Застосування заміщених бензамідних похідних у лікуванні захворювань

Реферат: Винахід стосується застосовування сполуки формули (I): O 2 R Y X N 1 R R , (I) де R позначає водень або нижчий алкіл; 1 R позначає -(CH2)n-(O)o-гетероциклоалкіл або -С(О)-гетероциклоалкіл, де зазначена гетероциклоалкільна група вибрана з групи, що містить піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, [1,4]оксазепаніл або тіоморфолініл, та можливо заміщена C 1-7алкілом, гідрокси, галогеном або -(СН2)р-арилом; n дорівнює 0, 1 або 2; o дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0, 1 або 2; 2 R позначає CF3, циклоалкіл, можливо заміщений C1-7алкокси або галогеном, або позначає індан-2-іл, або позначає гетероциклоалкіл, як зазначено вище, можливо заміщений гетероарилом, або позначає арил чи гетероарил, де зазначені ароматичні кільця можливо заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з C1-7алкілу, галогену, гетероарилу, гідрокси, CF3, OCF3, OCH2CF3, OCH2-циклоалкілу, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-C1-7алкілу, C1-7алкокси, CH2-C1-7алкокси, C3-7алкінілу або ціано, або заміщені -C(O)-фенілом, -O-фенілом, -O-CH2фенілом, фенілом або -CH2-фенілом, і де зазначені фенільні кільця необов’язково можуть бути заміщені галогеном, -C(O)-нижчим алкілом, -C(O)OH або -C(O)O-C1-7алкілом, або зазначені ароматичні кільця необов’язково заміщені гетероциклоалкілом як зазначено вище, OCH 2оксетан-3-ілом або O-тетрагідропіран-4-ілом, необов’язково заміщеними C1-7алкілом; X позначає зв’язок, -NR'-, -CH2NH-, -CHR"-, -(CHR")q-O-, -O-(CHR")q- або -(CH2)2-; Y позначає зв’язок або -CH2-; або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі у лікуванні депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (ADHD), розладів, викликаних стресом, психотичних розладів, шизофренії, неврологічних захворювань, хвороби Паркінсона, нейродегенеративних розладів, хвороби Альцгеймера, епілепсії, гіпертензії, зловживання речовинами, що викликають залежність, дисліпідемії, розладів споживання та асиміляції енергії, розладів та порушень температурного гомеостазу і циркадного ритму та серцево-судинних захворювань. UA 113141 C2 Даний винахід стосується сполук формули O 2 R Y X N R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 R I, де R позначає водень або нижчий алкіл; 1 R позначає -(CH2)n-(O)o-гетероциклоалкіл або -C(O)-гетероциклоалкіл, де зазначена гетероциклоалкільна група можливо заміщена нижчим алкілом, гідрокси, галогеном або -(CH2)pарилом; n дорівнює 0, 1 або 2; o дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0, 1 або 2; 2 R позначає CF3, циклоалкіл, можливо заміщений нижчим алкокси або галогеном, або позначає індан-2-іл, або позначає гетероциклоалкіл, можливо заміщений гетероарилом, або позначає арил чи гетероарил, де зазначені ароматичні кільця можливо заміщені одним або двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, галогену, гетероарилу, гідрокси, CF 3, OCF3, OCH2CF3, OCH 2-циклоалкілу, OCH2C(CH2OH)(CH2Cl)(CH3), S-нижчого алкілу, нижчого алкокси, CH2-нижчого алкокси, нижчого алкінілу или ціано, або заміщені -C(O)-фенілом, -Oфенілом, -O-CH2-фенілом, фенілом або -CH2-фенілом, і де зазначені фенільні кільця можливо можуть бути заміщені галогеном, -C(O)-нижчим алкілом, -C(O)OH або -C(O)O-нижчим алкілом, або зазначені ароматичні кільця можливо заміщені гетероциклоалкілом, OCH 2-оксетан-3-ілом або O-тетрагідропіран-4-ілом, можливо заміщеними нижчим алкілом; X позначає зв'язок, -NR'-, -CH2NH-, -CHR"-, -(CHR")q-O-, -O-(CHR")q- або -(CH2)2-; Y позначає зв'язок або -CH2-; R' позначає водень або нижчий алкіл; R" позначає водень, нижчий алкіл, CF3, нижчий алкокси; q дорівнює 0, 1, 2 або 3; або їх фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. Винахід включає усі рацемічні суміші, усі їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери. Крім того, даним винаходом також охоплені усі таутомерні форми сполук формули I. 1 Кращим положенням для R на фенільному кільці є пара-положення. На сьогодні встановлено, що сполуки формули I виявляють високу афінність до рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (TAAR), особливо, до TAAR1. Дані сполуки можна застосовувати у лікуванні депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги и гіперактивності (ADHD), розладів, викликаних стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних захворювань, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертензії, зловживання речовинами, що викликають залежність, та метаболічних розладів, таких як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розладів споживання та асиміляції енергії, розладів та порушень температурного гомеостазу, порушень сну та циркадного ритму та серцево-судинних захворювань. Деякі фізіологічні ефекти (а саме, дія на серцево-судинну систему, зниження кров'яного тиску, седативна дія), описані для сполук, які можуть зв'язуватися з адренергічними рецепторами (WO02/076950, WO97/12874 або EP 0717037) можуть розглядатися як небажані побічні ефекти у випадку лікарських засобів, призначених для лікування таких захворювань центральної нервової системи, описаних вище. Тому бажано одержати лікарські засоби, які виявляють селективність до рецептора TAAR1 у порівнянні з адренергічними рецепторами. Об'єкти даного винаходу демонструють селективність до рецептора TAAR1, зокрема, високу селективність у порівнянні з адренергічними рецепторами альфа1 та альфа2 людини та щура. Класичні біогенні аміни (серотонін, норепінефрин, епінефрин, допамін, гістамін) як нейромедіатори відіграють важливу роль у центральній та периферічнй нервовій системі [1]. Їх синтез та зберігання, а також їх деградація та зворотне захоплення після вивільнення суворо регулюються. Відомо, що дисбаланс рівнів біогенних амінів відповідає за зміни функції головного мозку при багатьох патологічних станах [2-5]. Сполуки, що утворюють другий клас ендогенних амінів, так звані слідові аміни (TA), є дуже схожими з класичними біогенними амінами за своєю структурою, метаболізмом та субклітинною локалізацією. TA включають птирамін, β-фенілетиламін, триптамін та октопамін, а їх рівень в нервовій системі ссавців суттєво нижче рівня класичних біогенних амінів [6]. Порушення їх регуляції зв'язане з різноманітними психічними захворюваннями, такими як 1 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шизофренія і депресія [7], та іншими станами, такими як синдром дефіциту уваги та гіперактивності, головний біль типу мігрені, хвороба Паркінсона, зловживання речовинами, що викликають залежність, та розлади приймання їжі [8,9]. Протягом тривалого часу існування TA-специфічних рецепторів було усього лише гіпотезою, основаною на присутності в ЦНС (центральній нервовій системі) людини та інших ссавців анатомічно дискретних сайтів зв'язування, що виявляють високу афінність до TA [10, 11]. Відповідно, вважалося, що фармакологічна дія TA опосередкована механізмами, добре відомими для класичних біогенних амінів, тобто або стимуляцією їх вивільнення, або інгібуванням їх зворотного захоплення, або "перехресним зв'язуванням" з їх рецепторними системами [9, 12, 13]. Останнім часом ця точка зору зазнала значних змін у зв'язку з ідентифікацією декількох членів нового сімейства GPCR (G-білок-зв'язаних рецепторів), рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами (TAAR) [7, 14]. Виявлено 9 TAAR-генів у геномі людини (включаючи 3 псевдогени) та 16 генів у геномі миші (включаючи 1 псевдоген). TAARгени не містять інтронів (за одним винятком, TAAR2 містить 1 інтрон) та розташовані поруч на одному й тому самому хромосомному сегменті. Філогенетична спорідненість генів цих рецепторів, яка погоджується з високим ступенем їх схожості з GPCR-фармакофором та з фармакологічними даними, дає можливість припустити, що ці рецептори утворюють три різних підсімейства [7, 14]. TAAR1 належить до першого підкласу, що складається з чотирьох генів (TAAR1-4), які