Трициклічні спіропіперидини або спіропіролідини, спосіб їх отримання (варіанти), застосування цих сполук, спосіб лікування запальної хвороби та хвороби дихальних шляхів, фармацевтична композиція, що містить ці

1. Трициклічні спіропіперидини або спіропіролідини загальної формули І C2 2 (19) 1 3 77809 4 R11 та R 12, кожне незалежно, представляють Х представляє зв'язок, -CH2-, -О- або -С(О)-, a Y (і) атом гідрогену, представляє зв'язок, -СН2-, -О- або (іі) 3-6-членне насичене або ненасичене кільце, що -С(О)-, або Х та Y разом представляють групу містить, як варіант, принаймні один кільцевий геСН= С(СН3)- або -С(СН3)=СН-, a Z представляє тероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульзв'язок, -О-, -NH- або -CH2-, за умови, що тільки фур у та, як варіант, крім того містить місточкову одне з X, Y та Z може представляти зв'язок одногруп у, кільце, як варіант, заміщене принаймні одчасно, та за умови, що Х та Y не представляють ним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроодночасно -О- або -С(О)-; ксил, С1-С6алкіл, С1-С6гідроксіалкіл та С 1n дорівнює 0, 1 або 2; С6галогеналкіл, кожне R2 незалежно представляє галоген або С 1(ііі) С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принаймні С6алкіл; одним замісником, вибраним з групи: галоген, аміq дорівнює 0 або 1; но, гідроксил, С1-С6галогеналкіл, карбоксил, С1R3 представляє -NHC(О)R10, -C(O)NR11R12 або С6алкокси, С1-С6алкоксикарбоніл, С1COOR12а ; С6алкілкарбоніламіно та 3-6-членне насичене або R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, представненасичене кільце, що містить, як варіант, приляють атом гідрогену або С1-С6алкіл; наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з t дорівнює 0, 1 або 2; нітрогену, оксигену та сульфур у та, як варіант, кожне R9 незалежно представляє галоген, ціано, крім того містить місточкову групу, кільце, як варігідроксил, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкіл або С1ант, заміщене принаймні одним замісником, вибС6алкіл, як варіант, заміщений принаймні одним раним з групи: галоген, гідроксил, оксо (=О), С1замісником, вибраним з карбоксилу та С 1С6алкіл, С1-С6гідроксіалкіл та С 1-С6галогеналкіл, С6алкоксикарбонілу; або R10 представляє С 1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С3(iv) С1-С6алкілсульфоніл, або С6циклоалкіл, адамантил, C5-С6циклоалкеніл, феR11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого вони ніл або насичену або ненасичену 5-10-членну геприєднані, утворюють 4-7-членне насичене гететероциклічну кільцеву систему, що містить прироциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфур у, нітрогену, оксигену та сульфур у, кожне з них може та яке є, як варіант, конденсованим з бензольним бути, як варіант, заміщене одним або більше замікільцем з утворенням 8-11-членної кільцевої сиссниками, що незалежно вибрано з групи: нітро, теми, гетероциклічне кільце або кільцеву систему, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, С1-С6алкіл, С1як варіант, заміщено принаймні одним замісником, С6алкокси, С1-С6алкілтіо, С1-С6алкілкарбоніл, С1вибраним з групи: галоген, гідроксил, амідо, С1С6алкоксикарбоніл, феніл та -NHC(О)-R13, або С6алкіл, С1-С6гідроксіалкіл, С1-С6алкокси, С1R10 представляє -NR14R15 або -О-R16; С6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1R11 та R 12, кожне незалежно, представляють С6алкіламіно, ді-С1-С6алкіламіно, С1(і) атом гідрогену, С6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіно, С1(іі) 3-6-членне насичене або ненасичене кільце, що С6алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6алкіламінокарбоніл, містить, як варіант, принаймні один кільцевий гефеніл, галогенфеніл, фенілкарбоніл, фенілкарботероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульнілокси та гідроксидифенілметил; фур у, кільце, як варіант, заміщене принаймні одR12а представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл; ним замісником, вибраним з групи: галоген, метил R13 представляє С 1-С6алкіл, аміно або феніл; та трифлуорметил, або R14 та R15 , кожне незалежно, представляють атом (ііі) С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принаймні гідрогену або С 1-С6алкіл, С1-С6алкілсульфоніл, одним замісником, вибраним з групи: галоген, аміфеніл або насичену або ненасичену 5-10-членну но, гідроксил, трифлуорметил, карбоксил, С1гетероциклічну кільцеву систему, що має принайС6алкоксикарбоніл та 3-6-членне насичене або мні один кільцевий гетероатом, вибраний з атома ненасичене кільце, що містить, як варіант, принітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з варіант, заміщена, як визначено вище для R10, або нітрогену, оксигену та сульфур у, кільце, як варіант, R14 та R15 разом з атомом нітрогену, до якого вони заміщене принаймні одним замісником, вибраним приєднані, утворюють 4-7-членне насичене гетез групи: галоген, метил та три флуорметил, або роциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить R11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого вони кільцевий атом нітрогену, оксигену або сульфур у, приєднані, утворюють 4-7-членне насичене гетегетероциклічне кільце, як варіант, заміщене прироциклічне кільце, що, як варіант, крім того містить наймні одним гідроксилом, а кільцевий атом оксигену, гетероциклічне кільце, як R16 представляє атом гідрогену або С 1-С6алкіл, варіант, заміщене принаймні одним замісником, феніл або насичену або ненасичену 5-10-членну вибраним з гідроксилу та С 1-С 6алкоксилу; гетероциклічну кільцеву систему, що містить приR12а представляє атом гідрогену або С1-С6алкіл; наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з R13 представляє С 1-С6алкіл, аміно або феніл; нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як R14 та R15 , кожне незалежно, представляють атом варіант, заміщена, як визначено вище для R10; або гідрогену або С 1-С6алкіл, феніл або насичену або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. ненасичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву 2. Сполука за п.1, де m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; систему, що містить принаймні один кільцевий кожний R1 незалежно представляє галоген, ціано, гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сугідроксил, С1-С6алкіл, С1-С6алкокси або сульфольфур у, кожна група, як варіант, заміщена, як винамідо; значено вище для R10, або 5 77809 6 R14 та R15 разом з атомом нітрогену, до якого вони 1,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4приєднані, утворюють 4-7-членний насичений гефлуорфеніл)ацетамід), тероцикл; а N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранR16 представляє атом гідрогену або С 1-С6алкіл, 1,4'-піперидин]-1'-іл)-2феніл чи насичену або ненасичену 5-10-членну гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, гетероциклічну кільцеву систему, що містить приN-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофураннаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з 