N-заміщені неарильні гетероциклічні антагоністи nmda/nr2b

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 75392 4 або 2 замісниками, причому кожний замісник незафтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, лежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С04алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетигрупою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Снілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0групою або NH2C(О)-групою. нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С110. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні 4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, солі, де HetAr є тіазолілом, необов'язково заміще2алкіл)NСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. ним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник 5. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2солі, де 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідHetAr є тіадіазолілом, необов'язково заміщеним 1 роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, або 2 замісниками, причому кожний замісник незаціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетилежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гід4алкіл)(С0-4алкіл)ом, роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиSі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С011. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1солі, де HetAr є птеридинілом, необов'язково за4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, міщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний 2алкіл)NСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. замісник незалежно є С1-4алкілом, С16. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні 4алкоксигрупою, C2-4алкінілом, трифторметилом, солі, де гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлоHetAr є 5-членним гетероароматичним кільцем, що ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфамістить 2 атоми азоту в кільці; нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетеHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникароарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, ми, причому кожний замісник незалежно є С1нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, (С1-2алкіл)NНСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NН2С(О)-групою. фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, 12. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілесолі, де HetAr є піролопіримідинілом, необов'язкотинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0во заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С14алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С4алкоксигрупою, C2-4алкінілом, трифторметилом, групою або NH2C(О)-групою. гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло7. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфасолі, де нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетеHetAr є хінолінілом, необов'язково заміщеним 1 роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, або 2 замісниками, причому кожний замісник незанітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, лежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або NН2С(О)-групою. 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, 13. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетисолі, де HetAr є імідазопіридинілом, необов'язково нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1замісник незалежно є С1-4алкілом, С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, 4алкоксигрупою, C2-4алкінілом, трифторметилом, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло8. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфасолі, де нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетеHetAr є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 2 замісниками, причому кожний замісник незалежнітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, но є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1NН2С(О)-групою. 14. Сполука за п.2 або її фармацевтичнo прийнятні 4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, солі, де HetAr є бензімідазолілом, необов'язково фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1замісник незалежно є С1-4алкілом, С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, 4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло9. Сполука за п.2 або її фармацевтично прийнятні ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфасолі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетекільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісниканітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, ми, причому кожний замісник незалежно є С1(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або NН2С(О)-групою. 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, 15. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні 5 75392 6 солі, де NonAr є неароматичним 6-членним кільалкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН24 цем, що містить 1 атом азоту в кільці; групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Сі групою або NH2C(О)-групою. В є арил(СН2)1-3-SO2-група, де арил необов'язково 21. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісолі, де сник незалежно є С1-4алкілом, С3-6циклоалкілом, NonAr є неароматичним 5-членним кільцем, що С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, містить 1 атом азоту в кільці; фтором або хлором. В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил необов'я16. Сполука за п.15 або її фармацевтично прийнязково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний тні солі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним замісник незалежно є С1-4алкілом, С3кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникалом, бромом, фтором або хлором. ми, причому кожний замісник незалежно є С122. Сполука за п.21 або її фармацевтично прийнятні солі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникаметилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеми, причому кожний замісник незалежно є С1тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С04алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNCН2-групою, Sі(СН3)3-Сфтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, групою або NH2C(О)-групою. метилсульфанілом, циклопропілетинілом, феніле17. Сполука за п.15 або її фармацевтично прийнятинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0тні солі, де HetAr є хіназолінілом, необов'язково 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Сзамісник незалежно є С1-4алкілом, С1групою або NH2C(О)-групою. 23. Сполука за п.21 або її фармацевтичнo прийня4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлотні солі, де HetAr є птеридинілом, необов'язково ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфазаміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетезамісник незалежно є С1-4алкілом, С1роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 4алкоксигрупою, C2-4алкінілом, трифторметилом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаNH2C(О)-групою. нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гете18. Сполука за п.15 або її фармацевтично прийняроарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, тні солі, де HetAr є пуринілом, необов'язково замінітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, щеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замі(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або сник незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NН2С(О)-групою. С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, 24. Сполука за п.21 або її фармацевтично прийнягідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йотні солі, де HetAr є пуринілом, необов'язково замідом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропіщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, сник незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, (С1-2алкіл)НNСН2гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йо2алкіл)(С1-2алкіл)NСH2-групою, групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. дом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропі19. Сполука за п.15 або її фармацевтичнo прийнялетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, тні солі, де HetAr є імідазопіридинілом, необов'язN(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1ково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому ко(С1-2алкіл)НNСН22алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, жний замісник незалежно є С1-4алкілом, С1групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. 25. Сполука за п.21 або її фармацевтично прийня4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлотні солі, де HetAr є бензімідазолілом, необов'язкором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаво заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожнілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетений замісник незалежно є С1-4алкілом, С1роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаNН2С(О)-групою. нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гете20. Сполука за п.15 або її фармацевтично прийняроарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, тні солі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникаNН2С(О)-групою. ми, причому кожний замісник незалежно є С126. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні солі, де 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NonAr є азабіциклооктановим кільцем; фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил необов'яметилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілезково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0замісник незалежно є С1-4алкілом, С3 7 75392 8 циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметив'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кож6 лом, бромом, фтором або хлором. ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С327. Сполука за п.26 або її фармацевтичнo прийня6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметитні солі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним лом, бромом, фтором або хлором. кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 34. Сполука за п.33 або її фармацевтично прийняHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникатні солі, де ми, причому кожний замісник незалежно є С1HetAr є піридилом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалеж4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, но є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1метилсульфанілом, циклопропілетинілом, феніле4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногтинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0рупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С04алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Снітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, групою або NH2C(О)-групою. (С1-4алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, 28. Сполука за п.26 або її фармацевтично прийняSі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. тні солі, де HetAr є пуринілом, необов'язково замі35. Сполука за п.33 або її фармацевтичнo прийнященим 1 або 2 замісниками, причому кожний замітні солі, де HetAr є піразинілом, необов'язково засник незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, міщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, замісник незалежно є С1-4алкілом, С1гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йо4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, дом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропігідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлолетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаN(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гете(С1-2алкіл)НNСН2роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(О)-групою. нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, 29. Сполука за п.26 або її фармацевтично прийня(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або тні солі, де HetAr є 6-членним гетероароматичним NH2C(О)-групою. кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; 36. Сполука за п.33 або її фармацевтичнo прийняHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісникатні солі, де HetAr є піридазинілом, необов'язково ми, причому кожний замісник незалежно є С1заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С14алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, 4алкоксигрупою, C2-4алкінілом, трифторметилом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлометилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілером, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфатинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Снітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, групою або NH2C(О)-групою. (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або 30. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні NH2C(О)-групою. солі, де NonAr є азабіциклооктановим кільцем; 37. Сполука за п.33 або її фармацевтично прийняВ є арил(СН2)1-3-SO2-групою, де арил необов'язкотні солі, де HetAr є піримідинілом, необов'язково во заміщений 1-5 замісниками, причому кожний заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3замісник незалежно є С1-4алкілом, С16циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормети4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, лом, бромом, фтором або хлором. гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло31. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфасолі, де NonAr є неароматичним 6-членним кільнілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетецем, що містить 1 атом азоту в кільці; роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, В є гетероарил(СН2)1-3-С(О)-групою, де гетероарил нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причо(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(СН3)3-С-групою або му кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NН2С(О)-групою. 38. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. солі, де 32. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, що солі, де NonAr є неароматичним 6-членним кільмістить 1 атом азоту в кільці; цем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є гетероарил(СН2)1-3-О-С(О)-групою, де гетероаВ є арил(СН2)1-3-С(О)-групою, де арил необов'язрил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, ково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, замісник незалежно є С1-4алкілом, С3С3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. 39. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні 33. Сполука за п.1 або її фармацевтично прийнятні солі, де солі, де NonAr є неароматичним 6-членним кільNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, що цем, що містить 1 атом азоту в кільці; містить 1 атом азоту в кільці; В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необоВ є арил(СН2)1-3-NН-С(NСN)-групою, де арил не 9 75392 обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3Cl 6циклоалкілом, С1-4-алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. 40. