С-арил глюкозидні sglt2 інгібітори та спосіб їх застосування

1. Сполука, що має структуру 2 UA 1 C2 (54) С-АРИЛ ГЛЮКОЗИДНІ SGLT2 ІНГІБІТОРИ ТА СПОСІБ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77306 4 собів, таких як бігуанід, похідну сульфонілсечовидо цукрового діабету станів, при якому ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки ни, інгібітор глюкозидази, PRAR Υ агоніст, PRAR за п.1. α / Υ подвійний агоніст, інгібітор аР2, інгібітори 15. Спосіб за п.14, який відрізняється тим, що суDP4, сенсибілізатор інсуліну, глюкагоноподібний путніми цукрового діабету станами є діабетична пептид-1 (GLP-1), інсулін, меглітинід, інгібітор ретинопатія, діабетична нейропатія, діабетична РТР1В, інгібітор глікогенфосфорилази і/або інгібінефропатія, рани, інсулінова резистентність, гіпертор глюкозо-6-фосфатази. глікемія, гіперінсулінемія, підвищений рівень жир7. Фармацевтична композиція за п.6, яка додатконих кислот або гліцерину, гіперліпідемія, ожиріння, во містить 1, 2, 3 або більше антидіабетичних загіпертригліцеридемія, синдром X, ускладнення собів, таких як метформін, глубірид, глімепірид, діабету, атеросклероз або гіпертензія, а також гліпірид, гліпізид, хлорпромамід, гліклазид, акарпідвищення рівня ліпопротеїнів високої щільності. боза, міглітол, піоглітазон, троглітазон, розігліта16. Спосіб за п.14 або 15, який відрізняється тим, зон, інсулін, G1-262570, ізаглітазон, JTT-501, NNщо сполука, яка являє собою інгібітор SGLT2, має 2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, репагструктуру лінід, натеглінід, KAD1129, AR-HО39242, GWO Et 409544, KRP297, АС2993, LY315902 і/або NVPCl DPP-728A. 8. Фармацевтична композиція за п.5, яка містить O HO сполуку, що являє собою інгібітор SGLT2, у ваговому співвідношенні до антидіабетичного засобу, OH HO OH що знаходиться в межах від 0.01 до 300:1. . 9. Фармацевтична композиція за п.4, яка містить 17. Спосіб лікування цукрового діабету 2-го типу, засіб для лікування ожиріння, такий як агоніст бепри якому ссавцям, що потребують лікування ввота-3-адренергічних рецепторів, інгібітор ліпази, дять терапевтично ефективну кількість сполуки за інгібітор зворотного захоплення серотоніну (або п.1 як самостійно, так і в комбінації з іншим антидідопаміну), засіб для впливу на бета-рецептори абетичним засобом, засобом для лікування усклащитовидної залози і/або аноректичний засіб. днень діабету, засобом для лікування ожиріння, 10. Фармацевтична композиція за п.9, яка як засіб антигіпертензивним засобом, антитромбоцитардля лікування ожиріння містить орлістат, ATL-962, ним засобом, антиатеросклеротичним засобом AJ9677, L750355, СР331648, сибутрамін, топіраі/або гіполіпідемічним засобом. мат, аксокін, дексамфетамін, фентермін, фенілп18. Сполука, що має структуру, вибрану з OEt OEt ропаноламін і/або мазиндол. Cl Cl 11. Фармацевтична композиція за п.4, яка містить засіб для зниження рівня ліпідів в крові, такий як O O інгібітор МТР, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, інгібіAcO HO OMe тор скваленсинтетази, похідну фібрової кислоти, OAc AcO OH HO регулятор активності рецептора ЛПНП, інгібітор OAc OH OEt ліпоксигенази або інгібітор АСАТ. O Et Cl 12. Фармацевтична композиція за п.11, яка як заCl сіб для зниження рівня ліпідів в крові містить праO O вастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, AcO HO OH OMe церівастатин, флувастатин, нісвастатин, візастаOAc AcO OH HO тин, атавастатин, розувастатин, фенофібрат, гемOAc OH OEt OEt фіброзил, клофібрат, авасимібе, TS-962, MD-700 OEt Cl Cl а/або LY295427. Cl 13. Фармацевтична композиція за п.11, в якій сполука, що являє собою інгібітор SGLT2, присутня у O Br Br Li ваговому співвідношенні до засобу для зниження або її фармацевтично прийнятна сіль, всі її стерівня ліпідів в крові, що знаходиться в межах від реоізомери або естери, що являють собою пролі0,01 до 300:1. ки. 14. Спосіб лікування або уповільнення прогресування або початку цукрового діабету та супутніх Даний винахід належить до С-арил глюкозидів, що є інгібіторами натрій-залежних переносників глюкози, які можна виявити в кишечнику та нирках (SGLT2), а також способу лікування цукрового діабету, переважно цукрового діабету 2-го типу, гіперглікемії, гіперінсулінемії, ожиріння, гіпертригліцеридемії, Синдрому X, ускладнень цукрового діабету, атеросклерозу і супутних станів, що полягає у використанні таких С-арил глюкозидів як у вигляді монотерапії, так і у комбінації з одним, двома або більшою кількістю антидіабетичних препаратів і в комбінації з одним, двома або більшою кількістю інших лікарських засобів, таких як антигіперліпідемічні препарати. Приблизно 100 міліонів людей у всьому світі страждають від цукрового діабету 2-го типу (NIDDM), якому притаманна гіперглікемія, що є наслідком надлишкового продукування глюкози печінкою та інсулінорезистентності периферичних тканин, причину яких до цього часу не з'ясовано. Гіперглікемію вважають основним фактором ризику для розвитку ускладнень цукрового діабету, і, 5 77306 6 ймовірно, вона вносить безпосередній вклад в глюкози в S1 сегменті проксимальних канальців, погіршення секреції інсуліну, яку можна спостеріоскільки практично вся натрій-залежна активність гати при розвиненому цукровому діабеті 2-го типу. транспорту глюкози, що визначається мРНК, видіНормалізація рівня глюкози в плазмі крові у пацієленою з коркової речовини нирок щура, інгібується нтів, що страждають від NIDDM, дозволить покраантисмисловим олігонуклеотидом, специфічним щити секрецію інсуліну і уповільнити розвиток до SGLT2 щура. Можливо, що ген SGLT2 відповіускладнень цукрового діабету. Можна припустити, дає за деякі форми сімейної глюкозурії, генетично що інгібірування натрій-залежних переносників зумовленого захворювання, при якому у різний глюкози SGLT2 в нирках буде сприяти нормалізаспосіб відбувається порушення реабсорбції глюкоції рівня глюкози в плазмі крові, а також, можливо, зи в нирках. Жоден з цих синдромів, виявлених нормалізації маси тіла за рахунок збільшення екснаразі, не пов'язаний з SGLT2-локусом на хромокреції глюкози. сомі 16. Однак, дослідження високогомологічних Створення нових безпечних і пероральних анSGLT2 щурів яскраво свідчить про те, що SGLT2 є тидіабетичних засобів також є бажаним для допоосновними натрій-залежними переносниками глювнення терапії, що вже існує, яка основана на викози в нирках, і дає підставу вважати, що картовакористанні таких препаратів, як похідні ний локус глюкозурії кодує регулятор SGLT2. Мосульфонілсечовини, метформін i інсулін, а також жна зробити припущення, що інгібірування SGLT2 для зниження ^ можливих побічних ефектів, що дозволить знизити рівень глюкози в плазмі крові виникають при використанні Інших зазначених шляхом посилення її екскреції у хворих на цукропрепаратів, здатних знижувати рівень цукру. вий діабет. Гіперглікемія є маркером цукрового діабету 2SGLT1, інший натрій-залежний переносник го типу (NIDDM); стійкий контроль рівня глюкози в глюкози, який ідентичний за своєю амінокислотплазмі крові може уповільнити розвиток ускладною послідовністю SGLT2 на 60%, експресується в нень і деструкції бета-клітин, яка спостерігається тонкому кишечнику і більш дистальному S3 сегмепри развитку цукрового діабету 2-го типу. В нормі нті проксимальних ниркових канальців. Незважаюглюкоза плазми крові фільтрується в ниркових чи на подібність амінокислотних послідовностей, клубочках і активно реабсорбується в проксимаSGLT1 і SGLT2 мають різні біохімічні властивості. льних ниркових канальцях. Вважають, що основДля SGLT1 молярне співвідношення між іонами ними переносниками, які відповідають за реабсорNa+ та глюкозою, що транспортується, становить бцію глюкози в проксимальних ниркових 2:1, тоді як для SGLT2 воно дорівнює 1:1. Km для канальцях, є SGLT2. Застосування специфічного іонів Na+ становить 32 і 250-300мМоль для SGLT1 інгібітора SGLT - флоризину або його аналогів у і SGLT2, відповідно. Значения Km no захопленню гризунів і собак - моделей діабету - призводило до глюкози і неметаболізованого аналога глюкози анормалізації рівня глюкози плазми крові шляхом метил-О-глюкопіранозиду (AMG) є подібними для посилення екскреції глюкози з сечею без развитку SGLT1 і SGLT2, тобто 0.8 і 1.6мМоль (глюкози) та побічних ефектів, пов'язаних з гіпоглікемією. Три0.4 і 1.6мМоль (AMG) для SGLT1 і SGLT2 переновале (протягом 6 місяців) лікування щурів лінії