Похідні сечовини як антагоністи a4 інтегрину

метиловий ефір (S)-2-[3-(2(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(2',6'кислоти; диметоксибіфеніл-4-іл)пропіонової кислоти; (38) (S)-2-{3-[2(58) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3(циклогексилметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4(2',6'-диметоксибіфеніл-4-іл)пропіонова кислота; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (59) метиловий ефір (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпіридинкислота; 4-карбоніл)аміно]феніл}-2-{3-[2-(піперидин-1(39) метиловий ефір (S)-2-[3-(2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; бензилфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6(60) (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; карбоніл)аміно]феніл}-2-{3-[2-(піперидин-1(40) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (61) метиловий ефір (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5(41) метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-{4дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3-(2[(3,5-дихлорпіридин-4фенілсульфанілфеніл)уреїдо]пропіонової кислоти; карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; 7 81603 8 (62) (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5пропілуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-{4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; [(3,5-дихлорпіридин-4(81) (S)-2-{3-[2карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3(63) метиловий ефір (S)-2-{3-[2циклопропілметилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5(циклогексилметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-{4дихлорпіридин-4[(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; (82) (S)-2-{3-[2(64) (S)-2-{3-[2(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3(циклогексилметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-{4пентилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4[(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; (83) (S)-2-{3-бензил-3-[2(65) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(45-хлорфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4{[1-(3,5-дихлорпіридин-4карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (66) (S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл-5(84) (S)-2-{3-циклогексилметил-3-[2хлорфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(4карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; {[1-(3,5-дихлорпіридин-4(67) метиловий ефір (S)-2-[3-(2іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5(85) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5дихлорпіридин-4-карбоніл)аміно]феніл}пропіонової дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3кислоти; метил-3-[2-(піперидин-1(68) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; {4-[(3,5-дихлорпіридин-4(86) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-метил-3-[2(69) метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6(піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(толуол-4кислота; сульфоніл)піридин-3-іл]уреїдо}пропіонової (87) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5кислоти; дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(70) (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3(4-метилпіперазин-1[2-(толуол-4-сульфоніл)піридин-3сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; іл]уреїдо}пропіонова кислота; (88) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(71) метиловий ефір (S)-2-{3-[2-(4іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(4хлорбензолсульфоніл)піридин-3-іл]уреїдо}-3-[4метилпіперазин-1(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; кислоти; (89) метиловий ефір (S)-2-[3-(2(72) (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфоніл)піридин-3циклопентансульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4-{[1-(3,5іл]уреїдо}-3-[4-(2,6дихлорпіридин-4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; (73) метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6(90) (S)-2-[3-(2дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-метил-3-[2циклопентанпентансульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4(піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової {[1-(3,5-дихлорпіридин-4кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (74) (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3(91) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5метил-3-[2-(піперидин-1дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; (2-метилпропан-2(75) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[3-(1(92) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4фенілметаноїл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2(76) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; метилуреїдо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(93) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(77) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-(4(7-метилтієно[2,3-b]піразин-3{[1-(3,5-дихлорпіридин-4ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (94) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(78) (S)-2-{3-[2іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(7-метилтієно[2,3(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(4b]піразин-3-ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонова {[1-(3,5-дихлорпіридин-4кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (95) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5(79) (S)-2-{3-[2дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3(3,5-дихлорпіридин-4метилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (96) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(80) (S)-2-{3-[2іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(3,5(циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3дихлорпіридин-4ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; 9 81603 10 (97) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5(118) (S)-3-(2'-метоксибіфеніл-4-іл)-2-{3-[2дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова (піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислота; кислоти; (119) метиловий ефір (S)-2-[3-(2(98) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(піперидин-1([2,6]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонової сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; кислоти; (99) метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5(120) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3[4-([2,6]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонова метил-3-[2-(піперазин-1кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (121) метиловий ефір (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1(100) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-метил-3-[2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (піперазин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова (122) (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-іламіно)феніл]-2кислота; {3-[2-(піперидин-1(101) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; (4-{[1-(2-хлор-6-метилпіридин-3(123) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; метилуреїдо]-3-[4-([2,6]нафтиридин-1(102) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3іламіно)феніл]пропіонової кислоти; (4-{[1-(2,6-дихлорпіридин-3(124) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; ([2,6]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонова (103) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3кислота; (4-{[1-(3,5-диметоксипіридин-4(125) метиловий ефір (S)-2-[3-(2іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(104) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3([2,7]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонової (4-{[1-(3,5-дибромпіридин-4кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (126) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3(105) метиловий ефір (S)-2-[3-(2[4-([2,7]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонова бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6кислота; дихлорбензиламіно)феніл]пропіонової кислоти; (127) метиловий ефір (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1(106) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3іламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1[4-(2,6-дихлорбензил-аміно)феніл]пропіонова сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; кислота; (128) (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-іламіно)феніл]-2(107) метиловий ефір (S)-2-[3-(2{3-[2-(піперидин-1бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; дихлорпіридин-4-ілметил)аміно]феніл}пропіонової (129) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3кислоти; метилуреїдо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1(108) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3іламіно)феніл]пропіонової кислоти; {4-[(3,5-дихлорпіридин-4(130) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4ілметил)аміно]феніл}пропіонова кислота; ([2,7]нафтиридин-1-іламіно)феніл]пропіонова (109) метиловий ефір (S)-2-[3-(2кислота; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4(131) метиловий ефір (S)-2-[3-(2диметилкарбамоїлоксифеніл)пропіонової кислоти; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(110) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3([2,6]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонової (4-диметилкарбамоїлоксифеніл)пропіонова кислоти; кислота; (132) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3(111) 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо][4-([2,6]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонова 2-метоксикарбонілетил}феніловий ефір 4кислота; метилпіперазин-1-карбонової кислоти; (133) метиловий ефір (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1(112) 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]ілокси)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-12-карбоксіетил}феніловий ефір 4-метилпіперазинсульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; 1-карбонової кислоти; (134) (S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-ілокси)феніл]-2(113) 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]{3-[2-(піперидин-12-метоксикарбонілетил}феніловий ефір 3,5сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; дихлорізонікотинової кислоти; (135) метиловий ефір (S)-2-[3-(2(114) 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[42-карбоксіетил}феніловий ефір 3,5([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонової дихлорізонікотинової кислоти; кислоти; (115) метиловий ефір (S)-3-(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-2(136) (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3{3-[2-(піперидин-1[4-([2,7]нафтиридин-1 -ілокси)феніл]пропіонова сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; кислота; (116) (S)-3-(2'-ціанобіфеніл-4-іл)-2-{3-[2-(піперидин(137) метиловий ефір (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-11-сульфоніл)феніл]уреїдо}-пропіонова кислота; ілокси)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1(117) метиловий ефір (S)-3-(2'-метоксибіфеніл-4сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; іл)-2-{3-[2-(піперидин-1сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; 11 81603 12 (138) (S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]-2R1 L1 NHR2 {3-[2-(піперидин-1A сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; (139) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3метилуреїдо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1ілокси)феніл]пропіонова кислота; (Rb)p , (VI) (140) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4де A, R1, R2, L1, Rb і р є такими, як визначені в ([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонова будь-якому з пунктів 1-13, з ізоціанатом або кислота; ізотіоціанатом формули (VII): (141) метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3метилтіоуреїдо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4COORd W C N іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; (142) (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилтіоуреїдо]-3(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (143) метиловий ефір (S)-2-{3-[2R5 (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3L2 метилтіоуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4, (VII) іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; де W являє собою О або S і R5, Rd і L2 є такими, (144) (S)-2-{3-[2як визначені в будь-якому з пунктів 1-13. (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-317. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної метилтіоуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4в будь-якому з пп. 1-13, і в якому група Z являє іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; собою -COORd групу, R2 є таким, як визначено в (145) (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4будь-якому з пунктів 1-13, при якому проводять іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(піперидин-1взаємодію аміну формули (VIII): сульфоніл)феніл]тіоуреїдо}пропіонова кислота, H2N COORd або її фармацевтично прийнятні солі. 14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з пп. 1-13, придатна для лікування суб'єкта, схильного до патологічного стану, що поліпшується антагонізмом a 4b1 і/або a 4b7 інтегринів. R5 15. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної L2 в будь-якому з пп. 1-13, де група Z являє собою , (VIII) COORd групу і R2 являє собою Н, при якому де R5, Rd і L2 є такими, як визначено в будь-якому проводять взаємодію аміну формули (III): з пп. 1-13, з карбамілхлоридом формули (IX): H2N COORd R2 R1 L2 R5 , (ІІІ) де Rd, R5 і L2 є такими, як визначені в будь-якому із пунктів 1-13, з відповідним ізоціанатом або ізотіоціанатом формули (IV): R1 L1 A (Rb)p N C W , (IV) де W являє собою О або S і A, R1, L1 і Rb і р є такими, як визначені в будь-якому з пп. 1-13. 16. Спосіб одержання сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-13, де група Z являє собою COORd групу і R2 є таким, як визначений в будьякому з пунктів 1-13, при якому проводять взаємодію аміну формули (VI): L1 A (Rb)p Cl N O , (IX) де де A, Rb, p, R1, R2 і L1 є такими, як визначено в будь-якому з пунктів 1-13. 18. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-13, або її фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятним носієм. 19. Спосіб лікування суб'єкта, схильного до патологічного стану, що поліпшується антагонізмом a 4b1 і/або a 4b7 інтегринів, при якому вводять зазначеному суб'єкту ефективну кількість сполуки формули І, вказаної в будь-якому з пп. 1-13. 20. Спосіб за п. 19, де патологічний стан являє собою стан, що поліпшується при інгібуванні або запобіганні процесів клітинної адгезії, опосередкованих a 4b1 і/або a 4b7 інтегринами. 21. Спосіб за будь-яким із пп. 19 або 20, де патологічний стан являє собою імунне або запальне захворювання або порушення, що 13 81603 14 аутологічна трансплантація кісткового мозку, піддається поліпшенню при антагонізмі a 4b1 і/або запалення після вірусних інфекцій, атонічний a 4b7 інтегринів. дерматит, міокардит, запальні захворювання 22. Спосіб за будь-яким з пп. 19-21, де кишечнику, включаючи виразкові коліти і хворобу патологічним станом або порушенням є розсіяний Крона, певні типи нефритів, викликані токсичними склероз, астма, алергійний риніт, алергійний та імунними захворюваннями, контактна шкірна кон'юнктивіт, запалення легень, ревматоїдний гіперчутливість, псоріаз, пухлинні метастази, артрит, полідерматоміозит, септичний артрит, атеросклероз і церебральна ішемія. діабет типу І, трансплантація органа, рестеноз, Похідні сечовини даного винаходу є антагоністами a4 інтегринів, як a4b1 інтегрина (VLA4, "Very Late Antigen-4" або CD49d/CD29) так і/або a4b7 інтегрина (LPAM-1 і a4bp), блокуючи цим зв'язування a4b1 з його різними лігандами, такими як VCAM-1, остеопонтин і ділянки фібронектину, і/або зв'язування a4b7 з його різними лігандами, такими як MadCAM-1, VCAM-1 і фібронектин. Через цей механізм дії сполуки даного винаходу інгібують адгезію кліток (наприклад, лейкоцитів), їхню активацію, міграцію, проліферацію і диференціацію і тому є корисними в лікуванні, запобіганні і придушенні імунних або запальних розладів і інших захворювань, опосередкованих зв'язуванням a4b1 і/або a4b7 і/або клітинною адгезією й активацією, таких як розсіяний склероз, астма, алергійний риніт, алергійний кон'юнктивіт, запалення легень, ревматоїдний артрит, септичний артрит, діабет типу І, трансплантація органа, рестеноз, аутологічна трансплантація кісткового мозку, запалення після вірусних інфекцій, атонічний дерматит, міокардит, запальне захворювання кишечнику, включаючи виразкові коліти і хворобу Крона, визначені типи нефритів, викликаних токсичними й імунними розладами, контактна шкірна гіперчутливість, псоріаз, пухлинні метастази, атеросклероз і церебральна ішемія. Винахід також відноситься до композицій, що містять такі сполуки, до способів їхнього одержання і до методів лікування з використанням таких сполук. Відповідно до одного аспекту даного винаходу автори пропонують особливу групу сполук, що є сильними інгібіторами зв'язування a4b1 і/або a4b7 інтегринів з їхніми лігандами. Для багатьох фізіологічних процесів необхідний тісний контакт кліток з іншими клітками і/або позаклітинним матриксом. Такі випадки адгезії можуть бути необхідні для клітинної активації, міграції, проліферації і диференціації. Взаємодії клітка-клітка і клітка-матрикс є опосередкованими декількома сімействами молекул клітинної адгезії (Cell Adhesion Molecules (CAM)), включаючи селектини, інтегрини, кадгерини і суперсімейство імуноглобулінів. CAMs відіграють значиму роль як у нормальних так і в патофізиологічних процесах. Тому цілеспрямована дія специфічних і релевантних САМ у визначених станах захворювання без втручання в нормальні клітинні функції є істотним для ефективного і безпечного терапевтичного засобу, що інгібує взаємодії клітка-клітка і клітка-матрикс. Передбачається, що сімейство інтегринів являє собою одне із сімейств молекул адгезії, що грає особливо важливу роль у регулюванні імунної і запальної відповідей. Сімейство інтегринів складається зі структурно і функціонально родинних глікопротеїнів, що складаються заїр гетеродимірних, трансмембранних молекул рецепторів, виявлених у різних комбінаціях майже на кожнім типі кліток ссавця [для огляду див. E.G. Butcher, Cell, 67,1033 (1991); ТА Springer, Cell, 76, 301 (1994); D. Cox et al., "The Pharmacology of Integrins", Medicinal Research Rev., 14,195 (1995) and V.W. Engleman et al., "Cell Adhesion Integrins as Pharmaceutical Targets" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. 