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою 10 O N H N N N H N N H N N F O O O N H N N O NH N O N N O O O N O N N O H N O H N O N O N H N HN N O O N H N O O O N N O N O H N N N O O N N H N N N N N N S O N H N N OH O OH O NH N N N H N N H N O H N N N Cl O N O H N O F O N O N N N H N N O O O N O O H N H N N O O N O H N N N O O O O O O O O O O O N O H N O N CH3 H N N O OH N O N O N H N O N O N N O O O N N O N O H N N N O HN H N N NC O H N O N H N N O N O N N N HN N S N HN Cl F3C O N H N N H N O Cl N O O N N N H N N H O N Cl OH O NH2 O O N N N N N N HN N O N N N Cl O O N HN N N N O N OH HN O N N N H N O H N NH N O O O O N N + O N H N N H N O O O O O H N N N N Cl O NH N O NH N H N O N N O N OH O N H N O H N N N Br N O N O H N F N N N N OH H H N N Cl H N N N O O N F O NH N S O O O HN N N N O N N O N O O N O HO N N O NH N O 11 75392 12 Cl N N N N F N O NH N N H N H O N N Cl N O N N N N H N N N Cl N H N N S N N N H N Cl H N O N N N O Cl H N Cl N N O N N O O H N O O2N N N N N H N F F O O O H N O N F S O N H N Cl N N N O O F або її фармацевтично прийнятна сіль. 42. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою O N O H N F N N H N N N O N S N H N O N H N N S O H N N N N N N H N N F HN N N N N H N O O N N N NH HN O O N N N N O O N N HN O або її фармацевтично прийнятна сіль. 43. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою O N O HN O O N HN O N N N HN N O HN N HN O O N HN O OH O O O Ph O N H N N Ph O H N N O N N H O N N N або її фармацевтично прийнятна сіль. 41. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою Cl + N H2 N O N Cl O N N N N S N N O H N O N N S N O N H N F H2N O O O N H N N O O N S N O N Cl H N O F H N O N S N O NH H2N O N O N O N S N N H N N H2N N H N F N S Cl N O N H N N N O N S N O N N O N O H N O N N O N O H N O H N F N O N S N O H N H N N S N H N N O N O N Cl O O N O N O N O NS O N O Cl N O O N S N O N N H H N O H N NH2 N O N N N F O N S O N N H N N O O O N N S H2N H N N O Cl N H N N H N N O O N O S N H N N O N N S O O O N O NH N S H N N O N O N H N N H N N N N N O O H2N O O O N O O O F N H S O N N N Cl N N H N 13 Ph 75392 14 O S O O N S H N N H N H N N O O N N N N H N N H N N H N N N N F H N H N або її фармацевтично прийнятна сіль. 44. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою Cl O O N N O HN O HN N N N N O O O O N N Cl N O O HN O HN O N N N Cl O O O N C N N N N S O N N O N O HN O HN O N O N N N N N H O O N N O N H N N N H N N N N N N F NH O N N F O HN O HN Cl Cl або її фармацевтично прийнятна сіль. 45. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою N N N O N O HN N N O N N F N N F N O N H2 N O O HN N N O HN O HN N N N N O HN N N O O N O HN N N O O O N O O N O N F N N N F O O H N N N F O HN O H N N O N O F F N N N N F N F O O H N N O HN O N N N N NH2 F O HN HN O N N N N HN N H N N N F F N F H N N N N F O O F F O N O HN O N O N O HN H N N N N N N H N N F N F O N O F F N F H N N N N F O F H N N N F N N F F 15 75392 16 O N N N N F HN O N N N N O N N H N N H N N N N N N O O O N H N N F F N O N O HN O N N F O F F N H N N N O F F F F N H N N F N F Br HN O F N H N N F N O N F N H N N N N F N H N N N N N F N F HN O F N H N N N H N N F O HN O N H N N HN O N F N O N N O NH S H N N N N N N N N F N H F O N N N N H N N HN O O N або її фармацевтично прийнятна сіль. 46. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою N N N HN O O N S N H N N N HN O N N або її фармацевтично прийнятна сіль. 47. Сполука за п.1, де вказана сполука являє собою N N N HN O N O O N N N HN O N N O O H N N N N N O H N N O N N H N N N F N O H N N N H N H N N O N H N N Cl N Cl N N O H N N O F N H N N N N N O O H N N N O N O H N N N F N F N або її фармацевтично прийнятна сіль. 48. Фармацевтична композиція, що містить інертний носій і ефективну кількість сполуки за п.1. 49. Фармацевтична композиція за п.48, яку застосовують для лікування болю. 50. Фармацевтична композиція за п.48, яку застосовують для лікування мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або інсульту. 51. Спосіб лікування болю, при якому вводять потребуючому лікування пацієнту ефективну кількість сполуки за п.1. 52. Спосіб лікування мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або інсульту, при якому вводять потребуючому лікування пацієнту ефективну кількість сполуки за п.1. 17 За даною заявкою запитується пріоритет відповідно [до заявки на видачу патенту США №60/271100, поданої 23 лютого 2001 року]. Даний винахід відноситься до N-заміщених неарильних гетероциклічних сполук. Зокрема, даний винахід відноситься до N-заміщених неарильних гетероциклічних сполук, ефективних як антагоністи NMDA NR2B і які застосовуються для вгамування болю. Іони, такі як глутамат, грають ключову роль в процесах, пов'язаних з хронічним болем і пов'язаних з болем нейротоксичністю, впливаючи головним чином через N-метил-D-аспартатні («NMDA») рецептори. Тому інгібування подібного впливу шляхом застосування антагоністів іонних каналів, особливо антагоністів NMDA, може бути корисним при лікуванні і стримуванні болю. Відомі антагоністи NMDA включають кетамін, декстромофан і 3-(2-карбоксипіперазин-4іл)пропіл-1-фосфонову кислоту («СРР»). Незважаючи на те, що повідомлялось [J.D. Kristensen et al., Pain, 51: 249-253 (1992); P.K. Eide et al., Pain, 61: 221-228 (1995); D.J. Knox et al., Anaesth. Intensive Care, 23: 620-622 (1995); і M.B. Max et al., Clin. Neuropharmacol., 18: 360-368 (1995)] про здатність даних сполук симптоматично полегшувати біль при ряді невропатій, включаючи постгерпетичну невралгію, центральний біль при пошкодженні спинного мозку і фантомний біль, небажані побічні ефекти даних сполук перешкоджають їх широкому застосуванню. Вказані побічні ефекти в аналгезуючій дозі включають психодислептичні ефекти, такі як запаморочення, головний біль, галюцинації, дисфорію і порушення пізнавальної і рухової функції. У доповнення, більш сильні галюцинації, седативний ефект і атаксія викликаються дозами, що лише несуттєво перевищують аналгезуючі. Тому є бажаним створення нових антагоністів NMDA, які не володіли б небажаними ефектами або володіли б меншими і/або більш м'якими побічними ефектами. NMDA-рецептори є гетеромерними мікроспільнотами субодиниць, з яких були клоновані два основних сімейства субодиниць, що позначаються як NR1 і NR2. Не основуючись на якій-небудь конкретній теорії, звичайно вважається, що в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців різні функціональні NMDA-рецептори утворюються тільки шляхом комбінацій NR1 і NR2 субодиниць, які відповідно експресують сайти розпізнавання гліцину і глутамату. У свою чергу сімейство субодиниці NR2 розділяють на чотири самостійних типи: NR2A, NR2B, NR2C і NR2D. [У роботах Т. Ishii et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993) і D.J. Laurie et al., Моl. Brain Res., 51: 23-32 (1997)] описано, як різні кінцеві комбінації утворюють безліч NMDAрецепторів, що розрізнюються як за фізіологічними і фармакологічними властивостями, такими як властивості ворітного механізму іонних каналів, чутливість до магнію, фармакологічний профіль, так і за анатомічним розподілом. Наприклад, якщо субодиниці NR1 виявлені по 75392 18 всьому мозку, то субодиниці NR2 розподілені диференційовано. Зокрема, вважається, що профіль розподілу NR2B знижує імовірність виникнення побічних ефектів, забезпечуючи полегшення болю. Наприклад, [в роботі S. Boyce et al., Neuropharmacology, 38: 611-623 (1999)] описаний знеболюючий ефект вибірних антагоністів NMDA NR2B із зменшеними побічними ефектами. Тому, є бажаним створення нових антагоністів NMDA, мішенню яких був би NR2B рецептор. [У патенті США №6020347 і у міжнародній патентній публікації WO 99/25685] описані похідні 4піперидинкарбоксаміду, заміщеного в 4-ому положенні, які є антагоністами VLA-4 ("Very Late Antigen-4"). [У міжнародній патентній публікації WO 01/00207] описані заміщені сполуки піримідину, які є інгібіторами тирозинкіназ. [У міжнародній патентній публікації WO 00/61551] описані сполуки оксопіримідиналканоату, які є лігандами інтегринового рецептора. [У міжнародній патентній публікації ЕР 604800] описані сполуки карбоксіалкілфеніламінокарбонілфенілпіперидину, які є інгібіторами агрегації тромбоцитів крові. [У міжнародній патентній публікації ЕР 611660] описані бензімідазоли, ксантини і їх аналоги як інгібітори агрегації тканини. [У міжнародній патентній публікації ЕР 771799 і патенті США № 5861396] описані похідні пурин-6-ону для лікування захворювань серцево-судинної і сечостатевої системи. [У міжнародній патентній публікації WO 94/21615] описані сполуки бензімідазолпіперидину, що використовуються як антагоністи допаміну D4. [У патенті Німеччини DE 4241632] описані заміщені похідні феніл- або циклогексилкарбонової кислоти, які інгібують агрегацію клітин. Описані як антагоністи NMDA фенольні сполуки описані [у патентах США №№5306723 і 5436255, і у міжнародних патентних публікаціях WO 91/17156, WO 92/19502, WO 93/02052, WO 96/37226 і ЕР 441506]. Бензилпіперидин, заміщений фенолами або імідазолами, описаний [у роботах Z.-L. Zhou et al., J. Medicinal Chemistry, 42: 2993-3000 (1999) і T.F. Gregory et al., Poster #94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, August 22-26, 1999]. Інші вибірні у відношенні NMDA NR2B сполуки описані [у європейській патентній публікації ЕР 787493 і у роботі J.N.C. Kew et al., British J. Pharmacol., 123: 463 (1998)]. Однак як і раніше існує необхідність у нових антагоністах NMDA, мішенню для яких є NR2B рецептор. Даний винахід відноситься до N-заміщених неарильних гетероциклічних сполук, представлених формулою І: (I) або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки. Крім того, даний винахід відноситься до нових способів ліку 19 75392 20 вання болю із застосуванням даних сполук. В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неСполуки за даним винаходом представлені обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому формулою І: кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С36циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і (I) X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. У втіленні даного першого аспекту, сполуки за або їх фармацевтично прийнятними солями, даним винаходом представлені формулою І або їх де фармацевтично прийнятними солями, де NonAr є неароматичним 5-7-членним кільцем, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, що містить 1 або 2 атоми азоту в кільці, або азабіщо містить 1 атом азоту в кільці; циклооктановим кільцем; HetAr є 6-членним гетероароматичним кільHetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізокHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміссазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, никами, причому кожний замісник незалежно є С1хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімі4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, тридазолілом, піролопіримідинілом або імідазопірифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, динілом; фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісметилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілениками, причому кожний замісник незалежно є С1тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С04алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, три4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cфтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, групою або NH2C(O)-групою; метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеА є –С0-4алкілом; тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил не4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cкожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3групою або NH2C(O)-групою; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиА є –С0-4алкілом; лом, бромом, фтором або хлором; і В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, гетероаX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, рил(СН2)1-3-О-С(О)-групою, інданіл(СН2)0-3-О-С(О)NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. групою, арил(СН2)1-3-С(О)-групою, арилциклопроУ іншому втіленні даного першого аспекту, піл-С(О)-групою, гетероарилциклопропіл-С(О)сполуки за даним винаходом представлені форгрупою, гетероарил(СН2)1-3-С(О)-групою, арилмулою І або їх фармацевтично прийнятними со(СН2)1-3-групою, гетероарил(СН2)1-3-групою, лями, де арил(СН2)1-3-NН-С(О)-групою, apил(CH2)1-3-NHNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, C(NCN)-групою, арил(СН2)1-3-SО2-групою, гетероащо містить 1 атом азоту в кільці; рил(СН2)1-3-SO2-групою, де будь-який арил або HetAr є ізоксазолілом, необов'язково заміщегетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник ками, причому кожний замісник незалежно є С1незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2С3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, 4алкілом, 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідтрифторметилом, бромом, фтором або хлором; і роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0В одному аспекті, сполуки за даним винаходом нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, представлені формулою І або їх фармацевтично (С1-2алкіл)HNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, прийнятними солями, де Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, А є -С0-4алкілом; що містить 1 атом азоту в кільці; В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил неHetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоккожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметихіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімілом, бромом, фтором або хлором; і дазолілом, піролопіримідинілом, або імідазопіриX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, динілом; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісУ ще одному втіленні даного першого аспекту, никами, причому кожний замісник незалежно є С1сполуки за даним винаходом представлені фор4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, тримулою І або їх фармацевтично прийнятними софторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лями, де фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілещо містить 1 атом азоту в кільці; тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкiл)(С0HetAr є тіадіазолілом, необов'язково заміще4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2ним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник групою, (С1-2алкіл)NМСН2-групою, Si(CH3)3-Cнезалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2групою або NH2C(O)-групою; 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідА є -С1-4алкілом; 21 75392 22 роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, сполуки за даним винаходом представлені форціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетимулою І або їх фармацевтично прийнятними сонілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0лями, де нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, що містить 1 атом азоту в кільці; 2алюл)NСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; HetAr є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 А є –С0-4алкілом; або 2 замісниками, причому кожний замісник незаВ є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил нележно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідкожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілети6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. (С1-2алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NCH2-групою, У