сників, відповідно. Однак ці два переносники значZucker - моделей діабету - за допомогою інгібітора но різняться за своєю субстратною специфічністю SGLT2 призводило до посилення інсулінової відщодо цукрів, наприклад, галактози, що є субстраповіді на глікемію, покращення чутливості тканин том лише для SGLT1. до інсуліну та перешкоджало розвитку нефропатії Застосування флоризину, специфічного інгібіта нейропатії у цих тварин при одночасній відсуттора активності SGLT, дозволило in vivo підтверності будь-яких патологічних змін в нирках і електдити цю концепцію, оскільки призвело до посиленролітного дисбалансу в плазмі крові. Припускають, ня екскреції глюкози, зниження рівнів глюкози що селективне інгібірування SGLT2 у пацієнтів, які плазми крові натщесерце і після їжі, а також до страждають від цукрового діабету, дозволить норпосилення утилізації глюкози без можливих побічмалізувати рівень глюкози в плазмі крові шляхом них ефектів, пов'язаних з гіпоглікемією, у декількох посилення її екскреції з сечею, а також покращить гризунів і однієї собаки - моделей діабету. Таких чутливість тканин до інсуліну і уповільнить розвиможливих наслідків застосування флоризину проток ускладнень. тягом двох тижнів, як іонний дисбаланс в плазмі Дев'яносто відсотків всієї глюкози, що реабсокрові, порушення функції нирок і зміна нормальної рбується в нирках, реабсорбується в епітеліальних структури ниркової тканини, виявлено не було. клітинах, які вистилають початковий S1 сегмент Крім того, гіпоглікемія та інші побічні ефекти не ниркових кортикальних проксимальних канальців, були відмічені навіть при застосуванні флоризину і, ймовірно, SGLT2 є основними переносниками, у здорових тварин, незважаючи на наявність глюякі відповідають за цю реабсорбцію. SGLT2 являє козурії. Застосування інгібітора ниркових SGLT собою білок, який складається з 672 амінокислот і протягом 6 місяців призводило до нормалізації включає 14 мембранних сегментів, що перекриварівнів глюкози плазми натщесерце і після їжі, покються. Цей білок, переважно, експресується у поращення секреції інсуліну і посилення утилізації чатковому S1 сегменті проксимальних ниркових глюкози, а також перешкоджало розвитку нефроканальців. Субстратна специфічність, залежність патії і нейропатії у щурів, які є моделями цукрового від іонів натрію та локалізація SGLT2 поєднуються діабету і ожиріння, при одночасній відсутності гіпоз такими їх властивостями, як велика ємність та глікемії і патологічних змін з боку нирок. низька афінність. Крім того, дослідження, основані Флоризин не придатний для перорального зана виснаженні гібридів, показали, що SGLT2 є пестосування, тому що він є неспецифічним реважаючими натрій-залежними переносниками SGLT1/SGLT2 інгібітором, який зазнає гідролізу в 7 77306 8 кишечнику, внаслідок чого утворюється агліконоk, m і n незалежно один від одного дорівнюють 1-4. вий флоретин, що є сильним інгібітором полегшеПідмножина сполук, [описаних в WO 98/31697], них переносників глюкози. Конкурентне інгібірувключає сполуки, що мають таку структуру: вання полегшених переносників глюкози (ГЛЮТів) є небажаним, тому що воно може призвести до підсилення інсулінорезистентності периферичних тканин, а також сприяти гіперглікемії в центральній нервовій системі. Інгібірування SGLT1 також може мати серйозні наслідки, які можна простежити на де А являє собою О або (СН2)х, де x=0-3 спадковому синдромі мальабсорбції глюкози і гаR3 являє собою водень, алкіл- або ацил - грулактози (GGM), при якому мутація SGLT1 перенопу, де n=1-4 сника призводить до зниження захоплення глюкоR2 являє собою водень, алкіл, ОН, ΝΗ, галози в кишечнику і розвитку діареї та дегідратації, що ген, СО2Н або карбоксимід, де k=1-4 загрожують життю. Різні біохімічні властивості Зазначені сполуки розглядають як засоби для SGLT1 і SGLT2, а також відсоток невідповідностей лікування і профілактики запальних захворювань, їх амінокислотних послідовностей, дозволяють аутоімунних розладів, інфекцій, раку і ракових меідентифікувати селективні інгібітори SGLT2. тастазів, реперфузивних захворювань, тромбозів, Синдроми сімейної глюкозурії являють собою виразок, ран, остеопорозу, цукрового діабету і стани, за яких кишковий транспорт глюкози, а таатеросклерозу тощо. кож нирковий транспорт інших іонів і амінокислот є Даний винахід належить до С-арил глюкозиднормальним. Пацієнти, які потерпають від сімейної них сполук, що мають таку структуру: глюкозурії, розвиваються без відхилень, мають нормальний рівень глюкози в плазмі крові і не страждають від будь-яких серйозних порушень I здоров'я, незважаючи на інколи досить високі значення глюкози (110-140г/добу), що екскретується. Основні симптоми, що спостерігаються у таких пацієнтів, - це поліфагія, поліурія і полідипсія; при а також до їх фармацевтично прийнятних соцьому їх нирки функціонують нормально і не малей, всіх можливих їх стереоізомерів І естерів цих ють морфологічних змін. Таким чином, на підставі сполук, що є проліками. цих даних можна зробити висновок про те, що поСполука формули І має здатність інгібірувати рушення ниркової реабсорбції глюкози в нирках, натрій-залежні переносники глюкози, які виявляочевидно, має мінімальні відстрочені негативні ють в кишечнику і нирках у ссавців, і має цінність наслідки у індивідуумів, які у всьому іншому є нордля лікування цукрового діабету і його мікро- і мамальними. кросудинних ускладнень, таких як ретинопатія, Наступні посилання стосуються С-арил глюконейропатія, нефропатія, а також для лікування зидних інгібіторів SGLT2 для лікування цукрового ран. діабету. Даний винахід належить досполуки формули [WO 01/27128] належить до сполук, що мають І, фармацевтичних композицій, що включають цю таку структуру: сполуку, та до способів її застосування. де А являє собою О, S, NH або (СН2)n , де n це 0-3; R1, R2, і R2a незалежно один від одного є водень, ОН, OR5, алкіл, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i або галоген, і так далі; R3 і R4 незалежно один від одного являють собою водень, ОН, OR5a, ОАрил, ОСН2Арил, алкіл, циклоалкіл, CF3, -OCHF2, OCF3, галоген, і т. д. Вважають, що ці сполуки є інгібіторами SGLT2 переносників і, відновідно, можуть являти собою засоби для лікування цукрового діабету та його ускладнень. [WO 98/31697] належить до сполук, що мають таку структуру: де Аr являє собою, крім всього іншого, феніл, біфеніл, дифенілметан, дифенілетан і дифенілетер, R1 є глікозид, R2 являє собою Н, ОН, аміно, галоген, карбокси, алкіл, циклоалкіл або карбоксамідо і R3 являє собою галоген, алкіл, або ацил, a Крім того, даний винахід належить до способу лікування і уповільнення прогресування або початку діабету, переважно, цукрового діабету 1-го і 2-го типів, включаючи ускладнення діабету, такі як ретинопатія, нейропатія, нефропатія; до способу лікування ран, а також до способу лікування супутніх станів, таких як інсулінова резистентність (порушений гомеостаз глюкози), гіперглікемія, гіперінсулінемія, підвищення в крові рівня жирних кислот і гліцерину, ожиріння, гіперліпідемія, включаючи гіпертригліцеридемію, Синдром X, атеросклероз і гіпертензію, а також до способу підвищення в крові рівня ліпопротеїнів високої щільності, що полягає в застосуванні щодо людини, яка потребує лікування, сполуки формули І. Даний винахід також належить до способу лікування діабету і супутніх станів, що були описані вище, який полягає у застосуванні щодо людини, яка потребує лікування, терапевтично ефективної кількості суміші сполуки формули І і антидіабетичного засобу іншого типу і/або іншого лікарського засобу, такого як гіполіпідемічний засіб. Стани, захворювання і розлади, об'єднані поняттям "Синдром X" (відомий також як метаболічний синдром), детально описані [у Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]. 