Похідні (тіо)карбамоїлциклогексану як антагоністи d3/d2 рецептора

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 84022 4. Сполука за кожним з пп. 1-3, де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С 1-6 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонільною групою або фенілом, або R1 і R2 утворюють із суміжним атомом азоту, необов'язково заміщене С 1-6 алкілом або гідроксигрупою піролідинове, піперазинове, піперидинове або морфолінове кільце; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; циклогексил; Х являє собою кисень або сірку; n має значення 1, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або солі, і/або гідрати, і/або сольвати. 5. Сполука, вибрана з транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3-метилсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3-пропілсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3-ізопропілсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-3етилсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-3,3диметилсечовини, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-піролідин-1-карбоксаміду, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихолорфеніл)-гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-піролідин-1карбоксаміду, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3,3-діетилсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3-метил-3-пропілсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-сечовини, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-піперазин-1-карбоксаміду, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-4-метилпіперазин-1карбоксаміду, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-морфолін-4-карбоксаміду, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-піперидин-1-карбоксаміду, транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-4-гідроксипіперидин-1карбоксаміду, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3,3-диметилсечовини, транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил]-циклогексил}-3-етилсечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(3-метоксифеніл)-сечовини, транс-1-аліл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл] 4 етил}-циклогексил)-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-етоксифеніл)-сечовини, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-трифторметоксифеніл)сечовини, транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-метилсульфанілфеніл)сечовини, транс-1-біфеніл-2-іл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, метилового ефіру транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-3-метилмасляної кислоти, метилового ефіру транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-бензойної кислоти, транс-1-(3-ціанофеніл)-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)сечовини, транс-1-циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-пропілсечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-фенілтіосечовини, транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-етоксикарбонілтіосечовини, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)тіосечовини, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-пропілтіосечовини, транс-1-бензоїл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, етилового ефіру транс-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)тіоуреїдо]-оцтової кислоти, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-етилтіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-нафталін-1-ілтіосечовини, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-фенілсечовини, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл) 5 84022 піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-метоксифеніл)-сечовини, етилового ефіру транс-[3-(4-[2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-оцтової кислоти, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(3-метоксифеніл)-сечовини, транс-1-аліл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-етоксифеніл)-сечовини, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-трифторметоксифеніл)сечовини, транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-метилтіофеніл)-сечовини, транс-1-біфеніл-2-іл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, метилового ефіру транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-3-метилмасляної кислоти, метилового ефіру транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-бензойної кислоти, транс-1-(3-ціанофеніл)-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}циклогексил)-3-(3,4,5-триметоксифеніл)сечовини, транс-1-циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-фенілтіосечовини, транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-етоксикарбонілтіосечовини, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)тіосечовини, транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-пропілтіосечовини, транс-1-бензоїл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовини, етилового ефіру транс-[3-(4-{2-[4-(2,3диxлopфeнiл)-пiпepaзин-1-iл]-eтил}-циклогексил) 6 тіоуреїдо]-оцтової кислоти, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-етилтіосечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-нафталін-1-ілтіосечовини, транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-фенілсечовини, транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовини, транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-3-(4-метоксифеніл)-сечовини, етилового ефіру транс-[3-(4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)уреїдо]-оцтової кислоти, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або солі, і/або гідрати, і/або сольвати. 6. Спосіб одержання сполуки формули (І): N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 i R2 незалежно представляють замісник, вибраний з водню, алкілу, алкенілу, арилу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; Х представляє атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або солей, і/або гідратів, і/або сольватів, що включає стадії: а) формування амідного зв'язку між (тіо)карбамоїлхлоридом формули (II): X R1 N Cl R2 , (II) де R1, R2 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І); і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або b) формування амідного зв'язку між ізо(тіо)ціанатом формули (IV): 7 R1 N С 84022 X , (IV) де R1 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І), і аміном формули (III): N Cl N Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або с) перетворення in situ аміну формули (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну, яку піддають взаємодії з аміном формули (V): R1 H N R2 , (V) де R1 і R2 мають значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, і перетворенням однієї зі сполук формули (І), отриманої кожним із способів від а) до с), де R 1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), на різні сполуки формули (І), де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І); з наступним, де необхідно, розділенням енантіомерів і/або діастереомерів, і/або цис- і/або трансізомерів сполук формули (І), або проміжних сполук там, де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), за допомогою звичайних способів; і необов'язкового після цього формування солей і/або гідратів, і/або сольватів. 