ще одному втіленні даного першого аспекту, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(O)-групою; сполуки за даним винаходом представлені форА є -С0-4алкілом; мулою І або їх фармацевтично прийнятними соВ є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил нелями, де обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3що містить 1 атом азоту в кільці; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиHetAr є 5-членним гетероароматичним кільлом, бромом, фтором або хлором; і цем, що містить 2 атоми азоту в X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, кільці; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісУ ще одному втіленні даного першого аспекту, никами, причому кожний замісник незалежно є С1сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними со4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лями, де фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілещо містить 1 атом азоту в кільці; тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0HetAr є 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)HNСН2-групою, Si(CH3)3-CHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісгрупою або NH2C(O)-групою; никами, причому кожний замісник незалежно є С1А є –С0-4алкілом; 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, триВ є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил нефторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(С0-4алкіл)(С06циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-CNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. групою або NH2C(O)-групою; В іншому втіленні даного першого аспекту, А є -С0-4алкілом; сполуки за даним винаходом представлені форВ є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил немулою І або їх фармацевтично прийнятними сообов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому лями, де кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6циклоалкілом, що містить 1 атом азоту в кільці; С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, HetAr є хінолінілом, необов'язково заміщеним фтором або хлором; і 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. В іншому втіленні даного першого аспекту, 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, сполуки за даним винаходом представлені форціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетимулою І або їх фармацевтично прийнятними сонілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0лями, де нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, що містить 1 атом азоту в кільці; 2алкіл)NСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; HetAr є тіазолілом, необов'язково заміщеним 1 А є –С0-4алкілом; або 2 замісниками, причому кожний замісник незаВ є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил нележно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідкожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілети6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. (С1-2алкіл)НNСН2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, У ще одному втіленні даного першого аспекту, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; 23 75392 24 А є -С0-4алкілом; алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, 4 В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил негідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлообов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфакожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3нілом, циклопропілетинілом, феніл етинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою) або NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. NH2С(О)-групою; У ще одному втіленні даного першого аспекту, А є -С0-4алкілом; сполуки за даним винаходом представлені форВ є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил немулою І або їх фармацевтично прийнятними сообов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому лями, де кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметищо містить 1 атом азоту в кільці; лом, бромом, фтором або хлором; і HetAr є птеридинілом, необов'язково заміщеX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, ним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені фор4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, мулою І або їх фармацевтично прийнятними соціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетилями, де нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1що містить 1 атом азоту в кільці; 4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, HetAr є бензімідазолілом, необов'язково замі2алкіл)NСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(О)-групою; щеним 1 або 2 замісниками, причому кожний заміА є –С0-4алкілом; сник незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, В є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил неС2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йокожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3дом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1X є Η, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, (С1-2алкіл)НNCН22алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. групою, Si(CH3)3-C-групою або NН2С(О)-групою; У ще одному втіленні даного першого аспекту, А є -С0-4алкілом; сполуки за даним винаходом представлені форВ є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил немулою І або їх фармацевтично прийнятними сообов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому лями, де кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметищо містить 1 атом азоту в кільці; лом, бромом, фтором або хлором; і HetAr є піролопіримідинілом, необов'язково X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. замісник незалежно є С1-4алкілом, С1У другому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевти4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідр оксигру пою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлочно прийнятними солями, де ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетещо містить 1 атом азоту в кільці; роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільнітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізок(С1-2алкіл)НNМСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, НН2С(О)-групою; хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензіміА є –С0-4алкілом; дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриВ є арил(СН2)0-3-О-С(О)-групою, де арил нединілом; обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміскожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3никами, причому кожний замісник незалежно є С16циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормети4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трилом, бромом, фтором або хлором; і фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеУ ще одному втіленні даного першого аспекту, тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0сполуки за даним винаходом представлені фор4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2мулою І або їх фармацевтично прийнятними согрупою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cлями, де групою або NH2C(O)-групою; NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, А є –С0-4алкілом; що містить 1 атом азоту в кільці; В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необоHetAr є імідазопіридинілом, необов'язково зав'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3замісник незалежно є С1-4алкілом, С16циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормети 25 75392 26 лом, бромом, фтором або хлором; і Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, А є -С0-4алкілом; NH2, або X разом з прилеглим В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необозв'язком =О. в'язково заміщений 1-5 замісниками, причомукожУ втіленні даного другого аспекту, сполуки за ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3даним винаходом представлені формулою І або їх 6циклоалкілом, Сі.4алкоксигрупою, трифторметифармацевтично прийнятними солями, де лом, бромом, фтором або хлором; і NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, що містить 1 атом азоту в кільці; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком = О. HetAr є 6-членним гетероароматичним кільУ ще одному втіленні другого аспекту, сполуки цем, що містить 2 атоми азоту в кільці; за даним винаходом представлені формулою І або HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісїх фармацевтично прийнятними солями, де никами, причому кожний замісник незалежно є С1NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, HetAr є імідазопіридинілом, необов'язково зафтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, міщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілезамісник незалежно є С1-4алкілом, С1тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С04алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хло4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Сром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфагрупою або NH2C(O)-групою; нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетеА є –С0-4алкілом; роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необонітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кож(С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NH2С(О)-групою; А є –С0-4алкілом; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необоX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3В іншому втіленні другого аспекту, сполуки за 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиданим винаходом представлені формулою І або їх лом, бромом, фтором або хлором; і фармацевтично прийнятними солями, де X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. що містить 1 атом азоту в кільці; У ще одному втіленні даного другого аспекту, HetAr є хіназолінілом, необов'язково заміщесполуки за даним винаходом представлені форним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник мулою І або їх фармацевтично прийнятними сонезалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2лями, де NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, що містить 1 атом азоту в кільці; ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиHetAr є 6-членним гетероароматичним кільнілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0цем, що містить 1 атом азоту в кільці; нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміс4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, никами, причому кожний замісник незалежно є С12алкіл)МСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, триА є -С0-4алкілом; фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необофтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожметилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілений замісник незалежно є С1-4алкілом, С3тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С06циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормети4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2лом, бромом, фтором або хлором; і групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-CX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, групою або NH2C(O)-групою; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. А є –С0-4алкілом; У ще одному втіленні другого аспекту, сполуки В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необоза даним винаходом представлені формулою І або в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожїх фармацевтично прийнятними солями, де ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметищо містить 1 атом азоту в кільці; лом, бромом, фтором або хлором; і HetAr є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, або 2 замісниками, причому кожний замісник незаNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. лежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2У третьому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевти4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, чно прийнятними солями, де ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиNonAr є неароматичним 5-членним кільцем, нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0що містить 1 атом азоту в кільці; нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кіль4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (C1-2алкіл)HNCH2-групою, цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізок2алкіл)NCH2-групою, 27 75392 28 сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, сполуки за даним винаходом представлені форхіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімімулою І або їх фармацевтично прийнятними содазолілом, піролопіримідинілом або імідазопірилями, де динілом; NonAr є неароматичним 5-членним кільцем, HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісщо містить 1 атом азоту в кільці; никами, причому кожний замісник незалежно є С1HetAr є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник неза4алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, лежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2ціаногрупою, метилсульфанілом, аміногрупою, 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гіднітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, роксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою або NН2С(О)-групою; ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиА є -С0-4алкілом; нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил ненітрогрупою, (С1-2алкіл)(С14алкіл)(С0-4алкіл)ом, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому (С1-2алкіл)HNCH2-групою, 2алкіл)NСН2-групою, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; А є -С0-4алкілом; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3У втіленні даного третього аспекту, сполуки за 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиданим винаходом представлені формулою І або їх лом, бромом, фтором або хлором; і фармацевтично прийнятними солями, де X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NonAr є неароматичним 5-членним кільцем, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. що містить 1 атом азоту в кільці; У ще одному втіленні даного третього аспекту, HetAr є 6-членним гетероароматичним кільсполуки за даним винаходом представлені форцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; мулою І або їх фармацевтично прийнятними соHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміслями, де никами, причому кожний замісник незалежно є С1NonAr є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 4алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, HetAr є бензімідазолілом, необов'язково заміціаногрупою, метилсульфанілом, аміногрупою, щеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замінітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, сник незалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою або NH2C(O)-групою; С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, А є –С0-4алкілом; гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йоВ є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил недом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропіобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому летинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1(С1-2алкіл)НNСН26циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормети2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, лом, бромом, фтором