1,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як метоксифеніл)ацетамід, варіант, заміщена, як визначено вище для R10; 2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N3. Сполука за п.1 або п.2, де Х та Y мають значенциклопропіл-4-флуорбензамід, ня, показані у нижченаведеній таблиці: N-(2{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранХ Y 1,4'-піперидин]-1'-іл)-2зв'язок О гідроксипропіл]феніл)ацетамід, О зв'язок N-(4-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,3НСН2 зв'язок спіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'зв'язок СН2 іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, СН2 О N-циклопропіл-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3НО СН2 спіро[[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'С(О) О іл)пропіл]окси}бензамід, О С(О) N-(4-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[2СН2 СН2 бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-СН=С(СН 3)іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, 4. Сполука за будь-яким одним з пп.1-3, де Z N-(5-хлор-2{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[2представляє зв'язок -О- або -СН2. бензофуран-1,4'-піперидин]-1'5. Сполука за будь-яким одним з пп.1-4, де R 3 іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, представляє -NHC(О)R10 або -C(О)NR11R12. N-(2{[(2S)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,3Н-спіро[26 Сполука за будь-яким одним з пп.1-5, де t дорівбензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}-4нює 0, 1 або 2. метоксифеніл)ацетамід, 7. Сполука за будь-яким одним з пп.1-5, де кожне N-[2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[2R9 незалежно представляє галоген, гідроксил, кабензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}-5рбоксил, С1-С4алкоксил, С1-С4алкоксикарбоніл, С1(трифлуорметил)феніл]ацетамід, С4галогеналкіл чи С1-С4алкіл. N-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(2-метил-1'Н-спіро[інден8. Сполука за п.1, яку вибрано з групи: 1,4'-піперидин)-1'-іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(2,3-дигідро-1'Н-спіро[інден-1,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(2-оксо-1'Н-спіро[12,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-3,4'-піперидин]-1'флуорфеніл)ацетамід, іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nметоксифеніл)ацетамід, циклопропіл-4-гідроксибензамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]окси}-Nгідроксифеніл)ацетамід, циклопропіл-4-гідроксибензамід, N-[2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-5піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]окси}-4(трифлуорметил)феніл]ацетамід, гідрокси-N-метилбензамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nпіперидин]-1'-іл)-2-гідрокси]окси}-4-гiдpoкcи-Nциклопропілбензамід, мeтилбeнзaмiд, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-(2-{[(2S)-3-{5-хлор-1'Н-спіро[1,3-бензодіоксолпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4циклопропіл-4-флуорбензамід, гідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н-спіро[1,3-бензодіоксолпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2циклопропіл-4-метоксибензамід, метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, триN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранфлуорацетат, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н-спіро[1,3метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, трибензодіоксол-2,4'-піперидин]-1'флуорацетат, іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2гідрокси-2-метил-3-(1'Нбензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2спіро[1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидин]-1'гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[2-бeнзoфypaн 7 77809 8 1,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гiдpoкcипpoпiл]oкcи}-4метоксифеніл)ацетамід, гідроксифеніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-xлoр-1'H,3H-cпipo[1-бeнзoфypaнN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гiдpoкcипpoпiл]oкcи}-41,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксифеніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, N-[2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[1-бeнзoфypaн2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гiдpoкcипpoпiл]oкcи}-5піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси(трифлуорметил)феніл]ацетамід, N-метилбензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nпіперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл]окси}циклопропілбензамід, N-циклопропіл-4-гідроксибензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксициклопропіл-4-флуорбензамід, N-(2-гідроксіетил)бензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-(2-аміноетил)-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nбензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2циклопропіл-4-метоксибензамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-22,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4метилпропіл]окси)-4-гідроксифеніл)ацетамід, тригідрокси-N-метилбензамід, флуорацетат, N-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[22,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксифеніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4'-піперидин]-1'-іл)-21,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, флуорфеніл)ацетамід, N-(2-({(2S)-3[(2S)-5-хлор-1Н',3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-21,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-21,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, метоксифеніл)ацетамід, N-(2-({(2S)-3-[(2S)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(6-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nгідроксипропіл}окси)-4-метоксифеніл)ацетамід, циклопропіл-4-флуорбензамід, N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-xлop-1'H,3H-cпipo[1N-(2-[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранбeнзoфypaн-2,3'-пipoлiдин]-1'-iл]-21,4'-піперидин]-1'-іл)-2гiдpoкcипpoпіл}окси)-4-метоксифеніл]ацетамід, гідроксипропіл]феніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,3'N-(4-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1'Н,3Нпіролідин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиспіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'N-метилбензамід, іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-циклопропіл-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Нпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4спіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'гідроксибензойна кислота, трифлуорацетат, іл)пропіл]окси}бензамід, 