31, J.A. Bristol, Ed.; Acad. Press, NY, 1996, p.191]. Були ідентифіковані щонайменше 14 різних a ланцюгів інтегрина і 8 різних b ланцюгів інтегрина [A.Sonnenberg, Current Topics in Microbiology and Immunology, 184, 7, (1993)]. Члени сімейства зазвичай називаються відповідно до їхньої гетеродимірної сполуки, хоча тривіальна номенклатура широко поширена в цій області. Таким чином, інтегрин, названий a4b1, складається з ланцюга a4 інтегрини, зв'язаної з ланцюгом b1 інтегрина, а інтегрин, названий a4b7, складається з ланцюга a4 інтегрини, зв'язаної з ланцюгом b7 інтегрина. Ще не всі можливі попарні комбінації a і b ланцюгів інтегрина виявлені в природі, і сімейство інтегринів підрозділене, ґрунтуючись на попарних комбінаціях, що були розпізнані [A. Sonnenberg, ibid; S.A. Mousa et al., Drugs Discovery Today, 2, 187 (1997)]. Одна особлива підгрупа інтегрина, що викликає інтерес, містить у собі а4 ланцюг, що може утворювати пари з двома різними b ланцюгами, b1 і b7. a4b1 (VLA-4, "Very Late Antigen-4" або CD49d/CD29), являє собою інтегрин, експресований на всіх лейкоцитах, за винятком тромбоцитів, включаючи дендритні клітки і макрофаг-подібні клітки, і є ключовим медіатором взаємодій клітка-клітка і клітка-матрикс цих клітинних типів [див. М.Е. "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Role on Leukocytes." Ann. Rev. Immunol., 8, 365 (1990)). Ліганди для a4b1 включають молекулу васкулярної клітинної адгезії-1 (VCAM-1), домен CS-1 фібронектину (FN) і остеопонтин. VCAM-1 є членом суперсімейства Ід і експресується in vivo на ендотеліальних клітках у ділянках запалення. [Див. R. Lobb et al., "Vascular Ceil Adhesion Molecule-1" in Cellular and Molecular Mechanisms of Inflammation, C.G. Cochrane and M.A. Gimbrone, 15 81603 16 сильних і селективних кандидатів для подальшої Eds.; Acad. Press, San Diego, 1993, p.151]. VCAM-1 продукується клітками ендотелію судин у відповідь розробки, чітко припускаючи, що a4b1 і a4b7 на прозапальні цитокіни [див. A.J. Н. Gearing and повинні бути легко піддаються обробці W. Newman, "Circulating adhesion molecules in невеликими молекулярними мішенями [S.P. disease.", Immunol. Today, 14, 506 (1993)]. Домен Adams et al., "Inhibitors of Integrin Alpha 4 Beta 1 CS-1 являє собою послідовність 25 амінокислот, (VLA-4)" in Ann. Repts. In Medicinal Chemistry, Vol. що виникає в результаті альтернативного 34, W.K. Hagmann, Ed.; Acad. Press, NY, 1999, сплайсингу на ділянці фібронектину. [Для огляду p.179]. див. R.O. Hynes "Fibronectins", Springer-Verlag, NY, Усе ще залишається потреба в 1990]. Було зроблене припущення, що взаємодії низькомолекулярних, специфічних інгібіторах a4b1/CS-1 відіграють роль у запальних станах a4b1- і a4b7-залежної клітинної адгезії, що мають [див. M.J. Elices, "The integrin a4b1 (VLA-4) as a поліпшені фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, такі як пероральна біодоступність і therapeutic target" in Cell Adhesion and Human значна тривалість дії. Такі сполуки можуть disease, Ciba Found. Symp., John Wiley & Sons, NY, виявитися корисними в лікуванні, запобіганні або 1995, p.79]. Остеопонтин експресується деякими придушенні різних патологій, опосередкованих типами кліток, включаючи остеокласти, остеобласти, макрофаги, активовані Т-клітки, a4b1 і a4b7 зв'язуванням і клітинною адгезією й клітки гладких м'язів і клітки епітелію [С.М. Giachelli активацією. et al., "Molecular and cellular biology of osteopontin: Сполуки з родинними структурами були Potential role in cardiovascular disease", Trends описані як міметики кальцітоніну й інгібіторів Card. Med., 5, 88 (1995)]. тирозинфосфотази білка в двох патентах. a4b7 (також називаний як LPAM-1 і як a4bp) У [заявці на патент W09937604 (US99/01151)] описані похідні сечовини, що представлені являє собою інтегрин, експресований на наступною загальною формулою. лейкоцитах і є ключовим медіатором траффіка і хомінга лейкоцитів у шлунково-кишковому тракті [див. CM. Parker et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1924 (1992)]. Ліганди для a4b7 включають спрямовану на слизову молекулу клітинної адгезії1 (MadCAM-1), і, при активації a4b7, VCAM-1 і фібронектин (Fn). MadCAM-1 є членом суперсімейства Іg і експресується in vivo на де: ендотеліальних клітках тканин слизової оболонки R1 являє собою заміщений арил або тонкої і товстої кишки ("Peyer's Patches), зв'язаних заміщений алкіларил; із травленням, і зв'язаних з лактацією тканин n і m можуть бути рівні 0; молочної залози. [Див. M.J. Briskin et al., Nature, Ζ і X незалежно обрані з групи ΝΗ, О, S або 363, 461 (1993); A. Harnmann etal., J. Immunol., 152, NR. 3282 (1994)]. MadCAM-1 може бути індукований in R3 являє собою 2,5-дизаміщений арил, у якого vitro О-запальними подразниками [См. Е.Ε. заступники являють собою, незалежно, алкіл або Sikarosky et al., J. Immunol., 151, 5239 (1993)]. арил. MadCAM-1 селективно експресується на ділянках Ці сполуки явно відрізняються від сполук екстравазації лімфоцитів і специфічно зв'язується даного винаходу в тім, що стосується визначення груп R3 і R1, а також механізмом дії і заявлених з a4b7 інтегрином. показань. Нейтралізація анти-a4 антитіл або блокування Додатково, інша [заявка на патент W09911606 пептидів, що інгібують взаємодію між a4b1 і/або (US98/17327)] розкриває сполуки, представлені a4b7 і їхніми лігандами, виявилася ефективною як формулою: для профілактики, так і для лікування запалення на деяких моделях запалення тварин і в людей [X.-D. Yang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 90, 10494 (1993), P.L. Chisholm et al., Eur. J. Immunol., 23, 682 (1993), T.A. Yednock et al., Nature, 356, 63 (1992), R.R. Lobb et al., J. Clin. Invest., 94,1722 (1994), J. Relton, Drug News Perspect, 14, 346 де: (2001), N. Turbridy et al., Neurology, 53, 466 (1999)]. G1 може бути -NR8R9 Виявилося, що основним механізмом дії таких G2 являє собою CONHR3, Η, СН2ВІН, антитіл є інгібування взаємодій лімфоцитів і CH=CHR3 моноцитів із САМ, зв'язаних з компонентами R8 являє собою заміщений феніл, нафтил і позаклітинного матрикса й ендотелію судин, і за гетероциклічне кільце. допомогою цього обмеження міграції лейкоцитів Ці сполуки також відрізняються від заявлених до зовнішньосудинних ділянок поразки або у дійсному винаході, оскільки G2 завжди являє запалення і/або обмеження примирования і/або собою амід, водень, первинний спирт або алкен. активації лейкоцитів. З моменту відкриття їхньої [WO 00/67746, WO 00/51974, WO 00/43415, ключової ролі в опосередкуванні запальної WO 00/73260, WO 98/58902, WO 98/04247, WO патофізіології, велика увага приділялася a4b1 і 99/26921, WO 98/53818 і WO 00/71572] a4b7 як мішеням при розробці лікарських засобів. розкривають сполуки, що інгібують зв'язування Значне просування було досягнуто в ідентифікації a4b1 і/або a4b7 інтегринів з їхніми рецепторами, і 17 81603 18 їхнє використання в лікуванні або запобіганні вибрані з Ra; і де зазначені циклоалкільні, гетероциклільні, арильні й гетероарильні групи або захворювань, опосередкованих a4b1 і/або a4b7 фрагменти є незаміщеними або мають від одного зв'язуванням і/або клітинною адгезією й до чотирьох замісників, що можуть бути активацією, таких як розсіяний склероз, астма, однаковими або різними і незалежно вибрані з Rb; алергійний риніт, алергійний кон'юнктивіт, L1 являє собою -S-, -S(O)-, -S(O)2, -C(O)-, запалення легень, ревматоїдний артрит, C(O)O-, -C(S)-, -N(Rc)-, -CH2-, -CH2N(Rc)-, септичний артрит, діабет типу І, трансплантація CON(Rc)-, -CSN(Rc)-, -N(Rc)CO-, -N(Rc)CS-, органа, рестеноз, аутологічна трансплантація S(O)2N(Rc)- або -N(Rc)S(O)2-; кісткового мозку, запалення після вірусних L2 являє собою ковалентний зв'язок, -О-, -S-, інфекцій, атонічний дерматит, міокардит, запальні S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, захворювання кишечнику, включаючи виразкові N(Rc)-, -CON(Rc)-, -OC(O)N(Rc), -CSN(Rc)-, коліти і хворобу Крона, визначені типи нефритів, N(Rc)CO-, -N(Rc)C(O)O-, -N(Rc)CS-, -S(O)2N(Rc)-, викликаних токсичними й імунними N(Rc)S(O)2-, -N(Rc)CON(Rc)- або -N(Rc)CSN(Rc)-, захворюваннями, контактна шкірна при цьому, якщо наявні два замісники Re, то вони гіперчутливість, псоріаз, пухлинні метастази, можуть бути однаковими або різними; атеросклероз і церебральна ішемія. W являє собою О, S, NH, N(Rc) або NCN; Даний винахід представляє сполуки формули Ζ являє собою -C(O)ORd, -P(O)2ORd, І: S(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5тетразоліл або -C(O)Rd; у тому випадку, якщо наявні дві групи Rd, то вони можуть бути однаковими або різними; Ra являє собою -ORe, -NO2, галоген, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, S(O)2NReRe, -NReRe, -O(CReRe)m NReRe, C(O)Re, -CO2Re, -CO2(CReRe)m CONReRe, OC(O)Re, -CN, -C(O)NReRe, -NReC(O)Re, або їхні фармацевтично прийнятні солі, де: OC(O)NReRe, -NReC(O)ORe, -NReC(O)NReRe, А є -СН-група або атом азоту CRe(N-ORe), -CFH2, -CF2H, або -CF3; у тому R1 являє собою С3-10алкіл, С3-10алкеніл, С3випадку, якщо наявні дві або більше груп Re, те С3-10циклоалкіл, С3-10циклоалкіл-С110алкініл, вони можуть бути однаковими або різними; С3-10циклоалкіл-С2-10-алкеніл, С310алкіл, Rb являє собою групу, вибрану з -ORe, -NO2, 3-10-членний 10циклоалкіл-С2-10алкініл, галогену, -S(O)Re, -S(O)2Re, -SRe, -S(O)2ORe, гетероцикліл, 3-10-членний гетероцикліл-С1S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -NReRe, 10алкіл, 3-10-членний гетероцикліл-С2-10алкеніл, 3O(CReRe)m NReRe, -C(O)Re, -CO2Re, 10-членний гетероцикліл-С2-10алкініл, С6-10арил, С6CO2(CReRe)m CONReRe, -OC(O)Re, -CN, 10арил-С1-10алкіл, С6-10арил-С2-10алкеніл, С6-10арилC(O)NReRe, -NReC(O)Re, -OC(O)NReRe, С2-10алкініл, 5-10-членний гетероарил, 5-10NRe(O)ORe, -NReC(O)NReRe, -CRe(N-ORe), членний гетероарил-С1-10алкіл, 5-10-членний CFH2, CF2H, -CF3, С1-6алкілу, С2-4алкенілу, С2гетероарил-С2-10алкеніл, або 5-10-членний С3-10циклоалкілу, С3-10циклоалкіл-С14алкінілу, гетероарил-С2-10алкініл; де зазначені алкільні, 3-10-членного гетероциклілу, 3-104алкілу, алкенільні та алкінільні групи або фрагменти є членного гетероцикліл-С1-4алкілу, С6-10арилу, С6незаміщеними або мають від одного до чотирьох 10арил-С1-4алкілу, 5-10-членного гетероарилу або замісників, що можуть бути однаковими або 5-10-членного гетероарил-С1-4алкілу; де зазначені різними і незалежно вибрані з Ra; і де зазначені алкільні, алкенільні й алкінільні, циклоалкільні, циклоалкільні, гетероциклільні, арильні і гетероциклільні, арильні і гетероарильні групи або гетероарильні групи або фрагменти є фрагменти є незаміщеними або мають від одного незаміщеними або мають від одного до чотирьох до чотирьох замісників, що можуть бути замісників, що можуть бути однаковими або однаковими або різними і незалежно вибрані з Ra; різними і незалежно вибрані з Rb; Re являє собою водень, С1-10алкіл або R2 являє собою водень, С1-6алкіл, С0-2алкіл-С3С310циклоалкіл; де зазначені алкільні або С0-2алкіл-С6-10арил, С0-2алкіл-5-1010циклоалкіл, циклоакильні групи або фрагменти є членний гетероарил, С3-10циклоалкіл-С0-2алкіл, С6незаміщеними або мають від одного до чотирьох 10арил-С0-2алкіл або 5-10-членний гетероарил-С0замісників, що можуть бути однаковими або 2алкіл, де зазначені арильні й гетероарильні групи різними і незалежно вибрані з Ra; або фрагменти є незаміщеними або мають від Rd являє собою водень, С1-6алкіл, С3одного до чотирьох замісників, що можуть бути С3-10циклоалкіл-С1-4алкіл, 3-1010циклоалкіл, однаковими або різними і незалежно вибрані з Ra; членний гетероцикліл, 3-10-членний гетероциклілR5 являє собою С1-6алкіл, С3-10циклоалкіл, С3С1-4алкіл, С6. 10арил, С6-10арил-С1-4алкіл, 5-1010циклоалкіл-С1-4алкіл, 3-10-членний гетероцикліл, членний гетероарил, або 5-10-членний 3-10-членний гетероцикліл-С1-4алкіл, С6-10арил, С6гетероарил-С1-4алкіл; де зазначені алкільні, 10арил-С1-4алкіл, 5-10-членний гетероарил або 5циклоалкільні, гетероциклільні, арильні й 10-членний гетероарил-С1-4алкіл; де зазначені гетероарильні групи або фрагменти є алкільні групи або фрагменти є незаміщеними або незаміщеними або мають від одного до чотирьох мають від одного до чотирьох замісників, що замісників, що можуть бути однаковими або можуть бути однаковими або різними і незалежно різними і незалежно вибрані з Ra; 19 81603 20 Re являє собою водень, або С1-4алкіл; членну групу або фрагмент, що містить один або p являє собою ціле число від 0 до 4; та кілька гетероатомів, наприклад, 1, 2 або 3 m являє собою ціле число від 1 до 6. гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S. Переважно, вона є Використаний у даному описі термін «алкільна ненасиченою. Гетероциклільна група або група або фрагмент» позначає лінійну або фрагмент може являти собою моноциклічне кільце розгалужену групу або фрагмент, що, якщо не або може складатися з двох або більше обговорено особливо, містить від 1 до 10 атомів конденсованих кілець, щонайменше одне з яких вуглецю, С1-10алкільна група або фрагмент містить гетероатомом, вибраний з N, О и S. зазвичай являє собою С1-6алкільну групу або Приклади гетероциклільних груп і фрагментів фрагмент. С1-6-алкільна група або фрагмент являє включають піперидил, піперазиніл, азетидиніл, собою, як правило, С1-4алкільну групу або азиридил, морфолініл, тіоморфолініл, фрагмент, таку як метил, етил, н-пропіл, ізоімідазолідиніл, хінуклідиніл, тіоксаніл, тіазолідиніл, пропіл, н-бутил і трет-бутил. С3-10-алкільна група тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, 1,3або фрагмент зазвичай являє собою С3.6алкільну діоксаніл і 1,4-діоксаніл. Кращою групу або фрагмент, наприклад пропіл, бутил, гетероциклільною групою або фрагментом є пентил або гексил. С0-2алкільна група або піперазиніл. фрагмент може бути зв'язком, метильною групою Використаний у даному описі термін «арильна або етильною групою. Алкільна група або група або фрагмент» позначає групу або фрагмент можуть бути незаміщеними або фрагмент, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. заміщені одним-чотирма замісниками, при цьому Арильна група або фрагмент може являти собою замісники, якщо не обговорено особливо, моноциклічне кільце, наприклад феніл або, якщо вибирають з Ra. Коли наявні два або більш не обговорене особливо, може складатися з двох замісників, вони можуть бути однаковими або або більш конденсованих кілець як, наприклад, різними. нафтил. Арильна група або фрагмент зазвичай є Використаний у даному описі термін незаміщеною або заміщена одним або двома «алкенільна група або фрагмент» позначає лінійну замісниками. Кращі замісники для арильної групи або розгалужену групу або фрагмент, що, якщо не або фрагмента включають в основному нітро, обговорено особливо, містить від 2 до 10 атомів хлор, метил і метокси групи. вуглецю. В алкенільній групі або фрагменті можуть Використаний у даному описі термін бути наявним один або більше подвійних зв'язків, «гетероарильна група або фрагмент» позначає 5зазвичай один подвійний зв'язок. С2-10алкенільна 10-членну групу або фрагмент, таку як 5- або 6група або фрагмент зазвичай являє собою етеніл членна група або фрагмент, що містить один або або С3-10алкенільну групу або фрагмент. С3два, або, якщо не обговорено особливо, що можливо містить три або більш гетероатомів, 10алкенільна група або фрагмент зазвичай являє собою С3-6алкенільну групу або фрагмент, вибраних з N, О и S. Гетероарильна група може наприклад пропеніл, бутеніл, пентеніл або являти собою моноциклічне кільце, наприклад гексеніл. С2-4-алкенільна група або фрагмент піридил, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, являє собою етеніл, пропеніл або