Спосіб виробництва сухого екстракту, сухий екстракт та фармацевтичний препарат і дієтична добавка, що містять сухий екстракт

Реферат: Винахід належить до способу отримання сухого екстракту з рослин та фармацевтичного препарату і дієтичної добавки, що його містять. Спосіб включає водно-спиртову екстракцію Rumicis herba, Verbena officinalis, Sambucus nigra, Primula veris і Gentiana lutea з відділенням надосадової рідини, водну екстракцію отриманого залишку з відділенням надосадової рідини, об’єднання надосадових рідин, отриманих після водно-спиртової та водної екстракції, і їх висушування. UA 114893 C2 (12) UA 114893 C2 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОПИС Винахід стосується способу виробництва сухих екстрактів з рослин і фармацевтичних препаратів, що містять вказані екстракти, зокрема, рослинних лікарських засобів, що містять щонайменше один екстракт рослини (лікарський засіб) у вигляді спиртово-водного розчину, при цьому рослини вибираються з групи, в яку входять: Rumex acetosa L., Rumex acetosella L., Rumex obtusifolius L., Rumex patientia L., і Rumex crispus L., (які називаються далі збірним терміном "Rumicis herba"); Verbena officinalis; Sambucus nigra; Primula veris; а також Gentiana lutea і суміші з цих рослин. Цей винахід також стосується лікарських засобів, що використовуються для лікування запальних і/або інфекційних хвороб в ділянці носу і/або глотки і/або придаткових пазух носу і як дієтична добавка, а також їх застосування як таких. Вищезгадані лікарські рослини відомі як секретолітичні засоби у разі їх застосування для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів, зокрема, для лікування синуситів. У даному випадку кожен окремий лікарський засіб вносить свій вклад в унікальну ефективність складу: Корінь Gentiana lutea (корінь тирличу), як правило, використовується в медичних цілях. Різні секоіридоїдні глікозиди з відхаркувальним ефектом, крім усього іншого, знаходяться серед інгредієнтів. Листя і стебло вищезазначених видів Rumex, що згадуються надалі як "Rumicis herba" (трава щавлю), як правило, використовуються у медичних цілях. Флавоніди і різні дубильні засоби представлені тут як інгредієнти з протизапальним ефектом, що надають додаткову позитивну дію для зміцнення власних захисних сил організму. Збірний термін "Rumicis herba (трава щавлю)" слід розуміти як позначення суміші наступних видів: Rumex acetosa L., синонім: Lapathum acetosa SCOP, синонім: Lapathum pratense LAM, синонім: Acetosa pratensis MILLER; Rumex acetosella L, синонім: Rumex infestus SALISB; Rumex obtusifolius L., синонім Lapathum obtusifolium MOENCH, синонім: Lapathum obtusantum MONTAD, синонім: Rumex actus WALLR, синонім: Rumex silvestris WALLR; Rumex patientia L., синонім: Rumex olympicus BOISS., синонім: Lapathum hortense MOENCH; Rumex crispus L.; Rumex thyrsiflorus FINGERH., синонім: Acetosa thyrsiflora FINGERH, синонім: Rumex acetosa subsp. auriculatus WALLR. Листя і стебло Verbena officinalis (трава вербена) бажано використовуються у медичних цілях і містять іридоїдні глікозиди, фенілетаноїдні глікозиди і флавоніди як первинні інгредієнти, за допомогою застосування яких досягається відхаркувальний і антивірусний ефект. Листя Sambucus nigra (бузина чорна, листя Sambucus nigra), як правило, використовується у медичних цілях, до складу їх вмісту входять різні флавонолглікозиди; вони містять самбунігрин або ціаногенний глікозид, як основний інгредієнт, за допомогою застосування якого досягається відхаркувальний і антивірусний ефект (Grabovac, A. and Ullmer, A., Österreichische ApothekerVerlagsgesellschaft m.b.H (Austrian Pharmacists" Publishing House), 2003). Квіти і чашолистки Primula veris (квітка первоцвіту, листя Primula veris) використовуються у медичних цілях. Інгредієнти, що містять тритерпенові сапоніни, а також фенольні глікозиди, такі як примулаверин. Вони мають відхаркувальний ефект і протидіють вірусам. Інгредієнти діють як м'який секретолітичний засіб і мають відхаркувальний ефект при їх застосуванні у разі лікування респіраторних захворювань. Суміш вищезазначених лікарських рослин відома як секретолітичний засіб під торгівельною ® маркою Sinupret , який зареєстрований на заявника і є доступним на ринку упродовж приблизно ® 75 років. Лікарські рослини, які використовувалися для виробництва Sinupret , відбираються, тестуються і далі обробляються цільовим чином. Однорідна якість фармацевтичних препаратів, які отримані таким чином, досягається виробником - компанією BIONORICA - за рахунок оптимізованих маркетингових стратегій поширення і збору врожаю, а також за допомогою суворого контролю якості. ® Склад, який утворює основу Sinupret , переважно ефективний у разі лікування запалення, а також інфекцій в ділянці горла, носа і вух, і особливо придатний для лікування гострих і хронічних синуситів і/або риносинуситів. Як гострі, так і хронічні синусити є звичайним явищем. У трьох випадках із чотирьох синусит розвивається в результаті застуди, яка поширюється в придаткові пазухи носа і супроводжується запаленням слизової оболонки. Дихальні шляхи проходять від головної носової пазухи до придаткової пазухи носа аж до альвеол легенів. Придаткові пазухи носа, які містять лобову пазуху, пазуху ґратчастої кістки, клиновидну пазуху і гайморову пазуху. Усі з вищезазначених кісткових пазух вкриті слизовою оболонкою і через вузькі отвори відкриваються в основну носову пазуху. 