Заміщені похідні 3-алкіл- і 3-алкенілазетидинів
Номер патенту: 83230
Опубліковано: 25.06.2008
Автори: Руппрехт Кетлін М., Бейкер Роберт К., Мяо Шоуву, Бао Цзяньмін
Формула / Реферат
1. Сполука структурної формули І:
(І),
де
Аr вибраний з
(1) фенілу й
(2) піридилу;
де феніл і піридил не заміщені або заміщені одним або двома замісниками Rc; R4 вибраний з
(1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(4) С3-7-циклоалкілу,
(5) фенілу й
(6) гетероарилу;
де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або заміщені одним-трьома замісниками Rb, і циклоалкіл, феніл і гетероарил не заміщені або заміщені одним або двома замісниками Rc;
R5, R6, R7 і R8, кожний, незалежно вибраний з водню, С1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного Rb, і С2-6-алкенілу, незаміщеного або заміщеного Rb;
Z вибраний з водню, гідроксигрупи, фтору, метилу й -N(R11)(R12), і
Z1 вибраний з
i 
, або
Z і Z1 разом утворюють
або 
;
X і X’ незалежно вибрані з
(1) гідроксигрупи,
(2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-двома замісниками Rb,
(3) перфтор-С1-6-алкілу,
(4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-двома замісниками Rb,
5) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-двома замісниками Rb,
(6) ціаногрупи,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R10 i
(17) -OC(O)N(R11)(R12);
Y вибраний з
(1) водню,
(2) гідроксигрупи,
(3) С1-3-алкілоксигрупи,
(4) фтору,
(5) С1-3-алкілу,
(6) трифторметилу й
(7) -N(R11)(R12);
R1 вибраний з
(1) арилу,
(2) гетероарилу,
(3) С3-7-циклоалкілу й
(4) циклогетероалкілу,
де арил, гетероарил, циклоалкіл і циклогетероалкіл не заміщені або заміщені одним-трьома замісниками Rc;
R2 вибраний з
(1) водню,
(2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або двома замісниками Rb,
(3) фтору,
(4) гідроксилу,
(5) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом; і
R3 вибраний з
(1) водню,
(2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або двома замісниками Rb,
(3) фтору,
(4) гідроксигрупи,
(5) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом; або
R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв’язані, утворюють карбонільну групу або 3-7-членне карбоциклічне кільце;
за умови, що якщо X’ означає гідроксигрупу, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR10, -N(R11)(R12) або OR10, то R2 і R3
(1) обидва не означають водень, і також
(2) не утворюють карбонільну групу разом з атомом вуглецю, з яким вони зв’язані;
R9 вибраний з водню, С1-6-алкілу й С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-трьома атомами галогену;
R10 вибраний з
(1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками Ra,
(2) арилу, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками Ra,
(3) арил-С1-4-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг і не заміщений або заміщений по одному, двох або трьох атомах вуглецю одним-трьома замісниками Ra, і
(4) -CF3;
R11 і R12, кожний, незалежно вибраний з
(1) водню,
(2) С1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з Ra,
(3) С2-8-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(5) С3-7-циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з Ra,
(6) циклоалкіл-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг,
(7) циклогетероалкілу,
(8) арилу, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з Ra,
(9) гетероарилу, незаміщеного або заміщеного по атому вуглецю або азоту одним-трьома замісниками, вибраними з Ra,
(10) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг,
(11) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг,
або
R11 і R12 разом з атомом(ами), з яким вони зв’язані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-7 членів, що містять 0-2 додаткових гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й N-R9;
кожен Ra незалежно вибраний з
(1) галогену,
(2) N(Re)(Rf),
(3) карбоксигрупи,
(4) С1-4-алкілу,
(5) С1-4-алкоксигрупи,
(6) арилу,
(7) арил-С1-4-алкілу,
(8) гідроксигрупи,
(9) CF3,
(10) -ОС(О)С1-4-алкілу й
(11) арилоксигрупи,
де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг; кожен Rb незалежно вибраний з
(1) галогену,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) арилу,
(5) гетероарилу,
(6) ціаногрупи,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(Re)(Rf),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(Re)(Rf),
(14) -S(O)nR10,
(15)-S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10,
(17)-OC(O)N(Re)(Rf),
(18) -NO2,
(19) С3-7-циклоалкілу й
(20) циклогетероалкілу;
де циклоалкіл, циклогетероалкіл, гетероарил і арил необов’язково заміщені одним-чотирма замісниками, вибраним із групи, незалежно вибраної з Rd;
кожен Rc незалежно вибраний з
(1) галогену,
(2) -OR10,
(3) -CF3,
(4) арилу,
(5) гетероарилу,
(6) ціаногрупи,
(7) -C(O)R10,
(8) -C(O)OR10,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -N(R9)S(O)nR10,
(11) -NR9C(O)R10,
(12) -NR9C(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)nR10,
(15) -S(O)2OR10,
(16) -OC(O)R10,
(17) -OC(O)N(R11)(R12),
(18) -NO2,
(19) С3-7-циклоалкілу,
(20) циклогетероалкілу;
(21) С1-6-алкілу,
(22) С2-6-алкенілу,
(23) С2-6-алкінілу й
(24) арил-С1-6-алкілу;
де алкіл, алкеніл, алкініл мають прямий або розгалужений ланцюг; алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклогетероалкіл і арил необов’язково заміщені одним-чотирма замісниками, вибраними із групи, незалежно вибраної з Rd;
кожний Rd незалежно вибраний з
(1) галогену,
(2) –NR11R12,
(3) С1-4-алкілу,
(4) С1-4-алкоксигрупи,
(5) арилу,
(6) арил-С1-4-алкілу,
(7) гідроксигрупи,
(8) CF3,
(9) -OCF3,
(10) -C(O)R10,
(11) -CO2R10,
(12) -C(O)NR11R12,
(13) -ОС(О)С1-4-алкілу,
(14) -NR9C(O)R10,
(15) -OC(O)NR11R12,
(16) -NR9C(O)OR10,
(17) -NR9C(O)NR11R12,
(18) -OC(O)NR11R12 i
(19) арилоксигрупи,
де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг;
Re і Rf, кожен, незалежно вибраний з
(1) водню,
(2) С1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу й С1-6-алкілоксигрупи,
(3) С2-8-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(5) C1-8-алкілкарбонілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного по атому вуглецю одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу й С1-6-алкілоксигрупи,
(6) С1-8-алкілкарбонілоксигрупи із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного по атому вуглецю одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, гідроксилу й С1-6-алкілоксигрупи,
(7) С3-7-циклоалкілу,
(8) циклоалкіл-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг,
(9) циклогетероалкілу,
(10) арилу, незаміщеного або заміщеного одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи,
(11) арилкарбонілу, незаміщеного або заміщеного по атому вуглецю одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи,
(12) арилкарбонілоксигрупи, незаміщеної або заміщеної по атому вуглецю одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи,
(13) гетероарилу, незаміщеного або заміщеного по атому вуглецю або азоту одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи,
(14) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг, і
(15) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або розгалужений ланцюг, або
Re і Rf разом з атомом(ами), з яким вони зв’язані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-7 членів, що містять 0-2 додаткових гетероатоми, незалежно вибрані з кисню, сірки й N-R9;
n вибраний з 0, 1 і 2;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, у якій один з R5, R6, R7 і R8 означає метил, а кожний із трьох інших означає водень, або кожний з R5, R6, R7 і R8 означає водень, і її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 2, у якій Аr вибраний з
(1) фенілу,
(2) 3-ціанофенілу,
(3) 4-трифторметилфенілу,
(4) 4-хлор-3-йодфенілу,
(5) 4-бромфенілу,
(6) 3-метилсульфонілфенілу,
(7) 4-хлорфенілу,
(8) 4-фторфенілу й
(9) 4-метилфенілу,
і її фармацевтично прийнятні солі.
4. Сполука за п. 3, в якій Аr є 4-хлорфенілом.
5. Сполуки за п. 3, в якій R4 вибраний з
(1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(3) фенілу,
(4) тієнілу й
(5) піридилу,
де алкіл і алкеніл не заміщені або заміщені одним-трьома замісниками-галогенами, і феніл і піридил не заміщені або заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціаногрупи, -S(O)2CH3, -NHSO2CH3, трифторметилу й метилу;
і її фармацевтично прийнятні солі.
6. Сполука за п. 5, в якій R4 вибраний з
(1) метилу,
(2) н-бутилу,
(3) 3-бутенілу,
(4) фенілу,
(5) 4-хлорфенілу,
(6) 4-фторфенілу,
(7) 3-ціанофенілу,
(8) 3-бромфенілу,
(9) 4-трифторметилфенілу,
(10) 4-метилсульфонілфенілу,
(11) тієнілу,
(12) 4-бром-2-тієнілу,
(13) 4-ціано-2-тієнілу,
(14) піридилу,
(15) 2-хлор-5-піридилу,
(16) 2-хлор-4-піридилу й
(17) 3-хлор-6-піридилу;
і її фармацевтично прийнятні солі.
7. Сполука за п. 5, в якій R1 вибраний з
(1) фенілу,
(2) імідазолілу,
(3) тієнілу,
(4) піридилу,
(5) циклопропілу,
(6) циклопентилу й
(7) циклогексилу,
де радикал R1 не заміщений або заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, метилу, ціаногрупи, SO2CH3, SCH3, SCH2CH3, SСH(СH3)2, NH2 і трифторметилу;
і її фармацевтично прийнятні солі.
8. Сполука за п. 7, у якій R1 означає 3-фтор-5-(метилсульфоніл)феніл, 3-фтор-5(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл, 3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл, 3,5-дифторфеніл і 3-ціано-5-фторфеніл; і її фармацевтично прийнятні солі.
9. Сполука за п. 7, в якій R2 і R3, кожен, незалежно вибраний з
(1) водню,
(2) метилу,
(3) гідроксилу й
(4) трифторметилу, або
R2 і R3, разом з атомом вуглецю, з яким вони зв’язані, утворюють карбонільну групу;
і її фармацевтично прийнятні солі.
10. Сполука за п. 9, в якій Z вибраний з водню, гідроксигрупи, фтору, метилу й -NH2, і Z1 вибраний з
i ,
і її фармацевтично прийнятні солі.
11. Сполука за п. 10, у якій Z вибраний з водню, гідроксигрупи, і її фармацевтично прийнятні солі.
12. Сполука за п. 11, у якій Z означає водень, і Z1 означає
,
і її фармацевтично прийнятні солі.
13. Сполука за п. 10, у якій Y вибраний з
1) водню,
(2) гідроксигрупи,
(3) фтору й
(4) метилу;
і її фармацевтично прийнятні солі.
14. Сполука за п. 11, у якій Y є воднем; і її фармацевтично прийнятні солі.
15. Сполука за п. 13, у якій X’ вибраний з
(1) гідроксигрупи,
(2) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного замісником, вибраним з галогену, гідроксигрупи й метоксигрупи,
(3) трифторметилу,
(4) С2-4-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом,
(5) ціаногрупи,
(6) -С(О)СН3,
(7) -С(О)ОН,
(8) -С(О)ОСН3,
(9) -C(O)N(R11)(R12),
(10) -NHS(O)2R10,
(11) -NHC(O)R10,
(12) -NHC(O)OR10,
(13) -N(R11)(R12),
(14) -S(O)2R10,
(15) -OR10,
(16) -OC(O)R10 i
(17) -OC(O)N(R11)(R12);
і її фармацевтично прийнятні солі.
16. Сполука за п. 9, у якій Z і Z1 разом утворюють
,
і її фармацевтично прийнятні солі.
17. Сполука за п. 16, у якій X вибраний з
(1) гідроксигрупи,
(2) метилу,
(3) етилу,
(4) ізопропілу,
(5) трет-бутилу,
(6) втор-бутилу,
(7) н-бутилу,
(8) гідроксиметилу,
(9) метоксигрупи,
(10) трифторметилу,
(11) алілу,
(12) ціаногрупи,
(13) -С(О)СН3,
(14) -С(О)ОН,
(15) -С(О)ОСН3,
(16) -C(O)N(CH3)2,
(17) -C(O)NH-CH(CH3)2,
(18) -NHS(O)2C(CH3)3,
(19) NH2,
(20) -N(CH3)2,
(21) -NH-CH(CH3)2,
(22) -OC(O)CH3,
(23) -OC(O)N(CH3)2 і
(24) -OC(O)NH-CH(CH3)2;
і її фармацевтично прийнятні солі.
18. Сполука, вибрана з
(1) {1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)пропан-2-олу;
(2) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)ацетону;
(3) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(4) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3-фторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(5) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3-хлорфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(6) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-метил-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]пропан-2-олу;
(7) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-метил-1-піридин-3-ілпропан-2-олу;
(8) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(9) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3-фторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(10) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3-хлорфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(11) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(4-фторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(12) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-метил-1-піридин-3-ілпропан-2-олу;
(13) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-метил-1-тієн-3-ілпропан-2-олу;
(14) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-метил-1-тієн-2-ілпропан-2-олу;
(15) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-метил-1-(1-метил-1Н-імідазол-4-ілпропан-2-олу;
(16) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-метил-1-[3-(трифторметил)феніл]пропан-2-олу;
(17) 3-(1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-гідрокси-2-метилпропіл)бензонітрилу;
(18) 5-(1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-гідрокси-2-метилпропіл)нікотинонітрилу;
(19) 3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-3-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропаннітрилу;
(20) 3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-3-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропаннітрилу;
(21) 3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-3-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропаннітрилу;
(22) 1-{1-[1-(4-хлорфеніл)етил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(23) 1-{1-[1-(4-хлорфеніл)пентил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(24) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(феніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(25) 1-{1-[1-(4-хлорфеніл)пентил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(26) 1-{1-[1-(4-хлорфеніл)пентил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(27) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(28) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(4-метилсульфонілфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(29) 4-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(30) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(31) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)етанолу;
(32) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)етил-4-нітрофенілкарбонату;
(33) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)етилізопропілкарбамату;
(34) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)етилдиметилкарбамату;
(35) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)пропан-2-олу;
(36) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетилізопропілкарбамату;
(37) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил-4-нітрофенілкарбонату;
(38) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетилізопропілкарбамату;
(39) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетилдиметилкарбамату;
(40) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)етилізопропілкарбамату;
(41) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)етилдиметилкарбамату;
(42) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)етилметилкарбамату;
(43) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)етил-2-гідроксіетилкарбамату;
(44) 2-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетилдиметилкарбамату;
(45) 3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-3-(3,5-дифторфеніл)-N-ізопропіл-2,2-диметилпропанаміду;
(46) {1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}(3,5-дифторфеніл)ацетонітрилу;
(47) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-аміну;
(48) 1-{1-[(3-хлорфеніл)(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(49) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(50) 1-(3,5-дифторфеніл)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-метилпропан-2-олу;
(51) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(52) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(53) (1S)-1-{1-[(R)-(4-хлорфеніл)(феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(54) (1R)-1-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(55) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(56) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(57) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(58) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(59) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(60) (1RS)-1-(1-{(SR)-(4-хлорфеніл)[4-(метилсульфоніл)-феніл]метил}азетидин-3-іл)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(61) (1RS)-1-(1-{(RS)-(4-хлорфеніл)[4-(метилсульфоніл)-феніл]метил}азетидин-3-іл)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(62) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(63) 1-{1-[біс(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(64) (1SR)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(65) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(66) (1SR)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(67) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(68) 3-((R)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(69) 3-((S)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(70) 1-{1-[1,1-біс(4-хлорфеніл)етил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
(71) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпроп-1-ен-1-іл]азетидину;
(72) 3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпроп-1-eн-1-іл]-1-(дифенілметил)азетидину;
(73) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпроп-1-eн-1-іл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(74) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидину;
(75) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(76) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(77) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(78) (1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-метилпропан-2-олу;
(79) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(80) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(81) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(82) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(83) 3-{{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}[4-(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу;
(84) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}[4-(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу;
(85) 3-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}[4-(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу;
(86) 3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину;
(87) 3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину;
(88) 3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину;
(89) 3-((R)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(90) 3-((4-ціанофеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(91) 3-((S)-(4-ціанофеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(92) 3-((R)-(4-ціанофеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(93) 3-((S)-(4-ціанофеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(94) 3-((R)-(4-ціанофеніл){3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(95) 4-((3-бромфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(96) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}[3-(метилсульфоніл)феніл]метил}бензонітрилу;
(97) 3-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}[3-(метилсульфоніл)феніл]метил}бензонітрилу;
(98) 2-хлор-5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)піридину;
(99) 1-{(4-хлорфеніл)[3-(метилсульфоніл)феніл]метил}-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидину;
(100) 3-((6-хлорпіридин-3-іл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(101) 4-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)-2-метилпіридину;
(102) 3-[{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}(4-фторфеніл)метил]бензонітрилу;
(103) 5-хлор-2-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)піридину;
(104) 1-[(4-бром-2-тієніл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидину;
(105) 5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)тіофен-3-карбонітрилу;
(106) 3-[{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}(4-метилфеніл)метил]бензонітрилу;
(107) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропан-1-олу;
(108) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіліден]азетидину;
(109) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5-дифторфеніл)-1-фтор-2,2-диметилпропіл]азетидину;
(111) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-1-гідрокси-2,2-диметилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(112) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіліден]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(113) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(114) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(115) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(116) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(117) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-1-[3-(етилтіо)-5-фторфеніл]-2-фтор-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(118) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(ізопропілтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(119) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(120) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1R)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(121) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(122) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(123) 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-азетидин-1-іл-5-фторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}(4-хлорфеніл)метил]бензонітрилу;
(124) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(125) 3-(1-{1-[(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(126) 3-((1R)-1-{1-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(127) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(128) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(129) 3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фтор-2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу;
(130) 3-{(1S)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фтор-2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу;
(131) 3-{(1R)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фтор-2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу;
(132) 3-(1-{1-[(3-бромфеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(133) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-бромфеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(134) 3-((1R)-1-(1-[(R)-(3-бромфеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(135) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-бромфеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(136) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-бромфеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(137) 3-(1-{1-[(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(138) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(139) 3-((1RS)-1-{1-[(R)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(140) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(141) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
(142) (3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фтор-2-метилпропіл}-5-фторфеніл)аміну;
(143) 4-(3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фтор-2-метилпропіл}-5-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазолу;
(144) 3-[(4-хлорфеніл)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(145) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1R)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(146) 3-[(SR)-(4-хлорфеніл)(3-{(1RS)-2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
(147) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
(148) (2S)-2-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетилдиметилкарбамату;
(149) 3-[(S)-{3-[(1S)-2-(алілокси)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}(4-хлорфеніл)метил]бензонітрилу і
(150) трет-бутил[(2S)-2-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетоксі]ацетату;
і їхніх фармацевтично прийнятних солей.