бутеніл. піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл або Використаний у даному описі термін триазоліл, або, якщо не обговорено особливо, «алкінільна група або фрагмент» позначає лінійну може складатися з двох або більш конденсованих або розгалужену групу або фрагмент, що, якщо не кілець, щонайменше одне з яких містить обговорено особливо, містить від 2 до 10 атомів гетероатом, вибраний з N, О и S. Приклади вуглецю. В алкінільній групі або фрагменті можуть конденсованих гетероарильних груп включають бути наявні один або більше потрійних зв'язків і, бензотіазоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хіноліл, необов'язково, один або більше подвійних зв'язків, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, зазвичай один потрійний зв'язок. С2-10алкінільна хіназолініл і циноліл. Кращі гетероарильні групи група або фрагмент зазвичай являє собою етиніл або фрагменти включають піридил і тієніл. або С3-10алкінільну групу або фрагмент. С3Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщена одним або двома замісниками. Кращі 10алкінільна група або фрагмент зазвичай являє собою С3-6алкінільну групу або фрагмент, замісники для гетероарильної групи або наприклад пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. фрагмента включають в основному нітро, хлор, С2-4алкінільна група або фрагмент являє собою метил і метокси групи. етиніл, пропініл або бутиніл. Використаний у даному описі термін «галоген» Використаний у даному описі термін зазвичай позначає фтор, хлор або бром. «циклоалкільна група або фрагмент» позначає 3Переважно, R1 являє собою С3-6алкіл, 10-членну групу або фрагмент, переважно 3-6циклоалкіл, циклоалкіл-С1-4алкіл, гетероцикліл, членну групу або фрагмент, що може являти гетероцикліл-С1-4-алкіл, арил, арил-С1-4алкіл, собою моноциклічне кільце або яка може гетероарил, гетероарил-С1-4алкіл; де зазначені складатися з двох або більш конденсованих алкільні групи або фрагменти є незаміщеними; і де кілець. Приклади циклоалкільних груп або зазначені циклоалкільні, гетероциклільні, арильні і фрагментів включають циклопропіл, циклопентіл і гетероарильні групи або фрагменти є циклогексил. незаміщеними або мають від одного до чотирьох Використаний у даному описі термін замісників, що можуть бути однаковими або «гетероциклільна група або фрагмент» позначає різними і незалежно вибрані з Rb. Більш неароматичну, насичену або ненасичену, 3-10переважно, R1 являє собою циклогексил, членну групу або фрагмент, зазвичай 5- або 6циклогексилметил, феніл, бензил, піперидиніл, 21 81603 22 піперідинілметил, піперазиніл, піперазинілметил, ORe, більш переважно хлор, бром, метил або тієніл, тієнілметил, трет-бутил або циклопентіл, де ОМе. Найбільш кращі групи R5 включають 2,6R1 є або незаміщеним, або заміщений однією або дихлорфеніл, 2,6-диметоксифеніл, 3,5двома групами Rb, якщо тільки R1 не являє собою дихлорпіридил, метил, 4-метилпіперазин, 2трет-бутил, тому що в цьому випадку він є ціанофеніл, 2-метоксифеніл, [2,6]нафтиридиніл, незаміщеним або заміщений однією або двома [2,7]нафтиридиніл, 3-ціано[1,6]нафтиридиніл. групами Ra. Найбільш кращими групами Rb, що Зазвичай, найбільш кращі групи R5 вибрані з 2,6можуть представляти замісники на R1, є С1-4алкіл, дихлорфенілу, 2,6-диметоксифенілу і 3,5нітро, галоген і -ОС1-4алкіл, найбільш кращі метил, дихлорпіридилу. нітро, хлор або метокси. Кращі приклади групи -L2-R5 включають 2,6Переважно, L1 являє собою -СН2-, -S-, -S(O)-, дихлорфеніл, 2,6-диметоксифеніл, 3,5S(O)2, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)-або -S(O)2N(Rc)-, дихлорпіридил, 2,6-дихлорфенокси, 2,6причому атоми вуглецю і сірки зв'язані з диметоксифенокси, 3,5-дихлорпіриділокси, 2,6фенільним/піридильним кільцем в останніх двох дихлорбензоїламіно, 2,6-диметоксибензоїламіно, фрагментах. Фрагменти L1 зазвичай вибирають з 3,5-дихлорпіридин-4-карбоніламіно, Ν,ΝСН2-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH-, -CON(Rc)- і диметилкарбамоїл, 4-метилпіперазинкарбамоїл, S(O)2N(Rc)-. Більш переважно, L1 являє собою 2,6-дихлорбензиламіно, 3,5-дихлорпіридин-4СН2-, -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- або -S(O)2N(Rc)-, метиленаміно, 2-ціанофеніл, 2-метоксифеніл, де Rc переважно являє собою водень або С1[2,6]нафтиридинілокси, [2,6]нафтиридиніламіно, [2,7]нафтиридинілокси, [2,7]нафтиридиніламіно і 34алкіл, найбільш переважно водень. Фрагменти L1 зазвичай вибирають з -S(O)-, -S(O)2-, -CON(Rc)- і ціано[1,6]нафтиридиніламіно, зокрема 2,6S(O)2N(Rc)-, де Rc переважно являє собою водень дихлорбензоїламіно, 2,6-диметоксибензоїламіно, або С1-4алкіл, найбільш переважно водень. 3,5-дихлорпіридин-4-карбоніламіно, 2,6Зазвичай, R2 являє собою водень, С1-6алкіл, дихлорбензиламіно, 3,5-дихлорпіридин-4циклоалкіл-С0-2алкіл, арил-С0-2алкіл або метиленаміно, [2,6]нафтиридинілокси, гетероарил-С0-2алкіл, де зазначені арильні і [2,6]нафтиридиніламіно, [2,7]нафтиридинілокси і гетероарильні групи або фрагменти є [2,7]нафтиридиніламіно. Кращі приклади зазвичай незаміщеними або мають від одного до чотирьох вибирають з 2,6-дихлорфенілу, 2,6замісників, що можуть бути однаковими або диметоксифенілу, 3,5-дихлорпіридилу, 2,6різними і незалежно вибрані з Ra. R2 переважно дихлорфенокси, 2,6-диметоксифенокси, 3,5являє собою водень, С1-5алкіл, циклогексилметил, дихлорпіридилокси, 2,6-дихлорбензоїламіно, 2,6бензил або циклопропілметил, більш переважно диметоксибензоїламіно і 3,5-дихлорпіридин-4водень, С1-5алкіл або циклопропілметил. Зазвичай, карбоніламіно, зокрема 2,6-дихлорбензоїламіно, кращі замісники R2 вибрані з водню і С1-4алкілу, 2,6-диметоксибензоїламіно і 3,5-дихлорпіридин-4більш кращі водень і метил. W переважно карбоніламіно. представляє собою О або S. Сполуки формули І даного винаходу можуть Зазвичай, Ζ являє собою -C(O)ORd, -5включати енантіомери, що залежать від їхньої тетразоліл або -C(O)Rd, де, якщо наявні дві групи асиметрії, або діастереомери. В обсяг даного Rd, то вони можуть бути однаковими або різними. винаходу входять окремі ізомери й суміші ізомерів. Ζ переважно являє собою -C(O)ORd, -P(O)2ORd, Кращі сполуки формули І мають SS(O)2ORd, -S(O)2N(Rd)(Rd), -S(O)2N(Re)C(O)Rd, -5конфігурацію при атомі вуглецю в альфатетразоліл, або -C(O)Rd, більш переважно положенні стосовно групи Z. C(O)ORd, де Rd переважно являє собою водень Особливо кращими сполуками формули І є: або С1-6алкіл. Найбільш кращі групи Ζ являють Метиловий ефір (S)-2-{3-[2собою С(О)ОН і -С(О)ОМе. (циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4L2 переважно являє собою ковалентний (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової зв'язок або групу -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)кислоти або -О-, при цьому в перших двох фрагментах (S)-2-{3-[2атоми азоту і кисню зв'язані з фенільною групою. {Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4Кращі визначення L2 зазвичай включають (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова ковалентний зв'язок і -N(Rc)CO-, -OC(O)N(Rc)- і -Окислота; , де Rc зазвичай являє собою водень або С1Метиловий ефір (S)-2-{3-[2(циклогексілметилкарбамоїл)-64алкіл. Зокрема, більш переважно, коли L2 являє собою групу -N(Rc)CO- або -OC(O)N(Rc)-, -N(Rc)метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6або -О-, де Rc переважно являє собою водень або дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; С1-4алкіл, найбільш переважно водень. R5 являє (S)-2-{3-[2-(циклогексілметилкарбамоїл)-6собою переважно арил, арил-С1-4алкіл, гетероарил метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-{2,6або гетероарил-С1-4алкіл, більш переважно арил дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; або гетероарил, такий як феніл, піридил або Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6нафтиридиніл, де арил або гетероарил є дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2незаміщеним або заміщений одним або двома (метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонової замісниками Rb. Зазвичай арил або гетероарил кислоти; заміщений двома замісниками Rb, що можуть бути (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3в будь-якому положенні на кільці, таких як 2-і 6[2-(метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонова положення. Замісником Rb, зв'язаним з R5, кислота; переважно є галоген, С1-6алкіл, -ОН, -CF3 або 23 81603 24 Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3-(2карбоніл)феніл]уреідо}пропіонової кислоти; феніламінофеніл)уреїдо]пропіонової кислоти; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3[2-(піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова (2-феніламінофеніл)уреїдо]пропіонова кислота; кислота; Метиловий ефір (S)-2-[3-(4Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[5-метокси-2дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; (піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонової (S)-2-[3-(4-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4кислоти; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3кислота; [5-метокси-2-(піперидин-1Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[4-(4Метиловий ефір (S)-2-{3-[2нітробензолсульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової (циклогексилізопропілкарбамоїл)-5кислоти; метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; [4-(4(S)-2-{3-[2-(Циклогексилізопропілкарбамоїл)-5нітробензолсульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6[2-(4-метилпіперазин-1дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3-(2карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; фенілумінофеніл)уреїдо]пропіонової кислоти; (S)-2-{3-[2-(Бутилтіофен-2(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3ілметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4-(2,6(2-фенілумінофеніл)уреїдо]пропіонова кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-2-[3-(4(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-(3бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6{2-[(тіофен-2дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; ілметил)сульфамоїл]феніл}уреїдо)пропіонова (S)-2-[3-(4-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4кислота; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3кислота; (2-фенілсульфамоїлфеніл)уреїдо}пропіонова Метиловий ефір (S)-2-{3-[2кислота; (циклогексілметилкарбамоїл)-6(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)-3метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6метилуреїдо]-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (S)-2-{3-[2-(Циклогексілметилкарбамоїл)-6(S)-2-[3-(2-бензилкарбамоїлфеніл)уреїдо]-3-[4метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-{2,6(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; кислота; Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6(S)-2-[3-(2дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2циклогексилкарбамоїлфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6(метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонової дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; кислоти; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензотаміно)феніл]-2-[3-(2(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3фенілкарбамоїлфеніл)уреїдо]пропіонова кислота; [2-(метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонова (S)-2-{3-[2кислота; (Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1кислота; карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-2-[3-(2-трет-бутилкарбамоїлфеніл)уреїдо](S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{33-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова [2-(піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; кислота; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6[2,4-дихлор-6дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[5-метокси-2(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіон (піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонової ова кислота; кислоти; (S)-2-{3-[2-(Циклогексілметилкарбамоїл)-6(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3метилфеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6[5-метокси-2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-2-{3-[2Метиловий ефір (S)-2-{3-[2(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3(циклогексилізопропілкарбамоїл)-5метилуреїдо}-3-[4-(2,6метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; (S)-2-{3-[2(S)-2-{3-[2-(Циклогексилізопропілкарбамоїл)-5(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6метилуреїдо}-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; 25 81603 26 Метиловий ефір (S)-2-[3-(2Метиловий ефір (S)-2-{3-[5-ooiop-2-(2,5бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4-(2,6диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4кислоти; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5кислота; диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3бензолсульфонілпіридин-3-іл)уреїдо]-3-[4-(2,6[2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілпіридин-3Метиловий ефір (S)-2-{3-[2іл)уреїдо]-3-[4-(2,6(циклогексілметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової Метиловий ефір (S)-2-[3-(2кислоти; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(2',6'(S)-2-{3-[2диметоксибифеніл-4-іл)пропіонової кислоти; (Циклогексілметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (2',6'-диметоксибифеніл-4-іл)пропіонова кислота; кислота; Метиловий ефір (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпіридинМетиловий ефір (S)-2-[3-(24-карбоніл)аміно]феніл}-2-{3-[2-(піперидин-1бензилфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; (S)-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4(S)-2-[3-(2-бензилфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6карбоніл)аміно]феніл}-2-{3-[2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6Метиловий ефір (S)-2-{3-[5-xnop-2-(2,5дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3-(2диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-{4фенілсульфанилфеніл)уреїдо]пропіонової [(3,5-дихлорпіридин-4кислоти; карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3(S)-2-{3-[5-хлор-2-(2,5(2-фенілсульфанилфеніл)уреїдо]пропіонова диметоксибензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-{4кислота; [(3,5-дихлорпіридин-4Метиловий ефір (S)-2-{3-[5-хлор-2-(4карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; хлорбензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4-(2,6Метиловий ефір (S)-2-{3-[2дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; (циклогексілметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-{4(S)-2-{3-[5-хлор-2-(4[(3,5-дихлорпіридин-4хлорбензолсульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4-(2,6карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (S)-2-{3-[2Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл(Циклогексілметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-{45-хлорфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6[(3,5-дихлорпіридин-4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; (S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл-5Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілхлорфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,65-хлорфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; карбоніл)аміно]феніл}пропіонової кислоти; Метиловий ефір (S)-2-{3-[2,4-дибром-6(S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл-5(циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4хлорфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5-дихлорпіридин-4(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; кислоти; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2(S)-2-{3-[2,4-дибром-6бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5(циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4дихлорпіридин-4-карбоніл)аміно]феніл}пропіонової (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислоти; кислота; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6[(3,5-дихлорпіридин-4дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(толуол-4карбоніл)аміно]феніл}пропіонова кислота; сульфоніл)-5Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6трифторметилфеніл]уреїдо}пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[2-(толуол-4(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3сульфоніл)піридин-3-ил]уреїдо}пропіонової [2-(толуол-4-сульфоніл)-5кислоти; трифторметилфеніл]уреїдо}пропіонова кислота; (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3Метиловий ефір (S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4[2-(толуол-4-сульфоніл)піридин-3сульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4-(2,6ил]уреїдо}пропіонова кислота; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти; Метиловий ефір (S)-2-{3-[2-(4(S)-2-{3-[2-хлор-5-(толуол-4хлорбензолсульфоніл)піридин-3-ил]уреїдо}-3-[4сульфоніл)феніл]уреїдо}-3-[4-(2,6(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; кислоти; 27 81603 28 (S)-2-{3-[2-(4-хлорбензолсульфоніл)піридин-3дихлорпіридин-4ил]уреїдо}-3-[4-(2,6іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота; (S)-2-[3-(2Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6циклопентансульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4-{[1-(3,5дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-метил-3-[2дихлорпіридин-4(піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; кислоти; Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2метил-3-[2-(піперидин-1(2-метилпропан-2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[3-(1іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(2-метилпропан-2фенілметаноїл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5метилуреїдо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; (7-метилтієно[2,3-Ь]піразин-3(S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-(4ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; {[1-(3,5-дихлорпіридин-4(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(7-метилтієно[2,3(S)-2-{3-[2Ь]піразин-3-ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонова (Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(4кислота; {[1-(3,5-дихлорпіридин-4Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(S)-2-{3-[2(3,5-дихлорпіридин-4(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; метилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(3,5(S)-2-{3-[2дихлорпіридин-4(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3ілсульфаніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; ргорилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2(S)-2-{3-[2{піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової (Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3кислоти; циклопропілметилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(піперидин-1іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; (S)-2-{3-[2Метиловий ефір (S)-3-{4-{[1-(3,5(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3пентилуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4метил-3-[2-(піперазин-1іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-2-{3-бензил-3-[2(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(4іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-метил-3-[2{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(піперазин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; кислота; (S)-2-{3-циклогексілметил-3-[2(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4(Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-(4{[1-(2-хлор-6-метилпіридин-3{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5{[1-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; метил-3-[2-(піперидин-1(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; {[1-{3,5-диметоксипіридин-4-іл)(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-метил-3-[2(S)-2-[3-(2-бензолсульфоніл феніл)уреїдо]-3(піперидин-1(4-{[1-{3.5-Дибромпіридин-4-іл)сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіоновакислота; метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-3-(4-{[1-(3,5Метиловий ефір (S)-2-[3-(2дихлорпіридин-4-іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6(4-метилпіперазин-1дихлорбензиламіно)феніл]пропіонової кислоти; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4(2,6-дихлорбензиламіно)феніл]пропіонова іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(4кислота; метилпіперазин-1Метиловий ефір (S)-2-[3-(2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4-[(3,5Метиловий ефір (S)-2-[3-(2дихлорпіридин-4-ілметил)аміно]феніл}пропіонової циклопентансульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4-{[1-(3,5кислоти; 29 81603 30 (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-{4Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3[(3,5-дихлорпіридин-4метилуреїдо]-3-[4-([2,7]нафтирідин-1ілметил)аміно]феніл}пропіонова кислота; іламіно)феніл]пропіонової кислоти; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2(S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4([2,7]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонова диметилкарбамоїлоксифеніл)пропіонової кислоти; кислота; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3Метиловий ефір (S)-2-[3-(2(4-диметилкарбамоїлоксифеніл)пропіонова бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4кислота; ([2,6]нафтирідин-1-ілокси)феніл]пропіонової 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-2кислоти; метоксикарбонілетил}феніловий ефір 4(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4метилпіперазин-1-карбонової кислоти; ([2,6]нафтирідин-1-ілокси)феніл]пропіонова 4-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-2кислота; карбоксіетил}феніловий ефір 4-метилпіперазин-1Метиловий ефір (S)-3-[4-([2,6]нафтирідин-1карбонової кислоти; ілокси)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-14-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; метоксикарбонілетил}феніловий ефір 3,5(S)-3-[4-([2,6]нафтиридин-1-ілокси)феніл]-2-{3дихлорізонікотинової кислоти; [2-(піперидин-14-{(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-2сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; карбоксіетил}феніловий ефір 3,5Метиловий ефір (S)-2-[3-(2дихлорізонікотинової кислоти; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4Метиловий ефір (S)-3-(2'-ціанобифеніл-4-іл)-2([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонової {3-[2-(піперидин-1кислоти; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(S)-3-(2'-ціанобифеніл-4-іл)-2-{3-[2-(піперидин([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонова 1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; кислота; Метиловий ефір (S)-3-(2'-метоксибифеніл-4Метиловий ефір (Э)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1іл)-2-{3-[2-(піперидин-1ілокси)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-3-(2'-Метоксибифеніл-4-іл)-2-{3-[2(S)-3-[4-([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]-2-{3(піперидин-1-сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова [2-(піперидин-1кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4метилуреїдо]-3-[4-([2,7]нафтиридин-1([2,6]нафтирідин-1-іламіно)феніл}пропіонової ілокси)феніл]пропіонової кислоти; кислоти; (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4(S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4([2,7]нафтиридин-1-ілокси)феніл]пропіонова ([2,6]нафтирідин-1-іламіно)феніл}пропіонова кислота; кислота; Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3Метиловий ефір (S)-3-[4-([2,6]нафтирідин-1метилтіоуреїдо]-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилтіоуреїдо]-3(S)-3-[4-([2,б]нафтирідин-1-іламіно)феніл]-2-{3(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4[2-(піперидин-1іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; Метиловий ефір (S)-2-{3-[2Метиловий ефір (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3(циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3метилуреїдо]-3-[4-([2,6]нафтирідин-1метилтіоуреїдо}-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4іламіно)феніл]пропіонової кислоти; іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонової кислоти; (S)-2-[3-(2-бензилфеніл)-3-метилуреїдо]-3-[4(S)-2-{3-[2([2,6]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонова (Циклогексілметилкарбамоїл)феніл]-3кислота; метилтіоуреїдо}-3-(4-{[1-{3,5-дихлорпіридин-4Метиловий ефір (S)-2-[3-(2іл)метаноїл]аміно}феніл)пропіонова кислота; бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(S)-3-(4-{[1-(3,5-дихлорпіридин-4([2,7]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонової іл)метаноїл]аміно}феніл)-2-{3-[2-(піперидин-1кислоти; сульфоніл)феніл]тіоуреїдо}пропіонова кислота (S)-2-[3-(2-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4та їхні фармацевтично прийнятні солі. ([2,7]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонова В одному варіанті утілення винаходу R1, R2, кислота; R5, L1, L2, W, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, р і m є такими, Метиловий ефір (S)-3-[4-([2,7]нафтирідин-1як визначені вище, за умови, що або: іламіно)феніл]-2-{3-[2-(піперидин-1А) і) коли А являє собою -СН- і кільце, що сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти; містить А, 2,5 дизаміщене, тоді L2 не є (S)-3-[4-([2,7]нафтирідин-1-іламіно)феніл]-2-{3ковалентним зв'язком, -О-, -N(Rc)-, -(О)СО- або [2-(піперидин-1ОС(О)-; і сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота; іі) коли А являє собою -СН- і кільце, що містить А, 2,5 дизаміщене, і L2 являє собою -С(О)-, R5 не 31 81603 32 може бути С1-6алкілом, циклоалкілом або такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, циклоалкіл-С1-4алкілом; або діетиловий ефір, діоксан, при температурі від 20 B) Ζ являє собою групу -C(O)ORd, де Rd до 100°С. У випадку кислотного гідролізу реакцію визначений вище; або здійснюють при кімнатній температурі в кислоті, C) коли кільце, що містить А, заміщене одним як-от трифтороцтова кислота. або двома замісниками, відмінними від L1-R1, то Складні ефіри формули (II), де R2 і R3 зазначений(і) замісник(и), що можуть бути являють собою Н, можуть бути отримані однаковими або різними, вибрані з Ra; або взаємодією відповідного аміну формули (III): D) фрагмент R1-L1 є відмінним від алкілу, і CO2R, де R являє собою прямий, розгалужений або циклічний алкіл, що має від 1 до 7 атомів вуглецю. Переважно, в умові А, описаній вище, коли А являє собою -СН- і кільце, що містить А, 2,5 дизаміщене, тоді L2 не є ковалентним зв'язком, О-, -N(Rc)-, -(О)СО-, -ОС(О)- або С(О)-. Найбільш або його солі з відповідним ізоціанатом, де W кращими групами L2 в умові А, вище, коли А являє представляє собою О, або ізотіоціанатом, у якому собою -СН- і кільце, що містить А, 2,5 дизаміщене, W являє собою S, формули (IV): є -N(Rc)CO- і -OC(O)N(Rc)-, де Rс переважно являє собою водень або С1-4-алкіл, найбільш переважно водень. Найбільш кращими сполуками відповідно до умови А є ті, у яких А є тими, де А не позначає -СН- і/або кільце, що містить А, 2,5 дизаміщене. Відповідно до умови А також є переважно, щоб або р означав 2 і одна група Rb була б у положенні 3, 4 або 6, або щоб ρ означав Реакція може бути проведена в стандартних О. для цього типу реакцій умовах. Реакцію краще В умові В, описаній вище, Ζ переважно проводити в інертному органічному розчиннику, представлений -С(О)ОН або -С(О)ОМе. такому як дихлорметан, ацетонітрил, толуол, В умові С, описаній вище, замісник(и) на кільці, діоксан, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, при що містить А, відмінні від замісника -L1-R1, температурі від кімнатної до 50°С. являють собою переважно галоген або групу Коли ізоціанат або ізотіоціанат формули (IV) ORe, -OH або -CF3, зокрема хлор, бром або групу не є комерційно доступним, ці сполуки можуть ОМе. бути отримані в стандартних умовах обробкою Сполуки відповідно до умови D є, наприклад, відповідного аміну (V): корисними для лікування і запобігання запальних захворювань кишечнику. У цьому варіанті втілення винаходу сполуки даного винаходу можуть виконувати деякі або всі вимоги від А до D, описані вище. Таким чином, у цьому варіанті втілення сполуки даного винаходу можуть відповідати вимогам А і В, А і С, А і D, В і С, В і D, С і D, А, В і С, А, В і D, С, В і D або А, В, С трифосгеном, дифосгеном, фосгеном або і D. тіофосгеном за наявності основи, як-от, Даний винахід пропонує також способи наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, одержання сполуки за даним винаходом. Таким бікарбонат натрію, в інертному органічному чином, сполука формули І, у якій Ζ являє собою розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, СООН групу, може бути отримана гідролізом тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, або складного ефіру формули (II): водної суміші галогенованого розчинника, такого як, наприклад, хлороформ, при температурі від 0°С до 80°С. Складні ефіри формули (II) альтернативно можуть бути отримані взаємодією відповідного аміну формули (VI): де Rd визначений вище, з тим винятком, що Rd не є воднем. Гідроліз може бути проведений з використанням або кислоти, або основи, у залежності від природи Rd, наприклад основи, такої як гідроксид літію, натрію або калію, у змішаному водному органічному розчиннику, з ізоціанатами, де W являє собою О, або ізотіоціанатами, де W являє собою S, формули (VII): 33 Реакція між аміном (VI) і ізоціанатом або ізотіоціанатом (VII) може бути проведена в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, ацетонітрил, діоксан, тетрагідрофуран, толуол, при температурі від кімнатної до 130°С. Ізоціанат або ізотіоціанат формули (VII) може бути отриманий взаємодією відповідного аміну (III) із трифосгеном, дифосгеном або фосгеном за наявності основи, як-от, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, DBU, наприклад, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, при температурі від 0°С до кімнатної температури. Альтернативно, ізотіоціанат може бути отриманий взаємодією відповідного аміну (III) з тіофосгеном за наявності основи, як-от, наприклад, бікарбонат натрію, триетиламін, наприклад у водній суміші розчинників, таких як хлороформ, діоксан, тетрагідрофуран, при температурі від 0°С до кімнатної температури. Альтернативно, складні ефіри формули (II), можуть бути отримані взаємодією відповідного аміну формули (III): з відповідним аміном (VI) за наявності трифосгену, дифосгену, фосгену або карбонілдиімідазолу й основи, як-от, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, DBU, бікарбонат натрію, з використанням інертного органічного розчинника, як-от, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, толуол, при температурі від 0°С до 100°С. Крім того, можна також одержати похідну сечовини з аміну формули (VI) взаємодією аміну (VI) з 4-нітрофенілхлорформіатом в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від -25°С до приблизно 0°С. Обробка отриманого карбамата надлишком основи, як-от триетиламін, з наступним додаванням аміну (III) приводить до одержання відповідного складного ефіру формули (II). Альтернативно, в іншому способі одержання сечовин амін формули (III) додавали до карбамілхлориду (IX): 81603 34 в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, ацетонітрил, тетрагідрофуран, при температурі від кімнатної до 70°С. Карбамілхлориди формули (IX) можуть бути отримані взаємодією відповідного аміну (VI), у якому R2 відмінний від водню, з трифосгеном, дифосгеном або фосгеном за наявності основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, DBU, в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі від 0°С до 80°С. Аміни формули (VI), де R2 відмінний від Н, можуть бути отримані з відповідних амінів формули (V), алкілуванням з використанням, наприклад, відповідного галогеніду, сульфонатної, сульфатної похідної, переважно в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, діоксан, тетрагідрофуран, ацетон, метилізобутилкетон, диметилформамід, і за наявності основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, DBU, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид цезію, при температурі від кімнатної до 130°С. Альтернативно, може бути застосований спосіб відновного алкілування, використовуючи відповідний альдегід і боргідрид, наприклад триацетоксиборгідрид натрію або ціаноборгідрид натрію, в розчиннику, такому як дихлорметан, ацетон, етанол, метанол, триметилортоформіат, за наявності кислоти, якщо це необхідно, такої як оцтова кислота, при температурі від кімнатної до 80°С. Аміни формули (V), що не є комерційно доступними, можуть бути отримані відновленням відповідної нітропохідної формули (X): наприклад, каталітичним гідруванням з використанням водню за наявності металевого каталізатора, наприклад паладія на вугіллі, Ni РенеяÒ, у розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, етилацетат, тетрагідрофуран, або хімічним відновленням з використанням металу, такого як, наприклад, олово, залізо, цинк, за наявності, в деяких випадках, кислоти, такх як хлористоводнева кислота, хлорид амонію. Нітропохідні формули (X) є або комерційно доступними, або відомими сполуками або можуть бути отримані з відомих вихідних речовин з використанням способів, аналогічних тим, що використовують для одержання відомих сполук. Таким чином, у прикладі сполука формули (XI): 35 де Ха являє собою -CO- або -SO2-, може бути отримана: взаємодією відповідної галоген похідної (XII) з відповідним аміном формули (XIII): де R1 і Rc є такими, як визначені вище. Ця реакція може бути проведена в стандартних для цього типу реакцій умовах. Реакцію краще проводити в інертному органічному розчиннику, такому як дихлорметан, піридин, тетрагідрофуран, за наявності основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, DBU, піридин, карбонат калію, гідроксид натрію, при температурі від 0°С до 50°С. Альтернативно, сполуки формули І, у яких Ζ являє собою групу -C(O)NH2l можуть бути отримані в стандартних умовах. Як ілюстрацію, складний ефір формули (II) може бути оброблений насиченим розчином аміаку в метанолі, етанолі або діоксані, наприклад, при кімнатній температурі з одержанням відповідного первинного аміду. Додатково, сполуки формули І або їхні проміжні сполуки, у яких Ζ являє собою групу тетразолу, можуть бути отримані обробкою в стандартних умовах відповідної нітрильної похідної формули (XIV): азидом натрію або азидом трибутилолова