1 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Поверхня повітряних шляхів укрита захисним слизом, до якого пристають і залишаються у такому положенні частинки бруду і хвороботворні мікроорганізми, такі як віруси, бактерії або грибки, які просочуються туди разом з вдихуваним повітрям. Слиз містить антитіла, які атакують субстанції, що просочуються, і перетворюють їх на нешкідливі речовини. Отже, чужорідні субстанції можуть бути видалені з організму, слиз зазвичай видаляється за допомогою війчастого епітелію у напрямку глотки, де його можна проковтнути. Для того, щоб запобігти поширенню респіраторних захворювань, що викликаються за рахунок інфекції, слизова оболонка повинна мати безвідмовні захисні і очищувальні механізми. Для видалення слизу, насиченого хвороботворними мікроорганізмами, обов'язковим є безвідмовне функціонування вій, згаданих вій, які сприяють видаленню слизу в результаті хвилеподібних рухів. У разі інфекції і запальних процесів верхніх дихальних шляхів функціонування захисних і очищувальних механізмів слизової оболонки є обмеженим. Наприклад, такі віруси як риновіруси, аденовіруси або коронавіруси, ініціюють запальні реакції слизових оболонок, внаслідок чого слизова оболонка стає розпухлою і виділяє підвищену кількість слизу. Спочатку це призводить до виділення рідкого, а потім густого потоку слизу. Впродовж запального процесу носової слизової оболонки устя придаткової пазухи носа можуть розпухнути і порушити або навіть перешкодити виділенню слизу. Це призводить до закупорювання придаткових пазух носа, пов'язаних з виділенням густого слизу, внаслідок чого погіршується або припиняється функціонування вій. Зрештою, це призводить до погіршення функціонування чистильного механізму слизової оболонки. Таке мікросередовище сприяє швидкому поширенню повсюдно існуючих мікроорганізмів. Упродовж відносно тривалого періоду часу ці несприятливі умови, такі як розпухла слизова оболонка і вії, які злипнулися під впливом густого слизу, можуть призвести до появи хронічних синуситів, результатом яких є перманентне ушкодження слизової оболонки і війчастого епітелію. Хвороботворні мікроорганізми, які вражають дихальні шляхи, і до яких, що є зрозумілим, також, зокрема, належать мікроорганізми з походженням з природного середовища, які осідають на слизу, і, наприклад, охоплюють такі з них, як золотистий стафілокок, епідермальний стафілокок, піогенний стрептокок, стрептокок пневмонії, мутуючий стрептокок або гемофільна паличка. У тому випадку, коли верхні дихальні шляхи злипаються в результаті підвищеного виділення густого слизу, інгредієнти використовуваного складу у співвідношенні (Gentiana lutea: Rumicis herba: Verbena officinalis: Sambucus nigra: Primula veris=1:3:3:3:3) викликають утворення свіжого, розрідженого слизу, унаслідок чого відбувається вищезазначений процес відхаркування і видалення слизу, а також іде зниження симптомів запального процесу і запускається процес ® одужання носової слизової оболонки. Лікарський препарат Sinupret м'яко призводить до відновлення здатності дихальних шляхів до самоочищення і одночасно з цим формує сильний ® протимікробний ефект. Лікарський препарат Sinupret характеризується своєю хорошою сумісністю, складом, який визначений компанією BIONORICA, і підібраним дозуванням, яке рідко викликає побічні ефекти у її пацієнтів, і окрім цього, нічого невідомо про його взаємодію з іншими фармацевтичними препаратами. Сухі екстракти з рослин описуються в загальному вигляді, і надається інформація про сухі екстракти з рослин, створених на основі водно-спиртових екстрактів. Сухі екстракти з рослин, наприклад, можуть бути отримані у великих кількостях відповідно до технічної доктрини, викладеної в EP0753306. Проте існує значна потреба у забезпеченні сухого екстракту з рослин для створення нового ® лікарського препарату Sinupret , який характеризується корисним покращеним ефектом, який виникає в результаті утворення суміші рослин. Видання Deutsche Arzneimittelbuch (DAB або німецька фармакопея) за 2010 рік встановлює мінімальний вміст інгредієнтів для досягнення такої якості лікарського засобу, яка можлива лише в результаті прикладання істотніших, спрямованих на отримання незмінної і покращеної якості. Способи екстрагування і сушіння є конкретним "вузьким місцем" для отримання адекватної якості рослинних лікарських засобів. Ґрунтуючись на даному прототипі, об'єкт цього винаходу, тому, повинен забезпечувати покращений спосіб приготування сухого екстракту з рослин і також такий покращений варіант сухого екстракту з рослин, у процесі приготування якого має місце щонайменше один етап екстрагування із спиртово-водного розчину, при цьому рослини вибираються з групи, яка складається з: Rumex acetosa L., Rumex acetosella L, Rumex obtusifolius L., Rumex patientia L., і Rumex crispus L., (які називаються далі і у формулі винаходу збірним терміном "Rumicis herba"); Verbena officinalis; Sambucus nigra; Primula veris; і/або Gentiana lutea і з сумішей цих рослин. 