алкіл-3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, груп CN або OH, C 1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів або груп OH, або просту ефірну групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і від 1 до 3 атомів кисню, причому проста ефірна група необов'язково містить один або більшу кількість замісників, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає OH, галоген, 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, і 3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; 2 R позначає 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, 3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, (C1-C4-алкіл-3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, (C 1-C4-алкіл-3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, C 1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, груп CN або OH, C 1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів або груп OH, або просту ефірну групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і від 1 до 3 атомів кисню, причому проста ефірна група необов'язково містить один або більшу кількість замісників, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає OH, галоген, 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, і 3- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; або 1 2 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, або 3- – 10членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; 3 R позначає водень, галоген або ціаногрупу; 4 6 R позначає H, C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C5-C8-циклоалкеніл або (C1-C4-алкіл-R , де алкільні групи всі необов'язково містять наступні замісники: один або більшу кількість атомів галогенів; 5 R позначає C1-C8-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C5-C8-циклоалкеніл, (C1-C4-алкіл-C3-C8циклоалкіл або (C1-C4-алкіл-C5-C8-циклоалкеніл, де алкільні групи всі необов'язково містять наступні замісники: один або більшу кількість атомів галогенів; або 4 5 R і R разом з атомами азоту і кисню, до яких вони приєднані, утворюють 5- – 10-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; 6 R обраний із групи, що включає 3- – 10-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, 3- – 10-членну гетероциклічну групу, 7 9 7 9 7 8 необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, NR R , NR (SO2)R , (SO2)NR R , 9 7 9 7 9 7 8 9 7 9 7 9 7 (SO2)R , NR C(O)R , C(O)NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(O)OR , °C(O)R , °C(O)NR , 9 7 C(O)R , SR , CN і NO2; 7 8 R і R усі незалежно обрані із групи, що включає H, C1-C6-алкіл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10 циклоалкеніл і -(C1-C3-алкілен)-C3-C10-циклоалкіл; 9 R обраний із групи, що включає H, C1-C6-алкіл, -(C1-C3-алкілен)-C3-C10-циклоалкіл, 3- – 10членну карбоциклічну групу і 3- – 10-членну гетероциклічну групу, де кожназ алкільних груп і кільцевих систем необов'язково містить наступні замісники: OH, галоген, C 1-C3-алкіл і C1-C3алкоксигрупу; 1 UA 103198 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 X позначає CR або N; Z незалежно обраний із групи, що включає OH; 3- – 10-членну карбоциклічну групу; 3- – 10членну гетероциклічну групу; бензил; C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, груп CN або OH; C1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів, груп CN або OH; -O-арил; -O-бензил; -O(CH2)aC(O)E; 10 12 10 11 12 10 12 10 12 10 11 12 NR (SO2)R ; (SO2)NR R ; (SO2)R ; NR C(O)R ; C(O)NR R ; NR C(O)NR R ; 10 12 10 12 10 12 10 12 12 NR C(O)OR ; NR R ; C(O)OR ; °C(O)R ; °C(O)NR ; C(O)R ; SR ; CN; NO2; і галоген; або де містяться 2 або більша кількість замісників Z, 2 замісники Z разом з атомами, до яких вони приєднані, необов'язково утворюють 5- – 7-членний карбоциклічний або 4- – 7-членний гетероциклічний замісник, сконденсований з кільцевою системою; a рівно 0, 1, 2, 3 або 4, де алкіленова група необов'язково заміщена за допомогою OH або NH2, якщо a рівно 1, 2, 3 або 4; 10 12 12 E позначає NR R або OR ; 10 11 усі R і R незалежно обрані із групи, що включає H, C1-C6-алкіл, C3-C10-циклоалкіл, C5-C10 циклоалкеніл і -(C1-C3-алкілен)-C3-C10-циклоалкіл; 12 кожний R обраний із групи, що включає H, C1-C6-алкіл, -(C1-C3-алкілен)-C3-C10-циклоалкіл, 3- – 10-членну карбоциклічну групу і 3- – 10-членну гетероциклічну групу, де кожна з кільцевих систем необов'язково містить наступні замісники: OH, галоген, C 1-C3-алкіл і C1-C3-алкоксигрупу; і 14 R позначає H або C1-C6-алкіл. 1 В одному варіанті здійснення цього винаходу R позначає H або C1-C4-алкіл та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 2 В іншому варіанті здійснення цього винаходу R позначає C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів, груп CN або OH, просту ефірну групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і від 1 до 3 атомів кисню, 4- – 6-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z, або 4- – 6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 1 2 В іншому варіанті здійснення цього винаходу R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4- – 6-членну карбоциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z або 4- – 6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену однією або більшою кількістю груп Z; та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 3 В іншому варіанті здійснення цього винаходу R позначає галоген, краще хлор; та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 4 В іншому варіанті здійснення цього винаходу R позначає H, C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіл або (C1-C3-алкіл-C3-C6-циклоалкіл; та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 5 В іншому варіанті здійснення цього винаходу R позначає C1-C6-алкіл, краще C1-C4-алкіл, ще краще C1-C3-алкіл; та інші змінні є такими, як визначено в цьому винаході. 4 5 В іншому варіанті здійснення R і R разом з атомами азоту і кисню, до яких вони приєднані, 4 5 утворюють 5- або 6-членну гетероциклічну групу. Краще, R і R разом з атомами азоту і кисню, до яких вони приєднані, утворюють 5-членну гетероциклічну групу. 14 14 14 В іншому варіанті здійснення X позначає CR , де R позначає H або C1-C6-алкіл. R необов'язково позначає H або метил. Краще, якщо X позначає CH. В іншому варіанті здійснення цього винаходу Z обраний із групи, що включає C 1-C4-алкіл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів або груп OH, C 1-C4алкоксигрупу, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю атомів галогенів або груп 10 12 10 12 OH, галоген, OH і NR R , де R , R та інші змінні всі є такими, як визначено в цьому винаході. Вислів "інші змінні всі є такими, як визначено в цьому винаході" слід розуміти, що всі інші змінні, що використовуються у визначенні сполук формули I, можуть мати будь-яке зі значень, зазначених для них вище в цьому винаході або у формулі винаходу. Таким чином, комбінації субвизначень змінних вважаються такими, що входять в обсяг цього винаходу. Зокрема, визначення змінної в одному варіанті здійснення цього винаходу можна об'єднати з визначенням другої змінної в іншому варіанті здійснення цього винаходу. В іншому варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (I), обраноій із групи, що включає: 55 2 UA 103198 C2 Структура H3 C O Cl O O CH3 N H3 C S O N H O N H OH O Cl O CH3 O H3 C O N H S N O N H CH3 OH O H3 C O Cl O S O O N H S H3 C N O N H OH CH3 O Cl O CH3 O H3 C H S O N H N O N H OH O H3 C H3 C O Cl O O CH3 N H3 C S O N H O OH O Cl CH3 H3C N H O CH3 N O S O H N H O N H O H OH CH3 O N H Cl O N H CH3 O H3 C N S O N O OH CH3 O Cl O N O N H S O O N H OH O Cl O N O N H S O O N H OH O Cl O N O N H S O O N H OH O Cl O O S N N H O OH O 3 N H O UA 103198 C2 Структура O O N H N H Cl O N S OH O O O Cl O F F F N O S O N H O N H F OH O Cl F F O O O S N H N H N O OH O O O N H N H Cl O N S O O OH O O O N S O N H O N H O OH O Cl O O O N H O N H O S N O OH O Cl O S N O S N H N H OH O O O N H N H Cl O N S OH O O O Cl O O N S N N H N H O OH O N O O N H Cl N H O N S O O OH 4 O UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S N H N O N H OH O Cl O N O N H S O O N H OH O Cl O O S O S N H N H N OH O O Cl O O S O S N H N H N OH O Cl O O O H N S O N H O OH Cl O O O N H O N S O O H N H N H OH O Cl O H O O N S N N H N H O OH O O O O N S O O N H N H OH O Cl O O N N S O O N H OH 5 N H UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S OH N H N O N H OH O Cl O O S N O S N H N H OH O O Cl O O N S O O N H N H O OH O Cl O O O S N H N H N O OH O O Cl O HO O O S N N H O O Cl N H OH O O N S O O N H N H O OH O Cl O O S N O N N H N H OH O 6 UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S N H N O N H OH F O Cl O O H N HO S O O H O N H N H OH O Cl O O O O S N H N O N H OH O Cl O O N S O O N H OH O Cl O OH N H O H N O O S O N H N H O OH O Cl O O N HO S O O O N H N H OH O Cl O N O N H S O O OH 7 N H H UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S N N H O N H OH O Cl O O O N S O N H O N H OH O Cl O O O O S N N H N H O OH O O O N H Cl N H O N S O O OH O Cl O O O S N N H N H O OH O 8 UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S N H N O N H OH F Cl O O O N S O O N H N H OH O O N H Cl N N H O S O N O N OH O Cl N O N O O S N N H O N H OH O Cl O O N S O O N H O N H OH O Cl O O O S N N H O N H OH F O Cl O O O S N N H O OH 9 N H UA 103198 C2 Структура O O N H N H Cl O N S O O OH O Cl O O O N H S N O N H OH Cl O O O N S O N H O N H OH O O N H Cl N H O S O N O OH F O Cl O O O S N H N O N H OH O Cl O O O S N N H O N H OH Cl O O O N S O O O N H N H OH O Cl O O HO H N S O O N H OH 10 N H O H UA 103198 C2 Структура O Cl O O O S OH N H N O N H OH O Cl O O O N S O O N H N H OH O Cl O O O N H S N O N H OH OH O Cl O O O N H S N O N H OH O O O N S O N H O H N H O H OH O Cl O O O S N N H O N H OH F O O N H N H Cl O N S OH O O O O O O H S N N H O OH 11 N H O UA 103198 C2 Структура Cl O O O N S O N H O N H OH O Cl O O H N S O O H O N H N H OH O Cl O O O N H S N O N H OH O Cl O O O N H S N O N H OH O O Cl O O O S N N H N H O OH O O Cl O O O N H S N O N H OH O Cl O O O S N H N H N O OH O O Cl O O O S N N H O N H OH O Cl O O O S N N H O OH N H HO 12 UA 103198 C2 Структура O Cl O N O N H S N O N H OH O O Cl O O N S N N H N H O OH O O Cl O O O N H S N O N H OH O Cl O O O N H S N O N H OH O Cl O N O N H S N O N H OH O Cl O O O N S O O O N H N H OH O Cl O HO O O S N N H O OH 13 N H UA 103198 C2 Структура O Cl O O O O S N N H O N H OH O Cl O O O S N N H N H O OH O O Cl N O O O S N N H O N H OH O Cl O O O O S N N H N H O OH O O Cl O N N O O S N N H O N H OH O Cl O O N S N N H O N H OH O N Якщо в цьому винаході не наведено інше визначення, то: - "Алкіл" включає лінійний або розгалужений C1-C8-алкіл, такий як C1-C6-алкіл або C1-C4алкіл, наприклад, C1-C2 алкіл, включаючи незаміщений або заміщений алкіл, наприклад, алкіл, 14 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений групами, які звичайно використовуються в органічній хімії, наприклад, галоген, OH, NH2 або галоген(C1-C6)алкіл. - "Галоген" включає фтор, хлор, бром, йод, наприклад, фтор, хлор, бром, краще хлор. - "Карбоциклічна група" позначає кільцеву систему, що містить задану кількість атомів вуглецю, наприклад, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10. Кільцева система може являти собою одне кільце, конденсовану кільцеву систему або спіроциклічну кільцеву систему. Крім того, карбоциклічна група може бути насиченою, частково насиченою або ароматичною. Зокрема, вона може включати насичене або частково ненасичене кільце, сконденсоване з ароматичним кільцем або другим насиченим або частково ненасиченим кільцем, або вона може включати 2 ароматичних кільця, сконденсованих одне з одним. Таким чином, "карбоциклічна група" включає, наприклад, циклоалкеніл, циклоалкіл, феніл, індан, інден, нафталін, тетралін і азулен. - "Арил" позначає ароматичну карбоциклічну кільцеву систему, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю, яка може бути незаміщеною або заміщеною відповідно до визначення. - "Гетероциклічна група" позначає кільцеву систему, що містить задану кількість атомів, наприклад, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, включаючи щонайменше один гетероатом, обраний із групи, що включає N, O і S. Кільцева система може являти собою одне кільце, конденсовану кільцеву систему або спіроциклічну кільцеву систему. Крім того, гетероциклічна група може бути насиченою, частково насиченою або ароматичною (тобто гетероциклічна група включає гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл і гетероарил). Зокрема, вона може включати насичене або частково ненасичене кільце, сконденсоване з ароматичним кільцем або другим насиченим або частково ненасиченим кільцем, або вона може включати 2 ароматичних кільця, сконденсованих одне з одним. Крім того, гетероциклічна група включає гетероциклічне кільце, сконденсоване з карбоциклічним кільцем, наприклад, сконденсовані з бензольним кільцем гетероциклічні групи. Гетероциклічна група краще, включає 1, 2 або 3 гетероатоми, обраних із групи, що включає N, O і S. - "Необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп Z" означає, що відповідна група може включати один або більшу кількість замісників, кожний з яких незалежно обраний із групи, що включає групи, що входять у визначення Z. Таким чином, якщо містяться дві або більша кількість Z, що заміщають, то вони можуть бути однаковими або різними. - "-(C1-C4-Алкілен)-" або "-(C1-C3-алкілен)-" позначають вуглеводневу єднальну групу, що містить задану кількість атомів вуглецю. У цьому описі і у наведеній нижче формулі винаходу, якщо з контексту не випливає інше, слово "включає" і його варіанти, такі як "включаючи" або ", що включає", слід розуміти, як включення зазначеного цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій, але не виключення будь-якого іншого цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій. Сполуки формули (I) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі нижче в цьому винаході альтернативно називаються, як сполуки, запропоновані в цьому винаході. Сполуки формули I, які, які містять основний центр, можуть утворювати солі приєднання з кислотами, краще фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами сполуки формули I включають солі з неорганічними кислотами, наприклад, галогенводневими кислотами, такими як фторводнева кислота, хлорводнева кислота, бромводнева кислота, йодводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, і органічними кислотами, наприклад, аліфатичними монокарбоновими кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота і масляна кислота, каприлова кислота, дихлороцтова кислота, гіпурова кислота, аліфатичними гідроксикислотами, такими як молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або яблучна кислота, глюконова кислота, мигдальна кислота, дикарбоновими кислотами, такими як малеїнова кислота або бурштинова кислота, адипінова кислота, аспарагінова кислота, фумарова кислота, глутамінова кислота, малонова кислота, себацинова кислота, ароматичними карбоновими кислотами, такими як бензойна кислота, пхлорбензойна кислота, нікотинова кислота, дифенілоцтова кислота або трифенілоцтова кислота, ароматичними гідроксикислотами, такими як про-гідроксибензойна кислота, пгідроксибензойна кислота, 1-гідроксинафталін-2-карбонова кислота або 3-гідроксинафталін-2карбонова кислота, і сульфоновими кислотами, такими як метансульфонова кислота або бензолсульфонова кислота, етансульфонова кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, 2гідроксиетансульфонова кислота, (+)-камфор-10-сульфонова кислота, нафталін-2-сульфонова кислота, нафталін-1,5-дисульфонова кислота або п-толуолсульфонова кислота. Ці солі можна одержати зі сполук формули I за відомими методиками одержання солей. Фармацевтично прийнятні сольвати звичайно являють собою гідрати. 15 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули I, які містять кислотні, наприклад, карбоксигрупи, також можуть утворювати солі з основами, краще з фармацевтично прийнятними основами, такими як добре відомі в цій галузі техніки; такі придатні солі включають солі металу, краще солі лужного металу або лужноземельного металу, такі як солі натрію, калію, магнію або кальцію, або солі з аміаком або фармацевтично прийнятними органічними амінами або гетероциклічними основами, такими як етаноламіни, бензиламіни або піридин, аргінін, бенетамін, бензатин, диетаноламін, холін, 4(2-гідроксиетил)морфолін, 1-(2-гідроксиетил)піролідин, N-метилглутамін, піперазин, триетаноламін або трометамін. Ці солі можна одержати зі сполук формули I за відомими методиками одержання солей. Сполуки формули I, які містять кислотні, наприклад, карбоксигрупи також можуть існувати у вигляді цвітеріонів з четвертинним амонієвим центром. Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті цього винаходу включають такі, у яких розчинник, що використовується при кристалізації, може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон або d6-ДМСО (диметилсульфоксид). Сполуку формули I, що перебуває у вільній формі, звичайним чином можна перетворити в сіль і навпаки. Сполуку, що перебуває у вільній формі або у формі солі, можна одержати у вигляді гідратів або сольватів, що містять розчинник, що використовувався при кристалізації. Сполуку формули I можна витягти з реакційних сумішей і очистити звичайним чином. Ізомери, такі як енантіомери, можна одержати звичайним чином, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або асиметричного синтезу з відповідних асиметрично заміщених, наприклад, оптично активних вихідних речовин. Деякі сполуки, запропоновані в цьому винаході, містять щонайменше один асиметричний атом вуглецю і тому вони існують у вигляді окремих оптично активних ізомерних форм або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді рацемічних сумішей. У випадках, коли містяться додаткові асиметричні центри, в обсяг цього винаходу входять окремі оптичні ізомери, а також їх суміші, наприклад, суміші диастереоізомерів. В обсяг цього винаходу входять усі такі форми, зокрема, чисті ізомерні форми. Різні ізомерні форми можна виділити або відокремити одна від одної за звичайними методиками або будьякий даний ізомер можна одержати за звичайними методиками синтезу або за допомогою стереоспецифічного або асиметричного синтезу. Оскільки сполуки, запропоновані в цьому винаході, призначені для застосування у фармацевтичних композиціях, неважко зрозуміти, що всі вони краще надаються в основному в чистому вигляді, наприклад, чистотою не менше 60 %, ще краще чистотою не менше 75 % і ще більш краще чистотою не менше 85 %, ще більш краще чистотою не менше 98 % (виражені у відсотках значення є масовими). Неочищені препарати сполук можна використовувати для одержання більш чистих форм, що використовуються у фармацевтичних композиціях; ці менш чисті препарати сполук повинні містити не менше 1 %, краще не менше 5 % і ще краще від 10 до 59 % сполуки, запропонованої в цьому винаході. В обсяг цього винаходу входять усі фармацевтично прийнятні ізотопно-мічені сполуки формули I, у якій один або більша кількість атомів замінена на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомною масою або масовим числом, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі. Приклади ізотопів, що придатні для 2 включення в сполуки, запропоновані в цьому винаході, включають ізотопи водню, наприклад, H 3 11 13 14 36 18 і H, вуглецю, наприклад, C, C і C, хлору, наприклад, Cl, фтору, наприклад, F, йоду, 123 125 13 15 15 17 18 наприклад, I і I, азоту, наприклад, N і N, кисню, наприклад, O, O і O, і сірки, 35 наприклад, S. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули I, наприклад, що містять радіоактивний ізотоп, застосовуються для дослідження розподілу лікарського засобу і/або субстрату в тканинах. 3 14 Радіоактивні ізотопи тритій ( H) і вуглець-14 ( C) є особливо придатними для цієї мети внаслідок легкості їх включення і простих засобів детектування. Заміщення більш важкими 2 ізотопами, такими як дейтерій ( H), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, і тому за деяких обставин 11 18 вони можуть бути кращими. Заміщення ізотопами, що випускають позитрони, такими як C, F, 15 13 O, і N, може бути корисно для вивчення зайнятості рецепторів субстрату за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Ізотопно-мічені сполуки формули I звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими фахівцям у цій галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним у наведених нижче прикладах, з використанням придатного ізотопно-міченого реагенту замість реагенту, що використовувався раніше, який не містить ізотоп. Деякі сполуки формули I можуть існувати в різних таутомерних формах. Таутомерія добре відома фахівцям у цій галузі техніки і фахівець повинен без праці зрозуміти, які групи здатні до 16 UA 103198 C2 5 10 таутометрії з утворенням різних таутомерних форм. В обсяг цього винаходу входять усі таутомерні форми сполук формули I. Будь-яку сполуку, описану в цьому винаході, як сполуку, запропоновану в цьому винаході, можна одержати за звичайною або описаною у цьому винаході методиці або аналогічно їй. Вихідні речовини є відомими або їх можна одержати, наприклад, за звичайною або описаною у цьому винаходу методикою або аналогічно їй. Отриману в такий спосіб сполуку формули I можна перетворити, наприклад, в іншу сполуку формули I або сполуку формули I, отриману у вільній формі можна перетворити в сіль сполуки формули I і навпаки. Іншим об'єктом цього винаходу є спосіб одержання сполуки, запропонованої в цьому винаході, що включає: реакцію сполуки формули II 3 O O N H R O O Et S O N 5 R O 4 OH R 15 II 3 4 5 у якій R , R і R є такими, як визначено вище, зі сполукою формули III R1 H2 N X R2 III 20 25 30 35 40 45 у якій X, R1 і R2 є такими, як визначено вище, при придатних умовах, наприклад, у присутності триетиламіну, ацетонітрилу, метанолу, протягом придатного часу, наприклад, від 2 до 24 год., при придатних температурах, наприклад, при кімнатній температурі, з одержання сполуки формули (I), запропонованої в цьому винаході. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, застосовуються як лікарські засоби. Відповідно до цього цей винахід також відноситься до сполуки формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, призначеній для застосування як лікарський засіб. Іншим об'єктом цього винаходу є застосування сполуки формули (I), у якій замісники є такими, як визначено вище, як лікарський засіб. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, діють, як антагоністи рецептора CXCR2, тим самим придушуючи інфільтрацію і активацію запальних клітин, зокрема, нейтрофілів, моноцитів і клітин CD8+T і медіаторів, що беруть участь у хронічному обструктивному захворюванні легенів (ХОЗЛ). Тому сполуки, запропоновані в цьому винаході, послабляють симптоми і зменшують прогресування захворювання. У дихальних шляхах суб'єкта, що страждає ХОЗЛ, проявляється запальна відповідь, яка є краще нейтрофільною. При потраплянні тютюнового диму в дихальні шляхи макрофаги, клітини CD8+T і епітеліальні клітини активуються і виділяють прозапальні медіатори, оксиданти, цитокіни та нейтрофільні хемотаксичні фактори, IL-8, GROα, ENA-78 і лейкотріени. IL-8, GROα і ENA-78 є селективними хемоатрактантами для нейтрофілів. У нейтрофілах людини IL-8 зв'язує два різні рецептори, що мають подібну спорідненість, CXCR1 і CXCR2. Близько споріднені хемокіни, включаючи GROα, β, γ, NAP-2 і ENA-78, зв'язуються тільки з CXCR2. Тому інгібування рекрутингу нейтрофілів є визнаною терапевтичною стратегією лікування різних захворювань легенів. Блокування зв'язування IL-8, GROα і ENA-78 з хемокіновим рецептором CXCR2 може бути сприятливим для пацієнтів, що страждають ХОЗЛ, внаслідок придушення інфільтрації та активації ключових запальних клітин і викликаного цим зменшення наступного ураження тканин, виділення слизу, обструкції дихальних шляхів і прогресування захворювання. Здатність сполук, запропонованих у цьому винаході, інгібувати хемокіни IL-8 і GRO можна вивчити за допомогою описаних нижче досліджень: Дослідження зв'язування з рецептором 17 UA 103198 C2 125 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [ I] IL-8 (рекомбінантний людини) беруть у фірми Amersham Pharmacia Biotech і він має питому активність, рівну 2000 Кі/ммоль. Усі інші хімікати є чистими для аналізу. Рекомбінантний рецептор людини CXCR2, що експресується у клітини яєчника китайського хом'ячка (CHO-K1), купують у фірми Euroscreen. Мембрани клітин яєчника китайського хом'ячка готують за методикою, наданою фірмою Euroscreen. Концентрацію мембранного білка визначають за методикою аналізу білків Bio-Rad. Аналізи проводять в 96-ямкових мікропланшетах для титрування за методикою, описаною у публікації White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095). Кожна реакційна суміш містить 0,05 мг/мл мембранного білка CXCR2 в 20 мМ Bis-Tris-пропану, pH 8,0, що містить 1,2 мМ MgSO4, 0,1 мМ ЕДТК (етилендиамінтетраоцтова кислота), 25 мМ NaCl і 0,03 % CHAPS (3-((3-холамідопропіл)диметиламоній)-1-пропансульфонова кислота). Крім того, додають досліджувану сполука, попередньо розчинену в диметилсульфоксиді (ДМСО), так щоб кінцева концентрація становила від 10 до 0,0005 мкМ (кінцева концентрація ДМСО рівна 2 % 125 (об./об.)). Зв'язування ініціюють шляхом додавання 0,02 нМ I-IL-8. Через 2 год. при кімнатній температурі з планшетів за допомогою 96-ямкового пристрою для збору Brandell™ збирають клітини і їх поміщають у планшети зі скловолокнистим фільтром (GF/c), блоковані за допомогою 1 % поліетиленіміну + 0,5 % БСА (бичачий сироватковий альбумін) і 2 рази промивають 3 сумішшю 25 мМ NaCl, 10 мМ Tris.HCl [Tris = тріс(гідроксиметиламінометан)], 1 мМ MgSO 4, 0,5 мМ ЕДТК, 0,03 % CHAPS [3-((3-холамідопропіл)диметиламоній)-1-пропансульфонова кислота], pH 7,4. Фільтр сушать при 50 °C протягом ночі. На планшет знизу наносять шар, що не пропускає світло, і додають 50 мкл сцинтиляційної рідини. Кількість імпульсів підраховують сцинтиляційним лічильником Packard Topcount™. 