в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, толуол, ксилол, тетрагідрофуран, за наявності, в деяких випадках, кислоти,такої як, наприклад, хлорид амонію, при температурі від кімнатної до 140°С. Нітрили формули (XIV) можуть бути отримані з відповідного первинного аміду методами, відомими per se, наприклад, [Ζ. Groznka, et al. 81603 36 Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum (1971), 45, 967]. Сполуки формули І, у яких Ζ являє собою C(O)N(Re)SO2Rd групу, де Rd і Re визначені вище, можуть бути отримані реакцією сполучення карбонової кислоти формули І, де Rd являє собою Н, із сульфонамідною похідною формули (XV): де Rd і Re визначені вище, у звичайних умовах реакції сполучення. Ця реакція сполучення зазвичай проводиться з використанням добре відомих реагентів сполучення, таких як карбодиіміди, реагент ВОР (бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфос фонат) і тому подібних. Прийнятні карбодиіміди включають, як приклад, дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1-(3-диметіламінопропіл)-3етилкарбодиімід (EDC) та інші. Крім того, реакції сполучення сприяють добре відомі промотори сполучення, такі як N-гідроксисукцинімід, 1гідроксибензотриазол та інші. Ця реакція зазвичай проводиться взаємодією кислоти формули (II), де Rd являє собою Н, з агентом сполучення і сульфонамідом формули (XV) в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, за наявності основи, як-от триетиламін, діізопропілетиламін, при температурі від 0°С до кімнатної температури. Альтернативно, кислоти формули II, де Rd являє собою Η з використанням відомих методів можуть бути перетворені на галогенангідриди, що потім вступають у реакцію сполучення із сульфонамідною похідною формули (XV). Реакція проводиться за наявності прийнятної основи, як наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, Νметилморфолін, гідрид натрію, гідроксид натрію, в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, діоксан, вода, при температурі від 0°С до 100°С. Сполуки формули І, у яких Ζ являє собою C(O)Rd групу, де Rd визначений вище, можуть бути отримані взаємодією аміду Вейнреба формули (XVI): з металоорганічним агентом, таким як реагент Гріньяра RdMgX або літійорганічним реагентом формули RdLi, де Rd визначений вище. Прийнятними розчинниками для реакції є апротонні органічні розчинники, такі як діетиловий 37 81603 38 ефір, тетрагідрофуран, при температурі реакції від будь-якій стадії можуть містити захисні групи для -78°С до кімнатної температури. Реактив Гріньяра захисту функціональних груп, які інакше могли б і літійорганічний реагент або комерційно доступні, взаємодіяти в описаних умовах. Такі захисні групи або вони можуть бути отримані методами, добре можуть бути введені або вилучені на визначених відомими в даній галузі. Наприклад, RdLi може стадіях синтезу сполук формули І і хімізм таких бути отриманий обробкою органічного галогеніду реакцій введення і видалення захисних груп формули Rd, де X являє собою галоген, докладно описаний у попередньому рівні техніки органічною основою, такою як бутиллітій. [наприклад, T.W. Green and P.G.M. Wuts, Аміди Вейнреба (XVI) можуть бути отримані "Protecting Groups in Organic Synthesis"; John Wiley реакцією сполучення відповідної кислоти формули and Sons, Inc.; Third Edition, 1999]. II, де Rd являє собою Н, з N-метокси-NТам, де необхідне одержання окремого метиламіном відомими методами сполучення. енантіомеру сполуки формули І, його можна Сполуки формули І, у яких W являє собою одержати з відповідної суміші енантіомерів з групу NCN, можуть бути отримані з відповідної використанням придатного зазвичай способу тіосечовини формули (XVII): поділу енантіомерів. Таким чином, наприклад, діастереомерні похідні, наприклад солі, можуть бути отримані взаємодією суміші енантіомерів формули І, наприклад рацемату, і придатної хіральної сполуки, наприклад хіральної основи. Діастереомери можуть бути потім розділені звичайними способами, наприклад кристалізацією, і бажаний енантіомер може бути виділений, наприклад обробкою кислотою в тому випадку, коли діастереомер являє собою сіль. В іншому процесі поділу рацемат формули І може бути виділений з використанням хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). при взаємодії з CNNH2 за наявності агентів Альтернативно, якщо бажано, окремий сполучення, таких як карбодиіміди. Придатні енантіомер можна одержати, використовуючи карбодиіміди включають, як приклад, придатну хіральну проміжну сполуку, в одному зі дициклогексилкарбодиімід (DCC), 1-(3способів, описаних вище. диметіламінопропіл)-3-етилкарбодиімід (EDC) та Сполуки формули І можуть бути перетворені інші. Реакцію проводять в інертному органічному відомими методами на фармацевтично прийнятні розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, солі, переважно кислотно-адитивні солі, обробкою хлороформ, ацетонітрил, тетрагідрофуран, органічними або неорганічними кислотами, такими диметилформамід за наявності основи, такої як як фумарова, винна, лимонна, бурштинова або триетиламін, діізопропілетиламін, при температурі хлористоводнева кислота. Також сполуки від 0°С до кімнатної температури. формули І, у яких наявна кислотна група, можуть Додатково, сполуки формули І, у яких W являє бути перетворені на фармакологічно прийнятні собою групу N(Rc), де Re є таким, як описано солі взаємодією з гідроксидом лужного металу, вище, можуть бути отримані з відповідного таким як гідроксид натрію або калію, або карбодиіміду формули (XVIII): органічною основою. Утворені в такий спосіб адитивні солі кислот або лугів можуть піддаватися взаємному обміну з придатними фармацевтично прийнятними протиіонами з використанням відомих методів. Фармакологічна дія Даний винахід також пропонує спосіб лікування суб'єкта з патологічним станом, що поліпшується за допомогою антагонізму a4b1 і/або a4b7 інтегринів, що включає введення і аміну формули NH(Rc), де Re є таким, як зазначеному суб'єктові ефективної кількості описаний вище, використовуючи відомі методи, сполуки даного винаходу або його фармацевтично наприклад [N. Yamamoto, et al. Chem. Lett. (1994), прийнятної солі, а також використання сполуки 12, 2299]. даного винаходу у виробництві ліків для лікування Карбодиіміди формули (XVIII) можуть бути патологічного стану, що поліпшується або запобіга отримані з відповідної похідної сечовини або за допомогою антагонізму a4b1 і/або a4b7 тіосечовини, відомими методами, наприклад [R. інтегринів. АрреІ, et al. Chem. Ber. (1971), 104, 1335]. Фахівець у даній області повинний бути добре Проміжні сполуки формули (III) являють собою обізнаний у патологічних станах, що поліпшуються відомі сполуки або можуть бути отримані з відомих за допомогою антагонізму a4b1 і/або a4b7 вихідних речовин, методами добре відомими з інтегринів. Такі стани включають, наприклад, літератури [WO 98/58902, WO 99/10312, WO стани, що поліпшуються при уведенні відомого 99/10313, WO 99/36393, WO00/43372]. анти-a4 антитіла. Сполуки даного винаходу тому У будь-якому наведеному тут загальному описі можуть бути використані для поліпшення будьсинтезу сполук формули І проміжні сполуки на 39 81603 40 Наступні приклади мають величини ІС50 в якого патологічного стану, що поліпшується при аналізі a4b7 нижче 100нМ: 82, 83, 90. введенні анти-a4 антитіла. Здатність сполук формули І бути Наступні аналізи демонструють активність даних сполук. антагоністами дії a4b1 і/або a4b7 інтегринів робить Адгезія кліток U-937 до VCAM-1 людини їх корисними для інгібування процесів адгезії (аналіз зв'язування a4b1) кліток (наприклад, лейкоцитів), включаючи клітинну активацію, міграцію, проліферацію і Рекомбінантний розчинний VCAM-1 людини диференціацію, у такий спосіб запобігаючи або (R&D Systems Ltd., UK) при концентрації 2мкг/мл у роблячи оборотними симптоми імунних або PBS іммобілізували протягом ночі на запальних захворювань та інших патологічних мікротитрувальних планшетах. Незв'язаний VCAMстанів, про які відомо, що вони опосередковані 1 відмивали і планшети, покриті VCAM-1, блокували 2,5% бичачого сироваткового альбуміну зв'язуванням a4b1 і/або a4b7 з їхніми різними (БСА) у PBS протягом 2год. при кімнатній відповідними лігандами. Суб'єкт, що потребує температурі. Клітки U-937 мітили 5лікування, зазвичай є ссавцем, зокрема цим карбоксифлуоресцеїндиацетатом (5-CFDA) для ссавцем є людина. визначення зв'язаних з лунками кліток. У лунки Переважно, зазначений патологічний стан, додавали сполуки що тестуються з наступним захворювання або порушення вибирають з низки додаванням кліток U-937, і аналіз адгезії захворювань, що включають розсіяний склероз, проводили протягом 1 години при 37°С. Після астму, алергійний риніт, алергійний кон'юнктивіт, інкубації вміст лунок витягали і здійснювали запалення легень, ревматоїдний артрит, промивання. Інгібування зв'язування вимірювали полідерматоміозит, септичний артрит, діабет типу по кількості зв'язаної з планшетом флуоресценції І, трансплантацію органа, рестеноз, аутологічну для кожної з різних концентрацій сполук що трансплантацію кісткового мозку, запалення після тестуються, також як для контролів, що не містять вірусних інфекцій, атонічний дерматит, міокардит, сполуку що тестується, за допомогою системи запальні захворювання кишечнику, включаючи виміру флуоресценції Cytofluor 2300. Адгезія кліток виразкові коліти і хворобу Крона, визначені типи RPMI 8866 до мишачого MAdCAM-1 (аналіз нефритів, викликаних токсичними й імунними зв'язування a4b7). захворюваннями, контактну шкірну гіперчутливість, псоріаз, пухлинні метастази, Рекомбінантний мишачий MAdCAM-1 атеросклероз і церебральну ішемію. наносили на 96-ямковий планшет і залишали на Величина профілактичної або терапевтичної ніч. Незв'язаний MAdCAM-1 відмивали і планшети дози сполуки формули І, зазвичай, буде блокували 0,5% БСА. Клітки мітили BCECF-AM і змінюватися в залежності від природи і ваги стану, додавали в лунки, покриті лігандом. У лунки що підлягає лікуванню, і від конкретної сполуки додавали сполуки що тестуються з наступним формули І і шляхи його введення. Вона буде також додаванням RPMI 8866, і аналіз адгезії проводили змінюватися в залежності від віку, ваги і реакції протягом 45хв. при кімнатній температурі. Після конкретного пацієнта. У загальному випадку, інкубації вміст лунок витягали і здійснювали денна доза знаходиться в межах від близько промивання. Інгібування зв'язування вимірювали 0,001мг до близько 100мг на кг ваги тіла ссавця, по кількості зв'язаної з планшетом флуоресценції переважно від 0,01мг до близько 50мг на кг, і для кожної з різних концентрацій сполуки що найбільше переважно, від 0,1 до 10мг на кг, у тестується, також як для контролів, що не містять разовій або розділеній дозах. З іншого боку, у тестовану сполуку, за допомогою системи деяких випадках може бути необхідним вимірювання флуоресценції Cytofluor 2300. використання доз, що знаходяться поза Сполуки винаходу в основному мають зазначеними межами. величину ІС5о в аналізах a4b1 і a4b7 нижче 10мкМ. Може бути застосований будь-який придатний Сполуки прикладів зазвичай мали величини ІС50 шлях уведення для забезпечення ссавця, 1мкМ і нижче. Найбільш кращі сполуки за даним особливо людини, ефективною дозою сполуки винаходом показували значення величини ІС50 даного винаходу. Можуть бути застосовані, нижче 100нМ в одному або в обох аналізах адгезії. наприклад, пероральний, ректальний, місцевий, Наступні приклади мали величини ІС50 в парентеральний, очний, легеневий, назальний і аналізі a4b1 між 1мкМ і 100нМ: 6, 8, 14, 19, 24, 25, інший шляхи введення. Дозовані форми 26, 27, 28, 29, 30, 34, 46, 50, 52, 56, 60, 100, 104, включають таблетки, драже, дисперсії, суспензії, 108, 112, 114, 118, 120, 126, 132, 138, 142. розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі тощо. Наступні приклади мали величини ІС50 в В іншому аспекті даного винаходу аналізі a4b1 нижче 100нМ: 2, 20, 21, 22, 23, 32, 36, пропонуються фармацевтичні композиції, що 38, 40, 42, 44, 48, 54, 58, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, включають сполуку даного винаходу або його 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 90, 92, 94, фармацевтично прийнятну сіль. Відповідно, спосіб 96, 98, 102, 103, 105, 106, 110, 116, 122, 124, 128, лікування або застосування даного винаходу може 130, 134, 136, 140, 144, 146, 147. також містити в собі фармацевтичні композиції, що Наступні приклади мали величини ІС50 в включають будь-які сполуки даного винаходу або аналізі a4b7 між 10мкМ і 1мкМ: 23, 38, 40, 74, 76, їх фармацевтично прийнятну сіль. 114. Термін «композиція», наприклад, у Наступні приклади мали величини ІС50 в фармацевтичній композиції, як мається на увазі, аналізі a4b7 між 1мкМ і 100нМ: 62, 64, 66, 68, 70, охоплює продукт, що включає в себе активний 88, 106. інгредієнт(и) і інертний інгредієнт(и) 41 81603 42 (фармацевтично прийнятні ексципієнти), що Для введення шляхом інгаляції сполуки даного утворять носія, а також будь-який продукт, що є винаходу зазвичай доставляються у формі прямо або побічно результатом комбінації, аерозольних спреїв, що находяться під тиском комплексоутворення або агрегації будь-яких двох розпилювальних пристроїв. Сполуки можуть бути або більш інгредієнтів, або отриманий у результаті також доставлені у виді порошків, що можуть бути дисоціації одного або більш інгредієнтів. сформульовані, і порошкові композиції можуть Відповідно, фармацевтична композиція за даниу бути введені інгаляцією за допомогою інгалятора винаходом охоплює будь-яку композицію, для вдмухування порошку. отриманий введенням у суміш сполуки даного Кращими інгаляційними системами доставки є винаходу додаткового активного аерозоль для інгаляції відмірених доз, що може інгредієнта(інгредієнтів) і фармацевтично бути сформульований у виді суспензії або розчину прийнятних ексципієнтів. сполуки формули І у підходящих пропелентах, Вираз «фармацевтично прийнятна сіль» таких як фторвуглеці або вуглеводні, і у виді відноситься до солей, отриманим з аерозоля для інгаляції сухого порошку, що може фармацевтично прийнятних нетоксичних основ бути формульований у виді сухого порошку або кислот, включаючи неорганічні основи або сполуки формули І з або без додаткових кислоти й органічні основи або кислоти. ексципієнтів. Композиції включають композиції, що Підходящі композиції місцевого нанесення підходять для перорального, ректального, сполук даного винаходу включають крізьшкіряні місцевого, парентерального (включаючи пристрої, аерозолі, креми, мазі, лосьйони, тонко підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне), здрібнені порошки й інші. очного (офтальмологічного), легеневого Приклади (аерозольні інгаляції) або назального введення, Синтез сполук даного винаходу і проміжних хоча найбільш підходящий шлях у будь-якому сполук для використання в ньому конкретному випадку буде залежати від природи і проілюстрований наступними прикладами, серйозності станів, що підлягають лікуванню, і від включаючи приклади синтезу (Препаративні природи активного інгредієнта. Вони зазвичай приклади 1-28), що ніяким чином не обмежують можуть бути представлені у формі одиничної дози обсяг даного винаходу. 1 Н спектри ядерного магнітного резонансу (1Н і приготовлені кожним з добре відомих у цій ЯМР) реєстрували на спектрометрі Varian Geminiобласті фармації методів. 2000 (300МГц). Мас-спектри низького дозволу У практичному використанні сполуки даного (m/z) реєстрували на мас-спектрометрі Micromass винаходу можуть бути об'єднані у виді активного ZMD з використанням ESI. Температури інгредієнта в тонкодисперсній суміші з плавлення реєстрували з використанням апарата фармацевтичним носієм відповідно до Perkin Elmer DSC-7. Хроматографічний поділ загальноприйнятих технологій готування проводили з використанням системи Waters 2690, фармацевтичних сполук. Носій може мати широку оснащеною стовпчиком Symmetry C18 (2,1x10мм, розмаїтість форм, у залежності від форми 3, мм). Рухлива фаза являла собою мурашину препарату, необхідної для введення, наприклад, кислоту (0,46мл), аміак (0,115мл) і воду (1000мл) пероральної або парентеральної (включаючи (А) і мурашину кислоту (0,4мл), аміак (0,1мл), внутрішньовенну). У готуванні композицій для метанол (500мл) і ацетонітрил (500мл) (В): пероральних дозованих форм може початково від 0% до 95% протягом 20хв, і потім застосовуватися кожне з застосовуваних 95% В протягом 4хв. Час для відновлення фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, рівноваги між двома упорскуваннями складав 5хв. вода, гліколі, олії, спирти, вітдушки, консерванти, Об'ємна витрата складала 0,4мл/хв. Обсяг аліквот барвники й інші, у випадку рідких пероральних складав 5мкл. Детекцію здійснювали з препаратів, наприклад, суспензій, еліксирів і використанням діодноматричного пристрою при розчинів; або носії, такі як крохмалі, цукри, 210нм. мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, агенти Препаративний приклад 1 для гранулювання, що змазують речовини, Метиловий ефір (3)-3[4-(2,6зв'язувальні речовини, розпушувачі і інші, у дихлорбензоїламіно)феніл]-2-ізоціанат пропіонової випадку твердих пероральних препаратів, кислоти наприклад, порошків, капсул і таблеток, при цьому До розчину тіофосгену, що перемішується, тверді пероральні препарати є більш кращими, (0,24г, 0,83ммоль) у дихлорметані (10мл) при 0°С чим рідкі препарати. Таблетки і капсули повільно додавали розчин гідрохлориду представляють найбільш вигідну лікарську форму метилового ефіру (S)-2-аміно-3-[4-(2,6для перорального введення, тому що їхній легко дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти вводити, у цьому випадку, мабуть, використовують (1г, 2,43ммоль) і триетиламіни (0,24г, 2,43ммоль). тверді фармацевтичні носії. При бажанні таблетки Отриману суміш перемішували при 0°С протягом можуть бути покриті оболонкою з використанням 15хв. Потім при 0°С додавали триетиламін (0,49г, стандартних водних або неводних методик. 