або хлором; і групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2С(О)-групою; X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, А є -С0-4алкілом; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неВ іншому втіленні даного третього аспекту, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому сполуки за даним винаходом представлені форкожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3мулою І або їх фармацевтично прийнятними со6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилями, де лом, бромом, фтором або хлором; і NonAr є неароматичним 5-членним кільцем, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, що містить 1 атом азоту в кільці; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr є птеридинілом, необов'язково заміщеУ четвертому аспекті, сполуки за даним винаним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник ходом представлені формулою І або їх фармацевнезалежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2тично прийнятними солями, де NonAr є азабіциклооктановим кільцем; 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетицем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізокнілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімі4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)HNСН2-групою, дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіри2алкіл)NСН2-групою, Sі(СН3)3-С-групою або NH2C(O)-групою; динілом; А є -С0-4алкілом; HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісВ є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил нениками, причому кожний замісник незалежно є С1обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трикожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, 6диклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2У ще одному втіленні даного третього аспекту, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C 29 75392 30 групою) або NH2C(O)-групою; метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеА є –С0-4алкілом; тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил не4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Скожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3групою або NH2C(O)-групою; А є –С0-4алкілом; 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3У втіленні четвертого аспекту, сполуки за да6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиним винаходом представлені формулою І або їх лом, бромом, фтором або хлором; і фармацевтично прийнятними солями, де X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NonAr є азабіциклооктановим кільцем; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr є 6-членним гетероароматичним кільУ п'ятому аспекті, сполуки за даним винаходом цем, що містить 1 атом азоту в кільці; представлені формулою І або їх фармацевтично HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісприйнятними солями, де никами, причому кожний замісник незалежно є С1NonAr є азабіциклооктановим кільцем; HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кіль4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізокфтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілехіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімітинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-CHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісгрупою або NH2C(O)-групою; никами, причому кожний замісник незалежно є А є -С0-4алкілом; причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неС1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметиобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому лом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. (С1-2алкіл)HNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або В іншому втіленні четвертого аспекту, сполуки NH2C(O)-групою; за даним винаходом представлені формулою І або А є –С0-4алкілом; їх фармацевтично прийнятними солями, де В є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необоNonAr є азабіциклооктановим кільцем; в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожHetAr є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3або 2 замісниками, причому кожний замісник неза6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилежно є С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2лом, бромом, фтором або хлором; і X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, 4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетиУ втіленні п'ятого аспекту, сполуки за даним нілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -N(С0винаходом представлені формулою І або їх фарнітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1мацевтично прийнятними солями, де 4алкіл)(С0-4алкіл)ом, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, NonAr є азабіциклооктановим кільцем; 2алкіл)NСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або NH2C(O)-групою; HetAr є 6-членним гетероароматичним кільА є -С0-4алкілом; цем, що містить 2 атоми азоту в кільці; В є арил(СН2)0-3-O-С(O)-групою, де арил неHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому никами, причому кожний замісник незалежно є С1кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С34алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0У ще одному втіленні четвертого аспекту, спо4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2луки за даним винаходом представлені формулою групою, (С1-2алкіл)НКСН2-групою, Si(CH3)3-CІ або їх фармацевтично прийнятними солями, де групою або NH2C(O)-групою; NonAr є азабіциклооктановим кільцем; А є -С0-4алкілом; HetAr є 6-членним гетероароматичним кільВ є арил(СН2)1-3-SО2-групою, де арил необоцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; в'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3никами, причому кожний замісник незалежно є С16циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. 31 75392 32 У шостому аспекті, сполуки за даним винахониками, причому кожний замісник незалежно є С1дом представлені формулою І або їх фармацевти4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трично прийнятними солями, де фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, що містить 1 атом азоту в кільці; метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеHetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільтинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізок4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)]NСН2сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cхіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімігрупою або NH2C(O)-групою; дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриА є -С0-4алкілом; динілом; В є арил(СН2)1-3-С(О)-групою, де арил необоHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісв'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожниками, причому кожний замісник незалежно є С1ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С34алкілом, С1-4алкоксигрупою, С1-4алкінілом, три6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лом, бромом, фтором або хлором; і фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0У втіленні сьомого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фар4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-Смацевтично прийнятними солями, де групою або NH2C(O)-групою; NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, А є -С0-4алкілом; що містить 1 атом азоту в кільці; В є гетероарил(СН2)1-3-С(О)-групою, де гетеHetAr є 6-членним гетероароматичним кільроарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, цем, що містить 2 атоми азоту в кільці; причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісС3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормениками, причому кожний замісник незалежно є С1тилом, бромом, фтором або хлором; і 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, триX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, У втіленні шостого аспекту, сполуки за даним метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілевинаходом представлені формулою І або їх фартинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0мацевтично прийнятними солями, де 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, групою, (С1-2алкіл)HNСН2-групою, Si(CH3)3-Cщо містить 1 атом азоту в кільці; групою або NH2C(O)-групою; HetAr є 6-членним гетероароматичним кільА є –С0-4алкілом; цем, що містить 2 атоми азоту в кільці; В є арил(СН2)1-3-С(О)-групою, де арил необоHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісв'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожниками, причому кожний замісник незалежно є С1ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С34алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, три6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лом, бромом, фтором або хлором; і фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0У восьмому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевти4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NCН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cчно прийнятними солями, де групою або NH2C(O)-групою; NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, А є -С0-4алкілом; що містить 1 атом азоту в кільці; В є гетероарил(СН2)1-3-С(О)-групою, де гетеHetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільроарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізокпричому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, С3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифтормехіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімітилом, бромом, фтором або хлором; і дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриX є Η, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, динілом; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісУ сьомому аспекті, сполуки за даним винахониками, причому кожний замісник незалежно є С1дом представлені формулою І або їх фармацевти4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трично прийнятними солями, де фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, що містить 1 атом азоту в кільці; метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеHetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільтинілом, гетероарилетинілом, N(С0-4алкіл)(С0цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізок4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NCН2сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cхіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімігрупою або NH2C(O)-групою; дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриА є –С0-4алкілом; динілом; В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил неHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому 33 75392 34 кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, (С16циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і Sі(СН3)3-С-групою або 2алкіл)НNСН2-групою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NH2C(O)-групою; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. А є -С0-4алкілом; У втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил невинаходом представлені формулою І або їх фаробов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому мацевтично прийнятними солями, де кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6диклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметищо містить 1 атом азоту в кільці; лом, бромом, фтором або хлором; і HetAr є 6-членним гетероароматичним кільX є Н, ОН, F, С1-4алкіл ом, С1-4алкоксигрупою, цем, що містить 2 атоми азоту в кільці; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісУ ще одному втіленні восьмого аспекту, сполуниками, причому кожний замісник незалежно є С1ки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, що містить 1 атом азоту в кільці; метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеHetAr є піридазинільним кільцем, необов'язкотинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0во заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С14алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Sі(СН3)3-С4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, групою або NH2C(O)-групою; гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлоА є -С0-4алкілом; ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаВ є арилциклопропіл-С(O)-групою, де арил ненілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетеобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)МСН2-групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою) або 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і NH2C(O)-групою; X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, А є -С0-4алкілом; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил неУ втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому винаходом представлені формулою І або їх фаркожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3мацевтично прийнятними солями, де 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметиNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, лом, бромом, фтором або хлором; і що містить 1 атом азоту в кільці; X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, HetAr є піримідинільним кільцем, необов'язкоNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. во заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожВ іншому втіленні восьмого аспекту, сполуки ний замісник незалежно є С1-4алкілом, С1за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевти4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлочно прийнятними солями, де ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетещо містить 1 атом азоту в кільці; роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, HetAr є піридильним кільцем, необов'язково нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або замісник незалежно є С1-4алкілом, С1NH2C(О)-групою; 4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, А є –С0-4алкілом; гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлоВ є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил нером, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетекожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3роарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0-4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2-групою, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-C-групою або X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, NH2С(О)-групою; NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. А є –С0-4алкілом; В іншому втіленні восьмого аспекту, сполуки В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил неза даним винаходом представлені формулою І або обов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому їх фармацевтично прийнятними солями, де кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С3NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, 6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметищо містить 1 атом азоту в кільці; лом, бромом, фтором або хлором; і HetAr є піразинільним кільцем, необов'язково X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. замісник незалежно є С1-4алкілом, С1У дев'ятому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевти4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, фтором, хлочно