Альфа-кетоамідні сполуки як інгібітори цистеїнових протеаз

1 . Сполука за формулою (І): 2 (19) 1 3 7. Сполука за п.2 або 3, де R3 та R4 є алкіл. 8. Сполука за п.2 або 3, де R3 та R4 незалежно один від одного є метил або етил. 9. Сполука за п.2 або 3, де R3 та R4 є метил. 3 4 10. Сполука за п.2 або 3, де R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілен. 11. Сполука за п.2 або 3, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілен. 12. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є галоїдалкіл, a R7 та R8 є водні. 13. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є 2,2,2трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, a R7 та R8 є водні. 14. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є галоїдалкіл, R7 є галоїдалкіл, a R8 є водень. 15. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є галоїдалкіл, R7 є алкіл, a R8 є водень. 16. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є галоїдалкіл, R7 є водень, a R8 є арил, в разі потреби, заміщений одним, двома або трьома Re. 17. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є трифторметил або дифторметил, R7 є водень, a R8 є 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5дифторфеніл. 18. Сполука за будь-яким із пп.2-11, де R6 є галоїдалкіл, R7 є водень, a R8 та R8 кожний є гетероарил, в разі потреби, заміщений одним, двома або трьома Re. 19. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є циклоалкілалкіл, у разі потреби, заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними з алкілу або галоїду, або Rc, вибраним з аралкілу або гетероаралкілу. 20. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є 1метилциклопентилметил, 1-метилциклогексил, 1метилциклобутил, 1-метил-3,3дифторциклобутилметил, 1-метил-4,4дифторциклогексилметил, 1бензилциклопропілметил, 1-тіазол-2ілметилциклопропілметил або 1-метил-3,3дифторциклопентилметил. 21. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є алкіл. 22. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є галоїдалкіл, заміщений арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом. 23. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є 2,2дифтор-3-фенілпропіл, 2,2-дифтор-3тетрагідропіран-4-ілпропіл, 2,2-дифтор-3морфолін-1-ілпропіл, 2,2-дифтор-3-піридин-2ілпропіл, 2,2-дифтор-3-піридин-3-ілпропіл або 2,2дихлор-3-фенілпропіл. 24. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є (aлкілен)-S(O)2-R9, де R9 є алкіл. 25. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є метилсульфонілметил, етилсульфонілметил, пропіл-1сульфонілметил, 2-метилпропілсульфонілметил, 2-метилсульфонілетил або 2-етилсульфонілетил. 26. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є (алкілен)-S(O)2-R9, де R9 є арил або аралкіл, в разі потреби, заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду; або, в разі потреби, заміщений одним або двома 90138 4 Rb, незалежно вибраними з водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, і одним Rc, вибраним з гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або SO2R11 (де R11 є алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc, в разі потреби, може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. 27. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є 2дифторметоксифеніл-метансульфонілметил, 2фенілсульфонілетил, 4фторфенілметансульфонілметил, 4амінокарбонілфенілметансульфонілметил, 4піперазин-1-ілфенілметансульфонілметил, 2фторфенілметансульфонілметил, 3фторфенілметансульфонілметил, 2,4,6трифторфенілметансульфонілметил, 2-, 3- або 4трифторметилфенілметансульфонілметил, фенілметансульфонілметил, 2-(2-, 3або 4трифторметилфеніл)сульфонілетил, фенілметансульфонілметил або 2-(2-, 3або 4фторфеніл)сульфонілетил. 5 28. Сполука за будь-яким із пп.2-18 де R є (aлкілен)-S(O)2-R9, де R9 є гетероарил або гетероаралкіл, в разі потреби, заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду; або, в разі потреби, заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними з водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, c та одним R , вибраним з гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або -SO2R11 (де R11 є алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc, в разі потреби, може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними з алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. 29. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є піридин-2-ілметансульфонілметил, піридин-3ілметансульфонілметил, піридин-4ілметансульфонілметил, 3дифторметоксипіридин-2-ілметансульфонілметил, 2-дифторметоксипіридин-3-ілметансульфонілметил, 4-дифторметоксипіридин-3ілметансульфонілметил, 3дифторметоксипіридин-4-ілметансульфонілметил, піримідин-2-ілметансульфонілметил, піримідин-5 5 90138 6 ілметансульфонілметил, 4-трифторметилпіридин3-ілметансульфонілметил, 3,5-диметилізоксазол4-ілметансульфонілметил, 2-фторфуран-5ілметансульфонілметил, 2-метилтіазол-4ілметансульфонілметил, фуран-2ілметансульфонілметил, 2-піридин-2ілетансульфонілметил, 2-піридин-3ілетансульфонілметил, 2-піридин-4ілетансульфонілметил, 2-піридин-3ілсульфонілетил, 2-піридин-4-ілсульфонілетил, 3піридин-3-ілсульфонілпропіл, 1,3,5-триазин-2ілметансульфонілметил, 1,3,4-тіадіазол-2ілметансульфонілметил, оксазол-5ілметансульфонілметил, тіазол-5ілметансульфонілметил або тіазол-2ілметансульфонілметил. 30. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є (aлкілен)-S(O)2-R9, де R9 є циклоалкілалкіл. 31. Сполука за будь-яким із пп.2-18, де R5 є циклопропілметансульфонілметил. 32. Сполука за п.1, де R3 є алкіл і R4 є алкіл. 33. Сполука за п.1, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілен. 34. Сполука за п.1, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, заміщений на атомі азоту етилом, 2,2,2-трифторетилом або циклопропілом, тетрагідропіран-4-ілом, тетрагідротіопіран-4-ілом або 1,1-діоксотетрагідротіопіран4-ілом. 6 7 8 35. Сполука за п.1, де R є галоїдалкіл, a R та R є водні. 36. Сполука за п.1, де R6 є галоїдалкіл, R7 є галоїдалкіл, a R8 є водень. 37. Сполука за п.1, де R6 є галоїдалкіл, R7 є алкіл, a R8 є водень. 38. Сполука за п.1, де R1 є водень, R2 є циклопропіл, 3 4 R є водень, R є етил, R5 є 2-метилсульфонілетил, R6 є трифторметил, R7 є водень, a R8 є 4-фторфеніл, а саме N-циклопропіл-3-{4метансульфоніл-2-[2,2,2-трифтор-1-(4фторфеніл)етиламіно]бутириламіно}-2оксопентанамід. 39. Сполука за п.38, якою є N-циклопропіл-3S-{4метансульфоніл-2S-[2,2,2-трифтор-1S-(4фторфеніл)етиламіно]бутириламіно}-2оксопентанамід. 40. Сполука за п.1, де R1 є водень, R2 є циклопропіл, R3 є водень, R4 є етил, R5 є 2-фенілсульфонілметил, R6 є трифторметил, R7 є водень, a R8 є 4-фторфеніл, а саме N-циклопропіл-3-{3бензолсульфоніл-2-[2,2,2-трифтор-1-(4фторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}-2оксопентанамід. 41. Сполука за п.40, якою є N-циклопропіл-3S-{3бензолсульфоніл-2R-[2,2,2-трифтор-1S-(4фторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}пентанамід. 42. Сполука за п.1, де R1 є водень, R2 є циклопропіл, R3 є водень, R4 є етил, R5 є циклопропілметилсульфонілметил, 6 R є перфторпропіл, R7 є водень, a R8 є водень, а саме N-циклопропіл-3-[3циклопропілметансульфоніл-2-(2,2,3,3,4,4,4гептафторбутиламіно)пропіоніламіно]-2оксопентанамід. 43. Сполука за п.42, якою є N-циклопропіл-3S-[3циклопропілметансульфоніл-2R-(2,2,3,3,4,4,4гептафторбутиламіно)пропіоніламіно]-2оксопентанамід. Даний винахід стосується сполук, що є інгібіторами цистеїнових протеаз, зокрема, катепсинів В, K, L, F і S, і отже можуть застосовуватися в лікуванні хвороб, опосередкованих цими протеазами. Винахід стосується також фармацевтичних складів, які містять запропоновані сполуки, і процесів виготовлення цих сполук. Цистеїнові протеази складають клас пептидаз, для яких є характерною наявність цистеїнового залишку в каталітичних сайтах цих ферментів. Цистеїнові протеази залучаються до звичайного розкладання і процесінгу білків. Проте, аномальна активність цистеїнових протеаз, наприклад, у результаті підвищеної експресії або активації, маже мати патологічні наслідки. З цього погляду деякі цистеїнові протеази асоціюються з численними хворими станами, включаючи артрит, м'язову дистрофію, запалення, проростання пухлиною, гломерулонефрит, малярию, періодонтальну хворобу, метахроматичну лейкодистрофію тощо. Наприклад, підвищені рівні катепсину В і перерозподіл цього ферменту знаходять у пухлинах, що свідчить про його певну роль у злоякісному процесі i метастазі. Крім того, аномальна активність катепсину В асоціюється з такими хворими станами, як ревматоїдний артрит, остеоартрит, pneumocystis carinii, гострий панкреатит, запальні хвороби повітряних шляхів, розлади в кістках і суглобах. Помітна експресія катепсину Kв остеокластах і споріднених з остеокластами багатоядерних клітинах, а також його висока колагенолітична активність, свідчать про те, що цей фермент бере участь в опосередкованій остеокластами резорбції кісток і, отже, в аномаліях кісток, які виникають при остеопорозі. Крім того, експресія катепсину K в легенях і його еластинолітична активність свідчать про те, що цей фермент відіграє певну роль також у легеневих розладах. 7 90138 Катепсин L залучений також до нормального лізосомного протеолізу при деяких хворих станах, включаючи, наприклад, метастаз меланоми. Катепсин S бере участь у хворобі Альцгеймера і деяких автоімунних розладах, включаючи, наприклад, ювенільний діабет, множинний склероз, звичайну пухирчатку, хворобу Грейвса, міастенію gravis, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, невропатичний біль і тиреоїдит Хасімото. Крім того, катепсин S залучається до: алергічних розладів, включаючи, наприклад, астму; та алогенних імунних реакцій, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантатів органів або тканинних шматків. Таким чином, беручи до уваги численні хвороби, в яких зростання цистеїн-протеазної активності робить внесок у патологію і/або симптоматологію хвороби, можна передбачати ефективність застосування терапевтично ефективних молекулярних засобів, що інгібують активність ферментів цього класу Це, зокрема, стосується молекул, що інгібують катепсини В, K, L, F і/або S. Суть винаходу Одним зі своїх аспектів даний винахід спрямований на сполуку за формулою (І): (I) де: R1 є водень або алкіл; R2 є циклоалкіл, циклоалкілалкіл, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл, в разі потреби може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед алкілу, алкокси або галоїду; R3 є водень, алкіл або алкоксіалкіл; R4 є алкіл; або R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілен, у разі потреби може бути заміщений одним-чотирма атомами фтору, або гетероциклоалкілен, в разі потреби може бути заміщений алкілом, алкоксіалкілом, гідроксіалкілом, ацилом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом або галоїдалкілом; R5 є алкіл, галоїдалкіл, в разі потреби може бути заміщений циклоалкілом, арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, циклоалкілалкіл, аралкіл, гетероаралкіл, гетероциклоалкілалкіл, (алкілен)-Х-R9 (де X є -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO- або -NHSO2-, a R9 є алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл) або -(алкілен)-Х1(галоїдалкілен)-R10 (де X1 є -О-, -S-, -SO-, -SO2-, CONH-, -NHCO- або -NHSO2-, a R10 є циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), де ароматичне або аліциклічне кільце в R5 в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу; або, в разі потреби може бути заміщене одним чи двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, виб 8 раним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, ацилалкілу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, гетероциклоалкілоксикарбонілу, циклоалкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфоніл або -SO2R11 (де R11 є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, алкілсульфонілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду; R6 є галоїд алкіл; R7 є водень, алкіл або галоїдалкіл; і R8 є водень, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл приєднаний через атом вуглецю, де ароматичне або аліциклічне кільце в R8 в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Re, незалежно вибраними серед алкілу, галоїду, галоїдалкілу, гідрокси, алкокси, галоїдалкокси, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, карбокси, ціано, алкілсульфонілу, алкілсульфоніламіно, амінокарбонілу або аміносульфонілу; або її фармацевтично прийнятні солі. Другим своїм аспектом даний винахід спрямований на фармацевтичний склад, який містить сполуку за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним чи більше прийнятними ексципієнтами. Третім своїм аспектом даний винахід спрямований на процес лікування тварини від хвороби, опосередкованої цистеїновими протеазами і, зокрема, катепсином S, де зазначений процес включає у себе введення тварині фармацевтичного складу, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші з одним чи більше прийнятними ексципієнтами. Четвертим своїм аспектом даний винахід спрямований на процеси виготовлення сполук за формулою (І). П'ятим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес лікування пацієнта, до якого застосовується терапія, яка викликає у пацієнта імунну реакцію, котрою є переважно шкідлива імунна реакція, де зазначений процес включає у себе введення пацієнту сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі. У кращому варіанті імунна реакція є опосередкованою молекулами II класу головного комплексу гістосумісності (ГКГ). Сполука згідно з винаходом може вводитися перед вищезазначеною терапією, водночас з нею або після неї. У кращому варіанті до зазначеної терапії залучається лікування біологічними засобами. У кращому варіанті до зазначеної терапії залучається лікування малою молекулою. У кращому варіанті здійснення винаходу біологічним засобом є білок, переважно антитіло, а ще краще - моноклональне антитіло. У ще кращому варіанті біологічним засобом є Remicade® (Ре 9 мікад), Refacto® (Рефракто), Referon-A® (Реферон-А), Factor VIII (Фактор VIII), Factor VII (Фактор VII), Betaseron® (Бетасерон), Epogen® (Епоген), Enbrel® (Енбрел), Interferon beta (Бетаінтерферон), Botox® (Ботокс), Fabrazyme® (Фабразим), Elspar® (Елспар), Cerezyme® (Церезим), Myobloc® (Міоблок), Aldurazyme® (Альдуразим), Verluma® (Верлума), Interferon alpha (Альфаінтерферон), Humira® (Гуміра), Aranesp® (Аранесп), Zevalin® (Зевалін) або ОКТЗ. У кращому варіанті здійснення винаходу в лікуванні застосовують гепарин, низькомолекулярний гепарин, прокаїнамід або гідралазин. Шостим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес лікування тварини від імунної реакції, викликаної введенням цій тварині біологічного засобу, де зазначений процес включає у себе введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Сьомим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес проведення клінічних випробувань біологічного засобу, який включає у себе введення індивідууму, що є учасником даних клінічних випробувань, сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі з біологічним засобом. Восьмим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес профілактичного лікування пацієнта, який отримує лікування певним біологічним засобом, сполукою за формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю для придушення імунної реакції, викликаної у пацієнта даним біологічним засобом. Дев'ятим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес визначення втрат ефективності біологічного засобу у тварини внаслідок імунної реакції, викликаної даним біологічним засобом, де зазначений процес включає у себе введення даного біологічного засобу тварині при наявності і за відсутності сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Десятим своїм аспектом даний винахід спрямований на процес підвищення ефективності біологічного засобу у тварини, де зазначений процес включає у себе введення даного біологічного засобу тварині разом зі сполукою за формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю. Одинадцятим своїм аспектом даний винахід спрямований на застосування сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту. У кращому варіанті здійснення винаходу вищезгаданий медикамент призначений для лікування хвороби, опосередкованої катепсином S. Дванадцятий аспект даного винаходу спрямований на застосування сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для комбінаційної терапії разом із біологічним засобом, де сполука згідно з винаходом придушує імунну реакцію, викликану використовуваним біологічним засобом. У кращому варіанті сполуку (або сполуки) за даним винаходом вводять перед уведенням біологічного засобу. У кращому варіанті сполуку (або сполуки) за 90138 10 даним винаходом вводять разом з уведенням біологічного засобу. У кращому варіанті сполуку (або сполуки) за даним винаходом вводять після введення біологічного засобу. Докладний опис винаходу Термінологія Якщо не зазначено іншого, то перелічені нижче терміни, що використовуються в даному описі і Формулі винаходу, мають подані нижче значення, що відповідають цілям даної заявки. Термін "аліциклічний" означає частину сполуки, яка характеризується упорядкуванням атомів вуглецю в замкнутих неароматичних кільцевих структурах, наприклад, циклоалкільних і гетероциклоалкільних кільцях згідно з поданими тут визначеннями. Термін "алкіл", використовуваний відокремлено, якщо не зазначено іншого, означає прямолінійний або розгалужений, насичений аліфатичний радикал, який містить від одного до восьми атомів вуглецю; алкілом можуть бути, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил і т.