2 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Неймовірно, але покращений варіант сухого екстракту з рослин можна було б отримати за допомогою застосування подвійного процесу екстрагування, при цьому на першому етапі виконувалося б екстрагування з водно-спиртового розчину, а на другому етапі - екстрагування з водного розчину. Неймовірно, але вміст вигідних активних інгредієнтів в існуючій суміші активних інгредієнтів, що складають відповідний повний екстракт, може бути збагачений після висушування за допомогою даного способу, який застосовується відповідно до винаходу так, щоб досягти покращеної фармакологічної ефективності отриманого сухого екстракту з рослин. Отже, винахід стосується способу виробництва сухих екстрактів з рослин, вказаного способу, який включає наступні етапи: а.) водно-спиртова екстракція Rumicis herba, Verbena officinalis, Sambucus nigra, Primula veris і Gentiana lutea, b.) відділення надосадової рідини, с.) водна екстракція отриманого на етапі а.) залишку, d.) відділення надосадової рідини, e.) об'єднання надосадових рідин, отриманих на етапах b.) і d.), f.) висушування надосадових рідин і забезпечення отримання сухого екстракту з рослин. Покращення, досягнуте у відповідно до застосування даного способу, полягає у тому факті, що дія отриманого екстракту виявляється швидше, ніж при використанні традиційного звичайного екстракту з водного/спиртового розчину (дивися приклади). Цей факт викликає подив, оскільки у кращому разі слід було б очікувати лінійної екстраполяції як результату заміни призначеного для екстрагування розчинника (наприклад, у тому випадку, якщо виконується екстрагування винятково з водно-спиртового розчину, або якщо виконується екстрагування винятково з водного розчину). Зокрема, спосіб, який застосовується відповідно до винаходу, дозволяє проводити таке покращене дозування, що дозволило б досягти посиленого лікувального ефекту у разі застосування однієї і тієї ж дози. Отже, винахід аналогічним чином стосується сухого екстракту з рослин, який виділяється або може бути виділений відповідно до способу, який застосовується згідно з даним винаходом (далі по тексту сухий (рослинний) екстракт, який отриманий відповідно до винаходу, сухий екстракт під назвою Sinupret (TE)). Надалі бажаним здійсненням способу відповідно до винаходу є співвідношення пропорцій Gentiana lutea: Rumicis herba: Verbena officinalis: Sambucus nigra: Primula veris, яке дорівнює 1:3:3:3:3, у кожному випадку відхилення у більший або менший бік дорівнює +/- 0,3-0,5 (наприклад, 1: 3,2: 2,9: 2,5: 3,2: 3). Більше того, бажаним є групування рослин відносно всіх рослин (лікарських засобів), які повинні входити до складу партії, при цьому співвідношення пропорцій рослин (лікарських засобів) є таким, яке було згадано вище. Окрім цього, бажаним для представлених рослин (лікарських засобів) є їх чищення і нарізка. У подальшому бажаному здійсненні способу відповідно до винаходу екстрагуючий агент водного/спиртового розчину, який використовується на етапі а), характеризується вмістом води/спирту у співвідношенні, яке змінюється в діапазоні від 40: 60 (об'єм/об'єм) до 60: 40 (об'єм/об'єм), зокрема, 41: 59 (об'єм/об'єм) або 50: 50 (об'єм/об'єм). Використання етилового спирту є бажаним, проте застосування метилового і ізопропілового спиртів або суміші цих спиртів також не виключається. Окрім цього, бажаним є використання етилового спирту з концентрацією 96 %. Відповідно до винаходу екстрагування на етапах а.) і с.) також виконується при температурі 20-40 °C, при цьому екстрагування на етапах а.) і с.) здійснюється протягом 2-8 годин. У межах значення цього винаходу "відділення надосадової рідини" може виконуватися безперервно або з перервами після екстрагування відповідно до винаходу за допомогою способу зливання, декантації, фільтрації, відбору або відділення, який відомий кваліфікованому фахівцеві у даній галузі. Окрім цього, бажаним є виконання сушіння відповідно доетапу f.) у вакуумі при температурі 30-60 °C, зокрема, при температурі 40-50 °C, бажано у вакуумній сушарці з перемішувальним пристроєм. Відповідно до винаходу сухий екстракт характеризується залишковим вмістом етилового