3-(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(4-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-1,4'-піперидин]-1'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, ол, N-(5-хлор-2{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[23(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1бензофуран-1,4'-піперидин]-1'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3N-(2-{[(2S)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'Н,3Н-спіро[2ол, бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}-43-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'метоксифеніл)ацетамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-[2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[2(морфолін-4-ілкарбоніл)фенол, бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}-5та фармацевтично прийнятні солі та сольвати (трифлуорметил)феніл]ацетамід, будь-якої з них. N-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(2-метил-1'Н-спіро[інден9. Сполука за п.1, яку вибрано з групи: 1,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(2,3-дигідро-1'Н-спіро[інден-1,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси)феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(2-оксо-1'Н-спіро[12,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-3,4'-піперидин]-1'флуорфеніл)ацетамід, іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N 9 77809 10 циклопропіл-4-гідроксибензамід, піролідин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-метилбензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]окси}-N2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'циклопропіл-4-гідроксибензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,4Нгідроксибензойна кислота, трифлуорацетат, спіро[хромен-3,4'-піперидин]-1'3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіл]окси}-4ол, гідрокси-N-метилбензамід, трифлуорацетат, 3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси]окси}-4-гідрокси-Nгідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3метилбензамід, ол, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н-спіро[1,3-бензодіоксол3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, (морфолін-4-ілкарбоніл)фенол, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н-спіро[1,3-бензодіоксол2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н-спіро[1,3-бензодіоксол-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nметилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, триметилбензамід, трифлуорацетат, флуорацетат, N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1'Н-спіро[хроменN-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н-спіро[1,32,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензодіоксол-2,4'-піперидин]-1'гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуораіл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, цетат, N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-2-метил-3-(1'НN-(2-{[(2S)-3-(6-xлop-3,4-дигiдpo-1'H-cпipo[xpoмeнспіро[1,3-бензодіоксол-2,4'-піперидин]-1'2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гідроксипропіл]окси}-4іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, флуорфеніл)ацетамід, трифлуорацетат, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1'Н-спіро[хромен1,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42,4'-піперидин}-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nгідроксифеніл)ацетамід, метилбензамід, трифлуорацетат, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(6-xлop-3,4-дигiдpo-1'H-cпipo[xpoмeн1,4'-піперидин]-1'-іл)-22,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-{2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1'Н-спіро[хроменпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2N-метилбензамід, метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, три2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'флуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідрокси-2-метоксипропіл]окси}N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-циклопропіл-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл}окси)-4-гідроксифеніл]ацетамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиN-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-xлop-1'H,3H-cпipo[1N-(2-гідроксіетил)бензамід, бeнзoфypaн-2,3'-пipoлiдин]-1'-iл]-2N-(2-амiнoeтил)-2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[1гідроксипропіл}окси)-4-гідроксифеніл]ацетамід, бeнзoфypaн-2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран(піролідин-1-ілкарбоніл)фенол, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-41-{(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофурангідpoкcи-N-мeтилбeнзaмiд, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-(2{[(2S)-3-(5-флyop-1'H,3H-cпipo[1-бeнзoфypaнгідроксибензоїл)піперидин-4-ол, 2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гiдpoкcипpoпiл]oкcи}-4(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1гідроксифеніл)ацетамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-[2-({[(2S)-3[(2S)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1(піперидин-1-ілкарбоніл)фенол, бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-2(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-2ол, гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[11,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-2гідроксибензоїл)піперидин-4-ол, гідроксипропіл}окси)-4-метоксифеніл]ацетамід, N-[4-гідрокси-2-({(2S)-2-гідрокси-3-[5N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1(трифлуорметил)-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'бензофуран-2,3'-піролідин]-1'-іл]-2піперидин]-1'-іл]пропіл}окси)феніл]ацетамід, гідроксипропіл}окси)-4-метоксифеніл]ацетамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,3'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2 11 77809 12 гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-32,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси)феніл)ілбензоат, 4-гідроксипіперидин-1-карбоксамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[1-бeнзoфypaнбензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2гідроксипропіл]окси}-4-флуорбензоїл)піролідин-3гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, трифлуораол, цетат, (3S)-1-[4-гідрокси-2-({(2S)-2-гідрокси-3-[5N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран(трифлуорметил)-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл]пропіл}окси)бензоїл]піролідин-3гідроксифеніл)сечовина, трифлуорацетат, ол, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран(3S)-1-(4-флуор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'флуорфеніл)сечовина, трифлуорацетат, іл)пропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, N-{[(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[12,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксифеніл)аміно]карбоніл}метансульфонамід, гідроксипропіл]окси}бензойна кислота, гідрохлотрифлуорацетат, рид, (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1(3S)-1-(4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, гідроксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацеN-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1тат, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2іл]ацетамід, гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацепіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4тат, метилбензойна