п. Термін "алкілен", якщо не зазначено іншого, означає прямолінійний або розгалужений, насичений аліфатичний, двовалентний радикал, який має від одного до шести атомів вуглецю, наприклад, метилен (-СН2-), етилен (-СН2СН2-), триметилен (СН2СН2СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-) і т.п. Термін "алкілсульфоніл" означає радикал виду -SO2R, де R є алкіл згідно з поданим тут визначенням, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл і т.п. Термін "алкілсульфоніламіно" означає радикал виду -NHSO2R, де R є алкіл згідно з поданим тут визначенням, наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно i т. п. Термін "алкокси" означає -OR радикал, де R є алкільна група згідно з визначеним вище, наприклад, метокси, етокси і т.п. Термін "алкоксіалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщених принаймні однією алкоксигрупою, краще однією або двома алкоксигрупами згідно з визначеним вище, наприклад, 2-метоксіетил, 1-, 2- або 3-метоксипропіл, 2-етоксіетил і т.п. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)OR, де R є алкільна група згідно з визначеним вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і т.п. Термін "аміноалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщених принаймні одним, а краще - одним або двома -NRR', де R є водень, алкіл, ацил, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл або гетероциклоалкілалкіл, a R' є водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арил, 11 аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероциклоалкілалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, амінокарбоніл або аміносульфоніл згідно з поданими тут визначеннями, наприклад, амінометил, метиламіноетил, диметиламіноетил, 1,3-діамінопропіл, ацетиламінопропіл і т.п. Термін "ацил" означає радикал виду -COR, де R є водень, алкіл, галоїдалкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл або гетероциклоалкіл згідно з поданими тут визначеннями, наприклад, форміл, ацетил, трифторацетил, бензоїл, піперазин-1-ілкарбоніл і т.п.Коли R є алкіл, він у даному описі зветься алкіл карбонілом. Термін "ацилалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщених принаймні однією, а краще - однією ацильною групою або двома ацильними групами згідно з поданими тут визначеннями, наприклад, метилкарбонілметил, бензоїлетил, піперидин-1ілкарбонілметил або етил і т.п. Термін "амінокарбоніл" означає -CONRR' радикал, де R та R' є незалежно вибраними серед водню, алкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу або гетероциклоалкілалкілу, або R та R' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу гетероциклоаміно згідно з поданим тут визначенням. Термін "аміносульфоніл" означає -SOaNRR' радикал, де R та R' є незалежно вибраними серед водню, алкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу або гетероциклоалкілалкілу, або R та R' разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють групу гетероциклоаміно згідно з поданим тут визначенням. Термін "тварина" означає людину, ссавця, відмінного від людини (наприклад, собаку, кота, кролика, корову, коня, вівцю, козу, свиню, оленя і т.п.), і тварину, що не є ссавцем (наприклад, птаха і т.п.). Термін "ароматичний" використовується як ознака частини сполуки, в котрій атоми, що її складають, утворюють ненасичену кільцеву систему, де всі атоми в цій кільцевій системі є 5р2гібридизованими, а загальна кількість піелектронів складає 4n+2. Термін "арил" означає моноциклічну або злиту біциклічну кільцеву збірку, яка містить від 6 до 10 атомів вуглецю в кільці, де кожне кільце є ароматичним, наприклад, феніл або нафтил. Термін "арилокси" означає радикал виду -O-R, де R є арил згідно з визначеним вище, наприклад, фенокси, нафтилокси і т.п. Термін "арилоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)OR, де R є арил згідно з визначеним вище, наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п. Термін "аралкіл" означає радикал виду (алкілен)-R, де R є арил згідно з визначеним вище, наприклад, бензил, фенетил і т.п. Термін "аралкілокси" означає радикал виду -OR, де R є аралкіл згідно з визначеним вище, наприклад, бензилокси, фенетилокси і т.п. 90138 12 Термін "аралкілоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)OR, де R є аралкіл згідно з визначеним вище, наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл і т.п. Термін "біологічний засіб" означає терапевтичний засіб, який одержують із живих організмів для лікування або полегшення певної хвороби. Біологічними засобами можуть бути, наприклад, білки (рекомбінантні або одержані із плазми), моноклональні або поліклональні, гуманізовані або мишачі антитіла, токсини, гормони і т.п.Сьогодні доступними є чимало біологічних засобів для лікування різноманітних хвороб, наприклад, раку, ревматоїдного артриту, гемофілії тощо. Термін "карбокси" означає радикал виду С(О)ОН. Термін "циклоалкіл" означає моновалентне насичене моноциклічне кільце, яке містить від трьох до восьми атомів вуглецю в кільці, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п. Термін "циклоалкілалкіл" означає радикал виду -(алкілен)-R, де R є циклоалкіл згідно з визначеним вище, наприклад, циклопропілметил, циклобутилетил, циклобутилметил і т.п. Термін "циклоалкілоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)OR, де R є циклоалкіл згідно з визначеним вище, наприклад, циклопропілоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл і т.п. Термін "циклоалкілен" означає двовалентне насичене моноциклічне кільце, яке містить від трьох до восьми атомів вуглецю в кільці. Наприклад, варіантами, в яких "R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до котрого як R1, так і R2 приєднані, утворюють циклоалкілен", можуть бути такі: Термін "хвороба" означає будь-який нездоровий стан тварини або частини її організму і, зокрема, нездоровий стан, який може бути викликаний застосованим до цієї тварини медичним або ветеринарним втручанням або бути властивим для такого втручання, тобто бути його "побічним ефектом". Терміни "одержаний із" або "виведений із" означають походження даного засобу із його первинного джерела. Термін "шкідлива імунна реакція" означає імунну реакцію, яка перешкоджає ефективному лікуванню пацієнта або викликає у нього хворобу. Така реакція може виникати, наприклад, у відповідь на введення в організм пацієнта лікувального або діагностичного мишачого антитіла, в результаті чого в організмі пацієнта будуть вироблятися людські антитіла проти миші, що буде перешкоджати подальшим лікувальним заходам. Таке виробляння людських антитіл проти чистих мишачих моноклональних антитіл може перевищувати 70% (Khazaeli, Μ. В. et al J. Immunother. 1994, 15, рр 4252; Dillman R. О. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205 13 208). Іншим прикладом відомих засобів, на які шкідливо впливають імунні реакції, є фактори згортання крові і, зокрема, фактор VIII. При введенні останнього пацієнтам, що мають гемофілію А, фактор VIII відновляє здатність крові згортатися. Але хоча фактор VIII є людським білком, він все ж викликає імунну реакцію у хворих на гемофілію, оскільки ендогенного фактора VIII в їхній крові немає і він діє на їхню імунну систему як чужорідний антиген. Приблизно 29-33% нових пацієнтів виробляють антитіла, що зв'язують і нейтралізують уведений їм лікувальний фактор VIII (Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276). Для підтримування параметрів згортання крові в нормальних межах ці антитіла, що вчиняють нейтралізацію, викликають потребу вводити більші кількості фактора VIII і, таким чином, роблять витратним режим лікування через необхідність досягнення імунної толерантності (Briet Ε et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97). Ще одним імуногенним прикладом є аденовірусні фактори. Ретровірусна терапія на сьогоднішній день перебуває на експериментальному рівні свого розвитку і має обмежене застосування. Однією з причин цього є те, що застосування терапевтичного вірусу викликає імунну реакцію, здатну блокувати будь-яке наступне введення такого самого або аналогічного йому вірусу (Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015). Це є безумовним доказом того, що ретровірусна терапія повинна базуватися на перехідній експерсії білка або прямому вбудовуванню вірусної послідовності у геном хазяїна. Скеровані на це дослідження спромоглися ідентифікувати численні епітопи вірусної нейтралізації, що розпізнаються антитілами хазяїна, (Наnnе, GaherySegard et al. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397), і це вказує на те, що одних лише вірусних модифікацій не буде достатньо для подолання цієї перешкоди. У зв'язку з цим, даний винахід пропонує процес, який дозволяє зробити аденовірусну терапію корисною при повторному застосуванні. Іншим прикладом імуногенного засобу, що викликає появу нейтралізуючих антитіл, є добре відомий косметичний засіб Botox. Білок ботулотоксину отримують шляхом очистки із ферментації Clostridium botulinum. Окрім косметики, його використовують як терапевтичний засіб для лікування м'язових розладів на зразок цервікальної дистонії. Після його повторного вживання у пацієнтів виробляються нейтралізуючі антитіла до цього токсину, внаслідок чого знижується його ефективність (Birklein F. et al Ann Neurol 2002, 52, рр 68-73; Rolhiik, J. D. et al Neurol Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4). Значенням терміну "шкідлива імунна реакція" охоплюються також хвороби, що викликаються терапевтичними засобами. Одним із характерних прикладів цього є імунна реакція на терапевтичне втручання із застосуванням рекомбінантного людського еритропоетину (ЕРО). Еритропоетин використовують для стимулювання росту еритроцитів і відновлення числа еритроцитів у пацієнтів, які проходили курс хіміотерапії або діалізу. У невеликого відсотка пацієнтів вироблялися антитіла до ЕРО, внаслідок чого ці пацієнти ставали толерантними як до введеного в них терапев 90138 14 тичного ЕРО, так і до власного ендогенного ЕРО (Casadevall, N. et al, NEJM. 2002, 346, pp 469-475). У них виникав розлад, чиста еритроцитна аплазія, при котрій продукування еритроцитів значно зменшувалося (Gershon S. K. et. al NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586). Це ускладнення ЕРО терапії, якщо його не лікувати, є летальним. Ще одним специфічним прикладом є мишаче антитіло, ОКТЗ (відоме також під назвою "Ортоклону" (Orthoclone)), яким є моноклональне антитіло, спрямоване на домен CD-3 активованих Т-клітин. У клінічних випробуваннях 20-40% пацієнтів, яким уводили ОКТЗ, продукували антитіла проти цього терапевтичного засобу. Ці антитіла не тільки нейтралізували даний засіб, але також стимулювали сильну імунну реакцію хазяїна. Ця імунна реакція є жорсткою настільки, що пацієнтам з високими титрами людських антитіл проти миші доводиться обмежувати вживання даного медикаменту (Інструкція з вживання на упаковці Ортоклону). І нарешті, ще один приклад, що стосується імунотерапії людини. Засіб під назвою Гуміра (Humira®) являє собою моноклональне антитіло проти TNF (фактор некрозу пухлин) і використовується при лікуванні пацієнтів, хворих на ревматоїдний артрит. При його відокремленому вживанні приблизно у 12% пацієнтів виробляються нейтралізуючі антитіла. Крім того, невеликий відсоток пацієнтів, що отримують цей препарат, заражаються також на стан, подібний системному червоному вовчаку, що є lgG-опосередкованою імунною реакцією, викликаною даним терапевтичним засобом (Інструкція з вживання на упаковці лікувального засобу Humira). Прикладом "шкідливої імунної реакції" є також реакція хазяїна на низькомолекулярні ліки. Фахівцям у даній галузі добре відомо, що деякі хімічні структури кон'югують з білками-хазяїнами для стимуляції імунного розпізнавання (Ju. С. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377%; Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58). Значна частина цих реакцій хазяїна опосередковується імуноглобуліном IgG. Специфічними lgG-опосередкованими "шкідливими імунними реакціями" є, наприклад: гемолітична анемія, синдром Стивена-Джонсона (Steven-Johnson) і медикаментозний вовчак. Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоїдалкіл" означає алкіл згідно з визначеним вище, заміщений одним чи більше, наприклад, у кількості від одного до тринадцяти, краще - від одного до семи, атомами "галоїду". Згідно з визначеннями термінів, поданими в цьому описі, галоїдалкілом може бути моногалоїдалкіл, дигалоїдалкіл, три галоїдалкіл, пергалоїдалкіл і т.д., наприклад хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, перфторетил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлоретил і т.п. Термін "галоїдалкілен" означає алкіленовий радикал згідно з визначеним вище, в якому від одного до чотирьох, а краще - один або два атоми водню в алкіленовому ланцюзі були заміщені атомом (або атомами) фтору. Термін "галоїдалкокси" означає радикал виду OR, де R є галоїдалкільною групою згідно з визна 15 ченим вище, наприклад, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси, дифторметокси і т.п. Термін "гетероарил" як група або частина групи означає ароматичну моноциклічну або біциклічну частину із 5-10 кільцевих атомів, у котрій один чи більше, у кращому варіанті один, два або три кільцевих атоми вибрані серед азоту, кисню або сірки, а решту кільця складають атоми вуглецю. Типовими гетероарильними кільцями є, наприклад, піроліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензимідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, піразоліл і т.п. Термін "гетероарилокси" означає радикал виду -O-R, де R є гетероарил згідно з визначеним вище, наприклад, фуранілокси, піридинілокси, індолілокси і т.п. Термін "гетероарилоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)O-R, де R є гетероарил згідно з визначеним вище, наприклад, піридинілоксикарбоніл, піримідинілоксикарбоніл і т.п. Термін "гетероаралкіл" означає радикал виду (алкілен)-R, де R є гетероарил згідно з визначеним вище, наприклад, піридинілметил, 1- або 2фуранілетил, імідазолілметил і т.п. Термін "гетероаралкілокси" означає радикал виду -O-R, де R є гетероаралкіл згідно з визначеним вище, наприклад, піридинілметилокси, фуранілетилокси і т.п. Термін "гетероаралкілоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)O-R, де R є гетероаралкіл згідно з визначеним вище, наприклад, піридинілметилоксикарбоніл, піримідинілметилоксикарбоніл і т.п. Термін "гетероциклоалкіл" означає насичений або частково ненасичений, моно-або біциклічний радикал з 4, 5 або 6 атомами вуглецю в кільці, де один або більше, а в кращому варіанті один, два або три кільцеві атоми вуглецю є заміщеними гетероатомом, вибраним серед -Ν=, -Ν-, -О-, -S-, SO- або -S(O)2-, а також де один або два атоми вуглецю в кільці в разі потреби може бути заміщені кетогрупою (-СО-). Гетероциклоалкільне кільце в разі потреби може бути сконденсованим з циклоалкільним, арильним або гетероарильним кільцем згідно з поданими тут визначеннями. Типовими прикладами цих груп є імідазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолін-1-оксид, тіоморфолін1,1-діоксид, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1-оксо-тетрагідротіопіраніл, 1,1-діоксотетратіо-піраніл, індолініл, піперазиніл, піперидил, піролідиніл, піролініл, хінуклідиніл, 3,4дигідроізохінолініл, дигідроіндоліл і т.п. Якщо гетероциклоалкільна група містить принаймні один атом азоту в кільці, вона в даному описі зветься "гетероциклоаміногрупою" і являє собою підмножину гетероциклоалкільної групи згідно з визначеним вище. Термін "гетероциклілалкілен" означає двовалентну гетероциклільну групу, що відповідає даному тут визначенню. Наприклад, у випадку, в якому R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до котрого як R3, так і R4 приєднані, утворюють гетероцик 90138 16 лілалкілен, гетероциклільними групами є, зокрема, такі: в котрих R є замісник, визначений в розділі Суть винаходу. "Гетероциклоалкілалкіл" означає радикал виду -(алкілен)-R, де R є гетероциклоалкіл згідно з визначеним вище, наприклад, піролідинілметил, тетрагідрофуранілетил, піридинілметилпіперидинілметил і т.