7. Спосіб за п. 6 одержання сполуки загальної формули (І): 8 ний одним або більшою кількістю С1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або необов'язково заміщену моно-, бі- або трициклічну циклоалкільну групу або ароїльну гр упу; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або солей, і/або гідратів, і/або сольватів, що включає стадії: а) формування амідного зв'язку між (тіо)карбамоїлхлоридом формули (II) X R1 N Cl R2 , (II) де R1, R2 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І); і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або b) формування амідного зв'язку між ізо(тіо)ціанатом формули (IV): R1-N=C=X, (IV) де R1 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І), і аміном формули (III): N N N X R1 N N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом і необов'язково заміщеним одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, арилом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим, необов'язково заміщеним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О, N або S, або С2-7 алкеніл з від 1 до 3 подвійним зв'язком, або моно-, бі- або трициклічний арил, необов'язково заміще Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або с) перетворення in situ аміну формули (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну, яку піддають взаємодії з аміном формули (V): R1 H N R2 , (V) де R1 і R2 мають значення, як описано вище для сполук формули (І), або його похідних, і перетворенням однієї зі сполук формули (І), отриманої кожним зі способів від а) до с), де R 1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), на різні сполуки формули (І), де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І); 9 84022 з наступним, де необхідно, розділенням енантіомерів і/або діастереомерів, і/або цис- і/або трансізомерів сполук формули (І), або проміжних сполук там, де R1, R2, Х і n мають значення як визначено для сполуки формули (І), за допомогою звичайних способів; і, за необхідності, після цього формування солей і/або гідратів, і/або сольватів. 8. Спосіб за пп. 6 або 7 одержання сполуки загальної формули (І): 10 b) формування амідного зв'язку між ізо(тіо)ціанатом формули (IV): R1-N=C=X, (IV) де R1 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І), і аміном формули (III): N Cl N N N X R1 Cl Cl n N N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, фенілом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце з суміжним атомом азоту, що може бути насиченим, необов'язково заміщеним С1-6 алкілом або гідроксигрупою моноциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О або N, або С2-7 алкеніл з 1 подвійним зв'язком, або феніл або нафтильну групу, необов'язково заміщену одним або більше С 1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонілом, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або циклогексил або адамантильну груп у, або бензоїльну гр упу; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або солей, і/або гідратів, і/або сольватів, що включає стадії: а) формування амідного зв'язку між (тіо)карбамоїлхлоридом формули (II): X R1 N R2 , (II) де R1, R2 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І); і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N H 2N , (III) де n має значення як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або с) перетворення in situ аміну формули (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну, яку піддають взаємодії з аміном формули (V): R1 H N R2 , (V) де R1 і R2 мають значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, і перетворенням однієї зі сполук формули (І), отриманої кожним зі способів від а) до с), де R 1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), на різні сполуки формули, де R1, R 2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І); з наступним, де необхідно, розділенням енантіомерів і/або діастереомерів, і/або цис- і/або трансізомерів сполук формули (І), або проміжних сполук там, де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І) за допомогою звичайних способів; і, за необхідності, після цього формування солей і/або гідратів, і/або сольватів. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8 одержання сполуки загальної формули (І) N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або N X R1 Cl Cl n N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонільною групою або фенілом, або R1 і R2 утворюють із суміжним атомом азоту необов'язково заміщене С1-6 алкілом або гідроксигрупою, піролідиновим, піперазиновим, піперидиновим або морфоліновим кільцем; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; 11 84022 циклогексил; X являє собою кисень або сірку; n має значення 1, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або солей, і/або гідратів, і/або сольватів, що включає стадії: а) формування амідного зв'язку між (тіо)карбамоїлхлоридом формули (II): X R1 N 12 способів; і, за необхідності, після цього формування солей і/або гідратів, і/або сольватів. 10. Амін формули (III): N Cl N Cl n Cl H 2N R2 , (II) де R1, R2 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І); і аміном формули (III): N N , (III) де n має значення 2, і/або його захищені форми, і/або його геометричні ізомери, і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або солі, і/або гідрати, і/або сольвати. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І): Cl Cl N n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або b) формування амідного зв'язку між ізо(тіо)ціанатом формули (IV): R1-N=C=X, (IV) де R1 і Х мають значення, як описано вище для сполук формули (І), і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, або с) перетворення in situ аміну формули (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну, яку піддають взаємодії з аміном формули (V): R1 H N R2 , (V) де R1 і R2 мають значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхні х похідних, і перетворенням однієї зі сполук формули (І), отриманої по кожному зі способів з а) до с), де R1, R2, X і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), на різні сполуки формули (I), де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І); з наступним, де необхідно, розділенням енантіомерів і/або діастереомерів, і/або цис- і/або трансізомерів сполук формули (І), або проміжних сполук там, де R1, R2, Х і n мають значення, як визначено для сполуки формули (І), за допомогою звичайних N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою замісник, вибраний з водню, алкілу, алкенілу, арилу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або фізіологічнo прийнятні солі, і/або гідрати, і/або сольвати і фізіологічнo прийнятний носій(ї). 12. Фармацевтична композиція за п. 11, що містить сполуку формули (І) N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, арилом або (С16алкоксикарбоніл)-С 1-6 алкільною групою, або R 1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим, необов'язково заміщеним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може до 13 84022 датково містити гетероатоми, вибрані з О, N або S, або С2-7 алкеніл з від 1 до 3 подвійним зв'язком, або моно-, бі- або трициклічний арил, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонільною групою, С1-6алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або необов'язково заміщену моно-, бі- або трициклічну циклоалкільну груп у або ароїльну груп у; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або фізіологічно прийнятні солі, і/або гідрати, і/або сольвати і фізіологічно прийнятні носій(ї). 13. Фармацевтична композиція за пп. 11 або 12, що містить сполуку формули (І) N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, фенілом або (С16алкоксикарбоніл)-С 1-6 алкільною групою, або R 1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим, необов'язково заміщеним С 1-6 алкілом або гідроксигрупою моноциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О або N, або С2-7 алкеніл з 1 подвійним зв'язком, або феніл або нафтильну групу, необов'язково заміщену одним або більше С 1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонілом, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або циклогексил або адамантильну гр упу, або бензоїльну групу; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або фізіологічно прийнятні солі, і/або гідрати, і/або сольвати і фізіологічно прийнятний носій(ї). 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 11-13, що містить сполуку формули (І) 14 N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонільною групою або фенілом, або R1 і R2 утворюють із суміжним атомом азоту, необов'язково заміщене С1-6 алкілом або гідроксигрупою піролідинове, піперазинове, піперидинове або морфолінове кільце; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; циклогексил; Х являє собою кисень або сірку; n має значення 1, і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери, і/або діастереомери, і/або фізіологічно прийнятні солі, і/або гідрати, і/або сольвати і фізіологічно прийнятний носій(ї). 