представлені в геномах людини та гризунів висококонсервативними послідовностями. TA активують TAAR1 через Gα. Было показано, що порушення регуляції TA зв'язане з етіологією різноманітних захворювань, таких як депресія, психоз, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, зловживання речовинами, що викликають залежність, хвороба Паркінсона, головний біль типу мігрені, розлади приймання їжі, метаболічні розладу, а тому застосування TAAR1-лігандів у лікуванні даних захворювань може бути дуже перспективним. Тому одержання нових знань о рецепторах, асоційованих зі слідовими амінами, є дуже актуальним. Задачею даного винаходу є нові сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні соли, їх застосування у виготовленні лікарських засобів для лікування захворювань, зв'язаних з біологічною функцією рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами, їх одержання та лікарські засоби на основі сполуки за винаходом для контролю та попередження таких захворювань, як депресія, тривожні розлади, біполярний розлад, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, розлади, викликані стресом, психотичні розлади, такі як шизофренія, неврологічні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, епілепсія, мігрень, зловживання речовинами, що викликають залежність, метаболічні розлади, такі як розлади приймання їжі, діабет, діабетичні ускладнення, ожиріння, дисліпідемія, розлади споживання та асиміляції енергії, розлади та порушення температурного гомеостазу, порушення сну та циркадного ритму та серцево-судинні захворювання. Кращими показаннями до застосування сполук за даним винаходом є депресія, психоз, хвороба Паркінсона, діабет, тривога і синдром дефіциту уваги та гіперактивності (ADHD). Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" позначає групу з насиченим лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил тощо. Кращими алкільними групами є групи, що містять 1-4 атоми вуглецю. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкокси" позначає групу, де алкільний остаток є таким, як визначено вище, і приєднаний через атом кисню. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном" позначає алкільну групу, яка визначена вище, де принаймні один атом водню заміщений на атом галогену, наприклад, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 тощо. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкокси, заміщений галогеном" позначає групу, де алкільний остаток є таким, як визначено вище, та приєднаний через атом кисню, і де принаймні один атом водню заміщений на атом галогену. Термін "алкініл" позначає вуглеводневий залишок з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, який містить потрійний зв'язок та до 7, краще, до 4, атомів вуглецю, такий як, наприклад, етиніл або 2-пропініл. Термін "галоген" позначає хлор, йод, фтор та бром. Термін "циклоалкіл" стосується алкіленового кільця, яке містить від 3 до 6 атомів вуглецю у кільці. Термін "арил" стосується ароматичного вуглецевого кільця, такого як фенільне або нафтильне кільце, краще, фенільного кільця. Термін "гетероарил" стосується ароматичного 5-6-членного моноциклічного кільця або 9-10 2 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членного біциклічного кільця, яке може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та/або сірки, такого як фурил, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, піроліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензимідазоліл, індоліл, інданіл, індазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл та ізохінолініл. Кращими гетероарильними групами є піридиніл, піразоліл, піримідиніл, бензимідазоліл, хінолініл та ізохінолініл. Термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного 5-7-членного моноциклічного кільця, яке може містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з азоту, кисню та/або сірки, такого як піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, [1.4]оксазепаніл або тіоморфолініл. Термін "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" включає солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. Одним з втілень винаходу є сполуки формули I, де X позначає NR', а R' позначає водень, наприклад, такі сполуки: (RS)-1-(4-бутил-2-метилфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]сечовина, (RS)-1-(3,4-дихлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(4-хлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-феніл-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(2,4-дихлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(3-хлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(4-піролідин-3-ілфеніл)-3-(4-трифторметилфеніл)сечовина, (RS)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(4-піперидин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(4-піперидин-3-ілфеніл)сечовина, (RS)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-[4-(2-піролідин-3-ілетил)феніл]сечовина, (RS)-1-(4-хлорфеніл)-3-[4-(2-піролідин-3-ілетил)феніл]сечовина, (RS)-1-(4-хлорфеніл)-3-[4-(2-піперидин-3-ілетил)феніл]сечовина, (RS)-1-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(4-(трифторметил)феніл)сечовина, (RS)-1-(4-хлорфеніл)-3-(4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, (RS)-1-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-п-толілсечовина, (RS)-1-(6-хлорпіридин-3-іл)-3-(4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, (RS)-1-(3-хлорфеніл)-3-(4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, (RS)-1-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-м-толілсечовина, (RS)-1-(2-хлорфеніл)-3-(4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, (RS)-1-(4-метилбензил)-3-(4-(морфолін-2-іл)феніл)сечовина, (R)-1-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(4-(трифторметил)феніл)сечовина, або (S)-1-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-3-(4-(трифторметил)феніл)сечовина. Іншим втіленням винаходу є сполуки формули I, де X позначає зв'язок, наприклад: (RS)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-хлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)-4-трифторметилбензамід, (RS)-2,4-дихлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-3-хлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-хлор-N-[4-(1-метилпіролідин-3-іл)феніл]бензамід, (RS)-4-хлор-N-[4-(1-етилпіролідин-3-іл)феніл]бензамід, (RS)-4-хлор-N-[4-(піролідин-3-ілокси)феніл]бензамід, (RS)-5-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-6-хлорпіридин-3-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-4-етокси-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-пропіл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-етиніл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-ціано-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-3,4-дихлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, 4-хлор-N-(4-піперидин-4-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-хлор-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, 4-хлор-N-(4-піперазин-1-ілфеніл)бензамід, 3 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-хлор-N-[4-((3RS, 4RS)-4-фторпіролідин-3-іл)феніл]бензамід, (RS)-4-хлор-N-[3-(піролідин-3-ілокси)феніл]бензамід, (RS)-6-піразол-1-іл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)нікотинамід, (RS)-6-хлор-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)нікотинамід, (RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-5-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (4-піперидин-3-ілфеніл)амід, (RS)-4-хлор-N-[4-(4-метилморфолін-2-іл)феніл]бензамід, (RS)-хінолін-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-ізохінолін-1-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-4-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-5-бромпіридин-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-2-фтор-4-метокси-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (RS)-6-метоксихінолін-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-3-хлор-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-3,4-дихлор-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-етокси-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)-4-трифторметилбензамід, (RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-хлор-N-(4-піролідин-2-ілметилфеніл)бензамід, (RS)-1-хлорізохінолін-3-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-4-хлор-N-[4-(2-піролідин-3-ілетил)феніл]бензамід, (RS)-4-хлор-N-[4-(2-піперидин-3-ілетил)феніл]бензамід, 