п. Термін "гетероциклоалкілоксикарбоніл" означає радикал виду -C(O)OR, де R є гетероциклоалкіл згідно з визначеним вище, наприклад, піридинілоксикарбоніл, піримідинілоксикарбоніл і т.п. Термін "гідрокси" означає радикал виду -ОН. Якщо не зазначено іншого, то до числа сполук згідно з даним винаходом, які містять гідроксирадикали, входять поряд з іншими їхні захищені похідні. Захисними групами, підходящими гідрокси-частин, є, наприклад, бензил і т.п. Термін "гідроксіалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщених однією або двома гідроксигрупами, за умови, що в разі наявності двох гідроксигруп вони не є обидві на одному й тому самому атомі вуглецю. Типовими гідроксіалкільними групами є, наприклад, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 3гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, а кращими серед них є 2-гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл та 1(гідроксиметил)-2-гідроксіетил. Термін "ізомери" означає сполуки, що описуються формулою (І) і мають ідентичні молекулярні формули, але різняться між собою своєю природою або послідовністю зв'язування їхніх атомів чи упорядкуванням їхніх атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються між собою упорядкуванням їхніх атомів у просторі, звуться "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальним відбиттям один одного, звуться "діастереомерами", а стереоізомери, які є дзеркальними відбиттями, що не накладаються одне на одне, звуться "енантіомерами", а іноді також "оптичними ізомерами". Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, зветься "хіральним центром". Сполука з одним хіральним центром, яка має дві енантіомерні форми протилежної хіральності, зветься "рацемічною сумішшю". Сполука, яка має два і більше хіральних центрів, має 2n-1 енантіомерних пар, де n є числом хіральних центрів. Сполуки з двома і більше хіральними центрами можуть існувати або у формі індивідуального діастереомеру, або у формі суміші діастереомерів, що зветься "діастереомерною сумішшю" При наявності лише одного хі 17 рального центра стереоізомер може характеризуватися абсолютною конфігурацією цього хірального центра. Абсолютна конфігурація означає просторове упорядкування замісників, приєднаних до цього хірального центра. Для енантіомерів є характерною абсолютна конфігурація їхніх хіральних центрів, і описуються вони за правилами КанаІнгольда-Прелога (Cahn, Ingold and Prelog) R- і Sупорядкування. Фахівцям у даній галузі є добре відомими конвенції стосовно стереохімічної номенклатури, методи визначення стереохімії і розділяння стереоізомерів, наприклад, ("Advanced Органічн Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Цілком зрозуміло, що назви та ілюстрації, використані в даній заявці для описання сполук за формулою (І), передбачають охоплення ними також всіх можливих стереоізомерів. Терміни "необов'язковий", "необов'язково" і "в разі потреби може бути" означають, що описувана слідом за ними подія або обставина може мати місце або може не мати місця, і що цей опис передбачає рівною мірою існування варіантів, у котрих дана подія або обставина має місце, і варіантів, у котрих вона не має місця. Наприклад, фраза "де ароматичне кільце у Ra в разі потреби може бути заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними серед алкілу" означає, що ароматичне кільце може бути або може не бути заміщеним алкілом для того, щоб лежати в межах об'єму даного винаходу. Об'ємом даного винаходу охоплюються також N-оксидні похідні сполуки за формулою (І). Nоксидною похідною є сполука за формулою (І), в котрій атом азоту є в окисленому стані (тобто N О), наприклад, піридин-N-оксид, і котра володіє бажаною фармакологічною активністю. Термін "патологія" хвороби означає природу, причини і розвиток хвороби, а також структурні та функціональні зміни, що є результатом процесів хвороби. Термін "фармацевтично прийнятний" використовується як ознака того, що є підходящим для застосування у готуванні фармацевтичного складу і в загальному випадку є безпечним, нетоксичним і ні в біологічному відношенні, ні будь-яким іншим чином не є небажаним, і всього того, що є прийнятним для застосування у ветеринарії, а також у фармацевтиці для людей. Вираз "фармацевтично прийнятні солі" означає солі сполук за формулою (І), які є фармацевтично прийнятними згідно з поданим вище визначенням і володіють бажаною фармакологічною активністю. До таких солей належать, у тому числі, солі приєднання кислот, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, фосфорною кислотою і т.п., або з органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, гексановою кислотою, гептановою кислотою, циклопентанепропіоновою кислотою, гліколевою кислотою, піровиноградною кислотою, молочною кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, малеїновою кислотою, фума 90138 18 ровою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, бензойною кислотою, о-(4гідроксибензоїл)бензойною кислотою, коричною кислотою, манделовою кислотою, метилсульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, 1,2етандисульфоновою кислотою, 2гідроксіетансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, р-хлорбензолсульфоновою кислотою, 2-нафталінсульфоновою кислотою, ртолуолсульфоновою кислотою, камфоросульфоновою кислотою, 4-метилбіцикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновою кислотою, глюкогептоновою кислотою, 4,4'-метилен-біс-(3-гідроксі-2-ен-1-карбоновою кислотою), 3-фенілпропіоновою кислотою, триметилоцтовою кислотою, третинною бутилоцтовою кислотою, лаурилсірчаною кислотою, глюконовою кислотою, глутаміновою кислотою, гідроксинафтойною кислотою, саліциловою кислотою, стеариновою кислотою, муконовою кислотою і т.п. Фармацевтично прийнятними солями можуть бути також солі приєднання основ, котрі можуть утворюватися коли наявні кислотні протони є здатними реагувати з неорганічними або органічними основами. Прийнятними неорганічними основами є, наприклад, гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. До числа прийнятних органічних основ входять, наприклад, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і т.п. Даним винаходом передбачені також проліки сполуки за формулою (І). Проліками є сполука, здатна перетворюватися in vivo метаболічним шляхом (наприклад, шляхом гідролізу) на сполуку за формулою (І). Наприклад, естер сполуки за формулою (І), який містить гідрокси групу, може шляхом гідролізу перетворюватися in vivo на батьківську молекулу. В альтернативному варіанті естер сполуки за формулою (І), який містить карбоксигрупу, може шляхом гідролізу перетворюватися in vivo на батьківську молекулу. Підходящими естерами сполуки за формулою (І), які містять гідроксигрупу, є, наприклад, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-бісβb-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, ди-ртолуоїлтартрати, метилсульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, р-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати. Підходящими естерами сполук за формулою (І), які містять карбоксигрупу, є, наприклад, сполуки, описані в роботі (Leinweber, FJ. DrugMetab. Res., 1987, 78, page 379). Особливо корисний клас естерів сполук за формулою (І), які містять гідроксигрупу, може бути створений із кислотних частин, вибраних серед описаних у роботі (Bundgaard et al, J. Med. Сhem., 1989,32, рр 2503-2507), і включає у себе заміщені (амінометил)-бензоати, наприклад, діалкіламінометилбензоати, в котрих дві алкільні групи можуть бути об'єднані разом і/або обірвані атомом кисню або необов'язково заміщеним атомом азоту, наприклад алкільованим атомом азоту, і зокрема, (морфолінометил)бензоати, наприклад 3- або 4(морфолінометил)бензоати, і (4-алкілпіперазин-1іл)бензоати, наприклад 3- або 4-(4-алкілпіперазин1-іл)бензоати. 19 Термін "захищені похідні" означає похідні сполук за формулою (І), у котрих хімічно активний сайт або сайти блоковані захисними групами. Захищені похідні сполук за формулою (І) можуть використовуватися у виготовленні сполук за формулою (І) або самі по собі можуть служити активними інгібіторами катепсину S. Вичерпний перелік підходящих захисних груп можна знайти в роботі (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999). Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, яка при її введенні тварині для лікування хвороби є достатньою для здійснення цього лікування. Термін "лікування" означає будь-яке введення сполуки згідно з даним винаходом і охоплює своїм значенням: (1) запобігання виникненню хвороби у тварини, яка може бути схильною до цієї хвороби, але ще її не має або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної хвороби; (2) інгібування хвороби у тварини, яка має цю хворобу або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної хвороби (тобто, припинення подальшого розвитку патології чи симптоматології); або (3) поліпшення стану хворої тварини, яка має дану хворобу або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної хвороби (тобто, повернення у зворотному напрямку розвитку патології і/або симптоматології). Термін "лікування" з погляду комбінаційної терапії, тобто застосування разом з біологічним засобом, означає будь-яке введення сполуки згідно з даним винаходом і охоплює своїм значенням: (1) запобігання виникненню імунної реакції у тварини, яка може бути схильною до даної імунної реакції, але ще її не має або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної імунної реакції; (2) інгібування імунної реакції у тварини, яка має дану імунну реакцію або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної імунної реакції (тобто, припинення подальшого розвитку патології чи симптоматології); або (3) поліпшення імунної реакції у тварини, яка має дану імунну реакцію або виявляє ознаки патології чи симптоматології даної імунної реакції (тобто зниження ступеню або тяжкості, чи тривалості очевидних проявів даної імунної реакції або повернення у зворотному напрямку розвитку патології і/або симптоматології, наприклад, зменшення зв'язування і презентації антигенних пептидів молекулами II класу ГКГ, зниження активації Т-клітин і Вклітин, зниження гуморальних та клітинноопосередкованих реакцій і, наскільки це може бути прийнятним для конкретної імунної реакції, вгамування запалення, застою, болю, некрозу, зниження втрати ефективності біологічнлого засобу і т.п.). Вираз "де ароматичне або аліциклічне кільце в R5 в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду; або в разі потреби може бути заміщене одним чи двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкокси 90138 20 карбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу,..." у визначенні R5 у сполуці за формулою (І) означає, що всі ароматичні та аліциклічні кільця в об'ємі R5, прямо або непрямо приєднані (наприклад, R5 є циклоалкілалкіл, -алкілен-XR9, де X є таким, як визначено в розділі Суть винаходу, a R9 є арил, аралкіл і т.д.), в разі потреби можуть бути заміщені на Ra або на Rb і Rc, або тільки на Rc. Кращі варіанти здійснення винаходу І. Певні сполуки за формулою (І) у найширших межах об'єму, визначеного в розділі Суть винаходу, є кращими. Наприклад: (А) Кращою групою сполук є така, в котрій: R1 є водень або метил, а краще - водень; R2 є циклопропіл, 1-фенілетил[-СН(С6Н5)СН3] або 1H-піразол-5-іл, а краще - циклопропіл. (1) У визначеній вище кращій групі (А) і більш кращій групі, що в неї входить, більш кращою групою сполук є така, де R3 є водень, a R4 є алкіл, краще - метил, етил, пропіл або бутил, а ще краще, якщо R4 є етил або пропіл. (2) У визначеній вище кращій групі (А) і більш кращій групі, що в ней входить, більш кращою групою сполук є така, де R3 є алкіл, краще - метил або етил, a R4 є алкіл, краще - метил, етил, пропіл або бутил, а ще краще, якщо R4 є метил. У кращому варіанті R3 та R4 є метил. (3) У визначеній вище кращій групі (А) і більш кращих групах, що в неї входять, більш кращою групою сполук є така, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілен, краще - циклопропілен, циклопентилен або циклогексилен, а ще краще - циклопропілен. (4) У визначеній вище кращій групі (А) і більш кращій групі, що в неї входить, більш кращою групою сполук є така, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, заміщений на атомі азоту етилом, 2,2,2трифторетилом або циклопропілом, тетрагідропіран-4-ілом, тетрагідротіопіран-4-ілом або 1,1 діоксотетрагідротіопіран-4-ілом. (і) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2,2пентафторетил, 1,1,2,2,3,3,3-гептафторпропіл, a R7 та R8 є водні. (іі) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2пентафторетил, R7 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, a R8 є водень. (ііі) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2 21 пентафторетил, R є алкіл, у кращому варіанті метил, етил або пропіл, a R є водень. (iv) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, 6 більш кращою групою сполук є така, де R є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2пентафторетил, R7 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил або 2,2,2-трифторетил, a R8 є арил, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є феніл, 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4або 3,5-дифторфеніл. У ще кращому варіанті R6 та R7 є трифторметилами, a R8 є феніл, 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- або 3,5-дифторфеніл. (iv) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,3пентафторетил, R7 є алкіл, у кращому варіанті метил або етил, a R8 є арил, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є феніл, 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл. У ще кращому варіанті R6 є трифторметил, R7 є метил, a R8 є феніл, 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- або 3,5-дифторфеніл. (ν) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2пентафторетил, R7 є водень, a R8 є арил, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є феніл, 4фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- або 3,5дифторфеніл. У ще кращому варіанті R6 є трифторметил, a R8 є феніл, 4-фторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, краще - 2,4дифторфеніл. (vi) У визначених вище кращих групах (А) і А(14), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, 2,2,2трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, R7 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил або 2,2,2-трифторетил, a R8 є гетероарил, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є індол-5-іл, бензоксазол-5-іл, тіофен-3-іл, тіофен-2-іл, фуран-2-іл, піридин-4-іл, піридин-3-іл, піридин-2-іл, імідазол-5іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-5-іл, піримідин-4-іл, піридазин-4-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол-2-іл, [1.2,3]тіадіазол-4-іл, імідазол-4-іл, піразол-4-іл, тіазол-2-іл, піразол-4-іл, пірол-2-іл, пірол3-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, який в разі потреби може бути заміщений одним або двома метилами. (vii) У визначених вище кращих групах (А) і А(1-4), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, R7 є алкіл, у кращому варіанті метил або етил, a R8 є гетероарил, який в разі потреби може бути замі 90138 22 щений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є індол-5-іл, бензоксазол-5-іл, тюфен-3іл, тіофен-2-іл, фуран-2-іл, піридин-4-іл, піридин-3іл, піридин-2-іл, імідазол-5-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-5-іл, піримідин-4-іл, піридазин4-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол-2-іл, [1.2,3]тіадіазол-4іл, імідазол-4-іл, піразол-4-іл, тіазол-2-іл, піразол4-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, який в разі потреби може бути заміщений одним або двома метилами. (viii) У визначених вище кращих групах (А) і А(1-4), а також більш кращих групах, що в них входять, більш кращою групою сполук є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, R7 є водень, a R8 є гетероарил, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Re. У кращому варіанті R8 є індол-5-іл, бензоксазол-5-іл, тіофен-3-іл, тіофен-2-іл, фуран-2-іл, піридин-4-іл, піридин-3-іл, піридин-2-іл, імідазол-5-іл, піримідин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-5-іл, піримідин-4-іл, піридазин-4-іл, ізоксазол-4-іл, імідазол-2іл, [1.2,3]тіадіазол-4-іл, імідазол-4-іл, піразол-4-іл, тіазол-2-іл, піразол-4-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, який в разі потреби може бути заміщений одним або двома метилами. (a) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є циклоалкілалкіл, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома a або трьома R , незалежно вибраними серед алкілу або галоїду, або Rc, вибраним серед аралкілу або гетероаралкілу, краще 1метилциклопентилметилу, 1метилциклогексилметилу, 1метилциклобутилметилу, 1-метил-3,3дифторциклобутил метилу, 1-метил-4,4дифторциклогексилметилу, 1бензилциклопропілметилу, 1-тіазол-2ілметилциклопропілметилу або 1-метил-3,3дифторциклопентилметилу. (b) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(i-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є алкіл, краще - 2,2диметилпропіл, 3,3-диметилпентил, 2,2,3,3тетраметилбутил. (c) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(i-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є галоїдалкіл, краще - 2,2дихлоретил, 3,3,3-трифторпропіл, 2,2трифторметилетил або 2,2,2-трифторетил. (d) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є галоїдалкіл, заміщений арилом, гетероарилом або гетероциклоалкілом, краще - 2,2-дифтор-3-фенілпропіл, 2,2-дифтор-3тетрагідропіран-4-ілпропіл, 2,2-дифтор-3морфолін-4-ілпропіл, 2,2-дифтор-3-піридин-2ілпропіл, 2,2-дифтор-3-піридин-3-ілпропіл або 2,2дихлор-3-фенілпропіл. 