кислота, гідрохлорид, (4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4гідроксипропіл]окси}-4-метилбензоїл)піролідин-3метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, ол, (4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранбензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4метилбензойна кислота, гідрохлорид, метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, (2S)-1-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-3-(2-{[2-(гідроксиметил)морфолінпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси]-N4-іл]карбоніл}-5-метилфенокси)пропан-2-ол, метилсульфоніл)бензамід, трифлуорацетат, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-1Нгідроксипропіл]окси}-4-метилбензоїл)піролідин-3тетразол-5-ілбензамід, біс(трифлуорацетат), ол, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[(3R)-3піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-[(4R)-2,5(диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол діоксоімідазолідин-4-іл]метил-4-гідроксибензамід, біс(трифлуорацетат), 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[(3S)-3гідроксибензоїл)-3-(трифлуорметил)піролідин-3(диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол ол, біс(трифлуорацетат), 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(3S)-1-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(трифлуорметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3N-[2-(ацетиламіно)етил]-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Нол, трифлуорацетат, спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[(3S)-3N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1метоксипіролідин-1-іл]карбоніл}фенол, трифлуобензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2рацетат, гідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)ацетамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(3S)-N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[(2R)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}феніл)-3-гідроксипіролідин-1трифлуорацетат, карбоксамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[(2S)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}феніл)-3-гідроксипіролідин-1трифлуорацетат, карбоксамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3 13 77809 14 (гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2трифлуорацетат, гідроксипропіл]окси}бензойна кислота, трифлуо1-(2-{[(2S)-3-{5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранрацетат, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-3'-флуор-1'Н,3Н-спіро[1гідроксибензоїл)-О-пролінамід, трифлуорацетат, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'H,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиN-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(5-метил-1'Н,3НN-(2-гідроксипропіл)бензамід, спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиN-(5-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[1N-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)пропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'метоксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси]-NN-(5-xлop-4-гiдpoкcи-2-{[(2S)-2-гiдpoкcи-3-(1'H,3Hциклопентил-4-гідроксибензамід, cпipo[1-бeнзoфypaн-2,4'-пiпepидин]-1'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(2-метоксіетил)бензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)-3піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4-гiдpoкcигідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, N-(2-гiдpoкcифeнiл)бeнзaмiд, (3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(трет-бутил)-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)-3гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(3S)-1-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Нпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиспіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'N-(2-гідрокси-1-метилетил)бензамід, іл)пропіл]окси) бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуо2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'рацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-ізобутилбензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-5-метил2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'бензойна кислота, гідрохлорид, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-(4-гідроксициклогексил)бензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'метоксибензойна кислота, гідрохлорид, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(2,3(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1дигідроксипропіл)-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-5-метилбензоїл)піролідин-3піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиол, трифлуорацетат, N-(2-ґідроксіетил)-N-метилбензамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1метил N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-метоксибензоїл)піролідин-3гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)серинат, ол, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2етилпропіл)-4-гідроксибензамід, гідроксипропіл]окси}бензойна кислота, гідрохло2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'рид, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси(3S)-1-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, трифпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксилуорацетат, N-[1-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл]бензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-5піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nфлуорбензойна кислота, гідрохлорид, {[(1S,2R,5S)-6,6-диметилдицикло[3,1,1]гепт-2(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1ил]метил}-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-5-флуорбензоїл)піролідин-3піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиол, трифлуорацетат, N-[1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]бензамід, N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[4-(2гідроксипропіл]окси}феніл)піролідин-1гідроксіетил)піперазин-1-іл]карбоніл}фенол, карбоксамід, трифлуорацетат, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'метил 4-(ацетиламіно)-3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Нпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}бензоат, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'4-(ацетиламіно)-3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-[5-(1,1 15 77809 16 