прийнятними солями, де ром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфаNonAr є неароматичним 6-членним кільцем, нілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетещо містить 1 атом азоту в кільці; 35 75392 36 HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кільтинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізок4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, групою, (С1-2алкіл)HNСН2-групою, Sі(СН3)3-Схіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімігрупою або NH2C(O)-групою; дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриА є -С0-4алкілом; динілом; В є арил(CH2)1-3-NH-C(NCN)-групою, де арил HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміснеобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причониками, причому кожний замісник незалежно є С1му кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С34алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, три6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лом, бромом, фтором або хлором; і фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0У втіленні десятого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фар4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)]NСН2групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cмацевтично прийнятними солями, де групою або NH2C(O)-групою; NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, А є –С0-4алкілом; що містить 1 атом азоту в кільці; В є гетероарил(СН2)1-3-О-С(О)-групою, де геHetAr є 6-членним гетероароматичним кільтероарил необов'язково заміщений 1-5 замісникацем, що містить 1 атом азоту в кільці; ми, причому кожний замісник незалежно є С1HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 замісС3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, никами, причому кожний замісник незалежно є С14алкілом, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, триX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, фторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, У втіленні дев'ятого аспекту, сполуки за даним метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілевинаходом представлені формулою І або їх фартинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0мацевтично прийнятними солями, де 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, групою, (С1-2алкіл)НNСН2-групою, Si(CH3)3-Cщо містить 1 атом азоту в кільці; групою або NH2C(O)-групою; HetAr є 6-членним гетероароматичним кільА є -С0-4алкілом; цем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є арил(СН2)1-3-NН-С(NCN)-групою, де арил HetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміснеобов'язково заміщений 1-5 замісниками, причониками, причому кожний замісник незалежно є С1му кожний замісник незалежно є С1-4алкілом, С34алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, три6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, трифторметифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, лом, бромом, фтором або хлором; і фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, X є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілеNH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. тинілом, гетероарилетинілом, -N(С0-4алкіл)(С0Як термін «алкіл», що використовується тут, так та інші групи, що містять в назві префікс «алк», 4алкіл)ом, нітрогрупою, (С1-2алкіл)(С1-2алкіл)NСН2групою, (С1-2алкіл)НЖ!Н2-групою, Si(CH3)3-Cяк, наприклад, алкокси, алканоїл, алкеніл, алкініл, і групою або NH2C(O)-групою; тому подібне, означає вуглецеві ланцюги, які моА є -С0-4алкілом; жуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, В є гетероарил(СН2)1-3-О-С(О)-групою, де геабо їх комбінації. Приклади алкільних груп вклютероарил необов'язково заміщений 1-5 замісникачають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, вторми, причому кожний замісник незалежно є С1трет-бутил, пентил, гексил, гептил, і тому подібне. С3-6циклоалкілом, С1-4алкоксигрупою, Терміни «алкеніл», «алкініл» та інші схожі вклю4алкілом, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і чають вуглецеві ланцюги, що містять один ненасиX є Н, ОН, F, С1-4алкілом, С1-4алкоксигрупою, чений С-С зв'язок. NH2, або X разом з прилеглим зв'язком =О. Термін «циклоалкіл» означає такі, що не місУ десятому аспекті, сполуки за даним винахотять гетероатомів карбоцикли, і включає як моно-, дом представлені формулою І або їх фармацевтибі- і трициклічні насичені карбоцикли, так і конденчно прийнятними солями, де совані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві NonAr є неароматичним 6-членним кільцем, системи можуть містити одне кільце, яке є часткощо містить 1 атом азоту в кільці; во або повністю ненасиченим, таке як бензольне HetAr є 5-6-членним гетероароматичним кількільце, з утворенням конденсованих кільцевих цем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксистем, таких як бензоконденсовані карбоцикли. сазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, Циклоалкіл включає такі конденсовані кільцеві хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімісистеми, як спіроконденсовані кільцеві системи. дазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіриПриклади циклоалкілу включають циклопропіл, динілом; циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідроHetAr необов'язково заміщений 1 або 2 заміснафталін, адамантан, інданіл, інденіл, флуореніл, никами, причому кожний замісник незалежно є С11,2,3,4-тетрагідронафталін, і тому подібне. Схожим чином, термін «циклоалкеніл» означає такі, що не 4алкілом, С1-4алкоксигрупою, С2-4алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС1-4алкілом, містять гетероатомів карбоцикли, що містять, щофтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, найменше, один неароматичний С-С подвійний метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілезв'язок, і включає як моно-, бі- і трициклічні частко 37 75392 38 во насичені карбоцикли, так і бензоконденсовані Приклади гетероцикло(С3-7)алкілкарбоніл(С1циклоалкени. Приклади циклоалкенілу включають 6)алкілу включають, наприклад, азетидинілкарбоциклогексил, інденіл, і тому подібне. ніл(С1-6)алкіл, піролідинілкарбоніл(С1-6)алкіл, піпеТермін «циклоалкілокси», якщо не уточнено ридинілкарбоніл(С1-6)алкіл, піперазинілкарбододатково, включає циклоалкільну групу, сполученіл(С1-6)алкіл, морфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл ну зі зв'язувальним атомом кисню. ітіоморфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл. Термін «алкокси», якщо не уточнено додаткоТермін «амін», якщо не уточнено додатково, во, включає алкільну групу, сполучену зі зв'язувавключає первинні, вторинні і третинні аміни. льним атомом кисню. Термін «карбамоїл», що застосовується, якщо Термін «арил», якщо не уточнено додатково, не уточнено додатково, включає --NHС(О)ОС1включає як багатокільцеві системи, так і однокіль4алкіл і -ОС(О)NНС1-С4алкіл. цеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафТермін «галоген» включає атоми фтору, хлотил. ру, брому і йоду. Термін «арилокси», якщо не уточнено додатТермін «необов'язково заміщений» включає і ково, включає як багатокільцеві системи, так і одзаміщені і незаміщені групи. Так, наприклад, ненокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або обов'язково заміщений арил може являти собою нафтил, сполучені з місцем зв'язування через пентафторфенільне або фенільне кільце. Крім зв'язувальний атом кисню. того, заміщення може бути зроблене в будь-якій Термін «С0» означає, що вуглець не міститься. групі. Наприклад, заміщений арил(С1-6)алкіл вклюТак, термін «С0-С5» означає, що міститься від нуля чає як заміщення в арильній групі, так і заміщення до 5 атомів вуглецю, тобто міститься п'ять, чотири, в алкільній групі. три, два, один атом вуглецю або атомів вуглецю Описані тут сполуки містять один або декілька не міститься. Якщо атомів вуглецю не міститься у подвійних зв'язків і можуть утворювати як зв'язувальній алкільній групі, зв'язування здійснюцис/транс ізомери, так та інші конформаційні ізоється напряму. Якщо атомів вуглецю не міститься мери. Даний винахід включає як всі можливі ізов кінцевій алкільній групі, кінцевим є атом водню. мери, так і суміші таких ізомерів. Термін «гетеро», якщо не уточнено додатково, Описані тут сполуки можуть мати один або девключає один або декілька атомів кисню, сірки або кілька асиметричних центрів і, тому, можуть утвоазоту. Наприклад, гетероциклоалкіл або гетероарювати діастереомери і оптичні ізомери. Даний рил включають кільцеві системи, що містять один винахід включає як всі можливі діастереомери, так або декілька атомів кисню в кільці, сірки або азоту, і їх рацемічні суміші, їх по суті чисті енантіомери, включаючи комбінації цих атомів. Гетероатоми всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтичзаміщають атоми вуглецю, що містяться в кільцях. но прийнятні солі. Вказана вище формула І предТак, наприклад, гетероциклоС5алкіл є п'ятичленставлена без точної стереохімії в певних положенним кільцем, що містить від п'яти до нуля атомів нях. Даний винахід включає всі стереоізомери вуглецю. формули І і їх фармацевтично прийнятні солі. ДоПриклади гетероарилу включають, наприклад, датково включені як суміші стереоізомерів, так і піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піривиділені специфічні стереоізомери. При виконанні мідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофуметодик синтезу, що застосовуються для одеррил, дибензофурил, тієніл, бензтієніл, піроліл, інжання таких сполук, або методик рацемізації або доліл, піразоліл, індазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, епімерізації, відомих фахівцям в даній області тетіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, хніки, одержані в даних процесах продукти можуть оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл. бути сумішшю стереоізомерів. Термін «гетероарилокси», якщо не уточнено Термін «фармацевтично прийнятні солі» віддодатково, описує гетероарильну групу, сполучену носиться до солей, одержаних з фармацевтично з місцем зв'язування через зв'язувальний атом прийнятних нетоксичних основ або кислот. Якщо кисню. сполука за даним винаходом є кислотною, її відпоПриклади гетероарил(С1-6)алкілу включають, відна сіль може бути відповідним чином одержана наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксавключаючи неорганічні основи і органічні основи. золілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазоСолі, одержані з неорганічних основ, включають лілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бензімісолі алюмінію, амонію, кальцію, міді (одновалентдазолілметил, оксадіазолілметил, ної і двовалентної), заліза (III), заліза (II), літію, оксадіазолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілемагнію, марганцю (двовалентного і тривалентнотил, триазолілметил, триазолілетил, тетразолілго), калію, натрію, цинку, і тому подібне. Особливо метил, тетразолілетил, піридинілметил, піридиніпереважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію летил, піридазинілметил, піримідинілметил, і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийняпіразинілметил, хінолінілметил, ізохінолініл метил і тних органічних нетоксичних основ, включають як хіноксалінілметил. солі первинних, вторинних і третинних амінів, так і Приклади гетероцикло(С3-7)алкілу включають, циклічних амінів і заміщених амінів, таких як ті, що наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, зустрічаються в природі, і синтетичних заміщених піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, імідаамінів. Інші фармацевтично прийнятні органічні золініл, піролідин-2-он, піперидин-2-он і тіоморфонетоксичні основи, з яких можуть бути одержані лініл. солі, включають іонообмінні смоли, такі як, наприПриклади арил(С1-6)алкілу включають, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'-дибензилклад, феніл(С1-6)алкіл і нафтил(С1-6)алкіл. етилендіамін, діетиламін, 2-діетил-аміноетанол, 2 39 75392 40 диметил-аміноетанол, етаноламін, етилендіамін, такі способи включають стадію з'єднання активноN-етилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюго інгредієнта з носієм, який складається з одного козамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, або декількох необхідних інгредієнтів. Загалом, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, композиції приготовляють шляхом одноманітного і поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, однорідного змішування активного інгредієнта з триетиламін, триметиламін, трипропіламін, тромерідкими носіями або з дрібнодисперсними твердитамін, і тому подібне. ми носіями, або і з тими і з іншими. Потім продукт Якщо сполука за даним винаходом є основможе бути формований в бажану форму. ною, її відповідна сіль може бути відповідним чиТаким чином, фармацевтичні композиції за ном одержана з фармацевтично прийнятних нетоданим винаходом можуть включати фармацевтичксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні но прийнятний носій і сполуку або її фармацевтичкислоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцно прийнятну сіль формули І. Сполука формули І, тову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульабо її фармацевтично прийнятні солі, можуть тафонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, кож бути включені у фармацевтичні композиції в глюконову, глутамінову, бромистоводневу, соляну, комбінації з однією або декількома іншими терапеізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалевтично активними сполуками. ву, метансульфонову, слизову, азотну, памову, Фармацевтичний носій, що застосовується, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, може бути, наприклад, твердим рідким або газопара-толуолсульфонову кислоту, і тому подібне. подібним. Приклади твердих носіїв включають Особливо переважними є лимонна, бромистоводлактозу, гіпс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пекнева, соляна, малеїнова, фосфорна, сірчана і винтин, аравійська камедь, стеарат магнію і стеарина кислоти. нову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий Фармацевтичні композиції за даним винахосироп, арахісова олія, оливкова олія і вода. Прикдом включають як активний інгредієнт сполуку, лади газоподібних носіїв включають вуглекислий представлену формулою І (або її фармацевтично газ і азот. прийнятні солі), фармацевтично прийнятний носій При приготуванні композицій для дозованого і, необов'язково, інші терапевтичні інгредієнти або перорального застосування можуть застосовувадопоміжні засоби. Композиції включають композитись будь-які відповідні фармацевтичні середовиції, придатні для перорального, ректального, місща. Наприклад, для одержання рідких препаратів цевого і парентерального (включаючи підшкірне, для перорального застосування, таких як суспенвнутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення, зії, еліксири і розчини, можуть застосовуватись хоча найбільш відповідний спосіб введення в кожвода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, конному конкретному випадку повинен залежати від серванти, барвники, і тому подібне, в той час як конкретного пацієнта і природи і тяжкості станів, для одержання твердих препаратів для пероральпри яких вводиться активний інгредієнт. Фармаценого застосування, таких