19. Застосування сполуки за п. 1 для лікування захворювання, опосередкованого рецептором канабіноїдів-1.
20. Застосування за п. 19, у якому захворювання, опосередковане рецептором канабіноїдів-1, вибране із психозу, порушення пам’яті, когнітивних розладів, мігрені, невропатії, нейрозапальних розладів, ушкоджень судин головного мозку, травми голови, тривожних розладів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, шизофренії, наркологічних розладів, констипації, хронічної кишкової псевдообструкції, цирозу печінки, астми, ожиріння й інших розладів харчування, пов’язаних з надлишковим споживанням їжі.
21. Застосування за п. 20, у якому захворюванням, опосередкованим рецептором канабіноїдів-1, є розлад харчування, пов’язаний з надлишковим споживанням їжі.
22. Застосування за п. 21, у якому розлад харчування, пов’язаний з надлишковим споживанням їжі, вибраний з ожиріння, нейрогенної булімії й компульсивних розладів харчування.
23. Застосування за п. 22, у якому розладом харчування, пов’язаним з надлишковим споживанням їжі, є ожиріння.
24. Застосування сполуки за п. 1 для профілактики ожиріння в людини.
25. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
26. Застосування сполуки за п. 1 для виробництва лікарського засобу, застосовного для лікування захворювання, опосередкованого рецептором канабіноїдів-1, у хворої людини, що потребує такого лікування.
27. Застосування за п. 26, в якому захворювання, опосередковане рецептором канабіноїдів-1, вибране з психозу, порушення пам’яті, когнітивних розладів, мігрені, невропатії, нейрозапальних розладів, ушкоджень судин головного мозку, травми голови, тривожних розладів, стресу, епілепсії, хвороби Паркінсона, шизофренії, наркологічних розладів, констипації, хронічної кишкової псевдообструкції, цирозу печінки, астми, ожиріння й інших розладів харчування, пов’язаних з надлишковим споживанням їжі.
28. Застосування за п. 27, в якому захворюванням, опосередкованим рецептором канабіноїдів-1, є розлад харчування, пов’язаний з надлишковим споживанням їжі.
29. Застосування за п. 28, в якому розлад харчування, пов’язаний з надлишковим споживанням їжі, вибраний з ожиріння, нейрогенної булімії й компульсивних розладів харчування.
30. Застосування за п. 29, у якому розладом харчування, пов’язаним з надлишковим споживанням їжі, є ожиріння.
31. Застосування сполуки за п. 1 для виробництва лікарського засобу для профілактики ожиріння в людини, для якої існує ризик розвитку ожиріння.
32. Сполука за п. 18, вибрана з
3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-3-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропаннітрилу;
1-{1-[1-(4-хлорфеніл)пентил]азетидин-3-іл}-1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу;
3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу;
3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу;
3-[(4-хлорфеніл)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу;
5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)тіофен-3-карбонітрилу або його фармацевтично прийнятної солі.
33. Сполука за п. 18, вибрана з 3-(1-{1-[(3-ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу або його фармацевтично прийнятних солей.
Текст
3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин(81) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,51-іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1(58) 3-((R)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин(82) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,51-іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1(59) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1R)-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидин(83) 3-{{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-21-іл}метил)бензонітрилу; метилпропіл]азетидин-1-іл}[4(60) (1RS)-1-(1-{(SR)-(4-хлорфеніл)[4(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу; (метилсульфоніл)-феніл]метил}азетидин-3-іл)-1(84) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; метилпропіл]азетидин-1-іл}[4(61) (1RS)-1-(1-{(RS)-(4-хлорфеніл)[4(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу; (метилсульфоніл)-феніл]метил}азетидин-3-іл)-1(85) 3-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; метилпропіл]азетидин-1-іл}[4(62) 1-{1-[(4-хлорфеніл)(4(трифторметил)феніл]метил}бензонітрилу; фтор феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5(86) 3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину; (63) 1-{1-[біс(4-фторфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1(87) 3-[(1R)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину; (64) (1SR)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4(88) 3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5метилпропіл]-1-(дифенілметил)азетидину; дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; (89) 3-((R)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5(65) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; (90) 3-((4-ціанофеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2(66) (1SR)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4фтор-2-метилпропіл]азетидин-1фтор феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; (91) 3-((S)-(4-ціанофеніл){3-[(1S)-1-(3,5(67) (1RS)-1-{1-[(SR)-(2-хлорфеніл)(4дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1фтор феніл)метил]азетидин-3-іл}-1-(3,5іл}метил)бензонітрилу; дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; (92) 3-((R)-(4-ціанофеніл){3-[(1S)-1-(3,5(68) 3-((R)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидиніл}метил)бензонітрилу; 1-іл}метил)бензонітрилу; (93) 3-((S)-(4-ціанофеніл){3-[(1R)-1-(3,5(69) 3-((S)-(4-хлор-3-йодфеніл){3-[(1S)-1-(3,5дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1дифторфеніл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]азетидиніл}метил)бензонітрилу; 1-іл}метил)бензонітрилу; (94) 3-((R)-(4-ціанофеніл){3-[(1R)-1-(3,5(70) 1-{1-[1,1-біс(4-хлорфеніл)етил]азетидин-3-іл}дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-11-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; іл}метил)бензонітрилу; (71) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5(95) 4-((3-бромфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2дифторфеніл)-2-метилпроп-1-ен-1-іл]азетидину; фтор-2-метилпропіл]азетидин-1(72) 3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпроп-1-eн-1іл}метил)бензонітрилу; іл]-1-(дифенілметил)азетидину; (96) 3-{(R)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(73) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2метилпропіл]азетидин-1-іл}[3метилпроп-1-eн-1-іл]азетидин-1(метилсульфоніл)феніл]метил}бензонітрилу; іл}метил)бензонітрилу; (97) 3-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(74) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(1S)-1-(3,5метилпропіл]азетидин-1-іл}[3дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидину; (метилсульфоніл)феніл]метил}бензонітрилу; (75) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5(98) 2-хлор-5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1іл}метил)бензонітрилу; іл}метил)піридину; 13 83230 14 (99) 1-{(4-хлорфеніл)[3(123) 3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-азетидин-1-іл-5(метилсульфоніл)феніл]метил}-3-[1-(3,5фтор феніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидину; іл}(4-хлорфеніл)метил]бензонітрилу; (100) 3-((6-хлорпіридин-3-іл){3-[1-(3,5(124) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2іл}метил)бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (101) 4-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2(125) 3-(1-{1-[(4-хлорфеніл)(3фтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)-2ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2метилпіридину; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (102) 3-[{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2(126) 3-((1R)-1-{1-[(R)-(4-хлорфеніл)(3метилпропіл]азетидин-1-іл}(4ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2фтор феніл)метил]бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (103) 5-хлор-2-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5(127) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3дифторфеніл)-2-фтор-2-метилпропіл]азетидин-1ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2іл}метил)піридину; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (104) 1-[(4-бром-2-тієніл)(4-хлорфеніл)метил]-3-[1(128) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(4-хлорфеніл)(3(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2метилпропіл]азетидину; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (105) 5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2(129) 3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2-фторфтор-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)тіофен2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу; 3-карбонітрилу; (130) 3-{(1S)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2(106) 3-[{3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2фтор-2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу; метилпропіл]азетидин-1-іл}(4(131) 3-{(1R)-1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2метилфеніл)метил]бензонітрилу; фтор-2-метилпропіл}-5-фторбензонітрилу; (107) 1-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іл}-1(132) 3-(1-{1-[(3-бромфеніл)(4(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропан-1-олу; ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2(108) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; дифторфеніл)-2,2-диметилпропіліден]азетидину; (133) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-бромфеніл)(4(109) 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[1-(3,5ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2дифторфеніл)-1-фтор-2,2метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; диметилпропіл]азетидину; (134) 3-((1R)-1-(1-[(R)-(3-бромфеніл)(4(111) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-1ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2гідрокси-2,2-диметилпропіл]азетидин-1метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; іл}метил)бензонітрилу; (135) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-бромфеніл)(4(112) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2диметилпропіліден]азетидин-1метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; іл}метил)бензонітрилу; (136) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-бромфеніл)(4(113) 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2диметилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (114) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5(137) 3-(1-{1-[(3-ціанофеніл)(4дифторфеніл)-2-метилпропіл]азетидин-1ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2іл}метил)бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (115) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3(138) 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(4фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидинціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-21-іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (116) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3(139) 3-((1RS)-1-{1-[(R)-(3-ціанофеніл)(4фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидинціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-21-іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (117) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-1-[3-(етилтіо)-5(140) 3-((1R)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(4фтор феніл]-2-фтор-2-метилпропіл}азетидин-1ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (118) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3(141) 3-((1S)-1-{1-[(R)-(3-ціанофеніл)(4фтор-5-(ізопропілтіо)феніл]-2ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; (119) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3(142) (3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2фтор-5-(метилтіо)феніл]-2-метилпропіл}азетидинфтор-2-метилпропіл}-5-фторфеніл)аміну; 1-іл)метил]бензонітрилу; (143) 4-(3-{1-[1-(дифенілметил)азетидин-3-іл]-2(120) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1R)-2-фтор-1-[3фтор-2-метилпропіл}-5-фторфеніл)-4Н-1,2,4фтор-5-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-2триазолу; метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; (144) 3-[(4-хлорфеніл)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н(121) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[31,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидинфтор-5-(1H-імідазол-1-іл)феніл]-21-іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; (145) 3-[(R)-(4-хлорфеніл)(3-{(1R)-2-фтор-1-[3(122) 3-[(S)-(4-хлорфеніл)(3-{(1S)-2-фтор-1-[3фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)феніл]-2метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; метилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; 15 83230 16 (146) 3-[(SR)-(4-хлорфеніл)(3-{(1RS)-2-фтор-1-[327. Застосування за п. 26, в якому захворювання, фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)феніл]-2опосередковане рецептором канабіноїдів-1, вибметилпропіл}азетидин-1-іл)метил]бензонітрилу; ране з психозу, порушення пам’яті, когнітивних (147) 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5розладів, мігрені, невропатії, нейрозапальних роздифторфеніл)-2-метокси-2-метилпропіл]азетидинладів, ушкоджень судин головного мозку, травми 1-іл}метил)бензонітрилу; голови, тривожних розладів, стресу, епілепсії, хво(148) (2S)-2-{1-[(S)-(4-хлорфеніл)(3роби Паркінсона, шизофренії, наркологічних розціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5ладів, констипації, хронічної кишкової псевдообстдифторфеніл)-1,1рукції, цирозу печінки, астми, ожиріння й інших диметилетилдиметилкарбамату; розладів харчування, пов’язаних з надлишковим (149) 3-[(S)-{3-[(1S)-2-(алілокси)-1-(3,5споживанням їжі. дифторфеніл)-2-метилпропіл]азетидин-1-іл}(428. Застосування за п. 27, в якому захворюванням, хлорфеніл)метил]бензонітрилу і опосередкованим рецептором канабіноїдів-1, є (150) трет-бутил[(2S)-2-{1-[(S)-(4-хлор феніл)(3розлад харчування, пов’язаний з надлишковим ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-(3,5споживанням їжі. дифторфеніл)-1,1-диметилетоксі]ацетату; 29. Застосування за п. 28, в якому розлад харчуі їхні х фармацевтично прийнятних солей. вання, пов’язаний з надлишковим споживанням 19. Застосування сполуки за п. 1 для лікування їжі, вибраний з ожиріння, нейрогенної булімії й захворювання, опосередкованого рецептором какомпульсивних розладів харчування. набіноїдів-1. 30. Застосування за п. 29, у якому розладом хар20. Застосування за п. 19, у якому захворювання, чування, пов’язаним з надлишковим споживанням опосередковане рецептором канабіноїдів-1, вибїжі, є ожиріння. ране із психозу, порушення пам’яті, когнітивних 31. Застосування сполуки за п. 1 для виробництва розладів, мігрені, невропатії, нейрозапальних розлікарського засобу для профілактики ожиріння в ладів, ушкоджень судин головного мозку, травми людини, для якої існує ризик розвитку ожиріння. голови, тривожних розладів, стресу, епілепсії, хво32. Сполука за п. 18, вибрана з роби Паркінсона, шизофренії, наркологічних роз3-{1-[біс(4-хлорфеніл)метил]азетидин-3-іліден}-3ладів, констипації, хронічної кишкової псевдообст(3,5-дифторфеніл)-2,2-диметилпропаннітрилу; рукції, цирозу печінки, астми, ожиріння й інших 1-{1-[1-(4-хлорфеніл)пентил]азетидин-3-іл}-1-(3,5розладів харчування, пов’язаних з надлишковим дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу; споживанням їжі. 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-221. Застосування за п. 20, у якому захворюванням, гідрокси-2-метилпропіл]азетидин-1опосередкованим рецептором канабіноїдів-1, є іл}метил)бензонітрилу; розлад харчування, пов’язаний з надлишковим 3-((S)-(4-хлорфеніл){3-[(1S)-1-(3,5-дифторфеніл)-2споживанням їжі. фтор-2-метилпропіл]азетидин-122. Застосування за п. 21, у якому розлад харчуіл}метил)бензонітрилу; вання, пов’язаний з надлишковим споживанням 3-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2,2їжі, вибраний з ожиріння, нейрогенної булімії й диметилпропіл]азетидин-1-іл}метил)бензонітрилу; компульсивних розладів харчування. 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-ціанофеніл)(423. Застосування за п. 22, у якому розладом харціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2-фтор-2чування, пов’язаним з надлишковим споживанням метилпропіл)-5-фторбензонітрилу; їжі, є ожиріння. 3-[(4-хлорфеніл)(3-{2-фтор-1-[3-фтор-5-(4Н-1,2,424. Застосування сполуки за п. 1 для профілактики триазол-4-іл)феніл]-2-метилпропіл}азетидин-1ожиріння в людини. іл)метил]бензонітрилу; 25. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фар5-((4-хлорфеніл){3-[1-(3,5-дифторфеніл)-2-фтор-2мацевтично прийнятний носій. метилпропіл]азетидин-1-іл}метил)тіофен-326. Застосування сполуки за п. 1 для виробництва карбонітрилу або його фармацевтично прийнятної лікарського засобу, застосовного для лікування солі. захворювання, опосередкованого рецептором ка33. Сполука за п. 18, вибрана з 3-(1-{1-[(3набіноїдів-1, у хворої людини, що потребує такого ціанофеніл)(4-ціанофеніл)метил]азетидин-3-іл}-2лікування. фтор-2-метилпропіл)-5-фторбензонітрилу або його фармацевтично прийнятних солей. Марихуану (Cannabis sativa L.) і її похідні використовували століттями в медичних цілях і з метою одержання задоволення. Визначено, що основним активним інгредієнтом марихуани й гашишу є D9-тетрагідроканабінол (D9-ТНС). Докладне дослідження показало, що біологічна дія D9-ТНС й інших представників сімейства канабіноїдів здійснюється за допомогою двох сполучених з G-білком рецепторів, названих СВ1 і СВ2. Рецептор СВ1 головним чином виявляється в центральній і периферичній нервовій системі й у меншій мірі в деяких периферичних органах. Рецептор СВ2 головним чином зустрічається в лімфоїдних тканинах і клітинах. Ідентифіковано три ендогенних ліганди рецепторів канабіноїдів, похідних арахідонової кислоти (анандамід, 2-арахідоноїлгліцерин і простий ефір 2-арахідонілгліцерину). Кожен є агоністом з активностями, подібними до активності D9-ТНС, включаючи заспокійливу дію, гіпотермічну дію, відсутність рухливості кишечнику, антиноцицепцію, аналгезію, каталепсію, протиблювотну дію й стимуляцію апетиту. 17 83230 18 В даний час є щонайменше два модулятори заних із цим ускладнень, включаючи гіпертрофію СВ1, охарактеризовані в клінічних випробуваннях лівого шлуночка. Сполуки також застосовні для у відношенні лікування розладів харчування й/або лікування констипації й хронічної кишкової псевдоприпинення паління як зворотні агоністи або антаобструкції. Сполуки також застосовні для лікувангоністи, N-(1-піперидиніл)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4ня цирозу печінки. Сполуки також застосовні для дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксамід лікування астми. [SR141716A] і 3-(4-хлорфеніл-N'-(4Даний винахід також відноситься до лікування хлорфеніл)сульфоніл-N-метил-4-феніл-4,5зазначених станів і до застосування сполук згідно дигідро-1Н-піразол-1-карбоксамід (SLV-319). Усе із даним винаходом для виробництва лікарського ще залишається необхідність в ефективних модузасобу, застосовного для лікування зазначених ляторах СВ1 з низькою молекулярною масою, які станів. Даний винахід також відноситься до лікумають фармакокінетичні й фармакодинамічні влавання зазначених станів за допомогою комбінації стивості, що підходять для застосування як фарсполук формули І та інших доступних у цей час мацевтичні засоби для людини. фармацевтичних засобів. У [патентах США 5624941, 6028084 і 6509367, Винахід також відноситься до фармацевтичпублікаціях РСТ WO98/31227, WO98/41519, них препаратів, що містять одну із сполук як актиWO98/43636 і WO98/43635 і ЕР-658546] заявлені вний інгредієнт. заміщені піразоли, що мають активність проти реВинахід також відноситься до способів одерцепторів канабіноїдів. жання сполук відповідно до даного винаходу. [Патенти США 6355631, 6479479 і публікації Сполуки, використовувані в способах згідно із РСТ WO 01/64632, 01/64633 і 01/64634] відносятьданим винаходом, представлені структурною фося до похідних азетидину як антагоністи канабіноїрмулою І: дів. Інші сполуки, що модулюють рецептори канабіноїдів, описані в [патентах США 4973587, 5013837, 5081122, 5112820, 5292736 і 5532237 і публікаціях РСТ WO 97/29079, WO 98/37061, WO 99/02499, WO 00/10967, WO00/10968, WO 01/58869, WO 01/70700, WO 02/076949, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO де: 03/027076, WO 03/027114 і WO 03/077847]. Ar вибраний з Даний винахід відноситься до заміщених похі(1) фенілу й дних 3-алкіл- і 3-алкенілазетидинів загальної фор(2) піридилу; мули І: де феніл і піридил не заміщені або заміщені одним або двома замісниками Rc; R4 вибраний з (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, і їх фармацевтично прийнятних солей, які є (4) С3-7-циклоалкілу, модуляторами, і зокрема антагоністами й/або зво(5) фенілу й ротними агоністами, рецептора канабіноїдів-1 (6) гетероарилу; (СВ1) і застосовні для лікування, профілактики або де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або запригнічення захворювань, опосередкованих рецеміщені одним-трьома замісниками Rb, і циклоалкіл, птором канабіноїдів-1 (СВ1). В одному аспекті вифеніл і гетероарил не заміщені або заміщені однахід відноситься до застосування зазначених ним або двома замісниками Rc; нових сполук для того, щоб вибірково антагонізуR5, R6, R7 і R 8, кожен, незалежно вибраний з вати рецептор канабіноїдів-1 (СВ1). Як такі сполуводню, С1-6-алкілу, незаміщеного або заміщеного ки згідно із даним винаходом застосовні як лікарRb, і С2-6-алкенілу, незаміщеного або заміщеного ські засоби центральної дії для лікування психозу, Rb; порушень пам'яті, когнітивних розладів, мігрені, Ζ вибраний з водню, гідроксигрупи, фтору, меневропатії, нейрозапальних розладів, включаючи тилу й -N(R11)(R12), і Z 1 вибраний з розсіяний склероз і синдром Гійєна-Барре, і запальні ускладнення вірусного енцефаліту, ушкоджень судин головного мозку й травми голови, або тривожних розладів, стресу, епілепсії, хвороби Ζ і Ζ1 разом утворюють: Паркінсона, рухови х розладів і шизофренії. Сполуки також застосовні для лікування наркологічних розладів, зокрема через зловживання опіатами, спиртом, марихуаною й нікотином, включаючи або припинення паління. Сполуки також застосовні для X і X' незалежно вибрані з лікування ожиріння або розладів харчування, по(1) гідроксигрупи, в'язаних з надлишковим споживанням їжі, і пов'я 19 83230 20 (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим лаR9 вибраний з водню, С1-6-алкілу й С 2-6нцюгом, незаміщеного або заміщеного однималкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, двома замісниками R , незаміщеного або заміщеного одним-трьома ато(3) перфтор-С1-6-алкілу, мами галогену; R10 вибраний з (4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим лаланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимнцюгом, незаміщеного або заміщеного однимдвома замісниками Rb, трьома замісниками Ra, 5) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим (2) арилу, незаміщеного або заміщеного одланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимним-трьома замісниками Ra, двома замісниками Rb, (3) арил-С 1-4-алкілу, де алкіл має прямий або (6) ціаногрупи, розгалужений ланцюг і не заміщений або заміще(7) -C(O)R10, ний по одному, двох або трьох атомах вуглецю (8) -C(O)OR10, одним-трьома замісниками Ra, і 11 12 (9)-C(O)N(R )(R ), (4) -CF3; (10) -N(R 9)S(O)n10 , R11 і R12 , кожен, незалежно вибраний з 9 10 (11) -NR C(O)R , (1) водню, (12) -NR 9C(O)OR 10, (2) C1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ла(13) -N(R 1)(R12), нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним(14) -S(O)nR10, трьома замісниками, вибраними з Ra, (15)-OR10, (3) С2-8-алкенілу із прямим або розгалуженим (16) -OC(O)R 10 i ланцюгом, (17)-OC(O)N(R 11)(R12); (4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгаΥ обраний з луженим ланцюгом, (1) водню, (5) С3-7-циклоалкілу, незаміщеного або замі(2) гідроксигрупи, щеного одним-трьома замісниками, вибраними з (3) С1-3-алкілоксигрупи, Ra, (4) фтор у, (6) циклоалкіл-С 1-6-алкіл, де алкіл має прямий (5) С1-3-алкілу, або розгалужений ланцюг, (6) трифторметилу й (7) циклогетероалкілу, (7) -N(R11)(R12); (8) арилу, незаміщеного або заміщеного одR1 обраний з ним-трьома замісниками, вибраними з Ra, (1) арилу, (9) гетероарилу, незаміщеного або заміщеного (2) гетероарилу, по атому вуглецю або атому азоту одним-трьома (3) С3-7-циклоалкілу й замісниками, вибраними з Ra, (4) циклогетероалкілу, (10) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або де арил, гетероарил, циклоалкіл і циклогетерозгалужений ланцюг, роалкіл не заміщені або заміщені одним-трьома (11) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має прязамісниками Rc; мий або розгалужений ланцюг, або R2 вибраний з R11 і R12 разом з атомом(ами), з яким вони (1) водню, зв'язані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-7 (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим лачленів, що містять 0-2 додаткових гетероатоми, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або незалежно вибраних з кисню, сірки й N-R 9; b двома замісниками R , кожен Ra незалежно вибраний з (3) фтор у, (1) галогену, (4) гідроксилу, (2) N(Re)(Rf), (5) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розга(3) карбоксигрупи, луженим ланцюгом; і (4) С1-4-алкілу, R3 обраний з (5) С1-4-алкоксигрупи, (1) водню, (6) арилу, (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(7) арил-С 1-4-алкілу, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або (8) гідроксигрупи, двома замісниками Rb, (9) CF3, (3) фтор у, (10) -ОС(О)С1-4-алкілу й (4) гідроксигрупи, (11) арилоксигрупи, (5) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгаде алкіл має прямий або розгалужений ланлуженим ланцюгом; або цюг; R2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони кожний Rb незалежно вибраний з зв'язані, утворюють карбонільну груп у або 3-7(1) галогену, членне карбоциклічне кільце; (2) -OR10, за умови, що якщо X' означає гідроксигрупу, (3) -CF3, NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR 10, -N(R11)(R12) або OR10, (4) арилу, тo (5) гетероарилу, (1) R2 і R3 обоє не означають водень, і також (6) ціаногрупи, (2) R2 і R3 не утворюють карбонільну групу ра(7) -C(O)R10, зом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані; (8) -C(O)OR10, (9) -C(O)N(R e)(Rf), 21 83230 22 (10) -N(R 9)S(O)n10 , де алкіл має прямий або розгалужений лан(11) -NR 9C(O)R10, цюг; (12) -NR 9C(O)OR 10, Re і Rа, кожний, незалежно вибраний з e f (13)-N(R )(R ), (1) водню, (14) -S(O)n10 , (2) С1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ла(15)-S(O)2OR10, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним(16) -OC(O)R 10, трьома замісниками, обраними з галогену, гідро(17) -OC(O)N(R e)(Rf), ксилу й С 1-6-алкілоксигрупи, (18)-NO2, (3) С2-8-алкенілу із прямим або розгалуженим (19) С3-7-циклоалкілу й ланцюгом, (20) циклогетероалкілу; (4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розгаде циклоалкіл, циклогетероалкіл, гетероарил і луженим ланцюгом, арил необов'язково заміщені одним-чотирма замі(5) С1-8-алкілкарбонілу із прямим або розгалусниками, вибраними із групи, незалежно обраної з женим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного по Rd; атому вуглецю одним-трьома замісниками, обракожен Rc незалежно обраний з ними з галогену, гідроксилу й С 1-6-алкілоксигрупи, (1) галогену, (6) С1-8-алкілкарбонілоксигрупи із прямим або (2) -OR10, розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або замі(3) -CF3, щеного по атому вуглецю одним-трьома замісни(4) арилу, ками, вибраними з галогену, гідроксилу й С1-6(5) гетероарилу, алкілоксигрупи, (6) ціаногрупи, (7) С3-7-циклоалкілу, (7) -C(O)R10, (8) циклоалкіл-С 1-6-алкілу, де алкіл має прямий (8) -C(O)OR10, або розгалужений ланцюг, (9) -C(O)N(R 11)(R12), (9) циклогетероалкілу, (10) -N(R 9)S(O)n10 , (10) арилу, незаміщеного або заміщеного од(11) -NR 9C(O)R10, ним-трьома замісниками, вибраними з галогену, (12) -NR 9C(O)OR 10, аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, (13)-N(R 11)(R12), гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілок(14) -S(O)n10 , сигрупи, (15)-S(O)2OR10, (11) арилкарбонілу, незаміщеного або заміще(16) -OC(O)R 10, ного по атому вуглецю одним-трьома замісниками, (17) -OC(O)N(R 11)(R12), вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, (18) -NO2, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифторме(19) С3-7-циклоалкілу, тилу й метилкарбонілоксигрупи, (20) циклогетероалкілу, (12) арилкарбонілоксигрупи, незаміщеної або (21) С1-6-алкілу, заміщеної по атому вуглецю одним-трьома заміс(22) С2-6-алкенілу, никами, вибраними з галогену, аміногрупи, карбок(23) С2-6-алкінілу й сигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, (24) арил-С1-6-алкілу; трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, де алкіл, алкеніл, алкініл мають прямий або (13) гетероарилу, незаміщеного або заміщенорозгалужений ланцюг; алкіл, алкеніл, алкініл, цикго по атому вуглецю або азоту одним-трьома замілоалкіл, циклогетероалкіл і арил необов'язково сниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбозаміщені одним-чотирма замісниками, вибраними ксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, із групи, незалежно вибраної з Rd; трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, кожний Rd незалежно вибраний з (14) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або (1) галогену, розгалужений ланцюг, і (2) -NR11R12, (15) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має пря(3) С1-4-алкілу, мий або розгалужений ланцюг, або (4) С1-4-алкоксигрупи, Re і Rf разом з атомом(ами), з яким вони зв'я(5) арилу, зані, утворюють гетероциклічне кільце з 4-7 членів, (6) арил-С 1-4-алкілу, що містять 0-2 додаткових гетероатоми, незалеж(7) гідроксигрупи, но вибраних з кисню, сірки й N-R 9; (8) CF3, n вибраний із 0, 1 і 2; (9) -OCF3, або їх фармацевтично прийнятна сіль. (10) -C(O)R 10, В одному варіанті даного винаходу Ar вибра(11) -CO2R10, ний з (12) -C(O)NR 11R12, (1) фенілу й (13) -ОС(О)С1-4-алкілу, (2) піридилу; (14) -NR 9C(O)R10, де феніл і піридил не заміщені або заміщені (15) -OC(O)NR 11NR12, одним або двома замісниками Rc. (16) -NR 9C(O)OR 10, В одному класі відповідно до даного варіанта, (17) -NR 9C(O)NR11R12, Ar вибраний з (18) -OC(O)NR 11R12 i (1) фенілу й (19) арилоксигрупи, (2) піридилу; 23 83230 24 де феніл і піридил не заміщені або заміщені (3) 4-фторфенілу. одним або двома замісниками, незалежно обраУ ще одному підкласі Ar є 4-хлорфенілом. ними з галогену, метилу, трифторметилу, ціаногВ одному варіанті даного винаходу R4 вибрарупи, -S(O)n і -NHSO2CH3. ний з У підкласі даного класу Ar вибраний з (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(1) фенілу, нцюгом, (2) 4-хлорфенілу, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (3) 4-фторфенілу, ланцюгом, (4) 4-хлор-3-йодфенілу, (3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим (5) 4-ціанофенілу, ланцюгом, (6) 4-трифторметилфенілу, (4) С3-7-циклоалкілу, (7) 4-бромфенілу, (5) фенілу й (8) 4-метилфенілу, (6) гетероарилу; (9) 3-ціанофенілу, де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або за(10) 3-метилсульфонілфенілу, міщені одним-трьома замісниками Rb, і циклоалкіл, (11) 3-метилсульфоніламінофенілу, феніл і гетероарил не заміщені або заміщені од(12) 3-бромфенілу, ним або двома замісниками Rc. (13) пірид-3-илу, В одному класі відповідно до даного варіанта (14) 6-хлорпірид-3-илу, R4 вибраний з (15) 6-фторпірид-3-илу, (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(16) 6-ціанопірид-3-илу, нцюгом, (17) пірид-2-илу, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (18) 5-хлорпірид-2-илу, ланцюгом, (19) 5-фторпірид-2-илу, (3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим (20) 5-ціанопірид-2-илу, ланцюгом, (21)пірид-4-илу й (4) С3-7-циклоалкілу, (22) 2-хлорпірид-4-илу. (5) фенілу й В іншому підкласі Ar вибраний з (6) гетероарилу; (1) фенілу, де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або за(2) 4-хлорфенілу, міщені одним-трьома замісниками Rb, і циклоалкіл, (3) 4-фторфенілу, феніл і гетероарил не заміщені або заміщені од(4) 4-хлор-3-йодфенілу, ним або двома замісниками, незалежно вибрани(5) 4-ціанофенілу, ми з галогену, С1-3-алкілу, трифторметилу, ціаног(6) 4-трифторметилфенілу, рупи, -S(O)n 10 , метилу й -NHSO 2CH3. (7) 4-бромфенілу, В одному класі згідно з даним варіантом R4 (8) 4-метилфенілу, вибраний з (9) 3-ціанофенілу, (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(10) 3-метилсульфонілфенілу й нцюгом, (11) 5-хлорпірид-2-илу. (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим У ще одному підкласі Ar вибраний з фенілу, 4ланцюгом, хлорфенілу, 3-ціанофенілу, 4-ціанофенілу, 4(3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим трифторметилфенілу, 4-хлор-3-йодфенілу, 4ланцюгом, бромфенілу, 3-метилсульфонілфенілу, 4(4) С3-7-циклоалкілу, фтор фенілу й 4-метилфенілу. (5) фенілу й В іншому класі даного варіанта Ar вибраний з (6) гетероарилу; фенілу й піридилу; де феніл і піридил не заміщені де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або заабо заміщені одним або двома замісниками, незаміщені одним-трьома замісниками Rb, і циклоалкіл, лежно вибраними з галогену, метилу, трифтормефеніл і гетероарил не заміщені або заміщені одтилу, ціаногрупи, -S(O)n 10. ним або двома замісниками, незалежно вибраниУ підкласі даного класу Ar вибраний з ми з галогену, С1-3-алкілу, трифторметилу, ціаног(1) фенілу, рупи, -S(O)n 10 . (2) 4-хлорфенілу, В одному підкласі даного класу R4 вибраний з (3) 4-фторфенілу, (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(4) 4-ціанофенілу, нцюгом, (5) пірид-3-илу, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (6) 6-хлорпірид-3-илу, ланцюгом, (7) 6-фторпірид-3-илу, (3) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим (8) 6-ціанопірид-3-илу, ланцюгом, (9) пірид-2-илу, (4) С3-7-Циклоалкілу, (10) 5-хлорпірид-2-илу, (5) фенілу й (11) 5-фторпірид-2-илу, (6) піридину; (12) 5-ціанопірид-2-илу й де алкіл, алкеніл і алкініл не заміщені або за(13) пірид-4-илу. міщені одним-трьома замісниками-галогенами, і В іншому підкласі Ar вибраний з циклоалкіл, феніл і піридил не заміщені або замі(1) фенілу, щені одним або двома замісниками, незалежно (2) 4-хлорфенілу й вибраними з галогену, ціаногрупи, -S(O)n 10. 