23 (e) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є аралкіл, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду, або який в разі потреби може бути заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними серед водню,алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, гетероциклоалкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або -SO2R11 (де R11 є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. У кращому варіанті R5 є бензил, 4метоксибензил, 3,4-дихлорбензил, 2-хлорбензил, 4-етоксибензил, біфен-4-ілметил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил, 4-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4фторбензил, 2-фенетил, 4-гідроксибензил, 2-(4гідроксифеніл)етил, 2,6-дифторбензил, біфеніл-3ілметил, 3-фенілпропіл або 2,2-диметил-3фенілпропіл. У кращому варіанті R5 є 2хлорбензил, 3-хлорбензил або 4-фторбензил. (f) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є гетероаралкіл, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома a або трьома R , незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду; або який в разі потреби може бути заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або -SO2R11 (де R11 є алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. У кращому варіанті R5 є 2бромтіофен-5-ілметил, піридин-4-ілметил або 2,2диметил-3-піридин-3-ілпропіл. (g) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих 90138 24 групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є -(алкіленалкілен)-S(O)2R9, де R9 є алкіл, краще - R5 є метилсульфонілметил, етилсульфонілметил, пропіл-1сульфонілметил, 2-метилпропілсульфонілметил, 2-метилсульфонілетил або 2-етилсульфонілетил. (h) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є -(алкілен)-S(O)2-R9, де R9 є арил або аралкіл, який в разі потреби може бути заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїд, або який в разі потреби може бути заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або -SO2R11 (де R11 є алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. У кращому варіанті R5 є 2дифторметоксифенілметансульфонілметил, 2фенілсульфонілетил, 4фторфенілметансульфонілметил, 4амінокарбонілфенілметансульфонілметил, 4піперазин-1-ілфенілметансульфонілметил, 2фторфенілметансульфонілметил, 3фторфенілметансульфонілпіетил, 2,4,6трифторфенілметансульфонілметил, 2-, 3- або 4трифторметилфенілметансульфонілметил, фенілметансульфонілметил, 2-(2-, 3або 4трифторметилфеніл)сульфонілетил або 2-(2-, 3або 4-фторфеніл)сульфонілетил. (і) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є -(алкілен)-S(О)2-R9, де R9 є гетероарил або гетероаралкіл, в разі потреби заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду; або в разі потреби заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкіл у, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або -SO2R11 (де 25 R11 є алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. У кращому варіанті R5 є піридин-2ілметансульфонілметил, піридин-3ілметансульфонілметил, піридин-4ілметансульфонілметил, 3дифторметоксипіридин-2-ілметансульфонілметил, 2-дифторметоксипіридин-3ілметансульфонілметил, 4дифторметоксипіридин-3-ілметансульфонілметил, 3-дифторметоксипіридин-4ілметансульфонілметил, піримідин-2ілметансульфонілметил, піримідин-5ілметансульфонілметил, 3-трифторметилпіридин2-ілметансульфонілметил, 4трифторметилпіридин-3-ілметансульфонілметил, 3,5-диметилізоксазол-4-ілметансульфонілметил, 2-фторфуран-5-ілметансульфонілметил, 2метилтіазол-4-ілметансульфоніл метил, фуран-2ілметансульфоніл метил, 2-піридин-2ілетансульфонілметил, 2-піридин-3ілетансульфонілметил, 2-піридин-4-ілетансульфонілметил, 2-піридин-3-ілсульфонілетил, 2піридин-4-ілсульфонілетил, 3-піридин-3ілсульфонілпропіл, 1,3,5-триазин-2ілметансульфонілметил, 1,3,4-тіадіазол-2ілметансульфонілметил, оксазол-5ілметансульфонілметил, тіазол-5ілметансульфонілметил або тіазол-2ілметансульфонілметил. У визначених вище кращих групах (А), А(1-4), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є -(алкілен)-S(О)2R9, де R9 є гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, в разі потреби заміщений одним, двома або трьома Ra, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, ціано або галоїду, або в разі потреби заміщений одним або двома Rb, незалежно вибраними серед водню, алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси, галоїду, карбокси або алкоксикарбонілу, та одним Rc, вибраним серед гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, аміноалкілу, арилу, гетероарилу, аралкілу, гетероаралкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, ацилу, арилоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероарилоксикарбонілу, гетероаралкілоксикарбонілу, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, амінокарбонілу, аміносульфонілу або SO2R11 (де R11 є алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл); а також де ароматичне або аліциклічне кільце в Rc в разі потреби може бути заміщене одним, двома або трьома Rd, незалежно вибраними серед алкілу, галоїдалкілу, алкокси, гідрокси, галоїдалкокси або галоїду. У кращому варіанті R5 є піперидин-1-ілсульфонілметил або піперидин-4-ілметансульфонілметил де атом азоту в піперидиновому кільці є заміщений на метил, етил, ацетил, метилсульфоніл або аміносульфоніл, тетрагідропіран-4-ілсульфонілметил, тетрагідропіран-4-ілсульфонілметил, 1,1 90138 26 діоксотетрагідротіопіран-4-ілметансульфонілметил або морфолін-4-ілметансульфоніл-метил. (k) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, ще більш кращою групою сполук є така, де R5 є -(алкілен)-S(O)2-R9, де R9 є циклоалкілалкіл, а в кращому варіанті R5 є циклопропілметилсульфонілметил. (І) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, R5 є етилсульфонілметил, 2-метилсульфонілетил, 2метилпропілсульфонілметил, бензолсульфонілметил, 2-фенілсульфонілетил, нафт-2илметансульфонілметил, біфеніл-2ілметансульфонілметил, біфеніл-4ілметансульфонілметил, фенілметансульфонілметил, 2-фенілметансульфонілетил, 4-третбутилфенілметансульфонілметил, 2фторфенілметансульфонілметил, 3фторфенілметансульфонілметил, 4фторфенілметансульфонілметил, 2хлорфенілметансульфонілметил, 3хлорфенілметансульфонілметил, 4хлорфенілметансульфонілметил, 2метоксифенілметансульфонілметил, 4метоксифенілметансульфонілметил, 2трифторметоксифенілметансульфонілметил, 3трифторметоксифенілметансульфонілметил, 4трифторметоксифенілметансульфонілметил, 2трифторметилфенілметансульфонілметил, 3трифторметилфенілметансульфонілметил, 4трифторметилфенілметансульфонілметил, 2ціанофенілметансульфонілметил, 3ціанофенілметансульфонілметил, 2бромфенілметансульфонілметил, 2метилфенілметансульфонілметил, 3метилфенілметансульфонілметил, 4метилфенілметансульфонілметил, 2-(4трифторметоксибензолсульфоніл)етил, 2-(3трифторметоксибензолсульфоніл)етил, 2-(2трифторметоксибензолсульфоніл)етил, 2дифторметоксифенілметансульфоніл метил, 3дифторметоксифенілметансульфонілметил, 4дифторметоксифенілметансульфонілметил, 2-(4дифторметоксибензолсульфоніл)етил, 2-(2дифторметоксибензолсульфоніл)етил, 2-(3дифторметоксибензолсульфоніл)етил, 3-хлор-2фторфенілметансульфонілметил, 3,5диметилфенілметансульфонілметил, 3,5-бістрифторметилфенілметансульфонілметил, 2,5дифторфенілметансульфонілметил, 2,6дифторфенілметансульфонілметил, 2,3дифторфенілметансульфонілметил, 3,4дифторфенілметансульфонілметил, 2,4дифторфенілметансульфонілметил, 2,5дихлорфенілметансульфонілметил, 3,4дихлорфенілметансульфонілметил, 2,6дихлорфенілметансульфонілметил, 2-фтор-3метилфенілметансульфонілметил, 4-фтор-2трифторметоксифенілметансульфонілметил, 2фтор-6-трифторметилфенілметансульфонілметил, 2-фтор-3трифторметилфенілметансульфонілпіетил, 2фтор-4 27 трифторметилфенілметансульфонілметил, 2фтор-5трифторметилфенілметансульфонілметил, 4фтор-3трифторметилфенілметансульфонілметил, 2хлор-5-трифторметилфенілметансульфонілметил, 2,4,6-трифторфенілметансульфонілметил, 2,4,5трифторфенілметансульфонілметил, 2,3,4трифторфенілметансульфонілметил, 2,3,5трифторфенілметансульфонілметил, 2,5,6трифторфенілметансульфонілметил, 3,4,5триметоксифенілметансульфонілметил, піридин-2ілметансульфонілметил, піридин-3ілметансульфонілметил, піридин-4-ілметансульфонілметил, 2-(піридин-2ілсульфоніл)етил, 2-(піридин-4-ілсульфоніл)етил, оксипіридин-2-ілметансульфонілметил, циклогексилметансульфанілметил, циклогексилметансульфонілметил, циклопропілметансульфонілметил, тіофен-2-сульфонілметил, 5-хлортієн-2ілметансульфонілметил або 3,5-диметилізоксазол4-ілметансульфонілметил. (m) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, R5 є 1етоксикарбонілпіперидин-4-ілметил, 1метилпіперидин-4-ілметил, 2-тетрагідропіран-4ілетил, піролідин-1-ілметил, піперидин-1-ілметил, морфолін-4-ілметил, 2-морфолін-4-ілетил, тіоморфолін-4-ілметил, 1-оксо-тіоморфолін-4-ілметил, 1,1-діоксотіоморфолін-4-ілметил, тетрагідротіопіран-4-ілметил, 1-оксотетрагідротіопіран-4-іл метил, 1,1-діоксотетрагідротіопіран-4-іл метил, 1метилпіперазин-4-ілметил, бензилоксиметил, етоксиметил, ізопропілоксиметил, 2-піперидин-1-ілетил, 2-піролідин-1-ілетил, трет-бутилоксиметил, імідазол-4-ілметил, індол-3-ілметил, індол-2ілметил, 1-бензил-імідазол-4-ілметил, 4-етил-4метилпіперидин-1-ілметил, індол-1-ілметил, 1метил-піперидин-2-ілметил, 2,2,-дифтор-3-тієн-2ілметил або піридин-4-ілметил. (n) У визначених вище кращих групах (А), А(14), A(i-viii) та A(1-4)(i-viii), а також більш кращих групах, що в них входять, R5 є 3,5диметилізоксазол-4-ілметансульфонілметил; 2СF3метилфенілметансульфонілметил, 3СF3піридин-2-ілметансульфонілметил, 2-F-фуран5-ілметансульфонілметил, 2-метилтіазол-4ілметансульфонілметил, тетрагідропіран-4ілметансульфонілметил, 1,1-діоксо-1λ6гесагідротіопіран-4-ілметансульфонілметил, 1етилпіперидин-4-ілметансульфонілметил, 2-оксотетрагідропіримідин-4-ілметан-сульфонілметил, 1етил-2-оксопіперидин-4-ілметансульфонілметил, 1-ацетилпіперидин-4-ілметансульфонілметил, 1етоксикарбонілпіперидин-4ілметансульфонілметил, 1метилсульфонілпіперидин-4ілметансульфонілметил, 1-циклопропілпіперидин4-ілметан-сульфонілметил, 1-ацетилазетидин-3ілметансульфонілметил, 1етоксикарбонілазетидин-3ілметансульфонілметил, 1метилсульфонілазетидин-3ілметансульфонілметил, 1-етилазетидин-3 90138 28 ілметансульфонілметил, 1-циклопропілазетидин3-ілметансульфонілметил фуран-2ілметансульфонілметил, дифтор-(4фторфеніл)метансульфонілметил, дифтор(піразин-2-іл)метансульфонілметил, дифтор-(2дифторметоксифеніл)метансульфонілметил, 1ацетилпіперидин-4-ілсульфонілметил, 1етоксикарбонілпіперидин-4-ілсульфоніл метил, 1циклопропілпіперидин-4-ілсульфонілметил, 2(піридин-2-іл)етансульфонілметил, 2-(піридин-3іл)етансульфонілметил, 2-(піридин-4іл)етансульфонілметил, 3-(піридин-2іл)пропансульфонілметил, 2,6дифторфенілметансульфоніл, [1,3.5]триазин-2ілметансульфоніл метил, [1,3.4]тіадіазол-2ілметансульфонілметил, оксазол-5-ілметансульфонілметил, тіазол-5-ілметансульфонілметил, 4-фторфенілметансульфонілметил, 4амінокарбонілфенілметансульфонілметил, 4піперазин-4-ілфенілметансульфонілметил, 5фторіндол-3-ілметансульфонілметил, 4,6дифторіндол-3-ілметансульфонілметил, 1метиліндол-3-ілметансульфонілметил, 4фторіндол-3-ілметансульфонілметил, 2-(5фторіндол-3-іл)етансульфонілметил, 2-(4,6дифторіндол-3-іл)етансульфонілметил, 2-(1метиліндол-3-іл)етансульфонілметил, 2-(4фторіндол-3-іл)етансульфонілметил, 2-хінолін-3ілетансульфонілметил, 2-хінолін-2-ілетансульфонілметил, ізохінолін-3ілметансульфонілметил 2-(ізохінолін-3іл)етансульфонілметил, 2,4-дифторпіридин-3ілметансульфонілметил, 3,4-дифторпіридин-4ілметансульфонілметил, 2-(2,4-дифторпіридин-3іл)етансульфонілметил, 2-(3,4-дифторпіридин-4іл)етансульфонілметил, фтор-(2,4-дифторпіридин3-іл)метансульфонілметил, фтор-(3,4дифторпіридин-4-іл)метан-сульфонілметил, 2,4диСF3піридин-3-ілметансульфонілметил, 3,4диСF3піридин-4-ілметан-сульфонілметил, 2-(2,4диСF3піридин-3-іл)етансульфонілметил, 2-(3,4диСF3піридин-4-іл)етансульфонілметил, фтор-(2,4диСF3піридин-3-іл)метансульфонілметил, фтор(3,4-диСF3піридин-4-іл)метансульфонілметил, 4-Fпіридин-3-ілметансульфонілметил, 3-F-піридин-5ілметансульфонілметил, 2-F-піридин-5ілметансульфонілметил, 2-F-піридин-3ілметансульфонілметил, 5-F-піридин-2ілметансульфонілметил, 4-F-піридин-2-ілметансульфонілметил, 4-F-1-оксопіридин-3ілметансульфонілметил, 3-F-1-оксопіридин-5ілметан-сульфонілметил, 2-F-1-оксопіридин-5ілметансульфонілметил, 2-F-1-оксопіридин-3ілметан-сульфонілметил, 5-F-1-оксопіридин-2ілметансульфонілметил, 4-F-1-оксопіридин-2ілметан-сульфонілметил, 4-СF3-піридин-2ілметансульфонілметил, 3-СF3-піридин-5ілметансульфонілметил, 3-F-піридин-2ілметансульфонілметил, 2-СF3-піридин-3ілметансульфонілметил, 4-CF3-1-оксопіридин-2ілметансульфонілметил, 3-CF3-1-оксопіридин-5ілметансульфонілметил, 3-F-1-оксопіридин-2ілметансульфонілметил, 2-СF3-1-оксопіридин-3ілметансульфонілметил, 5-СF3-1-оксопіридин-2ілметансульфонілметил, 2-СН3-піридин-6 29 ілметансульфонілметил, 3-СН3-піридин-2ілметансульфонілметил, 4-СН3-піридин-4ілметансульфонілметил, 3-СН3-піридин-4ілметансульфонілметил, 2-(2-СН3-піридин-6іл)етансульфонілметил, 2-(3-СF3-піридин-2іл)етансульфонілметил, 2-(4-СF3-піридин-3іл)етансульфонілметил, 2-(3-СF3-піридин-4іл)етансульфонілметил, 2-С2Н5-піридин-6ілметансульфонілметил, 2-С2Н5-піридин-2ілметансульфонілметил, 4-С2Н5-піридин-3ілметансульфонілметил, 3-С2Н5-піридин-4ілметансульфонілметил, 2-(2-С2Н5-піридин-6іл)етансульфонілметил, 2-(3-С2Н5-піридин-2іл)етансульфонілметил, 2-(4-С2Н5-піридин-3іл)етансульфонілметил, 2-(3-С2Н5-піридин-4іл)етансульфонілметил, 2-(2-СН3-піридин-3іл)етансульфонілметил, 2-СF3-піридин-3ілметансульфонілметил, 2-(3-СF3-піридин-4іл)етансульфонілметил, 3-СF3-піридин-4ілметансульфонілметил, цинолін-3-ілметансульфонілметил, 2-(цинолін-3іл)етансульфонілметил, фталазин-1ілметансульфонілметил, 2-(фталазин-1іл)етансульфонілметил, 2-(хіноксалін-2іл)етансульфонілметил, хіназолін-2ілметансульфонілметил, 2-(хіназолін-2іл)етансульфонілметил, [1,8]нафтиридин-2ілметансульфонілметил, 2-([1,8]нафтиридин-2іл)етансульфонілметил, [1,8]нафтиридин-3ілметансульфонілметил, 2-([1,8]нафтиридин-3іл)етансульфоніл метил, 3-СІ-піридин-2-іл метансульфонілметил, 4-СІ-піридин-3ілметансульфонілметил, 3-СІ-піридин-4ілметансульфонілметил, 3-F-піридин-2ілметансульфонілметил, 4-F-піридин-3ілметансульфоніл-метил, 3-F-піридин-4ілметансульфонілметил, ізохінолін-4ілметансульфонілметил, 6-фенілпіридин-2ілметансульфонілметил, 3-фенілпіридин-2ілметансульфонілметил, 4-фенілпіридин-3ілметансульфонілметил, 3-фенілпіридин-4ілметансульфонілметил, 2-(6-фенілпіридин-2іл)етансульфонілметил, 2-(3-фенілпіридин-2іл)етансульфонілметил, 2-(4-фенілпіридин-3іл)етансульфонілметил, 2-(3-фенілпіридин-4іл)етансульфонілметил, 6-(піридин-2-іл)піридин-2ілметансульфонілметил, 3-(піридин-2-іл)піридин-2ілметансульфонілметил, 4-(піридин-2-іл)піридин-3ілметансульфонілметил, 3-(піридин-2-іл)піридин-4ілметансульфонілметил, 2-[6-(піридин-2іл)піридин-2-іл]етансульфонілметил, 2-[3-(піридин2-іл)піридин-2-іл]етансульфонілметил, 2-[4(піридин-2-іл)піридин-3-іл]етансульфонілметил, 2[3-(піридин-2-іл)піридин-4-іл]етансульфонілметил, 6-(піридин-3-іл)піридин-2-ілметан-сульфонілметил, 3-(піридин-3-іл)піридин-2-ілметансульфонілметил, 4-(піридин-3-іл)піридин-3-ілметансульфонілметил, 3-(піридин-3-іл)піридин-4-ілметансульфонілметил, 2-[6-(піридин-3-іл)піридин-2іл]етансульфонілметил, 2-[3-(піридин-3-іл)піридин2-іл]етансульфонілметил, 2-[4-(піридин-3іл)піридин-3-іл]етансульфонілметил, 2-[3-(піридин3-іл)піридин-4-іл]етансульфонілметил, 6-(піридин4-іл)піридин-2-ілметансульфонілметил, 3-(піридин4-іл)піридин-2-ілметансульфонілметил, 4-(піридин 90138 30 4-іл)піридин-3-ілметансульфонілметил, 