4,86ммоль) і реакційну суміш перемішували при Композиції для парентеральних ін'єкцій 0°С протягом ще 30хв. Після 3 годин можуть бути приготовлені з розчинних солей, що перемішування при кімнатній температурі необов'язково можуть бути висушені розчинник видаляли при зниженому тиску без заморожуванням і які можуть бути розчинені в зовнішнього нагрівання. Отриману неочищену апірогенному водному середовищі або іншій, речовину обробляли етилацетатом і тверду підходящій для парентеральних ін'єкцій рідині. 43 81603 44 речовину відфільтровували. Відфільтрований 2-аміно-N-циклогексил-N-метилбензамид розчинник видаляли при зниженому тиску й Розчин 2-нітробензоїлхлорида (1,0г, 5,4ммоль) отриману неочищену олію (0,9г, 90%) у дихлорметані (1мл) додавали по краплях до використовували в наступній реакції без розчину, циклогексилметиламіна що додаткового очищення. перемішується, (0,068г, 6ммоль), триетиламіну Препаративний приклад 2 (1,12мл, 8ммоль) і каталітичної кількості42-аміно-N-циклогексил-Nдиметиламінопіридина в дихлорметані (4мл) при метилбензолсульфонамид 0°С Через 1 годину при 0°С реакційну суміш До розчину, що перемішується, залишали нагріватися до кімнатної температури і циклогексилметиламіна (0,57г, 5ммоль) у піридині перемішували протягом ночі. Реакційну суміш (8мл) при 0°С повільно додавали 2розбавляли дихлорметаном і промивали 1н нітробензолсульфонілхлорид (1,10г, 5ммоль), хлористоводневою кислотою (10мл), 2н реакційну суміш залишали нагріватися до гідроксидом натрію (10мл) і насиченим сольовим кімнатної температури і перемішували протягом розчином (10мл). Органічний шар сушили (MgSO4) ночі. Піридин видаляли при зниженому тиску й і концентрували при зниженому тиску з отриманій неочищеній суміші розбавляли одержанням N-циклогексил-N-метил-2етилацетатом і промивали розчином нітробензаміда (1,05г, 74%), що використовували хлористоводневої кислоти (25мл), водою (25мл), на наступній стадії без подальшого очищення. насиченим сольовим розчином (25мл) і сушили Розчин неочищеного N-циклогексил-N-метилнад сульфатом натрію. Розчинник видаляли при 2-нітробензаміда (1,05г, 4ммоль) і каталітичну зниженому тиску й отриману неочищену олію кількість Ni Ренея в метанолі (25мл) перемішували (1,40г) розчиняли в етанолі і гідрували в протягом ночі при кімнатній температурі в присутності каталітичної кількості Ni Ренея. атмосфері водню. Каталізатор видаляли Каталізатор видаляли фільтрацією через целіт і фільтрацією і фільтрат концентрували при розчинник видаляли при зниженому тиску, зниженому тиску. Отриману неочищену речовину одержуючи жовту тверду речовину (0,80г, 60%). розчиняли в дихлорметані і промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар d (ДMCO-d6): 7,45 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,82 (д, сушили (MgSO4) і розчинник видаляли при 1Н), 6,60 (т, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 2,68 (з, ЗН), 1,70 (м, зниженому тиску, одержуючи зазначену в 2Н), 1,38 (м, 8Н). заголовку сполука (0,89г, 96%) у виді твердої Препаративний приклад 3 речовини білого кольору. 2-(Піперидин-1-сульфоніл)феніламін Зазначену в заголовку сполуку (0,59г, 58%) d (CDCI3): 7,11 (м, 2Н), 6,64 (м, 2Н), 2,89 (з, одержували у виді твердої речовини коричневого 3Н), 1,80-0, 90 (м, 11Н). кольору з піперидину і 2Препаративний приклад 7 нітробензолсульфонілхлорида, випливаючи з N-циклогексил-N-метил-2-метіламінобензамид методики, описаній в препаративному прикладі 2. Суміш N-циклогексилу-N-метиламіну (0,17г, 0,62ммоль) і 1-метил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4d (ДМСО-d6): 7,40 (д, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 6,82 (д, діону (0,25, 0,56ммоль) у діоксані (7,5мл) нагрівали 1Н), 6,64 (т, 1Н), 2,90 (м, 4Н), 1,43 (м, 6Н). при 100°С протягом ночі. Розчинник видаляли при Препаративний приклад 4 зниженому тиску і неочищену речовину очищали Метил [2-(піперидин-1-сульфоніл)феніл]амін флеш-хроматографією (гексани : етилацетат, 1:1)з Суміш сполуки з препаративного приклада 3 одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,28г, (0,5г, 2,08ммоль), диметилсульфата (0,31г, 97%) у виді твердої речовини жовтогарячого 2,49ммоль) і карбонати калію (4,16г, 4,16ммоль) в кольору. ацетоні (4мл) кип'ятили зі зворотним d (CDCI3): 7,34 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,64 (д, холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищені суміші 2Н), 4,90 (шир. с, 1Н), 2,92 (з, 3Н), 2,90 (м, 1 Н), розподіляли між водою й етилацетатом. 2,80 (с, 3Н), 1,80-1, 00 (м, 10Н). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і Препаративний приклад 8 розчинник видаляли при зниженому тиску. 2-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніламін Неочищену речовину очищали флешЗазначену в заголовку сполуку (2,1г, 80%) хроматографією (гексани:етилацетат, 1:1) з одержували у виді твердої речовини білого одержанням зазначеної в заголовку сполуки (0,26г, кольору з N-метилпіперазина і 250%) у виді твердої речовини жовтого кольору. нітробензолсульфонілхлорида, випливаючи методиці, описаної в препаративному прикладі 2. d (ДMCO-d6): 7,42 (д, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 6,26 (м, d (ДМСО-d6): 7,38 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 3,05 (м, 4Н), 2,81 (д, 3Н), 1,50 (м, 6Н). Препаративний приклад 5 1Н), 6,04 (шир. с, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 2,36 (м, 4Н), 2-(БензолсульФонілФеніл)метиламін 2,14 (з, 3Н). Зазначену в заголовку сполуку (0,07г, 32%) Препаративний приклад 9 одержували у виді твердої речовини жовтого Трет-бутиловий ефір 4-(2кольору з 2-бензолсульфонілфеніламіну, амінобензолсульфоніл)піперазин-1-карбонової дотримуючись процедур, описаних у кислоти препаративному прикладі 4. Зазначену в заголовку сполуку (2г, 82%) одержували у виді твердої речовини білого d (ДMCO-d6): 7,98 (д, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,65 (м, кольору з трет-бутилового ефіру піперазин-13Н), 7,42 (т, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 6,34 (м, 1 Н), 2,80 (д, карбонової кислоти і 23Н). Препаративний приклад 6 45 81603 46 нітробензолсульфонілхлорида, випливаючи бензо[d][1,3]оксазин-2,4-діону, випливаючи методиці, описаній в препаративному прикладі 2. методиці, описаної в препаративному прикладі 7. d (ДMCO-d6): 7,34 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,58 (т, d (ДMCO-d6): 7,18 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 6,04 (шир. с, 2Н), 3,29 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н), 2Н), 5,20 (м, 1Н), 3,04 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,80 (с, 1,30 (з, 9Н). 3Н), 1,64 (м, 12Н), 1, 14 (м, 8Н). Препаративний приклад 10 Препаративний приклад 16 Трет-бутиловий ефір 4-(22-Бензиламіно-N-циклогексил-Nметіламінобензолсульфоніл)піперазин-1метилбензамід карбонової кислоти Зазначену в заголовку сполуку (0,35г, 82%) Зазначену в заголовку сполуку (0,24г, 20%) одержували у виді твердої речовини білого одержували у виді твердої речовини білого кольору з N-циклогексилу-N-метиламіну і 1кольору зі сполуки препаративного приклада 9, бензил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-діону, випливаючи методиці, описаної в препаративному випливаючи методиці, описаної в препаративному прикладі 4. прикладі 7. d (ДMCO-d6): 7,44 (м, 2Н), 6,72 (м, 2Н), 6,24 (м, d (ДMCO-d6): 7,32 (м, 5Н), 7,15 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 3,39 (м, 4Н), 2,92 (м, 4Н), 2,80 (д, 3Н), 1,30 (с, 1Н), 6,58 (м, 2Н), 5,74 (м, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 2,82 (м, 9Н). 1Н), 2,80 (з, 3Н), 1, 62 (м, 8Н), 1,02 (м, 2Н). Препаративний приклад 11 Препаративний приклад 17 (2-бензилфеніл)метиламін 2-циклопентансульфонілфеніламин Зазначену в заголовку сполуку (0,15г, 28%) Розчин циклопентилмеркаптану (0,36г, одержували у виді твердої речовини білого 3,54ммоль) у тетрагідрофурані (4мл) додавали по кольору з 2-бензиламіну, випливаючи, методиці, краплях до розчину, що перемішується, Na (0,14г, описаної в препаративному прикладі 4. 4,29ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) при 0°С Через 30хв. при 0°С додавали розчин d (ДMCO-d6): 7,18 (м, 6Н), 6,58 (д, 1Н), 6,44 (м, фторнітробензолу (0,5г, 3,54ммоль) у 2Н), 5,04 (м, 1Н), 3,74 (з, 2Н), 2,65 (д, 3Н). тетрагідрофурані (4мл) і реакційну суміш Препаративний приклад 12 залишали перемішуватися при кімнатній N-циклогексил-N-метил-2-пропіламінобензамід температурі протягом додаткових 5 годин. Зазначену в заголовку сполуку (0,24г, 73%) Реакційну суміш вливали в насичений розчин одержували у виді твердої речовини жовтого NH4CI, екстрагували етилацетатом (100мл) і кольору з N-циклогексилу-N-метиламіну і 1-пропілпромивали насиченим сольовим розчином (10мл). 1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-діону, випливаючи Органічний шар сушили (MgSO4) і концентрували методиці, описаної в препаративному прикладі 7. при зниженому тиску з одержанням 1d (ДMCO-d6): 7,20 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,60 (м, циклопентілсульфаніл-2-нітробензола (0,79г, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,80 (с, 100%), що використовували на наступній стадії без 3Н), 1,60 (м, 10Н), 1,05 (м, 2Н), 0,90 (м, 3Н). подальшого очищення. Препаративний приклад 13 Розчин неочищеного 1-циклопентілсульфанілN-циклогексил-2-(циклопропілметіламіно)-N2-нітробензола (0,79г, 3,54ммоль) і метилбензамід монопероксифталата магнію в суміші СН2СІ2 Зазначену в заголовку сполуку (0,29г, 75%) (41мл) і МеОН (8мл) перемішували протягом ночі одержували у виді твердої речовини жовтого при кімнатній температурі. Розчинник видаляли кольору з N-циклогексилу-N-метиламіну і 1при зниженому тиску й отриману неочищену циклопропілметил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4речовину розчиняли в СН2СІ2 (100мл) і промивали діону, випливаючи методиці, описаної в насиченим розчином бікарбонату натрію (10мл) і препаративному прикладі 7. насиченим сольовим розчином (10мл). Органічний d (ДMCO-d6): 7,20 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,64 (м, шар сушили (MgSO4) і розчинник видаляли при 2Н), 5,10 (м, 1Н), 2,95 (м, 3Н), 2,80 (з, ЗН), 1,70 (м, зниженому тиску. Неочищену речовину очищали 8Н), 1,15 (м, 3Н), 0,44 (м, 2Н), 0,18 (м, 2Н). флеш-хроматографією (гексани : етилацетат, 1:1) Препаративний приклад 14 з одержанням 1-циклопентансульфоніл-2N-циклогексил-N-метил-2-пентіламінобензамід нітробензола (0,66г, 80%) у виді твердої речовини Зазначену в заголовку сполуку (1г, 67%) білого кольору. одержували у виді твердої речовини жовтого d (ДMCO-d6): 8,24 (м, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 1,92 (м, кольору з N-циклогексилу-N-метиламіну і 14Н), 1,62 (м, 4Н). пентил-1Н-бензо[d][1,3]оксазин-2,4-діону, Розчин 1-циклопентансульфоніл-2випливаючи методиці, описаної в препаративному нітробензола (0,66г, 2,6ммоль) і SnCI2 (2,4г, прикладі 7. 10,34ммоль) у EtOH (10мл) кип'ятили зі зворотним d (ДMCO-d6): 7,20 (т, 1 Η), 6,95 (д, 1 Η), 6,60 (м, холодильником протягом 2 годин. Розчинник 2Н), 5,00 (з, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,80 (з, 3Н), 1,65 (м, видаляли при зниженому тиску й отриману сиру 10Н), 1,30 (м, 4Н), 1,10 (м, 2Н), 0,90 (м, 3Н). речовину розчиняли в AcOEt (100мл) і промивали Препаративний приклад 15 2н гідроксидом натрію (30мл) і насиченим N-циклогексил-2-(циклогексилметіламіно)-Nсольовим розчином (10мл). Органічний шар метилбензамід сушили (MgSO4) і розчинник видаляли при Зазначену в заголовку сполуку (0,3г, 67%) зниженому тиску з одержанням зазначеної в одержували у виді твердої речовини заголовку сполуки (0,38г, 66%) у виді твердої жовтогарячого кольору з N-циклогексилу-Nречовини білого кольору. метиламіну і 1-циклогексилметил-1Н 47 81603 48бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4d (ДMCO-d6): 7,42 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,82 (д, нітрофеніл)пропіонової кислоти (3,64г, 94%), що 1Н), 6,64 (т, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 1,90 (м, 4Н), 1,60 (м, використовували на наступній стадії без 4Н). додаткового очищення. Препаративний приклад 18 d (CDCI3): 8,82 (з, 1Н), 8,11 (м, 3Н), 7,95 (д, 2-(2-метилпропан-2-сульфоніл)феніламін Зазначену в заголовку сполуку (0,2г, 95%) 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,50 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,18 (т, одержували у виді твердої речовини білого 1Н), 5,58 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,77 (з, 3Н), 3,23 (м, кольору з трет-бутилмеркаптана і 2Н). фторнітробензолу, випливаючи методиці, описаної Розчин метилового ефіру (S)-2-[3-(2в препаративному прикладі 17. бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-(4нітрофеніл)пропіонової кислоти (3,64г, 7,53ммоль) d (ДMCO-d6): 7,28 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 6,58 (т, в етанолі (70мл) гідрували в присутності 1Н), 6,16 (шир. с, 2Н), 1,18 (м, 9Н). каталітичної кількості Ni Ренея. Каталізатор Препаративний приклад 19 видаляли фільтрацією через целіт і розчинник Гідрохлорид метилового ефіру (3)-2-аміно-3видаляли при зниженому тиску. Неочищений [4-(3-ціано-1,6]нафтирідин-2продукт розчиняли в дихлорметані (100мл) і іламіно)феніл]пропіонової кислоти промивали насиченим водним NaHCO3 (3x50мл). Розчин метилового ефіру (S)-3-(4-амінофеніл)Органічний шар сушили (MgSO4) і концентрували 2-трет-бутоксикарбоніламіно пропіонової кислоти при зниженому тиску з одержанням зазначеної в (0,25г, 0,84ммоль), 2-хлор[1,6]нафтирідин-3заголовку сполуки (3,1г, 91%) у виді жовтої твердої карбонитрила (0,15г, 0,77ммоль) (отриманого у речовини. відповідності зі способом [Е.М. Hawes et al. J. Med. d (ДMCO-d6): 8,41 (з, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,88 (м, Chem. 1973, 16, 849]) і диізопропілетиламіну (0,11г, 0,84ммоль) у EtOH (1мл) кип'ятили зі 3Н), 7,76 (д, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,50 (м, 3Н), 7,18 (т, зворотним холодильником протягом 3 годин. 1Н), 6,84 (д, 2Н), 6,43 (д, 2Н), 4,89 (шир. с, 2Н), Розчинник видаляли при зниженому тиску й 4,19 (м, 1Н), 3,58(3, 3Н), 2,73 (м,2Н). отриману неочищену речовину очищали флешПрепаративний приклад 21 хроматографією (СН2СІ2:AcOEt, 1:1) з одержанням Метиловий ефір (S)-2-[3-(2метилового ефіру (3)-2-третбензолсульфонілФеніл)уреїдо]-3-(4бутоксикарбоніламіно-3-[4-(3гидроксифеніл)пропіонової кислоти ціано[1,6]нафтирідин-2-іламіно)феніл]пропіонової Розчин 2-бензолсульфонілфенілізоціаната кислоти (0,12г, 34%) у виді жовтої твердої (600мг, 2,31ммоль, отриманого як описано в речовини. препаративному прикладі 20) у дихлорметані Метиловий ефір (S)-2-трет(4мл) повільно додавали до розчину гідрохлориду бутоксикарбоніламіно-3-[4-(3метилового ефіру L-тирозину (589мг, 2,54ммоль) і ціано[1,6]нафтирідин-2-іламіно)феніл]пропіонової триетиламіна (0,64мл, 4,62ммоль) у дихлорметані кислоти (0,12г) розчиняли в діоксані й обробляли (4мл) і отриману реакційну суміш перемішували насиченим розчином хлористого водню в діоксані при кімнатній температурі протягом ночі. (2мл) протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном Розчинник видаляли при зниженому тиску, (50мл) і промивали 1 Η-хлористоводневою одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0,1г, кислотою (2x20мл), насиченим водним NaHCO3 (2x20мл) і насиченим сольовим розчином 96%) у виді білої твердої речовини. (1x20мл). Органічний шар сушили (MgSO4) і d (ДMCO-d6): 9,92 (шир. с, 1Н), 9,29 (з, 1Н), концентрували при зниженому тиску з одержанням 9,16 (з, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), зазначеної в заголовку сполуки (930мг, 89%) у виді 7,62 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 3,75 (з, 3Н), в'язкої олії. 3,15 (м, 2Н). d (CDCI3): 8,78 (з, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), Препаративний приклад 20 7,82 (д, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 7,15 (т, 1Н), 6,98 (д, 2Н), Метиловий ефір (5)-3-(4-амінофеніл)-2-[3-(26,70 (д, 2Н), 5,43 (д, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,78 (з, 3Н), бензолсульфонілфеніл)уреїдо]пропіонової кислоти 3,02 (м, 2Н). Суміш 2-бензолсульфонілфеніламіна (1,88г, Препаративний приклад 22 8,04ммоль) і дифосгену (0,48 мл, 4,02ммоль) у 3,5-Диметоксиизоникотиновая кислота діоксані (25мл) нагрівали при 60°С протягом 16 Розчин 3,5-диметоксипіридина (600мг, годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску. 4,3ммоль) (отриманий відповідно до методу, Розчин неочищеного ізоціанату (8,04ммоль) у описаним [Testaferri, L. et al Tetragedron, 1985, 41, дихлорметані (14мл) повільно додавали до 1373]) у ТГФ (2,6мл) додавали до розчину LDA розчину гідрохлориду метилового ефіру (S)-4[отриманому з H-BuLi (1,9мл, 2,5М в гексані, нітрофенілаланіна (2,31г, 8,84ммоль) і 4,73ммоль) і диізопропіламіни (0,6мл, 5,16ммоль)] триетиламіна (3,7мл, 26,52ммоль) у дихлорметані у ТГФ (2,6мл) при -78°С в атмосфері азоту. (14мл) і отриману реакційну суміш перемішували Реакційну суміш перемішували протягом 30хв при при кімнатній температурі протягом ночі. -78°С, переносили за допомогою канюлі в Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном суспензію роздробленого твердого СО2 (30г) у (100мл) і промивали 1н хлористоводневою толуолі (100мл) при інтенсивному перемішуванні і кислотою (3x50мл), насиченим водним NaHCO3 (3x50мл) і насиченим сольовим розчином нагрівали до кімнатної температури. Реакцію (1x50мл). Органічний шар сушили (MgSO4) і гасили додаванням води (20мл) і 1М NaOH (10мл), концентрували при зниженому тиску з одержанням водний шар відокремлювали, підкисляли до рН 4 метилового ефіру (S)-2-[3-(2крижаною оцтовою кислотою й екстрагували 10% 49 81603 50 МеОН у дихлорметані (3x50мл). Об'єднані триметилстаннилфеніл)пропіонової кислоти (1,23г, органічні шари сушили (MgSO4) і розчинник 2,78ммоль) у N-метилпіролідиноні (4,5мл) і видаляли у вакуумі з одержанням зазначеної в реакційну суміш нагрівали при 80°С протягом 5 заголовку сполуки (502мг, 63%) у виді білої годин і залишали на ніч при кімнатній температурі. твердої речовини. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (25мл), гасили додаванням 10мл насиченого розчину KF і d (ДMCO-d6): 7,90 (з, 2Н), 3,75 (з, 6Н). перемішували протягом 20хв. Реакційну суміш Препаративний приклад 23 розподіляли між водою (40мл) і EtOAc (100мл). Гідрохлорид метилового ефіру (S)-2-аміно-3Органічний шар відокремлювали, промивали (2'-ціанобиФеніл-4-іл)пропіонові кислоти водою (6x40мл) і сушили (MgSO4). Розчинник Трифторметансульфоновий ангідрид (3,27мл, видаляли при зниженому тиску й отриману 19,47ммоль) повільно додавали до розчину неочищену речовину очищали флешметилового ефіру Boc-L-тирозину (5,0г, хроматографією (від 9:1 до 7:3 гексани/EtOAc), 16,93ммоль) і піридину (4,11мл, 50,79ммоль) у одержуючи метиловий ефір (S)-2-третдихлорметані (145мл) при 0°С і отриманий бутоксикарбоніламіно-3-(2'-ціанобіфеніл-4жовтогарячий розчин перемішували при кімнатній іл)пропіонової кислоти (570мг, 54%) у виді твердої температурі протягом 4 годин. Реакцію гасили білої речовини. додаванням розчину NaHCO3 (150мл) і органічний d (CDCI3): 7,78 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,50 (м, шар відокремлювали, промивали насиченим водним NaHCO3 (2x100мл) і насиченим сольовим 4Н), 7,24 (д, 2Н), 5,04 (д, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 3,75 (з, розчином (1x100мл) і сушили (MgSO4). Розчинник 3Н), 3,18 (м, 2Н), 1,42 (з, 9Н). концентрували при зниженому тиску з одержанням 3мл насиченого розчину НСІ у діоксані метилового ефіру (S)-2-третдодавали до розчину метилового ефіру (S)-2-третбутоксикарбоніламіно-3-(4бутоксикарбоніламіно-3-(2'-ціанобіфеніл-4трифторметансульфонілоксифеніл)пропіонової іл)пропіонової кислоти (513мг, 1,35ммоль) у кислоти (6,52г, 90%), що використовували на діоксані (4мл) і отриману суміш перемішували при наступній стадії без додаткового очищення. кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену в d (CDCI3): 7,23 (м, 4Н), 5,02 (м, 1Н), 4,60 (м, заголовку сполуку (425мг, 99%), що 1Н), 3,71 (з, 3Н), 3,07 (м, 2Н), 1,40 (м,2Н). використовували на наступній стадії без У суху круглодонную колбу ємністю 100мл, додаткового очищення. обладнану зворотним холодильником, що d (ДMCO-d6): 8,75 (шир. с, 3Н), 7,98 (д, 1Н), продувається через триходовий клапан, приєднаний до джерел вакууму і газоподібного 7,80 (т, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,40 (д, 2Н), 4,36 (т, 1Н), азоту, додавали метиловий ефір (S)-2-трет3,71 (з, 3Н), 3,23 (м, 2Н). бутоксикарбоніламіно-3-(4Препаративний приклад 24 трифторметансульфонілоксифеніл) пропіонової Гідрохлорид метилового ефіру (S)-2-аміно-3кислоти (3,26г, 7,63ммоль), LiCI (3,56г, (2'-метоксибисреніл-4-іл)пропіонові кислоти 83,93ммоль) і Pd(PPh3)4 (0,44г, 0,38ммоль), з Метиловий ефір (S)-2-третнаступним додаванням 36мл безводного діоксану. бутоксикарбоніламіно-3-(4Суміш перемішували протягом 5хв. і потім трифторметансульфонілоксифеніл)пропіонової додавали гексаметилдиолово (5,0г, 15,26ммоль). кислоти (1,88г, 4,39ммоль, отриманий як описано в Реакційну суміш дегазували і нагрівали при 80°С препаративному прикладі 23) розчиняли в глиме протягом 20 годин. Суміш потім прохолоджували (58мл) і воді (4мл). До цього розчину додавали 2до кімнатної температури, розбавляли 75мл метоксифенілборну кислоту (2,0г, 13,16ммоль), гексану і перемішували до одержання осаду. тетракістрифенілфосфін паладій (0) (2,79г, Суспензію фільтрували через целіт і 2,41ммоль) і карбонат калію (2,12г, 15,37ммоль). концентрували у вакуумі до одержання смоли. Реакційну суміш дегазували і потім нагрівали при Осад очищали флеш-хроматографією (від 15:1 до 80°С протягом 6 година. Суміш розбавляли EtOAc 3:1 гексани/EtOAc), одержуючи 1,23м (36%) (100мл), промивали насиченим водним NaHCO3 метилового ефіру (S)-2-трет(100мл) і насиченим сольовим розчином (100мл) і бутоксикарбоніламіно-3-(4сушили (MgSO4). Суміш фільтрували і трифметилстаннилфеніл)пропіонової кислоти. концентрували у вакуумі. Залишок очищали флешхроматографією на силікагелі (від 9:1 до 4:1 d (CDCI3): 7,48 (д, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 5,00 (д, гексани/EtOAc), одержуючи метиловий ефір (S)-21Н), 4,60 (м, 1Н), 3,63 (з, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 1,45 (м, трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2'-метоксибіфеніл-49Н), 0,30 (з, 9Н). іл)пропіонової кислоти (1,1мг, 65%) у виді твердої У суху круглодонну колбу ємністю 25мл, білої речовини. обладнану зворотним холодильником, що d (CDCI3): 7,48 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,15 (м, продувається через триходовий клапан, приєднаний до джерел вакууму і газоподібного 2Н), 7,00 (м, 2Н), 5,00 (шир. с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), азоту, додавали 2-бромбензонітрил (557мг, 3,90 (с, 3Н), 3,80 (з, 3Н), 3,10 (д, 2Н), 1,43 (з, 9Н). 3,06ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипаладій 7мл насиченого розчину Нcl у діоксані (0), (51мг, 0,056ммоль), LiCI (353мг, 8,34ммоль) і додавали до розчину метилового ефіру (S)-2-третAsPh3 (68мг, 0,22ммоль) з наступним додаванням бутоксикарбоніламіно-3-(2'-метоксибіфеніл-413мл N-метилпіролідинона. Суміш дегазували і іл)пропіонової кислоти (1,1г, 2,83ммоль) у діоксані перемішували протягом 10хв. Потім додавали (4,5мл) і отриману суміш перемішували при розчин метилового ефіру (S)-2-треткімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник бутоксикарбоніламіно-3-(4концентрували у вакуумі, одержуючи зазначену в 51 81603 52 заголовку сполуку (898мг, 99%), яку (200мг, 1,22ммоль) і карбонату цезію (416мг, використовували на наступній стадії без 1,28ммоль) і реакційну суміш перемішували при додаткового очищення. 45°С в атмосфері азоту протягом 48 годин. Препаративний приклад 25 Реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном Метиловий ефір (S)-2-аміно-3-[4(50мл) і водою (50мл) і органічні шари ([2,6]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонової відокремлювали, промивали водою (3x50мл), кислоти сушили (MgSO4) і розчинник випарювали у Метиловий ефір (S)-3-(4-амінофеніл)-2-третвакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією бутоксикарбоніламіно пропіонової кислоти (574мг, (від 7:3 до 1:1 гексани/EtOAc), одержуючи 1,95ммоль), 1-хлор-2,6-нафтирідин (350мг, метиловий ефір (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно2,13ммоль) [отриманий відповідно до методу Van 3-[4-([2,6]нафтирідин-1-ілокси)феніл]пропіонової der Plas, H.C. et al J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, кислоти (280мг, 54%). 1349] і DIPEA (372мкл, 2,13ммоль) у 2d (CDCI3): 9,25 (з, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), зтоксиетанолі (0,5мл) перемішували при 130°С в 8,09 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 5,04 (д, 1Н), атмосфері N2 протягом ночі. Реакційну суміш 4,60 (м, 1Н), 3,76 (з, 3Н), 3,12 (м, 2Н), 1,42 (м, 9Н). розподіляли між EtOAc (70мл) і насиченим водним Розчин метилового ефіру (S)-2-третNaHCO3 (30мл). Фази розділяли і водний шар бутоксикарбоніламіно-3-[4-([2,6]нафтирідин-1повторно екстрагували EtOAc (3x30мл). Об'єднані ілокси)феніл]пропіонової кислоти (271мг, органічні екстракти сушили (MgSO4) і розчинники 0,64ммоль) у дихлорметані (7,5мл) обробляли видаляли у вакуумі. Залишок очищали флештрифтороцтовою кислотою (7,5мл) і перемішували хроматографією (від 5:1 до 1:1 гексани/EtOAc), при кімнатній температурі протягом 2 годин. Летучі одержуючи метиловий ефір (3)-2-третречовини видаляли у вакуумі і залишок бутоксикарбоніламіно-3-[4-([2,6]нафтирідиніл-1розподіляли між EtOAc (60мл) і насиченим водним іламіно)феніл]пропіонової кислоти (385мг, 47%) у NaHCO3 (25мл). Фази розділяли і водний шар виді жовтогарячої піни. повторно екстрагували EtOAc (3x25мл). Об'єднані d (CDCI3): 9,20 (з, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,21 (д, органічні екстракти сушили (MgSO4) і випарювали 1Н),7,б3 (м, 3Н), 7,18 (м, 4Н), 5,00 (д, 1Н), 4,60 (м, у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку 1Н), 3,70 (з, 3Н), 3,08 (м, 2Н), 1,41 (з, 9Н). сполука (206 мг, 100%) у виді олії, що Розчин метилового ефіру (S)-2-третвикористовували на наступній стадії без бутоксикарбоніламіно-3-[4-([2,6]нафтирідин-1додаткового очищення. іламіно)феніл]пропіонової кислоти (405мг, Препаративний приклад 28 0,96ммоль) у дихлорметані (11,5мл) обробляли Метиловий ефір (S)-2-аміно-3-[4трифтороцтовою кислотою (11,5мл) і ([2,7]нафтирідин-1-ілокси)Феніл1пропіонової перемішували при кімнатній температурі протягом кислоти 2 годин. Летучі речовини видаляли у вакуумі і Зазначена в заголовку сполука була отримана залишок розподіляли між EtOAc (80мл) і у виді в'язкої олії (76%) з метилового ефіру Nнасиченим водним NaHCO3 (30мл). Фази (трет-бутоксикарбоніл)тирозину і 1-хлор-2,7розділяли і водний шар повторно екстрагували нафтирідина, випливаючи методиці, описаної в EtOAc (3x30мл). Об'єднані органічні екстракти препаративному прикладі 27. сушили (MgSO4) і випарювали у вакуумі з Приклад 1 одержанням зазначеної в заголовку сполуки Метиловий ефір (S)-2-{3-[2(308мг, 100%), у виді темної в'язкої олії. (циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової d (CDCI3): 9,20 (з, 1 Η), 8,64 (д, 1Н), 8,22 (д, кислоти 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,20 (м, 4Н), 3,78 (з, 3Н), 3,70 (м, Розчин 2-аміно-N-циклогексил-N1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н). метилбензаміда (0,3г, 1,27ммоль) і ізоціаната з Препаративний приклад 26 препаративного приклада 1 (0,5г, 1,27ммоль) у Метиловий ефір (S)-2-аміно-3-[4дихлорметані (20мл) перемішували при кімнатній ([2,7]нафтирідин-1-іламіно)феніл]пропіонової температурі протягом ночі. Летучі речовини кислоти видаляли у вакуумі і залишок розподіляли між Зазначена в заголовку сполука була отримана етилацетатом (50мл) і водою (100мл). Фази у виді в'язкої жовтогарячої олії (42%) з метилового розділяли і водний шар повторно екстрагували ефіру (S)-3-(4-амінофеніл)-2-трететилацетатом (2x50мл). Об'єднані органічні бутоксикарбоніламіно пропіонової кислоти і 1екстракти промивали послідовно насиченим хлор-2,7-нафтирідина [отриманого відповідно до бікарбонатом натрію (50мл), насиченим сольовим методу Failli, А.А., US Patent 4859671], випливаючи розчином (50мл), сушили над сульфатом натрію, методиці, описаної в препаративному прикладі 25. фільтрували й упарювали при зниженому тиску. d (ДМСО-d6): 9,81 (з, 1Н), 9,55 (з, 1Н), 8,63 (д, Отриману неочищену олію очищали флеш1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,17 (м, 3Н), 3,64 (з, хроматографією (гексани/EtOAc 1:1), одержуючи 3Н), 3,60 (м, 1.Н), 2,80 (м, 2Н). зазначену в заголовку сполуку (0,4г, 50%) у виді Препаративний приклад 27 білої твердої речовини. Метиловий ефір (S)-2-аміно-3-[4d (ДМСО-d6): 10,72 (з, 1Η), 7,90 (м, 3Н), 7,57 ([2,6]нафтирідин-1-ілокси)феніл]пропіонової (м, 5Н), 7,20 (м, 5Н), 4,47 (м, 1Н), 3,65 (з, 3Н), 3,40 кислоти (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,83 (з, 3Н), 1,60 (м, 8Н), 0,90 До розчину метилового ефіру N-(трет(м, 2Н). бутілоксикарбоніл)тирозину (359мг, 1,22ммоль) у Приклад 2 ДМФ (2,5мл) додавали 1-хлор-2,6-нафтирідин 53 81603 54 (S)-2-{3-[2Приклад 6 (циклогексілметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова [2-(метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота кислота Розчин твердої сполуки, представленої вище, Зазначену в заголовку сполуку (62%) (0,4г, 0,64ммоль) і LiOH Н2О (0,06г, 1,54ммоль) у одержували гідролізом зі сполуки приклада 5 тетрагідрофурані (5мл) і Н2О (5мл) перемішували способом, аналогічним описаному в прикладі 2. при кімнатній температурі протягом 2 годин. т.пл.:178°С. Органічний розчинник видаляли при зниженому d (ДМСО-d6): 10,66 (з, 1Н), 8,23 (з, 1Н), 7,78 (д, тиску й отриманий водний розчин підкисляли 5% 1Н), 7,52 (м, 6Н), 7,05 (м, 7Н), 6,70 (д, 1Н), 6,55 (д, лимонною кислотою до досягнення рівня рн 6. 1Н), 6,20 (т, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,32 (з, 3Н), 3,05 (м, Осад відфільтровували з одержанням зазначеної 2Н). в заголовку сполуки (0,30г, 77%) у виді твердої Приклад 7 речовини блідо-жовтого кольору. Метиловий ефір (3)-3-[4-(2,6т.пл.: 183°С. дихлорбензоїламіно)феніл]-2-(3-[2-(піперидин-1d (ДМСО-d6): 12,75 (шир. с, 1Н), 10,68 (з, 1Н), карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти 7,90 (м, 3Н), 7,58 (м, 5Н), 7,18 (м, 5Н), 4,40 (м, 1Н), Зазначену в заголовку сполуку одержували у 3,38 (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,86 (з, 3Н), 1,54 (м, 8Н), виді твердої речовини білого кольору зі сполуки 0,90 (м, 2Н). препаративного приклада 1 і (2Приклад 3 амінофеніл)піперидин-1-ілметанона, випливаючи Метиловий ефір (3)-2-{3-[2методиці, описаної в прикладі 1. (циклогексілметилкарбамоїл)-6d (CDCI3): 8,10 (з, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,67,30 (м, 3Н), 7,08 (м, 5Н), 6,70 (м, 1Н), 5,54 (д, 1Н), дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти 4,80 (м, 1Н), 3,75 (з, 3Н), 3,52 (м, 4Н), 3,12 (м, 2Н), Зазначену в заголовку сполуку одержували у 1,60 (м, 6Н). виді твердої речовини білого кольору зі сполуки Приклад 8 препаративного приклада 1 і 2-аміно-N(S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3циклогексил-3-метокси-N-метилбензаміда, [2-(піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова випливаючи методиці, описаної в прикладі 1. кислота d (ДМСО-d6, суміш ротамерів): 10,70 (з, 1Н), Зазначену в заголовку сполуку (45%) 7,50 (м, 6Н), 7,05 (м, 4Н), 6,60 (м, 2Н), 4,35 і 4,15 одержували гідролізом зі сполуки приклада 7, (шир. с, 1Н, основний ізомер/другий ізомер), 3,75 і способом, аналогічним описаному в прикладі 2. 3,70 (з, 3Н, основний ізомер/другий ізомер), 3,47 т.пл.:191°С. (з, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 2,83 (м, 2Н), 2,70 і 2,60 (з, 3Н, d (ДМСО-d6): 10,64 (з, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,84 (д, основний ізомер/другий ізомер), 1,40 (м, 8Н), 0,90 2Н), 7,54 (м, 5Н), 7,14 (м, 4Н), 6,98 (т, 1Н), 6,60 (м, (м, 2Н). 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,40 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 1,45 (м, Приклад 4 6Н). (3)-2-{3-[2-(циклогексілметилкарбамоїл)-6Приклад 9 метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[5-метокси-2Зазначену в заголовку сполуку (40%) (піперидин-1-карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонової одержували гідролізом зі сполуки приклада 3, кислоти способом, аналогічним описаному в прикладі 2. Зазначену в заголовку сполуку одержували у т.пл.: 175°С. виді твердої речовини білого кольору зі сполуки d (ДМСО-d6, суміш ротамерів): 12,80 (шир. с, препаративного приклада 1 і (2-аміно-3метоксифеніл)піперидин-1-ілметанона, 1Н), 10,71 (з, 1Н), 7,47 (м, 6Н), 7,16 (м,3Н), 7,01 (д, випливаючи методиці, описаної в прикладі 1. 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,54 і 6,45 (м, 1Н, основний ізомер/другий ізомер), 4,34 і 4,21 (шир. с, 1Н, d (ДМСО-d6): 10,70 (з, 1Н), 7,60 (м, 5Н), 7,19 основний ізомер/другий ізомер), 3,79 і 3,77 (з, 3Н, (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 4,42 основний ізомер/другий ізомер), 2,95 (м, 2Н), 2,80 і (м, 1Н), 3,80 (з, 3Н), 3,65 (з, 3Н), 3,43 (м, 2Н), 3,10 2,65 (з, 3Н, основний ізомер/другий ізомер), 1,50 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 1,40 (м, 6Н). (м, 8Н), 1,00 (м, 2Н). Приклад 10 Приклад 5 (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6[5-метокси-2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]-2-(3-[2карбоніл)феніл]уреїдо}пропіонова кислота (метилфенілкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіонової Зазначену в заголовку сполуку (25%) кислоти одержували гідролізом зі сполуки приклада 9 Зазначену в заголовку сполуку одержували у способом, аналогічним описаному в прикладі 2. виді твердої речовини білого кольору зі сполуки т.