як порошки, капсули і втичні композиції можуть бути відповідним чином таблетки можуть застосовуватись такі носії як кропредставлені у вигляді дозованої форми і одержахмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріні за допомогою добре відомих у фармацевтиці джувачі, гранулюючі агенти, змазки, зв'язувальні способів. речовини, розпушувачі, і тому подібне. Внаслідок На практиці, за допомогою традиційних метопростоти їх введення таблетки і капсули є перевадик одержання фармацевтичних препаратів, спожними формами для дозованого перорального луки, представлені формулою І, або їх фармацевзастосування, за допомогою чого застосовуються тично прийнятні солі за даним винаходом можуть тверді фармацевтичні носії. Таблетки можуть бути бути об'єднані як активний інгредієнт з фармацевнеобов'язково покриті оболонкою за допомогою тичним носієм в однорідній суміші. Носій може стандартних водних або неводних методик. приймати широку різноманітність форм в залежТаблетка, що містить сполуку за даним винаності від бажаної для введення форми препарату, ходом, може бути одержана шляхом необов'язконаприклад, пероральної або парентеральної вого пресування або формування з одним або (включаючи внутрішньовенну). Тому, фармацевдекількома додатковими інгредієнтами або допотичні композиції за даним винаходом можуть бути міжними засобами. Спресовані таблетки можуть представлені у вигляді роздільних форм, придатбути одержані шляхом пресування активного інгних для перорального застосування, таких як капредієнта в сипкій формі, такій як порошок або грасули, крохмальних капсул або таблеток, кожна з нули, необов'язково змішаного зі зв'язувальною яких містить заздалегідь визначену кількість актиречовиною, змазкою, інертним розріджувачем, вного інгредієнта. Додатково, композиції можуть поверхнево-активним або диспергуючим агентом, бути представлені у вигляді порошку, у вигляді у відповідному агрегаті. Формовані таблетки могранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у жуть бути одержані шляхом формування суміші водній рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді порошкоподібної сполуки, зволоженої рідким інеремульсії масла у воді або у вигляді рідкої водоматним розріджувачем, у відповідному агрегаті. Кожсляної емульсії. У доповнення до описаних вище на таблетка переважно містить приблизно від 1мг загальних дозованих форм, сполука, представледо 500мг активного інгредієнта, і кожна крохмальна формулою І, або її фармацевтично прийнятні на капсула або капсула переважно містить прибсолі, можуть також вводитись за допомогою вивілизно від 1мг до 500мг активного інгредієнта. льнення, що контролюється, і/або пристроїв для Фармацевтичні композиції за даним винаходоставки. Композиції можуть бути приготовані дом, придатні для парентерального введення, будь-яким фармацевтичним способом. Загалом, можуть бути приготовані у вигляді розчинів або 41 75392 42 суспензій активних сполук у воді. Можуть бути FLIPR) включені поверхнево-активні речовини, такі як, Здатність вибраних сполук інгібувати активанаприклад, гідроксипропілцелюлоза. Також можуть цію NR1A/2B NMDA-рецептора визначали за бути приготовані дисперсії в гліцеролі, рідких поліNR1A/2B рецептор-опосередкованим викидом Са2+ етиленгліколях і їх сумішах в маслах. Додатково, відповідно до наступної методики: для запобігання небажаному зростанню мікроорТранфіковані NR1A/2B рецептором L(tk)ганізмів можуть бути включені консерванти. клітини вміщували в 96-ямкові планшети в кількосФармацевтичні композиції за даним винахоті 3 106 клітин на планшет та інкубували протягом дом, придатні для застосування у вигляді ін'єкцій, 1-2 діб в середовищі нормального зростання (мотакож включають стерильні водні розчини або дидифіковане за способом Дульбекко середовище сперсії. Крім того, композиції можуть бути у вигляді Ігла з піруватом Na, 4500мг глюкози, пеніцистерильних порошків, для незапланованого приголін/стрептоміцин, глутаміном, 10% FCS і 0,5мг/мл тування подібних стерильних розчинів або диспегенетицину). Експресію NR1A/2B у вказаних клітирсій для застосування у вигляді ін'єкцій. У всіх винах індукували додаванням 4нМ дексаметазону в падках, остаточна форма для ін'єкцій повинна бути присутності 500мкМ кетаміну протягом 16-24 гостерильна і повинна бути дійсно рідкою для легкодин. Після індукції рецептора клітини двічі промиго забору в шприц. Фармацевтичні композиції повали аналітичним буфером (збалансованим совинні бути стабільні в умовах одержання і зберільовим розчином Хенкса, який не містить Mg2+, гання, а тому повинні бути переважно захищені від (HBSS-Mg2+ free), що містить 20мМ HEPES, 0,1% зараження мікроорганізмами, такими як бактерії і BSA, 2мМ СаСl2 і 250мкМ пробенециду) із застосугриби. Носій повинен бути розчинником або дисванням Labsystem Cellwasher. До клітин в 96персійним середовищем, що містить, наприклад, ямковій плашці додавали чутливий до Са2+ барвводу, етанол, поліол (наприклад, гліцерол, пропіник Fluo-3 (Molecular Probes, Inc.) в концентрації ленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), олії і їх від4мкМ в аналітичному буфері, що містить 0,5% FBS повідні суміші. і 0,04% pluronic F-127 (Molecular Probes, Inc.), та Фармацевтичні композиції за даним винахоінкубували протягом 1год. при 37°С в темряві. Подом можуть бути у формі, придатній для місцевого тім клітини чотири рази по чотири промивали аназастосування, такій як, наприклад, аерозоль, крем, літичним буфером за допомогою Cellwasher і замазь, лосьйон, присипка, і тому подібне. Додатколишали їх в 100мкл буфера. Розчини сполук, що во, композиції можуть бути у формі, придатній для тестуються, розкопували за допомогою FLIPR застосування у пристроях для черезшкірного на(Fluorometric Imaging Plate Reader) в кожну ямку, несення. Вказані формули можуть бути складені з що тестується, для попередньої обробки протягом використанням сполуки формули І за даним вина2 хвилин. Протягом цього часу реєстрували інтенходом або її фармацевтично прийнятних солей із сивність флуоресценції (збудження при 488нМ і застосуванням традиційних способів одержання. випущення при 530нМ). Потім в кожну ямку, що Як приклад, для одержання крему або мазі, що вже містить 150мкл буфера (що містить сполуку, володіє бажаною консистенцією, їх приготовляють що тестується, або розчинник) за допомогою шляхом змішування гідрофільного матеріалу і воFLIPR додавали 50мкл розчину агоніста глутади приблизно з 5-10мас.% сполуки. мат/гліцину (кінцева концентрація 1мкМ/1мкМ) і Фармацевтичні композиції за даним винахобезперервно реєстрували флуоресценцію протядом можуть бути у формі, придатній для ректальгом 10 хвилин. Кінцеві значення флуоресценції ного введення, в якій носій є твердим. Переважно, використали для визначення значення ІС50, порівколи суміш утворює свічки для дозованого застонюючи агоніст-стимульований сигнал зразка, що сування. Придатні носії включають кокосову олію містить тільки розчинник, із зразком, що містить та інші матеріали, що звичайно застосовуються в клітини, інкубовані з кожною концентрацією сполуданій області техніки. Свічки можуть бути відповіки, що тестується. дним чином одержані шляхом змішування компоВизначення уявної константи дисоціації (Кі) зиції з розм'якшеним або розплавленим носієм сполук з NR1A/NR2B рецепторами людини (аналіз (носіями) з подальшим охолоджуванням і взяттям зв'язування): у форму. Аналіз зв'язування міченого радіоактивного ліУ доповнення до згаданих вище інгредієнтів ганду проводили при кімнатній температурі в 96носія, описані вище фармацевтичні композиції ямковому титраційному мікропланшеті в кінцевому можуть відповідним чином включати один або деоб'ємі 1мл в 20мМ HEPES-буфера (рН7,4), що кілька додаткових інгредієнтів носія, таких як розмістить 150мМ NaCl. Приготовляли розчини споріджувачі, буферні розчини, ароматизатори, зв'ялук, що тестуються, в ДМСО і послідовно розбавзувальні речовини, поверхнево-активні речовини, ляли ДМСО з одержанням 20мкл кожного з 10 розагусники, змазки, консерванти (включаючи антиозчинів, що розрізнюються за концентрацією в 3 ксиданти), і тому подібне. Крім того, для придання рази. Вимірювали неспецифічне зв'язування формулі ізотонічності з кров'ю реципієнта можуть (NSB), використовуючи нагрітий AMD-1 (кінцева застосовуватись інші допоміжні речовини. Компоконцентрація 10мкМ), і загальне зв'язування (ТВ), зиції, що містять сполуку формули І або її фармавикористовуючи ДМСО (кінцева концентрація 2%). цевтично прийнятні солі, можуть також бути пригоДо сполук, що тестуються, додавали розчин товані у формі порошку або рідкого концентрату. NR1A/NR2B рецепторів (кінцева концентрація Протоколи експериментів 40пМ) і мічений тритієм AMD-2 (кінцева концентВизначення здатності вибраних сполук інгібурація 1нМ). Після інкубації протягом 3 годин при вати активацію NR1A/2B NMDA-рецептора (Метод кімнатній температурі зразки фільтрували через 43 75392 44 фільтри Packard GF/B (заздалегідь замочені в в ефірі (1екв.). Одержаний осад енергійно перемі0,05% РЕІ поліетиленінині Sigma P-3143) і промишували протягом 10 хвилин. Леткі компоненти вивали холодним 20мМ буферним розчином Hepes даляли при зниженому тиску. Залишок суспенду(10 разів по 1мл). Після сушіння фільтрів у вакуумі вали в толуолі, охолоджували до 0°С в атмосфері додавали 40мкл Packard Microscint-20 і визначали аргону, краплями обробляли 2М триметилалюмініпов'язану радіоактивність на лічильнику Packard єм (1,05екв.) і перемішували протягом 45 хвилин TopCount. Методом нелінійних найменших квадрапри кімнатній температурі з одержанням проміжнотів визначали уявну константу дисоціації (Кі), макго продукту 6 (без виділення). Сполуку 6 додавали симальний процент інгібування (%Іmах) і мінімальдо розчину нітрилу 1 в толуолі. Реакційну суміш ний процент інгібування (%Imin) і hill slope (nH), нагрівали в герметичній трубці до 80°С протягом підставляючи дані зв'язаного СРМ у наведене ни18год. без перемішування, охолоджували до темжче рівняння #1. ператури навколишнього середовища, наносили на колонку силікагелю і елюювали метанолом/дихлорметаном з одержанням амідину 4. Одержання [125I]AVD-1 де KD є визначеною для рецептора методом гарячого насичення уявною константою дисоціації міченого радіоактивного ліганду і SB є специфічно зв'язаним лігандом (імпульсів/хв.), визначеним як різниця між ТВ і NSB. AMD-1 AMD-2 Сполуки AMD-1 і AMD-2 можуть бути синтезовані згідно з наступними загальними схемами реакцій. Схема 1 Згідно зі схемою 1 розчин відповідно заміщеного бензонітрилу 1в метанолі при кімнатній температурі барботували хлороводнем. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, розтирали одержаний залишок з ефіром і фільтрували з одержанням бажаного імідату 2. Імідат 2 розчиняли в метанолі при температурі навколишнього середовища, обробляли аміном 3 при температурі навколишнього середовища і перемішували в атмосфері аргону. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і очищали залишок методом препаративної ВЕРХ або розтирання з ефіром з одержанням амідину 1а. Схема 2 Згідно зі схемою 2 при кімнатній температурі в атмосфері аргону амін 3а розчиняли в ефірі і обробляли єдиною порцією 1М розчину хлороводню Мічений тритієм AMD-1 одержували згідно з наступною процедурою. Суміш гідрохлоридної солі AMD-1 (5мг, 0,012мМоль) в діоксані (0,2мл), що містить триетиламін (4мкл), обробляли гексаметилдитином (5мкл), каталітичною кількістю паладієвого каталізатора і нагрівали до 100°С протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через скловатну пробку, промивали в метанолі і концентрували у вакуумі з одержанням 10,7мг коричневого масла. Масло розчиняли в метиленхлориді і пропускали через невелику колонку силікагелю, елююючи метиленхлоридом, а потім 5% метанолом/метиленхлоридом. Фракції, що містять триметилстанан (Rf 0,26 в 10% метанолі/метиленхлориді) об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 4,5мг триметилстанану у вигляді чистого безбарвного масла. Потім дану речовину очищали методом ВЕРХ (CIS Econosil, 10 250мМ, 20-ти хвилинний лінійний градієнт від 30% MeCN:70% Н2О (0,1% ТФО) до 90% MeCN, 3мл/хв., 254нМ, час утримування 15 хвилин) з одержанням 3мг триметилстанану. У пляшечку з Na125I (10мКі, Amersham) вміщували мішалку, йодну затравку (an iodobead), 50мкл метанолу і перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали розчин триметилстанану (0,1мг) в 50мкл метанолу, що містить 5мкл трифтороцтової кислоти, і перемішували реакційну суміш протягом 5 хвилин. Реакцію загашували додаванням 50мкл гідроксиду амонію і очищали методом ВЕРХ (CIS Vydac protein and peptide column, 4,6 250mm, лінійним градієнтом від 30% MeCN:70% H2O (0,1% ТФО) до 90% MeCN, 1мл/хв. протягом 20 хвилин, час утримування 11 хвилин). Фракції, що містять радіоактивний продукт, об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 989мКі [125I]AMD-1 зі специфічною активністю, що дорівнює 898Кі/ммоль, виміряною за УФпоглинанням при 272нМ. 45 75392 46 Синтез міченого тритієм AMD-2 Шизофренію можна лікувати шляхом введення Мічений тритієм AMD-2 одержували згідно з один або два рази на добу сполуки за даним винанаступною процедурою. Фенол AMD-2 (2мг, ходом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на 0,008мМоль) розчиняли в диметилформаміді 1кг масу тіла. (0,6мл) і карбонаті калію (1,2мг) протягом 1год. Паркінсонізм можна лікувати шляхом введенПри кімнатній температурі додавали специфічний ня один або два рази на добу сполуки за даним високоактивний мічений тритієм метилйодид винаходом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або (50мКі, 0,0006мМоль, в 1мл толуолу, American 25мг на 1кг масу тіла. Radiolabeled Chemicals) і перемішували протягом 2 Інсульт можна лікувати шляхом введення один годин. Для видалення нерозчиненого карбонату або два рази на добу сполуки за даним винаходом калію реакційну суміш фільтрували із застосуванв кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на 1кг ням безшприцевого фільтруючого пристрою PTFE масу тіла. (0,45мкМ), промивали абсолютним етанолом (2мл, Скорочення, що використовуються, тут є такиPharmco) і упарювали об'єднані фільтрати досуха ми, якщо не уточнено додатково: на роторному випарнику при кімнатній температуВН3-ТГФ - комплекс борану-тетрагідрофурану; рі,що також приводило до видалення міченого BINAP - 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил; тритієм метилйодиду, який не прореагував. ЗалиВОС - трет-бутоксикарбоніл; ВОС2О - третшок очищали методом ВЕРХ на напівпрепаративбутоксикарбонільний ангідрид; CBZ - карбобензиній колонці Phenomenx Luna C8 (Luna 5 micro локси; CBZ-Cl карбобензилхлорид; ДХМ - дихлорметан; DIPEA - діізопропілетиламін; DMAP - 4C8(2), 250 10,0мМ), елююючи протягом 20хв. градиметиламінопіридин; ДМФ Ν,Νдієнтною системою від 20/80 ацетонітрил/вода з диметилформамід; ДМФ-DMA диметилформамід0,1% трифтороцтової кислоти до 100% ацетонітдиметилацеталь; ДМСО - диметилсульфоксид; рилу з 0,1% трифтороцтової кислоти. Загальна EDC 3-етил-3-(3радіоактивність продукту становила 8мКі. Подадиметиламінопропіл)карбодіімідгідрохлорид; h льше очищення проводили шляхом нанесення на годин (год.); HOAt - 1-гідрокси-7-азабензотриазол; колонку Waters С-18 Sep-pak (Waters Sep-Pak HOBt - гідроксибензоксазол; ІРА - ізопропанол; PLUS CIS), елююючи водою, а потім абсолютним mСРВА - мета-хлорпербензойна кислота; min етанолом. Перед проведенням остаточного аналіхвилин (хв.); MeCN - ацетонітрил; ЯМР - ядерний зу продукт розбавляли абсолютним етанолом магнітний резонанс (ЯМР); r.t., RT або rt - кімнатна (10мл). температура; нас. - насичений (нас.); TEA - триеДля сполук за даним винаходом методами тиламін; ТФО - трифтороцтова кислота; ТГФ - тетFLEPR-аналізу і аналізу зв'язування визначені рагідрофуран. значення ІС50, які не перевищують 50мкМ. СприяНаступні приклади наведені з метою більш потливими є одержані методами FLEPR-аналізу і вної ілюстрації даного винаходу і ніяк не повинні аналізу зв'язування значення ІС50, які не перевитлумачитись як обмеження об'єму даного винахощують 5мкМ. Більш сприятливими є одержані меду. тодами FLEPR-аналізу і аналізу зв'язування знаПРИКЛАДИ чення ІС50, які не перевищують 1мкМ. Ще більш Сполуки за даним винаходом можуть бути сприятливими є одержані методами FLEPRодержані за допомогою наведених нижче методик. аналізу і аналізу зв'язування значення ІС50, які не Проміжні продукти: перевищують 0,1мкМ. Тому показано, що сполуки і Проміжний продукт 1а: фармацевтичні композиції за даним винаходом 4-Метилбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідинволодіють біологічною активністю як антагоністи 1-ілового ефіру вугільної кислоти NMDA NR2B. Відповідно, іншим аспектом даного винаходу є лікування болю, мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або припадків захворювань, що піддаються лікуванню за допомогою інгібування NMDA NR2B рецепторів - шляхом введення ефективної кількості сполук за даним Дисукцинімідилкарбонат (5,03г, 19,65ммоль) в винаходом. 