диметилпропіл)-2-гідроксифеніл]-43-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксибензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'флуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]бензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4,42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'дифлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(циклопропілметил)-4-гідроксибензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'фенілбензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-піролідин-1-ілбензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-({(2R)-2N-[(1R,4S)-дицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-2-{[(2S)-3-(5[гідрокси(дифеніл)метил]піролідин-1хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'іл}карбоніл)фенол, іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'4-(4-хлорфеніл)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Нпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиспіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-(2-гідроксіетил)-N-метилбензамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидин3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'4-ол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(піролідин-1-ілкарбоніл)фенол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-(2-гідрокси-1-фенілетил)бензамід, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-([4-(21-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксіетил)піперазин-1-іл]карбоніл)фенол, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-43-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксибензоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[33-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(3,44-(4-хлорфеніл)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Ндигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, спіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[24-ол, (гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[42,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксибензоїл)-N,N-диметилпролінамід, 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранметил (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[11,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксибензоїл)-4-фенілпіперидин-4-ол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-43-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксипролінат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(3,4(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4-{[23-ол, (гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксипіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3N-(2-гідроксициклогексил)бензамід, (диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'1-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(41,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4фенілпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, гідроксибензоїл)-N,N-диметилпролінамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)фенол, циклогексил-4-гідрокси-N-(2-гідроксіетил)бензамід, 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранметил (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[22,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксибензоїл)піперидин-3-ол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипролінат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2(циклопропілметил)-4-гідрокси-N-пропілбензамід, бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси3-ол, N,Nдіізобутилбензамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(1,3фенілпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-(2-трет-бутоксіетил)-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Нпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)фенол, гідpoкcипpoпiл]oкcи}-4-гiдpoкcи-N1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуранiзoбyтилбeнзaмiд, 1,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4 17 77809 18 гідроксибензоїл)піперидин-3-ол, N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]бензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-N(циклопропілметил)-4-гідрокси-N-пропілбензамід, (циклопропілметил)-4-гідроксибензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксипіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиN,N-діізобутилбензамід, N-піролідин-1-ілбензамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-[(1R,4S)-дицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-2-{[(2S)-3-(5піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(1,3хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, іл)-2-гідроксипропіл]окси]-4-гідроксибензамід, N-(2-трет-бутоксіетил)-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'Н,3H-cпipo[2-бeнзoфypaн-1,4'спіро[2-бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2пiпepидин]-1'-iл)-2-гiдpoкcипpoпiл]oкcи}-4-гідpoкcигідроксипропіл]окси}4-гідроксі-N-ізобутилбензамід, N-(2-гiдpoкcи-1-фeнiлeтил)бeнзaмiд, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, N-(2-гідроксициклогексил)бензамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4,42,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4дифлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, гідроксибензоїл)піролідин-3-карбоксамід, трифлу2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'орацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-гідроксипропіл)бензамід, 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксибензоїл)-L-пролінамід, трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1N-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксипропіл]окси}4-{[(3R)-3піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N(диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол циклопентил-4-гідроксибензамід, біс(трифлуорацетат), 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-(2-метоксіетил)бензамід, гідроксипропіл]окси}-4-{[(3R)-32-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'(гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокситрифлуорацетат, N-(2-гідроксифеніл)бензамід, 2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксигідроксипропіл]окси}-4-{[(3S)-3N-(2-гідрокси-1-метилетил)бензамід, (гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'трифлуорацетат, піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксі2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1N-ізобутилбензамід, бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'гідроксипропіл]окси}-4-(піролідин-1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиілкарбоніл)фенол, трифлуорацетат, N-(2-гідроксіетил)бензамід, N-(2-{[(2R)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиметоксифеніл)ацетамід, N-(4-гідроксициклогексил)бензамід, метил 2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(2,3гідроксипропіл]окси}бензоат, дигідроксипропіл)-4-гідроксибензамід, 2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранметил N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[22,4'-піперидин]-1'-іл)-2бензофуран-1,4'-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}бензойна