25 83230 26 В іншому підкласі даного класу R4 вибраний з(20) 6-фторпірид-3-илу, (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(21) 6-ціанопірид-3-илу, нцюгом, (22) 4-хлорпірид-3-илу, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (23) 4-фторпірид-3-илу, ланцюгом, (24) 4-ціанопірид-3-илу, (3) фенілу, (25) пірид-2-илу, (4) піридилу й (26) 5-хлорпірид-2-илу, (5) тієнілу, (27) 5-фторпірид-2-илу, де алкіл і алкеніл не заміщені або заміщені (28) 5-ціанопірид-2-илу й одним-трьома замісниками-галогенами, і феніл, (29) пірид-4-илу. піридил і тієніл не заміщені або заміщені одним У ще одному підкласі даного класу R 4 вибраабо двома замісниками, незалежно вибраними з ний з галогену, метилу, ціаногрупи, -S(O)2CH3, трифтор(1) метилу, метилу й -NHSO2CH3. (2) н-бутилу, В іншому підкласі даного класу R4 вибраний з (3) 3-бутенілу, (1) метилу, (4) фенілу, (2) н-бутилу, (5) 4-хлорфенілу, (3) 3-бутенілу, (6) 4-фторфенілу, (4) фенілу, (7) 4-ціанофенілу, (5) 4-хлорфенілу, (8) 3-ціанофенілу й (6) 4-фторфенілу, (9) 4-метилсульфонілфенілу. (7) 3-ціанофенілу, У ще одному підкласі даного класу R 4 вибра(8) 2-хлорфенілу, ний з (9) 3-бромфенілу, (1) метилу, (10) 4-трифторметилфенілу, (2) н-бутилу, (11) 4-метилсульфонілфенілу, (3) 3-бутенілу, (12) тієнілу, (4) фенілу, (13) 4-бром-2-тієнілу, (5) 4-хлорфенілу, (14) 4-ціано-2-тієнілу, (6) 4-фторфенілу й (15) піридилу, (7) 3-ціанофенілу. (16) 2-хлор-5-піридилу, В одному варіанті даного винаходу R5, R6 , R7 і (17) 2-хлор-4-піридилу й R8, кожен незалежно, вибрані з водню, С1-6-алкілу, (18) 3-хлор-6-піридилу. незаміщеного або заміщеного Rb, і С2-6-алкенілу, 4 В іншому підкласі даного класу R вибраний з незаміщеного або заміщеного Rb. (1) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим лаВ одному класі відповідно до даного варіанта нцюгом, R5, R6, R7 і R8, кожен незалежно, вибрані з водню, (2) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим метилу й С 2-алкенілу. ланцюгом, В одному підкласі даного класу один з R5, R6, (3) фенілу й R7 і R8 є метилом, а кожний із трьох інших є вод(4) піридилу; нем. де алкіл і алкеніл не заміщені або заміщені В іншому підкласі даного класу кожен з R5, R6, одним-трьома замісниками-галогенами, і феніл та R7 і R8 є воднем. В одному варіанті даного винахопіридил не заміщені або заміщені одним або дводу Ζ вибраний з водню, гідроксигрупи, фтору, мема замісниками, незалежно вибраними з галогену, тилу й -N(R11)(R12), і Z 1 вибраний з ціаногрупи, -S(О)2СН3. У ще одному підкласі даного класу R 4 вибраний з (1) метилу, (2) етилу, (3) н-пропілу, В одному класі згідно з даним варіантом Ζ ви(4) н-бутилу, браний з водню, гідроксигрупи, фтору, метилу й (5) ізобутилу, ΝΗ2, і Ζ1 вибраний з (6) трет-бутилу, (7) 3-метилбутилу, (8) 3,3-диметилбутилу, (9) н-пентилу, (10) н-гексилу, (11) С2-6-алкенілу із прямим ланцюгом, (12) фенілу, В одному підкласі даного класу Ζ вибраний з (13) 4-хлорфенілу, водню й гідроксигрупи, і Ζ1 означає (14) 4-фторфенілу, (15) 4-ціанофенілу, (16) 3-ціанофенілу, (17) 4-метилсульфонілфенілу, (18) пірид-3-илу, (19) 6-хлорпірид-3-илу, 27 83230 В іншому підкласі даного класу Ζ вибраний з водню й гідроксигрупи, і Ζ1 означає У ще одному підкласі даного класу Ζ означає водень, і Ζ1 означає В одному варіанті даного винаходу Υ вибраний з (1) водню, (2) гідроксигрупи, (3) С1-3-алкілоксигрупи, (4) фтор у, (5) С1-3-алкілу, (6) трифторметилу й (7)-N(R11)(R12). В одному класі відповідно до даного варіанта Υ вибраний з (1) водню, (2) гідроксигрупи, (3) метоксигрупи, (4) фтор у, (5) метилу, (6) трифторметилу й (7) -ΝΗ2. В одному підкласі даного класу Υ вибраний з (1) водню, (2) гідроксигрупи й (3) метилу. В іншому підкласі даного класу Υ вибраний з (1) водню, (2) гідроксигрупи й (3) фтор у. В іншому підкласі даного класу Υ означає водень. В одному варіанті даного винаходу X' вибраний з (1) гідроксигрупи, (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або двома замісниками Rb, (3) перфтор-С1-6-алкілу, (4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимдвома замісниками Rb, (5) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимдвома замісниками Rb, (6) ціаногрупи, (7) -C(O)R10, (8) -C(O)OR10, (9) -C(O)N(R n11)(R12), (10) -N(R 9)S(O)n10 , (11) -NR 9C(O)R10, (12) -NR 9C(O)OR 10, (13) -N(R 11)(R12), 28 (14) -S(O)n10 , (15) -OR10, (16) -OC(O)R 10 i (17) -OC(O)N(R 11)(R12). В одному класі відповідно до даного варіанта X' вибраний з (1) гідроксигрупи, (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або двома замісниками Rb, (3) трифторметилу, (4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимдвома замісниками Rb, (5) ціаногрупи, (6) -C(O)R10, (7) -C(O)OR10, (8) -C(O)N(R 11)(R12), (9) -N(R9)S(O)n10 , (10) -NR 9C(O)R10, (11) -NR 9C(O)OR 10, (12) -N(R 11)(R12), (13) -S(O)2R10, (14) -OR10, (15) -OC(O)R 10 i (16) -OC(O)N(R 11)(R12). В одному підкласі даного класу X' вибраний з (1) гідроксигрупи, (2) С1-34-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного замісником, вибраним з галогену, гідроксигрупи й метоксигрупи, (3) трифторметилу, (4) С2-4-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (5) ціаногрупи, (6) -С(О)СН3, (7) -С(О)ОН, (8) -С(О)ОСН3, (9) -C(O)N(R 11)(R12), (10) -NHS(O)2R10, (11) -NHC(O)R 10, (12) -NHC(O)OR 10, (13) -N(R 11)(R12), (14) -S(O)2R10, (15) -OR10, (16) -OC(O)R 10 i (17) -OC(O)N(R 11)(R12). В іншому підкласі даного класу X' вибраний з (1) гідроксигрупи, (2) метилу, (3) етилу, (4) ізопропілу, (5) трет-бутилу, (6) втор-бутилу, (7) н-бутилу, (8) гідроксиметилу, (9) трифторметилу, (10) алілу, (11) ціаногрупи, (12) -С(О)СН3, (13) -С(О)ОН, (14) -C(O)OCH 3, (15) -C(O)N(CH 3)2, (16) -C(O)NH-CH(CH 3)2, (17) -NHS(O)2C(CH3)3, 29 83230 30 (18) -N(CH 3)2, (19) -NH-CH(CH 3)2, (20) -OC(O)CH 3, (21) -OC(O)N(CH 3)2 i (22) -OC(O)NH-CH(CH3)2. В одному підкласі даного класу Ζ і Ζ1 разом В іншому підкласі даного класу X' вибраний з утворюють (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного замісником, вибраним з галогену, гідроксигрупи й метоксигрупи, (2) трифторметилу, (3) С2-4-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, (4) ціаногрупи, В іншому підкласі даного класу Ζ і Ζ1 разом (5) -С(О)СН3, утворюють (6) -С(О)ОН, (7) -С(О)ОСН3, (8) -C(O)N(R 11)(R12), (9) -NHS(O)2R10, (10) -S(O)2R10, (11) -OC(O)R 10 i (12) -OC(O)N(R 11)(R12), В одному варіанті даного винаходу X вибраний (13) -ОСН3 і з (14) -NH 2. (1) гідроксигрупи, У ще одному підкласі даного класу X' вибра(2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланий з нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або (1) гідроксигрупи, двома замісниками Rb, (2) NH2, (3) перфтор-С1-6-алкілу, (3) метилу й (4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (4) метоксигрупи. ланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимУ ще одному підкласі даного класу X' вибрадвома замісниками Rb, ний з (5) С2-6-алкінілу із прямим або розгалуженим (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим лаланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимнцюгом, незаміщеного або заміщеного замісником, двома замісниками Rb, вибраним з галогену, гідроксигрупи й метоксигру(6) ціаногрупи, пи, (7) -C(O)R10, (2) трифторметилу, (8) -C(O)OR10, (3) С2-4-алкенілу із прямим або розгалуженим (9) -C(O)N(R 11)(R12), ланцюгом, (10) -N(R 9)S(O)n10 , (4) ціаногрупи, (11) -NR 9C(O)R10, (5) -С(О)СН3, (12) -NR 9C(O)OR 10, (6) -С(О)ОН, (13) -N(R 11)(R12), (7) -С(О)ОСН3, 11 12 (14) -S(O)n10 , (8) -C(O)N(R )(R ), 10 (15) -OR10, (9) -NHS(O)2R , (16) -OC(O)R 10 i (10) -S(O)2R10, 10 (17) -OC(O)N(R n)(R12). (11) -OC(O)R i В одному класі відповідно до даного варіанта (12) -OC(O)N(R 11)(R12). X вибраний з В іншому варіанті даного винаходу Ζ і Ζ1 разом (1) гідроксигрупи, утворюють (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або двома замісниками Rb, (3) трифторметилу, (4) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного однимВ одному класі відповідно до даного варіанта двома замісниками Rb, 1 Ζ і Ζ разом утворюють (5) ціаногрупи, (6) -C(O)R10, (7) -C(O)OR10, (8) -C(O)N(R 11)(R12), (9) -N(R9)S(O)n10 , (10) -NR 9C(O)R10, (11) -NR 9C(O)OR 10, В іншому класі відповідно до даного варіанта Ζ (12) -N(R 11)(R12), і Ζ1 разом утворюють (13) -S(O)2R10, 31 83230 32 (14) -OR10, (18) -N(CH 3)2, (15) -OC(O)R 10 i (19) -NH-CH(CH 3)2, (16) -OC(O)N(R 11)(R12). (20) -OC(O)CH 3, В одному підкласі даного класу X вибраний з (21) -OC(O)N(CH 3)2, (1) гідроксигрупи, (22) -OC(O)NH-CH(CH3)2, (2) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ла(23) метоксигрупи й нцюгом, незаміщеного або заміщеного замісником, (24) NH 2. вибраним з галогену, гідроксигрупи й метоксигруУ ще одному підкласі даного класу X вибраний пи, з (3) трифторметилу, (1) гідроксигрупи, (4) С2-4-алкенілу із прямим або розгалуженим (2) метилу, ланцюгом, (3) етилу, (5) ціаногрупи, (4) метоксигрупи, (6) -С(О)СН3, (5) ціаногрупи, (7) -С(О)ОН, (6) NH2, (8) -С(О)ОСН3, (7) N(CH 3)2, (9) -C(O)N(R 11)(R12), (8) -NH-(CH 3)2, (10) -NHS(O)2R10, (9) -ОС(О)СН3, (11) -NHC(O)R 10, (10) -OC(O)N(CH 3)2 i (12) -NHC(O)OR 10, (11) -OC(O)NH-CH(CH3)2. (13) -N(R 11)(R12), У ще одному підкласі даного класу X вибраний (14) -S(O)2R10, з (15) -OR10, (1) гідроксигрупи, (16) -OC(O)R 10i (2) NH2, (17) -OC(O)N(R 11)(R12). (3) метилу й В іншому підкласі даного класу X вибраний з (4) метоксигрупи. (1) гідроксигрупи, В одному варіанті даного винаходу R1 вибра(2) метилу, ний з (3) етилу, (1) арилу, (4) ізопропілу, (2) гетероарилу, (5) трет-бутилу, (3) С3-7-циклоалкілу й (6) втор-бутилу, (4) циклогетероалкілу, (7) н-бутилу, де арил, гетероарил, циклоалкіл і циклогете(8) гідроксиметилу. роалкіл не заміщені або заміщені одним-трьома (9) трифторметилу, замісниками Rc. (10) алілу, В одному класі відповідно до даного варіанта (11) ціаногрупи, R1 вибраний з (12) -С(О)СН3, (1) фенілу, (13) -С(О)ОН, (2) імідазолілу, (14) -С(О)ОСН3, (3) тієнілу, (15) -C(O)N(CH 3)2, (4) піридилу, (16) -C(O)NH-CH(CH 3)2, (5) циклопропілу, (17) -NHS(O)2C(CH3)3, (6) циклопентилу й (18) -N(CH 3)2, (7) циклогексилу, (19) -NH-CH(CH 3)2, де залишок R1 не заміщений або заміщений (20) -OC(O)CH 3, одним або двома замісниками Rc. (21)-OC(O)N(CH 3)2i В одному підкласі даного класу R1 вибраний з (22) -OC(O)NH-CH(CH3)2. (1) фенілу, В іншому підкласі даного класу X вибраний із (2) імідазолілу, (1) гідроксигрупи, (3) тієнілу, (2) метилу, (4) піридилу, (3) етилу, (5) циклопропілу, (4) ізопропілу, (6) циклопентилу й (5) трет-бутилу, (7) циклогексилу, (6) втор-бутилу, де залишок R1 не заміщений або заміщений (7) н-бутилу, одним або двома замісниками, незалежно вибра(8) гідроксиметилу, ними з галогену, метилу, ціаногрупи, SO2CH3 і (9) трифторметилу, трифторметилу. (10) алілу, В одному підкласі даного класу R1 вибраний з (11) ціаногрупи, (1) фенілу, (12) -С(О)СН3, (2) імідазолілу, (13) -С(О)ОН, (3) тієнілу й (14) -С(О)ОСН3, (4) піридилу, (15) -C(O)N(CH 3)2, де залишок R1 не заміщений або заміщений (16) -C(O)NH-CH(CH 3)2, одним або двома замісниками, незалежно вибра(17) -NHS(O)2C(CH3)3, ними з галогену, метилу, ціаногрупи, SO2CH3 і 33 83230 34 трифторметилу. У ще одному підкласі даного клаВ іншому варіанті даного винаходу R2 і R3 косу R1 вибраний з жен незалежно вибраний з (1) фенілу, (1) водню, (2) 3,5-дифторфенілу, (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(3) 3-хлорфенілу, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або (4) 3-фторфенілу, двома замісниками Rb, (5) 4-фторфенілу, (3) фтор у, (6) 3-трифторметилфенілу, (4) гідроксилу й (7) 3-ціанофенілу, (5) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розга(8) 1-метил-1Н-імідазол-4-ілу, луженим ланцюгом. (9) тієн-3-ілу, У клас згідно з даним варіантом R2 і R3, кожен, (10)тієн-2-ілу, незалежно вибраний з (11) пірид-3-илу й (1) водню, (12) 5-ціанопірид-3-илу. (2) метилу, У ще одному підкласі даного класу R 1 означає (3) фтор у, 3,5-дифторфеніл. (4) гідроксилу й В одному підкласі даного класу R1 означає (5) трифторметилу. (1) феніл, У підкласі даного класу R2 вибраний з (2) імідазоліл, (1) водню, (3) тієніл, (2) метилу й (4) піридил, (3) гідроксилу, і R3 вибраний з (5) триазоліл і (1) метилу й (6) азетидиніл, (2) гідроксилу. де залишок R1 не заміщений або заміщений В іншому підкласі R2 вибраний з одним або двома замісниками, незалежно вибра(1) водню, ними з галогену, метилу, ціаногрупи, SO2CH3, (2) фтор у, SCH3, SCH2CH3, SCH(CH3)2, NH2, трифторметилу, (3) метилу й тієнілу, триазолілу, імідазолілу й азетидинілу. (4) гідроксилу, і 1 В іншому підкласі даного класу R вибраний з R3 вибраний з метилу й гідроксилу. (1) фенілу, В іншому підкласі даного винаходу кожний з R2 3 (2) 3,5-дифторфенілу, і R є фтором. (3) 3-хлорфенілу, В одному варіанті даного винаходу R9 вибра(4) 3-фторфенілу, ний з водню, С1-6-алкілу й С2-6-алкенілу із прямим (5) 4-фторфенілу, або розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або (6) 3-трифторметилфенілу, заміщеного одним-трьома атомами галогену. (7) 3-ціанофенілу, В одному класі відповідно до даного варіанта (8) 1-метил-1Н-імідазол-4-ілу, R9 вибраний з водню й С1-6-алкілу із прямим або (9) тієн-3-ілу, розгалуженим ланцюгом, незаміщеного або замі(10) тієн-2-ілу, щеного одним-трьома атомами галогену. (11) пірид-3-илу, У підкласі даного класу R9 вибраний з водню, (12) 5-ціанопірид-3-ілу, С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом (13) 4Н-1,2,4-триазол-4-ілу, і трифторметилу. (14) 1Н-1,2,4-триазол-4-ілу, В іншому підкласі даного класу R9 вибраний з (15) 3-фтор-5-(метилтіо)фенілу, водню й метилу. (16) 3-фтор-5-(етилтіо)фенілу, В одному варіанті даного винаходу R10 вибра(17) 3-фтор-5-(ізопропілтіо)фенілу, ний з (18) 3-фтор-5-(1Н-імідазол-1-іл)фенілу, (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ла(19) 3-фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)фенілу, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним(20) 3-фтор-5-(азетидин-1-іл)фенілу, трьома замісниками Ra, (21) 3-ціано-5-фторфенілу, (2) арилу, незаміщеного або заміщеного од(22) 3-аміно-5-фторфенілу й ним-трьома замісниками Ra, (23) 3-фтор-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-іл)фенілу. (3) арил-С 1-4-алкілу, де алкіл із прямим або В одному варіанті даного винаходу R2 і R3 рарозгалуженим ланцюгом не заміщений або замізом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утвощений по одному, дво х або трьох атомах вуглецю рюють карбонільну гр упу. одним-трьома замісниками Ra, і де арильна група 2 3 В іншому варіанті даного винаходу R і R разаміщена одним-трьома замісниками Rb, і зом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утво(4) -CF3. рюють 3-7-членну карбоциклічну кільцеву систему. В одному класі відповідно до даного варіанта В одному класі згідно з даним варіантом R 2 і R10 вибраний з R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим лаутворюють 3-, 4- або 5-членне карбоциклічне кільнцюгом, незаміщеного або заміщеного однимце. трьома замісниками Ra, 2 3 В одному підкласі даного класу R і R разом з (2) фенілу, незаміщеного або заміщеного одатомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють ним-трьома замісниками Ra, 4-членне карбоциклічне кільце. (3) бензилу, де фенільна група заміщена одним-трьома замісниками Ra, і 35 83230 36 (4) -CF3. (2) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим лаВ одному підкласі даного класу R10 вибраний з нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або (1) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим ладвома замісниками, вибраними з Ra, нцюгом, (3) трифторметилу, (2) фенілу, незаміщеного або заміщеного од(4) фенілу, ним або двома замісниками Ra, і (5) піридилу й (3) -CF3. (6) бензилу. В одному варіанті даного винаходу R 11 і R12 У підкласі даного класу R11 і R12, кожен незаразом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утволежно, вибрані з рюють гетероциклічне кільце з 4-7 членів, що міс(1) водню, тять 0-2 додаткових гетероатоми, незалежно виб(2) метилу й раних з кисню, сірки й N-R 9. (3) ізопропілу. В одному класі відповідно до даного варіанта В одному варіанті даного винаходу кожен Ra 11 12 R і R разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, незалежно вибраний з утворюють гетероциклічне кільце з 5-6 членів. (1) галогену, В іншому варіанті даного винаходу R11 і R12 , (2) N(Re)(Rf), кожен, незалежно вибраний з (3) карбоксигрупи, (1) водню, (4) С1-4-алкілу, (2) С1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ла(5) С1-4-алкоксигрупи, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним(6) арилу, трьома замісниками, вибраними з Ra, (7) арил-С 1-4-алкілу, (3) С1-8-алкенілу із прямим або розгалуженим (8) гідроксигрупи, ланцюгом, (9) CF3, (4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розга(10) -ОС(О)С1-4-алкілу й луженим ланцюгом, (11) арилоксигрупи, (5) С3-7-циклоалкілу, незаміщеного або заміде алкіл може бути із прямим або розгалужещеного одним-трьома замісниками, вибраними з ним ланцюгом. Ra, В одному класі згідно з даним варіантом кожен (6) циклоалкіл-С 1-6-алкілу, де алкіл має прямий Ra незалежно вибраний з або