15. Застосування сполуки формули (І) N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою замісник, вибраний з водню, алкілу, алкенілу, арилу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів при одержанні лікарського засобу для лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів). 16. Застосування за п. 15 сполуки формули (І) 15 84022 N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, арилом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим, необов'язково заміщеним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О, N або S, або С2-7 алкеніл з від 1 до 3 подвійним зв'язком, або моно-, бі- або трициклічний арил, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6алкокси, трифтор-С1-6алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або необов'язково заміщену моно-, бі- або трициклічну циклоалкільну груп у або ароїльну груп у; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів при одержанні лікарського засобу для лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептору(ів). 17. Застосування за будь-яким з пп. 15 і 16 сполуки формули (І) N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл, із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, фенілом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим, необов'язково заміщеним С 1-6 алкілом або гідроксигрупою моноциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О або N, або С2-7 алкеніл з 1 подвійним зв'язком, або феніл або нафтильну групу, необов'язково замі 16 щену одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або циклогексил, або адамантильну групу або бензоїльну гр упу; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів при одержанні лікарського засобу для лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів). 18. Застосування за будь-яким з пп. 15-17 сполуки формули (І) N N X R1 N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонільною групою або фенілом, або R1 і R2 утворюють із суміжним атомом азоту необов'язково заміщене С1-6 алкілом або гідроксигрупою піролідинове, піперазинове, піперидинове або морфолінове кільце; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; циклогексил; Х являє собою кисень або сірку; n має значення 1, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів при одержанні лікарського засобу для лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів). 19. Застосування за будь-яким з пп. 15-18, де допаміновий рецептор являє собою допаміновий рецептор D3 і/або D2. 20. Спосіб лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів), що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) 17 84022 18 який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) N N X R1 N Cl Cl N n X N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою замісник, вибраний з водню, алкілу, алкенілу, арилу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів. 21. Спосіб за п. 20 лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції рецептора допаміну(ів), що включає введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (І) N N X R1 N N Cl Cl n N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, арилом або (C1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим, необов'язково заміщеним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О, N або S, або С2-7 алкеніл з від 1 до 3 подвійним зв'язком, або моно-, бі- або трициклічний арил, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або необов'язково заміщену моно-, бі- або трициклічну циклоалкільну груп у або ароїльну груп у; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів. 22. Спосіб за пп. 20 або 21 лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів), що включає введення суб'єктові, R1 Cl Cl n N N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С 1-6 алкоксикарбонілом, фенілом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою, або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим, необов'язково заміщеним С 1-6 алкілом або гідроксигрупою, моноциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з О або N, або C2-7 алкеніл з 1 подвійним зв'язком, або феніл або нафтильну групу, необов'язково заміщену одним або більше С 1-6 алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонілом, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або циклогексил, або адамантильну груп у, або бензоїльну груп у; Х являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийнятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 20-22 лікування і/або профілактики стану, що потребує модуляції допамінового рецептора(ів),що включає введення суб'єктові, що потребує цього, ефективної кількості сполуки формули (І) N N X R1 Cl Cl n N N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою водень або С1-6 алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонілом або фенілом, або R1 і R2 утворюють із суміжним атомом азоту, необов'язково заміщене С1-6 алкілом або гідроксигрупою піролідинове, піперазинове, піперидинове або морфолінове кільце; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; 19 84022 20 циклогексил; Х являє собою кисень або сірку; n має значення 1, і/або її геометричних ізомерів, і/або стереоізомерів, і/або діастереомерів, і/або фізіологічно прийн ятних солей, і/або гідратів, і/або сольватів. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 15-18, який відрізняється тим, що допаміновий рецептор являє собою допаміновий рецептор D3 і/або D2. Даний винахід стосується нового підтипу переважних лігандів D3 і D2 допамінового (дофамінового) рецептора формули (І) і/або їхніх геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів, способів їхнього одержання, фармацевтичних композицій, що містять їх, та їхнього застосування в терапії і/або профілактиці стану, що вимагає модуляції допамінових рецепторів. Циклогексанові похідні, описані в WO99/67206, застосовні в терапії для лікування болю. Сполуки, згадані у вищезгаданих публікаціях, не виявляють або навіть не припускають наявності активності у відношенні допамінових рецепторів D3 і/або D2. Несподівано було виявлено, що, на відміну від згаданих вище стр уктурних аналогів сполук, нові похідні формули (І) за даним винаходом, мають високу або дуже високу спорідненість до допамінових рецепторів D3 і від помірної до високої спорідненості до допамінових рецепторів D2, завжди в такій комбінації, у якій спорідненість до D 3 у від 5 до 200 разів вище, ніж спорідненість до D2. Крім того, сполуки мають навіть більш високу селективність стосовно інших рецепторів, таких як альфа-1 рецептори. Подвійний (тобто D3 і D2) функціональний рецепторний антагонізм, зв'язаний у згаданій вище специфічній пропорції, особливо важливий, оскільки це дозволяє одночасно досягати позитивних ефектів від модуляції обох D3 і D2 рецепторів, однак без прояву відомих недоліків дії кожного індивідуального рецептора. Такий тип нових молекул, що належать до структури формули (І), буде переважним відповідно до даної заявки як «D3/D2 ліганди з перевагою до D3». Винахід відноситься до нових циклогексанових похідних, що мають (тіо)карбамоїльний бічний ланцюг формули (І): і/або до їхніх геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів, до способів їхнього одержання, до фармацевтичних композицій, що містять їх і до їхнього застосування в терапії і/або профілактиці паталогічних станів, що вимагають модуляції допамінових рецепторів, таких як психози (наприклад, шизофренія, шизофреноподібні захворювання, і так далі), наркоманія (наприклад, алкоголь, кокаїн і нікотин, опіоди, і так далі), зловживання, когнітивна недостатність, що супроводжує шизофренію, слабо-помірні когнітивні дефіцити, слабоумство, психотичні стани, зв'язані зі слабоумством, що р уйнують захворювання (наприклад, нейрогенна булімія тощо), захворювання, пов'язані з дефіцитом уваги, захворювання, викликані гіперактивністю в дитини, психотична депресія, манія, параноїд і маревні захворювання, дискінетичні захворювання (наприклад, хвороба Паркінсона, нейролептично індукований паркінсонізм, пізня дискінезія), занепокоєння, сексуальна дисфункція, порушення сну, блювота, агресія, аутизм. Винахід відноситься до нових циклогексанових