9 77306 10 Термін "інші лікарські засоби", що використомання сполуки формули IV. вується тут, належить до одного або кількох антидіабетичних засобів (не до інгібітора SGLT2 формули І), одного або кількох засобів проти ожиріння, IV антигіпертензивного засобу, антитромбоцитарного засобу, антиатеросклеротичного засобу і/або одного чи більшої кількості гіполіпідемічних засобів Наступне перетворення сполуки IV в сполуку II (включаючи антиатеросклеротичні засоби). може бути здійснено шляхом обробки сполуки IV Згідно зі способом, описаним вище, сполуку при температурі 20° відновником, таким як Et2SiH, формули І, заявлену відповідно до даного винахов розчиннику, такому як МеОН, що містить 1екв. ду, будуть вводити разом з одним або двома, або Н2О і кислий каталізатор Льюіса, такий як більшою кількістю антидіабетичних засобів і/або BF3 Et2O. разом з одним, двома або більшою кількістю інших Схема 1 лікарських засобів (залежно від способу їх введення), у співвідношеннях від 0.01:1 до 300:1, бажано, від 0.1:1 до 10:1. Сполуку формули І, заявлену згідно з даним винаходом, можна отримати відповідно до схеми, наведеної нижче, і її опису, при цьому температура виражена в значеннях стоградусної шкали. Сполуку формули І можна отримати відповідно до схеми 1 шляхом обробки сполуки формули II II основою, такою як LiOH або NaOH, в присутності розчинника, такого як суміш H2O/THF/MeOH у співвідношенні 1:2:3 або водн. МеОН, або водн. ЕtOН. Сполука формули II (що являє собою нову проміжну сполуку, яка легко кристалізується) забезпечує необхідні умови для очистки сполуки формули Іа, яку отримують у вигляді суміші - і аномерів. Сполуку формули II можна отримати шляхом обробки сполуки Іа за допомогою Ас2О в розчиннику, такому як СН2СІ2, що містить піридин і каталізатор, такий як диметиламінопіридин (DMAP). Ia Сполуки формули Іа можуть бути отримані шляхом відновлення сполуки формули III за допомогою відновного агента, такого як Et3SiH в розчиннику, такому як суміш CH2Cl2/MeCN у співвідношенні 1:1 при температурі -10° в присутності кислого каталізатора Льюіса, такого як BF3 Et2O. III Сполука формули II може бути альтернативно отримана із сполуки формули III за допомогою ацетилювання сполуки формули III при використанні Ас2О в розчиннику, такому як толуол або СН2СІ2, що містить основу, таку як основа Х'юніга або Et3N, і каталізатор, такий як DMAP, для отри Сполуку формули III можна отримати згідно зі схемою 2, шляхом 1) додавання холодного THF розчину арил літію формули V до персильованого глюконолактону формули VI в розчиннику, такому як толуол при температурі -75°. Потім через 30 хвилин додають розчин кислоти, що містить протони, такої як метансульфонова кислота (MSA), в метанолі, розчин перемішують при температурі 20° до тих пір, поки не відбудеться повна трансформація проміжного лактолу в сполуку III. V VI Сполука формули VI може бути отримана шляхом обробки комерційно доступного Dглюконолактону силілувальним агентом, таким як хлорид триметилсилілу в розчиннику, такому як THF, що містить основу, таку як N-метилморфолін. Сполука формули V може бути отримана шляхом обробки сполуки формули VII алкіл літієм, таким як n-BuLi або t-Buli в розчиннику, такому як THF, при температурі -75°. VII Сполуку формули VIII можна легко отримати шляхом обробки сполуки формули III відновним 11 77306 агентом, таким як Et3SiH в розчиннику, такому як суміш CH2CI2/MeCN у співвідношенні 1:1 при температурі 0°-20° в присутності кислого каталізатора Льюіса, такого як ВF3 Еt2О. VIII Сполука формули VIII може бути отримана за допомогою реакції ацилювання Фріделя-Крафта з використанням комерційно доступного етоксибензену (фенетолу) і 2-хлор-5-бромбензоїлхлориду в розчиннику, такому як СН2СІ2, що містить еквівалент кислого каталізатора Льюіса, такого як АІСІ3 або АІВr3. 2-хлор-5-бромбензоїлхлорид можна легко отримати із комерційно доступної 2-хлор-5бромбензойної кислоти шляхом обробки останньої оксалілхлоридом в розчиннику, такому як СН2СІ2, що містить DMF в каталітичній кількості. Схема 2 Далі наведено перелік скорочень хімічних сполук і термінів, які використовуються для характеристики даного винаходу. Ці скорочення відповідають вказаним сполукам і термінам по всьому тексту опису (якщо у спеціальний спосіб не обумовлено щось інше) і можуть бути використані як окремо, так і в поєднанні один з одним. Для характеристики даного винаходу використано такі скорочення: Ph= феніл Вn= бензил t-Bu= третинний бутил Me= метил Et= етил TMS= триметилсиліл TBS= трет-бутилди метилсиліл THF= тетрагідрофуран Еt2О= диетиловий етер ЕtOАс= етилацетат DMF= диметилформамід МеОН= метанол EtOH= етанол і-РrOН= ізопропанол НОАс або АсОН= оцтова кислота TFA= трифтороцтова кислота i-Pr2NEt= диізопропілетиламін Et3N= триетиламін DMAP= 4-диметиламінопіридин NaBH4= борогідрат натрію n-BuLi= n-бутиллітій Pd/C= паладій на вуглеці КОН= гідроксид калію NaOH= гідроксид натрію LiOH= гідроксид літію K2СО3= карбонат калію 12 NaНСОз= гідрокарбонат натрію Аr= аргон N2= азот хв= хвилина (хвилини) год= година (години) л= літр мл= мілілітр мкл= мікролітр г= грам мг= міліграм мол.=моль мМол.= мілімоль мекв.= міліеквівалент RT= кімнатна температура нас.= насичений водн.= водний TLC= тонкошарова хроматографія HPLC= рідинна хроматографія високого розрішення LC/MS= рідинна хроматографія високого розрішення/мас-спектрометрія MS або Mass Spec= мас-спектрометрія ЯМР= ядерно-магнітний резонанс т. пл.= точка плавлення Термін "нижчий алкіл", що використовується тут як самостійно, так і у складі інших термінів, якщо додатково не обумовлено щось інше, належить до прямих і розгалужених вуглеводневих ланцюгів, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, а термін "алкіл" або "алк", що використовується тут як самостійно, так і в складі інших термінів, належить до прямих і розгалужених вуглеводневих ланцюгів, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, краще від 1 до 10 атомів вуглецю, ще краще від 1 до 8 атомів вуглецю в нормальному ланцюзі, такому як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, третбутил, ізобутил, пентил, гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил, а також до їх ізомерів із розгалуженими ланцюгами і подібних сполук, а також до груп, які мають від 1 до 4 замісників, таких як галоген, наприклад, F, Вr, СІ або J або CF3, алкіл, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) або діарил, арилалкіл, арилалкілокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклоалкілалкіл, циклоалкілалкілокси, факультативно заміщений амін, гідрокси, гідроксиалкіл, ацил, алканоїл, гетероарил, гетероарилокси, циклогетероалкіл, арилгетероарил, арилалкоксикарбоніл, гетероарилалкіл, гетероарилалкокси, арилоксиалкіл, арилоксиарил, алкіламіно, алканоїл аміно, арилкарбоніламіно, нітро, ціано, тіол, галоалкіл, тригалоалкіл і/або алкілтіо. Термін "циклоалкіл", що використовується тут як самостійно, так і в складі інших термінів, якщо додатково не було обумовлено щось інше, належить до насичених або частково насичених (мають 1 або 2 подвійні зв'язки) циклічних вуглеводневих груп, які мають від 1 до 3 кілець і включають моноциклічний алкіл, біциклічний алкіл і трициклічний алкіл, кільця яких складаються в цілому з 3-20 атомів вуглецю, бажаніше, з 3-10 атомів вуглецю, і можуть бути об'єднані з 1-2 ароматичними кільцями, як описано для арилу, що включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил і 13 циклододецил, циклогексеніп, 77306 14 льний замісник, згаданий тут. Терміни "нижчий алкокси", "алкокси", "арилокси" або "аралкокси", що використовуються тут як самостійно, так і в складі інших термінів, якщо додатково не було обумовлено щось інше, належать причому будь-яка з цих груп може бути факудо будь-яких груп алкілу, аралкілу або арилу, згальтативно заміщена 1-4 замісниками, такими як даних вище, зв'язаних з атомом кисню. галоген, алкіл, алкокси, гідрокси, арил, арилокси, Терміни "нижчий алкілтіо", "алкілтіо", "арилтіо" арилалкіл, циклоалкіл, алкіламідо, алканоїламіно, або "аралкілтіо", що використовуються тут як саоксо, ацил, арилкарбоніламіно, аміно, нітро, ціано, мостійно, так і в складі інших термінів, якщо додаттіол і/або алкілтіо і/або будь-яким алкільним замісково не було обумовлено щось інше, належать до ником. будь-яких груп алкілу, аралкілу або арилу, згадаТермін "алканоїл", що використовується тут як них вище, зв'язаних з атомом сірки. самостійно, так і в складі інших термінів, належить Термін "полігалоалкіл", що використовується до алкілу, зв'язаного з карбонільною групою. тут, належить до "алкіл" групи, охарактеризованої Термін "галоген" або "гало", який використовувище, яка має від 2 до 9, переважно, від 2 до 5 ється тут як самостійно, так і в складі інших термігало-замісників, таких як F або СІ, бажано F, таких нів, належить до хлору, брому, фтору та йоду; при як CF3CH2, CF3 або CF3CF2CH2. цьому хлор і фтор є найбільш бажаними. Термін "полігалоалкілокси", що використовуТермін "іон металу" належить до