розгалужений ланцюг, (1) хлору, (7) циклогетероалкілу, (2) фтор у, (8) арилу, незаміщеного або заміщеного од(3) NH2, ним-трьома замісниками, вибраними з Ra, (4) карбоксигрупи, (9) гетероарилу, незаміщеного або заміщеного (5) метилу, по атому вуглецю або азоту одним-трьома заміс(6) етилу, никами, вибраними з Ra, (7) ізопропілу, (10) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або (8) н-пропілу, розгалужений ланцюг, і (9) н-бутилу, (11) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має пря(10) трет-бутилу, мий або розгалужений ланцюг. У класі відповідно (11) втор-бутилу, до даного варіанта R11 і R12, кожен, незалежно (12) метоксигрупи, вибраний з (13) фенілу, (1) водню, (14) бензилу, (2) С1-6-алкілу із прямим або розгалуженим ла(15) гідроксигрупи, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним або (16) CF3, двома замісниками, вибраними з Ra, (17) -ОС(О)СН3 і (3) С2-6-алкенілу із прямим або розгалуженим (18) феноксигрупи. ланцюгом, В одному підкласі даного класу кожний Ra не(4) трифторметилу, залежно вибраний з (5) С3-7-циклоалкілу, незаміщеного або замі(1) фтор у, щеного одним-трьома замісниками, вибраними з (2) хлору, Ra, (3) метилу, (6) циклоалкілметилу, (4) метоксигрупи, (7) циклогетероалкілу, (5) гідроксигрупи й (8) фенілу, незаміщеного або заміщеного од(6) CF3. ним-трьома замісниками, вибраними з Ra, В іншому варіанті даного винаходу кожен Rb (9) піридилу, незаміщеного або заміщеного по незалежно вибраний з атому вуглецю або азоту одним-трьома замісни(1) галогену, ками, вибраними з Ra, (2) -OR10, (10) бензилу й (3) -CF3, (11) піридилметилу. (4) арилу, У підкласі даного класу R11 і R12 , кожний неза(5) гетероарилу, лежно, вибрані з (6) ціаногрупи, (1) водню, (7) -C(O)R10, (8) -C(O)OR10, (9) -C(O)N(R e)(Rf), 37 83230 38 (10) -N(R 9)S(O)n10 , (3) гідроксигрупи, (11) -NR 9C(O)R10, (4) метоксигрупи, (12) -NR 9C(O)OR 10, (5) -CF3, (13) -N(R e)(Rf), (6) ціаногрупи, (14) -S(O)n10 , (7) -С(О)СН3, (15) -S(O)2OR10 , (8) -С(О)ОН, (16) -OC(O)R 10, (9) -С(О)ОСН3, (17) -OC(O)N(R e)(Rf), (10) -C(O)NH 2, (18) -NO2, (11) -C(O)NH(CH 3) i (19) С3-7-циклоалкілу й (12) -C(O)N(CH 3)2, (20) циклогетероалкілу; де циклоалкіл і феніл необов'язково заміщені де циклоалкіл, циклогетероалкіл, гетероарил і одним або двома замісниками, вибраними із групи, арил необов'язково заміщені одним-чотирма замінезалежно вибраної з Rd. сниками, вибраними із групи, незалежно вибраної В одному варіанті даного винаходу кожен Rc з Rd. незалежно вибраний з В одному класі згідно з даним варіантом кож(1) галогену, ний Rb незалежно вибраний з (1) галогену, (2) -OR10, (2) гідроксигрупи, (3) -CF3, (3) метоксигрупи, (4) арилу, (4) -CF3, (5) гетероарилу, (5) фенілу, (6) ціаногрупи, (6) ціаногрупи, (7) -C(O)R10, (7) -С(О)СН3, (8) -C(O)OR10, (8) -С(О)ОН, (9) -C(O)N(R 11)(R12), (9) -С(О)ОСН3, (10) -N(R 9)S(O)n10 , (10) -C(O)NH 2, (11) -NR 9C(O)R10, (11) -C(O)NH(CH 3), (12) -NR 9C(O)OR 10, (12) -C(O)N(CH 3)2, (13) -N(R 11)(R12), (13) -NH 2, (14) -S(O)n10 , (14) -S(O)2CH3, (15) -S(O)2OR10 , (15) -S(O)2H, (16) -OC(O)R 10, (16) -OC(O)R 10, (17) -OC(O)N(R 11)(R12), (17) -OC(O)N(CH 3)2, (18) -NO2, (18) -OC(O)NH-CH(CH3)2, (19) С3-7-циклоалкілу, (19) -NO2, (20) циклогетероалкілу; (20) циклопропілу й (21) С1-6-алкілу, (21) циклогексилу, (22) С2-6-алкенілу, де циклоалкіл і феніл необов'язково заміщені (23) С2-6-алкінілу й одним або двома замісниками, вибраними із групи, (24) арил-С1-6-алкілу; незалежно вибраної з Rd. де алкіл, алкеніл, алкініл мають прямий або В одному підкласі даного класу кожний Rb нерозгалужений ланцюг; алкіл, алкеніл, алкініл, цикзалежно вибраний з лоалкіл, циклогетероалкіл і арил необов'язково (1) фтор у, заміщені одним-чотирма замісниками, вибраними (2) хлору, із групи, незалежно вибраної з Rd. (3) гідроксигрупи, В одному класі згідно з даним варіантом кожен (4) метоксигрупи, Rc незалежно вибраний з (5) -CF3, (1) галогену, (6) фенілу, (2) -ОН, (7) ціаногрупи, (3) -ОСН3, (8) -С(О)СН3, (4) -CF3, (9) -С(О)ОН, (5) фенілу, (10) -C(O)OCH 3, (6) піридилу, (11) -C(O)NH 2, (7) ціаногрупи, (12) -C(O)NH(CH 3), (8) -С(О)СН3, (13) -C(O)N(CH 3)2, (9) -C(O)OR10, (14) -NH 2, (10) -C(O)NH 2, (15) -S(O)2CH3, (11) -N(H)S(O)2R10, (16) -OC(O)N(CH 3)2 i (12) -NHC(O)R 10, (17) -OC(O)NH-CH(CH3)2, (13) -NHC(O)OR 10, де циклоалкіл і феніл необов'язково заміщені (14) -N(CH 3)2, одним або двома замісниками, вибраними із групи, (15) NH 2, незалежно вибраної з Rd. (16) -S(O)2R10, b В іншому підкласі даного класу кожний R не(17) -OC(O)CH 3, залежно вибраний з (18) -OC(O)N(CH 3)2, (1) фтор у, (19)-OC(O)NH-CH(CH 3)2, (2) хлору, (20) -NO2, 39 83230 40 (21) циклопропілу, (12) SCH(CH 3)2 i (22) метилу, (13) NH 2. (23) С2-6-алкенілу й В одному варіанті даного винаходу кожний Rd (24) бензилу; незалежно вибраний з де алкіл, алкеніл, алкініл мають прямий або (1) галогену, розгалужений ланцюг; алкіл, алкеніл, алкініл, цик(2) -NR11R12, лоалкіл, циклогетероалкіл і арил необов'язково (3) С1-4-алкілу, заміщені одним або двома замісниками, вибрани(4) С1-4-алкоксигрупи, ми із групи, незалежно вибраної з Rd. (5) арилу, В одному підкласі даного класу кожний R c не(6) арил-С 1-4-алкілу, залежно вибраний з (7) гідроксигрупи, (1) галогену, (8) CF3, (2) -ОН, (9) -OCF3, (3) -ОСН3, (10) -C(O)R 10, (4) -CF3, (11)-CO2R10, (5) ціаногрупи й (12) -C(O)NR 11R12, 10 (6) -S(O)2R . (13) -ОС(О)С1-4-алкілу, В іншому класі згідно з даним варіантом кож(14) -NR 9C(O)R10, c ний R незалежно вибраний з (15) -OC(O)NR 11R12, (1) галогену, (16) -NR 9C(O)OR 10, (2) -ОН, (17) -NR 9C(O)NR11R12, (3) -ОСН3, (18) -OC(O)NR 1R12 i (4) -CF3, (19) арилоксигрупи, (5) фенілу, де алкіл має прямий або розгалужений лан(6) піридилу, цюг. (7) триазолілу, В одному класі згідно з даним варіантом здійс(8) азетидинілу, нення даного винаходу кожний Rd незалежно виб(9) імідазолілу, раний з (10) тієнілу, (1) галогену, (11) ціаногрупи, (2) -NH2, (12) -С(О)СН3, (3) метилу, (13) -C(O)OR 10, (4) метоксигрупи, (14) -C(O)NH 2, (5) фенілу, (15) -NHS(O)2R10, (6) бензилу, (16) -NHC(O)R 10, (7) гідроксигрупи, (17) -NHC(O)OR 10, (8) CF3, (18) -N(CH 3)2, (9) -OCF3, (19)NH 2, (10) -С(О)СН3, (20) SR 10, (11) -СО2Н, (21)-S(O)2R10, (12) -СО2СН3, (22) -OC(O)CH 3, (13) -C(O)NH 2, (23) -OC(O)N(CH 3)2, (14) -ОС(О)СН3, (24) -OC(O)NH-CH(CH3)2, (15) -NHC(O)CH 3, (25) -NO2, (16) -OC(O)N(CH 3)2, (26) циклопропілу, (17) -NHC(O)OCH 3, (27) метилу, (18) -NHC(O)N(CH3)2, (28) С2-6-алкенілу й (19) -OC(O)N(CH 3)2 i (29) бензилу; (20) фенілоксигрупи. де алкіл, алкеніл мають прямий або розгалуВ одному підкласі даного класу згідно із даним жений ланцюг; алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклогевинаходом кожний Rd незалежно вибраний з тероалкіл, арил і гетероарил необов'язково замі(1) галогену, щені одним або двома замісниками, незалежно (2) метилу, вибраними з Rd. (3) метоксигрупи, У підкласі даного класу кожний Rc незалежно (4) гідроксигрупи, вибраний з (5) CF3 і (1) галогену, (6)-OCF3. (2) -ОН, В одному варіанті здійснення даного винаходу (3) -ОСН3, Re і Rf разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, (4) -CF3, утворюють гетероциклічне кільце з 4-7 членів, що (5) ціаногрупи, містять 0-2 додаткових гетероатоми, незалежно (6) -S(O)2R10 , вибраних з кисню, сірки й N-R 9. (7) триазолілу, В одному класі згідно з даним варіантом Re і Rf (8) азетидинілу, разом з атомом(ами), з яким вони зв'язані, утво(9) імідазолілу, рюють гетероциклічне кільце з 5-6 членів. (10) SCH 3, В іншому варіанті даного винаходу Re і Rf, ко(11) SCH 2CH3, жний незалежно, вибрані з 41 83230 42 (1) водню, гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілок(2) С1-8-алкілу із прямим або розгалуженим ласигрупи, нцюгом, незаміщеного або заміщеного одним(10) фенілкарбонілу, незаміщеного або замітрьома замісниками, вибраними з галогену, гідрощеного по атому вуглецю одним-трьома замісниксилу й С 1-6-алкілоксигрупи, ками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбокси(3) С2-8-алкенілу із прямим або розгалуженим групи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, ланцюгом, трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, (4) перфтор-С1-6-алкілу із прямим або розга(11) арилкарбонілоксигрупи, незаміщеної або луженим ланцюгом, заміщеної по атому вуглецю одним-трьома заміс(5) С1-8-алкілкарбонілу із прямим або розгалуниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбокженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного по сигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, атому вуглецю одним-трьома замісниками, вибратрифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, ними з галогену, гідроксилу й С 1-6-алкілоксигрупи, (12) піридилу, незаміщеного або заміщеного (6) С1-8-алкілкарбонілоксигрупи із прямим або по атому вуглецю або азоту одним-трьома замісрозгалуженим ланцюгом, незаміщеного або заміниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбокщеного по атому вуглецю одним-трьома заміснисигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, ками, вибраними з галогену, гідроксилу й С1-6трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, і алкілоксигрупи, (13) бензилу. (7) С3-7-циклоалкілу, В одному класі згідно з даним варіантом R e і (8) циклоалкіл-С 1-6-алкілу, де алкіл має прямий Rf, кожен незалежно, вибрані з або розгалужений ланцюг, (1) водню, (9) циклогетероалкілу, (2) метилу, (10) арилу, незаміщеного або заміщеного од(3) алілу й ним-трьома замісниками, вибраними з галогену, (4) трифторметилу. аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, В одному варіанті даного винаходу якщо X' є гідроксигрупи, трифторметилу й метилкарбонілокгідроксигрупою, -NR9C(O)R10, -NR9C(O)OR 10, сигрупи, N(R11)(R12) або OR10, то R2 і R3 : (11) арилкарбонілу, незаміщеного або заміще(1) обидва не є воднем, і також ного по атому вуглецю одним-трьома замісниками, (2) не утворюють карбонільну групу разом з вибраними з галогену, аміногрупи, карбоксигрупи, атомом вуглецю, з яким вони зв'язані. метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, трифтормеВ іншому варіанті даного винаходу, якщо X' є тилу й метилкарбонілоксигрупи, гідроксигрупою, -C(O)N(R11)(R12), -NR9C(O)R10, (12) арилкарбонілоксигрупи, незаміщеної або NR9C(O)OR 10, -N(R11)(R12) або OR10, то R2 і R3: заміщеної по атому вуглецю одним-трьома заміс(1) обидва не є воднем, і також никами, вибраними з галогену, аміногрупи, карбок(2) не утворюють карбонільну групу разом з сигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, атомом вуглецю, з яким вони зв'язані. трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, «Алкіл», а також інші групи, що мають приста(13) гетероарилу, незаміщеного або заміщеновку «алк», такі як алкоксигрупа, алканоїл, означає го по атому вуглецю або азоту одним-трьома замівуглецеві ланцюги, які можуть бути нерозгалужесниками, вибраними з галогену, аміногрупи, карбоними або розгалуженими, або являють собою їхні ксигрупи, метилу, метоксигрупи, гідроксигрупи, комбінації. Приклади алкільних груп включають трифторметилу й метилкарбонілоксигрупи, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, (14) арил-С1-6-алкілу, де алкіл має прямий або втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, розгалужений ланцюг, і ноніл і тому подібні. (15) гетероарил-С1-6-алкілу, де алкіл має пря«Алкеніл» означає вуглецеві ланцюги, які місмий або розгалужений ланцюг. тять щонайменше один вуглець-вуглецевий поВ одному класі згідно з даним варіантом R e і двійний зв'язок, і які можуть бути нерозгалуженими f R , кожний незалежно, вибрані з або розгалуженими, або являють собою їхні комбі(1) водню, нації. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, (2) С1-4-алкілу із прямим або розгалуженим лаізопропеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, 1нцюгом, незаміщеного або заміщеного однимпропеніл, 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл і тому подітрьома замісниками, вибраними з галогену, гідробні. ксилу й метоксигрупи, «Алкініл» означає вуглецеві ланцюги, які міс(3) алілу, тять щонайменше один вуглець-вуглецевий по(4) трифторметилу, трійний зв'язок і які можуть бути нерозгалуженими (5) С1-4-алкілкарбонілу із прямим або розгалуабо розгалуженими або являють собою їхні комбіженим ланцюгом, незаміщеного або заміщеного по нації. Приклади алкінілу включають етиніл, пропаатому вуглецю одним-трьома замісниками, вибраргіл, 3-метил-1-пентиніл, 2-гептиніл і тому подібні. ними з галогену, гідроксилу й метоксигрупи, «Циклоалкіл» означає моно- або біциклічні або (6) метилкарбонілоксигрупи, зв'язані містками насичені карбоциклічні кільця, (7) циклопропілу, кожне з яких має від 3 до 10 атомів вуглецю. При(8) циклогексилу, клади циклоалкілу включають циклопропіл, цикло(9) фенілу, незаміщеного або заміщеного одбутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, ним-трьома замісниками, вибраними з галогену, циклооктил, тетрагідронафтил, декагідронафтил і аміногрупи, карбоксигрупи, метилу, метоксигрупи, тому подібні. 43 83230 44 «Арил» означає моно- або біциклічні ароматитому випадку, коли описана або заявлена множичні кільця, що містять тільки атоми вуглецю. Прина залишків замісників, заміщена сполука може клади арилу включають феніл, нафтил і тому побути незалежно заміщена одним або декількома з дібні. описаних або заявлених залишків замісників, по «Гетероарил» означає моно- або біциклічне одному разу або багато разів. Під терміном «незаароматичне кільце, що містить щонайменше один лежно заміщений» мається на увазі, що замісники гетероатом, вибраний з Ν, Ο і S, при цьому кожне (два або декілька) можуть бути однаковими або кільце містить від 5 до 6 атомів. Приклади гетерорізними. арилу включають піроліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, Сполуки формули І можуть містити один або піразоліл, піридил, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіадекілька асиметричних центрів і в такий спосіб золіл, тіазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, можуть зустрічатися у вигляді рацематів і рацемічфураніл, триазиніл, тієніл, піримідил, піридазиніл, них сумішей, окремих енантіомерів, сумішей діаспіразинїл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензімідатереомерів і окремих діастереомерів. Мається на золіл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, увазі, що даний винахід включає всі такі ізомерні фуро(2,3-Ь)піридил, хіноліл, індоліл, ізохіноліл, форми сполук формули І. оксазолідиніл і тому подібні. Гетероарильний цикл Деякі із сполук, наведених у даному описі, місможе бути заміщений по одному або декількох тять олефінові подвійні зв'язки, і якщо не обговоатомах вуглецю. В одному варіанті даного винахорено особливо, мається на увазі, що вони вклюду гетероарил є піридині лом, імідазолілом і тієнічають як Е- і Z-геометричні ізомери. лом. Таутомери визначають як сполуки, які підда«Циклогетероалкіл» означає моно- або біцикються швидким протонним зсувам від одного атолічні або зв'язані містками насичені кільця, що місма сполуки до іншого атома сполуки. Деякі із спотять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з лук, наведених у даному описі, можуть існувати у N, S і О, кожне із зазначених кілець має від 3 до 10 вигляді таутомерів з різними точками зв'язування атомів, у яких точкою зв'язування може бути атом водню. Таким прикладом може бути кетон і його вуглецю або азоту. Приклади «циклогетероалкілу» енольна форма, відомі як кето-енольні таутомери. включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, Окремі таутомери, а також їхні суміші входять у імідазолідиніл, піраніл, тетрагідрофураніл, морфогруп у сполук формули І. лініл, діоксаніл, оксаніл, азетидиніл, пергідроазепіСполуки формули І можна розділити на діасніл, тетрагідрофураніл, 1-тіа-4-азациклогексан тереоізомерні пари енантіомерів, наприклад, фра(тіоморфолініл), гексагідротієнопіридиніл, тієнопікційною кристалізацією з прийнятного розчинника, ридиніл, азациклогептил і тому подібні. Термін наприклад, МеОН або етилацетату або їхньої сутакож включає частково ненасичені моноциклічні міші. У такий спосіб пара енантіомерів може бути кільця, які не є ароматичними, такі як 2- або 4розділена на окремі стереоізомери звичайними піридони, зв'язані за допомогою атома азоту, або способами, наприклад, за допомогою використанN-заміщені (1Н,3H)-піримідин-2,4-діони (Nня оптично активного аміну як розділового агента заміщені урацили). Циклогетероалкільний цикл або на хіральній колонці для ВЕРХ. може бути по атомах вуглецю в циклі й/або атоАльтернативно будь-який енантіомер сполуки мам азоту в циклі. загальної формули І можна одержати стереоспе«Галоген» включає фтор, хлор, бром і йод. цифічним синтезом з використанням оптично чисКоли яка-небудь змінна (наприклад, R1, Rd і тих ви хідних речовин або реагентів з відомою т.