похідних, що мають (тіо)карбамоїльний бічний ланцюг формули (І): N N X R1 Cl Cl n N N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою замісник, обраний з водню, алкілу, арилу, алкенілу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати ге тероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; X представляє атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, N N X R1 Cl Cl n N N R2 H , (I) де R1 і R2 незалежно являють собою замісник, обраний з водню, алкілу, алкенілу, арилу, циклоалкілу, ароїлу, або R1 і R2 можуть утворювати ге тероциклічне кільце із суміжним атомом азоту; X являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або до їхніх геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів. Коли R1 і/або R2 являють собою алкіл, алкільний залишок може містити від 1 до 6 атомів вуглецю з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більш С 1-6 алкоксикарбонілом, арилом, переважно фенілом або (С1-6алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою. R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим, необов'язково заміще 21 84022 ним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, обрані з O, N, або S. Гетероциклічне кільце являє собою переважно піролідинове, піперазинове, піперидинове або морфолінове кільце. Коли R1 і/або R2 являють собою алкеніл, алкенільний залишок може мати від 2 до 7 атомів вуглецю і від 1 до 3 подвійних зв'язків. Коли R1 і/або R2 являють собою арил, арильний залишок може бути обраний з необов'язково заміщеного моно-, бі- або трициклічного арилу, якот: феніл, нафтил, фторноніл, або антрахінонільної групи, переважно фенілу або нафтилу. Арильний залишок може бути заміщений одним або великою кількістю С 1-6алкокси, трифтор-С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано. Арил визначений вище. Коли R1 і/або R2 являють собою циклоалкіл, циклоалкільний залишок може бути обраний з необов'язково заміщеної моно-, бі- або трициклічної циклоалкільної групи, такий як циклогексил або адамантил. Коли R1 і/або R2 являють собою ароїл, арильний залишок у цьому випадку визначений вище, переважно феніл. Винахід стосується також солей сполук формули (І), утворених з кислотами. Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть бути використані для утворення кислотноадитивних солей. Придатними неорганічними кислотами можуть бути, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота. Представниками моновалентних органічних кислот можуть бути, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота і різні масляні кислоти, валеріанові кислоти і капринові кислоти. Представниками двовалентних органічних кислот можуть бути, наприклад, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота і бурштинова кислота. Інші органічні кислоти можуть також використовува тися, такі як гідрокси кислоти, наприклад, лимонна кислота, винна кислота або ароматичні карбонові кислоти, наприклад бензойна кислота або саліцилова кислота, так само як аліфатичні й ароматичні сульфокислоти, наприклад, метансульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота і n-толуолсульфонова кислота. Особливо цінною групою кислотноадитивних солей є та, в якій кислотний компонент є фізіологічно прийнятним і не має терапевтичного ефекту в застосовуваній дозі або він не робить несприятливого впливу на вплив активного інгредієнта. Ці кислотно-адитивні солі є фармацевтично прийнятними кислотно-адитивними солями. Причина, з якої кислотно-адитивні солі, що мають стосунок до даного винаходу, і не належать до терапевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, криється в тому, що в даному випадку вони можуть бути придатні при очищенні й виділенні необхідних сполук. Сольвати і/або гідрати сполук формули (І) також включені в область винаходу. Сполуки формули (І) існують у формі цис- і транс- ізомерів щодо конфігурації циклогексаново 22 го кільця. Вони і їхні суміші входять у межі даного винаходу. Сполуки за винаходом знаходяться переважно в транс конфігурації. Конкретні сполуки формули (І), коли сполука містить С 2-7 алкенільну групу, можуть існувати у формі цис- і/або транс- ізомерів. Вони аналогічно знаходяться в межах даного винаходу, включаючи всі такі ізомери та їхні суміші. Конкретні сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді стереоізомерів і діастереомерів. Вони і їхні суміші аналогічно знаходяться в межах даного винаходу. Оскільки винахід стосується також солей сполук формули (І), утворених з кислотами, особливо солей, утворених з фармацевтично прийнятними кислотами, сполука формули (І) позначає або будь-яку вільну основу або сіль, якщо це не відзначено окремо. Кращими сполуками за винаходом є ті сполуки формули (І), де R1 і R2 незалежно являють собою водень, або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений одним або більше С1-6 алкоксикарбонілом, арилом, або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце з суміжним атомом азоту, що може бути насиченим або ненасиченим необов'язково заміщеним моноциклічним або біциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з O, N, або S, або С2-7 алкеніл з від 1 до 3 подвійним зв'язком, або моно-, бі- або трициклічний арил, необов'язково заміщений одним або великоюкількістю С 1-6 алкокси, трифтор С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонільною групою, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном або ціано, або необов'язково заміщену моно-, бі- або трициклічну циклоалкільну груп у або ароїльну груп у; X являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, і/або його геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або солі та/або гідрати та/або сольвати. Особливо переважними сполуками за винаходом є ті сполуки формули (І), де R1 і R2 незалежно являють собою водень, або С1-6 алкіл, з прямим або розгалуженим ланцюгом і необов'язково заміщений одним або більш С1-6 алкоксикарбонілом, фенілом або (С1-6 алкоксикарбоніл)-С1-6 алкільною групою або R1 і R2 можуть утворювати гетероциклічне кільце із суміжним атомом азоту, що може бути насиченим необов'язково заміщеним С 1-6 алкілом або гідроксильною групою моноциклічним кільцем, що може додатково містити гетероатоми, вибрані з O, N, або S, або С2-7 алкеніл з 1 подвійним зв'язком, або фенільну чи нафтильну групу, необов'язково насичену одним або більш С 1-6 алкокси, трифторС1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонілом, С1-6 алканоїлом, арилом, С1-6 алкілтіо, галогеном чи ціано, або циклогексил або адамантильну групу, або бензоїльну гр упу; 23 84022 X являє собою атом кисню або сірки; n є цілим числом від 1 до 2, та/або його геометричні ізомери і/або стереоізомери та/або діастереомери та/або солі та/або гідрати та/або сольвати. Більш помітними сполуками за винаходом є ті сполуки формули (І), де R1 і R2 незалежно являють собою водень, або С1-6 алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщений С 1-6 алкоксикарбонілом або фенілом або R1 і R2 утворить із суміжним атомом азоту, необов'язково заміщене С 1-6 алкілом або гідроксильною групою, піролідинове, піперазинове або піперидинове, або морфолінове кільце; аліл; феніл, необов'язково заміщений одним або великою кількістю С 1-6 алкокси, ціано або С1-6 алканоїлом; циклогексил; X являє собою кисень або сірку; n має значення 1; і/або його геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереоізомери і/або солі і/або гідрати і/або сольвати. Далі винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) як активний інгредієнт. Крім того, об'єктом даного винаходу є фармацевтичне виробництво лікарських засобів, що містять сполуки формули (І), а також спосіб лікування і/або профілактики за допомогою цих сполук, який передбачає введення ссавцеві, включаючи людину, для забезпечення лікування, ефективної кількості/кількостей сполук формули (І) за даним винаходом як такого або як лікарський засіб. Даний винахід також забезпечує спосіб (спосіб А) одержання сполук формули (І) шляхом утворення амідного зв'язку між (тіо)карбамоїлхлоридом формули (II)): X R1 N Cl R2 , (II) де R1, R2 і X мають значення, як описано вище для сполук формули (І); і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхніх похідних. Утворення амідного зв'язку може бути здійснене за допомогою відомих способів, переважно шляхом суспендування або розчинення відповідного аміну (III) або його солі в придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані, диметилфор 24 маміді або хлорованих вуглеводнях чи вуглеводнях) і його взаємодії з відповідним (тіо)карбамоїлхлоридом (II) у присутності основи (наприклад, триетиламіну). Реакція може бути здійснена в основному в інтервалі температур між -10°C і 60°C. Реакції супроводжуються наявністю тонкого шару основи (наприклад, триетиламіну). Реакцію можна успішно виконати в інтервалі температур між -10°C і 60°C. Після реакції проводять тонкошарову хроматографію. Необхідний час реакції знаходиться в межах 6-60 годин. Обробка реакційної суміші може бути здійснена за допомогою різних методик. Продукти можуть бути очищені, наприклад, кристалізацією або хроматографією на колонці. Інший спосіб (спосіб В) одержання сполук формули (І) здійснюють шляхом формування амідного зв'язку між ізо(тіо)ціанатом формули (IV): R1-N=C=X, (IV) де R1 і X мають значення, як описано вище для сполук формули (І), і аміном формули (III): N N Cl Cl n H 2N , (III) де n має значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхніх похідних. Утворення амідного зв'язку може бути здійснене за допомогою відомих способів, переважно шляхом суспендування або розчинення відповідного аміну (III) або його солі в придатному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані, диметилформаміді або хлорованих вуглеводнях чи вуглеводнях) і його взаємодії з відповідними ізо(тіо)ціанатами (IV), якщо необхідно в присутності основи (наприклад, триетиламіну). Реакція може бути здійснена в основному в інтервалі температур між 5°С і 50°C. Після реакції здійснюють тонкошарову хроматографію. Необхідний час реакції знаходиться в межах 6-10 годин. Обробка реакційної суміші може бути здійснена за допомогою різних методик. Продукти можуть бути очищені, наприклад, кристалізацією або хроматографією на колонці. Спосіб В може бути здійснений також шляхом використання автоматичного паралельного синтезу. Інший спосіб (спосіб C) одержання сполук формули (І) являє собою перетворення in situ аміну формули (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну і наступну взаємодію останньої з аміном формули (V): R1 H N R2 , (V) де R1 і R2 мають значення, як описано вище для сполук формули (І), або їхніх похідних. Вищезгадана реакція може бути здійснена за допомогою відомих способів. Перетворення аміну 25 84022 (III) на ізо(тіо)ціанатну похідну може бути здійснене in situ в апротонному розчиннику (наприклад, тетрагідрофурані, хлорованих вуглеводнях), шляхом використання відповідної похідної (тіо)кислоти, що містить вуглець (наприклад, фосген, трифосген, тіофосген) у присутності основи (наприклад, триетиламіну), в основному в інтервалі температур між -5°С и кімнатною температурою. До отриманого у такий спосіб розчину або суспензії додають відповідний амін (V), де R1 і R2 мають значення, як описано вище, у вигляді основи або солі, утвореної з органічною або неорганічною кислотою. Необхідний час реакції знаходиться між 2-24 годинами. Обробка реакційної суміші може бути здійснена за допомогою різних методик. Продукти можуть бути очищені, наприклад, кристалізацією або хроматографією на колонці. Отримані (тіо)сечовини формули (І) можуть бути перетворені на її солі за допомогою кислот і/або вивільненням (тіо)сечовини формули (І) з отриманих кислотно-адитивних солей обробкою основою і/або можуть бути відділені цис- і/або транс-ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або можуть бути перетворені на гідрати і/або сольвати. (Тіо)карбамоілхлориди формули (II) і ізо(тіо)ціанати формули (IV), і аміни формули (V), де R1, R2 і X мають значення, як визначено вище, є або комерційно доступними або можуть бути синтезовані за допомогою різних відомих способів. Синтез аміну формули (III), де n = 1, описаний, наприклад, у WO 03/029233 або Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408. Аміни формули (III), де n = 2, є новими сполуками, і вони також включені в межі даного винаходу. Нові аміни формули (III), де n = 2, синтезовані за допомогою звичайних відомих способів, згаданих ви ще. Сполуки формули (І) також одержують за допомогою автоматичного паралельного синтезу. Розподіл цис- і транс ізомерів чи сполук формули (І) або формули (III) або захищених похідних останніх здійснюють за допомогою звичайних способів, наприклад, за допомогою хроматографії і/або кристалізації, або цис і транс ізомери сполук формули (І) можуть бути отримані з чистого цис або транс попередника. Сполуки формули (І) за даним винаходом, на противагу відомим нейролептикам, демонструють високу спорідненість до допамінових рецепторів D3, меншу активність стосовно рецепторів D2 і значно меншу спорідненість до адренергічних альфа1 рецепторів, і очікується, що вони можуть бути корисними при лікуванні захворювань і/або профілактиці таких станів, у яких рецептори допаміну D3 і/або D2 включені в патологію захворювання і, таким чином, потрібна їхня модуляція. Дисфункція допамінергічної нейромедіаторної системи включена в патологію деяких психоневрологічних і нейродегенеративних захворювань, як-от: шизофренія, зловживання лікарським засобом і хвороба Паркінсона, відповідно. Ефект допаміну медиюється через принаймні п'ять різних допамінових рецепторів, що належать до сімейст 26 ва D1-(D1, D 5) або D2-(D2, D3, D4). Рецептори D3 демонструють наявність характерного розподілу в церебральних допамінергічних системах. А саме, висока питома вага була знайдена в деяких крайових структурах, таких як прилеглі ядра й острівці Calleja. Тому, переважне наведення на ціль рецепторів D3 може бути багатообіцяючим підходом для більш добірної модуляції допамінергічних функцій і, отже, для успішного терапевтичного втручання в деякі відхилення, такі як шизофренія, емоційні або когнітивні дисфункції і звикання [Sokoloff, P. et.al.: Nature, 1990, 342, 146; Schwartz, J. C. et. al.: Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231], згубна звичка [PiIIa, 3 etal.: Nature 1999, 400, 371] і хвороба Паркінсона [Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391] або біль [Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001, 303, 9]. Рецептори допаміну D2 широко поширені в головному мозку і, як відомо, беруть участь у численних фізіологічних функціях і патологічних станах. Антагоністи D2 являють собою широко використовувані препарати як, наприклад, нейролептики. Однак також відомо, що масивний антагонізм рецепторів D2 веде до небажаних побічних ефектів, таких як екстрапірамідна гострота або симптоми, психомоторний або седативний ефект чи когнітивні порушення. Ці побічні ефекти серйозно обмежують терапевтичне використання сполук антагоністів D2 [W Wong A. H. C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269.]