пл.: 176°С. препаративного приклада 1 і 2-аміно-N-метил-Nd (ДМСО-d6): 12,80 (шир. с, 1Н), 10,70 (з, 1Н), фенілбензаміда, випливаючи методиці, описаної в 7,35 (м, 5Н), 7,14 (м, 3Н), 7,05 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), прикладі 1. 6,50 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,80 (з, 3Н), 3,53 (м, 2Н), d (CDCI3): 8,62 (з, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 3,05 (м, 4Н), 1,45 (м, 6H). 7,32 (м, 4Н), 7,20 (м, 6Н), 7,05 (д, 2Н), 6,80 (д, 1Н), Приклад 11 6,65 (т, 1Н), 5,45 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,79 (з, 3Н), Метиловий ефір (S)-2-{3-[23,48 (3, 3Н), 3,18 (м, 2Н). (циклогексилізопропілкарбамоїл)-5 55 81603 56 метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6d (ДМСО-d6): 10,62 (з, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,75 (д, дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти 2Н), 7,54 (м, 12Н), 7,18 (д, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,00 Зазначену в заголовку сполуку одержували у (м, 2Н). виді твердої речовини білого кольору зі сполуки Приклад 17 препаративного приклада 1 і 2-аміно-NМетиловий ефір (S)-3-[4-(2,6циклогексил-N-ізопропіл-3метоксибензаміда, дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3-[4-(4випливаючи методиці, описаної в прикладі 1. нітробензолсульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової d (ДМСО-d6): 10,70 (з, 1Н), 7,59 (м, 6Н), 5,15 кислоти (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 3,70 Зазначену в заголовку сполуку одержували у (с, 3Н), 3,62 (з, 3Н), 3,46 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,90 виді твердої речовини білого кольору зі сполуки (м, 2Н), 1,37(м, 11Н), 0,90 (м, 5Н). препаративного приклада 1 і 4-(4Приклад 12 нітробензолсульфоніл)феніламіну, випливаючи (S)-2-{3-[2-(Циклогексилізопропілкарбамоїл)-5методиці, описаної в прикладі 1. метоксифеніл]уреїдо}-3-[4-(2,6d (ДМСО-d6): 10,72 (з, 1Η), 9,38 (з, 1Н), 8,40 (д, дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота 2Н), 8,14 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н),7,58 (м, 7Н), 7,20 (д, Зазначену в заголовку сполуку (40%) 2Н), 6,64 (д, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 3,65 (з, 3Н), 3,00 (м, одержували гідролізом зі сполуки приклада 11 2Н). способом, аналогічним описаному в прикладі 2. Приклад 18 т.пл.: 181°С. (5)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3d ДМСО-d6): 10,70 (з, 1Н), 7,57 (м, 6Н), 7,17 (м, [4-(43Н), 6,98 (д, 1Н), 6,69 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 4,35 нітробензолсульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонова (м,1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,95 (м, 3Н), 1,50 (м, 11Н), 1,02 кислота (м, 5Н). Зазначену в заголовку сполуку (45%) Приклад 13 одержували гідролізом зі сполуки приклада 17 Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6способом, аналогічним описаному в прикладі 2. дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3-(2т.пл.: 223°С. феніламінофеніл)уреїдо]пропіонової кислоти d (ДМСО-d6): 10,71 (з, 1Н), 9,52 (з, 1Н), 8,40 (д, Зазначену в заголовку сполуку одержували у 2Н), 8,16 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,60 (м, 7Н), 7,20 (д, виді твердої речовини білого кольору зі сполуки 2Н), 6,52 (д, 1Н), 4, 38 (м, 1Н), 3, 00 (м, 2Н). препаративного приклада 1 і N-фенілбензол-1,2Приклади 19-23 діаміну, випливаючи методиці, описаної в прикладі Ці сполуки синтезували зі сполуки, 1. зазначеного в заголовку препаративного приклада d (ДМСО-d6): 10,70 (з, 1Н), 8,21 (з, 1Н), 7,95 (д, 1 і з використанням, відповідно, відповідного 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н), 7,35 (з, 1Н), 7,22 (д, реагенту, випливаючи методиці, описаної в 1Н), 7,15 (м, 5Н), 7,20 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,70 (м, прикладі 1 і прикладі 2. Дані ESI/MS, часу 3Н), 4,52 (м, 1Н), 3,65 (з, 3Н), 3,00 (дд, 1Н), 2,90 утримання ВЕРХ і виходи представлені в таблиці (дд, 1Н). 1. Приклад 14 (S)-3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3(2-феніламінофеніл)уреїдо]пропіонова кислота Зазначену в заголовку сполуку (52%) одержували гідролізом зі сполуки приклада 13 способом, аналогічним описаному в прикладі 2. т.пл.: 174°С. d (ДМСО-d6): 10,65 (з, 1Н), 8,60 (шир. с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,52 (м, 6Н), 7,15 (м, 6Н), 6,90 (м, 2Н), 6,75 (м, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 2,94 (м, 2Н). Приклад 15 Метиловий ефір (S)-2-[3-(4бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти Зазначену в заголовку сполуку одержували у виді твердої речовини білого кольору зі сполуки препаративного приклада 1 і 4бензолсульфонілфеніламіна, випливаючи методиці, описаної в прикладі 1. d (ДМСО-d6): 10,70 (з, 1Н), 9,27 (з, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 7,59 (м, 10Н), 7,18 (д, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 3,70 (з, 3Н), 3,10 (м, 2Н). Приклад 24 Приклад 16 (S)-2-[3-(2-бензилкарбамоїлфеніл)уреїдо]-3-[4(S)-2-[3-(4-бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота кислота Зазначену в заголовку сполуку (30%) a) До розчину 2-аміно-N-бензилбензаміда одержували гідролізом зі сполуки приклада 15, (0,23г, 1ммоль) у дихлорметані (2мл) додавали способом, аналогічним описаному в прикладі 2. розчин ізоціанату з препаративного приклада 1 т.пл.: 222°С. 57 81603 58 (0,39г, 1ммоль) у дихлорметані (4мл) при кімнатній 2Н), 6,92 (т, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,06 (м, 3Н), 2,86 (м, температурі. Через 48 годин реакційну суміш 1Н), 1,65 (м, 6Н), 1,13 (м, 3Н), 0, 92 (м, 2Н). фільтрували й отриману тверду речовину Приклад 28 розчиняли в дихлорметані (50мл), промивали 1М (S)-2-[3-(2-трет-Бутилкарбамоїлфеніл)уреїдо]розчином хлористоводневої кислоти (2x50мл), 3-[4-(2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова сушили MgSO4 і концентрували у вакуумі. кислота b) неочищену речовину зі стадії а) розчиняли в Зазначену в заголовку сполуку одержували у тетрагідрофурані (6мл) і воді (6мл). Потім вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки додавали LiOH (0,024г, 1ммоль) і реакційну суміш Препаративного прикладу 1 і 2-аміно-N-третперемішували при кімнатній температурі протягом бутилбензаміду, дотримуючись методики, 3 годин. Після видалення при зниженому тиску описаної в Прикладі 24. тетрагідрофурану і додавання концентрованої т.пл.: 19ГС. хлористоводневої кислоти (0,3мл) одержували d (ДМСО-d6): 10,66 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 7,99 (д, неочищену кислоту у виді твердої речовини білого 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,55 (м, 7Н), 7,29 (т, 1Н), 7,23 (м, кольору. Фільтрація й очищення флеш2Н), 6,92 (т, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,83 (м, хроматографією (хлороформ:метанол 10:1), 1Н), 1,37 (с, 9Н). одержували зазначену в заголовку сполуку (0,25г, Приклад 29 41%) у виді твердої речовини білого кольору. (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3т.пл.: 165°С. [2,4-дихлор-6d (ДМСО-d6): 12,70 (шир. с, 1Н), 10,69 (з, 1Н), (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}пропіон 10,03 (з, 1Н), 9,20 (т, 1Η), 8,18 (д, 1Н), 7,52 (м, 7Н), ова кислота 7,28 (м, 8Н), 6,94 (т, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 4,27 (м, 1Н), Зазначену в заголовку сполуку одержували у 3,01 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н). вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки Приклад 25 Препаративного прикладу 1 і 2-аміно-3,5-дихлор(S)-2-[3-(2N-циклогексил-N-метилбензаміду, дотримуючись циклогексилкарбамоїлфеніл)уреїдо]-3-[4-(2,6методики, описаної в Прикладі 24. дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота т.пл.: 202°С. Зазначену в заголовку сполуку одержували у d (ДМСО-d6, суміш ротамерів): 12,85 (шир.с, виді твердої речовини білого кольору зі сполуки 1Н), 10,68 і 10,65 (з, 1Н, другий ізомер/основний препаративного приклада 1 і 2-аміно-Nізомер), 8,24 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,51 (м, 5Н), 7,28 циклогексилбензамуда, випливаючи методиці, (м, 1Н), 7,17 (м, 2Н), 6,56 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,59 описаної в прикладі 24. (м, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 2,80 і 2,65 (с, 3Н, другий т.пл.: 178°С. ізомер/основний ізомер), 1,80-0,80 (м, 10Н). d (ДМСО-d6): 10,67 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 8,37 (д, Приклад 30 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,52 (м, 7Н), 7,29 (м, 3Н), 6,93 (т, (S)-2-{3-[2-(циклогексилметилкарбамоїл)-61Н), 4,25 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,84 (м, метилфеніл]уреїдо}-3-[4-(2,61Н), 1,78 (м, 4Н), 1,59 (м, 1Н), 1,29 (м, 5Н). дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота Приклад 26 Зазначену в заголовку сполуку одержували у (S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоїламіно)феніл]-2-[3вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки (2-фенілкарбамоїлфеніл)уреїдо]пропіонова Препаративного прикладу 1 і 2-аміно-Nкислота циклогексил-3,N-диметилбензаміду, дотримуючись Зазначену в заголовку сполуку одержували у методики, описаної в Прикладі 24. вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки т.пл.: 193°С. Препаративного прикладу 1 і 2-аміно-Nd (ДМСО-d6, суміш ротамерів): 12,70 (шир.с, фенілбензаміду, дотримуючись методики, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,56 (м, 5Н), 7,18 описаної в Прикладі 24. (м, 4Н), 6,95 (м, 1Н), 6,49 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,36 т.пл.: 184°С. (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,82 і 2,75 (с, 3Н, другий d (ДМСО-d6): 10,66 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 9,26 ізомер/основний ізомер), 2,12 (с, 3Н), 1,75-0,70 (м, (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,55 10Н). (м, 4Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,22 (м, 2Н), 7,10 Приклад 31 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 4,26 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,83 Метиловий ефір (S)-2-{3-[2(м, 1Н). (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3Приклад 27 метилуреїдо}-3-[4-(2,6(5)-2-{3-[2дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти (Циклогексилметилкарбамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4Розчин сполуки з Препаративного прикладу 7 (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (0,15г, 0,63ммоль) і ізоціанату з Препаративного кислота прикладу 1 (0,25г, 0,63ммоль) в ацетонітрилі (5мл) Зазначену в заголовку сполуку одержували у нагрівали при 70°С протягом 4 годин. Леткі вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки речовини видаляли у вакуумі і залишок Препаративного прикладу 1 і 2-аміно-Nрозподіляли між етилацетатом (10мл) і водою циклогексилбензаміду, дотримуючись методики, (25мл). Фази розділяли і водний шар повторно описаної в Прикладі 24. екстрагували етилацетатом (2x10мл). Об'єднані т.пл.: 201 °С. органічні екстракти промивали послідовно насиченим бікарбонатом натрію (10мл), насиченим d (ДМСО-d6): 10,65 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,59 (м, сольовим розчином (10мл), сушили над 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,48 (м, 6Н), 7,31 (т, 2Н), 7,21 (м, сульфатом натрію, фільтрували і випарювали при 59 81603 60 зниженому тиску. Отриману неочищену олію зазначеної в заголовку сполуки (0,26г, 50%) у очищали флеш-хроматографією (гексани/EtOAc вигляді твердої речовини білого кольору. 1:1),одержуючи зазначену в заголовку сполуку d (ДМСО-d6): 10,75 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (д, (0,1г, 25%) у вигляді жовтого твердої речовини. 1Н), 7,92 (м, 4Н), 7,60 (м, 9Н), 7,25 (м, 3Н), 4,40 (м, d (ДМСО-d6): 10,70 (с, 1Н), 7,59 (м, 5Н), 7,18 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,08 (дд, 1 Н), 2,90 (дд, 1Н). (м, 7Н), 4,30 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 2,95 Приклад 36 (м, 2Н), 1,55 (м, 8Н), 0,85 (м, 2Н). (S)-2-[3-(2-Бензолсульфонілфеніл)уреїдо]-3-[4Приклад 32 (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова (S)-2-{3-[2кислота (циклогексилметилкарбамоїл)феніл]-3Зазначену в заголовку сполуку (0,15г, 58%) метилуреїдо}-3-[4-(2,6одержували гідролізом із сполуки Прикладу 35, дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота способом, аналогічним описаному в Прикладі 2. Зазначену в заголовку сполуку (0,06г, 62%) т.пл.: 227°С. одержували гідролізом із сполуки Прикладу 31, d (ДМСО-d6): 10,75 (с, 1 Η), 8,49 (с, 1Η), 8,06 способом, аналогічним описаному в Прикладі 2. (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,59 т. пл.:201°С. (м, 9Н), 7,28 (д, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,06 d (ДМСО-d6): 10,67 (с, 1Н), 7,60 (м, 5Н), 7,40 (дд, 1Н), 2,86 (дд, 1Н). (м, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 4,28 (м, 2Н), 3,00 (м, 8Н), 1,76 Приклад 37 (м, 2Н), 1,16 (м, 3Н), 1,35 (м, 3Н), 1,00 (м, 2Н). Метиловий ефір (S)-3-[4-(2,6Приклад 33 дихлорбензоїламіно)феніл1-2-{3-[2-(піперидин-1Метиловий ефір (S)-2-{3-[4-(4сульфоніл)феніл]уреїдо}пропіонової кислоти хлорбензолсульфоніл)тіофен-3-іл]уреїдо}-3-[4-(2,6Зазначену в заголовку сполуку одержували у дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки Зазначену в заголовку сполуку одержували у Препаративного прикладу 3 і гідрохлориду вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки метилового ефіру (S)-2-аміно-3-[4-(2,6Препаративного прикладу 1 і 4-(4дихлорбензоїламіно)феніл] пропіонової кислоти, хлорбензолсульфоніл)тіофен-3-іламіну, дотримуючись методики, описаної в Прикладі 35. дотримуючись методики, описаної в Прикладі 31. d (ДМСО-d6): 10,75 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,05 (д, d (CDCI3): 8,15 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,55 (м, 7Н), 7,20 (м, 3Н), 4,42 (м, 7,72 (д, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 6Н), 7,18 (д, 2Н), 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,10 (дд, 1Н), 2,90 (м, 5Н), 1,40 (м, 5,55 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,17 (м, 2Н). 6Н). Приклад 34 Приклад 38 (S)-2-{3-[4-(4-Хлорбензолсульфоніл)тіофен-3(S)-3-[4-(2,6-Дихлорбензоїламіно)феніл]-2-{3іл]уреідо)-3-[4-(2,6[2-(піперидин-1дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова кислота сульфоніл)феніліуреїдо}пропіонова кислота Зазначену в заголовку сполуку (40%) Зазначену в заголовку сполуку (20%) одержували гідролізом із сполуки Прикладу 33 одержували гідролізом з сполуки Прикладу 37, способом, аналогічним описаному в Прикладі 2. способом, аналогічним описаному в Прикладі 2. т.пл.:202°С т.пл.: 225°С. d (ДМСО-d6): 10,70 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,23 (с, d (ДМСО-d6): 12,72 (шир.с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 1Н), 8,07 (д, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,56 (м, 8Н), 7,23 (д, 7,92 (м, 2Н), 7,55 (м, 7Н), 7,25 (д, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н). 1Н),4,33 (м, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,87 (м, 5Н), 1,43 (м, Приклад 35 4Н), 1,35 (м, 2Н). Метиловий ефір (S)-2-{3-(2Приклад 39 бензолсульфонілфеніл)уреїдо}-3-[4-(2,6Метиловий ефір (S)-2-{3-[2дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти (циклогексилметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4До розчину трифосгену, що перемішується, (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової (0,084г, 0,28ммоль) у дихлорметані (1мл) повільно кислоти додавали розчин 2-бензолсульфонілфеніламіну Зазначену в заголовку сполуку одержували у (0,2г, 0,87ммоль) у дихлорметані (1мл) і суміш вигляді твердої речовини білого кольору з сполуки перемішували при 0°С протягом 15хв. Після цього Препаративного прикладу 2 і гідрохлориду при 0°С по краплях додавали триетиламін (0,17г, метилового ефіру (S)-2-аміно-3-[4-(2,61,74ммоль) у дихлорметані (2мл) і реакційну суміш дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти, залишали перемішуватися при кімнатній дотримуючись методики, описаної в Прикладі 35. температурі протягом 3 годин. До цього розчину d (ДМСО-d6): 10,70 (с, 1Η), 8,35 (с, 1Н), 8,06 (д, повільно додавали суміш гідрохлориду метилового 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,52 (м, 6Н), 7,22 (д, ефіру (S)-2-аміно-3-[4-(2,62Н), 7,10 (т, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,52 (м, дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонової кислоти 1Н), 3,10 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 1,52 (0,35г, 0,87ммоль) і триетиламіну (0,9г, 0,87ммоль) (м, 4Н), 1,15 (м, 6Н). у дихлорметані (2мл) і отриману реакційну суміш Приклад 40 перемішували при кімнатній температурі протягом (S)-2-{3-[2ночі. Леткі речовини видаляли при зниженому (циклогексилметилсульфамоїл)феніл]уреїдо}-3-[4тиску і залишок очищали колоночною (2,6-дихлорбензоїламіно)феніл]пропіонова хроматографією (Flash Biotage, кислота дихлорметан:етилацетат 3:1) з одержанням