д.) зустрічається більше одного разу в будьконфігурацією. якому компоненті або у формулі І, її визначення в Крім того, деякі кристалічні форми сполук згідкожному випадку є незалежним від її визначення в но із даним винаходом можуть існувати у вигляді кожному іншому випадку. Також комбінації замісполіморфів і мається на увазі, що як такі вони ників і/або змінних є припустимими, якщо тільки включені в об'єм даного винаходу. Крім того, деякі такі комбінації приводять до стабільних сполук. сполуки згідно із даним винаходом можуть утвоВідповідно до стандартної номенклатури, вирювати сольвати з водою або звичайними органічкористовуваної протягом даного опису, спочатку ними розчинниками. Такі сольвати включені в об'описують кінцеву частину бокового ланцюга, що єм даного винаходу. вказується, потім функціональну групу, прилеглу Як правило, переважно вводити сполуки згідно до точки зв'язування. Наприклад, замісник С 1-5із даним винаходом у вигляді енантіомерно чистих алкілкарбоніламіно-С 1-6-алкіл є еквівалентним: препаратів. Рацемічні суміші можуть бути розділені на їх окремі енантіомери кожним з безлічі звичайних способів. Способи включають хіральну хроматографію, дериватизацію хіральною допоміжною речовиною з наступним поділом хроматографією або кристалізацією й фракційною кристалізацією діастереомерних солей. При виборі сполук згідно із даним винаходом Термін «фармацевтично прийнятні солі» відфа хівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що різні носиться до солей, отриманих з фармацевтично 1 2 замісники, тобто R , R і т.д. необхідно вибирати прийнятних нетоксичних основ або кислот, вклювідповідно до добре відомих принципів зв'язаності чаючи неорганічні або органічні основи й неорганій стабільності хімічної структури. чні або органічні кислоти. Солі, отримані з неоргаСлід думати, що термін «заміщений» включає нічних основ, включають солі алюмінію, амонію, безліч ступенів заміщення названим замісником. У кальцію, міді, тривалентного заліза, двовалентного 45 83230 46 заліза, літію, магнію, тривалентного марганцю, літу, ушкоджень судин головного мозку й травми двовалентного марганцю, калію, натрію, цинку й голови, тривожних розладів, стресу, епілепсії, хвотому подібні. Особливо переважними є солі амороби Паркінсона, рухови х розладів і шизофренії. нію, кальцію, магнію, калію й натрію. Солі, отримаСполуки також застосовні для лікування нарколоні з фармацевтично прийнятних органічних нетокгічних розладів, зокрема, через зловживання опіасичних основ включають солі первинних, тами, спиртом, марихуаною й нікотином. Сполуки вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також застосовні для лікування ожиріння або розвключаючи заміщені аміни, що зустрічаються в ладів харчування, пов'язаних з надлишковим споприроді, циклічних амінів, і основні іонообмінні живанням їжі, і пов'язаних із цим ускладнень, смоли, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν,Ν'включаючи гіпертрофію лівого шлуночка, а також дибензилетилендіамін, діетиламін, 2для лікування або профілактики ожиріння в інших діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етановидів ссавців, включаючи собак і котів. Сполуки ламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nтакож застосовні для лікування констипації й хроетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, нічної кишкової псевдообструкції. Сполуки також гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, застосовні для лікування цирозу печінки. Сполуки морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, також застосовні для лікування астми. прокаїн, пурини, теобромін, триетиламїн, триметиВарто розуміти, що терміни «введення» і/або ламін, трипропіламін, трометамін і тому подібні. «здійснення введення» сполуки означають наданТермін «фармацевтично прийнятна сіль», крім ня сполуки відповідно до винаходу або проліків того, включає всі прийнятні солі, такі як ацетат, сполуки відповідно до винаходу індивідуумові, що лактобіонат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, потребує такого лікування. малат, бікарбонат, малеат, бісульфат, манделат, Введення сполуки структурної формули І для бітартрат, мезилат, борат, метилбромід, бромід, здійснення на практиці пропонованих способів метилнітрат, едетат кальцію, метилсульфат, камтерапії здійснюють за допомогою введення ефексилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нітрат, тивної кількості сполуки структурної формули І клавуланат, Ν-метилглюкамін, цитрат, сіль амонію, пацієнтові-ссавцеві, що потребує такого лікування дигідрохлорид, олеат, едетат, оксалат, едисилат, або профілактики. Необхідність у профілактичнопамоат (ембонат), естолат, пальмітат, езилат, му введенні відповідно до способів, запропоновапантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцепних у даному винаході, визначають, використовутат, полігалактуронат, глюконат, саліцилат, глюючи добре відомі фактори ризику. Ефективну тамат, стеарат, гліколліларсанілат, сульфат, геккількість окремої сполуки в кінцевому аналізі висилрезорцинат, субацетат, гідрабамін, сукцинат, значає лікар або ветеринар, відповідальний за гідробромід, таннат, гідрохлорид, тартрат, гідроданий випадок, але кількість залежить від таких ксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, ізотіонат, факторів, як точне захворювання, що піддається триетйодид, лактат, паноат, валеріат і тому подіблікуванню, тяжкість захворювання й інших захвоні, які можуть бути використані як лікарські форми рювань або станів, від яких страждає пацієнт, обдля модифікації розчинності або характеристик раний шлях введення інших лікарських засобів і гідролізу, або можуть бути використані в препараспособів лікування, які можуть одночасно бути тах тривалого вивільнення або пролікарських пренеобхідні пацієнтові, та інших факторів за рішенпаратах. ням лікуючого лікаря. Буде зрозуміло, що посилання на сполуки фоПридатність даних сполук при зазначених зармули І також включають фармацевтично прийняхворюваннях або розладах може бути показана в тні солі. моделях захворювань на тваринах, які повідомляСполуки відповідно до даного винаходу є молися в літературі. Наступні моделі є прикладами дуляторами рецептора СВ1. Зокрема, сполуки таких моделей захворювань на тваринах: а) приструктурної формули І є антагоністами або зворогнічення споживання їжі й в результаті втрата маси тними агоністами рецептора СВ1. в щурів [Life Sciences 1998, 63, 113-117]; b) змен«Агоніст» є сполукою (гормоном, нейромедіашення споживання солодкої їжі в мавп [Behavioural тором або синтетичною сполукою), що зв'язується Pharm. 1998, 9, 179-181]; с) зменшення споживанз рецептором й імітує ефекти ендогенної регуляня сахарози й етанолу в мишей [Psychopharm. торної сполуки, такі як скорочення, релаксація, 1997, 132, 104-106]; d) підвищена рухова активсекреція, зміна ферментативної активності й т.д. ність і вироблення умовного рефлексу місця в щу«Антагоніст» є сполукою, що не має властивої рів [Psychopharm. 1998, 135, 324-332; йому регуляторної активності, що викликає ефекPsychopharmacol. 2000, 151: 25-30]; e) спонтанна ти, перешкоджаючи зв'язуванню ендогенного аголокомоторна активність у мишей [J. Pharm. Exp. ніста або інгібуючи дію агоніста. «Зворотний агоTher. 1996, 277, 586-594]; f) зниження самовведенніст» є сполукою, що діє на рецептор, але ня опіатів у мишей [Sci. 1999, 283, 401-404]; g) викликає ефект, протилежний ефекту, викликанобронхіальна гіперчутливість в овець і морських му агоністом конкретного рецептора. свинок як моделей різних фаз астми [наприклад, Сполуки відповідно до даного винаходу є модив. W.M. Abraham et al., "oc4-Integrins mediate дуляторами рецептора СВ1 і як такі застосовні як antigen-induced late bronchial responses and центрально діючі лікарські засоби при лікуванні prolonged airway hyperresponsiveness in sheep." J. психозу, порушень пам'яті, когнітивних розладів, Clin. Invest. 93, 776 (1993) і A.A.Y. Milne and P.P. мігрені, невропатії, нейрозапальних розладів, Piper, "Role of VLA-4 integrin in leucocyte recruitment включаючи розсіяний склероз і синдром Гійєнаand bronchial hyperresponsiveness in the guineaБарре, і запальних ускладнень вірусного енцефаpig." Eur. J. Pharmacol, 282, 243 (1995)]; h) опосе 47 83230 48 редкування розширеного стану судин при прогрека або кішка, ефективної дози сполуки згідно із суючому цирозі печінки, індукованому чотирихлоданим винаходом. Наприклад, можна використористим вуглецем [Nature Medicine, 2001, 7 (7), 827вувати пероральне, ректальне, місцеве, паренте832]; і) індукована амітриптиліном констипація в ральне, очне, легеневе, назальне тощо введення. макак-крабоїдів корисна для оцінки проносних заДозовані форми включають таблетки, пігулки, диссобів [Biol. Pharm. Bulletin (Japan), 2000, 23 (5), персії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, 657-9]; j) невропатологія педіатричної хронічної аерозолі й тому подібне. кишкової псевдообструкції й тваринні моделі, поФармацевтичні композиції згідно із даним вив'язані з невропатологією педіатричної хронічної находом містять сполуку формули І як активний кишкової псевдообструкції [Journal of Pathology інгредієнт або її фармацевтично прийнятну сіль і (England), 2001, 194 (3), 277-88]. також можуть містити фармацевтично прийнятний Величина профілактичної або терапевтичної носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти. дози сполуки формули І, звичайно, буде варіювати Під «фармацевтично прийнятним» мається на залежно від природи й тяжкості стану, що підлягає увазі, що носій, розріджувач або ексципієнт повилікуванню, і від конкретної сполуки формули І і нен бути сумісний з іншими інгредієнтами препашляху її введення. Доза також буде варіювати рату й не небезпечним для його реципієнта. Комвідповідно до віку, маси й реакції у відповідь окрепозиції включають композиції, що підходять для мого пацієнта. Загалом діапазон добової дози пеперорального, ректального, місцевого, парентераребуває в межах від приблизно 0,001мг до прильного (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове й близно 100мг на кг маси тіла ссавця, переважно внутрішньовенне), очного (офтальмічного), легевід 0,01мг до приблизно 50мг на кг і найбільш пеневого (аерозольна інгаляція) або назального ввереважно від 0,1 до 10мг на кг у вигляді однократдення, хоча найбільш прийнятний шлях у будьної або дробової доз. З іншого боку, у деяких виякому даному випадку буде залежати від природи падках може бути необхідно використання доз, що й тяжкості станів, що піддають лікуванню, і від виходять за зазначені межі. природи активного інгредієнта. Для зручності вони У випадку застосування, коли використовують можуть бути представлені у дозованій лікарській композицію для внутрішньовенного введення, формі й приготовлені кожним зі способів, добре прийнятні межі доз становлять приблизно від відомих в галузі фармації. 0,001мг до приблизно 100мг, в одному варіанті від У випадку введення шляхом інгаляції сполуки 0,01мг до приблизно 50мг і в іншому варіанті від згідно із даним винаходом звичайно доставляють 0,1мг до 10мг сполуки формули І на кг маси тіла на у формі аерозольного спрею з упаковок під тиском добу. або розпилювачів. Сполуки також можуть доставУ тому випадку, коли використовують пероралятися у вигляді порошків, які можуть бути пригольну композицію, прийнятні межі доз становлять, товлені, і порошкоподібну композицію можна вдинаприклад, від приблизно 0,01мг до приблизно хати за допомогою інгаляційного пристрою для 1000мг сполуки формули І на добу. В одному варіінсуфляції порошку. Переважними системами доанті межі становлять від приблизно 0,1мг до приставки для інгаляції є дозований аерозоль для близно 10мг на добу. У випадку перорального інгаляції (MDI), що може бути приготовлений у введення композиції переважно дають у формі вигляді суспензії або розчину сполуки формули І в таблеток, що містять від 0,01 до 1000мг, переважприйнятних пропелентах, таких як фторвуглеводні но 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, або вуглеводні, і аерозоль для інгаляції сухого 40, 50, 100, 250, 500, 750 або 1000мг активного порошку (DPI), що може бути приготовлений у виінгредієнта для коректування дози залежно від гляді сухого порошку сполуки формули І з додатсимптомів пацієнта, що підлягає лікуванню. ковими ексципієнтами або без них. Інший аспект даного винаходу відноситься до Прийнятні місцеві препарати сполуки формули фармацевтичних композицій, які містять сполуки І включають трансдермальні пристрої, аерозолі, формули І і фармацевтично прийнятний носій. креми, розчини, мазі, гелі, лосьйони, опудрювальні Мається на увазі, що термін «композиція», як, назасоби (присипки) тощо. Місцеві фармацевтичні приклад, у фармацевтичній композиції, охоплює композиції, що містять сполуки згідно із даним випродукт, що містить активний інгредієнт(и) і інертнаходом, звичайно містять приблизно від 0,005% ний інгредієнт(и) (фармацевтично прийнятні ексдо 5%мас. активної сполуки в суміші з фармацевципієнти), які складають носій, а також будь-який тично прийнятним наповнювачем. Трансдермальні продукт, що утворюється, прямо або опосередконашкірні пластири, застосовні для введення сповано, в результаті комбінації, комплексоутворення лук згідно із даним винаходом, включають пластиабо агрегації будь-яких двох або більше інгредієнри, добре відомі фахівцям у даній галузі. При вветів, або в результаті дисоціації одного або декільденні у формі системи трансдермальної доставки кох інгредієнтів, або в результаті інших типів реаквведення дози, звичайно, буде безперервним, а не цій або взаємодій одного або декількох переривчастим протягом схеми дозування. інгредієнтів. Таким чином, фармацевтичні компоУ випадку застосування на практиці сполуки зиції згідно із даним винаходом включають будьформули І можна комбінувати як активний інгредіяку композицію, приготовлену змішуванням сполуєнт в однорідній суміші з фармацевтичним носієм ки формули І, додаткового активного інгредієнвідповідно до звичайних способів приготування та(тів) і фармацевтично прийнятних ексципієнтів. фармацевтичних сумішей. Носій може приймати Можна використовувати будь-який прийнятний широку безліч форм залежно від форми препарашлях введення для забезпечення для ссавця, зокту, необхідного для введення, наприклад, перорарема, людини або свійських тварин, таких як собальної або парентеральної (включаючи внутріш 49 83230 50 ньовенну). При приготуванні композицій для пероодним або декількома допоміжними інгредієнтами. ральної дозованої форми можна використовувати Пресовані таблетки можуть бути приготовлені будь-які звичайні фармацевтичні середовища, пресуванням у прийнятному пристрої активного наприклад, такі як вода, гліколі, масла, спирти, інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або коригенти, консерванти, барвники тощо у випадку гранули, необов'язково змішаного з зв'язувальною пероральних рідких препаратів, наприклад, таких речовиною, ковзною речовиною, інертним розріяк суспензії, еліксири й розчини; або такі носії як джувачем, поверхнево-активним або диспергуюкрохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розчим агентом. Формовані таблетки можуть бути ріджувачі, гранулюючі агенти, ковзні речовини, приготовлені формуванням у прийнятному призв'язувальні речовини, дезінтегруючі агенти тощо строї суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої у випадку пероральних твердих препаратів, нав інертному рідкому розріджувачі. Бажано кожна приклад, таких як порошки, капсули й таблетки, таблетка, облатка або капсула містить приблизно при цьому тверді пероральні препарати переважні від 0,01 до 1000мг, зокрема, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, в порівнянні з рідкими препаратами. Внаслідок 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, простоти введення таблетки й капсули являють 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 і 1000мг аксобою найбільш переважну пероральну дозовану тивного інгредієнта для коректування дози залежлікарську форму, і даному випадку, мабуть, виконо від симптомів у пацієнта, що підлягає лікуванристовують тверді фармацевтичні носії. При баню. жанні таблетки можуть бути покриті стандартними Додаткові прийнятні засоби введення сполук способами оболонками на водній або неводній згідно із даним винаходом включають ін'єкцію, основі. внутрішньовенні болюси або інфузію, внутрішньоКрім звичайних дозованих форм, зазначених очеревинне, підшкірне, внутрішньом'язове й місвище, сполуки формули І також можуть бути ввецеве введення з оклюзією або без неї. дені способами й/або пристроями для доставки з Ілюстрацією винаходу є фармацевтична комконтрольованим вивільненням, такими, як описано позиція, що містить кожну із сполук, описаних вив [патентах США No. 3845770; 3916899; 3536809; ще, і фармацевтично прийнятний носій. Також 3598123; 3630200 і 4008719]. ілюстрацією винаходу є фармацевтична композиФармацевтичні композиції згідно із даним виція, приготовлена комбінуванням кожної із сполук, находом, що підходять для перорального введенописаних вище, і фармацевтично прийнятного ня, можуть бути представлені у ви гляді дискретних носія. Ілюстрацією винаходу є спосіб приготування одиниць, таких як капсули (включаючи препарати фармацевтичної композиції, що включає в себе розрахованого за часом вивільнення й уповільнекомбінування кожної із сполук, описаних вище, і ного вивільнення), пігулки, облатки, порошки, графармацевтично прийнятного носія. нули або таблетки, кожна містить попередньо виДоза може бути введена у вигляді однократної значену кількість активного інгредієнта, у вигляді добової дози або сумарна добова доза може бути порошку або гранул або у вигляді розчину або сувведена дробовими дозами два, три або чотири спензії у водній рідині, неводній рідині, рідкій емурази на добу. Крім того, на основі властивостей льсії типу «масло-у-воді» або «вода-в-маслі», окремої сполуки, обраної для введення, дозу можвключаючи еліксири, настойки, розчини, суспензії, на вводити рідше, наприклад, раз на тиждень, на сиропи і емульсії. Такі композиції можуть бути придва тижні, на місяць і т.