. Даний винахід охоплює нові сполуки формули (І) і/або геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або солі і/або гідрати і/або їхні сольвати, які мають високу (менш 10нМ) або дуже високу (менш 1нМ) спорідненість до D3 допамінових рецепторів і одночасно володіють помірною (у межах від 50 до 200нМ) або високою (від 1 до 10нМ) спорідненістю до D2 рецепторів, таким чином, що спорідненість до D3 рецепторів вища в 5-200 разів за спорідненість до D2 рецепторів. Також даний винахід охоплює спосіб лікування патологічних станів, при яких потрібна переважна модуляція D3 і/або D2 допамінових рецепторів, наприклад, психозів (приміром, шизофренія, шизоафективні розлади), когнітивних порушень, що супроводжують шизофренію, легких і помірних когнітивних дефіцитів, деменції, психотичних станів, зв'язаних з деменцією, психотичної депресії, манії, параноїдальних і маревних розладів, дискинетичних порушень, як-от хвороба Паркінсона, нейролептичний паркінсонізм, пізня дискінезія, розладів харчування (наприклад, нервова булімія), розладів дефіциту уваги, гіперактивних розладів у дітей, депресії, тривожності, сексуальної дисфункції, розладів сну, блювоти, агресії, а утизма, зловживання наркотиками, що включає введення суб'єктові за показниками ефективної кількості сполуки формули (І) і/або його геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів. Винахід також охоплює застосування сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів у виробництві лікар 27 84022 ських засобів для лікування патологічних станів, що потребують модуляції допамінових рецепторів, особливо D3 і D2 підтипів. Переважне застосування D3/D2 антагоністів з переважною дією у відношенні D3 згідно з даним винаходом полягає в лікуванні шизофренії, шизоафективних розладів, когнітивних порушень, що супроводжують шизофренію, легких і помірних когнітивних дефіцитів, деменції, психотичних станів, зв'язаних з деменцією, психотичної депресії, манії, параноїдних і маревних розладів, дискінетичних розладів, таких як хвороба Паркінсона, нейролептичний паркінсонізм, депресії, тривожності, зловживання наркотиками (наприклад, зловживання кокаїном). Конкретна комбінація впливів двох типів рецепторів, описана вище, уможливлює одночасний прояв корисних ефектів як D3 антагоніста (наприклад, позитивний когнітивний ефект, придушення екстрапірамідних рухови х симптомів, гальмуюча дія на зловживання наркотиками), так і D2 антагоніста (наприклад, антипсихотичний ефект). Більш того, така комбінація приводить до нівелювання небажаних властивостей D2 антагоністів (наприклад, екстрапірамідні симптоми, психомоторна седація, когнітивні порушення). Для застосування в медицині сполуки формули (І) даного винаходу і/або їхні геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати звичайно вводяться у вигляді стандартних фармацевтичних композицій. Даний винахід охоплює також фармацевтичні композиції, що містять нову сполуку формули (І) і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати і фізіологічно прийнятні наповнювачі. Сполуки формули (І) даного винаходу і/або їхні геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати можуть бути введені кожним із традиційних способів, наприклад, шляхом перорального, парентерального, защічного, сублінгвального, інтраназального, ректального або черезшкірного введення у вигляді відповідної лікарської форми. Сполуки формули (І) даного винаходу і/або їхні геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати для прийому всередину можуть бути виготовлені в рідкому або твердому вигляді, наприклад, у вигляді сиропів, суспензій або емульсій, таблеток, капсул або пастилок. Рідкий препарат сполук формули (І) даного винаходу і/або їхніх геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів зазвичай складається із суспензії або розчину сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або солей і/або гідратів і/або сольватів у прийнятному рідкому носії(ях), наприклад, у водному розчиннику, такому як вода, етанол або гліцерин, або у безводному розчиннику, такому як поліетиленгліколь або олія. Препарат може також містити суспенду 28 ючу речовину, консервант, ароматизатор або барвник. Тверда лікарська форма у вигляді таблетки може бути приготовлена за допомогою будь-якого прийнятного фармацевтичного носія(їй) зазвичай застосовуваного для готування твердих лікарських форм. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, крохмаль, лактозу, сахарозу, целюлозу тощо. Тверда лікарська форма у вигляді капсули може бути приготовлена за допомогою традиційних способів заключения в капсулу. Наприклад, пігулки, що містять активну речовину, можуть бути виготовлені за допомогою стандартних носіїв, а потім укладені у тверду желатинову капсулу. Альтернативно, дисперсія або суспензія може бути приготовлена за допомогою будь-якого прийнятного фармацевтичного носія(їв), наприклад, водорозчинні камеді, целюлози, силікати або олії і потім дисперсію або суспензію заключають в м'яку желатинову капсулу. Типові парентеральні композиції складаються з розчину або суспензії сполуки формули (І) даного винаходу і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів у стерильному водному носії або в придатній для парентерального введення олії, наприклад, у поліетиленгліколі, полівінілпіролідоні, лецитині, арахісовій олії або кунжутній олії. Альтернативно розчин може бути ліофілізований і потім відновлений за допомогою придатного розчинника безпосередньо перед уведенням. Композиції даного винаходу для інтраназального введення, що містять сполуки формули (І) і/або їх геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати, можуть бути приготовлені традиційним способом у вигляді аерозолей, краплів, гелів і порошків. Аерозольні форми даного винаходу звичайно включають розчин або високодисперсну суспензію сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів у фізіологічно прийнятному водному або безводному розчиннику і зазвичай їх уміщують у стерильному вигляді в кількості однієї або декількох доз у герметичний контейнер, що може бути у вигляді картриджа або запасної ємності, призначеної для використання з пульверизатором. Альтернативно герметичний контейнер може бути цільним розпорошувальним пристроєм, як-от інгалятор, що містить одну дозу, або аерозольний дозатор, постачений дозуючим клапаном, який викидається після того, як уміст контейнера витратиться. Якщо дозована форма містить аерозольний розпилювач, вона повинна включати пропелент, що може бути стиснутим газом, таким як стиснене повітря, або органічним пропелентом, таким як фторхлорвуглеводень. Аерозольні форми можуть бути також представлені насосом-пульверизатором. Композиції даного винаходу, що містять сполуку формули (І) і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або 29 84022 гідрати і/або сольвати, придатні для защічного або сублінгвального введення, мають форму таблетки і пастилки, у яких активна речовина поєднується з носієм, таким як цукор і гуміарабік, трагакант або желатина і гліцерин тощо. Композиції даного винаходу, що містять сполуку формули (І) і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати для ректального введення традиційно представлені супозиторіями, що містять стандартну основу для супозиторіїв, таку як олія какао. Композиції даного винаходу, що містять сполуку формули (І) і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати для черезшкірного введення включають мазі, гелі і пластирі. Композиції даного винаходу, що містять сполуку формули (І) і/або її геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати переважно представлені у вигляді форм для однократного введення, як-от: таблетка, капсула або ампула. Кожна дозована форма даного винаходу для прийому всередину містить переважно від 1 до 250мг сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів у перерахуванні на вільну основу. Кожна дозована форма даного винаходу для парентерального введення містить переважно від 0,1 до 2мг сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів у перерахуванні на вільну основу. Фізіологічно прийнятні сполуки формули (І) даного винаходу і/або їхні геометричні ізомери і/або стереоізомери і/або діастереомери і/або фізіологічно прийнятні солі і/або гідрати і/або сольвати можуть уводитися в режимі щоденного дозування (для дорослого пацієнта), наприклад, у дозі для 30 прийому усередину від 1 до 500мг, переважно від 10 до 400мг, наприклад, від 10 до 250мг, або внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово в дозі від 0,1 до 100мг, переважно від 0,1 до 50мг, наприклад, від 1 до 25мг сполуки формули (І) і/або її геометричних ізомерів і/або стереоізомерів і/або діастереомерів і/або фізіологічно прийнятних солей і/або гідратів і/або сольватів у перерахуванні на вільну основу. Сполуки даного винаходу можуть уводитися від 1 до 4 разів на день. Сполуки даного винаходу можуть відповідним чином вводитися тривалий час, наприклад, протягом тижня і більше. Біологічні способи тестування Тести по зв'язуванню рецепторів 1. Зв'язування D3 рецептора Тести по зв'язуванню рецепторів роблять на рекомбінантних щурячих D3 рецепторах (експресованих у клітках лінії Sf9) відповідно до інструкцій постачальника [Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet] за допомогою [3Н]-спіперону (0,85нМ) у якості ліганда і галоперидолу (10мкМ) для визначення неспецифічного зв'язування. 