кислота, гідрохлогідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)серинат, рид, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(1бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2етилпропіл)-4-гідроксибензамід, гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'3-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1'-іл)-2-гідpoкcипpoпiл]oкcи}-4-гiдpoкcи2,4'-піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-(тeтpaгiдpoфypaн-2-iлмeтил)бeнзaмiд, (піролідин-1-ілкарбоніл)фенол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-(4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N-[1-(гідроксиметил)-2,2-диметилпропіл]бензамід, гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-{5-xлop-2-[3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[1-бeнзoфypaнпіперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2-гідроксипропокси]-4N-[1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]бензамід, гідроксифеніл}циклопентанкарбоксамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[2-бензофуран-1,4'N-{5-xлop-2-[3-(5-флyop-1'H,3H-cпipo[1піперидин]-1'-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибeнзoфypaн-2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2 19 77809 20 R4 R6 гідроксипропокси]-4O X Y (CH ) гідроксифеніл}циклопентанкарбоксамід, N N-{5-хлор-4-гідрокси-2-[2-гідрокси-3-(1'Н,3НR5 R7 z спіро[1-бензофуран-2,4'-піперидин]-1'R8 (R1) m іл)пропокси]феніл}циклопентанкарбоксамід, (R2) n , (IV) N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[11 2 де m, R , n, R , q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 та R8 вибензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2значено у формулі (І), зі сполукою формули гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)бензамід, R3 трифлуорацетат, HO N-(5-xлop-2-{[(2S)-3-(5-флyop-1'H,3H-cпipo[1(R9) t бeнзoфypaн-2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)бензамід, ,(V) трифлуорацетат, де R3, t та R9 визначено у формулі (I), у присутносN-(5-xлop-2-{[(2S)-3-(5-xлop-1'H,3H-cпipo[1ті придатної основи; бeнзoфypaн-2,4'-пiпepидин]-1'-iл)-2після чого, як варіант, утворюють фармацевтично гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)сечовина, прийнятну сіль або сольват. трифлуорацетат, 13. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2визначені у п.1, у якому, коли R3 представляє гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)сечовина, NHC(О)R10, здійснюють взаємодію сполук формутрифлуорацетат, ли N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1R R HO X Y (CH ) (R ) бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2N O гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, R R z N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1'Н,3Н-спіро[1R NH (R ) бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2(R ) ,(VI) гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, де m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R 4, R5 , R6, R7, R 8, t та R9 N-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1-бензофуранвизначено у формулі (І), зі сполукою формули 2,4'-піперидин]-1'-іл)-2L1 R10 гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, N-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[1O , (VII) бензофуран-2,4'-піперидин]-1'де L1 представляє відщеплювану гр упу, а R10 виіл)пропіл]окси}феніл)сечовина, значено у формулі (І); N-(4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1'Н,3Н-спіро[1після чого, як варіант, утворюють фармацевтично бензофуран-2,4'-піперидин]-1'-іл)-2прийнятну сіль або сольват. гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, 14. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її N-(4-флуор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1'Н,3Н-спіро[1фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які бензофуран-2,4'-піперидин]-1'визначені у п.1, у якому, коли R3 представляє іл)пропіл]окси}феніл)сечовина, та фармацевтично C(O)NR11R12, здійснюють взаємодію сполуки форприйнятні солі та сольвати будь-якої з них. мули 10. Сполука формули (І) або її фармацевтично R R HO X Y (CH ) (R ) прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9 N O для застосування у терапії. R R z C(O)L R 11. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її (R ) (R ) , (VIII) фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які де L2 представляє відщеплювану груп у, a m, R1, n, визначено у п.1, у якому здійснюють взаємодію R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 , R8, t та R9 визначено у сполуки формули (CH ) X Y формулі (І), зі сполукою формули (IX) NH NHR11R12, (IХ) z де R11 та R 12 визначено у формулі (І); (R1 ) m після чого, як варіант, утворюють фармацевтично (R 2 )n , (ІІ) прийнятну сіль або сольват. 1 2 де m, R , n, R , q, X, Y та Z визначено у формулі 15. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її (І), зі сполукою формули фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які R3 R8 визначені у п.1, у якому, коли R3 представляє O O NHC(О)R10, R10 представляє -NR14R15 , a R14 та R15 (R 9) t 7 R представляють гідроген, здійснюють взаємодію R5 R4 R6 сполуки формули (VI) , (ІІІ) R R де R3, R4, R5, R6, R7, R8, t та R9 визначено у форHO X Y (CH ) (R ) мулі (І); N O R R z після чого, як варіант, утворюють фармацевтично NH R (R ) прийнятну сіль або сольват. (R ) , (VI) 12. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її де m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R 4, R5 , R6, R7, R 8, t та R9 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено у формулі (І), з калійціанатом; визначено у п.1, у якому здійснюють взаємодію після чого, як варіант, утворюють фармацевтично сполуки формули прийнятну сіль або сольват. 2 q 4 6 9 2 q 5 7 8 1 m 2 2 n 4 6 9 2q 5 8 1 m 2 t 7 2 n 2 q 4 6 9 2q 5 7 8 1 m 2 n 2 t t 21 16. Проміжна сполука формули 77809 22 джувачем або носієм. O (CH ) 19. Спосіб отримання фармацевтичної композиції NH за п.18, у якому змішують сполуку формули (І) або (CH2) s її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9 з фармацевтично прийнятним R1a 2a (R ) w , ІІА ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 1a де R вибрано з групи: флуор, хлор, метил та 20. Застосування сполуки формули (І) або її фартрифлуорметил; s дорівнює 1 або 2; q дорівнює 0 мацевтично прийнятної солі або сольвату за будь2a чи 1; w дорівнює 0 чи 1; a R представляє флуор. яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту для ліку17. Спосіб отримання сполуки формули (IIА) за вання хвороб або станів людини, в яких є корисп.16, в якій s дорівнює 1, у якому здійснюють взаєним модулювання активності рецептора хемокіну. модію сполуки формули 21. Застосування сполуки формули (І) або її фарL1 мацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким з пп.1-9 у виробництві медикаменту для заL2 стосування у лікуванні ревматоїдного артриту. R1a , (XX) 1 22. Застосування сполуки формули (І) або її фарде L представляє придатну відщеплювану гр упу 2 мацевтично прийнятної солі або сольвату за будьабо алкоксил, L представляє придатну відщеплюяким з пп.1-9 у виробництві медикаменту для завану гр упу, a R1a визначено у формулі (IIА), зі спостосування у лікуванні хронічної обструктивної лукою формули хвороби легенів. (CH2 )q O 23. Застосування