30мл MeCN і 30мл ДХМ обробляли 4Так, біль можна лікувати шляхом введення метилбензиловим спиртом (2,4г, 19,6ммоль), потім один або два рази на добу сполуки за даним винаDMAP (1,20г, 9,82ммоль). Одержану каламутну ходом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на реакційну суміш освітлювали протягом 2хв., пере1кг масу тіла. мішували протягом ночі при кімнатній температурі, Мігрень можна лікувати шляхом введення потім вливали в 100мл води і розподіляли. Органіодин або два рази на добу сполуки за даним виначний шар сушили над безводним сульфатом находом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на трію і випаровували розчинник. Одержану таким 1кг масу тіла. чином тверду речовину перемішували з приблизно Депресію можна лікувати шляхом введення 25мл ефіру, фільтрували, промивали невеликим один або два рази на добу сполуки за даним винаоб'ємом ефіру і сушили з одержанням 4ходом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на метилбензилового ефіру 2,5-діоксопіролідин-11кг масу тіла. ілового ефіру вугільної кислоти у вигляді білої твеТривогу можна лікувати шляхом введення рдої речовини. Посилання: [Chem. Pharm. Bull., один або два рази на добу сполуки за даним вина38(1): 110-115(1990)]. ходом в кількості 0,1мг, 1мг, 5мг, 10мг або 25мг на Наступні сполуки були одержані способом, 1кг масу тіла. схожим з описаним вище для проміжного продукту 47 75392 48 обробляли ВН3-ТГФ (200ммоль, 200мл, 1М в ТГФ) Проміжний продукт 1b: протягом 10хв. і витримували при кімнатній темпе4-Хлорбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1ратурі протягом 3год. Реакційну суміш гасили поілового ефіру вугільної кислоти вільним додаванням 2н НСl та інтенсивно переміПроміжний продукт 1с: шували протягом 15год. Реакційну суміш 4-Фторбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1підлуговували додаванням ЇМ NaOH і тричі екстраілового ефіру вугільної кислоти гували етилацетатом. Об'єднані органічні компоПроміжний продукт 1d: ненти промивали насиченим сольовим розчином, 4-Етилбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували ілового ефіру вугільної кислоти у вакуумі з одержанням білої піни, яку очищали Проміжний продукт 1е: методом хроматографії на силікагелі (елююючи 4-ізопропілбензиловий ефір 2,5CH2CI2/CH3OH/NH4OH від 99/1/0,1 до 90/10/1) з діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти одержанням 11,53г бензил-4-[(4Використовуючи похідні вугільної кислоти, піридиніламіно)метил]-1-піперидинкарбоксилату у описані вище для проміжних продуктів la-le, і згідвигляді в'язкого блідо-жовтого масла. 1 но з методикою, описаною на стадії 1 прикладу 13, Н ЯМР (НСl сіль 400МГц, CD3OD): δ 8,09 одержували наступні проміжні продукти 2а-2е. (ушир.с, 1H, Руr-Н), 7,97 (ушир.с, 1Н, Руr-Н), 7,357,28 (м, 5Н, Аr-Н), 6,88 (ушир.с, 2Н, Pyr-Н), 5,11 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,18 (ушир.д, J=11,70Гц, 2Н, СНН), 3,25 (д, J=6,77Гц, 2Н, CH2-N), 2,86 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,90-1,77 (м, 3Н, СНН, СН), 1,29-1,16 (dq, Проміжний продукт 2а: J=12,36Гц, 4,16Гц, 2Н, СНН). 4-Метилбензил-4-(амінометил)піперидин-1МС (М+1): 326,47. карбоксилат Проміжний продукт 2b: Приклад 2: 4-Хлорбензил-4-(амінометил)піперидин-1Бензиловий ефір 4-[(3-метилпіридин-4карбоксилат Проміжний продукт 2с: іламіно)метил]піперидин-1-карбонової кислоти 4-Фторбензил-4-(амінометил)піперидин-11а: карбоксилат Проміжний продукт 2d: 4-Етилбензил-4-(амінометил)піперидин-1карбоксилат Проміжний продукт 2е: 4-Ізопропілбензил-4-(амінометил)піперидин-1карбоксилат Приклад 1: Бензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Стадія 1: Бензил-4-[(4-піридиніламіно)карбоніл]-1піперидинкарбоксилат У ДМФ (5мл) об'єднували 1[(бензилокси)карбоніл]-4-піперидинкарбонову кислоту (Р.Е. Maligres et al., Tetrahedron, 53: 10983 (1997)) (1,00г, 3,80ммоль), 4-амінопіридин (572мг, 6,08ммоль), EDC (801мг, 4,18ммоль) і НО At (569мг, 4,18ммоль) і витримували в атмосфері азоту протягом 4год. Реакційну суміш розподіляли між насиченим розчином NaHCO3 і етилацетатом. Шари розділяли і двічі екстрагували водний шар етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти промивали водою і насиченим сольовим розчином, потім сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, з одержанням 1,16г бензил-4-[(4-піридиніламіно)карбоніл]-1піперидинкарбоксилату у вигляді жовтого масла, яке використали без подальшого очищення. Стадія 2: Бензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Амід (17,82г, 52,50ммоль), одержаний як описано вище на стадії 1, розчиняли в ТГФ (50мл), Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 4-аміно-3-метилпіридином [Malinowski et al., J. Prakt. Chem, 330: 154158(1988)]. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 7,74 (д, J=5,85Гц, 1H, Pyr-H), 7,66 (ушир.с, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,77 (ушир.с, 1H, Pyr-H), 5,11 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,19 (ушир.д, J=13,81Гц, 3H), 3,31-3,20 (м, 2H, CH2-N+CH3OH), 2,84 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,98-1,85 (м, 1H, СН), 1,82 (ушир.д, J=12,89Гц, 2Н, СНН), 1,22-1,14 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 340,27. Приклад 3: Бензил-4-{[(2-піридиніл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-амінопіридином. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 10,00 (ушир.с, 1H, ΝΗ), 7,82-7,75 (м, 2Н, Pyr-Н, Pyr), 7,38-7,30 (м, 5Н, Ar-Н), 6,76-6,70 (м, 2Н, Pyr-Н, Pyr-Н), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,24 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,16 (ушир.с, 2Н, СН2-K), 2,84 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,01-1,80 (м, 3Н, СН, СНН+Н2О), 1,26-1,18 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 326,28. Приклад 4: Бензил-4-{[(3-піридиніл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилат 49 Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 3-амінопіридином. 1 H ЯМР (500МГц, CD3OD): δ 8,01 (д, J=2,93Гц, 1Н, Pyr-H), 7,95 (дд, J=4,63Гц, 1,46Гц, 1H, Pyr-H), 7,37-7,30 (м, 5H, Ar-H), 7,08 (дд, J=8,30Гц, 4,59Гц, 1H, Pyr-H), 6,86-6,84 (м, 1H, Pyr-H), 5,13 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,25 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,80 (ушир.т, J=5,86Гц, 1H, NH), 3,04 (т, J=6,33Гц, 2Н, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНС), 1,78 (ушир.с, ЗН, СН, СНН+Н2О), 1,27-1,13 (м, 2Н, СНН). МС(М+1): 326,31. Приклад 5: Бензил-4- {[(4-метил-2-піридиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-аміно-4-метилпіридином (Fluka Co.). МС (М+1): 340,40. Приклад 6: Бензил-4- {[(4-етил-2-піридиніл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-аміно-4-етилпіридином (Maybridge Chemicals). МС (М+1): 354,41. Приклад 7: Бензил-4-[(3-ізоксазоліламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 3-аміноізоксазолом (Sigma-Aldrich Co.). MC(M+1): 316,29. Приклад 8: Бензил-4-[(1,3,4-тіадіазол-2-іламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-аміно-1,3,4-тіадіазолом. 75392 50 МС (М+1): 333,35. Приклад 9: Бензил-4-{[(5-метил-2-піридиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-аміно-5-метилпіридином. МС (М+1): 340,40. Приклад 10: Бензил-4-{[(1-метил-1Н-імідазол-2іл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано на стадії 1 прикладу 1, але замінюючи 4амінопіридин 2-аміноімідазолгемісульфатом і одержуючи продукт, що зв'язується з EDC. Даний продукт нагрівали із зворотним холодильником в ДМФ-DMA протягом 90хв., розбавляли етилацетатом, промивали насиченим розчином NаНСО3, сушили над Na2SO4, фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску. Одержане червоне масло очищали методом хроматографії на силікагелі. Проводили взаємодію 50мг (ммоль) очищеного продукту з бораном, як описано на стадії 2 прикладу 1, з одержанням 26мг бензил-4-{[(1-метил1Н-імідазол-2-іл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилату. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,36-7,27 (м, 5Н, Ar-Н), 6,65 (д, J=1,55Гц, 1H, імідазол-Н), 6,49 (д, J=1,56Гц, 1Н, імідазол-Н), 5,12 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,58 (ушир.с, 1H, NH), 3,34 (с, 3Н, СН3, 3,23 (м, 2Н, CH2-N), 2,79 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,85-1,70 (м, 3Н, СНН, СН), 1,23-1,13 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 329,27. Приклад 11: Бензиловий ефір 4-(хінолін-4іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, замінюючи 4-амінопіридин 4амінохіноліном. МС (М+1): 376,39. Приклад 12: Бензил-4-{[(1-оксидо-4-піридиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат Стадія 1: Бензил-4-{[(1-оксидо-4піридиніл)аміно]карбоніл}-1-піперидинкарбоксилат 51 75392 52 залишок з 400мл ТГФ і 400мл 2М НСl протягом 1год. Для видалення органічних компонентів суміш концентрували і екстрагували ефіром (3 300мл). Водну фазу доводили до рН=14 додаванням 50% NaOH і екстрагували етилацетатом. Органічний Бензил-4-[(4-піридиніламіно)карбоніл]-1шар промивали водою і насиченим сольовим розпіперидинкарбоксилат (приклад 1, стадія 1) (615мг, чином, сушили над безводним сульфатом натрію і 1,81ммоль) розчиняли в СН2Сl2, обробляли випаровували розчинник з одержанням бензил-4mСРВА (3,12г, 18,10ммоль) і витримували протя(амінометил)піперидин-1-карбоксилату у вигляді гом 18год. Реакційну суміш розбавляли етилацемасла. 1 татом і промивали насиченим розчином NаНСО3. Н ЯМР (500МГц, CDCl3): δ 7,4-7,2 (м, 5Н); 5,12 Органічні компоненти розділяли, сушили над (с, 2Н); 4,20 (ушир.с, 2Н); 2,77 (ушир.с, 2Н); 2,58 (д, Na2SO4, фільтрували і концентрували при знижеJ=6,6Гц, 2Н) 1,9-1,7 (м, 2Н); 1,0-1,5 (м, 5Н). ному тиску. Одержане масло очищали методом Стадія 2: хроматографії на силікагелі з одержанням бензилБензил-4-[(9Н-пурин-6-іламіно)метил]-14-{[(1-оксидо-4-піридиніл)аміно]карбоніл}-1піперидинкарбоксилат піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 10,72 (с, 1Н, NH), 8,03 (д, J=7,50Гц, 2H, Pur-H), 7,80 (д, J=7,50Гц, 2Н, Pur-H), 7,38-7,28 (м, 5Н, Ar-Н), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,18 (ушир.д, J=13,25Гц, 2Н, СНН), 2,81 (ушир.с, Бензил-4-(амінометил)-12Н, СНН), 2,57-2,45 (м, 1Н, СН), 1,86-1,68(м, 4Н, піперидинкарбоксилат (1,20г, 4,83ммоль) і 6СНН, СНН). хлорпурин (448мг, 2,49ммоль) об'єднували в ДМФ МС (М+1): 356,28. (5мл), обробляли єдиною порцією TEA і витримуСтадія 2: вали в атмосфері азоту при 100°С протягом 18год. Б ензил-4-{[(1-оксидо-4Одержану реакційну суміш розбавляли насиченим піридиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат розчином NaHCO3 і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали методом хроматографії на силікагелі (20г, силікагель Бензил-4-{[(1-оксидо-432-60мкМ, елююючи CH2CI2/CH3OH/NH4OH від піридиніл)аміно]карбоніл}-1-піперидинкарбоксилат 99/1/0,1 до 90/10/1) з одержанням бензил-4-[(9Н(62мг, 0,17ммоль) відновлювали бораном, як опипурин-6-іламіно)метил]-1-піперидинкарбоксилату у сано на стадії 2 прикладу 1, з одержанням бензилвигляді коричневого масла. 4-{[(1-оксидо-4-піридиніл)аміно]метил}-11 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,42 (с, 1H, пуринпіперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. 1 Η), 7,97 (с, 1Н, пурин-Η), 7,36-7,29 (м, 5Н, Ar-H), Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,99 (д, J=7,31Гц, 6,21 (ушир.с, 1H), 5,13 (с, 2H, CH2-Ar), 4,22 2Н, Pur-H), 7,88 (ушир.с, 1Н, NH), 7,38-7,30 (м, 5Н, (ушир.с, 2H, СНН), 3,43 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,80 Ar-Н), 6,66 (ушир.с, 2Н, Pur-H), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), (ушир.с, 2Н, СНН), 1,95-1,79 (м, 3Н, СНН, СН), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,09 (ушир.с, 2Н, СН2-М), 1,34-1,21 (м,2Н, СНН). 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,87-1,71 (м, 3Н, СНН, СН), МС(М+1): 367,31. 1,26-1,11 (м, 2Н, СНН). Приклад 14: МС (М+1): 342,33. 4-Метилбензил-4-[(4-піримідиніламіно)метил]Приклад 13: 1-піперидинкарбоксилат Бензил-4-[(9Н-пурин-6-іламіно)метил]-1Стадія 1: піперидинкарбоксилат 4-Метил бензиловий ефір 4-[(2Стадія 1: метилсульфанілпіримідин-4Бензил-4-(амінометил)піперидин-1іламіно)метил]піперидин-1-карбонової кислоти карбоксилат 4-Амінометилпіперидин (40г, 350ммоль) і бензальдегід (37,3мл, 368ммоль) в толуолі (600мл) нагрівали із зворотним холодильником в умовах Діна-Старка протягом 2год. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 500мл дихлорметану. Одержаний розчин охолоджували до 5°С і обробляли N(бензилоксикарбонілокси)сукцинімідом (91,7г, 368ммоль). Через 10хв. видаляли охолоджуючу баню і перемішували одержану реакційну суміш протягом 1год. Розчинники випаровували і перемішували 4-Метилбензиловий ефір 4-[(2метилсульфанілпіримідин-4іламіно)метил]піперидин-1-карбонової кислоти одержували, як описано на стадії 2 прикладу 13, але замінюючи 6-хлорпурин 4-хлор-2метилтіопіримідином і замінюючи бензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат 4метилбензил-4-(амінометил)-1піперидинкарбоксилатом. МС (М+1): 387. 53 75392 54 Стадія 2: МС (М+1): 327,33. 4-Метилбензил-4-[(4-піримідиніламіно)метил]Приклад 17: 1-піперидинкарбоксилат 4-Метилбензил-4-[(2-піримідиніламіно)метил]1-піперидинкарбоксилат 4-Метилбензиловий ефір 4-[(2метилсульфанілпіримідин-4іламіно)метил]піперидин-1-карбонової кислоти (550мг, 1,42ммоль) розчиняли в ЕtOН (15мл) і обробляли нікелем Ренея (834мг, 14,20ммоль) при кімнатній температурі протягом 3год., фільтрували, концентрували і очищали методом хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки прикладу 14 у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,53 (с, 1Н, Pyr-Н), 8,13 (ушир.