3-(піридин4-іл)піридин-4-ілметансульфонілметил, 2-[6(піридин-4-іл)піридин-2-іл]-етансульфонілметил, 2[3-(піридин-4-іл)піридин-2-іл]етансульфонілметил, 2-[4-(піридин-4-іл)піридин-3іліетансульфонілметил, 2-[3-(піридин-4-іл)піридин4-іл]етансульфонілметил, 2,2диметилциклопропілметансульфонілметил, біфен2-ілметансульфонілметил, 2-тіофен-2ілфенілметансульфонілметил, 2-тіазол-2ілфенілметансульфонілметил, 2-тіазол-5ілфенілметансульфонілметил, 2-[1.2,3]тіадіазол-5ілфенілметан-сульфонілметил, 2-ізоксазол-5ілфенілметансульфонілметил, 2-(1-метилпіразол5-іл)феніл-метансульфонілметил, 2-[1.2,3]триазол5-ілфенілметансульфонілметил, 2[1.2,3]оксадіазол-5-ілфенілметансульфонілметил, 2-[(1.2,3)триазол-5-іл]фенілметансульфонілметил, 2-[(1.2,3)триазол-1-іл]фенілметансульфонілметил, оксазол[5,4-b]піридин-2-ілметан-сульфонілметил, оксазол[4,5-с]піридин-2ілметансульфонілметил, оксазол[4,5b]піридин-2-ілметансульфонілметил, бензимідазол-5-ілметансульфонілметил, бензимідазол-4ілметансульфонілметил, 3Н-імідазо[4,5-b]піридин2-ілметансульфонілметил, 3Н-імідазо[4,5с]піридин-2-ілметансульфонілметил, 3-СF3-3Німідазо[4,5-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, 3СF3-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-2ілметансульфонілметил, 1-СF3-1Н-імідазо[4,5с]піридин-2-ілметансульфонілметил, 1-СF3-1Німідазо[4,5-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, тіазол[5,4-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, тіазол[4,5-с]піридин-2-ілметансульфонілметил, тіазол[4,5-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, 5СF3тіазол[5,4-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, 4-СF3-тіазол[4,5-с]піридинілметансульфонілметил, 7-СF3-тіазол[4,5b]піридин-2-ілметансульфонілметил, 3-CF3-1Нпірол[2,3-b]піридин-2-ілметансульфонілметил, 3CF3-1Н-пірол[3,2-с]піридин-2ілметансульфонілметил, 3-CF3-1Н-пірол[3,2b]піридин-2-ілметансульфонілметил, імідазо[1,2с]піримідин-2-метансульфонілметил, 8-CF3імідазо[1,2-с]піримідин-2-метансульфонілметил, імідазо[1,2-а]піримідин-2-метансульфонілметил, 8СF3-імідазо[1,2-b]піридазин-2ілметансульфонілметил, імідазо[1,2-а]піразин-2метансульфонілметил, 8-СF3-імідазо[1,2-а]піразин2-метансульфонілметил, піразол[1,5-с]піримідин-2ілметансульфонілметил, 3-CF3-піразол[1,5с]піримідин-2-ілметансульфонілметил, 4-СF3піразол[1,5-с]піримідин-2-ілметансульфонілметил, імідазо[1,2-d][1,2,4]триазин-2метансульфонілметил, 3-CF3-імідазо[1,2d][1,2,4]триазин-2-метансульфонілметил, [1,3]бензоксазол-2-ілметансульфонілметил, 5-F[1,3]бензоксазол-2ілметансульфонілметил[1,3]бензоксазол-4ілметансульфонілметил, 2-СF3-[1,3]бензоксазол-4ілметансульфоніл-метил, [1,3]бензоксазол-7ілметансульфонілметил, 2-CF3-[1,3]бензоксазол-7ілметан-сульфонілметил, [1,2]бензоксазол-3ілметансульфонілметил, [1,2]бензоксазол-4ілметансульфонілметил, 5-CF3-[1,2]бензоксазол-4 31 ілметансульфонілметил, 3-CF3-[1,2]бензоксазол-4ілметансульфонілметил, 6-CF3-[1,2]бензоксазол-7ілметан-сульфонілметил, 6-CN-[1,2]бензоксазол-7ілметансульфонілметил, 3-CF3-[1,2]бензоксазол-7ілметансульфонілметил, 5-F-[1,2]бензоксазол-3ілметансульфонілметил, [2,3]бензоксазол-7ілметан5иіїопілметил, 6-СF3-[2,3]бензоксазол-7ілметансульфонілметил, 1-СF3-[2,3]бензоксазол-7ілметансульфоніл метил, 5-CF3-[2,3]бензоксазол4-ілметан-сульфонілметил, 5-СN-[2,3]бензоксазол4-ілметансульфонілметил, 1-СF3-[2,3]бензоксазол4-ілметансульфонілметил, бензотіазол-2ілметансульфонілметил, 5-F-бензотіазол-2ілметансульфонілметил, бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 2-СF3-бензотіазол-4ілметансульфонілметил, бензотіазол-7ілметансульфонілметил, 2-СF3-бензотіазол-7ілметансульфонілметил, [1,2]бензотіазол-3ілметансульфонілметил, [1,2]бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 5-CF3-[1,2]бензотіазол-4ілметансульфоніліпетил, 3-CF3-[1,2]бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 6-CF3-[1,2]бензотіазол-7ілметан-сульфонілметил, 6-CN-[1,2]бензотіазол-7ілметансульфонілметил, 3-CF3-[1,2]бензотіазол-7ілметансульфоніліпетил, 5-F-[1,2]бензотіазол-3ілметансульфонілметил, [2,3]бензотіазол-7ілметансульфоніл метил, 6-СF3-[2,3]бензотіазол-7ілметан-сульфонілметил, 1-CF3-[2,3]бензотіазол-7ілметансульфонілметил, 5-СF3-[2,3]бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 5-СМ-[2,3]бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 1-CF3-[2,3]бензотіазол-4ілметансульфонілметил, 4-СF3-2-СН3-тіазол-5ілметансульфонілметил, 4-СF3-тіазол-5ілметансульфонілметил, 4-СF3-2-феніл-тіазол-5ілметансульфонілметил, 5-СF3-2-СН3-тіазол-4ілметансульфонілметил, 5-СF3-тіазол-4ілметансульфонілметил, 5-СF3-2-феніл-тіазол-4ілметансульфонілметил, 5-СН3-тіазол-2ілметансульфонілметил, 5-СF3-тіазол-2ілметансульфонілметил 5-феніл-тіазол-2ілметансульфонілметил, 4-СН3-тіазол-2ілметансульфонілметил, 4-СF3-тіазол-2ілметансульфонілметил, 4-феніл-тіазол-2ілметансульфонілметил, 5-СН3-2-(піридин-2-іл)[1,2,3]триазол-4-ілметансульфонілметил, 5-СF3-2(піридин-2-іл)-[1,2,3]триазол-4ілметансульфонілметил, 5-СF3-2-(4метилсульфонілфеніл)-[1,2,3]триазол-4-ілметансульфонілметил, 4,5-диметил-[1,2,4]триазол-3ілметансульфонілметил, 5-CF3-4-CH3[1,2,4]триазол-3-ілметансульфонілметил, 4-СН3-5феніл-[1,2,4]триазол-3-ілметан-сульфонілметил, 5CF3-4-циклопропіл-[1,2,4]триазол-3ілметансульфонілметил, 2,5-диметил[1,2,4]триазол-3-ілметансульфонілметил, 5-CF3-2CH3-[1,2,4]триазол-3-ілметан-сульфонілметил, 2СН3-5-феніл-[1,2,4]триазол-3ілметансульфонілметил, 2-циклопропіл-5-феніл[1,2,4]триазол-3-ілметансульфонілметил, 5-CF3-1CH3-[1,2,4]триазол-3-ілметан-сульфонілметил, 1СН3-5-феніл-[1,2,4]триазол-3ілметансульфонілметил, 5-СН3-1-феніл[1,2,4]триазол-3-ілметансульфонілметил, 3-СН3[1,2,4]оксадіазол-5-ілметансульфонілметил 3-CF3[1,2,4]оксадіазол-5-ілметансульфонілметил, 3 90138 32 феніл-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметансульфонілметил, 5-СН3-[1,2,4]оксадіазол-3ілметансульфонілметил, 5-CF3-[1,2,4]оксадіазол-3ілметансульфонілметил, 5-феніл[1,2,4]оксадіазол-3-ілметансульфоніліпетил, 2СН3-[1,3,4]оксадіазол-5-ілметансульфонілметил, 2CF3-[1,3,4]оксадіазол-5-ілметан-сульфонілметил, 2-феніл-[1,3,4]оксадіазол-5ілметансульфонілметил, 3-СН3-[1,2,4]тіадіазол-5ілметансульфонілметил, 3-CF3-[1,2,4]тіадіазол-5ілметансульфонілметил, 3-феніл-[1,2,4]тіадіазол5-ілметансульфонілметил, 5-СН3-[1,2,4]тіадіазол3-ілметан-сульфонілметил, 5-CF3-[1,2,4]тіадіазол3-ілметансульфонілметил, 5-феніл[1,2,4]тіадіазол-3-ілметансульфонілметил, 2-СН3[1,3,4]тіадіазол-5-ілметансульфонілметил, 2-CF3[1,3,4]тіадіазол-5-ілметансульфонілметил, 2феніл-[1,3,4]тіадіазол-5-ілметансульфонілметил, 2,2-дифторпіролідинілметансульфонілметил, 3,3дифторпіролідиніл-метансульфонілметил, 3-СF3N-СН3-пірол-2-ілметансульфонілметил, 3-CN-NCH3-пірол-2-ілметансульфонілметил, 4-СF3-N-СН3пірол-2-ілметансульфонілметил, 4-(1-СН3-1гідроксіетил)-N-СН3-пірол-2ілметансульфонілметил, 1,3-диметилпірол-2ілметансульфонілметил, 4-СF3-N-СН3-пірол-3ілметансульфоніліпетил, 4-СN-N-СН3-пірол-3ілметансульфонілметил, 4-СN-N-(3,3,3трифторпропіл)-пірол-3-ілметансульфонілметил, 2-СF3-N-СН3-пірол-3-ілметансульфонілметил, 2СF3-N-феніл-пірол-3-ілметансульфонілметил, 4СF3-пірол-2-ілметансульфонілметил, 4-(1-СН3-1гідроксіетил)-пірол-2-ілметансульфонілметил, 3СН3-пірол-2-ілметансульфонілметил, 4-СF3-пірол3-ілметан-сульфонілметил, 2-СF3-пірол-3ілметансульфонілметил, 3-СF3-пірол-2ілметансульфонілметил, 2-СF3-пірол-4ілметансульфонілметил, 2-СF3-N-СН3-пірол-4ілметан-сульфонілметил, 3-СF3-фур-2илметансульфонілметил, 3-СN-фур-2илметансульфонілметил, 3-СF3-фур-4илметансульфонілметил, 3-СN-фурилметансульфонілметил, 3-СF3-тіазол-2ілметансульфонілметил, 3-СN-тіазол-2ілметансульфонілметил, 3-СF3-тіазол-4ілметансульфонілметил, 3-СN-тіазол-4ілметансульфонілметил, 2-СF3-тіазол-3ілметансульфонілметил, N-CH3-3-CF3-1Н-піразол5-ілметансульфонілметил, N-СН3-3-(1-СН3-1гідроксіетил)-1Н-піразол-5ілметансульфонілметил, N-СН3-3-феніл-1Нпіразол-5-ілметансульфонілметил, N-CH3-3-CF31H-піразол-4-ілметансульфонілметил, N-CH3-3CN-1Н-піразол-3-ілметансульфонілметил, Nфеніл-4-CN-1Н-піразол-3-ілметансульфонілметил, N-феніл-5-СF3-1Н-піразол-4ілметансульфонілметил, (N-CH3-4-CF3-1Німідазол-2-ілметан)сульфонілметил, [N-CH3-4-(1СН3-1-гідроксіетил)-1Н-імідазол-2-ілметан]сульфонілметил, (N-СН3-4-феніл-1H-імідазол-2ілметан)-сульфонілметил, N-СН3-3-СF3-1Нпіразол-4-ілметансульфонілметил, (N-CH3-2-CF31H-імідазол-5-ілметан)-сульфонілметил, (N-СН3-2феніл-1Н-імідазол-5-ілметан)-сульфонілметил, (NCH3-5-CF3-1H-імідазол-4-ілметан) 33 сульфонілметил, (N-феніл-5-СF3-1Н-імідазол-4ілметан)-сульфонілметил, 4-CN-[1,2]оксазол-5ілметансульфонілметил 4-СN-3-феніл[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-CN[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4-СN-5феніл-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4СN-ізотіазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СN-3феніл-ізотіазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СNізотіазол-3-ілметансульфонілметил, 4-CN-5-фенілізотіазол-3-ілметан-сульфонілметил, 4-СF3[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-CF3-3CH3-[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СF33-феніл-[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4CF3-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4-CF35-CH3-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил 4СF3-5-феніл-[1,2]оксазол-3ілметансульфонілметил. 3-CF3-[1,2]оксазол-4ілметан-сульфонілметил, 5-CF3-[1,2]оксазол-4ілметансульфонілметил, 4-CF3-[1,2]оксазол-5ілметансульфонілметил, 4-CF3-3-CH3-[1,2]оксазол5-ілметансульфонілметил, 4-СF3-3-феніл[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-CF3[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4-CF3-5CH3-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4-СF35-феніл-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілпіетил, 3CF3-[1,2]оксазол-4-ілметансульфонілметил, 5-CF3[1,2]оксазол-4-ілметансульфонілметил, 4-СН3[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СН3-3феніл-[1,2]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4СН3-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 4-СН35-феніл-[1,2]оксазол-3-ілметансульфонілметил, 3СН3-[1,2]оксазол-4-ілметансульфонілметил, 5-СН3[1,2]оксазол-4-ілметансульфонілметил, 4-СН3ізотіазол-5-ілметан-сульфонілметил, 4-СН3-3феніл-ізотіазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СН3ізотіазол-3-ілметансульфонілметил, 4-СН3-5феніл-ізотіазол-3-ілметансульфонілметил, 3-СН3ізотіазол-4-ілметансульфонілметил, 5-СН3ізотіазол-4-ілметансульфонілметил, 4-CF3-2-СН3[1,3]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-CF3[1,3]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 4-СF3-2феніл-[1,3]оксазол-5-ілметансульфонілметил, 5CF3-2-CH3-[1,3]оксазол-4-іл-метансульфонілметил, 5-CF3-[1,3]оксазол-4-ілметансульфонілметил, 5СF3-2-феніл-[1,3]оксазол-4ілметансульфонілметил, 5-СН3-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, 5-CF3-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, 5-феніл-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, 4-СН3-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, 4-CF3-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, 4-феніл-[1,3]оксазол-2ілметансульфонілметил, N-метил-індол-2ілметансульфонілметил, 3-СF3-індол-2ілметансульфонілметил, 3-СF3-N-метил-індол-2ілметансульфонілметил, 5-фтор-N-метил-індол-3ілметансульфонілметил, N-метил-індол-3ілметансульфонілметил, 2-СF3-індол-3ілметансульфонілметил, 2-СF3-N-метил-індол-3ілметансульфонілметил, 5-фтор-N-метил-індол-3ілметансульфонілметил, 5-СF3-N-метил-індол-4ілметансульфонілметил, 5-СN-N-метил-індол-4ілметансульфонілметил, 2-CF3-N-метил-індол-4ілметансульфонілметил, 3-СF3-N-метил-індол-4ілметансульфонілметил, 6-СF3-N-метил-індол-7ілметансульфонілметил, 6-СN-N-метил-індол-7 90138 34 ілметансульфонілметил, 2-СF3-N-метил-індол-7ілметансульфонілметил, 3-СF3-N-метил-індол-7ілметансульфонілметил, бензофуран-2ілметансульфонілметил, 3-CF3-бензофуран-2ілметансульфонілметил, 3-СN-бензофуран-2ілметансульфонілметил, 5-F-бензофуран-2ілметансульфонілметил, бензофуран-3ілметансульфонілметил, 2-CF3-бензофуран-3ілметансульфонілметил, 2-СН3-бензофуран-3ілметансульфонілметил 5-F-бензофуран-3ілметансульфонілметил, 5-СFз-бензофуран-4ілметансульфонілметил, 5-СN-бензофуран-4ілметансульфонілметил, 2-СF3-бензофуран-4ілметансульфонілметил, 3-СFз-бензофуран-4ілметансульфонілметил, 6-СF3-бензофуран-7ілметансульфонілметил, 6-СN-бензофуран-7ілметансульфонілметил, 2-СF3-бензофуран-7ілметансульфонілметил, 3-СF3-бензофуран-7ілметансульфонілметил, бензотієн-2ілметансульфонілметил, (3-СF3-бензотієн-2ілметан)-сульфонілметил, (3-СN-бензотієн-2ілметан)-сульфонілметил, (5-F-бензотієн-2ілметан)-сульфонілметил, бензотієн-3ілметансульфонілметил, (2-СF3-бензотієн-3ілметан)-сульфонілметил, (2-СН3-бензотієн-3ілметан)-сульфонілметил, (5-фтор-бензотієн-3ілметан)-сульфонілметил, (5-CF3-бензотієн-4ілметан)-сульфонілметил, (5-СN-бензотієн-4ілметан)-сульфонілметил, (2-СF3-бензотієн-4ілметан)-сульфонілметил, (3-СF3-бензотієн-4ілметан)-сульфонілметил, (6-СF3-бензотієн-7ілметан)-сульфонілметил, (6-СN-бензотієн-7ілметан)-сульфонілметил, (2-СF3-бензотієн-7ілметан)-сульфонілметил, (3-СF3-бензотієн-7ілметан)-сульфонілметил, N-метил-бензимідазол2-ілметансульфонілметил, (5-фтор-N-метилбензимідазол-2-ілметан)-сульфонілметил, (Nметил-індазол-3-ілметан)-сульфонілметил, (5фтор-N-метил-індазол-3-ілметан)сульфонілметил, (2-СF3-N-метил-бензимідазол-7ілметан)-сульфонілметил, (N-метил-індазол-4ілметан)-сульфонілметил, (5-СF3-N-метил-індазол4-ілметан)-сульфонілметил, (3-СF3-N-метиліндазол-4-ілметан)-сульфонілметил, (6-СF3-Nметил-індазол-7-ілметан)-сульфонілметил, (6-СNN-метил-індазол-7-ілметан)-сульфонілметил або (3-СF3-N-метил-індазол-7-ілметан) сульфонілметил. У визначених вище групах стереохімією на вуглецю, до котрого приєднаний R5, є (R), а до котрого приєднані R4 та R6, є (S). У визначених вище групах стереохімією на вуглецю, до котрого приєднані R5 та R6, є (R), а до котрого приєднаний R4, є (S). (B) Іншою кращою групою сполук за формулою (І) є така, де: R3 є алкіл, краще - метил або етил, a R4 є алкіл, краще - метил, етил, пропіл або бутил, і ще краще, якщо R4 є метил. У кращому варіанті R3 та R4 є метилами. (C) Ще однією кращою групою сполук за формулою (І) є така, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклоалкілен, краще -циклопропілен, циклопентилен або циклогексилен, і ще краще - циклопропілен. 35 (D) Ще однією кращою групою сполук за формулою (І) є така, де R3 та R4 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, заміщений на атомі азоту на етил, 2,2,2трифторетил або циклопропіл, тетрагідропіран-4іл, тетрагідротіопіран-4-іл або 1,1діоксотетрагідротіопіран-4-іл. (E) Ще однією кращою групою сполук за формулою (І) є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, a R7 та R8 є водні. (F) Ще однією кращою групою сполук за формулою (І) є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, R7 є галоїдалкіл, у кращому варіанті трифторметил, 2,2,2-трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, a R8 є водень. (G) Ще однією кращою групою сполук за формулою (І) є така, де R6 є галоїдалкіл, у кращому варіанті дифторметил, трифторметил, 2,2,2 90138 36 трифторетил або 1,1,2,2,2-пентафторетил, R7 є алкіл, у кращому варіанті метил, етил або пропіл, a R8 є водень. (Н) Ще однією кращою групою сполук за фор6 мулою (І) є така, де R є галоїдалкіл, у кращому варіанті 1,1,2,2,2-пентафторетил або 1,1,2,2,3,3,3гептафторпропіл, a R7 та R8 є водні. Серед кращих груп (В)-(Н) більш кращими групами сполук є такі, де R1, R2, R5, R6, R7 та R8 є такими, як визначено вище для групи (А). Серед кращих груп (D)-(H) більш кращими групами сполук є такі, де R1, R2, R3, R4 та R5 є такими, як визначено вище для групи (А). Слід зауважити, що, якщо не вказано протилежного, то до вищезазначених кращих варіантів здійснення даного винаходу входять також усі комбінації особливих і кращих груп. Нижче в Табл. І подані стереохімічні характеристики і значення компонентів у різних варіантах типової сполуки за формулою (І), в котрій R1 є водень, a R6 є трифторметил. 