іонів лужних ється тут, належить до "алкокси" або "алкілокси" металів, таких як натрій, калій або літій, і до іонів групи, охарактеризованої вище, яка має від 2 до 9, лужноземельних металів, таких як магній і кальцій, переважно, від 2 до 5 гало-замісників, таких як F а також цинк і алюміній. або СІ, переважно, F, таких як CF3CH2O, CF3O або Термін "арил" або "Арил", що використовуєтьCF3CF2CH2O. ся тут як самостійно, так і в складі інших термінів, Термін "естери, що являють собою проліки", якщо додатково не було обумовлено щось інше, який використовується тут, належить до естерів і належить до моноциклічних і біциклічних ароматикарбонатів, отриманих при взаємодії одного або чних груп, які мають від 6 до 10 атомів вуглецю в більшої кількості гідроксилів сполук формули І з кільці (таких як феніл або нафтил, включаючи 1алкіл, алкокси або арил-заміщеним ацилюючим нафтил і 2-нафтил), які можуть необов'язково агентом при використанні методів для отримання включати 1-3 додаткових кільця, об'єднаних з вугацетатів, півалатів, метил карбонаті в, бензоатів і лецевих кільцем або гетероциклічним кільцем (таїм подібних сполук, добре відомих фахівцям у цій ким як, наприклад, кільце арилу, циклоалкілу, гегалузі. Крім того, з рівня техніки відомі естери, на тероарилу або циклогетероалкілу, наприклад, основі карбонових і фосфорних кислот, такі як метиловий, етиловий, бензиловий i т.д. Прикладами таких естерів є: і можуть бути факультативно заміщені за прийнятними вуглецевими атомами 1, 2 або 3 групами, до складу яких входить водень, гало, галоалкіл, алкіл, галоалкіл, алкокси, галоалкокси, алкеніл, трифторметил, трифторметокси, алкініл, циклоалкілалкіл, циклогетероалкіл, циклогетероалкілалкіл, арил, гетероарил, арилалкіл, арилокси, арилоксиалкіл, арилалкокси, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, арилалкеніл, аміно карбоніларил, арилтіоарилсульфініл, арилазо, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гідрокси, нітро, ціано, аміно, заміщені аміни, де амін містить 1-2 замісники (до яких належать алкіл, арил або будь-яка інша арильна сполука, згадана у визначеннях), тіол, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, арилтіоалкіл, алкоксиарилтіо, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіл карбоніл окси, арилкарбонілокси, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилсульфініл, арилсульфінілалкіл, арилсульфоніламіно і арилсульфонаміно карбоніл і/або будь-який алкі В тому випадку, коли сполуки формули І перебувають у формі кислот, вони можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі, такі як солі лужних металів, таких як літій, натрій або калій; солі лужноземельних металів, таких як кальцій або магній, а також цинк і алюміній, та інші катіони, такі як амоній, хлор, диетаноламін, лізин (D або L), етилендиамін, трет-бутиламін, трет-октиламін, три(гідроксиметил)амінометан (TRIS), N-метил глюкозамін (NMG), триетаноламін і дегідроабієтиламін. У даному винаході також розглянуто всі стереоізомери сполук як в суміші, так і в очищеному або частково очищеному вигляді. Сполука, заявлена згідно з даним винаходом, може мати асиметричні центри в будь-якому з атомів вуглецю, включаючи будь-який R-замісник. Відповідно, сполука формули І може існувати в формах енантіомерів або діастереомерів або їх суміші. При отриманні сполук можна використовувати рацемати, енантіомери або діастереомери як початкові сполуки. Після отримання, енантіомери і діастереомери можуть бути розділені за допомогою традиційних методів, таких як хроматографія або фракційна кристалізація. При необхідності сполуки формули І можуть 15 77306 16 бути використані в комбінації з одним або кількома №4,904,769] або міглітол [описаний в патенті США іншими антидіабетичними засобами або одним чи №4,639,436], які можуть застосовуватись в однакількома іншими лікарськими засобами, які можна кових або різних оральних дозованих формах. вводити як перорально в однаковій дозованій фоСполуку формули І в такому випадку вводять у рмі, а також в окремій оральній дозованій формі ваговому співвідношенні до інгібітора глюкозидази, або шляхом ін'єкції. що становить 0.01:1-100:1, переважно, 0.5:1-50:1. До таких антидіабетичних засобів, які можуть Сполука формули І може застосовуватись в бути застосовані разом з інгібіторами SGLT2 форкомбінації з PPAR γ агоністом, таким як оральний мули І, належать 1,2,3 або більше антидіабетичантигіпоглікемічний препарат тіазолідиндіон або них засобів або антигіперглікемічних засобів, інший сенсибілізатор інсуліну (який має інсулінвключаючи стимулятори секреції інсуліну чи сенсенсибілізуючий ефект у пацієнтів з NIDDM), такий сибілізатори інсуліну, чи інші антидіабетичні засояк троглітазон [Rezulin® фірми Warner-Lambert, би, переважно ті, що мають інший, ніж у інгібіторів описаний в патенті США №4,572,912], розіглітазон SGLT2, механізм дії і включають бігуаніди, похідні (SKB), піоглітазон (Takeda), MCC-555 фірми сульфонілсечовини, інгібітори глюкозидази, PPAR Mitsubishi [описаний в патенті США №5,594,016], γ агоністи, такі як тіазолідиндіони, аР2 інгібітори, GL-262570 фірми Glaxo-Welcome, енглітазон (СРPPAR α/γ подвійні агоністи, інгібітори дипептидил 68722 фірми Pfizer) або дарглітазон (СР-86325 пептидази IV (DP4) і/або меглітиніди, а також інсуфірми Pfizer, ізаглітазон (MIT/J&J), JTT-501 лін, глюкагоноподібний пептид 1, інгібітори РТР1В, (JPNT/P&U), L-895645 (Merk), R-119702 інгібітори глікоген-фосфорилази і/або інгібітори (Sakyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) або YM-440 глюкозо-6-фосфатази. (Yamanouchi), переважно, розіглітазон і піоглітаДо інших лікарських засобів, які можуть застозон. совуватись разом з інгібіторами SGLT2 формули І, Сполуку формули І в такому випадку вводять у належать засоби для лікування ожиріння, антигіваговому співвідношенні до тіазолідиндіону, що пертензивні засоби, антитромбоцитарні засоби, становить 0.01:1-100:1, переважно, 0.2:1-10:1. антиатеросклеротичні засоби і/або гіполіпідемічні Похідні сульфонілсечовини та тіазолідиндіон в засоби. кількостях, менших, ніж 150мг орального антидіаІнгібітор SGLT2 формули І також може застобетичного засобу, можуть бути об'єднані в одну совуватись разом з лікарськими засобами для літаблетку зі сполукою формули І. кування ускладнень діабету. До таких лікарських Сполуку формули І можна також застосовувазасобів належать інгібітори РКС і/або інгібітори ти в комбінації з антигіперглікемічним засобом, AGE. таким як інсулін або глюкагоноподібний пептид Вважають, що застосування сполук формули І 1(GLP-1), такий як GLP-1(1-36)амід, GLP-1(7в комбінації з 1,2,3 або більшою кількістю інших 36)амід, GLP-1(7-37), як описано [в патенті США антидіабетичних засобів призводить до більш від№5,614,492 Habener], наведеному тут у вигляді чутного антигіперглікемічного ефекту, ніж при випосилання, а також АС2993 (Amylen) і LY-315902 користанні цих же препаратів поодинці, і більшого, (Lilly), які можна вводити шляхом ін'єкції, інтрананіж загальний адитивний антигіперглікемічний зально, трансдермально або букально. ефект, викликаний цими ж препаратами. У випадку їх використання метформін, похідні Таким антидіабетичним засобом може бути сульфонілсечовини, такі як глубірид, глімепірид, оральний антигіперглікемічний препарат, перевагліпірид, гліпізид, хлорпромамід і гліклазид, та інгіжно з групи бігуаніду, такий як метформін або фебітори глюкозид ази, такі як акарбоза і міглітол, нформін, або їх солі, переважно, метформін НСІ. або інсулін (ін'єкційний, пульмонарний, букальний У тому випадку, коли як додатковий антидіаабо оральний), можуть бути застосовані відповідбетичний засіб використовується препарат з групи но до рецептур, наведених вище, в кількостях і бігуаніду, сполуку формули І вводять у ваговому дозах, вказаних в настільному довіднику лікаря. співвідношенні до цього препарату, що дорівнює У випадку їх використання, метформін і його 0.01:1-100:1, переважно, 0.1:1-5:1. солі можуть застосовуватись у кількостях, що знаТакож додатковим антидіабетичним засобом ходяться в межах від 500 до 2000мг на добу, які може, переважно, бути засіб із групи похідних суможуть бути введені як одноразово, так і в роздільфонілсечовини, такий як глубірид (відомий талених дозах від одного до чотирьох разів на добу. кож як глібенкламід), глімепірид [описаний в патеУ випадку їх використання, анти діабетичні занті США №4,379,785], гліпізид, гліклазид або соби з групи тіазолідиндіонів можуть бути застосохлорпропамід, або будь-який відомий засіб із цієї вані в кількостях, що знаходяться в межах від 0.01 групи, або інший антигіперглікемічний засіб, що до 2000мг на добу, які можуть бути введені як одвпливає на АТФ-залежні канали β-клітин; глубірид норазово, так і в розділених дозах від одного до і гліпізид є більш бажаними і можуть бути застосочотирьох разів на добу. вані в однакових або різних оральних дозованих У випадку його використання, інсулін може буформах. ти застосований відповідно до рецептур, наведеСполуку формули І в такому випадку вводять у них вище, в кількостях і дозах, вказаних в настільваговому співвідношенні до похідного сульфонілному довіднику лікаря. сечовини, що становить 0.01:1-100:1, переважно, У випадку їх використання, GLP-1 пептиди мо0.2-10:1. жуть бути застосовані у вигляді оральних защічних Крім того, додатковим антидіабетичним засолікарських форм, введених інтраназально або пабом може бути засіб з групи інгібіторів глюкозидарентерально, як описано [в патентах США зи, такий як акарбоза [описана в патенті США №5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 і 5,631,224], 17 77306 18 наведених тут у вигляді посилань. нті США №5,760,246, патенті США №5,827,875, Крім того, антидіабетичним засобом, який мопатенті США №5,885,983, а також в патенті США же застосовуватись разом зі сполукою формули І, №5,962,440]. Прийнятним є кожен з інгібіторів може бути PPAR α/γ подвійний агоніст, такий як МТР, описаний у вищезгаданих документах. Всі AR-НО39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxoвищезгадані патенти США і заявки наведені тут як Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а також засоби, посилання. описані [у Муракамі і співавт. "Новий сенсибілізаГіполіпідемічним засобом може бути засіб із тор інсуліну працює як коліганд для альфа рецепгрупи інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, яка включає тора, що активується пероксисомною проліфера(не обмежуючи вказані) мевастатин та споріднені цією (PPAR альфа), і для гама PPAR. Вплив PPAR сполуки, [описані в патенті США №3,983,140]; лоактивізації на неправильний метаболізм ліпідів у вастатин (мевінолін) i споріднені сполуки, [описані печінці у щурів лінії Zucker, що страждають від в патенті США №4,231,938]; правастатин і спорідожиріння", Діабет 47, 1841-1847 (1998), а також нені сполуки, [описані в патенті США №4,346,227]; засоби, розкриті в заявці №60/155,400 від 22 вересимвастатин і споріднені сполуки, [описані в патесня 1999], згаданій тут у вигляді посилання, які нтах США №4,448,784 і 4,450,171]. Гіполіпідемічвводять у вказаних там дозуваннях; кращими є ними засобами також можуть бути сполуки, [описполуки, згадані у зазначеній вище заявці як найсані в заявках США на патент №60/211,594 і більш прийнятні. 60/211,595]. До інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктаІншим антидіабетичним засобом може також зи, що можуть бути застосовані відповідно до дабути інгібітор аР2, такий як той, що описаний [в ного винаходу, належать (не обмежуючи вказані) заявці на патент США №09/391,053 від 7 вересня флувастатин, [описаний в патенті США 1999, і в заявці на патент США №60/127,745 від 5 №5,354,772]; церівастатин, [описаний в патентах квітня 1999], який застосовують в дозуваннях, вкаСША №5,006,530 і 5,177,080]; аторвастатин, [опизаних там. Переважними є сполуки, згадані в засаний в патентах США №4,681,893, 5,273,995, значених вище заявках як найбільш прийнятні. 5,385,929 і 5,686,104]; атавастатин (нівастатин Крім того, іншим антидіабетичним засобом фірми Nissan/Sankyo (NK-104)), [описаний в патенможе бути інгібітор DP4, такий як той, що [описаті США №5,011,930]; візастатин фірми Shionogiний в WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 Astra/Zeneca (2D-4522), [описаний в патенті США (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), №5,260,440], споріднені до статинів сполуки, [опиWO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A] (1сані в патенті США №5,753,675]; піразолові анало[[2-[(5-цїанопіридин-2-їл)аміно]етил]аміно]ацетил]ги похідних мевалонолактону, [описані в патенті 2-ціано-(S)-піролідин)(Novartis) (переважно), як США №4,613,610], інденові аналоги похідних меописано у Hunges et al., Biochemistry, 38(36),11597валонолактону, [описані в заявці РСТ WO 11603, 1999, TSL-225 (триптофіл-1,2,3,486/03488]; 6-[2-(заміщений-пірол-1-їл)-алкіл)пурантетрагідроізохінолін-3-карбоксильна кислота [опи2-они та їх похідні, [описані в патенті США сано у Yamada et al., Biorg.& Месі. Chem. Lett. 8 №4,647,576]; SC-45355 дихлорацетат фірми Searl (1998) 1537-1540, 2-ціанопіролідиди і 4(3-заміщена похідна сполука пентандіоєвої кислоціанопіролідиди, як описано у Ashworth et al., ти); імідазолові аналоги похідних мевалонолактоBioorg.& Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, стр.1163ну, [описані в заявці РСТ WO 86/07054]; похідні 31166 і 2745-2748 (1996)], що застосовується в докарбокси-3-гідрокси-пропан-фосфонової кислоти, зуваннях, вказаних у зазначених вище поси[описані в патенті Франції №2,596,393]; похідні 2,3ланнях. двохзаміщеного піролу, фурану і тіофену, [описані Сполукою із групи меглітиніду, яка може бути в заявці на європейський патент №0,221,025]; назастосована разом зі сполукою формули І, може фтилові аналоги мевалонолактону, [описані в пабути репаглінід, натеглінід (Novartis) або KAD1229 тенті США №4,686,237]; октагідрогнафталени, (PF/Kissei); рапаглінід є найбільш прийнятним. [описані в патенті США №4,499,289], кето-аналоги Інгібітор SGLT2 формули І у такому випадку мевіноліну (ловастатин), [описані в заявці на євровводять у ваговому співвідношенні до меглітиніду, пейський патент №0,142,146 А2], хінолінові і піриPPAR γ агоніста, PPAR α/γ подвійного агоніста, динові похідні, [описані в патентах США аР2 інгібітора або DP4 інгібітора, що становить №5,506,219 і 5,691,322]. 0.01:1-100:1, переважно, 0.2:1-10:1. Крім того, сполуки фосфінової кислоти, що Гіполіпідемічні засоби, що можуть бути застомають здатність інгібувати ГМГ-КоА редуктазу, і совані разом зі сполукою формули І, можуть вклюприйнятні для використання відповідно до даного чати 1,2,3 або більше засобів із групи МРТ інгібітовинаходу, [описані в GB 2205837]. рів, інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, інгібіторів До інгібіторів сквален-синтетази, що прийнятні сквален-синтетази, похідних фібрової кислоти, для використання відповідно до даного винаходу, інгібіторів АЛАТ, інгібіторів ліпоксигенази, інгібітоналежать (не обмежуючи вказані) α-фосфонорів абсорбції холестерину, інгібіторів кишкового сульфонати, [описані в патенті США №5,712,396]; Nа+/жовчна кислота сумісного переносника, регуінгібітори, [описані у Biller et al., J. Med. Chem., ляторів активності рецепторів ЛПНП, секвестран1988, Vol.31, No.10, стр.1869-1871], включаючи тів жовчних кислот і/або нікотинову кислоту і її поізопреноід (фосфініл-метил) фосфонати, а також хідні. інші відомі інгібітори сквален-синтетази, наприДо МТР інгібіторів, що можуть бути застосоваклад, [описані в патентах США №4,871,721 і ні згідно з даним винаходом, належать МТР інгібі4,924,024 і ВіІІег, S.A., Neuenschwander, К., тори, [описані в патенті США №5,595,872, патенті Ponpipom, M.M., і у Poulter, CD., Current США №5,739,135, патенті США №5,712,279, патеPharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]. 