4-хлор-N-((R)-4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (RS)-5-хлорпіридин-2-карбонової кислоти [4-(2-піролідин-3-ілетил)феніл]амід, (RS)-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)-4-пропілбензамід, (RS)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (4-піперидин-3-ілфеніл)амід, (RS)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)амід, (RS)-5-трифторметилпіридин-2-карбонової кислоти (4-морфолін-2-ілфеніл)амід, (RS)-4-хлор-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]бензамід, 4-хлор-N-((R)-4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, 4-хлор-N-((S)-4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-хлор-N-[4-(піролідин-3-ілоксиметил)феніл]бензамід, (RS)-4-хлор-2-фтор-N-(4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, (RS)-3,4-дихлор-N-(4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, (RS)-5-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (4-морфолін-2-ілфеніл)амід, (RS)-4-хлор-N-(4-піролідин-3-ілметилфеніл)бензамід, 3,4-дихлор-N-((R)-4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (R)-3-хлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, 3,4-дихлор-N-((S)-4-піперидин-3-ілфеніл)бензамід, (S)-3-хлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (RS)-3,4-дихлор-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]бензамід, (RS)-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]-4-трифторметилбензамід, (RS)-4-фтор-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]бензамід, (RS)-3-хлор-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]бензамід, (RS)-4-етокси-N-[4-(2-піролідин-2-ілетил)феніл]бензамід, (RS)-5-хлорпіразин-2-карбонової кислоти (4-піперидин-3-ілфеніл)амід, (S)-6-хлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)нікотинамід, (R)-5-хлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)піколінамід, (S)-5-хлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)піколінамід, (RS)-4-хлор-N-(4-(2-(піперидин-2-іл)етил)феніл)бензамід, (RS)-5-етокси-N-(4-(2-(піролідин-2-іл)етил)феніл)піколінамід, (RS)-N-(4-(2-(піперидин-2-іл)етил)феніл)-4-(трифторметил)бензамід, (RS)-3,4-дихлор-N-(4-(2-(піперидин-2-іл)етил)феніл)бензамід, (RS)-4-етиніл-N-(4-(2-(піперидин-2-іл)етил)феніл)бензамід, (RS)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (RS)-5-етоксипіридин-2-карбонової кислоти (4-піперидин-3-ілфеніл)амід, (RS)-4-метил-N-(4-(піролідин-3-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-метокси-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, 4 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-метокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піколінамід, (RS)-4-(бензилокси)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-6-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-2-(4-(6-ціанонікотинамідо)феніл)морфолін-4-ію хлорид, (R)-4-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-4-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-етокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-4-етил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (R)-4-хлор-3-метокси-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-4-хлор-3-метокси-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (R)-3-хлор-4-метокси-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-3-хлор-4-метокси-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (R)-N-(4-(піролідин-3-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (S)-N-(4-(піролідин-3-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (RS)-4-(4-хлорфенокси)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (R)-6-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (S)-6-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-3-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-5-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-метил-4-((4-(4-(морфолін-2-іл)фенілкарбамоїл)фенокси)метил)бензоат, (RS)-метил-2-хлор-4-(4-(4-(морфолін-2-іл)фенілкарбамоїл)фенокси)бензоат, (RS)-4-циклопропілметокси-N-(4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, (RS)-4-(метилтіо)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-2-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (RS)-5,6-дихлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-4-(2-хлорметил-3-гідрокси-2-метилпропокси)-N-(4-морфолін-2-ілфеніл)бензамід, (RS)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (R)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (S)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (S)-3-хлор-4-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-4-хлор-3-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-3,4-диметил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (R)-4-хлор-2-фтор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-4-хлор-2-фтор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-фенілтіазол-5-карбоксамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-фенілтіазол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-3-(трифторметил)бензамід, (S)-4-(метилтіо)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-4-(етилтіо)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, 5-хлорпіразин-2-карбонової кислоти ((S)-4-піперидин-3-ілфеніл)амід, 5-хлорпіразин-2-карбонової кислоти ((R)-4-піперидин-3-ілфеніл)амід, (S)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-(трифторметил)нікотинамід, (S)-6-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)нікотинамід, (S)-6-(метилтіо)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-6-етокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-фенілоксазол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-5-(2,2,2-трифторетокси)піразин-2-карбоксамід, (S)-5-бром-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)піразин-2-карбоксаміду 2,2,2-трифторацетат, (S)-6-бром-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)нікотинаміду 2,2,2-трифторацетат, (S)-3-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (S)-5-(метилтіо)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)піразин-2-карбоксамід, (S)-3-(метилтіо)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (R)-3,4-диметил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)бензамід, (R)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-3-(трифторметил)бензамід, (R)-3-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-3-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, 5 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-(трифторметил)нікотинамід, (R)-4-(метилтіо)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-4-(метилтіо)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (R)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(2,2,2-трифторетокси)нікотинамід, (R)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (S)-2,6-дихлор-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (RS)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (R)-4-етокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-4-етокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-3-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(піролідин-1-іл)нікотинамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-(трифторметил)ізонікотинамід, (S)-2,6-дихлор-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)ізонікотинамід, (S)-2-хлор-6-метил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)ізонікотинамід, (R)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(трифторметил)нікотинамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-6-(трифторметил)нікотинамід, (R)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (S)-2-хлор-6-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-2-(піразин-2-іл)тіазол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)-6-пропілнікотинамід, (S)-6-етил-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)нікотинамід, (RS)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-феніл-1H-піразол-3-карбоксамід, (RS)-2-етокси-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)ізонікотинамід, (S)-4-хлор-2-йод-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)бензамід, (S)-N-(4-(1,4-оксазепан-2-іл)феніл)-3-хлорбензамід, 