спирту у концентрації, найбільше, 0,5 %. Далі будуть пояснені застосовні способи сушіння, створені відповідно до винаходу: Сухі екстракти з рослин готуються традиційним способом, при тому, що рослинний матеріал екстрагується за допомогою розчинника або суміші розчинників, наприклад, за допомогою 3 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вимочування або просочування, і після відділення залишку екстрагування отриманий рідинний екстракт або отримана настоянка пресуються до сухого стану. Традиційні способи сушіння регулюються відповідно до винаходу і включають процес висушування киплячого шару або стиснення субстанції, яка була отримана, до щільного або густого екстракту з подальшим висушуванням згаданого густого екстракту у вакуумній камері або на стелажі. Аналогічно можуть бути розглянуті традиційні способи приготування сухих екстрактів з рослин відповідно до винаходу, використовуючи рідинний екстракт (або рідкий екстракт рослинного походження) або настоянку; при цьому після наступної дистиляції розчинників, у результаті якої, як відомо, готується густий екстракт (в'язкий екстракт), і для проведення якої часто додаються допоміжні агенти і/або домішки, такі як лактоза, полівінілпіролідон, сахароза, двоокис кремнію і так далі. Потім ця волога в'язка маса вкладається у шафи, які обладнані стелажами, або у сушильні апарати для отримання бажаного препарату на основі сухого екстракту. Спосіб, який дуже часто використовується у приготуванні сухого екстракту – це процедура, яка відома як спосіб сушіння у вакуумному апараті. У цьому випадку густий екстракт перетворюється на препарат на основі сухого екстракту після попереднього висушування у випарнику з низхідним продуванням гарячого повітря. Спосіб висушування киплячого шару за допомогою сушильного апарату вимагає температур у діапазоні приблизно від 47 °C і до 117 °C. Процес висушування, який здійснюється за цим способом, виконується в умовах нормального тиску. М'який спосіб висушування для отримання сухих екстрактів з рослин відповідно до винаходу описаний в EP 0 753 306. Відповідно до описаного способу рідинний екстракт з рослинних матеріалів, який отриманий у результаті процесу екстрагування, вміщується відповідно до способу за винаходом у вакуумну сушильну систему, бажано у вакуумну сушарку з перемішувальним пристроєм, який обладнаний багатовідвідною мішалкою, яка проходить через циліндрову камеру для змішування і висушування і забезпечена своїм власним двигуном і, де потрібно, забезпечена паровим фільтром, пристроєм зворотного промивання, конденсатором розчинника, який обладнаний вторинним холодильним пристроєм і ємністю для збирання, а також забезпечена зворотним конденсатором і засобами| прийому, блоком керування і регулювання і, за бажанням замовника – насадками для подрібнення, і далі він висушується в сушильному апараті, який обладнаний подрібнювальним пристроєм, який проходить по всій висоті камери для змішування і висушування і забезпечений лопатями, які обертаються за допомогою гребінчастого статору при температурі подачі сировини і повернення переробленої сировини в діапазоні між 120 °C і 5 °C, при температурі всередині камери в діапазоні між 10 °C і 80 °C, при температурі фільтру від 15 °C і до 55 °C, і при тиску в діапазоні між 0,5 і 1 000 мбар, а також при швидкості обертання мішалки від 0 до 10 обертів на хвилину і при швидкості обертання подрібнювального пристрою в діапазоні між 200 і 800 обертами на хвилину. Вакуумні сушильні системи, які використовуються відповідно до EP 0 753 306, продаються, наприклад, колишніми компаніями Firmen Inox Glatt AG або Inox-Maurer AG під торгівельними марками "IUT" або "INOX". До сучасних виробників і дистриб'юторів належить, наприклад, компанія De Dietrich ® Process Systems GMBH, м. Майнц, Німеччина (зареєстрована торгівельна марка Rosemund ). При використанні цієї вакуумної сушильної системи рідинний екстракт, який підлягає висушуванню, викачується способом групової обробки з цієї системи у камеру для перемішування і висушування і після цього піддається вакуумній обробці. Бажаною є вакуумна сушильна система, яка має наступні можливості, на зразок тих, які, наприклад, реалізовані у відомій системі IUT/INOX (див. вище), а саме: а.) Багатовідвідну мішалку, яка проходить через циліндрову камеру для змішування і висушування і забезпечена своїм власнимдвигуном і, залежно від вимог, забезпечена паровим фільтром, пристроєм зворотного промивання, конденсатором розчинника, який обладнаний вторинним холодильним пристроєм і ємністю для збирання, а також забезпечена зворотним конденсатором і засобами прийому, блоком керування і регулювання і, за бажанням замовника – насадками для подрібнення. b.) Крім того, подрібнювальний пристрій, який проходить по всій висоті камери для змішування і висушування і забезпечений двигуном, який не залежить від мішалки, і може бути також забезпечений за бажанням замовника гребінчастим статором для посилення ефекту подрібнення. с.) Крім того, для впускання рідкого рослинного екстракту з ємності в сушильну камеру, наприклад, так, як описано в WO2002073108, за бажанням замовника можуть бути забезпечені одна або декілька насадок. 