37 90138 38 39 90138 40 Нижче в Табл. II подані стереохімічні характеристики і значення компонентів у різних варіантах типової сполуки за формулою (І), в котрій R1, R7 та R8 є водень. У таблиці нижче подані стереохімічні характеристики і значення компонентів деяких сполук згідно з даним винаходом. Загальна схема синтезу Сполуки згідно з даним винаходом можуть виготовлятися за допомогою процесів, ілюстрованих на наведених нижче схемах синтезу. Вихідні матеріали та реагенти, потрібні для виготовляння цих сполук, можуть бути одержані від промислових постачальників, наприклад фірми Aldrich Chemical Co., (Мілуокі, шт. Вісконсін), фірми Bachem (Торанс, шт. Каліфорнія), Sigma (СентЛуїс, шт. Міссурі), або приготовані за допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі та описаних, наприклад, в таких публікаціях (Fieser and Fieser's Reareнтs for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's 41 90138 42 Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); або Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic th Chemistry, (John Wiley and Sons, 4 Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Подані тут схеми лише ілюструють деякі процеси, за допомогою яких можуть бути синтезовані сполуки за даним винаходом, і не виключають їх різноманітних модифікацій, котрі можуть бути зроблені фахівцями в даній галузі з посиланнями на даний опис. Первинні матеріали і проміжні продукти реакцій можуть, в разі потреби, відокремлюватися і очищатися за допомогою звичайних технічних засобів, включаючи, наприклад, фільтрацію, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію і т.п.Для характеризації цих матеріалів можуть використовуватися звичайні фізичні константи, спектральні дані тощо. Якщо не зазначається протилежного, то описані тут реакції проводять в умовах атмосферного тиску при температурах в діапазоні приблизно від 78°С до 150°С, у кращих варіантах - приблизно від 0°С до 125°С, а в найкращих - приблизно при кімнатній (або навколишній) температурі, наприклад, 20°С. В описаних нижче реакціях може бути потрібним захищати хімічно активні функціональні групи, наприклад гідрокси-, аміно-, іміно-, тіо- або карбоксигрупи, якщо ці групи є необхідними в кінцевому продукті, для запобігання їхній участі в цих реакціях. Для цього можуть використовуватися звичайні захисні групи, добре відомі фахівцям у даній галузі і описані, наприклад, в роботі (Т. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999). Сполуки за формулою (І), де R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, a R7 є водень, можуть виготовлятися за поданою нижче Схемою І синтезу. Схема 1 Реакція кетону, який має формулу 1, де R6 і R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, з α-аміновим естером за формулою 2, де R є захисною групою карбоксильного залишку, якою в кращому варіанті є алкільна група, а в особливо кращому - метил, a R5 є таким, як визначено в розділі Суть винаходу, в умовах реакції відновного амінування дає сполуку за формулою 3. Реакцію проводять при наявності підходящого дегідратуючого засобу, наприклад ТіСІ4, сульфату магнію, ізопропілтрифторацетату, при наявності основи, наприклад діізопропілетиламіну, піридину, і т.п.у підходящому органічному розчиннику, котрим може бути, наприклад, метиленхлорид, і в результаті отримують імін. Іміновий напівпродукт відновлюють за допомогою підходящого відновного засобу, наприклад борогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію і т.п.у підходящому органічному розчиннику, котрим може бути, наприклад, метанол, етанол і т.п. Сполуки за формулою 1, наприклад 2,2,2трифторметилацетофенон і 2,2,2,4'тетрафторацетофенон, є у продажу. Інші реагенти можуть бути приготовані методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. α-Амінові естери за формулою 2 можуть бути одержані за допомогою методів, описаних, наприклад, у публікаціях патентних заявок РСТ (РСТ Applications Publication №№WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200), попередній заявці США (U.S. Provisional Application №60/422,337), патентах США (U. S. Patent №№6,353,017B1, 6,492,662B1, 6,353,017 B1, 6,525,036B1, 6,229,011B1, 6,610,700), описи яких в усій їхній повноті включені тут шляхом посилання. Шляхом гідролізу естерної групи у сполуці 3 отримують сполуку за формулою 4. Умови гідролізу залежать від природи захисної групи. Наприклад, коли R є алкіл, гідроліз проводять в умовах лужного водного розчину і отримують відповідну кислоту за формулою 4. Цю реакцію проводять, як правило, за допомогою карбонату цезію, гідроксиду літію і т.п.у водному розчині спирту, наприклад, метанолу, етанолу і т.п. Після цього проводять реакцію сполуки 4 з αгідроксикетоамідом за формулою 5, отримуючи сполуку за формулою 6. Цю реакцію проводять, як правило, при наявності підходящого зв'язуючого агента, наприклад бензотриазол-1ілокситриспіролідинфосфоній-гесафторфосфату (РуВОР®), O-бензотриазоліл-N,N,N',N'тетраметилуроній-гесафторфосфату (HBTU), О-(7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгесафторфосфату (HATU), 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлориду (EDC) або 1,3-дициклогексил-карбодііміду (DCC), у разі потреби при наявності 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ), та основи, наприклад, N,Nдіізопропілетиламіну, триетиламіну, Nметилморфоліну і т.п.Цю реакцію проводять, як правило, при температурах від 20 до 30°С, краще при температурі приблизно 25°С, протягом часу від 2 до 24год., що потребується для її завершення. Підходящими для цієї реакції розчинниками є 43 90138 44 інертні органічні матеріали, наприклад, галогенізовані органічні розчинники (метиленхлорид, хлороформ і т.п.), ацетонітрил, N,N-диметилформамід, етерні розчинники, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан іт.п. В альтернативному варіанті вищезгадана стадія зв'язування може здійснюватися спочатку шляхом перетворення сполуки 4 на її активну кислотну похідну, наприклад, сукцинімідний естер, а потім проведення її реакції з α-гідроксикетоамідом за формулою 5. Для повного завершення цієї реакції зазвичай потребується від 2 до 3 годин. Умови проведення цієї реакції залежать від природи вищезазначеної активної кислотної похідної. Наприклад, якщо це є хлоридна кислотна похідна сполуки 4, то реакцію проводять при наявності підходящої основи (наприклад триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину і т.п.). Підходящими для цієї реакції розчинниками є полярні органічні розчинники, наприклад, ацетонітрил, N,Nдиметилформамід, дихлорметан або будь-яка підходяща суміш цих матеріалів. Сполуки за формулою 5 можна одержувати за допомогою добре відомих методів і зокрема, наприклад, за допомогою процесів, описаних в публікації патентної заявки (РСТ application publication №WO 02/18369), опис якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Окислювання гідроксильної групи у сполуці 6 підходящим окислювальним агентом, наприклад OXONE®, дає сполуку за формулою (І). В альтернативному варіанті, сполуки за формулою (І), де R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, a R7 є водень можна одержувати за допомогою процесу, ілюстрованого на Схемі 2 синтезу нижче. Схема 2 Реакція сполуки за формулою 8, де R5 є таким, як визначено в розділі Суть винаходу, a PG є підходящою захисною групою для кисню, з геміацеталем за формулою 7, де R6 є таким, як визначено в розділі Суть винаходу, дає імінову сполуку за формулою 9. Взаємодія 9 з літійорганічною сполукою за формулою R8Li, де R8 не є водень, дає сполуку 10. Після видалення захисної групи для кисню і наступного окислювання утвореного спирту 11 одержують сполуку за формулою 4, котру далі перетворюють на сполуку за формулою (І), як показано на Схемі 1 вище. Підходящі захисні групи для кисню та умови реакції для їх приєднання і видалення описані, наприклад, у публікації (Greene, T.W.; and Wuts, P. G. Μ.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999). В альтернативному варіанті сполуки за формулою (І), де R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, a R7 є водень, можна одержувати за допомогою процесу, ілюстрованого на Схемі 3 синтезу, наведеній нижче. Схема 3 Реакція амінокислотної сполуки за формулою 2, де R є алкіл, a R5 є таким, як визначено в розділі Суть винаходу, з геміацеталем за формулою 7 має продуктом 2-(1-гідрокси-2,2,2трифторетиламіно)ацетат, що описується формулою 12. Реакцію проводять при наявності каталітичної кількості кислоти, якою може бути, наприклад, р-толуолсульфонова кислота, та ароматичного вуглеводневого розчинника, наприклад толуолу, бензолу і т.п. У результаті взаємодії продукту 12 зі сполукою за формулою R8H, де R8 є арил або гетероарил, в умовах реакції Фриделя-Крафтса (Friedel-Crafts) або з триалкілалюмінієм у толуолі одержують сполуку за формулою 3, котру далі перетворюють на сполуку за формулою (І) відповідно до описаного вище. В альтернативному варіанті сполуки за формулою (І), де R1, R2, R3, R4, R5, R6 та R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, a R7 є водень, можна одержувати за допомогою процесу, ілюстрованого на Схемі 4 синтезу нижче. 45 90138 46 Схема 4 У результаті реакції сполуки за формулою 13, де R6 і R8 є такими, як визначено в розділі Суть винаходу, зі сполукою за формулою 14, де R' є водень або захисна група для карбоксильної частини, a R2 є R5 або попередник (наприклад, алкілен-S-тритил, -алкілен-S-алкіленгетероарил і т.п.) для групи R5, одержують сполуку за формулою 15. Реакцію проводять у підходящому, органічному розчиннику, котрим може бути, наприклад, діетиловий етер, тетрагідрофуран, ацетонітрил, бензол, толуол, ксилол і т.п.або їх суміш, і в разі потреби при наявності органічної або неорганічної основи. У кращому варіанті органічною основою може служити триетиламін, піридин, Nметилморфолін, колідин, діізопропілетиламін і т.п.Ще краще, коли неорганічною основою є карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію і т.п.Реакцію проводять у разі потреби при наявності осушувального засобу, котрим може служити, наприклад, молекулярні сита. У кращому варіанті реакцію проводять при кімнатній температурі. Сполуки за формулою 13 можна одержувати за допомогою добре відомих методів. Наприклад, сполуку за формулою 13, де R8 є феніл або 4фторфеніл, a R6 є трифторметил, можна легко приготувати із продажного 2,2,2трифторацетофенону або 2,2,2,4'тетрафторацетофенону відповідно шляхом відновлення кетогрупи до спиртової групи за допомогою підходящого відновного засобу, наприклад, борогідриду натрію, літійалюмінійгідриду і т.п.Використовуваний при цьому розчинник залежить від типу вибраного відновного засобу. Наприклад, у разі використання борогідриду натрію реакцію проводять в органічнічному спиртовому розчиннику, наприклад метанолі, етанолі і т.п.При використанні літійалюмінійгідриду реакцію проводять в етерному розчиннику, наприклад тетрагідрофурані і т.п.У результаті реакції 2,2,2-трифтор-1фенілетанолу або 2,2,2-трифтор-1-(4фторфеніл)етанолу з трифліновим ангідридом або трифторметансульфонілхлоридом отримують ці7 льову сполуку. Сполуки за формулою 13, де R і 8 6 R are водень, a R є 1,1,2,2,2-пентафторетил, можна одержувати із вироблюваного промисловістю 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-олу відповідно до описаного вище. Оптично збагачені сполуки за формулою 15 можуть отримуватися шляхом відновлення відповідного галогенізованого ацетофе нону за допомогою підходящого відновного засобу, наприклад катехолборану або комплексу BH3DMS при наявності підходящого каталізатора, наприклад (S) чи (R)-метил-СВSоксазаборолідинового каталізатора або (S) чи (R)α,α-дифеніл-2-піролідинметанолу при наявності BBN, з отриманням таким чином хірального спирту і наступної переробки цього спирту на сполуку 13 відповідно до описаного вище. Сполуки за формулою 14 є у продажу, або ж їх можна одержувати за допомогою добре відомих методів. Після видалення захисної групи карбоксильної частини зі сполука за формулою 15, де R' є захисна група, одержують сполуку за формулою 16. Умови проведення стадії видалення захисної групи карбоксильної частини залежать від природи використовуваної захисної групи. Наприклад, у тому випадку, коли R' є алкіл, захисну групу видаляють в умовах реакції лужного гідролізу у водному розчині лугу, яким може бути, наприклад, водний розчин гідроксиду літію, гідроксиду натрію і т.п., у спиртовому розчиннику, наприклад метанолі, етанолі і т.п.Крім того, якщо групою Rz у сполуці 14 є група-попередник до R5, то вона може бути перетворена на R5 перед стадією гідролізу естеру або після неї. Після цього сполуку 15 (де R' є водень) або 16 перетворюють на активовану кислотну похідну 17 (де X є групою, що відходить) і після реакції останньої з аміноацетонітрилом за формулою 5 одержують сполуку за формулою (І), коли Rz є R5, або попередник до сполуки (І), коли Rz є групоюпопередником до R5. Можна також одержувати спочатку активовану кислотну похідну, а потім приводити її у взаємодію зі сполукою 5 у послідовному процесі, або ж можна створювати активовану кислотну похідну in situ при наявності сполуки 5. Наприклад, якщо активованою кислотою є галоїдангідрид, то його одержують спочатку за допомогою реакції сполуки 16 з галогенізувальним агентом, наприклад тіоінілхлоридом, оксалілхлоридом і т.п., а потім - реакцією зі сполукою 5. В альтернативному варіанті активовану кислотну похідну створюють in situ за допомогою реакції між сполуками 16 і 5 при наявності підходящого зв'язуючого агента, наприклад бензотриазол-1ілокситриспіролідинфосфонійгесафторфосфату (РуВОР®), О-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'тетраметил-уронійгесафторфосфату (HBTU), O-(7 47 азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронійгесафторфосфату (HATU), гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду (EDC), 1,3дициклогексилкарбодііміду (DCC) і т.п., в разі потреби при наявності 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) й основи, наприклад N,Nдіізопропілетиламіну, триетиламіну, Nметилморфоліну і т.п.Підходящими розчинниками для цієї реакції є відповідні інертні органічні матеріали, наприклад галогенізовані органічні розчинники (метиленхлорид, хлороформ і т.п.), ацетонітрил, N,N-диметилформамід, етерні розчинники, наприклад тетрагідрофуран, діоксан і т.п.У тому випадку, коли Rz є групою-попередником до R5, то її перетворюють на групу R5, отримуючи сполуку за формулою (І), наприклад, шляхом перетворення -алкілен-S-алкілен-гетероарилу на -алкіленSО2-алкіленгетероарил в умовах реакції окислювання. Сполуку за формулою (І) можна перетворювати на інші сполуки за формулою (І). Деякі приклади такого перетворення описані нижче. Сполуки за формулою (І), які містять гідроксильну групу, можна одержувати шляхом деалкілування/бензилювання алкокси/бензилокси замісника, ті, що містять кислотну групу - шляхом гідролізу естерної групи, а ті, що містять ціаногрупу - шляхом заміщення атому брому у відповідних сполуках за формулою (І). Сполука за формулою (І), яка містить ціаногрупу, може перетворюватися на відповідну сполуку, що містить карбоксильну групу, шляхом гідролізу цієї ціаногрупи. Карбоксильна група, у свою чергу, може бути перетворена естерну групу. Сполуку за формулою (І) можна готувати у формі фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти за допомогою реакції цієї сполуки у формі вільної основи з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. В альтернативному варіанті можна одержувати фармацевтично прийнятну адитивну основну сіль сполуки за формулою (І) за допомогою реакції цієї сполуки у формі вільної кислоти з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою. Неорганічні й органічні кислоти та основи, підходящі для виготовлення фармацевтично прийнятних солей сполук за формулою (І), вказані в даному описі в розділі визначення термінів. В альтернативному варіанті сольові форми сполук за формулою (І) можна одержувати із солей первинних матеріалів або проміжних продуктів. Вільнокислотні або вільноосновні форми сполук за формулою (І) можна одержувати із відповідних солей приєднання основ або солей приєднання кислот. Наприклад, сполуку за формулою (І) у формі солі приєднання кислоти можна перетворювати на відповідну вільну основу шляхом обробки її підходящою основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксиду натрію і т.п.). Сполуку за формулою (І) у формі солі приєднання основи можна перетворювати на відповідну вільну кислоту шляхом обробки її підходящою кислотою (наприклад, соляною кислотою і т.п.). 90138 48 N-оксиди сполук за формулою (І) можна одержувати за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, N-оксиди можна одержувати шляхом обробки неокисленої форми сполуки за формулою (І) окислювальним агентом (наприклад, трифторпероцтовою кислотою, пермалеїновою кислотою, пербензойною кислотою, пероцтовою кислотою, метахлорпероксибензойною кислотою і т.п.) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, галогенізованому вуглеводню і, зокрема, дихлорметані) при температурі приблизно 0°С. В альтернативному варіанті N-оксиди сполук за формулою (І) можна одержувати із N-оксиду відповідного первинного матеріалу. Сполуки за формулою (І) в неокисленій формі можна одержувати із N-оксидів сполук за формулою (І) шляхом обробки їх відновним засобом (наприклад, сіркою, двоокисом сірки, трифенілфосфіном, борогідридом літію, борогідридом натрію, трихлоридом фосфору, трибромідом і т.п.) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану і т.