19 77306 20 Крім того, додаткові інгібітори сквален(АСАТ)7. Разробка серії заміщених похідних Nсинтетази, прийнятні для використання відповідно феніл-N'-[(1-фенілциклопентил)метил]сечовини, до даного винаходу, включають терпеноїдні пірощо мають високу гіпохолестеринемічну активфосфати, [описані P. Otiz de Mintelliano et al., J. ність", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), Med. Chem., 1977, 20, 243-249]; аналоги фарнесил 8(6), 395-62, або TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. дифосфату A i аналоги пресквален пірофосфату Ltd). (PSQ-PP), [описані Corey і Volante, J. Am. Chem. Гіполіпідемічним засобом також може бути реSoc, 1976, 98, 1291-1293]; фосфінілфосфонати, гулятор підвищуючої активності рецептора LD2, [описані McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, такий як MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 5544] і циклопропани, [описані в дисертації або LY295427 (Eli Lilly). Capson, T.L., червень, 1987, Dept. Med. Chem. U of Гіполіпідемічним засобом також може бути інUtach, реферат, таблиця, стор.16,17, 40-43,48-51, гібітор абсорбції холестерину, переважно, резюме]. SCH48461 фірми Shering-Plough, а також засоби, Іншими гіполіпідемічними засобами, прийнят[описані в публікаціях "Атеросклероз" 115, 45-63 ними для використання відповідно до даного ви(1995) і J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]. находу, є (не обмежуючи вказані) похідні фібрової Гіполіпідемічним засобом також може бути інкислоти, такі як фенофібрат, гемфіброзил, клофібгібітор кишкового №+/жовчна кислота сумісного рат, безафібрат, ципрофібрат, клинофібрат і їм переносника, такий як той, що [описаний в публіподібні засоби; пробукол та споріднені сполуки, кації "Лікарські засоби майбутнього", 24, 425-430 [описані в патенті США №3,674,836]; (робукол і (1999)]. гемфіброзил є найбільш придатними); секвестранНайбільш прийнятними гіполіпідемічними зати жовчних кислот, такі як холестирамін, колестисобами є правастатин, ловастатин, симвастатин, пол і DEAE - Сефадекс (Secholex®, Policexide®), а аторвастатин, флувастатин, церівастатин, атавастакож ліпостабіл (Phone-Poulenc); Eisai E-5050 (Nтатин і розувастатин. заміщена похідна етаноламіну); іманіксил (НОЕЗгадані вище патенти США наведені тут як по402); тетрагідроліпстатин (THL); істигмастанілфосилання. Дозування лікарських засобів, що застосфорилхолін (SPC, Roche); аміно циклодекстрин совуються, відповідає дозуванню, наведеному в (Tanabe Seiyoki); Ajinomoto AJ-814 (похідна азуленастільному довіднику лікаря або у зазначених ну); мелінамід (Sumitomo); Sandoz 58-035, вище патентах. American Cyanamid CL-277,082 і CL-283, 546 (двоСполуки формули І, заявлені відповідно до заміщені похідні сечовини); нікотинова кислота; даного винаходу, будуть застосовуватись у вагоаципімокс; ацифран; неоміцин; р-аміносаліцилова вому співвідношенні до гіполіпідемічних засобів (у кислота; аспірин, полі(діалілметиламін) похідні, випадку їх використання), що становить 500:1описані в патенті США № 4,759,923; четвертинний 1:100. амін полі(діалілдиметиламонійхлорид) та іони, такі Дозування, що використовується, повинне буяк ті, що [описані в патенті США №4,027,009], а ти дібране дуже ретельно відповідно до віку, ваги і також інші відомі засоби, що знижують рівень хосоматичного стану пацієнта, так само, як і спосіб лестерину в сироватці крові. введення, лікарська форма і режим введення та Іншим гіполіпідемічним засобом може бути інбажаний результат. гібітор АСАТ, такий як той, що описаний, наприДозування і рецептури гіполіпідемічних засобів клад, [в публікаціях "Лікарські засоби майбутнього відповідають тим, що викладені в різних патентах 24", 9-15 (1999), (Avasimibe); "Інгібітор АСАТ, С1та заявках, наведених вище. 1011 - ефективний засіб для профілактики і уповіДозування і рецептури інших гіполіпідемічних льнення розвитку жирових смуг в аорті у хом'яків", засобів, у випадку їх використання, відповідають Nicolosi et al., Атеросклероз (Shannon, Irel). (1998), тим, що викладені в останньому виданні настіль137 (1), 77-85; "Фармакологічний профіль FCE ного довідника лікаря. 27677: новий інгібітор АСАТ з потенційною гіполіПри пероральному введенні задовільний репідемічною активністю, зумовленою селективною зультат може бути отриманий при використанні супресією печінкової секреції ліпопротеїну, що інгібітора МТР в кількості, що знаходиться в межах несе АроВЮО", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. від 0.01мг/кг до 500мг, переважно, від 0.1мг до Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: біодос100мг, яка вводиться від одного до чотирьох разів тупний алкілсульфініл-дифенілімідазоловий АСАТ на день. інгібітор", Smith, С, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. Найбільш прийнятні лікарські форми для пе(1996), 6(1), 47-50; "Інгібітори АСАТ: фізіологічні рорального введення, такі як таблетки чи капсули, механізми гіполіпідемічної і антиатеросклеротичмістять МТР інгібітор в кількості, що варіює від 1 ної активності у експериментальних тварин", до, приблизно, 500мг, переважно, від 2 до, прибKrause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; лизно, 400мг, найкраще від 5 до, приблизно, Hollinger, Mannfred Α., Запалення: шляхи медіато250мг, від одного до чотирьох разів на день. рів (1995), 173-98, Видавництво: CRC, Boca Raton, При пероральному введенні задовільного реFla.; "Інгібітори АСАТ: потенційні антиатеросклезультату можна досягти при використанні інгібіторотичні агенти", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. рів ГМГ-Коа редуктази, наприклад, правастатину, (1994), 1(3), 204-25; "Інгібітори ацил-КоА: холестеловастатину, симвастатину, аторвастатину, флурин О-ацил трансферази (АСАТ) як гіпохолестевастатину або церівастатину в дозуваннях, вказаринемічні засоби. 6. Перший водорозчинний інгібіних у настільному довіднику лікаря, наприклад, в тор АСАТ з ліпідорегулювальною активністю"]. кількості, що знаходиться в межах від 1 до 2000мг, Інгібітори ацил-КоА: холестерин ацилтрансферази переважно, від 4 до 200мг. 21 77306 22 Інгібітор сквален-синтетази можна вводити в (і допаміну), які можна застосовувати разом зі спокількості, що знаходиться в межах від 10мг до лукою формули І, є сибутрамін, топірамат 2000мг і, переважно, від 25мг до 200мг. (Johnson & Johnson) або аксокін (Regeneron); сиНайбільш прийнятні лікарські форми для пебутрамін і топірамат є більш прийнятними. рорального застосування, такі як таблетки чи капПрепаратом для впливу на бета-рецептори сули, містять інгібітор ГМГ-КоА редуктази в кількощитовидної залози, який можна застосовувати сті, що варіює від 0.1 до 100мг, переважно, від 5 разом зі сполукою формули І, може бути ліганд до 80мг, і, найкраще, від 10мг до 40мг. рецептора щитовидної залози, такий як той, що Найбільш прийнятна лікарська форма для пе[описаний в WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 рорального застосування, така як таблетки чи кап(KaroВіо) і GB98/284425 (KaroВіо)]; сполуки, що сули, містить інгібітор сквален-синтетази в кількосрозкриті в заявках KaroВіо, є більш прийнятними. ті, що варіює від 10 до 500мг, переважно, від 25 до Аноректичними засобами, які можна застосо200мг. вувати разом зі сполукою формули І, є дексамфеІншим гіполіпідемічним засобом може також тамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазинбути інгібітор ліпооксигенази, включаючи інгібітор дол; дексамфетамін є більш прийнятним. 15-ліпооксигенази (15-LO), що належить до класу Сполуки формули І i засоби для лікування похідних бензимідазолу, такий як той, що [описаожиріння можна застосовувати разом як в одній ний в WO 97/12615]; LO-15 інгібітори, [описані в лікарській формі, так і у вигляді окремих лікарсьWO 97/12613]; ізотіазолони, [описані в WO ких форм, що приймають одночасно, дозування і 96/38144]; і 15-LO інгібітори, [описані Sendobry et режим введення загальновідомі фахівцям, а також al., в публікаціях "Ослаблення дієт-індукованого вказані в настільному довіднику лікаря. атеросклерозу у кроликів за допомогою високосеПрикладами антитромбоцитарних лікарських лективного інгібітора 15-ліпоксигенази, що має засобів, які можуть застосовуватись разом зі спозначну антиоксидантну активність", Brit. J. луками, заявленими відповідно до даного винахоPharmacology (1997) 120, 1199-1206, і Cornicelli et ду, є абциксімаб, тиклопідин, ептифібатид, дипіриal., "15-ліпоксигеназа і її інгібірування: нова терадамол, аспірин, анагрелід, тирофібан і/або певтична можливість у лікуванні судинних захвоклопідогрел. рювань", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, До антигіпертензивних лікарських засобів, які 11-20]. можна застосовувати разом зі сполуками, заявлеСполуки формули І і гіполіпідемічні засоби моними відповідно до даного винаходу, належать жна застосовувати разом як в одній лікарській фоінгібітори АПФ, антагоністи кальцію, альфармі для перорального застосування, так і у вигляді блокатори, діуретини, лікарські засоби центральокремих лікарських форм, які слід приймати одноної дії, антагоністи ангіотензину-ІІ, бета-блокатори часно. та інгібітори вазопептидази. Композиції, описані вище, можна вводити в ліПрикладами інгібіторів АПФ є лізиноприл, енакарських формах, описаних вище, в одноразових лаприл, хінаприл, беназеприл, фозіноприл, раміпабо розділених дозах