3-хлор-N-(4-((2S, 6S)-6-метилморфолін-2-іл)феніл)бензамід, (R)-4-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)бензил)бензамід, (R)-6-хлор-N-(4-(морфолін-2-іл)бензил)нікотинамід, 3-хлор-N-[4-((2S, 5S)-5-метилморфолін-2-іл)феніл]бензамід або 3-хлор-N-[4-((2S, 5R)-5-метилморфолін-2-іл)феніл]бензамід. Іншим втіленням винаходу є сполуки, де X позначає -(CHR")q-O-, наприклад: (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти феніловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 4-фторфеніловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 4-хлорфеніловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(4-фторфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 4-фторбензиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(4-хлорфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(3-хлорфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(4-трифторметилфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(3-трифторметилфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(2,5-дифторфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(4-трифторметоксифеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 2-(3,4-дихлорфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти (RS)-1-(4-хлорфеніл)етиловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 3-(4-хлорфеніл)пропіловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти індан-2-іловий эфир, (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти (RS)-1-(4-хлорфеніл)-2,2,2трифторетиловий эфир, або (S)-2,3-дигідро-1H-инден-2-іл 4-(піперидин-3-іл)фенілкарбамату 2,2,2-трифторацетат. Іншим втіленням винаходу є сполуки, де X позначає -O(CHR")q-, наприклад: (S)-2-(4-хлорфенокси)-N-(4-(піперидин-3-іл)феніл)ацетамід або (S)-4-хлорбензил-4-(піперидин-3-іл)фенілкарбамат. Іншим втіленням винаходу є сполуки, де X позначає -CHR"-, наприклад: (RS)-2-(4-хлорфеніл)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)ацетамід, (RS)-N-((RS)-4-піролідин-3-ілфеніл)-2-(3-трифторметилфеніл)пропионамід, або (RS)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)-2-(3-трифторметоксифеніл)пропионамід. Іншим втіленням винаходу є сполуки, де X позначає -CH2CH2-, наприклад: (RS)-3-(2-хлорфеніл)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)пропионамід або 6 UA 113141 C2 (RS)-3-(4-хлорфеніл)-N-(4-піперидин-3-ілфеніл)пропионамід. Сполуки формули O 1 R 2 R 5 10 15 20 25 X N R I-A, де R позначає водень або нижчий алкіл; 1 R позначає -(CH2)n-(O)o-гетероциклоалкіл, можливо заміщений нижчим алкілом, гідрокси, галогеном або -(CH2)p-арилом; n дорівнює 0, 1 або 2; o дорівнює 0 або 1; p дорівнює 0, 1 або 2; 2 R позначає циклоалкіл, гетероциклоалкіл або позначає арил чи гетероарил, де зазначені ароматичні кільця можливо заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, галогену, гетероарилу, CF3, OCF3, OCH2CF3, нижчого алкокси, CH2-нижчого алкокси, нижчого алкінілу або ціано; X позначає зв'язок, -NR'-, -CH2NH-, -CHR"-, -(CHR")q-O- або -(CH2)2-; R' позначає водень або нижчий алкіл; R" позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси; q дорівнює 0, 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти є іншим втіленням даного винаходу. Сполуки формули I за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній області, наприклад, способами, описаними нижче, при цьому спосіб включає: а) відщеплення N-захисної групи від сполук формули O 2 R Y X N ( )n R N PG (O)o з одержанням сполуки формули O 2 R Y X N R ( )n (O)o 30 , N де позначає гетероциклічну групу, вибрану з піперазинілу, піперидинілу, морфолінілу, піролідинілу або тіоморфолінілу, PG позначає N-захисну групу, вибрану з -C(O)Oтрет-бутила, і за бажанням, перетворення одержаних сполук на їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, або б) введення у взаємодію сполуки формули 1 R OCN 35 N Y зі сполукою формули 2 R X з одержанням сполуки формули 7 NH2 UA 113141 C2 2 R X H N H N 1 R Y O 5 , де X позначає зв'язок або -CH2-, а решта визначень такі, як описано вище, або за бажанням, перетворення одержаних сполук на їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, або в) введення у взаємодію сполуки формули 2 X R NCO зі сполукою формули Y H2 N 1 R з одержанням сполуки формули 2 R 10 15 20 25 X H N H N O 1 R Y , де визначення такі, як описано вище, і за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Одержання сполук формули I за даним винаходом може бути здійснене шляхом послідовного або конвергентного синтезу. Синтез сполук за винаходом показаний на наведених далі схемах 1-17 та в описі усіх 323 конкретних прикладів. Фахівцям в даній області відомо, які навики необхідні для виконання даної реакції та очищення одержаних продуктів. Замісники та індекси, використовувані у наведеному далі описі способів, мають значення, зазначені в даному описі раніше, якщо не буде вказане інше. Більш детально, сполуки формули I можуть бути одержані способами, наведеними нижче, способами, наведеними у розділі Прикладів, або аналогічними способами. Умови реакції, придатні для окремих стадій реакції, є відомими фахівцю в даній області. Послідовність реакцій не обмежена показаною на схемах 1-17, однак в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність реакційних стадій можна легко змінити. Вихідні речовини або є у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними у посиланнях, цитованих в даному описі або в розділі Прикладів, або способами, відомими в даній області. ЗАГАЛЬНА МЕТОДИКА 8 UA 113141 C2 5 10 15 20 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає N або -CH2NH-. Стадія А. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 3 та алкіл- чи арилізоціанатними сполуками 2 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF (тетрагідрофуран), DME (1,2-диметоксіетан) або TBME (трет-бутилметиловий ефір), можливо, в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS (Chemical abstract service) 908334-28-1] та 3-f [CAS 889947-54-0], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1], 3-c [CAS 170011-57-1] та 3-g [CAS 908334-26-9], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 170911-92-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є дихлорметан при кімнатній температурі протягом 3 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC (трет-бутилоксикарбоніл) може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Як приклад використання: Замісники є такими, як описано вище, а X позначає -O- або -CH2O-. Стадія A. Утворення карбамату може бути здійснене в результаті реакції сполучення між 9 UA 113141 C2 5 10 аміном 3 та алкіл- або арилхлорформіатними сполуками 5 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS 908334-28-1] та 3-f [CAS 889947-54-0], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1], 3-c [CAS 170011-57-1] та 3-g [CAS 908334-26-9], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 170911-92-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 чи H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc чи п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH чи H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 15 20 25 N Замісники є такими, як описано вище, а позначає гетероциклоалкільну групу, яка може містити декілька додаткових гетероатомів, таких як N, S або O. Стадія A. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 3 та алкіл- або арилхлорформамідними сполуками 5-1 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS 908334-28-1] та 3-f [CAS 889947-54-0], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1], 3-c [CAS 170011-57-1] та 3-g [CAS 908334-26-9], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 170911-92-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, 10 UA 113141 C2 CHCl2COOH, HOAc або n-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 5 10 15 20 25 30 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 3 та сполуками 5-2, які є алкіл- або арилхлорангідридами кислот, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS 908334-28-1] та 3-f [CAS 889947-54-0], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1], 3-c [CAS 170011-57-1] та 3-g [CAS 908334-26-9], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 170911-92-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Альтернативно, утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 3 та карбоновими кислотами 5-3 в присутності реагенту сполучення, такого як DCC (дициклогексилкарбодіімід), EDC (1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід), TBTU (тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) або HATU (гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію), в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50 °C протягом 18 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 11 UA 113141 C2 5 10 15 20 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок, -CHR' або -(CH2)2-. Стадія A. Утворення ізоціанату може бути здійснене в результаті обробки аміну 3 трифосгеном, дифосгеном або фосгеном в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS 908334-28-1] та 3-f [CAS 889947-54-0], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1], 3-c [CAS 170011-57-1] та 3-g [CAS 908334-26-9], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 170911-92-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є трифосген та триетиламін в дихлорметані при 45 °C протягом 18 годин. Стадія B. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ізоціанатною сполукою 7 та аміном 8 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, можливо, в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є дихлорметан при кімнатній температурі протягом 3 годин. Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 12 UA 113141 C2 5 10 Замісники є такими, як описано вище. Стадія A. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ізоціанатною сполукою 7 (див. схему 5) та аміном 9 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, можливо в присутності основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є дихлорметан при кімнатній температурі протягом 3 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або n-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 13 UA 113141 C2 5 10 15 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Утворення карбамату може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ізоціанатною сполукою 7 (див. схему 5) та спиртом 10 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, можливо в присутності основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є N, N-діізопропілетиламін в THF при 110 °C протягом 18 годин. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. 14 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 Стадія A. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ізоціанатом 11 (CAS 879896-39-6) та алкіл- або ариламіном 8 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, або полярних органічних розчинниках, таких як DMF (N, Nдиметилформамід), можливо в присутності основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є DMF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Альтернативно, утворення сечовини може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 13 (CAS 16153-81-4) та алкіл- або арилізоціанатними сполуками 12 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, або полярних органічних розчинниках, таких як DMF, можливо в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є DMF при кімнатній температурі протягом 2 годин. Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Утворення карбамату може бути здійснене в результаті обробки аміну 3 етилхлорформіатом в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Приклади відповідних амінів 3 включають N-захищені похідні піролідину, такі як 3-a [CAS 908334-28-1], похідні піперидину, такі як 3-b [CAS 875798-79-1] та 3-c [CAS 170011-57-1], похідні піперазину, такі як 3-d [CAS 17091192-9], та похідні морфоліну, такі як 3-e [CAS 1002726-96-6]. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія B. Відновлення може бути здійснене в результаті обробки карбамату 14 відновним агентом на основі гідриду алюмінію, таким як Red-Al (біс(2-метоксіетоксі)алюмогідрид натрію), в ефірному розчиннику, такому як THF або діоксан, при температурах від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Кращими умовами є THF при кімнатній температурі протягом 5 годин і потім при 50 °C протягом 15 хвилин. 15 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 Стадія C. Утворення карбамату може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 15 та алкіл- або арилхлорформіатними сполуками 5 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія D. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок, -NR'-, -CH2NH-, -CHR"-, -(CH2)qO- або -(CH2)2-. Стадія A. N-Алкілування може бути здійснене в результаті реакції відновного амінування, яка полягає в обробці амінних сполук I-8 альдегідом, таким як формальдегід, ацетальдегід, бензальдегід або фенілацетальдегід, в присутності кислоти Бренстеда або Льюїса, з утворенням відповідної сполуки іміну, з обробкою in situ відновним агентом, таким як триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію. Кращими умовами при використанні водного розчину формальдегіду є хлорид цинку, ацетат натрію та ціаноборгідрид натрію в метанолі при 50 °C протягом ночі. Кращими умовами при використанні ацетальдегіду, бензальдегіду або фенілацетальдегіду є оцтова кислота, ацетат натрію та триацетоксиборгідрид натрію в 1,2-дихлоретані при 50 °C протягом ночі. Стадія B: N-Арилування може бути здійснене в результаті обробки амінних сполук I-8 арилйодидами в присутності металевого катализатора, наприклад, з використанням опосередкованої міддю реакції Ульмана або каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталитична кількість оксиду тривалентного заліза, каталитична кількість L-проліну та трет-бутилат натрію в DMSO (диметилсульфоксид) при 135 °C протягом ночі згідно з методикою Guo та ін. (Org. Lett. 2008, 10, 4513-4516). 16 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ариламіном та алкіл- або арилхлорангідридом кислоти 5-2 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 4 годин. Альтернативно, утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між ариламіном та карбоновими кислотами 5-3 в присутності реагенту сполучення, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50 °C протягом 18 годин. Стадія B. O-Арилування може бути здійснене в результаті обробки арилйодидів 16 похідним гідроксипіролідину 17 (CAS 103057-44-9) в присутності металевого каталізатора, наприклад, з використанням опосередкованої міддю реакції Ульмана або каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталитична кількість йодиду міді(I), каталитична кількість 1,10фенантроліну та карбонат цезію за відсутності додаткового розчинника при 130 °C протягом ночі згідно з методикою Бухвальда та співавт. (Org. Lett. 2002, 4, 973-976). Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 17 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Похідне гідроксипіролідину 21 може бути одержане в результаті додавання 4бромфеніллітію до епоксиду 20 (CAS 114214-49-2) в присутності кислоти Льюїса, такої як ефірат трифториду бору, при цьому 4-бромфеніллітій може бути попередньо одержаний in situ шляхом обробки 1,4-дибромбензолу 19 стехіометричним еквівалентом н-бутиллітію. Ця реакція може бути здійснена в ефірних органічних розчинниках, таких як діетиловий ефір або THF, краще, при низькій температурі. Кращими умовами є THF при -78 °C протягом 30 хв. для одержання 4-бромфеніллітію і потім -78 °C протягом 2 годин для реакції розкриття епоксидного циклу. Стадія B. N-Арилування може бути здійснене в результаті обробки арилброміду 21 амідними сполуками 22 в присутності металевого каталізатора, наприклад, з використанням опосередкованої міддю реакції Ульмана або каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталитична кількість йодиду міді(I), каталитична кількість N, N'диметилетилендіаміну та карбонат цезію в діоксані при 120 °C протягом ночі згідно з методикою Бухвальда та співавт. (Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751). Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Стадія D. Фторування спирту 23 може бути здійснене в результаті обробки фторувальним реагентом, таким як трифторид діетиламіносірки (DAST), в апротонному органічному розчиннику. Кращими умовами є DAST в суміші ацетонітрилу та 1,2-дихлоретану при температурі від 0 °C до кімнатної температури протягом 1 години. Стадія E. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. 18 UA 113141 C2 Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 5 10 15 20 25 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Арилпіролідиндіон 25 може бути одержаний із застосуванням каталізованої металом реакції перехресного сполучення, наприклад, використовуючи родій-каталізоване спряжене приєднання ефіру арилборонової кислоти 26 (CAS 330793-01-6) до малеіміду 27 (CAS 1631-26-1). Кращими умовами є каталитична кількість [RhCl(cod)]2, гідроксид калію у водному діоксані при 90 °C протягом 5 хвилин в умовах опромінювання мікрохвилями згідно з методикою Iyer та ін. (Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4413-4418). Стадія B. Алкілування може бути здійснене в результаті обробки алкілбромідом або алкілйодидом в присутності неорганічної основи, такої як карбонат натрію або карбонат цезію, в полярному апротонному органічному розчиннику, такому як DMF, при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. Кращими умовами є використання метилйодиду та карбонату цезію в DMF при кімнатній температурі протягом 1 години. Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Стадія D. Відновлення може бути здійснене в результаті обробки карбамату 29 відновним агентом на основі гідриду алюмінію, таким як алюмогідрид літію, в ефірному розчиннику, такому як THF або діоксан, при температурах від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника. 19 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Кращими умовами є THF при 70 °C протягом 1 години. Стадія E. Утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 30 та сполуками 5-2, які є алкіл- або арилхлорангідридами кислот, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 3 годин. Альтернативно, утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 30 та карбоновими кислотами 5-3 в присутності реагенту сполучення, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з N-метилморфоліном в THF при 50 °C протягом 18 годин. Стадія F. Видалення бензильної захисної групи може бути здійснене в результаті гидрування воднем при нормальному або підвищеному тиску, або гидрування з перенесенням з використанням форміату амонію або циклогексадієну як джерела водню, в присутності каталізатора, такого як PtO2, Pd-C або нікель Ренея, в розчинниках, таких як MeOH, EtOH, H 2O, діоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF або їх суміші. Кращими умовами є форміат амонію в присутності паладію на вугіллі в MeOH при 100 °C протягом 1 години. Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Введення захисної групи BOC може бути здійснене в результаті обробки похідного бензилпіролідину 32 (CAS 383127-68-2) ди-трет-бутилдикарбонатом в присутності органічної основи, такої як N, N-діізопропілетиламін або триетиламін, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, діоксан, THF або DMF, або з використанням неорганічних основ, таких як гідроксид натрію або карбонат натрію, в системах водних розчинників, таких як вода, водний етанол або водний метанол. Кращими умовами є N, N-діізопропілетиламін в 1,2-дихлоретані при кімнатній температурі протягом 1 години. Стадія B. N-Арилування може бути здійснене в результаті обробки арилброміду 33 амідними сполуками 34 в присутності металевого каталізатора, наприклад, з використанням опосередкованої міддю реакції Ульмана або каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталитична кількість йодиду міді(I), каталитична кількість N, N'диметилетилендіаміну та карбонат цезію в діоксані при 120 °C протягом ночі згідно з методикою Бухвальда та співавт. (Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751). Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, 20 UA 113141 C2 CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. 5 10 15 20 Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-, і Y позначає -CH2- або -CH2CH2-. Стадія A. Реакція Віттіга-Хорнера між діалкіловим ефіром бензил-заміщеної фосфонової кислоти 36 (CAS 2609-49-6) та альдегідом 37 (наприклад, трет-бутиловим ефіром (RS)-3формілпіролідин-1-карбонової кислоти [CAS 59379-02-1] або трет-бутиловим ефіром (RS)-3формілпіперидин-1-карбонової кислоти [CAS 118156-93-7]) може бути здійснена з використанням основи, такої як NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, н-BuLi, LiHMDS (гексаметилдисилазид літію), NaHMDS, KHMDS, LDA (діізопропіламід літію), в розчиннику, такому як THF, діоксан, ацетонітрил, 1,2-диметоксіетан, DMF, бензол, толуол або їх суміші, при температурах від -78 °C до 80 °C протягом 15 хв. - 8 год. та, якщо доцільно, з можливим додаванням краун-ефіру для утворення іліду і потім конденсацією цього іліду з карбонільною сполукою в тому самому розчиннику при температурі від 0 до 80 °C протягом 1-24 год. Альтернативно, основа, карбонільна сполука та можливо краун-ефір можуть бути додані в реакційну суміш одночасно, без попереднього утворення іліду при температурах від -78 °C до 80 °C. Кращими умовами є утворення іліду при -78 °C з використанням розчину LDA в суміші гексан/THF як основи і THF як розчинника, взаємодія з ефіром фосфонової кислоти протягом 60 хв. при -78 °C, далі конденсація з карбонільним компонентом при -78 °C і потім перенесення з метою нагрівання до кімнатної температури протягом ночі. 21 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 35 Стадія B. Одночасне відновлення алкену та функціональної нітрогрупи може бути здійснене в результаті гидрування воднем при нормальному або підвищеному тиску, або гидрування з перенесенням з використанням форміату амонію або циклогексадієну як джерела водню, в присутності каталізатора, такого як PtO2, Pd-C або нікель Ренея, в таких розчинниках, як MeOH, EtOH, H2O, діоксан, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF або їх суміші. Альтернативно, відновлення алкену може бути здійснене під дією Mg в MeOH або під дією LiAlH 4 в THF або діетиловому ефірі. Кращими умовами є гидрування в присутності Pd/C як каталізатора з MeOH як розчинником. Стадія C. Утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 39 та алкіл- або арилхлорангідридом кислоти 5-2 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, в присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, Nдіізопропілетиламін. Кращими умовами є триетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 3 годин. Альтернативно, утворення аміду може бути здійснене в результаті реакції сполучення між аміном 39 та карбоновими кислотами 5-3 в присутності реагенту сполучення, такого як DCC, EDC, TBTU або HATU, в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, Nдіізопропілетиламін або N-метилморфолін, в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME. Кращими умовами є TBTU з використанням N-метилморфоліну в THF при 50 °C протягом 18 годин. Стадія D. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Аналогічно, здійснення подалших стадій A-D, починаючи з альдегіду 37' (трет-бутилового ефіру (RS)-2-формілпіролідин-1-карбонової кислоти [CAS 117625-90-8]) замість альдегіду 37, приводить до одержання продукту I-16' замість I-16. Замісники є такими, як описано вище, і X позначає -NH- або -CH2NH-. Стадія A. Утворення сечовини може бути здійснене в результаті взаємодії ариламіну 39 з трифосгеном та з алкіл- або ариламіном 41 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, THF, DME або TBME, або полярних органічних розчинниках, таких як DMF, в присутності основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. 22 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 Кращими умовами є трифосген та триетиламін в дихлоретані при 80 °C протягом 18 год. Стадія B. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Аналогічно, здійснення подальших стадій A та B, починаючи з аміну 39' замість аміну 39, приводить до одержання продукту I-17' замість I-17. Замісники є такими, як описано вище, а X позначає зв'язок або -CH2-. Стадія A. Введення захисної групи BOC може бути здійснене в результаті обробки циклічного аміну 43 ди-трет-бутилдикарбонатом в присутності органічної основи, такої як N, Nдіізопропілетиламін або триетиламін, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, 1,2дихлоретан, діоксан, THF або DMF, або з використанням неорганічних основ, таких як гідроксид натрію або карбонат натрію, в системах водних розчинників, таких як вода, водний етанол або водний метанол. Приклади відповідних циклічних амінів 43 включають похідні піролідину, такі як 43-a [CAS 328546-98-1], похідні піперидину, такі як 43-b [CAS 769944-72-1], та похідні морфоліну, такі як 43-c [CAS 83555-73-1]. Кращими умовами є N, N-діізопропілетиламін в THF при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія B. N-Арилування може бути здійснене в результаті обробки арилброміду 44 амідними сполуками 34 в присутності металевого каталізатора, наприклад, з використанням опосередкованої міддю реакції Ульмана або каталізованої паладієм реакції Бухвальда-Хартвіга. Кращими умовами є каталитична кількість йодиду міді(I), каталитична кількість N, N'диметилетилендіаміну та карбонат цезію в діоксані в герметично закритій пробірці, яку нагрівають у мікрохвильовій печі при 180 °C протягом 2 годин, згідно з модификацією (мікрохвильовий нагрів) методики Бухвальда та співавт. (Org. Lett. 2007, 9, 4749-4751). Стадія C. Видалення N-захисної групи BOC може бути проведене з використанням мінеральних кислот, таких як HCl, H 2SO4 або H3PO4, або органічних кислот, таких як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або п-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH 2Cl2, CHCl3, 23 UA 113141 C2 5 10 15 20 25 30 THF, MeOH, EtOH або H2O, при 0-80 °C. Кращими умовами є 4 н. HCl в діоксані та THF при 60 °C протягом ночі. Виділення та очищення сполук Виділення та очищення сполук та проміжних сполук, викладених в даному описі, за бажанням можуть бути здійснені за допомогою будь-якої придатної методики виділення та очищення, такої як, наприклад, фільтрація, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія, товстошарова хроматографія, препаративна рідинна хроматографія низького та високого тиску, або комбинації цих методик. Конкретні ілюстрації придатних методик розділення та виділення можуть бути наведені шляхом посилання на процедури синтезу та приклади, представлені в даному описі нижче. Однак, без сумніву, також можуть бути використані інші еквівалентні методики розділення та виділення. Рацемічні суміші хіральних сполук формули I можуть бути розділені з використанням хіральної HPLC (рідинної хроматографії високого тиску). Солі сполук формули I Сполуки формули I є основними і можуть бути перетворені на відповідні солі приєднання кислоти. Перетворення здійснюється шляхом обробки принаймні стехіометричною кількістю відповідної кислоти, такої як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, яблочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, міндальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Звичайно, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол тощо, і кислоту додають в тому самому розчиннику. Температуру підтримують в діапазоні від 0 °C до 50 °C. Одержана сіль випадає в осад мимовільно або може бути виділена з розчину з використанням менш полярного розчинника. Одержані приєднанням кислоти солі основних сполук формули I можуть бути перетворені на відповідні вільні основи шляхом обробки принаймні стехіометричним еквівалентом придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, бікарбонат натрію, аміак тощо. Приклад 1 (RS)-1-(4-Бутил-2-метилфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина; гідрохлорид H N H N O N H 35 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи 4-бутил2-метилфенілізоціанат (CAS 306935-81-9) замість фенілізоціанату. Біла тверда речовина. MS + (мас-спектр) (ISP (індуктивно-зв'язана плазма)): 352,4 ([M+H] ). Приклад 2 1-(3,4-Дихлорфеніл)-3-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]сечовина H N H N O Cl N Cl 40 45 N До перемішуваної суспензії 4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіну (195 мг; CAS 16153-81-4) в DMF (5 мл) додавали 3,4-дихлорфенілізоціанат (191 мг; CAS 102-36-3) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім суміш розводили етилацетатом (20 мл) та водою (20 мл), внаслідок чого утворювався осад. Осад збирали фільтрацією, промивали етилацетатом та сушили у вакуумі, одержуючи 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(4метилпіперазин-1-іл)феніл]сечовину (317 мг; 82 %) у вигляді білуватої твердої речовини. MS 37 37 35 35 (ISP): 381,1 ([{ Cl}M-H] ), 379,2 ([{ Cl Cl}M-H] ), 377,0 ([{ Cl}M-H] ). Приклад 3 (RS)-1-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид 24 UA 113141 C2 H N Cl H N O Cl N H 5 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи 3,4дихлорфенілізоціанат (CAS 102-36-3) замість фенілізоціанату. Біла тверда речовина. MS (ISP): 37 37 35 35 352,1 ([{ Cl}M-H] ), 350,2 ([{ Cl Cl}M-H] ), 348,0 ([{ Cl}M-H] ). Приклад 4 1-[4-(4-Метилпіперазин-1-іл)феніл]-3-(4-оксазол-5-ілфеніл)сечовина H N H N O N N O 10 15 N До перемішуваної суспензії 1-(4-ізоціанатофеніл)-4-метилпіперазину (75 мг; CAS 879896-396) в DMF (2 мл) додавали 4-(1,3-оксазол-5-іл)анілін (55 мг; CAS 1008-95-3) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 17 год. Потім суміш розводили етилацетатом (10 мл) та водою (10 мл), внаслідок чого утворювався осад. Осад збирали фільтрацією, промивали етилацетатом та сушили у вакуумі, одержуючи 1-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]-3(4-оксазол-5-ілфеніл)сечовину (41 мг; 31 %) у вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 376,1 ([M-H] ). Приклад 5 (RS)-1-(4-Хлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид H N H N O Cl N H 20 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи 4хлорфенілізоціанат (CAS 104-12-1) замість фенілізоціанату. Біла тверда речовина. MS (ISP): 37 + 35 + 318,1 ([{ Cl}M+H] ), 316,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 6 (RS)-1-Феніл-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид H N H N O N H 25 30 35 40 a) (RS)-3-[4-(3-Фенілуреїдо)феніл]піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір До перемішуваної суспензії (RS)-трет-бутил-3-(4-амінофеніл)піролідин-1-карбоксилату (70 мг; CAS 908334-28-1) в дихлорметані (2,5 мл) додавали фенілізоціанат (0,03 мл) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 3 год. Потім суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією (SiO2; градієнт: гептан/EtOAc), одержуючи (RS)-3-[4-(3-фенілуреїдо)феніл]піролідин-1-карбонової кислоти третбутиловий ефір (102 мг; кількісн.) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. MS (ISP): 404,3 + + + + ([M+Na] ), 399,2 ([M+NH4] ), 382,2 ([M+H] ), 326,3 ([M+H-C4H8] ). b) (RS)-1-Феніл-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид До перемішуваного розчину (RS)-3-[4-(3-фенілуреїдо)феніл]піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (92 мг) в THF (2 мл) по краплях додавали розчин хлористого водню в діоксані (0,60 мл; 4 M розчин) і суміш нагрівали при 60 °C протягом ночі. Потім суміш охолоджували до 0 °C та розводили діетиловим ефіром (5 мл). Одержані кристали збирали фільтрацією, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі при 60 °C, що дозволило одержати (RS)-1-феніл-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид (52 мг; 68 %) у вигляді + білої кристалічної твердої речовини. MS (ISP): 282,2 ([M+H] ). Приклад 7 (RS)-1-(2,4-Дихлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид 25 UA 113141 C2 Cl H N H N O Cl N H 5 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи 2,4дихлорфенілізоціанат (CAS 2612-57-9) замість фенілізоціанату. Біла тверда речовина. MS (ISP): 37 + 37 35 + 35 + 354,1 ([{ Cl}M+H] ), 352,1 ([{ Cl Cl}M+H] ), 350,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 8 (RS)-1-(3-Хлорфеніл)-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид H N Cl H N O N H 10 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи 3хлорфенілізоціанат (CAS 2909-38-8) замість фенілізоціанату. Біла тверда речовина. MS (ISP): 37 + 35 + 318,1 ([{ Cl}M+H] ), 316,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 9 (RS)-1-Бензил-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид H N H N O N H 15 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи + бензилізоціанат замість фенілізоціанату. Білувата тверда речовина. MS (ISP): 296,2 ([M+H] ). Приклад 10 (RS)-1-Циклогексил-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовини гідрохлорид H N H N O N H 20 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 6, використовуючи циклогексилізоціанат замість фенілізоціанату. Білувата тверда речовина. MS (ISP): 288,2 + ([M+H] ). Приклад 11 (RS)-(4-Піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти фенілового ефіру гідрохлорид H N O O N H 25 30 35 a) (RS)-3-(4-Феноксикарбоніламінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір До перемішуваної суспензії (RS)-трет-бутил-3-(4-амінофеніл)піролідин-1-карбоксилату (80 мг; CAS 908334-28-1) в THF (2 мл) послідовно додавали триетиламін (0,05 мл) та фенілхлорформіат (0,04 мл) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 18 год. Потім суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією (SiO2; градієнт: гептан/EtOAc), одержуючи (RS)-3-(4-феноксикарбоніламінофеніл)піролідин-1карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (102 мг; 87 %) у вигляді білої твердої речовини. MS + + + (ISP): 405,3 ([M+Na] ), 400,1 ([M+NH4] ), 327,2 ([M+H-C4H8] ). b) (RS)-(4-Піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти фенілового ефіру гідрохлорид До перемішуваного розчину (RS)-3-(4-феноксикарбоніламінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (98 мг) в THF (2 мл) по краплях додавали розчин хлористого водню в діоксані (0,64 мл; 4 M розчин) і суміш нагрівали при 60 °C протягом ночі. Потім суміш 26 UA 113141 C2 5 охолоджували до 0 °C та розводили діетиловим ефіром (5 мл). Одержані кристали збирали фільтрацією, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі при 60 °C, що дозволило одержати (RS)-(4-піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти фенілового ефіру гідрохлорид (52 + мг; 68 %) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. MS (ISP): 283,1 ([M+H] ). Приклад 12 (RS)-2-Феніл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)ацетаміду гідрохлорид H N O N H 10 15 20 25 a) (RS)-3-(4-Фенілацетиламінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір До перемішуваної суспензії (RS)-трет-бутил-3-(4-амінофеніл)піролідин-1-карбоксилату (80 мг; CAS 908334-28-1) в THF (2 мл) послідовно додавали триетиламін (0,05 мл) та фенілацетилхлорид (0,04 мл) і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 18 год. Потім суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією (SiO2; градієнт: гептан/EtOAc), одержуючи (RS)-3-(4фенілацетиламінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (95 мг; 82 %) у + + + вигляді білої твердої речовини. MS (ISP): 403,2 ([M+Na] ), 398,2 ([M+NH4] ), 325,3 ([M+H-C4H8] ). b) (RS)-2-Феніл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)ацетаміду гідрохлорид До перемішуваного розчину (RS)-3-(4-фенілацетиламінофеніл)піролідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (91 мг) в THF (2 мл) по краплях додавали розчин хлористого водню в діоксані (0,60 мл; 4 M розчин) і суміш нагрівали при 60 °C протягом ночі. Потім суміш охолоджували до 0 °C та розводили діетиловим ефіром (5 мл). Одержані кристали збирали фільтрацією, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі при 60 °C, що дозволило одержати (RS)-2-феніл-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)ацетаміду гідрохлорид (63 мг; 83 %) у вигляді + білуватої кристалічної твердої речовини. MS (ISP): 281,2 ([M+H] ). Приклад 13 (RS)-N-(4-Піролідин-3-ілфеніл)бензаміду гідрохлорид H N O N H 30 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи + бензоїлхлорид замість фенілацетилхлориду. Біла тверда речовина. MS (ISP): 267,1 ([M+H] ). Приклад 14 (RS)-1-Метил-1-феніл-3-(4-піролідин-3-ілфеніл)сечовина H N N O N H 35 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 11, використовуючи Nметил-N-фенілкарбамоїлхлорид замість фенілхлорформіату. Безбарвна масляниста рідина. MS + (ISP): 296,3 ([M+H] ). Приклад 15 (RS)-(4-Піролідин-3-ілфеніл)карбамінової кислоти 4-фторфенілового ефіру гідрохлорид H N O F O N H 40 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 11, використовуючи 4фторфенілхлорформіат замість фенілхлорформіату. Біла тверда речовина. MS (ISP): 301,1 + ([M+H] ). Приклад 16 27 UA 113141 C2 (RS)-4-Хлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензаміду гідрохлорид Cl H N O N H 5 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи 4хлорбензоїлхлорид замість фенілацетилхлориду. Біла тверда речовина. MS (ISP): 303,1 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 301,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 17 (RS)-2-(4-Хлорфеніл)-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)ацетаміду гідрохлорид H N O Cl N H 10 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи 4хлорфенілацетилхлорид замість фенілацетилхлориду. Біла тверда речовина. MS (ISP): 317,1 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 315,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 18 (RS)-N-(4-Піролідин-3-ілфеніл)-4-трифторметилбензаміду гідрохлорид F F F H N O N H 15 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи 4трифторметилбензоїлхлорид замість фенілацетилхлориду. Біла тверда речовина. MS (ISP): + 335,1 ([M+H] ). Приклад 19 (RS)-2,4-Дихлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензаміду гідрохлорид Cl H N Cl 20 25 O N H Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи 2,4дихлорбензоїлхлорид замість фенілацетилхлориду. Білувата тверда речовина. MS (ISP): 339,1 37 + 37 35 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 337,1 ([{ Cl Cl}M+H] ), 335,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 20 (RS)-3-Хлор-N-(4-піролідин-3-ілфеніл)бензаміду гідрохлорид H N Cl O N H 30 Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно Прикладу 12, використовуючи 3хлорбензоїлхлорид замість фенілацетилхлориду. Білувата тверда речовина. MS (ISP): 303,1 37 + 35 + ([{ Cl}M+H] ), 301,1 ([{ Cl}M+H] ). Приклад 21 (RS)-Морфолін-4-карбонової кислоти (4-піролідин-3-ілфеніл)аміду гідрохлорид 28