д. Відповідно дозована готовлені кожним зі способів фармації, але всі форма, звичайно, буде ви ще у випадку менш часспособи включають стадію введення активного того введення. інгредієнта в асоціацію з носієм, що складається з При введенні інтраназальним шляхом, трансодного або декількох необхідних інгредієнтів. Задермальним шляхом, у вигляді ректальних або галом, композиції готують одноманітно й змішуючи вагінальних супозиторіїв або за допомогою внутдо однорідності активний інгредієнт із рідкими норішньовенного розчину, що вводиться безперервсіями або тонкодисперсними твердими носіями но, введення дози, звичайно, буде безперервним, або з обома типами носіїв, і потім, при необхідноса не переривчастим протягом всієї схеми дозуванті, надаючи продукту форму необхідного виду. ня. Наприклад, таблетка може бути приготовлена Далі слідують приклади типових фармацевтипресуванням або формуванням необов'язково з чних дозованих форм сполук формули І: 51 83230 Сполуки формули І можуть бути використані в комбінації з іншими лікарськими засобами, які використовують для лікування/профілактики/пригнічення або ослаблення захворювань або станів, при яких застосовні сполуки формули І. Такі інші лікарські засоби можна вводити шля хом і в кількості, що звичайно використовуються для цього, одночасно або послідовно із сполукою формули І. У тому випадку, коли сполуки формули І використовують одночасно з одним або декількома іншими лікарськими засобами, переважна фармацевтична композиція, що містить, крім сполуки формули І, такі інші лікарські засоби. Відповідно фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом включають композиції, які, крім сполуки формули І, також містять один або декілька інших активних інгредієнтів. Приклади інших активних інгредієнтів, які можуть бути об'єднані із сполукою формули І, включають, але не обмежені зазначеним, антипсихотичні засоби, засоби, що посилюють пізнавальні здібності, засоби проти мігрені, протиастматичні засоби, протизапальні засоби, анксіолітики, агенти проти хвороби Паркінсона, протиепілептичні засоби, анорексигенні засоби, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інші засоби проти ожиріння, а також протидіабетичні засоби, гіполіпідемічні засоби й протигіпертонічні засоби, які можуть бути введені окремо або в тих самих фармацевтичних композиціях. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання, опосередкованого модулятором рецептора СВ1, і даний спосіб містить у собі введення пацієнтові, що потребує такого лікування або що підпадає під ризик розвитку захворювання, опосередкованого модулятором рецептора СВ1, визначеної кількості модулятора рецептора СВ1 і визначеної кількості одного або декількох активних інгредієнтів, так що разом вони дають ефективне полегшення. У наступному аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить модулятор рецептора СВ1 і один або декілька активних інгредієнтів щонайменше разом з одним 52 фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Таким чином, відповідно до наступного аспекту даного винаходу пропонується застосування модулятора рецептора СВ1 і одного або декількох активних інгредієнтів для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, опосередкованого модулятором рецептора СВ 1. Отже в наступному або альтернативному аспекті даного винаходу пропонується продукт, що містить модулятор рецептора СВ1 і один або декілька активних інгредієнтів у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування або профілактики захворювання, опосередкованого модулятором рецептора СВ 1. Такий комбінований препарат може бути, наприклад, у формі здвоєної упаковки. Буде зрозуміло, що для лікування або профілактики розладів харчування, включаючи ожиріння, нейрогенну булімію й компульсивні розлади харчування, сполуку згідно із даним винаходом можна використовувати разом з іншими анорексигенними засобами. Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики розладів харчування, і даний спосіб включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування певної кількості сполуки згідно із даним винаходом й певної кількості анорексигенного засобу, так що разом вони дають ефективне полегшення. Прийнятні анорексигенні засоби для застосування в комбінації із сполукою згідно із даним винаходом включають, але не обмежені зазначеними, амінорекс, амфехлорал, амфетамін, бензфетамін, хлорфентермін, клобензорекс, клофорекс, кломінорекс, клортермін, циклекседрин, дексфенфлурамін, декстроамфетамін, діетилпропіон, дифеметоксидин, N-етиламфетамін, фенбутразат, фенфлурамін, фенизорекс, фенпропорекс, флудорекс, флумінорекс, фурфурилметиламфетамін, левамфетамін, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамін, норпсевдоефедрин, пенторекс, 53 83230 54 фендиметразин, фенметразин, фентермін, феніл00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO пропаноламін, піцилорекс і сибутрамін; і їх фарма00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO цевтично прийнятні солі. 02/062799, WO 03/004458, WO 03/016265, WO Особливо прийнятним класом анорексигенно03/018010, WO 03/033481, WO 03/033450, WO го засобу є галогеновані похідні амфетаміну, 03/033453, WO 03/043985, WO 03/053976]; й (14) включаючи хлорфентермін, клофорекс, клортерінші сенсибілізуючі інсулін лікарські засоби; (15) мін, дексфенфлурамін, фенфлурамін, піцилорекс і агоністи рецептора VPAC2; (16) модулятори GLK, сибутрамін; і їх фармацевтично прийнятні солі. такі як модулятори, описані в [WO 03/015774]; (17) Особливо переважні галогеновані похідні амретиноїдні модулятори, такі як модулятори, описафетаміну для застосування в комбінації із сполуні в [WO 03/000249]; (18) інгібітори GSK 3 бекою за даним винаходом включають фенфлурамін та/GSK 3, такі як 4-[2-(2-бромфеніл)-4-(4і дексфенфлурамін і їх фармацевтично прийнятні фтор феніл-1Н-імідазол-5-іл]піридин і сполуки, які солі. описані в [WO 03/024447, WO 03/037869, WO Даний винахід також відноситься до способу 03/037877, WO 03/037891, WO 03/068773, лікування або профілактики ожиріння, і даний споЕР1295884, ЕР 1295885] і тому подібні; (19) інгібісіб містить у собі введення пацієнтові, що потретори фосфорилази глікогену (HGLPa), такі як інгібує такого лікування, певного кількості сполуки бітори, описані в [WO 03/037864]; (20) стимулятори згідно із даним винаходом й певної кількості іншоспоживання АТР, такі як описані в [WO 03/007990]; го засобу, застосовного для лікування ожиріння й (21) інгібітори TRB3, (22) ліганди ванілоїдних респоріднених до ожиріння станів, так що разом вони цепторів, такі як описані в [WO 03/049702], (23) дають ефективне полегшення. гіпоглікемічні агенти, такі як описані в [WO Прийнятні засоби для застосування в комбіна03/015781, WO 03/040114], (24) інгібітори глікогенції із сполукою згідно із даним винаходом включасинтази-кінази 3, такі як інгібітори, описані в [WO ють, але не обмежені зазначеними: 03/035663], (25) і такі засоби, які описані в [WO (а) протидіабетичні засоби, такі як (1) агоністи 99/51225 і патенті США 20030134890, і WO 01/24786, WO 03/059870]; (26) залежний від інсуліPPARg, такі як глітазони (наприклад, циглітазон; ну ДНК-зв'язувальний білок-1 (IRDBP-1), що опидарглітазон; енглітазон; ізаглітазон (МСС-555); піоглітазон; розиглітазон; троглітазон; BRL49653; саний в [WO 03/057827], і тому подібні; (27) антагоністи аденозину А2, такі як описані в [WO CLX-0921; 5-BTZD і GW-0207, LG-100641 і LY03/035639, WO 03/035640], і тому подібні; і 300512 і тому подібні й сполуки, описані в [WO (b) гіполіпідемічні засоби, такі як (1) речовини, 97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, що підсилюють секрецію жовчних кислот, такі як 03/000685, 03/027112, 03/035602, 03/048130, 03/055867] і тому подібні; (2) бігуаніди, такі як бухолестирамін, колесевелем, колестипол, діалкіламіноалкільні похідні поперечно-зшитого декстрану; формін; метформін і фенформін і тому подібні; (3) інгібітори протеїнтирозинфосфатаза-1В (РТР-1В), ColestidÒ,- LoCholestÒ і QuestranÒ і тому подібні; такі як ISIS 113715 і сполуки, описані в [WO (2) інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як аторвас03/032916, WO 03/032982, WO 03/041729, WO татин, ітавастатин, флувастатин, ловастатин, пра03/055883]; (4) сульфонілсечовини, такі як ацетовастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин і гексамід; хлорпропамід; діабінез; глібенкламід; ZD-4522 і тому подібні, і сполуки, описані в [WO гліпізид; глібурид; глімепірид; гліклазид; гліпентид; 03/033481]; (3) інгібітори HMG-CoA-синтази; (4) гліквіден; глісоламид; толазамід і толбутамід і тоінгібітори поглинання холестерину, такі як складні му подібні; (5) меглітиніди, такі як репаглінід і натеетанолові ефіри, бета-ситостерин, стеринглікозиглінід і тому подібні; (6) інгібітори альфади, такі як тиквезид; і азетидинони, такі як езетиглюкозидгідролази, такі як акарбоза; адипозин; міб, і тому подібні; (5) інгібітори ацилтрансферази каміглібоза; еміглітат; міглітол; воглібоза; прадиміацил-кофермент Α-холестерину (АС АТ), такі як цин-Q; салбостатин; CKD-711; MDL-25637; MDLавасиміб, ефлуциміб, KY505, SMP 797 і тому поді73945 і MOR 14 і тому подібні; (7) інгібітори альфабні; (6) інгібітори СЕТР, такі як JTT 705, торцетраамілази, такі як тендамістат, трестатин і А1-3688 і піб, СР 532, 632, BAY63-2149, SC 591, SC 795 і тому подібні; (8) стимулятори секреції інсуліну, такі тому подібні; (7) інгібітори скваленсинтетази; (8) як ліноглірид і А-4166 і тому подібні; (9) інгібітори антиоксиданти, такі як пробукол і тому подібні; (9) окислювання жирних кислот, такі як кломоксир і агоністи PPARa, такі як беклофібрат, бензафібрат, етомоксир і тому подібні; (10) антагоністи А2, такі ципрофібрат, клофібрат, етофібрат, фенофібрат, як мідаглізол; ізаглідол; дериглідол; ідазоксан; гемкабен і гемфіброзил, GW 7647, ВМ 170744, ієроксан і флупароксан і тому подібні; (11) інсулін LY518674; і інші похідні фіброєвої кислоти, такі як або міметики інсуліну, такі як біота, LP-100, новаAtromidÒ, LopidÒ і TricorÒ, і засоби, описані в [WO рапід, інсулін детемир, інсулін ліспро, інсулін глар03033456, WO 03/033481, WO 03/043997, WO гін, цинкова суспензія інсуліну (ленте й ультрален03/048116, WO 03/053974, WO 03/059864, WO те); інсулін Lys-Pro, GLP-1 (73-7) (інсулінотропін); і 03/05875], і тому подібні; (10) модулятори рецепGLP-1(7-36)-NH 2) і тому подібні; (12) засоби, що не тора FXR, такі як GW 4064, SR 103912, і тому поє тіазолідиндіонами, такі як JT-501 і фарглітазар дібні; (11) модулятори рецептора LXR, такі як GW (GW-2570/GI-262579) і тому подібні; (13) подвійні 3965, Т9013137 і ХТСО-179628, і засоби, описані в агоністи PPARa/g, такі як BVT-142, CLX-0940, GW[US 20030125357, WO 03/045382, WO 03/053352, 1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LRWO 03/059874], і тому подібні; (12) інгібітори син90, МК-0767, SB 219994, мураглітазар і реглітазар тезу ліпопротеїдів, такі як ніацин; (13) інгібітори (JTT-501) і засоби, описані в [WO 99/16758, WO системи ренін-ангіотензин; (14) часткові агоністи 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO PPAR d, такі як часткові агоністи, описані в [WO 55 83230 56 03/024395]; (15) інгібітори реабсорбції жовчних такі як кандесартан, епросартан, ірбесартан, локислот, такі як BARI 1453, SC435, РНА384640, сартан, пратосартан, тасосартан, телмісартан, S8921, AZD7706 і тому подібні; (16) агоністи валсартан і ЕХР-3137, FI6828K і RNH6270, і тому PPAR5, такі як GW 501516 і GW 590735, і тому подібні; (9) адренергічні блокатори α/β, наприклад, подібні, такі як описані в [WO 97/28149, WO ніпрадилол, аротинолол і амосулалол, і тому поді01/79197, WO 02/14291, WO 02/46154, WO бні; (10) блокатори альфа-1, такі як теразосин, 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291, WO урапідил, празосин, буназосин, тримазосин, док03/033493]; (17) інгібітори синтезу тригл іцеридів; сазосин, нафтопідил, індорамін, WHIP 164 і (18) інгібітори транспорту мікросомних тригліцериdXEN010, і тому подібні; (11) агоністи альфа-2, такі дів (МТТР), такі як інплітапід, LAB687 і СР346086 і як лофексидин, тіаменідин, моксонідин, рилменітому подібні; (19) модулятори транскрипції; (20) дин і гуанобенз, і тому подібні; (12) інгібітори альінгібітори епоксидази сквалену; (21) індуктори редостерону й тому подібні; (13) агенти, що зв'язуцептора ліпопротеїдів низкою щільності (ЛНЩ); ють ангіопоетин-2, такі як описані в [WO (22) інгібітори агрегації тромбоцитів; (23) інгібітори 03/030833]; і 5-LO або FLAP; і (24) агоністи рецептора ніацину; (d) засоби проти ожиріння, такі як (1) інгібітори (25) модулятори PPAR, такі як описані в [WO переносника 5НТ (серотоніну), такі як пароксетин, 99/07357, WO 99/11255, WO 9912534, WO флуоксетин, фенфлурамін, флувоксамін, сертра99/15520, WO 99/46232, WO 00/12491, WO лін й іміпрамін, і засоби, описані в [WO 03/00663]; 00/23442, WO 00/236331, WO 00/236332, WO (2) інгібітори переносника NE (норепінефрину), такі 00/218355, WO 00/238553, WO 01/25181, WO як GW 320659, деспірамін, талсупрам і номіфен01/79150, WO 02/79162, WO 02/100403, WO зин; (3) антагоністи/зворотні агоністи СВ1 (рецеп02/102780, WO 02/081428, WO 03/016265, WO тора канабіноїдів-1), такі як римонабант (Sanofi 03/033453, WO 03/042194, WO 03/043997, WO Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 03/066581], і тому подібні; (26) хром, зв'язаний з 65-2520 (Bayer) і SLV 319 (Solvay), і засоби, описаніацином, що описаний в [WO 03/039535]; (27) зані в [патентах США No. 4973587, 5013837, міщені похідні кислот, заявлені в [WO 03/040114]; 5081122, 5112820, 5292736, 5532237, 5624941, (28) інгібітори аполіпопротеїду В, такі як описані в 6028084 і 6509367; і WO 96/33159, WO 97/29079, [WO 02/090347, WO 02/28835, WO 03/045921, WO WO 98/31227, WO 98/33765, WO 98/37061, WO 03/047575]; (29) модулятори фактора Ха, такі як 98/41519, WO 98/43635, WO 98/43636, WO описані в [WO 03/047517, WO 03/047520, WO 99/02499, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 03/048081], і тому подібні; і (с) протигіпертонічні 01/09120, WO 01/58869, WO 01/64632, WO засоби, такі як (1) діуретики, такі як тіазиди, вклю01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO чаючи хлорталідон, хлортіазид, дихлорфенамід, 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO гідрофлуметіазид, індапамід і гідрохлортіазид; 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO петльові діуретики, такі як буметанід, етакринова 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO кислота, фуросемід і торсемід; калійзберігаючі 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO сечогінні засоби, такі як амілорид і триамтерен; і 03/086940, WO 03/084943 і US6509367 і заявці антагоністи альдостерону, такі як спіронолактон, ЕРО No. EP-658546]; епіренон і тому подібні; (2) бета-адренергічні бло(4) антагоністи греліну, такі як антагоністи, катори, такі як ацебутолол, атенолол, бетаксолол, описані в [WO 01/87335, і WO 02/08250]; бевантолол, бісопролол, бопіндолол, картеолол, (5) антагоністи/зворотні агоністи Н3 (гістамін карведилол, целіпролол, есмолол, інденолол, меН3), такі як тіоперамід, 3-(1Н-імідазол-4-іл)пропілтапролол, надолол, небіволол, пенбутолол, піндоN-(4-пентеніл)карбамат), клобенпропіт, йодофенплол, пропанолол, соталол, тертатолол, тилісолол і ропіт, імопроксифан, GT2394 (Gliatech), і A331440, тимолол, і тому подібні; (3) блокатори кальцієвих і засоби, описані в [WO 02/15905]; і О-[3-(1Нканалів, такі як амлодипін, аранідипін, азелнідипін, імідазол-4-іл)пропанол]карбамати [Kiecбарнідипін, бенідипін, бепридил, циналдипін, клеKononowicz, К. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)], відипін, дилтіазем, ефонідипін, фелодипін, галопіперидинвмісні антагоністи рецептора гістаміну паміл, ісрадипін, лацидипін, лемілдипін, лерканіН3 [Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 дипін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, німодепін, (2001)], похідні бензофенону й споріднені сполуки нісолдипін, нітрендипін, манідипін, пранідипін і [Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 верапаміл, і тому подібні; (4) інгібітори ферменту, (2001)], заміщені N-фенілкарбамати [Reidemeister, що перетворює ангіотензин (АСІ), такі як беназепS. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)] і похідні прокрил; каптоприл; цилазаприл; делаприл; еналапсифану [Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 рил; фосиноприл; імідаприл; лозиноприл; моекси(2000)] і модулятори рецептора гістаміну Н3, такі прил; хінаприл; хінаприлат; раміприл; як модулятори, описані в [WO 03/024928 і WO периндоприл; периндроприл; кваніприл; спірап03/024929]; (6) антагоністи рецептора меланінконрил; тенокаприл; трандолаприл і зофеноприл, і центруючого гормона 1 (MCH1R), такі як Т-226296 тому подібні; (5) інгібітори нейтральної ендопепти(Takeda), SNP-7941 (Synaptic), і засоби, описані в дази, такі як омапатрилат, кадоксатрил і екадот[WO 01/21169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO рил, фосидотрил, сампатрилат, AVE7688, ER4030, 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO і тому подібні; (6) антагоністи ендотеліну, такі як 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO тезосентан, А308165 і YM62899, і тому подібні; (7) 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO судинорозширювальні засоби, такі як гідралазин, 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641, WO клонідин, міноксидил і нікотиніловий спирт, і тому 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480; і заявках подібні; (8) антагоністи рецептора ангіотензину II, на видачу патенту Японії No. JP 13226269 і JP 57 83230 58 1437059]; (7) агоністи/антагоністи MCH2R (мелані02/40457]; (20) агоністи Мс3r (рецептор меланоконконцентруючого гормона 2R); (8) антагоністи ртину 3); (21) агоністи Мс4r (рецептор меланокорNPY1 (нейропептиду Υ Υ1), такі як ВІВР3226, Jтину 4), такі як CHIR86036 (Chiron); ME-10142, МЕ115814, ВІВО 3304, LY-357897, СР-671906 і GI10145 і HS-131 (Melacure), і описані в [WO 264879A; і засоби, описані в [патенті США No. 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 6001836 і в WO 96/14307, WO 01/23387, WO 01/0125192, WO 01/52880, WO 01/74844, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 01/85173 і WO 01/89528]; (9) антагоністи NPY5 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO (нейропептиду Υ Υ5), такі як 152804, GW-569180A, 02/059117, WO 02/06276, WO 02/12166, WO GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR 02/11715, WO 02/1217S, WO 02/15909, WO 235208; FR 226928, FR 240662, FR 252384; 02/38544, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, L Y-377897, 02/067869, WO 02/081430, WO 03/06604, WO LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, 03/007949, WO 03/009847, WO 03/009850, WO JCF-104 і Н409/22; і сполуки, описані в [патентах 03/013509 і WO 03/031410]; (22) інгібітори зворотСША No. 6140354, 6191160, 6258837, 6313298, ного захоплення моноаміну, такі як сибутрамін 6326375, 6329395, 6335345, 6337332, 6329395 і (MeridiaÒ/ReductilÒ) і його солі, і сполуки, описані 6340683; європейських патентах No, ЕР-01010691 в [патентах США No. 4746680, 4806570 і 5436272 і і ЕР-01044970; і публікаціях РСТ No. WO 97/19682, в публікації патенту США No. 2002/0006964 і в WO WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 01/27068 і WO 01/62341]; (23) інгібітори зворотного 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO захоплення серотоніну, такі як дексфенфлурамін, 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO флуоксетин і описані в [патенті США No. 6365633 і 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO в WO 01/27060 і WO 01/162341]; (24) агоністи GLP01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 1 (глюкагонподібний пептид 1); (25) топірамат (То01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO рітахÒ); (26) сполука фітофарм 57 (СР 644673); 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO (27) інгібітори АСС2 (ацетил-СоА карбоксилази-2); 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO (28) агоністи β3 (бета-адренергічний рецептор 3), 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO такі як AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 316243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, MBS03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 03/028726; і Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288427353, трекадрин, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin 4312 (2000)]; (10) лептин, такий як рекомбінантний Kyorin), LY-377604 (Lilly) і SR 59119A і засоби, опилептин людини (PEG-OB, Hoffman La Roche) і ресані в [патентах США No. 5705515, 5451677 і в комбінантний метіоніллептин людини (Amgen); WO94/18161, WO95/29159, WO97/46556, (11) похідні лептину, такі як описані в [патентах No. WO98/04526 і WO98/32753, WO 01/74782, 5552524; 5552523; 5552522; 5521283; і WO W002/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/23515; WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953 і WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 03/037881]; (29) інгібітори DGAT1 (діацилгліцери96/23519 і WO 96/23520]; (12) антагоністи опіоїдів, нацилтрансферази 1); (30) інгібітори DGAT2 (діатакі як налмефен (RevexÒ), 3-метоксиналтрексон, цилгліцеринацилтрансферази 2); (31) інгібітори налоксон і налтрексон; і сполуки, описані в [WO FAS (синтази жирної кислоти), такі як церуленін і 00/21509]; (13) антагоністи орексину, такі як SBС75; (32) інгібітори PDE (фосфодіестерази), такі як 334867-A; і описані в [WO 01/96302, WO 01/68609, теофілін, пентоксифілін, запринаст, силденафіл, WO 02/44172, WO 02/51232, WO 02/51838, WO амринон, мілринон, цилостамід, роліпрам і цило02/089800, WO 02/090355, WO 03/023561, WO міласт, а також засоби, описані в [WO 03/037432, 03/032991, WO 03/037847]; (14) агоністи BRS3 WO 03/037899]; (33) агоністи тиреоїдного гормона (підтип рецепторів бомбезину 3); (15) агоністи b, такі як KВ-2 611 (KaroBioBMS) і описані в [WO ССК-А (холецистокінін-А), такі як AR-R 15849, GI 02/15845; і в заявці на видачу патенту Японії No. 181771, JMV-180, А-71378, А-71623 і SR146131, і JP 2000256190]; (34) активатори UCP-1 (незв'язазасоби, описані в [US 5739106]; (16) CNTF (циліаний білок 1), 2 або 3, такі як фітанова кислота, 4рні нейротрофічні фактори), такі як GI-181771 [(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагідро-5,5,8,8-тетраметил-2(Glaxo-SmithKline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); нафталініл)-1-пропеніл]бензойна кислота (TTNPB), бутабіндид і PD 170292, PD 149164 (Pfizer); (17) і ретиноєва кислота; і сполуки, описані в [WO похідні CNTF, такі як аксокін (Regeneron); і засоби, 99/00123]; (35) ацил-естрогени, такі як олеоїлописані в [WO 94/09134, WO 98/22128, і WO естрон, описаний в [del Mar-Grasa, M. et al., Obesity 99/43813]; (18) агоністи GHS (рецептор, що підсиResearch, 9: 202-9 (2001)]; (36) антагоністи глюколює секрецію гормона росту), такі як NN703, геккортикоїдів; (37) інгібітори 11b-HSD-1 (дегідрогенасарелін, МК-0677, SM-130686, СР-424391, Lза 11-бета-гідроксистероїдів типу 1), такі як BVT 692429 і L-163255, і описані в [патенті США No. 3498, BVT 2733, 3-(1-адамантил)-4-етил-56358951, заявках на видачу патентів США No. (етилтіо)-4Н-1,2,4-триазол, 3-(1-адамантил)-52002/049196 і 2002/022637; і WO 01/56592 і WO (3,4,5-триметоксифеніл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол, 02/32888]; (19) агоністи 5НТ2с (рецептор серотоні3-адамантаніл-4,5,6,7,8,9,10,11,12,33-декагідрону 2с), такі як BVT933, DPCA37215, ІК264; PNU 1,2,4-триазоло[4,3-а][11]аннулен, і сполуки, описа22394; WAY161503, R-1065 і YM 348; і описані в ні в [WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 і [патенті США No. 3914250; і WO 02/36596, WO WO 02/072084]; (38) інгібітори SCD-1 (стеароїл02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO СоА-десатураза-1); (39) інгібітори дипептидилпеп02/44152; WO 02/51844, WO 02/40456, і WO тидази IV (DP-IV), такі як тіазолідид ізолейцину, 59 83230 60 піролідид валіну, NVP-DPP728, LAF237, Р93/01, 1(3H),1'-циклогексан]-4'-карбоксамід, транс-N-[1TSL 225, ТМС-2А/2В/2С, FE 999011, Р9310/К364, (3,5-дифторфеніл)-4-імідазоліл]-3-оксоспіро[7VIP 0177, SDZ 274-444; і сполуки, описані в [WO азаізобензофуран-1(3H),1'-циклогексан]-4'02/083128, WO 02/062764, WO 03/000180, WO карбоксамід, транс-3-оксо-N-(1-феніл-403/000181, WO 03/000250, WO 03/002530, WO піразоліл)спіро[4-азаізобензофуран-1(3H),1'03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO циклогексан]-4'-карбоксамід, транс-N-[1-(203/004498, WO 03/004496, WO 03/017936, WO фтор феніл)-3-піразоліл]-3-оксоспіро[603/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO азаізобензофуран-1(3H),1'-циклогексан]-4'03/037327 і ЕР 1258476]; (40) інгібітори ліпази, такі карбоксамід, транс-3-оксо-N-[-(1-феніл-3піразоліл)спіро[6-азаізобензофуран-1(3H),1'як тетрагідроліпстатин (орлістат/ксенікалÒ), Трициклогексан]-4'-карбоксамід, транс-3-оксо-N-(2тон WR1339, RHC80267, ліпстатин, теасапонін і феніл-1,2,3-триазол-4-іл)спіро[6діетилумбеліферилфосфат, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валілактон, естерацин, ебелактон А, азаізобензофуран-1(3H),1'-циклогексан]-4'карбоксамід і їх фармацевтично прийнятні солі й ебелактон В і RHC 80267, і описані в [WO 01/77094 складні ефіри. і патентах США No. 4598089, 4452813, 5512565, Конкретні інгібітори DP-IV для застосування в 5391571, 5602151, 4405644, 4189438 і 4242453]; комбінації із сполукою за даним винаходом вибра(41) інгібітори переносників жирних кислот; (42) інгібітори переносника дикарбоксилату; (43) інгібіні з тори переносника глюкози; і (44) інгібітори переносника фосфату; (45) анорексигенні біциклічні сполуки, такі як 1426 (Aventis) і 1954 (Aventis), і сполуки, описані в [WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 і WO 03/015769]; (46) агоністи пептидів YY і PYY, такі як описані в [WO 03/026591]; (47) модулятори метаболізму ліпідів, такі як маслинова кислота, еритродіол, урсолова кислота, уваол, бетулінова кислота, бетулін і тому подібні, і сполуки, описані в [WO 03/011267]; (48) модулятори факторів транскрипції, такі як описані в [WO 03/026576]; (49) модулятори Мс5r (рецептора меланокортину 5), такі як описані в [WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041]; (50) засоби для пригнічення апетиту, такі як в [WO 03/40107]; (51) модулятори рецептора 5НТ6, такі як в [WO 03/030901, WO 03/035061, WO 03/039547], і тому подібні; (52) модулятори 5НТ1а, такі як описані в [WO 03/031439], і тому подібні; (53) модулятори mGluR5, такі як описані в [WO 03/029210, WO 03/047581, WO 03/048137, WO 03/051315, WO 03/051833, WO 03/053922, WO 03/059904], і тому подібні; (54) антагоністи 5НТ, такі як в [WO 03/037871, WO 03/037887], і тому подібні; (55) інгібітори резорбції жирів, такі як в [WO 03/053451], і тому подібні; (56) інтерлейкін-6 (IL-6) і його модулятори, наприклад, як в [WO 03/057237], і тому подібні. Конкретні антагоністи NPY5 для застосування в комбінації із сполукою згідно із даним винаходом включають 3-оксо-N-(5-феніл-2піразиніл)спіро[ізобензофуран-1(3H),4'-піперидин]1'-карбоксамід, 3-оксо-N-(7трифторметилпіридо[3,2-b]піридин-2іл)спіро[ізобензофуран-1(3H),4'-піперидин]-1'карбоксамід, N-[5-(3-фторфеніл)-2-піримідиніл]-3оксостро[ізобензофуран-1(3H),4'-піперидин]-1'карбоксамід, транс-3'-оксо-N-(5-феніл-2піримідиніл)спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)ізобензофуран]-4-карбоксамід, транс-3'-оксо-N-[1(3-хіноліл)-4-імідазоліл]спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)ізобензофуран]-4-карбоксамід, транс-3-оксо-N-(5феніл-2-піразиніл)спіро[4-азаізобензофуран1(3H),1'-циклогексан]-4'-карбоксамід, транс-N-[5-(3фтор феніл)-2-піримідиніл]-3-оксоспіро[5азаізобензофуран-1(3H),1'-циклогексан]-4'карбоксамід, транс-N-[5-(2-фторфеніл)-2піримідиніл]-3-оксоспіро[5-азаізобензофуран
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSubstituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
Автори англійськоюBaker Robert K., Bao Jianming., Miao Shouwu, Rupperecht Kathleen M.
Назва патенту російськоюЗамещенные производные 3-алкил- и 3-алкенилазетидинов
Автори російськоюБейкер Роберт К., Бао Цзяньмин, Мяо Шоуву, Руппрехт Кетлин М.
МПК / Мітки
МПК: C07D 205/00, A61P 3/04, A61K 31/397, A61K 31/381, A61K 31/4178, A61K 31/4427, C07D 403/06, A61K 31/4196, C07D 403/10, A61P 25/04, C07D 409/06, C07D 401/06
Мітки: похідні, 3-алкіл, заміщені, 3-алкенілазетидинів
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/81-83230-zamishheni-pokhidni-3-alkil-i-3-alkenilazetidiniv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені похідні 3-алкіл- і 3-алкенілазетидинів</a>
Заміщені 1-гетероциклічні діариламіни
Номер патенту: 72239
Опубліковано: 15.02.2005
Автори: Бріджіз Александер Джеймс, Теклі Хейл, Жанг Лу-Ян, Барретт Стівен Дуглас
МПК: C07D 271/07, A61K 31/337, A61P 9/04, A61K 31/421, A61P 31/18, C07D 231/46, A61K 31/235, C07D 249/12, A61K 31/5517, A61P 1/16, A61K 45/06, A61K 31/18, A61P 3/10, C07D 291/00, A61P 9/10, A61P 31/12, C07D 271/10, A61K 31/437, A61P 25/28, C07D 285/08, A61P 9/08, C07D 249/06, A61K 31/41, A61P 19/02, C07D 275/00, A61P 17/06, A61K 31/4196, A61P 37/02, A61K 31/4245, C07D 263/10, C07D 231/20, C07D 249/14, A61P 29/00, A61P 35/00, C07D 257/00, A61P 9/00
Мітки: 1-гетероциклічні, заміщені, діариламіни
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І): (I),де X - -NH-,W - одна з наступних формул (і)-(хііі): (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii) (ix) (x) (xi) (xii) (xiii) (xiv) (xv) ...
N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ
Номер патенту: 58543
Опубліковано: 15.08.2003
Автори: Девіс Жамі Марі, Бейкер Жанні Леа, Венкатесан Аранапакам Мудумбай, Гросу Джордж Теодор
МПК: C07D 285/14, C07D 213/70, C07D 213/30, A61K 31/4436, C07D 409/04, C07D 213/89, C07D 295/092, A61P 19/02, C07D 231/18, C07D 277/74, C07D 307/30, C07D 233/54, C07D 233/76, A61K 31/341, C07D 307/64, C07C 323/60, C07D 215/48, C07C 317/40, A61K 31/47, A61K 31/4406, A61P 1/14, A61K 31/4164, A61K 31/4035, C07D 235/28, A61K 31/16, A61K 31/415, A61K 31/165, A61P 35/00, C07C 317/44, C07D 215/36, A61K 31/55, C07D 333/28, A61K 31/423, A61P 1/04, C07D 257/00, C07D 213/32, C07D 277/70, A61K 31/428, C07D 211/54, A61K 31/4402, A61P 35/04, A61K 31/4409, A61P 19/08, C07D 309/12, C07D 277/20, A61P 31/18, C07D 263/58, C07D 233/84, A61K 31/445, A61P 1/02, A61K 31/351, C07D 241/12, A61K 31/4535, A61P 37/06, C07D 215/12, C07D 213/56, C07D 233/64, A61K 31/4965, A61K 31/40, A61K 31/4453, A61K 31/495, C07D 213/74, A61P 3/10, A61K 31/4184, C07D 213/54, C07D 213/71, A61K 31/5375, A61K 31/426, C07D 277/36, A61K 31/4166, C07D 209/48, A61K 31/381, A61P 29/00, C07D 307/38, C07D 277/76, C07D 233/02, A61P 17/02, A61P 9/04, C07C 317/46, A61K 31/433, C07D 211/66, A61P 9/02, C07D 215/38, C07D 333/34, C07D 295/08, C07D 207/12, A61K 31/41
Мітки: алкіл, n-гідрокси-2-(алкіл, сульфоніл)-3-заміщені, гетероарилсульфаніл, металопротеїназ, арил, матричних, гетероариламіди, сульфініл, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І, Ів якій:R1 являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з R5;алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із...
Заміщені похідні пурину як інгібітори клітинної адгезії
Номер патенту: 72923
Опубліковано: 16.05.2005
Автори: Кнолле Йохен, Гурве Жан-Франсуа, Гейдек Томас Р., Пейман Ануширван, Рюксер Жан-Марі
МПК: C07D 473/34, A61P 3/14, A61P 1/02, A61P 19/00, A61P 29/00, A61P 43/00, A61K 31/52, A61P 5/24, A61P 19/10
Мітки: клітинної, похідні, інгібітори, пурину, адгезії, заміщені
Формула / Реферат:
l. Сполука формули І, Ів якійВ - (С1-С18)-алкіл, (С3-С14)-циклоалкіл, (С3-С14)-циклоалкіл-(С1-С8)-алкіл-, (С3-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкіл-, (С5-С14)-гетероарил, (С5-С14)-гетероарил-(С1-С8)-алкіл-, фтор, хлор, бром, гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкоксі-(С1-С6)-алкіл-, (С1-С6)-алкоксикарбоніл-, (С1-С6)-алкілкарбоніл-, (С5-С14)-арилкарбоніл-,...
Заміщені біциклічні похідні, які використовують як протиракові агенти
Номер патенту: 71945
Опубліковано: 17.01.2005
Автори: Ліу Женгіу, Кет Джон Чарлз, Морріс Джоел, Бхаттачарія Саміт Кумар, Том Норма Жаклін, Кокс Ерік Дейвід
МПК: C07D 239/94, C07D 403/04, C07D 491/048, C07D 471/04, C07D 417/06, C07D 487/04, C07D 401/14, A61K 31/517, A61K 31/165, A61K 31/541, A61P 43/00, C07D 405/06, C07D 403/14, A61K 31/519, C07D 401/06, C07D 405/14, A61P 35/02, C07D 487/00, C07D 403/12, C07D 403/06, C07D 495/04, A61K 31/5377, A61K 31/437, A61P 35/00, A61K 31/495, C07D 451/06, A61K 31/4725, C07D 413/14, C07D 401/12
Мітки: агенти, біциклічні, похідні, заміщені, протиракові, використовують
Формула / Реферат:
1. Заміщені біциклічні похідні формули 1 1 або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де:Χ - N або СН;А означає приконденсоване 5-, 6- або 7-членне кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, та які вибрані з -N(R1)-, О та S(О)j, де j означає ціле...
Заміщені сульфонамідом та сульфамідом імідазохіноліни
Номер патенту: 73503
Опубліковано: 15.08.2005
Автори: Крукс Стефен Л., Ліндстрьом Кайл Дж., Райс Майкл Дж., Меррілл Брайон А.
МПК: A61P 35/00, A61P 31/12, A61K 45/06, A61K 31/4745, A61K 9/00, C07D 471/04, A61P 37/02
Мітки: сульфамідом, сульфонамідом, заміщені, імідазохіноліни
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І):, (I)в якійR1 є -алкіл-NR3-SO2-X-R4 або -алкеніл-NR3-SO2-X-R4;Х є зв'язком або -NR5-;R4 є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається...
Попередній патент: Спосіб контролю положення пари “клапан – сідло” агрегатів автоматики та стенд для здійснення способу
Наступний патент: Рідинний ракетний двигун з допаленням окислювального турбогазу
Випадковий патент: Насадок для створення плоско-радіальної водяної завіси