4 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сухі екстракти з рослин, які готуються так само, проходять подальшу обробку для отримання фармацевтичних препаратів. Лікарський засіб, який має протимікробний ефект і містить сухий екстракт з рослин, який отриманий відповідно до винаходу, може таким чином виявитися бажаним для застосування при лікуванні інфекцій, що викликаються хвороботворними мікроорганізмами, які впливають на дихальні шляхи. Відхаркувальний і протизапальний ефект доповнюється додатковим протимікробним ефектом. Таким чином, інфекція верхніх дихальних шляхів обмежується або навіть повністю припиняється на додаток до розрідження густого слизу, який насичений хвороботворними мікроорганізмами, які послаблені в результаті вищезгаданого ефекту, і/або до зниження поширення бактеріальних хвороботворних організмів. У результаті дії вищезгаданого винаходу пацієнт, який страждає на синусит і/або риносинусит і/або на запалення придаткових пазух носа, наприклад, зокрема, на їх гостру форму в кожному з випадків, виліковується без різких перехідних відчуттів і прийому хімічних компонентів, які отримані синтетичним способом. (Фармацевтичний) препарат даного винаходу, який має протимікробний ефект, особливо ефективний проти хвороботворних мікроорганізмів, які впливають на дихальні шляхи, при тому, що він продемонстрував протимікробну ефективність конкретно відносно грампозитивних коків, таких як золотистий стафілокок, золотистий стафілокок (MRSA), епідермальний стафілокок, піогенний стрептокок, стрептокок пневмонії, мутуючий стрептокок, а також проти грампозитивних бацил, таких як гемофільна паличка і фекальні ентеробактерії. Противірусна дія згаданого складу також досягнута. Галенова форма протимікробного засобу може бути вибрана з групи, яка складається з: крапель, соку, сиропу, таблеток, драже, капсул, засобів пролонгованої дії, ректальних або вагінальних супозиторіїв, настойок, зокрема, інгаляторів і антибактеріальних розчинів; мазей, емульсій, гранул, порошків, назальних аерозолів, рідких або твердих препаратів для інгаляції, компресів, тампонів, зокрема, перев'язувального матеріалу для ран і ясен, тампонад, включаючи тампонади для зубів, розчинів для полоскання, зокрема, у комбінації з фізіологічними і гіперосмолярними сольовими розчинами або розчинами сольових сумішей, бажано столової солі, зокрема морської солі. Звичайно, склад може містити допоміжні лікарські засоби, які є традиційними з точки зору фармацевтики. Отже, даний винахід також стосується використання або застосування протимікробного засобу, який отриманий відповідно до винаходу і містить сухий екстракт з рослин, що отриманий відповідно до винаходу, який призначений для лікування інфекцій, які викликаються хвороботворними мікроорганізмами, які впливають на дихальні шляхи, і стосується свого використання для виробництва фармацевтичних засобів, а також фармацевтичних засобів як таких. У подальшому здійсненні винахід пов'язаний з фармацевтичними засобами для використання або застосування при лікуванні синуситів і/або риноситуситів і/або запалення носових пазух, зокрема, їх гострої форми у кожному з випадків, зокрема, для лікування і профілактики синуситів і/або риноситуситів і/або запалення придаткових пазух носа, зокрема, їх гострої форми у кожному з випадків. Унаслідок значущості експериментально перевірених хвороботворних мікроорганізмів, середовищем походження яких є природне довкілля, фармацевтичний препарат, який отриманий відповідно до винаходу, аналогічно і винятковим чином є придатним у будь-якому прикладі, коли дію бактерій можна подолати безпосередньо і негайно за рахунок лікувальної дії, яка здійснюється локально або у місці ураження. Таким чином, фармацевтичний препарат, який отриманий відповідно до винаходу, може бути бажано використаний (окрім системного застосування) безпосередньо в зараженому місці, наприклад, у формі дезінфекційного розчину, який повинен біологічно розкластися на 100 %, або, звичайно, також у формі безпосередньої місцевої дії на шкіру і на слизові оболонки, як людей, так і тварин. Для цієї мети розглядаються різні форми застосування. Склади особливо зручно застосовувати у вигляді розчинів, кремів, мазей і емульсій в ділянці дерматологічних захворювань людини, а також у ветеринарній медицині. У даному випадку фармацевтичний препарат, який отриманий відповідно до винаходу, може накладатися безпосередньо на хвору ділянку шкіри і/або використовуватися у формі просочених препаратом компресів, тампонів або тампонад. Звичайно, особливий інтерес