сполуки формули (І) або її фарN R2 0 мацевтично прийнятної солі або сольвату за будьяким з пп.1-9 у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні астми. (R2a)w , (XXII) 24. Застосування сполуки формули (І) або її фар20 2a де R представляє захисну гр упу, a q, w та R мацевтично прийнятної солі або сольвату за будьвизначено у формулі (IIА), з утворенням сполуки яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту для заформули стосування у лікуванні розсіяного склерозу. OH(CH ) L1 25. Спосіб лікування запальної хвороби, у якому N R20 пацієнту, який цього потребує, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за (R2a) w будь-яким з пп.1-9. R1 a , (XXIV) 26. Спосіб лікування хвороби дихальних шляхі в, у потім реакцію циклізації, а потім видалення захисякому пацієнту, який цього потребує, вводять теної групи R20. рапевтично ефективну кількість сполуки формули 18. Фармацевтична композиція, що містить сполу(І) або її фармацевтично прийнятної солі або соку формули (І) або її фармацевтично прийнятну львату за будь-яким з пп.1-9. сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9 в асоціації з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розрі2 q 2 q Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування у терапії. Хемокіни грають важливу роль в імунних та запальних реакціях у різноманітних хворобах та розладах, залучаючи астму та алергічні хвороби, а також аутоімунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є збільшуваною надродиною білків розміром 8-14кДа, охарактеризованою збереженою чотирьох-цистеїновою функціональною послідовністю. Надродину хемокінів можна поділити на дві головні групи, що виявляють характеристичні структурні функціональні послідовності, родини Cys-X-Cys (C-X-C) та C ys-Cys (C-C). Це виявлено на базі одиничних амінокислотних вставок між NHпроксимальною парою цистеїнових залишків та подібності послідовностей. Хемокіни С-Х-С залучають кілька потужних хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то інтерлейкін-8 (IL-8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (NAP-2). Хемокіни С-С залучають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофілів, як-то хемотактичні білки 1-3 моноцитів людини (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), RANTES (регульовані на активування, нормальне Т-експресування та секретування), еотаксин та запальні білки макрофагів 1a та 1b (ΜΙΡ-1a та ΜΙΡ-1b). Дослідження продемонстрували, що дія хемокінів опосередкована підродинами сполучених з білком G рецепторів, серед яких є рецептори CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 та C XCR4. Ці рецептори представляють гарні цілі для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, могли б бути корисними у лікуванні розладів та хвороб, як-то вищезгаданих. Згідно з представленим винаходом запропоновано сполуку формули (I) де m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; 23 77809 24 кожне R1 незалежно представляє галоген, ціабензольним кільцем з утворенням 8-11-членної но, гідроксил, С1-С6алкіл, С1-С6галогеналкіл, С1кільцевої системи, гетероциклічне кільце або кільС6алкокси або сульфонамідо (-SO2NH2); цеву систему, як варіант, заміщено принаймні одX представляє зв’язок, -СН2-, -О- чи -С(О)-, a Y ним замісником, вибраним з групи: галоген, гідропредставляє зв’язок, -СН2-, -О- чи -С(О)-, або X та ксил, амідо(-CONH2), С1-С6алкіл, С1Υ разом представляють групу -СН= С(СН 3)- або С6гідроксіалкіл, С1-С6алкокси, С1С(СН3)= СН-, a Z представляє зв’язок, -О-, -ΝΗС6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, С1або -СН2-, за умови, що тільки одне з Χ, Υ та Ζ С6алкіламіно, діС1-С6алкіламіно, С1може представляти зв’язок одночасно, та за умоС6алкілкарбоніл, С1-С6алкілкарбоніламіно, С1ви, що X та Υ не представляють одночасно -О-або С6алкіламінокарбоніл, ді- С1-С6алкіламінокарбоніл, -С(О)-; феніл, галогенфеніл, фенілкарбоніл, фенілкарбоn дорівнює 0, 1 або 2; нілокси та гідроксидифенілметил; кожне R2 незалежно представляє галоген або R12a представляє атом гідрогену або С 1С1-С6алкіл; С6алкіл; q дорівнює 0 або 1 ; R13 представляє С 1-С6алкіл, аміно (-NH2) або 3 10 11 12 R представляє -NHC(O)R , -C(O)NR R або феніл; -COOR 12a ; R14 та R15, кожне незалежно, представляють R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, предатом гідрогену, або С1-С6алкіл, С1ставляють атом гідрогену або С1-С6алкіл; С6алкілсульфоніл, феніл або насичену або ненаt дорівнює 0, 1 або 2; сичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву сискожне R9 незалежно представляє галоген, ціатему, що містить принаймні один кільцевий гетено, гідроксил, карбоксил, С1-С6алкокси, С1роатом, вибраний з нітрогену, оксигену та С6алкоксикарбоніл, С1-С6галогеналкіл, або С1сульфур у, кожна група, як варіант, заміщена, як С6алкіл, як варіант, заміщений принаймні одним визначено вище для R10, або замісником, вибраним з карбоксилу та С 1R14 та R15 разом з атомом нітрогену, до якого С6алкоксикарбонілу; вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене R10 представляє С 1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С3гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того С6циклоалкіл, адамантил, С3-С6ци-клоалкеніл, містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або феніл або насичену або ненасичену 5-10-членну сульфур у, ге тероциклічне кільце, як варіант, замігетероциклічну кільцеву систему, що містить прищене принаймні одним гідроксилом; та наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з R16 представляє атом гідрогену, або С1нітрогену, оксигену та сульфур у, кожне з них може С6алкіл, феніл або насичену або ненасичену 5-10бути, як варіант, заміщене одним або більше замічленну гетероциклічну кільцеву систему, що міссниками, що незалежно вибрано з групи: нітро, тить принаймні один кільцевий гетероатом, вибрагідроксил, оксо, галоген, карбоксил, С1-С6алкіл, С1ний з нітрогену, оксигену та сульфур у, кожна груС6алкокси, С1-С6алкілтіо, С1-С6алкілкарбоніл, С1па, як варіант, заміщена, як визначено вище для С6алкоксикарбоніл, феніл та -NНС(О)-R13, або R10; 10 14 15 16 R представляє -NR R aбo -O-R ; або її фармацевтично прийнятну сіль або соR11 та R 12, кожне незалежно, представляють льват. (і) атом гідрогену, У контексті представленого опису, якщо не (іі) 3-6-членне насичене або ненасичене кільвказано інше, алкільний або алкенільний замісник це, що містить, як варіант, принаймні один кільцеабо алкіл у заміснику можуть бути лінійними або вий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та розгалуженими. Алкіли у ді-алкіламіно або дісульфур у та, як варіант, крім того містить місткову алкіламінокарбонільному заміснику можуть бути груп у, кільце, як варіант, заміщене принаймні ододнаковими або різними. Галогеналкільний або ним замісником, вибраним з групи: галоген, гідрогалогенфенільний замісник містять принаймні ксил, С1-С6алкіл, С1-С6гідроксіалкіл та С 1один атом галогену, наприклад, один, два, три