від одного до чотирьох разів рил, каптоприл, еналаприлат, моєксиприл, тандона день. Краще розпочинати лікування з комбінації лаприл і периндоприл; прикладами антагоністів низьких доз із поступовим підвищенням доз до кальцію є амлодипін, дилтіазем, ніфедипін, верависоких. паміл, фелодипін, нізолдипін, ізрадипін і нікардиНайбільш прийнятними гіполіпідемічними запін; прикладами альфа-блокаторів є теразозин, собами є правастатин, симвастатин, ловастатин, доксазозин і празозин; прикладами діуретиків є аторвастатин, флувастатин, церівастатин, атавасгідрохлортіазид, торасемід, фуросемід, спіронолататин і розувастатин. ктон та індапамід; прикладами лікарських засобів Крім того, іншими лікарськими засобами, які центральної дії є клонідин і гуанфацин; прикладаможна застосовувати разом зі сполукою формули ми інгібіторів ангіотензину-ІІ є лозартан, валсарІ, є 1,2,3 або більше лікарських засобів для лікутан, ірбесартан, кандесартан і телмісартан; приквання ожиріння, в тому числі, агоністи бета-3ладами бета-блокаторів є метопролол, адренергічних рецепторів, інгібітори ліпази, інгібіпропанолол, атенолол, карведілол і соталол; і тори зворотного захоплення серотоніну (і допаміприкладами інгібіторів вазопептидази є омапатрину), препарати для впливу на бета-рецептори щилат і гемопатрилат. товидної залози, аноректичні засоби, NPY Спосіб, заявлений відповідно до даного винаантагоністи, аналоги лептину і/або агоністи МС4. ходу, має на меті використання фармацевтичної Агоністом бета-3-адренергічних рецепторів, композиції, що включає сполуку формули І, як раякий можна застосовувати разом зі сполуками фозом із іншим антидіабетичним, гіполіпідемічним рмули І, може бути AJ9677 (Takeda/Dainippon), або іншим лікарським засобом, так і без нього, а L750355 (Merck) або СР331648 (Pfizer) чи будь-які також фармацевтично прийнятний переносник або інші відомі агоністи бета-3-адренергічних рецепторозріджувач. Фармацевтична композиція може рів, наприклад, ті, що [описані в патентах США бути отримана при використанні звичайних твер№5,541,204, 5,770,615,5,491,134, 5,776,983 і дих або рідких переносників або розріджувачів і 5,488,064]; найбільш прийнятними є AJ9677, фармацевтичних добавок, відповідно до бажаного L.750,335 і СР331648. способу введення. Сполуки можуть вводитись Інгібіторами ліпази, які можна застосовувати ссавцям, включаючи людину, мавп, собак тощо, як разом зі сполуками формули І, є орлістат і ATL-962 перорально, наприклад, у формі таблеток, капсул, (Alizyme); орлістат є більш прийнятним. гранул або порошків, так і парентерально, у формі Інгібіторами зворотного захоплення серотоніну ін'єкційних препаратів, а також інтраназально або 23 77306 24 за допомогою трансдермальних пластирів. Доза для дорослої особини знаходиться, переважно, в межах від 10 до 2000мг на день, і може бути введена як одноразово, так і може бути розділена на кілька прийомів - від 1 до 4 разів на день. Типову лікарську форму для ін'єкційного введення готують шляхом розміщення сполуки формули І в асептичних умовах в ампулу, яку потім асептично висушують сублімацією і герметизують. Перед введенням вміст ампули розчиняють в 2мл фізіологічного розчину для отримання ін'єкційного препарату. A. 5-бром-2-хлор-4'-етоксибензофенон Інгібуюча активність сполуки формули І може До перемішаної суспензії комерційної 5-бромбути визначена за допомогою досліджень, що на2-хлорбензойної кислоти (250г, 1.06моль) в 450мл ведені нижче. СН2СІ2, що містить оксаліл хлорид (1.1моль) доДослідження SGLT2 активності дали 1.5мл DMF. Після припинення інтенсивного Послідовність мРНК SGLT2 людини (GenBank виділення газу, реакційну суміш перемішували #M95549) була клонована за допомогою зворотної протягом ночі, після чого видалили леткі сполуки у транскрипції і ампліфікації мРНК, взятої з нирки вакуумі за допомогою ротаційного випарника. Післюдини, з використанням стандартних технологій ля розчинення неочищеного 5-бром-2молекулярної біології. Послідовність кДНК була хлорбензоїлхлориду в 200мл СН2СІ2, жовтий розстійко трансфікована в СНО клітини, і клони дослічин помістили в дволітрову тригорлу колбу, оснаджували на SGLT2 активність, як описано [у Ryan щену зовнішнім міксером і внутрішнім термометet al., (1994)]. Оцінку активності інгібірування ром. Цю перемішану суміш охолодили до -3°, після SGLT2 в клітинних лініях, відібраних за допомогою чого додали фенетол (130г, 1.08моль). клональної селекції, було проведено, як описано [у Далі за допомогою твердої лійки протягом 30 Ryan et al.], з такими модифікаціями. Клітини вихвилин додавали АІСІ3 (140г, 1.07моль), для того рощували в 96-коміркових планшетах протягом 2-4 щоб не відбулось підвищення температури вище днів, до того як кількість клітин на лунку стала ста4°. Значну кількість газоподібної НСІ, що почала новити 75,000 або 30,000 на поживній суміші F-12 виділятись після додавання 60% АІСІ3, уловлюва(Ham's F-12) з додаванням 10% ембріональної ли шляхом пропускання газу через перемішаний бичачої сироватки, 300мкг/мл генітицину і пеніциконцентрований розчин NaOH. Рідинна хроматоглін-стрептоміцину. У вигляді моношару клітини рафія високого розрішення (HPLC) виявила завевідмили двічі 10мМоль розчином Hepes/Tris, ршення реакції на 95% протягом 10хв. після закінpH7.4, 137мМоль N-метил-D-глюкамшу, 5.4мМоль чення додавання АІСІ3. Потім суміш перемішували KСІ, 2.8мМоль СаСІ2, 1.2мМоль MgSO4. Потім клі14 при температурі 4° протягом 1 год, після чого реатини інкубували з 10мкМоль [ C]AMG і 10мкМоль кційну суміш охолодили за допомогою льоду. Пісінгібітора (кінцевий DMSO=0.5%) в 10мМоль розля цього суспензію розвели Н2О (1л) і екстрагувачину Herpes/Tris, pH7.4, 137мМоль NaCI, 5.4мМоль ли триразово за допомогою СН2СІ2. Комбіновані KСІ, 2.8мМоль СаСІ2,1.2мМоль MgSO4 при темпеорганічні екстракти відмили двічі 1Н НСІ, один раз ратурі 37°С протягом 1.5год. Дослідження щодо Н2О, два рази 1М NaOH і два рази сольовим роззахоплення мітки були проведені в льодяному 1Х чином, після чого висушили над Na2SO4. Після PBS, що містить 0.5мМоль флоризину, клітини видалення летких речовин, при використанні лізували в 0.1% NaOH. Після додавання сцинтиHPLC отримали осад, що становить собою суміш ляційної рідини MicroScint, клітини залишили для 14 орто/пара ізомерів у співвідношенні 1:7. перемішування на 1 годину, і потім [ C]AMG підДворазова рекристалізація за допомогою раховували на лічильнику TopCount. Контроль 400мл абсолютного етилового спирту дала змогу здійснювали як в присутності NaCI, так і за її відсуотримати 230г (64%) 5-бром-2-хлор-4'тності. Для визначення показника EC50, використоетоксибензофенону. вували 10-кратні концентрації інгібітора з інтервалами 2 log в прийнятній зоні відповіді при триразовому повторенні на планшетах. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA і Torok-Storb B. 1994. HK-2: безсмертна клітинна лінія епітелію проксимальних ниркових канальців здорової нирки дорослої людини. Kidney International 45: 48-57. Наступні Приклади ілюструють даний винахід. Температура, якщо додатково не було обумовлено щось інше, виражена в значеннях стоградусної шкали. Приклад B. 5-бром-2-хлор-4'-етоксидифенілметан До перемішаного розчину Et3SiH (400мл, 2.51моль) і 5-бром-2-хлор-4-етоксибензофенону (390г, 1.15моль) в 900мл суміші 1,2дихлоретан/МеСN у співвідношенні 1:2 при температурі 10° додали BF3Et2O (150мл, 1.58моль) за умови, що температура не перевищувала 20°С. В процесі додавання відбувалось помірне виділення тепла. Суміш перемішували протягом ночі при температурі 20°С, після чого HPLC виявила завершення реакції на 90%. Після додавання 40мл 25 77306 26 Et3SiH і 15мл BF3Et2O реакційну суміш нагрівали пература залишалась нижче -70°С. Після перемідо 50°С протягом 3год. (відзначено, що високі тешування розчину протягом 30хв. при температурі мператури посилюють утворення продукту реакції 78°С його охолодили шляхом додавання 1л МеРіттера N-ацетил 5-бром-2-хлор-4'ОН, що містить метансульфонову кислоту (41.8мл, етоксидифенілметиламіну). Для охолодження в 0.64моль). Реакційну суміш перемішували протяреакційну суміш додали 120г КОН в 300мл Н2О. гом ночі, після чого температура суміші підвищиПісля перемішування протягом 2год., шари розділась до 20°С. HPLC виявила два нових піки, що лили. Водний шар екстрагували двічі за допомовідповідають масі очікуваного О-метилглюкозиду; гою СН2СІ2; комбіновані органічні шари