викликає накладання фармацевтичний препарат, який отриманий відповідно до винаходу, на всю уражену хворобою ділянку в будь-якому місці дихального шляху, зокрема, верхніх дихальних шляхів, а там бажано в області глотки, носової слизової оболонки і в області слизової оболонки придаткових пазух. Промивання назальної 5 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ділянки, зокрема промивання у поєднанні з солями, наприклад, у поєднанні з фізіологічним і гіперосмолярним сольовим розчином має особливу значущість. Відповідно до винаходу назальний аерозоль, що містить фармацевтичний препарат, який отриманий відповідно до винаходу, також береться до уваги. Широка сфера нових можливостей застосування лікарського засобу тягнеться від використання розчинів для полоскання піднебінних мигдаликів і розчинів для полоскання у разі появи глоткових інфекцій до порошкових інгаляційних препаратів або інгаляційних препаратів, що призначені для розпилювачів. До подальших сфер застосування і показань до застосування належить перев'язувальний матеріал для ран і ясен, наприклад, у формі тампонів або тампонів з бавовняної пряжі, яка просочується лікарським засобом, що отриманий відповідно до винаходу. Промивання вух розчинами, що містять лікарський засіб, який отриманий відповідно до винаходу, також можливе у разі появи інфекцій у вушному каналі. Отже, винахід аналогічним чином пов'язаний з фармацевтичними лікарськими засобами для використання і застосування при лікуванні хвороб усього дихального шляху, зокрема, верхніх дихальних шляхів, зокрема, в області глотки, носової слизової оболонки і у слизовій оболонці придаткових пазух, респіраторних хвороб, зокрема, муковісцидозу (кістозного фіброзу), зокрема, для лікування і профілактики цих хвороб. Особливо бажаним є лікування муковісцидозу, відповідно до Фігур 7A і 7B. Подальше бажане здійснення винаходу стосується дієтичної добавки, приготованої відповідно до винаходу, що містить лікарський засіб, який отриманий відповідно до винаходу, зокрема, у формі дієтичного складу. Придатною їжею і харчовими продуктами, що містять воду і приготовані відповідно до винаходу, є ті з них, які вказані (хоча і не остаточно), наприклад, у нормі (ЄС) № 178/2002 від 28 січня 2002 року, такі як хлібобулочні вироби, напої і препарати у формі дитячого харчування. Дієтична добавка, приготована відповідно до винаходу, може бути змішана з прийнятним фізіологічно сумісним носієм. Фармацевтичні препарати, приготовані відповідно до винаходу, можуть бути отримані у формі дозованих одиниць. Це означає, що препарати можуть бути представлені у формі окремих компонентів, наприклад, капсул і ампул, вміст сухих рослинних екстрактів в активних інгредієнтах яких відповідає частині або множині частин індивідуальної дози. Наприклад, дозовані одиниці можуть містити 1, 2, 3 або 4 окремі дози, або 1/2, 1/3 або 1/4 окремої дози. Окрема доза, яка бажано містить кількість сухого екстракту з рослин (активний інгредієнт), яка отримана| відповідно до винаходу, яка приймається за один раз і зазвичай відповідає повній щоденній дозі або одній половині, одній третій або однієї четвертій щоденної дози. Бажаним є триразове дозування, бажано у вигляді таблетки, зокрема, для її прийому вранці, вдень і увечері, можливо під час їжі. Надалі бажаним здійсненням винаходу може бути вибрана галенова форма таблетки з кальцієвою оболонкою так, як представлено в EP1392337. Нетоксичні інертні і прийнятні з фармацевтичної точки зору речовини-носії, зрозуміло, повинні містити тверді, напівтверді або рідкі розчинники, наповнювачі та допоміжні суміші будьякого типу, такі як а) наповнювачі і розчинники, наприклад, крохмалі, лактозу, тростинний цукор, глюкозу, маніт, декстрини, мальтодекстрин і кремнієву кислоту, високодисперсний двоокис кремнію, b) зв'язувальні речовини, наприклад, карбоксиметилцелюлозу, целюлозний порошок, мікрокристалічну целюлозу, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, с) зволожувачі, наприклад, гліцерин, d) розщеплювальні агенти, наприклад, агар-агар, вуглекислий кальцій і вуглекислий натрій, e) фіксатори розбавлення, наприклад, парафін, f) прискорювачі ресорбції, наприклад, четвертинні сполуки амонію, g) зволожувальні агенти, наприклад, цетиловий спирт, гліцеролмоностеарат, h) адсорбуючі агенти, наприклад, каолін і бентоніт, та i) мастильний матеріал, наприклад, тальк, стеарат кальцію і стеарат магнію, а також тверді поліетиленгліколі або суміші субстанцій, перераховані в пунктах від а) до i). Таблетки, драже, капсули, пігулки і гранули можуть бути забезпечені традиційними оболонками і покриттями, які за бажанням замовника містять речовини для помутніння оболонок, такі як, наприклад, хоча і у вигляді неповного списку, - гіпромелоза, мікрокристалічна целюлоза, стеаринова кислота, двоокис титану, і також можуть бути скомпоновані так, щоб вивільняти тільки активний інгредієнт (інгредієнти) або бажано зробити це уповільненим чином у певній частині кишкового тракту там, де необхідно, при цьому полімерні субстанції і віск, наприклад, можуть бути використані як вкладений матеріал. Приклади: Ці приклади призначені тільки для пояснення винаходу без обмеження такого винаходу цими прикладами. 