п.) при температурі від 0 до 80°С. Проліки сполук за формулою (І) можна одержувати за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі, про що більш докладну інформацію можна знайти в роботі (Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985). Так наприклад, підходящі проліки можна одержувати за допомогою реакції недериватизованої сполуки за формулою (І) з відповідним карбамілувальним агентом (яким можуть служити, наприклад, 1,1ацилоксиалкілкарбонхлорідат, паранітрофенілкарбонат і т.п.). Захищені похідні сполук за формулою (І) можна готувати за допомогою звичайних методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Детальні описи підходящих методів створення захисних груп та їх видалення можна знайти в роботі (T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999). Сполуки згідно з даним винаходом можна дуже вигідно виготовляти або створювати підчас процесу за даним винаходом у формі сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук згідно з даним винаходом можна вигідно одержувати шляхом рекристалізації із водно-органічної розчинної суміші, в котрій як органічні розчинники використовуються, наприклад, діоксин, тетрагідрофуран або метанол. Сполуки за формулою (І) можна одержувати у формі їхніх індивідуальних стереоізомерів за допомогою реакції рацемічної суміші даної сполуки з оптично активним розрізнювальним агентом з утворенням пари діастереоізомерних сполук, розділяння діастереомерів та відновлення оптично чистого енантіомеру. Поряд з тим, що розчиняння енантіомерів може здійснюватися за допомогою ковалентних діастереомерних похідних сполук за формулою (І), кращими є комплекси, що дисоціюються (наприклад, кристалічні діастереоізомерні солі). Діастереомери мають відмінні один від одного фізичні властивості (наприклад, температури 49 плавлення, температури кипіння, розчинності, хімічну активність тощо) і можуть легко розділятися за цими відмінностями. Діастереомери можна розділяти методом хроматографії або, що краще, методами розділяння і розрізнювання на основі використання різниці в їхній розчинності. Після розділяння оптично чистий енантіомер відновлюють разом з розрізнювальним агентом за допомогою будь-якого підходящого засобу за умови, що він не призводить до рацемізації. Більш детальний опис засобів і методів розділяння стереоізомерів сполук від їхніх рацемічних сумішей можна знайти в роботі (Jean Jacques Andre Collet, Samuel Η. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)). Готування біологічних засобів При практичному застосуванні даного винаходу використовуються певні процеси для створення або очистки біологічних засобів. Методи виготовлення таких біологічних засобів добре відомі фахівцям у даній галузі і в загальних рисах розглянуті нижче. Моноклональні антитіла можна одержувати за допомогою добре відомих стандартних методів і зокрема, наприклад, за допомогою методу КолераМілштейна (Kohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495) або його модифікації, наприклад, описаної в роботі (Buck et al. 1982, In Vitro 18: 377). Відповідно до цього методу, зазвичай мишу або щура імунізують похідною MenB PS, кон'югованою з білковим носієм, повторно імунізують, видаляють селезінку (і в разі потреби декілька крупних лімфатичних вузлів), яку розділяють на окремі клітини. У разі потреби клітини селезінки можуть піддаватися скринінгу (після видалення неспецифічно прикріплених клітин) шляхом нанесення клітинної суспензії на покритий антигеном планшет або лунку. При цьому В-клітини, що експресують специфічний до даного антигена мембранно-зв'язаний імуноглобулін, зв'язуються з планшетом і не змиваються з нього рештою суспензії. Після цього оброблені таким чином В-клітини або всі клітини дисоційованої селезінки примушують зливатися з клітинами мієломи з утворенням гібридом. Підходящі для такої гібридизації типові мишачі мієломні лінії можуть бути одержані від Американської колекції типових культур (АТСС: American Type Culture Collection). Хімерні антитіла, що складаються із людських і відмінних від людських амінокислотних послідовностей, для зниження їхньої імуногенності у людини можуть бути утворені із молекул мишачих моноклональних антитіл (Winter et al. Nature 1991 349: 293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86: 4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138: 4534; Brown et al. Cancer Res. 1987 47: 3577; Riechmann et al. Nature 1988 332: 323; Verhoeyen et al. Science 1988 239: 1534; Jones et al. Nature 1986 321: 522; EP Publication No.519, 596, опублікований 23 грудня 1992p.; Патентна публікація Англії GB 2,276,169, опублікована 21 вересня 1994p.). Фрагменти молекул антитіл, наприклад молекули F(ab')2, FV і sFv, здатні демонструвати властивості імунологічного зв'язування молекули бать 90138 50 ківського моноклонального антитіла, можуть виготовлятися за допомогою відомих методів (Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85(16): 5879; U.S. Pat. №№5,091,513 і 5,132,405 і U.S. Pat. №4,946,778). В альтернативному варіанті, для розширення популяцій молекул моноклональних антитіл in vitro може використовуватися система відображання фагів (Saiki, et al. Nature 1986 324: 163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; U.S. Pat. №№4,683,195 і 4,683,202; Yang et al. J. Mol Biol. 1995 254: 392; Barbas, III et al. Methods: Соmр. Meth. Enzymol. 1995 8: 94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88: 7978). Кодувальні послідовності для важколанцюгових і легколанцюгових частин Fab-молекул, вибраних із бібліотеки відображання фагів, можуть бути ізольовані або синтезовані та клоновані у будь-який підходящий вектор або реплікон для експресії. При цьому може використовуватися будь-яка підходяща система експресії, включаючи, наприклад, бактеріальну, дріжджову, інсектарну системи, а також системи експресії в амфібіях і ссавцях. До систем експресії в бактеріях, у тому числі, входять описані в публікаціях (Chang et al. Nature 1978 275: 615, Goeddel et al. Nature 1979 281: 544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8: 4057, European Application No. EP 36,776, U.S. Pat. No. 4,551,433, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80: 21-25, і Siebenlist et al. Cell 1980 20: 269). До систем експресії в дріжджах входять, у тому числі, описані в публікаціях (Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75: 1929, Ito et al. J. Bacteriol. 1983 153: 163, Kurtz et al. Моl. Cell. Biol. 1986 6: 142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25: 141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132: 3459, Roggenkamp et al. Моl. Gen. Genet. 1986 202: 302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158: 1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983 154: 737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8: 135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25: 141, Gregg et al. Моl. Cell Biol. 1985 5: 3376, U.S. Pat. №№4,837,148 і 4,929,555, Beach et al. Nature 1981 300: 706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10: 380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10: 49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112: 284289, Tilburn et al. Gene 1983 26: 205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81: 1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4: 475479; European Application №EP 244,234 і International Publication №WO 91/00357). Експресія гетерологічних генів в комахах може здійснюватися так, як описано в публікаціях (U.S. Pat. №4,745,051, European Application №№ЕР 127,839 і ЕР 155,476, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69: 765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42: 177, Carbonell et al. Gene 1988 73: 409, Maeda et al. Nature 1985 315: 592-594, Lebacq-Verheyden et al. Моl. Cell Biol. 1988 8: 3129, Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82: 8404, Miyajima et al. Gene 1987 58: 273 і Martin et al. DNA 1988 7: 99). Численні бакуловірусні штами і варіанти, а також 51 відповідні пермісивні клітини-хазяїни комах від хазяїнів описані в публікаціях (Luckow et al. Bio/Technology 1988 6: 47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., Vol.8, Plenum Publishing, 1986 pp.277-279 і Maeda et al. Nature 1985 315: 592-594). Експресія в ссавцях може здійснюватися так, як описано в пупблікаціях (Dijkema et al. EMBO J. 1985 4: 761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 79: 6777, Boshart et al. Cell 1985 41: 521 і U.S. Pat. No.4,399,216). Інші особливості експресії у ссавцях можуть бути реалізовані так, як описано в публікаціях (Ham et al. Meth. Em. 1979 58: 44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102: 255, U.S. Pat. Nos. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 та Перевиданий U.S. Pat. No. RE 30,985, і в Міжнародних публікаціях International Publication Nos. WO 90/103430, WO 87/00195). Методи продукування рекомбінантних аденовірусних векторів описані в (U.S. Pat. No. 6,485,958). Ботулотоксин типу А може бути отриманий шляхом створення і вирощування культур Clostridium botulinum у бродильному апараті з наступним збиранням та очищанням ферментованої суміші згідно з відомими процедурами. Для одержання біологічного засобу, який би мав виграш від даного винаходу, можуть застосовуватися будь-які із описаних вище методів виробляння білків. Фармакологія і корисність Сполуки згідно з даним винаходом є селективними інгібіторами цистеїнових протеаз, наприклад, катепсину S, K, В і/або F і, зокрема, катепсину S, і отже можуть застосовуватися для лікування хвороб, у котрих цистеїн-протеазна активність робить внесок у патологію і/або симптоматологію хвороби. Наприклад, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в лікуванні автоімунних розладів, включаючи, наприклад, ювенільний діабет, псоріаз, множинний склероз, звичайну пухирчатку, хворобу Грейвса, міастенію gravis, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і тиреоїдит Хасімото, алергічні розлади, включаючи, наприклад, астму, алогенні імунні реакції, включаючи, наприклад, відторгнення трансплантатів органів або тканинних шматків, та ендометріоз. Катепсин S залучається також до розладів, що викликають надмірний еластоз, наприклад, хронічних обструктивних хвороб легенів (наприклад, емфіземи), бронхіоліту, надмірного еластозу повітряних шляхів при астмі і бронхіті, пневмонітів і серцевосудинних хвороб, наприклад, розривів бляшок та атероми. Катепсин S залучається до утворення фібрил, у зв'язку з чим інгібітори катепсинів S можуть використовуватися в лікування системного амілоїдозу. Інгібіторна активність сполук за формулою (І) щодо цистеїнових протеаз може вимірятися за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Методи аналізу in vitro, підходящі для вимірювання протеазної активності та її інгібування випробуваними сполуками, є добре відомими. Зазвичай, в цих методах виміряють індукований протеазами гідроліз пептидного субстрату. Докла 90138 52 дно методи вимірювання активності інгібування протеаз описані в розділі Біологічні приклади 1-5, нижче. Методи введення і фармацевтичні склади У загальному випадку сполуки за формулою (І) вводять у терапевтично ефективних кількістях за допомогою будь-якого зі звичайних методів, добре відомих фахівцям у даній галузі, як відокремлено, так і в комбінації з одним чи більше інших терапевтичних засобів. Терапевтично ефективна кількість може варіювати в широких межах залежно від тяжкості хвороби, віку та загального стану здоров'я об'єкта лікування, лікувальної потужності використовуваної сполуки та низки інших чинників. Наприклад, терапевтично ефективна кількість сполуки за формулою (І) може змінюватися в інтервалі приблизно від 10 мікрограмів на кілограм маси тіла (мкг/кг) за день до 100 міліграмів на кілограм маси тіла (мг/кг) за день і звичайно лежить в межах приблизно від 100мкг/кг/день до 10мг/кг/день. Таким чином, терапевтично ефективна кількість для пацієнта-людини вагою 80кг може складати приблизно від 1мг/день до 8г/день, і як правило становить приблизно від 1мг/день до 800мг/день. У загальному випадку фахівець у даній галузі, керуючись власним досвідом і та інформацією, поданою в даному описі, зможе легко визначати відповідну терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) для лікування тої чи іншої хвороби. Сполуки за формулою (І) можуть уводитися у формі фармацевтичних складів одним із таких шляхів: пероральним, системним (наприклад, трансдермальним, інтраназальним або за допомогою супозиторіїв) або парентеральним (наприклад, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним або підшкірним). Фармацевтичні склади можуть мати форму таблеток, пілюль, капсул, напівтвердих препаратів, порошків, препаратів пролонгованого вивільнення, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолів або інші відповідні форми і містять у загальному випадку сполуку за формулою (І) у комбінації принаймні з одним фармацевтично прийнятним ексципієнтом. Прийнятними є ексципієнти, які є нетоксичними, сприяють уведенню препарату і не чинять шкідливого впливу на терапевтичний ефект активного інгредієнта. Такі ексципієнти можуть мати тверду, рідку, напівтверду або аерозольну форму, яка в загальному випадку є доступною для фахівця в даній галузі. Твердими фармацевтичними ексципієнтами можуть бути, наприклад, крохмаль, целюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, стеарат магнію, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, хлорид натрію, сухе зібране молоко і т.п.Рідкими і напівтвердими ексципієнтами можуть бути, наприклад, вода, етанол, гліцерин, пропіленгілколь та різноманітні масла, включаючи масла нафтового, тваринного та синтетичного походження і рослинні олії (наприклад, арахісову олію, олію соєвих бобів, мінеральне масло, кунжутну олію і т.п.). Кращими рідкими носіями, особливо в розчинах для ін'єкцій, є вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози і гліколі. 53 Кількість сполуки за формулою (І) у фармацевтичному складі може варіювати в широких межах залежно від типу препарату, величини одиничної дози, виду ексципієнтів та інших чинників, добре відомих фахівцям у галузі фармацевтики. У загальному випадку склад зі сполукою за формулою (І) для лікування певної хвороби містить від 0,01%(мас.) до 90%(мас), краще - від 5%(мас.) до 50%(мас.) активного інгредієнта, а решту його становить ексципієнт або ексципієнти. У кращому варіанті запропонований фармацевтичний склад уводять в однодозовій лікарській формі для безперервного лікування або в однодозовій лікарській формі ad libitum, коли метою лікування є полегшення симптомів. Типові фармацевтичні препарати, які містять сполуку за формулою (І), описані нижче. Приклади Нижче наведені деякі приклади втілення даного винаходу на практиці, які не несуть з собою будь-яких обмежень, а лише ілюструють процес виготовлення сполук за формулою (І) (Приклади) і проміжних продуктів (Посилання) згідно з даним винаходом. Посилання А Синтез 2,2,2-трифтор-1-(4фторфеніл)етилового естеру трифторметансульфонової кислоти Стадія 1 До перемішуваного розчину 2,2,2,4'тетрафторацетофенону (10г, 52,1ммоль) у метанолі (50мл) при температурі 0°С добавили NaBH4 (0,98г, 26,5ммоль). Після перемішування при температурі 25°С упродовж 2год. реакційну суміш погасили шляхом додавання до неї 1н. розчину НСІ (100мл), а потім екстрагували етиловим етером. Етерний екстракт промили сольовим розчином, просушили над MgSO4 і концентрували, отримавши 2,2,2-трифтор-1-(4-фторфеніл)етанол (11,32г), який використовували на наступній стадії без подальшої очистки. Стадія 2 NaH (640мг, 16ммоль, 60% у мінеральному маслі) промили двічі гексаном (20мл) і потім суспендували у висушеному діетиловому етері (20мл). При температурі 0°С добавили розчин 2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-феніл)етанолу (1,94г, 10ммоль) в діетиловому етері (10мл). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, добавили розчин трифторметансульфонілхлориду (1,68г, 10ммоль) в діетиловому етері (10мл). Через 2 години реакційну суміш погасили шляхом додавання розчину NaHCO3, і продукт екстрагували діетиловим етером. Екстракти промили сольовим розчином і просушили, а розчинник видалили, отримавши 2,2,2-трифтор-1-(4фторфеніл)етиловий естер трифторметансульфонової кислоти (3,3г). Посилання В Синтез 2,2,2-трифтор-1(R)-(4фторфеніл)етанолу 90138 54 До розчину 2,2,2,4'-тетрафторацетофенону (2,5г, 13,01ммоль) і 1М S-метил-СВSоксазаборолідинового каталізатора (1,3мл, 1,3ммоль) в суміші толуолу (25мл) з дихлорметаном (25мл) при температурі -78°С добавили свіжодистильований катехолборан (1,66мл, 15,62ммоль). Утворену таким чином реакційну суміш витримали при температурі -78°С упродовж 16 годин, і наприкінці цього періоду часу до неї добавили 4н. розчин НСІ (5мл у діоксані), і реакційну суміш залишили відігріватися до кімнатної температури. Відігріту реакційну суміш розбавили етилацетатом і промили насиченим сольовим розчином. Органічний шар просушили над сульфатом магнію, профільтрували і концентрували, отримавши тверду речовину. Цю тверду речовину суспендували в гексановій суміші і відфільтрували. Гексановий фільтрат, який містив цільовий продукт, концентрували, і залишок піддали флешхроматографічній обробці (10 гексани:1 етилацетат), отримавши в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді безколірного масла (2,2г, 87% вихід). За результатами хіральної рідинної хроматографії з високою розрізнювальною спроможністю (HPLC) (колонка Chiralcel OD, рухома фаза 95 гексани:5 ізопропанол. Час витримування головного продукту 6,757хв. Час витримування другорядного ізомеру 8,274хв.) співвідношення енантіомерів складало 95:5. Посилання D Синтез 2(R)-[2,2,2-трифтор-1 (5)-(4фторфеніл)етиламіно]-3тритилсульфанілпропіонової кислоти До суспензії S-тритил-L-цистеїну (4,86г, 13,37ммоль) у дихлорметані (97мл, 20мл/г алілового спирту) при кімнатній температурі добавили діізопропілетиламін (9,32мл, 53,48ммоль), а потім розчин 2,2,2-трифтор-1(RS)-фенілетилового естеру трифторметансульфонової кислоти (5,32г, 16,04ммоль) (головний енантіомер (S), 90% ее (енантіомерного надлишку)) у дихлорметані (15мл) за допомогою шприца все одразу. Через 19 годин реакційну суміш концентрували на роторному випарнику, і в результаті отримали масло. До цього масла додали діетиловий етер, і розчин, що утворився, промили 1н. розчином НСІ і сольовим розчино. Органічний шар просушили над MgSO4, профільтрували і концентрували. Після флешхроматографічної обробки залишку з елюентом із суміші 2 ч. гексанів/1 ч. етил ацетату/0,25% оцтової кислоти отримали 2(R)-[2,2,2-трифтор-1(RS)(4-фторфеніл)етиламіно]-3тритилсульфанілпропіонову кислоту (6г) (головний 55 діастереомер (R,S), 90% de (діастереомерного надлишку)) у вигляді масла з піною. Посилання Ε Синтез 2-(1-аміноциклопропіл)-N-циклопропіл2-гідроксіацетаміду Стадія 1 Хлоргідрат 1-аміноциклопропанкарбонітрилу (6,1г, 51,4ммоль) прокип'ятили зі зворотним холодильником в 6н. розчині соляної кислоти (500мл) протягом 7 годин і після цього концентрували, отримавши цільовий хлоргідрат 1аміноциклопропанкарбонової кислоти у вигляді твердої речовини не цілком білого кольору яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 2 Розчин хлоргідрату 1аміноциклопропанкарбонової кислоти (3,6г, 26,2ммоль) у МеОН (100мл), який містив карбонат калію (4,0г, 28,94ммоль) перемішували при кімнатній температурі упродовж 48 годин. Після фільтрації із розчину під зниженим тиском видалили МеОН, отримавши в результаті 1аміноциклопропанкарбонову кислоту (2,64г) яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 3 Отриману на попередній стадії 1аміноциклопропанкарбонову кислоту (2,64г, 26,1ммоль) і тетраметилгідроксид амонію (2,38г, 26,1ммоль) добавили до ацетонітрилу (150мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом приблизно однієї години утворена реакційна суміш стала гомогенною. Після цього до неї добавили Вос2О (8,54г, 39,2ммоль) і все це перемішували впродовж 2 днів. На третій день до суміші додали ще одну порцію Вос2О (2,85г, 13,1ммоль), і реакційну суміш перемішували ще один день. Ацетонітрил видалили під зниженим тиском, а залишок поділили між Н2О і Et2O. Водний шар промили Et2O, потім підкислили твердою лимонною кислотою до рН ~3. Водний розчин екстрагували етилацетатом ЕtOАс. Об'єднані ЕtOАс екстракти промили сольовим розчином, просушили (Na2SO4), а ЕtOАс видалили під зниженим тиском, отримавши 1-третбутоксикарбоніламіноциклопропанкарбонову кислоту у вигляді твердої речовини білого кольору (2,32г), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 4 До розчину 1-третбутоксикарбоніламіноциклопропанкарбонової кислоти (2,32г, 11,5ммоль) у СН2СІ2 (25мл) при температурі 0°С добавили N,О-диметилгідроксиламінгідрохлорид (1,24г, 12,7ммоль), триетиламін (2,57г, 3,54мл, 25,4ммоль) і HATU (4,82г, 12,7ммоль). Утворену таким чином реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Після цього реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і поділили між Et2O і водою. Вод 90138 56 ний шар екстрагували за допомогою Et2O. Об'єднаний органічний шар промили сольовим розчином, просушили (Na2SO4) і концентрували під зниженим тиском, отримавши трет-бутиловий естер [1(метоксиметилкарбамоїл)циклопропіл]карбамінової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 5 До 0,05Μ розчину трет-бутилового естеру [1(метокси-метилкарбамоїл)циклопропіл]карбамінової кислоти в Et2O (80мл, 4,0ммоль) при кімнатній температурі по краплях добавили літійалюмінійгідрид (1,0Μ в Et2O, 5мл, 5,0ммоль). Утворену реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин, а потім погасили добавкою 6мл розчину KHSO4 у воді. Шари суміші розділили і водний шар екстрагували за допомогою Et2O. Об'єднаний органічний шар промили 1н. розчином НСІ, насиченим розчином NaHCO3 і сольовим розчином, просушили (Na2SO4) і концентрували, отримавши трет-бутиловий естер (1-формілциклопропіл)карбамінової кислоти у вигляді безколірного масла (393мг), яке використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 6 До розчину трет-бутилового естеру (1формілциклопропіл)карбамінової кислоти (393мг, 2,12ммоль) у СН2СІ2 (4мл) добавили оцтову кислоту (191мг, 0,182мл, 3,18ммоль) і циклопропілізоціанід (142мг, 2,12ммоль). Утворену реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували під зниженим тиском, отримавши сирий (1-третбутоксикарбоніламіноциклопропіл)циклопропілкарбамоїлметиловий естер оцтової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 7 До розчину отриманого на попередній стадії (1-трет-бутоксикарбоніламіноциклопропіл)циклопропілкарбамоілметилового естеру оцтової кислоти у МеОН (5мл) добавили 10% NaOH (1мл). Утворену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім підкислили 2,5н. розчином НСІ до рН7. Розчин екстрагували за допомогою ЕtOАс, промили сольовим розчином, просушили (Na2SO4) і концентрували під зниженим тиском, отримавши трет-бутиловий естер [1(циклопропілкарбамоїлгідроксиметил)циклопропіл]карбамінової кислоти у вигляді масла жовтого кольору, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 8 Розчин отриманого на попередній стадії третбутилового естеру [1(циклопропілкарбамоїлгідроксиметил)циклопропіл]карбамінової кислоти у СН2СІ2 (5мл) і TFA (5мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5год. Реакційну суміш концентрували і промили толуолом, отримавши 2-(1 57 аміноциклопропіл)-N-циклопропіл-2гідроксіацетамід. Застосовуючи описаний вище процес по Стадіях 3-8 але використовуючи замість 1аміноциклопропанкарбонової кислоти 1аміноциклогексанкарбонову кислоту, отримували 2-(1-аміноциклогексил)-N-циклопропіл-2гідроксіацетамід. Посилання F Синтез 3-аміно-N-циклопропіл-2-гідрокси-3метилбутираміду Стадія 1 До розчину трет-бутилового естеру (2гідрокси-1,1-диметилетил)карбаміновоі кислоти (284мг, 1,5ммоль) у СН2СІ2 (5мл) при температурі 0°С добавили періодан Десса-Мартена (DessMartin) (763мг, 1,8ммоль). Через 1,5год. добавили розчин 0,26М Na2S2O3 у насиченому NaHCO3 (6мл) і створену таким чином суміш перемішували протягом 15хв. Після цього шари суміші розділили, і водний шар екстрагували за допомогою СН2СІ2. Об'єднані органічні шари просушили (Na2SO4) і концентрували, отримавши трет-бутиловий естер (1,1-диметил-2-оксоетил)карбамінової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 2 До розчину одержаного на попередній стадії трет-бутилового естеру (1,1-диметил-2оксоетил)карбамінової кислоти у СН2СІ2 добавили оцтову кислоту (180мг, 0,172мл, 3,0ммоль) і циклопропілізоціанід (101мг, 1,5ммоль). Утворену реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, а потім концентрували, отримавши сирий 2-трет-бутоксикарбоніламіно-1циклопропілкарбамоїл-2-метилпропіловий естер оцтової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 3 До розчину отриманого на попередній стадії 2трет-бутоксикарбоніламіно-1циклопропілкарбамоїл-2-метилпропілового естеру оцтової кислоти у МеОН (10мл) добавили 10% NaOH (1,5мл). Утворену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин, а потім підкислили 1н. розчином соляної кислоти до рН7. Далі реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕtOАс. Органічний шар просушили (Na2SO4) і концентрували, отримавши третбутиловий естер (2-циклопропілкарбамоїл-2гідрокси-1,1-диметилетил)карбамінової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 4 Розчин отриманого на попереденій стадії третбутилового естеру (2-циклопропілкарбамоїл-2гідрокси-1,1-диметилетил)карбамінової кислоти у СН2СІ2 (10мл) і TFA (5мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Утворену реакційну суміш концентрували і промили толуо 90138 58 лом, отримавши 3-аміно-N-циклопропіл-2-гідрокси3-метилбутирамід. Посилання G Синтез 3-аміно-N-бензил-2-гідрокси-3метилбутираміду 3-Аміно-N-бензил-2-гідрокси-3-метилбутирамід був одержаний у відповідності до описаного вище процесу, застосованого до виготовлення 3-аміноN-циклопропіл-2-гідрокси-3-метилбутираміде, де замість циклопропілізоціаніду використовували бензилізоціанід. Приклад 1 Синтез циклопропіламіду 2-оксо-3(S)-{3(піридин-3-ілметансульфоніл)-2(R)-[2,2,2-трифтор1(S)-(4фторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}гексанової кислоти Стадія 1 До розчину S-метил-СВS-оксазаборолідину (13мл, 13ммоль) і 2,2,2,4'-тетрафторацетофенону (18,2мл, 130,13ммоль) у дихлорметані при температурі -78°С по краплях протягом 30хв. добавили дихлорметановий розчин катехолборану (19,4мл, 182ммоль) (15мл). Утворену реакційну суміш перемішували при температурі -78°С впродовж ночі. Після цього реакційну суміш погасили добавкою 4н. розчину НСІ (13мл) у діоксані при температурі 78°С, відігріли до кімнатної температури і під зниженим тиском видалили з неї розчинник. До концентрату добавили 10% розчин NaHSO3 (200мл), і водний шар екстрагували гексаном. Органічний шар промили водою і просушили над MgSO4. Розчинник видалили під зниженим тиском, отримавши 2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фторфеніл)етанол (20г) у вигляді безколірного масла (90% енантіомерного залишку). Стадія 2 До Et2O (700мл) при температурі 0°С в атмосфері N2 добавили NaH (11,87г, 296,7ммоль), а після цього добавили розчин 2,2,2-трифтор-1(R)-(4фторфеніл)етанолу (44,3г, 228,2ммоль) в Et2O. Утворену реакційну суміш перемішували впродовж 10хв. при температурі 0°С, а потім упродовж 1год. при кімнатній температурі. Далі при температурі 0°С в атмосфері N2 добавили розчин трифторметансульфонілхлориду (50г, 296,7ммоль) в Et2O, і реакційну суміш перемішували впродовж 10хв. при температурі 0°С, а після цього упродовж 3год. при кімнатній температурі. Далі із суміші під зниженим тиском видалили розчинник і повільно добавили Н2О (100мл). Водний шар екстрагували гексаном, і об'єднаний органічний шар просушили над MgSO4. 59 Розчинник видалили під зниженим тиском, отримавши 2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фторфеніл)етиловий естер трифторметансульфонової кислоти (70г) у вигляді безколірного масла. Стадія 3 2(R)-Аміно-3-тритилсульфанілпропіонову кислоту (78г, 214,6ммоль) розчинили в СН2СІ2, до розчину добавили DIPEA (112мл, 643,8ммоль), і створену таким чином реакційну суміш перемішували протягом 10хв. при кімнатній температурі. Після цього до суміші добавили отриманий на попередній стадії 2,2,2-трифтор-1(R)-(4фторфеніл)етиловий естер трифторметансульфонової кислоти (70г, 214,6ммоль) у СН2СІ2, і реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі. Далі із суміші під зниженим тиском видалили розчинник, а залишок розчинили в Et2O і промили 1н. розчином НСІ, сольовим розчином і просушили над MgSO4. Розчинник видалили, отримавши 2(R)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4фторфеніл)етиламіно]-3тритилсульфанілпропіонову кислоту (90г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору Стадія 4 Отриману на попередній стадії 2(R)-[2,2,2трифтор-1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]-3тритилсульфанілпропіонову кислоту (5,4г, 10ммоль) розчинили в СН2СІ2 і до розчину в атмосфері N2 при температурі 0°С добавили TFA (3,1мл, 40ммоль). Після цього в атмосфері N2 при температурі 0°С до сyміші добавили Et3SiH (3,2мл, 20ммоль), і створену таким чином реакційну суміш відігріли до кімнатної температури. Після перемішування протягом 2 годин розчинник видалили під зниженим тиском, а залишок розчинили він. розчині NaOH (120мл). Водний шар екстрагували гексаном. До цього водного розчину додали діоксан (120мл), гідрохлорид 3-піколілхлориду (1,97г, 12ммоль) і гідрохлорид трис(2карбоксіетил)фосфіну (280мг, 1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Діоксан видалили під зниженим тиском. Водний розчин відрегулювали до рН3 й екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти просушили над MgSO4, профільтрували і концентрували під зниженим тиском, отримавши 3-(піридин-3-iлметансульфаніл)-2(R)-[2,2,2трифтор-1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]пропіонову кислота, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 5 До розчину 3-(піридин-3-ілметансульфаніл)2(R)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]пропіонової кислоти в метанолі (10мл) добавили водний розчин OXONE® (4,68г, 15ммоль у 10мл Н2О). Утворену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години розчинник видалили під зниженим тиском. Водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином, просушили над MgSO4 і профільтрували Фільтрат концентрували під зниженим тиском, отримавши 3(піридин-3-ілметансульфоніл)-2-(R)[2,2,2трифторпропіонову кислоту, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. 90138 60 Стадія 6 Суміш одержаної на попередній стадії 3(піридин-3-ілметансульфоніл)-2-(R)[2,2,2-трифтор1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]пропіонової кислоти (420мг, 1ммоль), циклопропіламіду 3(S)-аміно-2гідроксигексанової кислоти (186мг, 1ммоль), приготованого так, як описано в публікації заявки (РСТ №WO-02/18369 для сполуки хііі), HBTU (455мг, 1,2ммоль) і NMM (0,44мл, 4ммоль) в ацетонітрилі перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після цього до суміші додали насичений NH4CI (10мл) та етилацетат (10мл), і через 20хв. водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промили сольовим розчином і просушили над MgSO4, профільтрували і фільтрат концентрували під зниженим тиском, отримавши циклопропіламід 2-гідрокси-3(S)-{3(піридин-3-ілметансульфоніл)-2(R)-[2,2,2-трифтор1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}гексанової кислоти, який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Стадія 7 До розчину одержаного на попередній стадії циклопропіламіду 2-гідрокси-3(S)-{3-(піридин-3ілметансульфоніл)-2(R)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4фторфеніл)етиламіно]пропіоніл-аміно}гексанової кислоти (590мг, 1ммоль) у метиленхлориді повільно добавили DMP. Утворену реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30хв., після чого до неї добавили 0,26М Na2S2O3 в насиченому NaHCO3. Далі реакційну суміш перемішали протягом 20хв. Водний шар екстрагували за допомогою метиленхлориду. Об'єднані органічні екстракти просушили над MgSO4, профільтрували і концентрували, отримавши циклопропіламід 2-оксо-3(S)-{3-(піридин-3-ілметансульфоніл)-2(R)[2,2,2-трифторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}гексанової кислоти, який очистили на флеш-колонці (2% МеОН-СН2СІ2). У результаті одержали чистий продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6): δ 0,80(m, 12H), 2,02(m, 1H), 3,3-3,7(b, 3Н), 4,00(m, 1H), 4,46(m, 1Н), 4,79(m, 2Н), 7,25(m, 2Н), 7,50(m, 2Н), 7,65(b, 1Н), 7,72(d, 1Н), 8,01 (d, 1Н), 8,71 (m, 3Н). LC-MS (рідинна хроматографія мас-спектрометрія): 587(М+1), 585, (М-1), 609(М+23). Дотримуючись описаного вище процесу, але використовуючи замість 3-піколілхлориду циклопропілметилбромід, отримали циклопропіламід 2oксо-3(S)-{3-(циклопропілметансульфоніл)-2(R)[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфеніл)етиламіно]пропіоніламіно}гексанової кислоти (сполуку 1). 1НЯМР (DMSO-d6): δ 0,32-0,41 (m, 2H), 0,53-0,67 (m, 6Н), 0,81 (t, J=7,2Гц, 3Н), 1,06-1,38 (m, 4H), 1,521,61 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,98 (dd, J=2,8Гц, ϋ=14,8Γα 1Η), 3,19 (dd, J=8Гц, J=14Гц, 1Н), 3,283,50 (m, 3Н), 3,82-3,88 (m, 1H), 4,37 (quint, J=7,6Гц, 1H), 4,70-4,76 (m, 1H), 7,22 (t, J=8,4Гц, 2Н), 7,43 (dd, J=5,6Гц, J=8,4Гц, 2H), 8,51 (d, J=7,2Гц, 1H), 8,73 (d, J=5,2Гц, 1H). LC-MS: 550(M+1), 548, (M-1). Приклад 2 Синтез циклопропіламіду 2-оксо-3(S)-3-[2(R)(2,2,3,3,3-пентафторпропіламіно)-3-(піридил-3