д, J=4,48Гц, 1H, Pyr-Н), 7,24 (д, J=7,86Гц, 2Н, Ar-Н), 7,16 (д, J=7,68Гц, 2Н, Ar-Н), 6,31 (дд, J=6,00Гц, 1,20Гц, 1Н, Pyr-Н), 5,57 (с, 1H, NH), 5,08 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,20 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,23 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,75 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,34 (с, 3Н, СН3), 1,82-1,65 (м, 3Н, СНН, СН), 1,231,09 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 341,35. Приклад 15: Бензил-4-[(4-піримідиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали 4-метилбензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (300мг, 1,14ммоль) і 2-хлорпіримідин (131мг, 1,14ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,26 (д, J=4,76,2H, Pyr-H), 7,26 (д, J=8,96Гц, 2Н, Ar-Н), 7,17 (д, J=8,96Гц, 2Н, Ar-Н), 6,31 (дд, J=4,85Гц, 1H, Pyr-Н), 5,28 (с, 1H, NH), 5,08 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (д, J=6,36Гц, 2Н, CH2-N), 2,76 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,35 (с, 3Н, СН3), 1,82-1,60 (м, 3Н, СНН, СН), 1,25-1,13 (м, 2Н, СНН). МС(М+1): 341,37. Приклад 18: Бензил-4-{[(5-метил-2піримідиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 14, але замінюючи 4метилбензил-4-(амінометил)-1піперидинкарбоксил ат бензил-4-(амінометил)-1піперидинкарбоксилатом. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,53 (с, 1Н, Pyr-H), 8,13 (ушир.д, J=4,85Гц, 1Н, Pyr-H), 7,38-7,28 (м, 5Н, Ar-H), 6,32 (д, J=6,03Гц, 1Н, Pyr-H), 5,51 (ушир.с, 1Н, NH), 5,12 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,21 (ушир.с, 2Н, CHH), 3,24 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,77 (ушир.с, 2Н, CHH), 1,85-1,70 (м, ЗН, CHH, CH), 1,27-1,10 (м, 2Н, CHH). MC(M+1): 327,29. Приклад 16: Бензил-4-[(2-піримідиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі ІЗ, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (298мг, 1,20ммоль) і 2-хлор-5-метилпіримідин (приклад 144, стадія 1) (51мг, 0,40ммоль) без розчинника, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,10 (с, 2Н, Pyr-H), 7,36-7,28 (м, 5Н, Ar-Н), 5,47 (ушир.т, J-4,98Гц, 1H, NH), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (д, J=6,22Гц, 2Н, CH2-N), 2,76 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,10 (с, 3Н, СН3), 1,82-1,63 (м, 3Н, СНН, СН), 1,25-1,12 (м, 2Н, СНН). МС(М+1): 341,40. Приклад 19: 4-Метилбензил-4-({[2-(метилсульфаніл)-4піримідиніл]аміно}метил)-1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (6,50г, 26,19ммоль) і 2-хлорпіримідин (990мг, 8,64ммоль) без розчинника, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,26 (д, J=4,85Гц, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (м, 5Н, Ar-H), 6,52 (τ, J=4,85Гц, 1H, Pyr-H), 5,12 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,21 (ушир.с, 2Н, CHH), 3,30 (т, J=6,26Гц, 2Н, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,76-1,62 (м, 3Н, CHH, CH), 1,28-1,12 (м,2Н, СНН). Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали 4-метилбензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (600мг, 2,29ммоль) і 4-хлор-2-метилтіопіримідин (386мг, 2,40ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,99 (bs, 1H, Pyr-H), 7,25 (д, J=8,69Гц, 2Н, Ar-Н), 7,17 (д, J=8,95Гц, 2Н, Ar-Н), 6,00 (д, J=5,94Гц, 1H, Pyr-Н), 5,08 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,97 (bs, 1H, NH), 4,21 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,24 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,75 (ушир.с, 2Н, СНН), 55 75392 56 2,48 (с, 3Н, СН3), 2,35 (с, 3Н, СН3), 1,82-1,65 (м, J=12,34Гц, 2Н, СНН), 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН). 3Н, СНН, СН), 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН). МС(М+1): 361,27. МС(М+1): 387,34. Приклад 23: Приклад 20: Бензил-4-{[(6-хлор-4-піримідиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали 4,6дихлорпіримідин (1,26г, 8,45ммоль) замість 6хлорпурину і додавали TEA (2,80мл, 20,13ммоль) в 10мл ДМФ. В результаті одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,32 (с, 1Н, Pyr-H), 7,37-7,28 (м, 5Н, Ar-H), 6,35 (с, 1H, Pyr-H), 5,72 (с, 1H, NH), 5,13 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,23 (ушир.с, 2H, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,85-1,66 (м, 3Н, СНН, СН), 1,27-1,10 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 361,32. Приклад 21: Бензил-4-{[(2-аміно-9Н-пурин-6іл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (300мг, 1,21ммоль) і 4-аміно-6-хлорпурин (68мг, 0,40ммоль). В результаті одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла. 1 H ЯМP (400МГц, CDCl3): δ 7,60 (с, 1H, пуринΗ), 7,38-7,28 (м, 5Н, Ar-H), 6,01 (vbs, 1H, NH), 5,12 (c, 2H, CH2-Ar), 4,86 (vbs, 2H, NH2), 4,19 (ушир.с, 2Н, CHH), 3,48 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,77 (ушир.с, 2Н, CHH), 1,88-1,70 (м, 3Н, CHH, CH), 1,30-1,13 (m,2H, CHH). MC(M+1): 382,31. Приклад 22: Бензил-4-{[(6-хлор-3-піридазиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (1,08г, 4,34ммоль) і 3,6-дихлорпіридіазин (636мг, 4,34ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,38-7,28 (м, 6Н, Pyr-Н, Ar-Н), 7,15 (д, J=9,24Гц, 1H, Pyr-Н), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,89 (ушир.с, 1H, NH), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (ушир.с, 2Н, СН2-Н), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,96-1,82 (м, 1Н, СН), 1,77 (ушир.д, Бензил-4-[(3-піридазиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Бензил-4-{[(6-хлор-3-піридазиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат (приклад 22) (400мг, 1,11ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі. Потім додавали нікель Ренея (65мг, 1,11ммоль) і перемішували одержану реакційну суміш в атмосфері водню (1атм.) протягом 18год. Каталізатор фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Одержане прозоре масло очищали методом хроматографії на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 8,54 (дд, J=4,48Гц, 1,28Гц, 1H, Pyr-Н), 7,38-7,29 (м, 5Н, Ar-Н), 7,14 (дд, J=9,05Гц, 4,48Гц, 1H, Pyr-Н), 6,61 (дд, J-8,96Гц, 1,28Гц, 1Н, Pyr-Н), 5,12 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,83 (ушир.с, 1H, NH), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,33 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,961,71 (м, 3Н, СНН, СН), 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 327,25. Приклад 24: Бензил-4-{[(6-гідрокси-3піридазиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Бензил-4-{[(6-хлор-3-піридазиніл)аміно]метил}1-піперидинкарбоксилат (приклад 22) (37мг, 0,10ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (5мл) з ацетатом натрію (82мг, 1,00ммоль) і нагрівали до 100°С протягом 18год. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і розподіляли залишок між насиченим розчином NaHCO3 і етилацетатом. Органічні компоненти сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 10,78 (ушир.с, 1Н, ОН), 7,38-7,29 (м, 5Н, Ar-Н), 6,83 (д, J=10,01Гц, 1H, Pyr-Н), 6,78 (д, J=9,77Гц, 1Н, Pyr-H), 5,12 (с, 2Н, CH2-Ar), 4,20 (ушир.с, ЗН, СНН, NH), 3,11 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,87-1,65 (м, 3Н, СНН, СН), 1,23-1,13 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 343,34. Приклад 25: Бензиловий ефір 4-(піразин-2іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти Бензил-4-форміл-1-піперидинкарбоксилат [Р.Е. Maligres, Tetrahedron, 53(32): 10983-10992 (1997)] (100мг, 0,40ммоль) і амінопіразин (46мг, 0,48ммоль) розчиняли в толуолі в атмосфері азоту 57 75392 58 і нагрівали із зворотним холодильником в умовах піперидинкарбоксилат виділяли у вигляді не зоДіна-Старка протягом 18год. Леткі компоненти всім білої твердої речовини і використали без повидаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етанолі і дальшого очищення. обробляли невеликими порціями твердого NaBH4 Стадія 2: (76мг, 2,00ммоль). Реакційну суміш витримували (3-Метилпіридин-2-іл)амід піперидин-4при 20°С протягом 1год., а потім гасили додаванкарбонової кислоти ням 2н НСl. Реакційну суміш підлуговували додаванням 1М NaOH і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали методом ВЕРХ із Бензил-4-{[(3-метил-2оберненою фазою з одержанням вказаної в загопіридиніл)аміно]карбоніл}-1-піперидинкарбоксилат ловку сполуки у вигляді жовтого масла. (5,45г, 15,42ммоль), описаний вище на стадії 1, 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,08 (д, J=1,01Гц, суспендували в абсолютному етанолі (250мл) і 1Н, Pyr-H), 7,95 (дд, J=3,29Гц, 1,37Гц, 1H, Pyr-H), обробляли 10% паладієм на вугіллі (1,50г) та інте7,71 (д, J=3,29Гц, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (м, 5Н, Arнсивно перемішували протягом 18год. в атмосфері H), 5,10 (c, 2H, CH2-Ar), 4,18-4,14 (м, 2H, СНН), водню (1атм.). Каталізатор відфільтровувати і кон3,27 (д, J=2,14Гц, 2Н, CH2-N), 2,83 (ушир.с, 2Н, центрували фільтрат при зниженому тиску з одерСНН), 1,88-1,65 (м, 3Н, СНН, СН), 1,23-1,09 (м, 2Н, жанням (3-метилпіридин-2-іл)аміду піперидин-4СНН). карбонової кислоти у вигляді жовтого масла. МС (М+1): 327,26. Стадія 3: Приклад 26: 4-Метил бензиловий ефір 4-(3-метилпіридинБензил-4-[(1,3-тіазол-2-іламіно)метил]-12-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти піперидинкарбоксилат Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 25, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4-форміл-1піперидинкарбоксилат (300мг, 1,21ммоль) і 2аміно-1,3-тіазол (133мг, 1,33ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,38-7,28 (м, 5Н, Ar-Н), 7,07 (д, J=3,66Гц, 1Н, тіазол-Н), 6,45 (д, J=3,66Гц, 1Н, тіазол-Н), 6,39 (ушир.с, 1Н, NH), 5,12 (с, 2H, СН2-Ar), 4,20 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,15 (д, J=6,58Гц, 2Н, СН2-Н), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,891,71 (м, ЗН, СНН, СН), 1,26-1,10 (м, 2Н, СНН). МС (М+1): 332,34. Приклад 27: 4-Метилбензил-4-{[(3-метил-2піридиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Стадія 1: Бензил-4-{[(3-метил-2піридиніл)аміно]карбоніл}-1-піперидинкарбоксилат Бензил-4-{[(3-метил-2піридиніл)аміно]карбоніл}-1-піперидинкарбоксилат одержували, як описано в прикладі 1, за винятком того, що як вихідні матеріали використали 1[(бензилокси)карбоніл]-4-піперидинкарбонову кислоту (5,00г, 18,99ммоль), 2-аміно-3-метилпіридин (2,16г, 19,94ммоль), EDC (4,37г, 22,79ммоль), HOAt (2,71г, 19,94ммоль) і ДМФ (3мл). Бензил-4{[(3-метил-2-піридиніл)аміно]карбоніл}-1 (3-Метилпіридин-2-іл)амід піперидин-4карбонової кислоти (100мг, 0,46ммоль), описаний вище на стадії 2, і N-[4(метилбензилокси)карбонілокси]сукцинімід (127мг, 0,48ммоль) об'єднували в ДМФ при кімнатній температурі та інтенсивно перемішували протягом 15хв. Потім одержану реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ із оберненою фазою з одержанням 4-метилбензилового ефіру 4-(3метилпіридин-2-ілкарбамоїл)піперидин-1карбонової кислоти у вигляді прозорого масла. Стадія 4: 4-Метилбензиловий ефір 4-[(3-метилпіридин2-іламіно)метил]піперидин-1-карбонової кислоти 4-Метил бензиловий ефір 4-(3-метилпіридин2-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти (65мг, 0,18ммоль), описаний вище на стадії 3, обробляли 1М ВН3-ТГФ (1,80ммоль, 1,80мл, 1М в ТГФ) протягом 10хв. і витримували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш гасили повільним додаванням 2н НСl та інтенсивно перемішували протягом 30хв. Реакційну суміш підлуговували додаванням насиченого розчину NaHCO3 і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням білої піни, яку очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи CH2CI2/CH3OH/NH4OH від 99/10/1 до 95/5/0,5) з одержанням сполуки прикладу 27 у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,00 (д, J=2,47Гц, 1Н, Pyr-H), 7,26-7,15 (м, 6Н, Pyr-H, Ar-H), 6,88 (дд, 59 75392 60 J=7,03Гц, 5,12Гц, 1H, Pyr-H), 5,08 (с, 2Н, CH2-Ar), піперидинкарбоксилат (приклад 1) (7г, 21ммоль) 4,18 (ушир.с, 2H, СНН), 3,39 (ушир.с, 2Н, CH2-N), розчиняли в абсолютному етанолі (150мл) з 10% 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,35 (с, 3Н, СН3), 2,07 (с, паладієм на вугіллі (700мг) і перемішували в атмо3Н, СН3), 1,90-1,60 (м, 3Н, СНН, СН), 1,30-1,10 (м, сфері водню (1атм.) протягом 2год. Каталізатор 4,16Гц, 2Н, СНН). відфільтровувати і концентрували фільтрат при МС(М+1): 354,41. зниженому тиску з одержанням N-(4Приклад 28: піперидинілметил)-4-піридинаміну у вигляді прозо4-Фторбензил-4-{[(3-метил-2рого масла, яке використали без подальшого очипіридиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат щення. Стадія 2: 3-Фторбензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Сполуку піперидину (600мг, 2,74ммоль), описану на стадії 2 прикладу 27, обробляли відповідно до стадій 3 і 4 приклади 27, за винятком того, що на стадії 3 замість N-[4(метилбензилокси)карбонілокси]сукциніміду використали N-[4(фторбензилокси)карбонілокси]сукцинімід (805мг, 3,01ммоль) з одержанням 4-фторбензил-4-{[(3метил-2-піридиніл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,99 (д, J=4,29Гц, 1H, Pyr-H), 7,34-7,31 (м, 2Н, Ar-H), 7,20-7,18 (м, 1Н, Pyr-Н), 7,05-7,00 (м, 1H, Pyr-Н), 6,50 (дд, J=7,13Гц, 5,12Гц, 2Н, Ar-H), 5,08 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,22 (ушир.с, 3Н, СНН, NH), 3,38 (ушир.с, 2Н, СН2-N), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,06 (с, 3Н, СН3), 1,84-1,77 (м, 3Н, СНН, СН), 1,26-1,12 (м, 2Н СНН). МС(М+1): 358,35. Приклад 29: 4-Хлорбензил-4-{[(3-метил-2піридиніл)аміно]метил}-1-піперидинкарбоксилат Сполуку піперидину (600мг, 2,74ммоль), описану на стадії 2 прикладу 27, обробляли відповідно до стадій 3 і 4 приклади 27, за винятком того, що на стадії 3 замість N-[4(метилбензилокси)карбонілокси]сукциніміду використали N-[4(хлорбензилокси)карбонілокси]сукцинімід (855мг, 3,01ммоль) з одержанням 4-хлорбензил-4-{[(3метил-2-піридиніл)аміно]метил}-1піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCl3): δ 7,99 (дд, J=4,90Гц, 1,23Гц, 1Н, Pyr-Н), 7,32-7,27 (м, 4Н, Ar-Н), 7,207,18 (м, 1H, Pyr-Н), 6,50 (дд, J=7,18Гц, 5,08Гц, 1H, Pyr-Н), 5,08 (с, 2Н, СН2-Ar), 4,20 (ушир.с, 3Н, СНН, NH), 3,38 (ушир.с, 2Н, CH2-N), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,06 (с, 3Н, СН3), 1,90-1,72 (м, 3Н, СНН, СН), 1,26-1,12 (м, 2Н СНН). МС(М+1): 374,31. Приклад 30: 3-Фторбензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат Стадія 1: N-(4-піперидинілметил)-4-піридинамін Бензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1 3-Фторбензиловий спирт (30мг, 0,24ммоль) обробляли трифосгеном (24мг, 0,08ммоль) і N-(4піперидинілметил)-4-піридинаміном (50мг, 0,26ммоль) і витримували при 40°С протягом 45хв. Одержану реакційну суміш розподіляли між 0,5Μ NaOH і етилацетатом. Органічні компоненти розділяли, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням ТФО-солі сполуки прикладу 30 у вигляді жовтого масла. МС (М+1): 344,36. Сполуки наступних прикладів 32-36 одержували, як описано вище для сполуки прикладу 30, але замінюючи 3-фторбензиловий спирт відповідним спиртом. Приклад 31: 2-Метилбензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат МС (М+1): 340,38. Приклад 32: 3-Метилбензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат МС (М+1): 340,39. Приклад 33: 4-Метилбензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]-1піперидинкарбоксилат MC (M+1): 340,29. Приклад 34: 2-Метоксибензил-4-[(4-піридиніламіно)метил]1-піперидинкарбоксилат МС(М+1): 356,37.