відмили співвідношення варіювало в межах від 95:5 до одноразово за допомогою 300мл 2М КОН, двічі за 80:20. Бажаний продукт відповідає головному піку допомогою Н2О, що містить 10% сольового розчибільш коротким часом утримання. Слід звернути ну, для посилення сепарації шарів, і двічі за допоувагу на те, що більш тривале протікання реакції могою сольового розчину безпосередньо перед або додавання понад 50% метансульфонової кисвисушуванням над Na2SO4. Після видалення летлоти сприяє перетворенню всього Ізомерного проких речовин, осад рекристалізували із абсолютнодукту в бажаний О-метилглюкозид. Після заверго етилового спирту для отримання 230г 5-бром-2шення реакції суміш охолодили за допомогою хлор-4'-етоксидифенілметану у вигляді білої твердодавання NaHCO3 (37г, 0.37моль) в 200мл Н2О. дої речовини. Якщо рН не є слабкоосновним, додають ще С. NaHCO3 перед дворазовим розведенням шарів Н2О і триразовим екстрагуванням за допомогою EtOAc. Комбіновані ЕЮАс фракції відмили сольовим розчином і висушили над Na2SO4. Після концентрування за допомогою ротаційного випарника, С. 2.3.4.6-тетра-О-Триметилсиліл- -Dосад розчинили в гарячому толуолі (150мл). глюколактон Отриманий розчин влили до 1л перемішаного гекДо перемішаного при температурі -5 °С розчисану. Преципітат зібрали за допомогою вакуумної ну глюконолактону (239г, 1.34моль) і Nфільтрації; отриманий осад на фільтрі відмили метилморфоліну (1180мл, 10.73моль) в 2.4л THF двічі за допомогою 500мл гексану і потім висушили під Аr через краплинну лійку додали хлорид трина повітрі до отримання 171г бажаної сполуки у метилсилілу (1022мл, 8.05моль) таким чином, щоб вигляді білої твердої речовини. температура не перевищувала 5°С. Далі реакційну E. суміш перемішували протягом 1год., після чого нагрівали її до 35°С протягом 5 годин і перемішували протягом ночі, внаслідок чого відбулось зниження температури суміші до 20°С. Потім суміш розвели 3.6л толуолу і охолодили до 0-5°С перед акуратним додаванням 7л Н2O таким чином, щоб температура не перевищувала 10°С. Слід звернуДо перемішаного при -10°С розчину частини D ти увагу на інтенсивне виділення тепла під час О-метилглюкозиду (123г, 0.28моль) в 1.2л суміші додавання першої порції Н2О. Після перемішуванCH2CI2/MeCN у співвідношенні 1:1 додали спочатня фази сепарували і розділили. Органічні фази ку Et3SiH (65.27г, 0.56моль), а потім BF3Et2O відмили за допомогою водн. NаН2РО4 (2л), Н2О (59.75г, 0.42моль), таким чином, щоб температура (1л) і сольового розчину (1л). Органічний шар позалишалась у межах від -5° до -10°С. Температура тім концентрували над вакуумом, використовуючи перемішаного розчину піднімалась до 0°С протяротаційний випарник; світло-жовту олію, що утвогом 5год. Коли рідинна хроматографія високого рилась, двічі обробили 250мл толуолу і повторно розрішення (HPLC) виявила завершення реакції, концентрували до отримання 616г вказаної спореакційну суміш охолодили шляхом додавання луки. насиченого водного NaHCO3 (310мл). Органічні D. леткі речовини видалили над вакуумом за допомогою ротаційного випарника. Осад разділили між ЕtOАс і Н2О, використовуючи по 2л кожної речовини. Після розділення фаз, водний шар екстрагували дворазово за допомогою 2л ЕtOАс. Комбіновані органічні фази відмили Н2О (2л) i сольовим розчином (2л), потім висушили над MgSO4 і концентруДо перемішаного при температурі -78°С розвали за допомогою ротаційного випарника до чину частини В 5-бром-2-хлор-4'отримання 104.6г жовтої піни, що застигла. Після етоксидифенілметану (150г, 0.46моль) в 1.15л розчинення отриманого осаду в СН2СІ2 (750мл) суміші сухий THF/толулол у співвідношенні 1:2 під додали піридин (200г, 2.53моль) і Ас2О (261.1г, Аr додали 184мл 2.5 Μ n-BuLi в гексані по крапли2.56моль) в одній порції. Після того, як завершинах, у такий спосіб, щоб температура не подымалось виділення тепла, що підвищило температуру лась вище -70°С. Після перемішування протягом суміші з 28°С до 47°С, додали DMAP (1.56г, 30хв., розчин за допомогою канюлі помістили в 13мМоль). Через 1.5год. реакційну суміш охолоперемішаний при -78°С розчин частини С 2,3,4,6дили шляхом додавання Н2О (1.8л), HPLC виявитетра-O-триметилсиліл- -D-глюколактону (236г, ла завершення реакції. Суміш екстрагували дво0.51моль) в 1.1л толуолу, таким чином, щоб темразово за допомогою СН2СІ2 (загальний об'єм 27 77306 28 2.7л); комбіновані органічні шари відмили двічі 1н. органічні шари відмили один раз водн. NаНСО3 і НСІ (1.8л), двічі сольовим розчином (1.8л), після сольовим розчином, після чого висушили над чого висушили над MgSO4. Після концентрування Na2SO4. Отриману після концентрування над вакуза допомогою ротаційного випарника, осад рекриумом олію розчинили в 70мл гарячої 25% суміші сталізували з абсолютного етилового спирту ЕtOАс/гексан. В процесі охолодження кристалізу(750мл) для отримання 89.5г бажаного тетраацевалось 2.45г бажаного тетраацетильованого β-Cтильованого β-С-глюкозиду у вигляді білої твердої арилглюкозиду, який послідовно виділили за доречовини. Вихідна рідина містила відповідний α-Спомогою фільтрації. глюкозид і більш полярний ізомер фуранози. G. F. Альтернативно, частина D О-метилглюкозиду може бути спочатку ацетильована, а потім відновлена для отримання бажаного тетраацетильованого С-арилглікоїду, відповідно до такої методики. Розчин частини D О-метилглюкозиду (3.0г, 6.8мМоль) в толуолі (45мл), що містить диізопропілетиламін (6.9мл, 40мМоль) охолодили до 0°С, після чого до нього додавали оцтовий ангідрид (3.35мл, 35.5мМоль) і DMAP (84мг, 0.68мМоль). Температура розчину піднялась до 20°С протягом 6год., після чого тонкошарова хроматографія виявила завершення утворення тетраацетату. Реакційну суміш охолодили шляхом додавання 50мл 20% Н3РО4. Після розділення шарів, водну фазу дворазово екстрагували за допомогою толуолу. Комбіновані органічні фази відмили один раз 50мл Н2О, після чого сконцентрували над вакуумом. Отриману олію розчинили в 20мл толуолу і сконцентрували для отримання густої олії (4.15г), яку використовували далі без додаткового очищення. Розчин вказаної вище неочищеної олії (4.15г, 6.8моль) в MeCN (60мл), що містить один еквівалент Η2Ο (123мг, 6.8моль) охолодили до 0°С, після чого додали спочатку Et3SiH (3.27мл, 20.5мМоль), а потім BF3Et2O (1.73мл, 13.7мМоль). Після перемішування протягом 1год. температура розчину підвищилась до 20°С. Через 4год. здійснили одноразовий аналіз за допомогою хроматографії високого розрішення (HPLC), який виявив відсутність прогресивного протікання реакції вище 60%, після чого додали 2мл Еt3SіН і 1мл BF3 Et2O. Через дві години після цього, HPLC виявила відсутність вихідного матеріалу. Після додавання водн. NаНСО3 для охолодження реакційної суміші останню перемішували протягом 30хв., після чого триразово екстрагували за допомогою EtOAc. Комбіновані Комп’ютерна верстка Т. Чепелева До перемішаного при температурі 20°С розчину тетраацетильованого β-C-глюкозиду (27.2г., 49мМоль) (отриманого згідно з пунктом Е) в 480мл суміші THF/MeOH/H2O у співвідношенні 2:3:1 додали LiOHH2O (2.3г., 57мМоль). Після перемішування протягом ночі леткі речовини видалили за допомогою ротаційного випарника. Осад після розчинення в ЕtOАс(300мл) відмили один раз сольовим розчином (150мл), один раз сольовим розчином (50мл), що містить 10мл 5% водн. KHSO4, і знову сольовим розчином (50мл), після чого висушили над Na2SO4. Леткі речовини видалили за допомогою ротаційного випарника, і отриману олію в мінімальній кількості СН2Сl2 спінили над вакуумом для отримання 20.4г бажаного Сарилглюкозиду у вигляді скловидної речовини білого кольору, що містить 0.11моль % EtOAc. Час утримання HPLC: 7.08хв., 94%-на чистота, YMC S5 С-18 4.6 50мм колонка, 2.5мл/хв., визначення при 220нм; 8хв. - градієнт 0-100% В підтримується протягом 5хв. при 100% В. Розчинник А: 10% МеОН/Н2О+0.2% Н3РО4. Розчинник В: 90% МеОН/Н2О+0.2% Н3РО4. 1 Н ЯМР (500мгц, CD3OD) δ 7.33 (d, 1H, J=6Гц), 7.31 (d, 1Η, J=2.2Гц), 7.31 (dd, 1H, J=6Гц, J=2.2Гц), 7.07 (d, 2H, J=8.8Гц), 6.78 (d, 2H, J=8.8Гц), 4.073.90 (m, 7H), 3.85 (d, 1H, J=10.6Гц), 3.69 (dd, 1H, J=5.3, 10.6Гц), 3.42-3.25 (m, 4Н)Гц), 1.34 (t, 3H, J=7Гц). 13 C ЯМР (125МГц, CD3OD) δ 158.8, 140.0, 139.9, 134.4, 132.9, 131.9, 130.8, 130.1, 128.2, 115.5, 82.9, 82.2, 79.7, 76.4, 71.9, 64.5, 63.1, 39.2, 15.2. Anal Calcd для C21H25CIO6 LC-MS [M+Na+] 431; знайдений 431. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601