6 UA 114893 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Надалі термін "сухий екстракт (TE)" означає сухий екстракт із рослин, який виготовлений відповідно до винаходу. Приклад 1: Антивірусна дія сухого екстракту, який виготовлений відповідно до винаходу, була підтверджена рядом випробувань in vitro. Під час проведення цих випробувань спочатку був протестований загальний (цитотоксичний) ефект руйнування клітин за рахунок застосування сухого екстракту, який був ® приготований відповідно до винаходу, порівняно з дією відомого лікарського засобу Sinupret (спиртовий/водний розчин). Після інкубаційного періоду застосовних ліній генетично однорідних клітин (наприклад, HeLa, HEp-2), заражених різними вірусами, який тривав одну годину, інфіковані лінії генетично однорідних клітин були проліковані розчинами у різних концентраціях, після чого було виміряно дію цих розчинів на поширення вірусів. Антивірусна дія була визначена кількісно in vitro за рахунок виявлення міри цитопатогенного ефекту (вірус Adeno5) під час аналізу реакції придушення гемолізу (FLUA, HRV14 і RSV) і протягом імунологічних обстежень ферментів конкретного вірусу (ELISA; Adeno5 і RSV). У разі виявлення цитопатогенного ефекту чутливі до вірусу клітини, які виросли конфлюентно, були заражені з використанням розчину, що містив визначений вірус (M.O.I., множинність зараження). Після інкубаційного періоду, який тривав одну годину, був виділений прищепний матеріал вірусу, а шари інфікованих клітин промиті. Потім були додані концентрації фізіологічної субстанції. Відповідні дослідні партії культивувалися до досягнення цитопатогенного ефекту (CPE) у розмірі 70-90 %, який проявив себе у вигляді ділянки знищених клітин і спостерігався під мікроскопом у контрольному зараженому вірусами зразку, який не піддавався лікувальній дії. Область ділянки знищених клітин була визначена як інфікована на 100 %. Для порівняння області клітин із відповідних дослідних партій оцінювалися таким чином, щоб інгібуюча дія субстанцій, що піддаються аналізу, можна було представити у вигляді відсотка інгібування (% інгібування). У разі аналізу реакції придушення гемолізу чутливі до вірусу клітини, які виросли конфлюентно, були інфіковані з використанням розчину, який містив визначений вірус (M.O.I., множинність зараження). Після інкубаційного періоду, що тривав одну годину, був виділений прищепний матеріал вірусу, а шари інфікованих клітин промиті. Потім були додані концентрації фізіологічної субстанції, а також компонент твердого середовища (агароза або метилцелюлоза), після чого йшов наступний інкубаційний період. Інфікована область була розділена твердим компонентом у накладеному середовищі так, щоб була утворена послідовність інфікованих клітин ("пляма гемолізу"). Відповідні дослідні партії культивувалися до того часу, поки під мікроскопом у контрольному зараженому вірусами зразку, який не піддавався лікувальній дії, продовжувала спостерігатися встановлена кількість плям гемолізу (M.O.I.). У результаті фіксаціїі забарвлення шару клітин вірусні плями гемолізу можна зробити помітними у вигляді світлих кілець, які видно на фоні забарвлених у чорний колір шарів клітин. Кількість плям гемолізу була визначена за допомогою систем обробки зображень. Кількість плям гемолізу у контрольному зараженому вірусами зразку, що не піддавався лікувальній дії, була визначена як 100 % інфекція. Для зіставлення кількість плям гемолізу у відповідних дослідних партіях оцінювалися таким чином, щоб інгібуючі дії субстанцій, що піддаються аналізу, можна було представити у вигляді відсотка інгібування (% інгібування). Розмноження вірусів було проаналізоване за допомогою системи ELISA. Тестові смужки з антитілами, які призначені для протидії конкретним вірусам, "зв'язали" віруси, виявлені в надосадовій рідині культури клітин, які належать лініям інфікованих генетично однорідних клітин. Для відтворення видимості реакції було введене помічене пероксидазою антитіло, яке призначене для виявлення конкретного хвороботворного мікроорганізму. Після додавання субстрату/хромогену, а також перекису водню і тетраметилбензідину проходить кольорова реакція. Інтенсивність забарвлення була визначена фотометрично і виявилася пропорційною наявності антигену вірусу. Розмноження вірусів у разі інфікованих і підданих лікуванню клітин було проаналізовано після інфікування чутливих до вірусу клітин, які виросли конфлюентно, за допомогою розчину визначеного вірусу (M.O.I., множинність зараження). Після інкубаційного періоду, який