35 Дослідження зв'язування [ S]-GTPS з рецептором людини CXCR2 з використанням методики ПСА (проксимально-сцинтиляційний аналіз) 35 [ S]-GTPS (з питомою активністю, рівною 1082 Кі/ммоль) і гранули для проксимальносцинтиляційного аналізу з полівінілтолуолу, покриті аглютиніном з проростків пшениці, купують у фірми Amersham Pharmacia Biotech. Мембрани клітин яєчника китайського хом'ячка (CHO-K1), що експресують рецептори людини CXCR2, купують у фірми Biosignal Packard Inc. Усі інші хімікати є чистими для аналізу. Білі 96-ямкові мікропланшети для титрування з незв'язувальною поверхнею Optiplate™ беруть у фірми Packard. Рекомбінантний IL-8 людини синтезують, клонують і експресують в Escherichia coli, як це описано раніше (Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199). Дослідження проводять двічі в 96-ямкових мікропланшетах для титрування Optiplate™ при кінцевому обсязі, рівному 250 мкл/лунку. Сполуку розводять у ДМСО (кінцева концентрація рівна 0,5 %) та інкубують в 20мМ буфері HEPES (4-(2-гідроксиетил)-1піперазинетансульфонова кислота), pH 7,4, що містить 10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЕДТК із 35 додаванням 100 нМ IL-8, 50 мкМ ГДФ (гуанозиндифосфат) і 500 пМ [ S]GTPS на лунку. Гранули ПСА (кінцева концентрація рівна 1 мг/лунку) попередньо змішують з мембранами (кінцева концентрація рівна 10 мкг/лунку) у буфері для аналізу: 20 мМ буфера HEPES, pH 7,4, що містить 10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЕДТК. У кожну лунку додають суміш мембран із гранулами, планшет герметизують та інкубують при кімнатній температурі протягом 60 хв. Планшет центрифугують і зчитують за допомогою сцинтиляційного лічильника Packard 35 Topcount™, з використанням програми для підрахунку кількості імпульсів S на хвилину протягом 1 хв/лунку. Дані представляють у вигляді вираженої у % відповіді на 100 нМ IL-8 за винятком фону. Дослідження хемотаксису Здатність цих сполук до інгібування in vitro визначають шляхом дослідження хемотаксису нейтрофілів. Дослідження проводять в 96-ямкових планшетах за опублікованою раніше методикою (Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). 96-Ямкові камери для дослідження хемотаксису 5 мкМ беруть у фірми Neuro Probe, усі буфери для клітин беруть у фірми Invitrogen Paisley, UK, декстран -T500 і середовища для центрифугування з у градієнті щільності Ficoll-Paque Plus™ купують у фірми PHarmacia Biotech Buckinghamshire, UK. Барвник кальцеїн-AM беруть у фірми Molecular Probes. Нейтрофіли виділяють, як це описано раніше (Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101). Цитратну цільну кров змішують із 4 % (мас./об.) декстран-T500 і витримують на льоду протягом 30 хв для видалення еритроцитів. Гранулоцити (PMN) відокремлюють від мононуклеарних клітин периферичної крові шляхом нашаровування 15 мл суспензії клітин на 15 мл Ficoll-Paque PLUS у градієнті щільності та центрифугують при 250g протягом 25 хв. Після центрифугування домішки еритроцитів у таблетці PMN видаляють за допомогою швидкого гіпотонічного лізису з використанням 10 мл охолодженої льодом стерильної води, що не містить ендотоксини, протягом 50 с і нейтралізують за допомогою 10 мл 7 холодного 2 забуференого фосфатом фізіологічного розчину. Виділені нейтрофіли (110 ) 18 UA 103198 C2 5 10 15 20 мітять флуорохромом кальцеїн-AM (5 мкг) при повному об'ємі, рівному 1 мл, та інкубують протягом 30 хв при 37C. Мічені клітини до використання промивають середовищем RPMI без фенолового червоного + 0,1 % бичачого сироваткового альбуміну, клітини підраховують і 6 доводять до кінцевої концентрації, рівної 510 клітин/мл. Потім мічені нейтрофіли змішують із досліджуваними сполуками (0,001-1000 нМ), розведеними в ДМСО (кінцева концентрація рівна 0,1 %) та інкубують протягом 10 хв при кімнатній температурі. Хемоатрактанти (29 мкл) поміщають у нижню камеру 96- ямкової камери для дослідження хемотаксису при концентрації, рівній 0,1-5 нМ. На планшет встановлюють фільтр, виготовлений з полікарбонату (5 мкм), і клітини (25 мкл) наносять на фільтр зверху. Клітинам дають можливість мігрувати протягом 90 хв при 37C в інкубаторі з вологою атмосферою, що містить 5 % CO2. Наприкінці періоду інкубації кількість клітин, що мігрували, підраховують за допомогою пристрою для зчитування флуоресценції в багатоямкових планшетах (Fluroskan II™, Labsystems) при збудженні при довжині хвилі, рівній 485 нм, і випромінюванні при довжині хвилі, рівній 538 нм. Кожну сполуку досліджують по 4 рази з використанням 4 різних донорів. До нижніх клітин додають позитивні контрольні клітини, тобто клітини, не оброблені сполукам. Їм відповідає максимальна хемотаксична відповідь клітин. У нижню камеру додають негативні контрольні клітини, тобто клітини, не стимульовані хемоатрактантом. Різниця значень для позитивного і негативного контролю характеризує хемотаксичну активність клітин. 35 При дослідженні зв'язування [ S]-GPTγS сполуки наведених нижче прикладів звичайно характеризуються значеннями IC50, рівними менше 10 мкМ. Наприклад, сполуки прикладів, зазначені в представленій нижче таблиці, характеризуються зазначеними значеннями IC 50. Приклад 2 3 4 5 6 7 8 2.13 2.17 2.19 2.23 25 30 35 40 45 IC50 (мкМ) 0,002 0,026 0,013 0,033 0,028 0,004 0,005 0,006 0,008 0,009 0,021 Приклад 2,27 2,32 2,35 2,43 2,47 2,50 2,57 2,58 2,60 2,71 2,95 IC50 (мкМ) 0,234 0,011 0,014 0,017 0,019 0,093 0,026 0,028 0,030 0,056 0,283 У відповідності зі здатністю інгібувати CXCR2 сполуки, запропоновані в цьому винаході, застосовуються для лікування патологічних станів або захворювань, опосередковуваних за допомогою CXCR2, наприклад, запальних або алергійних патологічних станів або захворювань, краще хронічного обструктивного легеневого захворювання, захворювання дихальних шляхів або легенів (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включаючи хронічний бронхіт або пов'язану з ним задишку, емфізему, синдром облітеруючого бронхіоліту і важку астму. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для лікування різних захворювань, таких як рак, наприклад, рак яєчників, рак передміхурової залози, меланоми, включаючи метастатичну меланому, рак легенів, наприклад, недрібноклітинний рак легенів, нирковоклітинну карциному; ангіогенезу пухлини, ішемічного/реперфузійного ураження, відстроченої функції трансплантата, остеоартриту, мієлоїдної метаплазії з мієлофіброзом, аденоміозу, контактної гіперчутливості (шкіри) і для загоєння ран. У контексті цього винаходу лікування може бути симптоматичним або профілактичним. Про ефективність профілактики при лікуванні хронічного бронхіту або ХОЗЛ буде свідчити зменшення частоти або важкості нападу, ослаблення симптому і зменшення прогресування захворювання, поліпшення функціонування легенів. Про це також може свідчити зменшення потреби в іншому, симптоматичному лікуванні, тобто лікуванні, розрахованому або призначеному для ослаблення або усунення симптоматичного нападу, якщо він відбувся, наприклад, за допомогою протизапального (наприклад, кортикостероїду) або бронхорозширюючого засобу. Інші запальні або обструктивні захворювання і патологічні стани дихальних шляхів, для яких застосовується цей винахід, включають гостре ураження легенів у дорослих (ГУЛ), гострий респіраторний дистрес синдром дорослих (ГРДС), ідіопатичний фіброз легенів, пневмофіброз, гіперреактивність дихальних шляхів, задишку, фіброз легенів, алергійне запалення дихальних шляхів, захворювання тонких відгалужень дихальних шляхів, карциному легенів, гострий 19 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 грудний синдром у пацієнтів із серповидно-клітинною анемією та гіпертензію, а також загострення гіперреактивності дихальних шляхів, що з'явилося внаслідок лікування іншим лікарським засобом, зокрема, іншим засобом інгаляційної терапії. Цей винахід також застосовується для лікування бронхіту будь-якого типу і генеза, включаючи, наприклад, гострий, арахіновий, катаральний, крупозний, хронічний або гнійний туберкульозний бронхіт. Інші запальні або обструктивні захворювання дихальних шляхів, для яких застосовується цей винахід, включають пневмоконіоз (запальне, звичайно професійне, захворювання легенів, що часто супроводжується обструкцією дихальних шляхів, хронічною або гострою, і викликається повторюваним вдиханням пилу) будь-якого типу або генеза, наприклад, алюміноз, антракоз, асбестоз, халікоз, птилоз, сидероз, силікоз, табакоз і бісиноз. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для лікування респіраторних вірусних інфекційних захворювань, які ускладнюють основні хронічні патологічні стани, такі як астму, хронічний бронхіт, ХОЗЛ, отит середнього вуха і синусит. Респіраторне вірусне інфекційне захворювання, що зазнає лікування, може супроводжуватися вторинним бактеріальним інфекційним захворюванням, таким як отит середнього вуха, синусит або пневмонія. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для лікування запальних патологічних станів шкіри, наприклад, псоріазу, атопічного дерматиту, червоної вовчанки та інших запальних або алергійних патологічних станів шкіри. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також можна застосовувати для лікування інших захворювань або патологічних станів, зокрема, захворювань або патологічних станів, що включають запальний компонент, наприклад, захворювань, що впливають на ніс, включаючи алергійний риніт, наприклад, атрофічний, хронічний або сезонний риніт, запальних патологічних станів шлунково-кишкового тракту, наприклад, запального захворювання кишечника, такого як виразковий коліт і хвороба Крона, захворювань кісток і суглобів, включаючи ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та інших захворювань, таких як атеросклероз, розсіяний склероз і гостре та хронічне відторгнення алотрансплантата, наприклад, після трансплантації серця, нирки, печінки, легені або кісткового мозку. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для лікування ендотоксичного шоку, гломерулонефриту, ішемії головного мозку і серця, хвороби Альцгеймера, муковісцидозу, вірусних інфекційних захворювань і пов'язаних з ними загострень, синдрому набутого імундефіциту (СНІД), розсіяного склерозу (РС), гастриту, пов'язаного з Helicobacter pylori, і ракових захворювань, особливо росту рака яєчників. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для усунення симптомів, викликаних у людей вірусними інфекціями, такими як риновірус людини, інші ентеровіруси, коронавірус, вірус герпеса, вірус грипу, вірус парагрипу, респіраторно-синцитіальний вірус або аденовірус. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються для лікування панкреатиту. Ефективність сполуки, запропонованої в цьому винаході, при придушенні запальних патологічних станів, наприклад, запальних захворювань дихальних шляхів, можна продемонструвати на моделях тварин, наприклад, моделі мишей, пацюків або кроликів, призначених для дослідження запалення дихальних шляхів або інших запальних патологічних станів, наприклад, як це описано в публікаціях Wada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56; і Laffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, також застосовуються як терапевтичні засоби, що спільно вводяться, призначені для застосування у комбінації з іншими лікарськими речовинами, такими як протизапальні, бронхорозширюючі, антигістамінні або протикашлеві лікарські речовини, особливо для лікування обструктивних і запальних захворювань дихальних шляхів, таких як зазначені вище в цьому винаході, наприклад, як підсилювачі терапевтичної активності таких лікарських засобів або як засоби зменшення необхідної дози або можливих побічних ефектів таких лікарських засобів. Сполуку, запропонована в цьому винаході, можна змішати з іншою лікарською речовиною у фіксованій фармацевтичній композиції або її можна вводити окремо, до, одночасно або після іншої лікарської речовини. Відповідно до цього в обсяг цього винаходу входить комбінація сполуки, запропонованої в цьому винаході, описаної вище в цьому винаході, з протизапальною, бронхорозширюючою, антигістамінною або протикашлевою лікарською речовиною, зазначена сполука запропонована в цьому винаході, і зазначена лікарська речовина перебувають в одній або в різних фармацевтичних композиціях. Придатні протизапальні лікарські засоби включають стероїди, зокрема, глюкокортикостероїди, такі як будезонід, бекламетазон, флутиказон, циклезонід або мометазон, 20 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 або стероїди, описані в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 або WO 02/00679 (особливо зазначені в прикладах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 і 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 і WO 04/66920; нестероїдні агоністи глюкокортикоїдного рецептора, такі як описані в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 і WO 04/26248; антагоністи LTD4, такі як монтелукаст і зафірлукаст; інгібітори PDE4, такі як циломіласт (арифло® GlaxoSmithKline), рофлуміласт (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофілін (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), Selcid(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), і розкриті в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 і WO 04/037805; агоністи A2A, такі як описані в EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 і WO 03/086408; і антагоністи A2B, такі як описані в WO 02/42298. Придатні бронхорозширюючі лікарські засоби включають антихолінергічні або антимускаринові засоби, зокрема, іпратропійбромід, окситропійбромід, тіотропієві солі і CHF 4226 (Chiesi) і глікопіролат, а також описані в EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 і WO 04/05285; і агоністи бета-2-адренорецептора, такі як албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталін, салметерол фенотерол, прокатерол і краще формотерол, кармотерол, мілветерол та їх фармацевтично прийнятні солі, і сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули I в WO 00/75114, і цей документ включений у цей винахід як посилання, краще сполука, зазначені в наведених у цій публікації прикладах, краще сполуки формули O CH3 HN CH3 HO N H OH 35 40 45 50 і їх фармацевтично прийнятні солі, а також сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули I в WO 04/16601, а також сполуки, зазначені в EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 і WO 04/80964. Такі антигістамінні лікарські речовини включають цетиризингідрохлорид, ацетамінофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгідрамін і фексофенадингідрохлорид. Також можна використовувати комбінації сполук, запропонованих у цьому винаході, з антихолінергічними або антимускариновими сполуками, стероїдами, агоністами бета-2, інгібіторами PDE4, агоністами допамінового рецептора, антагоністами LTD4 або антагоністами. Іншими корисними комбінаціями сполук, запропонованих у цьому винаході, із протизапальними лікарськими засобами є комбінації з антагоністами хемокінових рецепторів, наприклад, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 і CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, краще - з антагоністами CCR-5, такими як антагоністи, що випускаються фірмою Schering-Plough, SC-351125, SCH-55700 і SCH-D, антагоністи, що випускаються фірмою Takeda, такі як N-[[4-[[[6,7-дигідро-2-(4-метилфеніл)-5H-бензоциклогептен-8-іл]карбоніл]аміно]феніл] 21 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 метил]тетрагідро-N, N-диметил-2H-піран-4-амінійхлорид (TAK-770); і антагоністи CCR-5, описані в патенті US 6166037 (особливо в пунктах 18 і 19 формули винаходу), WO 00/66558 (особливо в пункті 8 формули винаходу), WO 00/66559 (особливо в пункті 9 формули винаходу). Відповідно до наведеного вище цей винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, опосередковуваного за допомогою CXCR2, наприклад, запального або алергійного патологічного стану, краще запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, який включає введення суб'єкту, що його потребує, краще людині сполуки формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, описаного вище в цьому винаході, в ефективній кількості. Іншим об'єктом цього винаходу є застосування сполуки формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, описаної вище в цьому винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання, опосередковуваного за допомогою CXCR2, наприклад, запального або алергійного патологічного стану або захворювання, краще запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів. Сполуки, запропоновані в цьому винаході, можна вводити будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді таблетки або капсули; парентерально, наприклад, внутрішньовенно; шляхом інгаляції, наприклад, для лікування запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів; назально, наприклад, для лікування алергійного риніту; місцево на шкіру, наприклад, для лікування атопічного дерматиту, або ректально, наприклад, для лікування запальної хвороби кишечника. Іншим об'єктом цього винаходу також є фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнта сполуку формули I у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі або її сольвату, необов'язково разом з фармацевтично прийнятним для неї розріджувачем або носієм. Композиція може містити терапевтичну сполуку, що спільно вводиться, таку як протизапальний, бронхорозширюючий або антигістамінний лікарський засіб, описаний вище в цьому винаході. Такі композиції можна приготувати з використанням звичайних розріджувачів та інертних наповнювачів і методик, відомих в галузі фармацевтики. Так, дозовані форми для перорального введення можуть являти собою таблетки або капсули. Препарати для місцевого застосування можуть перебувати у вигляді кремів, мазей, гелів або систем крізьшкірної доставки, наприклад, пластирів. Композиції для інгаляції можуть являти собою аерозоль або інші препарати, що розпорошуються, або сухі порошкоподібні препарати. Якщо композиція являє собою аерозольний препарат, то він краще містить як пропелент, наприклад, гідрофторалкан (HFA), такий як HFA134a або HFA227 або їх суміш, і може містити один або більшу кількість співрозчинів, відомих у цій галузі техніки, таких як етанол (до 20 мас. %); і/або одну або більшу кількість поверхнево-активних речовин, таких як олеїнова кислота або сорбітантриолеат; і/або один або більшу кількість наповнювачів, таких як лактоза. Якщо композиція являє собою сухий порошкоподібний препарат, то вона краще містить, наприклад, сполуку формули I, що має частинки діаметром до 10 мкм, необов'язково разом з розріджувачем або носієм, таким як лактоза, що має бажаний розподіл частинок за розмірами, і сполуку, яка сприяє захисту від погіршення характеристик продукту внаслідок вологості, наприклад, стеарат магнію. Якщо композиція являє собою препарат для розпилення, то вона краще містить, наприклад, сполуку формули I, розчинену або суспендоване в розчиннику, що містить воду, співрозчинник, такий як етанол або пропіленгліколь, і стабілізатор, яким може бути поверхнево-активна речовина. Цей винахід включає (A) сполуку, запропонована в цьому винаході, у придатній для вдихання формі, наприклад, у вигляді аерозолю або іншої композиції, що розпорошується, або у вигляді здрібненого речовини, що вдихається, наприклад, у мікронізованій формі, (B) призначений для вдихання лікарський засіб, що містить сполуку, запропоновану в цьому винаході, у придатній для вдихання формі; (C) фармацевтичний продукт, що містить таку сполуку, запропоновану в цьому винаході, у придатній для вдихання формі разом з пристроєм для інгаляції; і (D) пристрій для інгаляції, що містить сполуку, запропонована в цьому винаході, у придатній для вдихання формі Дозування сполук, запропонованих у цьому винаході, що використовуються при практичному застосуванні цього винаходу, зрозуміло, будуть мінятися в залежності, наприклад, від конкретного патологічного стану, що зазнає лікування, необхідного ефекту і шляху введення. Звичайно добові дози, що придатні для введення шляхом інгаляції, становлять приблизно від 0,01 до 1 мг/кг на добу, а для перорального введення придатні добові дози звичайно становлять приблизно від 0,005 до 100 мг/(кг повної маси тіла). При парентеральному введенні на добу звичайно вводять від приблизно 0,001 до приблизно 80 мг/(кг повної маси тіла). При місцевому 22 UA 103198 C2 5 введенні на добу звичайно краще вводять від 0,1 до 150 мг від 1 до 4, краще 2 або 3 рази на добу. Цей винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. ПРИКЛАДИ Приклади сполук, запропонованих у цьому винаході, включають сполуки формули I, наведені нижче в таблиці 1, методика одержання описана нижче. ТАБЛИЦЯ 1 Приклад Структура H3 C 1 O Cl CH3 N H3 C S N H O N H OH O Cl O CH3 O H3 C O N H S N O [M+H] 6-хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-фенілпропіламіно)циклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід 480 O O O 2 Назва N H CH3 OH 6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-N-метил-3-{2-[(R)-1(5-метилфуран-2-іл)-пропіламіно]-3,4484 діоксоциклобут-1-еніламіно}-бензолсульфонамід O H3 C O Cl O S 3 O N H S H3 C N O N H OH 6-хлор-3-{3,4-діоксо-2-[(S)-(тетрагідротіофен-3іл)аміно]-циклобут-1-еніламіно}-2-гідрокси-Nметокси-N-метилбензолсульфонамід 448 6-хлор-3-{3,4-діоксо-2-[(R)-1-(тетрагідрофуран-2іл)-пропіламіно]-циклобут-1-еніламіно}-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід 474 6-хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-фенілетиламіно)циклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід O 466 CH3 O Cl O CH3 O 4 H3 C H S O N H N O N H OH O H3 C H3 C 5 O Cl CH3 N H3 C S O N H O H3C N H OH O Cl CH3 6 O O O CH3 N O S H N H O O N H O H OH CH3 O Cl CH3 H3 C O CH3 N O 6a S H N H O O N H O H O CH3 + N 7 CH3 CH3 O O H3 C O N H N H N N O 488 6-хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-піридин-2ілпропіламіно)-циклобут-1-еніламіно]-2-гідроксиN-метокси-N-метилбензолсульфонамід 481 6-хлор-3-[2-(1-етилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід 432 CH3 O S 3-хлор-2-(метоксиметилсульфамоїл)-6-{2-[(R)-1((2R, 5R)-5-метилтетрагідрофуран-2-іл)пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно}фенолат(2-гідроксиетил)-триметиламоній; CH3 HO Cl 6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-N-метил-3-{2-[(R)-1((2R, 5R)-5-метилтетрагідрофуран-2-іл)488 пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно}бензолсульфонамід OH CH3 O Cl 8 O N O N H S O O N H OH 23 + UA 103198 C2 ТАБЛИЦЯ 1 Приклад Структура Cl 9 O N H S O 3-[2-((R)-втор-Бутиламіно)-3,4-діоксоциклобут-1еніламіно]-6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід O N H S O 6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-3-[2-((R)-1метоксиметил-2-метилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-Nметилбензолсульфонамід O O S N H N H O OH O O O N H N N H OH O Cl O F 10 15 20 25 30 F F N O S O 5 512 S O O 13 6-хлор-3-(2-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2іламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід O Cl 12 446 O O N 462 6-хлор-N-етил-3-[2-(1-етилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-Nметоксибензолсульфонамід N H OH Cl 11 432 O N O 418 3-[2-((R)-втор-Бутиламіно)-3,4-діоксоциклобут-1еніламіно]-6-хлор-N-етил-2-гідрокси-Nметоксибензолсульфонамід N H OH Cl O [M+H] O N O 10 Назва O N H O OH N H F F F У прикладах, наведених у таблиці 1 і таблиці 2, сполуки синтезують за методиками, описаними у цьому винаході, або за іншими методиками, які відомі в цій галузі техніки. Слід розуміти, що органічні сполуки, що відповідають кращим варіантам здійснення, можуть мати таутомерію. Оскільки хімічні структури в цій заявці можуть представляти тільки одну з можливих таутомерних форм, слід розуміти, що кращі варіанти здійснення включають будь-яку таутомерну форму зображеної структури. Слід розуміти, що цей винахід не обмежується варіантами здійснення, представленими в цьому винаході для ілюстрації, а включає всі його форми, що