2. Зв'язування D2 рецептора Тест зі зв'язування D2 рецептора роблять за методикою, описаною Creese із співавт. [European Journal of Pharmacology 60: 55-66,1979] на препараті стритальних мембран мозку пацюків за допомогою [3Н]-спіперону (0,6нМ) у якості ліганду. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності 1мкМ (+)-бутакламолу.; 3. Зв'язування альфа-1 рецептора Дослідження зв'язування альфа-1 рецептора виконували відповідно до методики, описаної Greengrass і Bremmer [European Journal of Pharmacology 55: 323-326,1979] на препараті кортикальних мембран мозку пацюків за допомогою [3H]-празозину (0,5нМ) у якості ліганду. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності 10мкМ фентоламіну. Дані зв'язування D3, D2 і альфа-1 рецепторів обраних сполук за винаходом наведені у нижчеподаній таблиці. Таблиця Сполука 1 2 4 5 6 7 3 9 16 21 24 29 31 32 33 D3IC-50 (нМ) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ D2IC-50 (нМ) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Альфа-1 ІС-50 (нМ) >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 31 84022 32 Продовження таблиці Сполука 38 42 44 45 47 48 49 50 51 Галоперидол Арипіпразол Рисперидон Оланзапін D3IC-50 (нМ) +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ + +++ ++ + D2IC-50 (нМ) ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + ++ ++ ++ ++ + Альфа-1 ІС-50 (нМ) >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 >200 ++ >200 +++ ++ +: ІС-50 у межах від 50 до 200нМ ++: ІС-50 у межах від 10 до 50нМ +++: ІС-50 у межах від 1 до 10нМ ++++: ІС-50 менш 1нМ >200: рівень ІС-50 вище 200нМ Самими помітними побічними ефектами антипсихотичних засобів першого покоління (наприклад, хлорпромазин і галоперидол) є екстрапірамідні симптоми, такі як псевдопаркінсонізм і пізня дискінезія, і ортостатична гіпотензія. Перші два є наслідком масивної блокади D2 рецепторів у базальних гангліях, тоді як останній є наслідком антагонізму альфа-1 рецепторів. Сполуки у вищевказаній таблиці є високо- або дуже високоактивними лігандами D3 рецепторів (рівень ІС-50 менше 1нМ або 1-10нМ відповідно) і помірно- або високоактивними лігандами допамінових D2 рецепторів, що демонструють у 5-200 разів вищу вибірковість (вибірковість: ІС-50 для рецепторів D2, розділена на ІС-50 для D3), у порівнянні з D2 рецепторами. Однак комбінація сильної або дуже сильної спорідненості до D3 з помірною або сильною спорідненістю до D2 у даній конкретній пропорції дозволяє зберегти корисний (наприклад, антипсихотичний) вплив D2 антагоністів і в той же час перешкоджає (за допомогою D2 антагонізму) проявові несприятливих наслідків масивної блокади D2 рецепторів, таких як екстрапірамідні симптоми або когнітивні порушення. Таким чином, передбачається, що при терапевтичному застосуванні сполук даного винаходу побічних ефектів, зв'язаних з D2 рецепторами, не буде або вони будуть незначними. Крім того, сполуки мають дуже низьку спорідненість або практично позбавлені спорідненості до адренергічних альфа-1 рецепторів (ІС-50 вище, ніж 200нМ для кожної сполуки) і в такий спосіб мають досить високу вибірковість D3/альфа-1 (у межах від декількох сотень до декількох тисяч разів). Через дуже низьку спорідненість сполук до адренергічних альфа-1 рецепторів або її відсутності очікується відсутність побічних ефектів з боку серцево-судинної системи (наприклад, ортостатичної гіпотензії). Винахід, крім того, додатково представлено не обмежуючими прикладами. Структура всіх проміжних сполук і кінцевих продуктів підтверджена за допомогою IK, ЯМР і MC спектроскопії. Приклад 1 1-(2,3-Дихлорфеніл)-[1,4]діазепін (вихідний продукт) 2.25г (10ммоль) 1-бром-2,3-дихлорбензолу розчиняють у сухому толуолі (50мл), 2.3 (11ммоль) трет-бутилового ефіру [1,4]діазепін-1-карбонової кислоти, потім додають 0.2г BINAP (2,2біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил), 85мг трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 1.2г (12ммоль) трет-бутилату натрію. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння протягом восьми годин і фільтрують. Органічний шар промивають водою, сушать і випарюють у вакуумі. Залишок очищають за допомогою хроматографії і повторно знімають захист при температурі 10°C, використовуючи 20мл етилацетату насиченим газоподібним хлористим воднем, проміжну сполуку відфільтровують, одержуючи 2.1г (ви хід: 75%) гідрохлориду названої сполуки з температурою плавлення 182-3°С. Приклад 2 Трет-бутиловий ефір транс-N-{4-[2-[4-(2,3дихлорфеніл)-гексагідро-[1,4]діазепін-1-іл]-етил]циклогексил}-карбамінової кислоти, (проміжна сполука) 0.7г (2.5ммоль) гідрохлориду 1-(2,3дихлорфеніл)-[1,4]діазепіну і 0.6г (2.5ммоль) транс-2-{1-[4-(N-третбутилоксикарбоніл)аміно]циклогексил}ацетальдегіду розчиняють у дихлоретані (35мл), додають 0.35мл (2.5ммоль) триетиламіну, потім порціонно додають 0.79г (3.7ммоль) триацетоксиборгідриду натрію і реакційну суміш перемішують протягом 20 годин при температурі навколишнього середовища, потім додають 20% розчин карбонату калію у воді (20мл). Органічний шар відокремлюють, сушать і випарюють досуха у вакуумі. 33 84022 Проміжну сполуку повторно кристалізують з ацетонітрилу, одержуючи названу сполуку 1.0г (вихід: 85.8%), температура плавлення: 95-8°С. Приклад 3 Tранс-4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексиламін (проміжна сполука) t З 0.93г (2.1ммоль) трет-бутилового ефір у транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-карбамінової кислоти знімають захист при температурі 10°C, використовуючи 15мл етилацетату, насиченого газоподібним хлористим воднем, через 4 години проміжну сполуку відфільтровують, одержуючи 0.91г (вихід: 98%) дигідрохлориду названої сполуки з температурою плавлення 260-6°C. Спосіб А Транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-3,3-диметилсечовина (сполука 1) 1.39г (3ммоль) тригідрохлориду транс-4-{2-[4(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексиламіну суспендують у дихлорметані (100мл), додають триетиламін (2.1мл, 15ммоль), потім 0.30мл (3.3ммоль) N,N-диметилкарбамоїлхлорид. Реакційну суміш перемішують протягом 48 годин при кімнатній температурі, відфільтровують. Фільтрат промивають водою (2 х 20мл), сушать і випарюють у вакуумі. Повторна кристалізація з метанолу дає названу сполуку (0.83г, 65%), що плавиться при температурі 212-4°С. Спосіб В Транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-3-етилсечовина (сполука 2) 0.56г (1.2ммоль) транс-4-{2-[4-(2,3дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексиламіну розчиняють у сухому ди хлорметані (20мл), додають етилізоціанат (0.1мл, 1.3ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок перемішують з водою, проміжну сполуку відфільтровують, одержуючи названу сполуку (0.33г, 65%). Температура плавлення: 235-8°С. Спосіб C Транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-3,3-диметилсечовина (сполука 1) 0.56г (1.2ммоль) тригідрохлориду транс-4-{2[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}циклогексиламіну суспендують у сухому дихлорметані (50мл), додають триетиламін 0.77мл, 6ммоль) і по краплях додають 0.13г (0.44ммоль) трифосгену, розчиненого в дихлорметані. Після години перемішування при кімнатній температурі додають гідрохлорид диметиламіну (0.49г, 6ммоль), потім триетиламін (0.84мл, 6ммоль) і перемішування продовжують протягом 20 годин. Суміш відфільтровують, фільтрат промивають водою, сушать і випарюють у вакуумі. Повторна кристалізація продукту з метанолу дає названу сполуку (0.27 г, 52%). Температура плавлення: 212-4°С. Наступні сполуки були отримані, використову 34 ючи зазначені вище методики:; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3-метилсечовина (сполука 3), температура плавлення: 210-4°C; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3-пропілсечовина (сполука 4), температура плавлення: 218-20°C; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3-ізопропілсечовина (сполука 5), температура плавлення: 227-30°C; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-3етилсечовина (сполука 6), температура плавлення: 115-8°С; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}-3,3диметилсечовина (сполука 7), температура плавлення: 168-72°С; транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-піролідин-1-карбоксамід (сполука 8), температура плавлення: 201-3°C; транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)гексагідро[1,4]діазепін-1-іл]-етил]-циклогексил}піролідин-1-карбоксамід (сполука 9); транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3,3-діетилсечовина (сполука 10), температура плавлення: 171-3°C; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3-етил-3-метилсечовина (сполука 11), температура плавлення: 195-8°С; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-3-метил-3-пропілсечовина (сполука 12), температура плавлення: 137-9°С; транс-1-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-сечовина (сполука 13), температура плавлення: 215-7°C; транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил-піперазин-1-карбоксамід (сполука 14), температура плавлення: 293-6°C; транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-4-метилпіперазин-1карбоксамід (сполука 15), температура плавлення: 166-8°C; транс-N-4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил-морфолін-4-карбоксамід (сполука 16), температура плавлення: 201-3°C; транс-N-4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил]-циклогексил}-піперидин-1-карбоксамід (сполука 17), температура плавлення: 188-90°C; транс-N-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил]-циклогексил}-4-гідроксипіперидин-1карбоксамід (сполука 18), температура плавлення: 178-80°C. Автоматичний паралельний синтез (загальна методика) 0.1ммоль транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил-аміну розчиняють у 1мл дихлорметану, і додають 0.1ммоль відповідної сполуки ізоціанату або ізотіоціанату. Суміш енергійно струшують протягом 12 годин. Розчинник випарюють у вакуумі. Додають 1мл нгексану до твердої речовини, що залишилася, і суміш енергійно струшують протягом 20 хвилин. Розчинник декантують із твердого залишку, який сушать у вакуумі. 35 84022 36 Наступні сполуки отримані з використанням зазначених вище методик: Сполука Моль вага кк чистота (ВЕРХ площа %) 19 505,49 5,768 99,4 20 505,49 5,807 95,59 21 439,43 4,816 96,25 22 535,52 5,901 99,52 23 519,52 6,092 98,37 24 455,48 6,123 95,02 25 559,46 6,619 94,62 26 533,59 6,324 99,43 27 521,56 5,976 88,03 28 551,56 6,441 85,42 29 513,51 5,354 99,3 30 533,50 6,161 96,32 31 500,48 5,704 93,41 32 565,55 5,694 93,74 33 481,51 5,591 99 34 441,45 5,121 96,93 35 491,53 5,689 98,53 36 549,65 6,852 95,94 37 487,50 5,951 99 38 471,54 5,634 97,03 39 505,56 5,909 99 40 521,56 5,77 94,24 41 471,54 5,786 99 42 457,51 5,387 96,79 43 519,54 6,459 97,68 44 501,52 5,382 96,17 45 443,49 5,007 99 46 541,59 6,401 96,26 ЮПАК транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(3-метоксифеніл)-сечовина транс-1-аліл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(2,4-диметоксифеніл)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(2-етоксифеніл)-сечовина транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(4-трифторметоксифеніл)-сечовина транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил}-циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(4-метилсульфанілфеніл)-сечовина транс-1-біфеніл-2-іл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил}-циклогексил)-сечовина метиловий ефір транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-уреїдо]-3-метилмасляної кислоти метиловий ефір транс-2-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-етил}-циклогексил)-уреїдо]-бензойної кислоти транс-1-(3-ціанофеніл)-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил}циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}циклогексил)-3-(3,4,5-метоксифеніл)-сечовина транс-1-циклогексил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил}-циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-пропіл сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-фенілтіосечовина транс-1-адамантан-1-іл-3-(4-{2-[4-(2)3-дихлорфеніл)-піперазин1-іл]-етил}-циклогесил)-тіосечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-етоксикарбонілтіосечовина транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил}-циклогексил)-тіосечовина транс-1-бензил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-тіосечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(2-метоксифеніл)-тіосечовина транс-1-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-тіосечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-пропілтіосечовина транс-1-бензоїл-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-тіосечовина етиловий ефір транс-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил}-циклогексил)-тіоуреїдо]-оцтової кислоти транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-етилтіосечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил)-3-нафталін-1-іл-тіосечовина 37 84022 Сполука Моль вага кк чистота (ВЕРХ площа %) 47 455,48 5,143 94,98 48 475,47 5,481 95,69 49 489,49 5,491 94,42 50 505,49 5,666 90,78 51 485,46 4,754 97,78 ЮПАК транс-1-трет-бутил-3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1іл]-етил}-циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-етил}циклогексил]-3-фенілсечовина транс-1-бензил-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]етил}-циклогексил)-сечовина транс-1-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-дихлорфеніл-1-іл]-етил}циклогексил)-3-(4-метоксифеніл)-сечовина етиловий ефір транс-[3-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфеніл)-п-перазин-1іл]-етил}-циклогексил)-уреїдо]-оцтової кислоти LC/MS аналіз виконують, використовуючи HP 1100 бінарну градієнтну систему, контрольовану за допомогою ChemStation software. Використовують HP діодну детекторну матрицю, щоб одержати УФ спектр при l = 210нм. Аналітичні хроматографічні експерименти проводять на DiscoveryC 1-6Amide, 5см х 4.6мм х 5мкм колонці зі швидкістю потоку 0.8мл/хв, для оцінки (чистота, фактор здатності). Всі експерименти виконують, використовуючи HP MSD окремий квадропульний масспектрометр, обладнаний електроспрейним іонізованим джерелом для визначення молекулярної маси. [к'= tR-to/to tR = час затримки to = елюентний час затримки] к'= фактор здатності Елюент А являє собою воду, що містить 0.1% TFA (Sigma, Germany), елюент В являє собою 95% ацетонітрил (Merck, Germany), що містить 0.1% TFA і 5% елюента А. Використовують градієнт елюювання, починаючи з 100% елюенту А і проходять до 100% елюенту В протягом періоду 15 хвилин. Фармацевтичні склади а) Внутрішньовенна ін'єкція Сполука формули (І) 1-40мг Буфер до рН приблизно 7 Розчинник/комплексоутворюючий агент до 100мл b) Болюсна ін'єкція Сполука формули (І) 1-40мг Буфер до рН приблизно 7 Співрозчинник до 5мл Буфер: придатні буфери включають цитрати, фосфа т, гідроксид натрію/соляну кислоту. Розчинник: зазвичай вода, але вона може також містити Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський 38 циклодекстрини (1-100мг) і співрозчинники, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь і спирт. с) Таблетки Сполука формули (І) 1-40мг Розріджувач/фільтр (може також включати циклодекстрини) 50-250мг Зв'язуюче 5-25мг Розпушувач (може також включати циклодекстрини) 5-50мг Мастило 1-5мг Циклодекстрин 1-100мг Розріджувач: наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактозний крохмаль. Зв'язуюче: наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза. Розпушувач: наприклад, крохмальний гліколат натрію, кросповідон. Мастило: наприклад, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію d) оральна суспензія Сполука формули (І) 1-40мг Агент суспендування 0.1-10мг Розріджувач 20-60мг Консервант 0.01-1.0мг Буфер до рН приблизно 5-8 Співрозчинник 0-40мг Заправка 0.01-1.0мг Барвник 0.001-0.1мг Агент суспендування: наприклад, ксантанова камедь, мікрокристалічна целюлоза. Розріджувач: наприклад, розчин сорбітолу, звичайна вода. Консервант: наприклад, бензоат натрію. Буфер: наприклад, цитрат. Співрозчинник наприклад, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, циклодекстрин. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601