тривав одну годину, був виділений прищепний матеріал вірусу, а шари інфікованих клітин промиті. Потім були додані концентрації фізіологічної субстанції. Відповідні дослідні партії культивувалися до досягнення цитопатогенного ефекту (CPE) у розмірі 70-90 %, який спостерігався під мікроскопом у контрольному зараженому вірусами зразку, який не піддавався лікувальній дії. Заново синтезовані на цьому етапі віруси були віщені в надосадову рідину культури клітин. Кількість визначених фотометрично відмираючих клітин з контрольного зараженого вірусами зразка, який не піддавався лікувальній дії, була встановлена такою, яка 7 UA 114893 C2 5 10 інфікована на 100 %. Кількість відмираючих клітин з відповідних дослідних партій була оцінена шляхом порівняння так, щоб інгібуючі дії субстанцій, що піддаються аналізу, можна було представити у вигляді відсотка інгібування (% інгібування). Значне інгібування поширення вірусів, так би мовити, зниження вірусного навантаження, було продемонстровано під час усіх випробувань (див. Фігуру 1). Сухий екстракт, приготований відповідно до винаходу, інгібує поширення вірусів людського(FluA) і свинячого (pFluA) грипу (вірусів інфлюенци). Концентрації у розмірі 124,8 мкг Sinupret/мл (FluA) і 43,4 мкг Sinupret/мл (pFluA) достатні для інгібування (зниження) вірусного (навантаження) на 50 %. Сухий екстракт Sinupret, отриманий відповідно до винаходу, продемонстрував застосування меншої кількості EC50 у порівнянні з розчином для протидії штамам вірусу HRV 14, Adeno5 і RSV, і, отже, відповідно вищу ефективність у порівнянні із ® застосуванням спиртово-водного розчину Sinupret (див. Фігури 1 і 2). Таблиця 0: Антивірусний ефект Штам вірусу 20 25 30 35 40 45 Сухий екстракт Sinupret EC50 [мкг/мл] HRV 14 Adeno 5 RSV 15 Спиртово-водний розчин Sinupret EC50 [мкг/мл] 73,1 66,4 20,7 50,5 13,8 10,4 Приклад 2: Протизапальну дію препарату Sinupret можна було б підтвердити у моделі, яка призначена для лікування тварини. Наприклад, набряк лапок у щурів, що викликається ірландським мохом (самці щурів лінії Wistar Han вагою 220-230 г) був вибраний як тестова модель. При розгляді цієї моделі виявилося можливим дослідження протизапального ефекту, який виявився у результаті застосування тестових субстанцій, за рахунок вимірювання їх інгібуючої дії на набряк лапок або на плеврит, який був викликаний ірландським мохом. Як контрольні субстанції були використані наступні субстанції: (RS)-2-[4-(2-метилпропіл)феніл]пропанова кислота (торгівельна марка ® Ibuprofen ) і 2-[1-(4-хлорбензоїл)-5-метокси-2-метил-1H-індол-3-іл]оцтова кислота (метіндол або "індо"). Під час здійснення цих тестів було проведено лікування груп щурів по 10 екземплярів у ® ® кожній або за допомогою Ibuprofen , метіндолу, сухого екстракту Sinupret (SIN TR) або за ® допомогою суміші лікарських засобів Sinupret (доступною у продажу під назвою SIN), Ін'єкція розчину ірландського моху була зроблена через годину. Інгібування утворення набряку за допомогою тестової і контрольної субстанцій замірялося у різні моменти часу після ін'єкції розчину ірландського моху, причому як контрольний зразок була використана лише та ділянка лапок тварин, куди була зроблена ін'єкція розчину ірландського моху (наповнювач лікарської форми = холоста проба). Результати цих тестів представлені в Таблицях 1 і 2 і на Фігурах 3-6 і будуть пояснені далі по тексту. Фігура 3: у моделі з використанням ін'єкції розчину ірландського моху було виявлено, що сухий екстракт, який приготований відповідно до винаходу, інгібує набряк лапок, викликаний ін'єкцією розчину ірландського моху, вже через 30 хвилин після ін'єкції розчину ірландського моху, а конкретніше – інгібує згаданий набряк лапок більшою мірою, ніж лікарська суміш ® Sinupret, в якій Ibuprofen усе ще не проявив своєчасно якого-небудь протизапального ефекту у цей завчасний момент часу. Навіть через одну і дві години після індукції набряку протизапальна дія сухого екстракту, який був приготований відповідно до винаходу, як і раніше, виявлялася потужнішою, ніж аналогічна дія, яка була досягнута в результаті застосування лікарської суміші ® ® Ibuprofen і Sinupret (SIN). У Таблиці 1 на основі маркерів розвитку запального процесу, які були отримані після проведення вимірювання через 4 години (PGE2, LTB4, TNF alpha, і IL1 beta), показана дія ® Sinupret (SIN) у разі плевриту, викликаного ін'єкцією розчину ірландського моху. Щури (10 екземплярів у групі) проходили лікування з використанням 100 мг/кг препарату SIN на кг маси тіла або 500 мг препарату SIN на кг маси тіла, і для порівняння 5 мг метіндолу і холостої проби на кг маси тіла впорснули через 1 годину разом з розчином ірландського моху. "Запальні клітини" зіставляли з накопиченням/інфільтрацією PMN (поліморфно-ядерного нейтрофіла). 8 UA 114893 C2 Статистичні дані: середня +/- стандартна погрішність середньої величини, n=10 ** p