відповідають обсягу наведеного вище опису. Загальні умови: Мас-спектри знімають мас-спектрометричних системах РХМС з іонізацією + електророзпиленням. [M+H] відноситься до моноізотопним молекулярним масам. Якщо не зазначено інше, то умови проведення аналізів були наступними: Методика A ПристрійWaters Acquity КолонкаWaters BEH C18 1002,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки50 °C ЕлюентиA: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку0,7 мл/хв Градієнтний режим0,25 хв 5 % B; від 5 до 95 % B за 1,00 хв, 0,25 хв 95 % B Методика B ПристрійWaters Acquity КолонкаWaters BEH C18 1002,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки50 °C ЕлюентиA: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку0,7 мл/хв Градієнтний режим0,25 хв 30 % B; від 30 до 95 % B за 1,00 хв, 0,25 хв 95 % B Методика C ПристрійWaters Acquity КолонкаWaters BEH C18 1002,1 мм, 1,7 мкм Температура колонки50 °C 24 + UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ЕлюентиA: H2O, B: ацетонітрил, обидва містять 0,1 % ТФК Швидкість потоку0,7 мл/хв Градієнтний режим0,25 хв 5 % B; від 5 до 95 % B за 7,75 хв, 1,00 хв 95 % B Спектри ЯМР знімають на спектрометрах Bruker AVANCE 400 ЯМР, що перебувають у відкритому доступі, з використанням ICON-ЯМР. Спектри знімають при 298K і як стандарт використовують пік розчинника. Різні вихідні речовини, проміжні продукти і сполуки, запропоновані в кращих варіантах здійснення, можна виділити й очистити, якщо це можливо, за звичайними методиками, таким як осадження, фільтрування, кристалізація, випарювання, перегонка та хроматографія. Якщо не зазначено інше, то всі вихідні речовини купують у постачальників і використовують без додаткового очищення. Солі можна одержати зі сполук за відомими методиками одержання солей. Крім того, використовували різні наявні в продажі торговельні марки реагентів і речовин. Такі реагенти і речовини легко можна придбати в зазначених постачальників. У наведених нижче прикладах, а також в описі зазначені абревіатури мають представлені значення. Якщо значення не зазначено, то терміни мають загальноприйняті значення. Абревіатури: КТкімнатна температура ДМФ N, N-диметилформамід ДІПЕАN, N-диізопропілетиламін ЯМРN-метилпіролідин ТГФтетрагідрофуран MeOH метанол ДХМ дихлорметан EtOAc етилацетат EtOH етанол РХМС рідинна хроматографія - мас-спектроскопія ТЕАтриетиламін ТФКтрифтороцтова кислота ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія КДІкарбонілдиімідазол ІПСізопропіловий спирт Одержання кінцевих сполук Приклад 1 6-Хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-фенілпропіламіно)-циклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-N-метоксиN-метилбензолсульфонамід При перемішуванні до суспензії 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонаміду (проміжний продукт A) (100 мг, 0,256 ммоля) в MeCN (2 мл) і EtOH (1 мл) в атмосфері N2 при КТ додавали (R)-(+)-альфа-етилбензиламін (58,8 мг, 0,435 ммоля) і триетиламін (0,142 мл, 1,02 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 80 °C протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та одержували жовту тверду речовину, яку у вигляді розчину в мінімальній кількості 5 % MeOH у ДХМ завантажували в колонку, попередньо наповнену за допомогою 1 г діоксиду кремнію. Очищення проводили при елююванні за допомогою 10-40 % EtOAc в ізогексані і відповідні фракції концентрували у вакуумі та одержували жовту склоподібну тверду речовину. Тверду речовину розчиняли в EtOAc і чотири рази промивали за допомогою 1M HCl (водний розчин). Органічну порцію сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі та одержували коричневу смолоподібну тверду речовину. + Розтирання з ізогексаном давало шукану сполуку у вигляді коричневої твердої речовини; [M+H] 1 180. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (3H, t, CH3), 1,9 (2H, m, CH2), 3,0 (3H, s, CH3), 3,6 (3H, s, CH3), 5,1 (1H, m, CH), 7,2-7,5 (6H, m, Ar-H), 8,0 (1H, d, Ar-H). Приклади 2 і 3 Ці сполуки, а саме, 6-Хлор-2-гідрокси-N-метокси-N-метил-3-{2-[(R)-1-(5-метилфуран-2-іл)-пропіламіно]-3,4+ діоксоциклобут-1-еніламіно}-бензолсульфонамід; [M+H] 484. Час утримання 5,1 хв (методика C) (приклад 2) і 6-хлор-3-{3,4-діоксо-2-[(S)-(тетрагідротіофен-3-іл)аміно]-циклобут-1-еніламіно}-2-гідрокси-N+ метокси-N-метилбензолсульфонамід; [M+H] 448. Час утримання 1,44 хв (методика A) (приклад 3), одержували аналогічно одержанню в прикладі 1 шляхом заміни (R)-(+)-альфаетилбензиламіну на придатний амін. 25 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 4 6-Хлор-3-{3,4-діоксо-2-[(R)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-пропіламіно]-циклобут-1-еніламіно}-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід При перемішуванні до розчину 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонаміду (проміжний продукт A) (500 мг, 1,279 ммоля) в MeCN додавали ТЕА (1,783 мл, 12,79 ммоля) і (R)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-пропіламін (1 г, 7,74 ммоля) (проміжний продукт DA). Реакційну суміш нагрівали при 70 °C протягом ночі. Реакційну суміш випарювали досуха. Залишок розчиняли в ДХМ і промивали 0,1M водним розчином HCl. Органічний шар сушили над MgSO4, фільтрували і випарювали досуха. Диастереоізомери розділяли за допомогою надкритичної рідинної хроматографії при наступних умовах: Рухлива фаза: 30 % 2-пропанол / 0,1 % ДЕА (диетаноламін) / 70 % CO2 Колонка: Chiralpak AD-H, 25010 мм внутрішній діаметр, 5 мкм Детектування: УФ при 220 нм Швидкість потоку: 10 мл/хв Концентрація зразка: 227 мг в 4,5 мл EtOH Об'єм, що інжектується: 150 мкл Розділені диастереоізомери розчиняли в ДХМ і промивали насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали досуха та одержували Диастереоізомер 1 Надкритична рідинна хроматографія: час утримання: 3,02 хв + (M+H) = 474,0 1H ЯМР (CD3OD) 1,02 (3H, t,CH3), 1,70 (2H, m,CH2), 1,75 (1H, m,CH), 1,95 (2H, m,CH2), 2,08 (1H, m,CH), 3,09 (3H, s,CH3), 3,68 (3H, s,CH3), 3,78 (1H, dd, CH), 3,90 (1H, dd, CH), 3,95 (1H, m,CH), 4,15 (1H, m,CH), 7,20 (1H, d,CH), 8,29 (1H, d,CH) Диастереоізомер 2 Час утримання: 4,20 хв + (M+H) = 474,0 1H ЯМР (CD3OD) 1,02 (3H, t,CH3), 1,51 (1H, m,CH), 1,75 (1H, m,CH), 1,95 (4H, m,2CH2), 3,09 (3H, s,CH3), 3,68 (3H, s,CH3), 3,78 (1H, dd, CH), 3,85 (1H, dd, CH), 3,95 (1H, dd, CH), 4,20 (1H, m,CH), 7,20 (1H, d,CH), 8,29 (1H, d,CH). Приклад 5 6-Хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-фенілетиламіно)-циклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід Цю сполуку одержували аналогічно тому, як це виконано в прикладі 1, шляхом заміни (R)+ (+)-альфа-етилбензиламіну на придатний амін; [M+H] 466. Час утримання 5,38 хв (методика C). Приклад 6 6-Хлор-2-гідрокси-N-метокси-N-метил-3-{2-[(R)-1-((2R, 5R)-5-метилтетрагідрофуран-2-іл)пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно}-бензолсульфонамід При перемішуванні до суспензії 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонаміду (проміжний продукт A) (7 г, 17,91 ммоля) в MeCN (2 мл) і EtOH (1 мл) в атмосфері N2 при КТ додавали ((R)-1-((2R, 5R)-5метилтетрагідрофуран-2-іл)-пропіламін-пара-толуолсульфонат (проміжний продукт E) (5,67 г, 17,91 ммоля) і ТЕА (0,999 мл, 7,16 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 16 год. Додатково додавали ТЕА (2,48 мл, 17,91 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 1 год. потім при 60 °C протягом 20 год. Додатково додавали ТЕА (2,48 мл, 17,91 ммоля) і проміжний продукт E (1,13 г, 3,58 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 60 °C протягом 17,5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та піддавали розподілу між EtOAc і 1M HCl (водний розчин). Значення pH водного шару доводили до 5 за допомогою 2M NaOH (водний розчин) і екстрагували за допомогою EtOAc. Шари, що містять EtOAc, поєднували і промивали насиченим бікарбонатом натрію (водний розчин), водою та розсолом. Органічний шар сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Отриманий залишок перекристалізовували з + 1 толуолу і одержували ясно-коричневу тверду речовину; [M+H] 488,2. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, d, CH3), 1,3 (1H, m) 1,6 (3H, m) 1,9 (2H, m) 3,6 (3H, s, CH3), 3,6 (3H, s, CH3), 3,9 (2H, m) 4,0 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 9,5 (1H, s), 10,1 (1H, s). Приклад 6a 3-Хлор-2-(метоксиметилсульфамоїл)-6-{2-[(R)-1-((2R, 5R)-5-метилтетрагідрофуран-2-іл)пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно}-фенолят(2-гідроксиетил)-триметиламоній При перемішуванні до розчину 6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-N-метил-3-{2-[(R)-1-((2R, 5R)-5метилтетрагідрофуран-2-іл)-пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно}-бензолсульфонаміду 26 UA 103198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2,1 г, 4,3 ммоля) в EtOAc (30 мл) та ІПС (5 мл) при кип'ятінні зі зворотним холодильником додавали 45 % розчин гідроксида холіну в MeOH (1,213 мл, 4,3 ммоля). Через 20 хв реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 1 + 1 год. Кристалічну жовту тверду речовину збирали фільтруванням; [M+H] 488,2 H ЯМР (ДМСО) 0,9 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, d, CH3), 1,3 (1H, m) 1,5 (1H, m), 1,6 (2H, m), 1,9 (2H, m) 3,0 (3H, s), 3,1 (9H, s), 3,4 (2H, t), 3,6 (3H, s, CH3), 3,9 (4H, m), 4,0 (1H, m), 5,3 (1H, t), 5,9 (1H, d), 7,7 (1H, d), 8,5 (1H, d), 9,6 (1H, s). Приклад 7 6-Хлор-3-[3,4-діоксо-2-((R)-1-піридин-2-ілпропіламіно)-циклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-Nметокси-N-метилбензолсульфонамід Цю сполуку одержували аналогічно тому, як це виконано в прикладі 1, шляхом заміни (R)+ (+)-альфа-етилбензиламіну на придатний амін; [M+H] 481 Час утримання 1,06 хв (методика B). Приклад 8 6-Хлор-3-[2-(1-етилпропіламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід При перемішуванні до розчину 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонаміду (проміжний продукт A) (1 г, 2,56 ммоля) в ТГФ (20 мл) додавали 3-амінопентан (0,596 мл, 5,12 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розчиняли в EtOAc. Розчин в EtOAc промивали за допомогою 1M HCl (водний розчин) і розсолом. Розчин в EtOAc сушили (MgSO 4) і концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з толуолу та одержували тверду речовину; + 1 [M+H] 432,1. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (6H, t, 2CH3), 1,5 (2H, m), 1,6 (2H, m), 3,0 (3H, s, CH3), 3,6 (3H, s, CH3), 3,9 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,2 (1H, d), 9,4 (1H, s), 10,1 (1H, s). Приклад 9 3-[2-((R)-втор-Бутиламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно]-6-хлор-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід При перемішуванні до розчину 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонаміду (проміжний продукт A) (1 г, 2,56 ммоля) в ТГФ (20 мл) додавали (R)-(-)- 2-амінобутан (0,52 мл, 5,12 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розчиняли в EtOAc. Розчин в EtOAc промивали за допомогою 1M HCl (водний розчин) і розсолом. Розчин в EtOAc сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з толуолу та одержували тверду + 1 речовину; [M+H] 418,2. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (3H, t, CH3), 1,2 (3H, d, CH3), 1,5 (2H, m), 3,0 (3H, s, CH3), 3,6 (3H, s, CH3), 4,0 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 9,4 (1H, s), 10,1 (1H, s). Приклад 10 3-[2-((R)-втор-Бутиламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно]-6-хлор-N-етил-2-гідрокси-Nметоксибензолсульфонамід При перемішуванні до розчину 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-етилбензолсульфонаміду (проміжний продукт FA) (100 мг, 0,25 ммоля) в MeCN (1 мл) і EtOH (1 мл) додавали (R)-(-)- 2-амінобутан (30,7 мг, 0,42 ммоля), потім триетиламін (69 мкл, 0,49 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 70 °C протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розчиняли в EtOAc. Розчин в EtOAc промивали за допомогою 1M HCl (водний розчин) і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали із ДХМ і + 1 одержували білу тверду речовину; [M+H] 432,2. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (3H, t, CH3), 1,2 (6H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,7 (3H, s, CH3) 4,1 (1H, m), 7,3 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 9,4 (1H, s), 10,1 (1H, s). Приклад 11 6-Хлор-2-гідрокси-N-метокси-3-[2-((R)-1-метоксиметил-2-метилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-N-метилбензолсульфонамід При перемішуванні до розчину триетиламіну (1,192 мл, 8,55 ммоля) і (R)-2-аміно-3метилбутан-1-олу (проміжний продукт H) в EtOH (36 мл) додавали 6-хлор-3-(2-етокси-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно)-2-гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід (проміжний продукт A) (1,67 г, 4,27 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 85 °C протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розчиняли в EtOAc. Розчин в EtOAc промивали за допомогою 1M HCl (водний розчин) і NaHCO3 (водний розчин). Шар, що містить NaHCO3 (водний розчин), екстрагували за допомогою EtOAc. Шари, що містять EtOAc, поєднували і концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-10 % MeOH у ДХМ) і + одержували коричневу тверду речовину [M+H] 462,0. 27 UA 103198 C2 1 5 10 15 20 25 30 H ЯМР (ДМСО) 0,9 (6H, t, 2CH3), 1,9 (1H, m), 3,0 (3H, s, CH3), 3,3 (3H, s, CH3), 3,5 (2H, m), 3,6 (3H, s, CH3), 4,1 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,4 (1H, d), 9,5 (1H, s), 10,2 (1H, s). Приклад 12 6-Хлор-N-етил-3-[2-(1-етилпропіламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно]-2-гідрокси-Nметоксибензолсульфонамід При перемішуванні до розчину 6-хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-етилбензолсульфонаміду (проміжний продукт FA) (100 мг, 0,25 ммоля) в ТГФ (2 мл) додавали 3-амінопентан (29 мг, 0,25 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом ночі. Додатково додавали 3-амінопентан (29 мг, 0,25 ммоля) і реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 7 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і розчиняли в EtOAc. Розчин в EtOAc промивали 10 % лимонною кислотою (водний розчин), розсолом, + сушили (сульфат натрію) і концентрували у вакуумі та одержували тверду речовину; [M+H] 1 446,1. H ЯМР (ДМСО) 0,9 (6H, t, 2CH3), 1,2 (3H, t, CH3), 1,5 (2H, m), 1,6 (2H, m), 3,3 (2H, m), 3,7 (3H, s, CH3) 3,9 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,3 (1H, d), 9,4 (1H, s), 10,2 (1H, s). Приклад 13 6-Хлор-3-(2-(1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іламіно)-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2гідрокси-N-метокси-N-метилбензолсульфонамід 6-Хлор-3-(2-етокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніламіно)-2-гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід (проміжний продукт A) (50 мг, 0,102 ммоля) і 1,1,1,3,3,3гексафторізопропіламін (34,0 мг, 0,203 ммоля) розчиняли в ТГФ (1 мл). До розчину додавали метансульфонову кислоту (7 мкл, 0,108 ммоля) і отриману суміш нагрівали при 50ºC протягом ночі (~18 год.). Розчин концентрували у вакуумі і залишок повторно розчиняли в ДМСО (900 мкл). Розчин переносили в посудину для ВЕРХ і очищали за допомогою препаративної системи з відбором по масі з використанням 50-98 % ацетонітрилу у воді (0,1 % ТФК). З очищеної фракції розчинник видаляли у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в MeOH, розчинник видаляли у вакуумі і одержували шукану сполуку у вигляді жовтогарячої твердої речовини; 1 МС m/z 512 [M+H]+; H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,21 (1H, s), 9,70 (1H, s), 9,43 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,30 (1H, d), 6,05 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,04 (3H, s). Сполука, наведені нижче (таблиця 2), одержують за методикою, аналогічною використаній в прикладі 1, із застосуванням відповідних вихідних сполук і амінів, одержання яких описано в цьому винаході, або наявних у продажі. ТАБЛИЦЯ 2 Прик лад Назва за номенклатурою ІЮПАК/ЯМР 6-хлор-3-[2-((R)-1-фуран-2ілметилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-2гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід Структура O Cl O O O 2.1 S N N H N H O OH O O O N H Cl N H O O OH O 6-хлор-3-[2-((R)-1етоксиметилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-2гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід N S O O N H N H O O O 2.4 O N H S N O OH Cl O 464 462 O O 2.3 432 N-етил-2-гідрокси-N-метокси-3-{2[(R)-1-(5-метилфуран-2-іл)пропіламіно]-3,4-діоксоциклобут-1еніламіно}- бензолсульфонамід N S 484 6-хлор-3-[2-(1,2диметилпропіламіно)-3,4діоксоциклобут-1-еніламіно]-2гідрокси-N-метокси-Nметилбензолсульфонамід O 2.2 [M+H]+ N H OH O 28