або С6галогеналкіл, чотири атоми галогену. Гідроксіалкільний замісник (ііі) С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принайможе містити одну або більше гідроксигруп, але мні одним замісником, вибраним з групи: галоген, переважно містить одну або дві гідроксигрупи. аміно (-NН2), гідроксил, С1-С6галогеналкіл, карбокУ кільці, заміщеному R2, R2 може бути приєдсил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбоніл, С1наним до будь-якого придатного кільцевого атому С6алкілкарбоніламіно та 3-6-членне насичене або карбону, залучаючи атом карбону з (CH2)q , коли ненасичене кільце, що містить, як варіант, приR11 та R12 або R14 та R15 представляють 4-7наймні один кільцевий гетероатом, вибраний з членний насичений гетероцикл, слід розуміти, що нітрогену, оксигену та сульфур у та, як варіант, гетероцикл містить не більше двох кільцевих гетекрім того містить місткову групу, кільце, як варіант, роатомів: кільцевий атом нітрогену, до якого призаміщене принаймні одним замісником, вибраним єднано R11 та R12 або R14 та R15, та як варіант, кіз групи: галоген, гідроксил, оксо (=О), С1-С6алкіл, льцевий атом нітрогену, оксигену або сульфуру. У С1-С6гідроксіалкіл та С1-С6галогеналкіл, або визначенні R10 (або R14’ R1S або R16), слід зауважи(iv) С1-С6алкілсульфоніл, або ти, що насичена або ненасичена 5-10-членна геR11 та R12 разом з атомом нітрогену, до якого тероциклічна кільцева система може мати аліциквони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене лічні або ароматичні властивості. гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того Подібно, у визначенні R11 або R12 3-6-членне містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або насичене або ненасичене кільце, що містить, як сульфур у, та яке є, як варіант, конденсованим з варіант, принаймні один кільцевий гетероатом 25 77809 26 може мати аліциклічні або ароматичні властивості. СН2 СН2 О Ненасичена кільцева система буде частково або O СН2 СН2 повністю ненасиченою. -СН=С(СН 3)зв’язок У втіленні винаходу, m дорівнює 0 або 1. 1 Кожне R незалежно представляє галоген (наУ втіленні винаходу, Χ, Υ та Ζ мають значення, приклад, хлор, флуор, бром або йод), ціано, гідропоказані нижче: ксил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, X Υ Z трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С1-С6, перевазв’язок 0 СH2 жно С1-С4галогеналкіл (наприклад, трифлуормеO зв’язок СH2 тил), С1-С6; переважно С1-С4алкокси (наприклад, СН2 О зв’язок метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси) або О СН2 зв’язок сульфонамідо. 1 С(О) 0 зв’язок У втіленні винаходу, кожне R незалежно O С(О) зв’язок представляє галоген, С1-С6, переважно С1-С4алкіл СН2 СН2 зв’язок або С1-С6, переважно С1-С4галогеналкіл. 1 зв’язок O O В іншому втіленні кожне R незалежно предO зв’язок O ставляє флуор, хлор, метил або трифлуорметил. -СН=С(СН 3)зв’язок Комбінації X та Y, що представляють особливий інтерес, залучають будь-що одне або більше з В іншому втіленні винаходу, Χ, Y та Ζ мають наступного: значення, показані нижче: X Y X Υ Ζ зв’язок О зв’язок О СН2 О зв’язок О зв’язок СН2 СН2 зв’язок СН2 зв’язок О зв’язок СН2 зв’язок СН2 О СН2 О СН2 О зв’язок О СН2 С(О) 0 у ще одному втіленні винаходу, Χ, Υ та Ζ маО С(О) ють такі значення: СН2 СН2 -СН=С(СН 3)X Υ Ζ зв’язок О СН2 У втіленні винаходу, X та Υ мають значення, О зв’язок СН2 показані нижче: СН2 О зв’язок X зв’язок О СН2 О С(O) О СН2 Υ 0 зв’язок О СН2 O С(О) СН2 -СН=С(СН 3) У втіленні винаходу Ζ представляє зв’язок, -Оабо -СН2-. Комбінації Χ, Υ та Ζ, що представляють особливий інтерес, залучають будь-що одне або більше з наступного: X зв’язок О СН2 зв’язок СН2 С(О) О СН2 О зв’язок Υ 0 зв’язок зв’язок СН2 О О С(О) СН2 зв’язок 0 Ζ СН2 СН2 О О зв’язок зв’язок зв’язок зв’язок О О Кожне R2 незалежно представляє галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод) або С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил або н-гексил). У втіленні винаходу, η дорівнює 1 та R2 представляє галоген, особливо флуор. У втіленні винаходу, R3 представляє NHC(O)R10. В іншому втіленні винаходу, R представляє C(O)NR11R12. R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або С 1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). У втіленні винаходу, R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, представляють атом гідрогену або метил. В іншому втіленні винаходу, R4, R 5, R6 та R7 , кожне, представляють атом гідрогену, a R8 представляє метил. У втіленні винаходу, R4, R5, R6, R7 та R8, кожне, представляють атом гідрогену. У втіленні винаходу, t дорівнює 0, 1 або 2. Кожне R9 незалежно представляє галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод), ціано, гідроксил, карбоксил, С1-С6, переважно С1-С4алкокси 27 77809 28 (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси або нзоліл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індобутокси), С1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл ліл, хінолініл, бензимідазоліл, триазоліл, тетразо(наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нліл, піридиніл та комбінації будь-яких двох або пропоксикарбоніл або н-бутоксикарбоніл), С1-С6, більше їх. переважно С1-С4галогеналкіл (наприклад, трифлуУ втіленні винаходу, R10 представляє С 1орметил), або С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наС6алкіл, С3-С6циклоалкіл, феніл або насичену або приклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ненасичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), та, як систему, що містить принаймні один кільцевий варіант, заміщене принаймні одним замісником гетероатом (наприклад, один або два кільцеві ге(наприклад, одним, двома або трьома замісникатероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оксими) незалежно вибраним з карбгідроксилу та С 1гену та сульфур у, кожний з яких (тобто кожний з C6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл (наприклад, визначених гр уп та кільцевих систем) може бути, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, няк варіант, заміщеним одним, двома, трьома або пропоксикарбоніл або н-бутоксикарбоніл). чотирма замісниками, незалежно вибраними з У втіленні винаходу, кожне R9 незалежно групи: нітро, гідроксил, оксо, галоген, карбоксил, представляє галоген, ціано, гідроксил, карбоксил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл, С1-С6, переважно С1С1-С6, переважно С1-С4алкокси, С1-С6, переважно С4алкокси, С1-С6, переважно С 1-С4алкілтіо, С1-С6, С1-С4алкоксикарбоніл, С1-С6, переважно С 1переважно С1-С4алкілкарбоніл, С1-С6, переважно С4галогеналкіл або С1-С6, переважно С1-С4алкіл. С1-С4алкоксикарбоніл, феніл та -NHC(O)-R13. В іншому втіленні винаходу кожне R9 незалежВ іншому втіленні винаходу, R10 представляє но представляє галоген, гідроксил, карбоксил, меС1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл або феніл, кожний з тил, метокси, метоксикарбоніл або трифлуормеяких може бути, як варіант, заміщеним одним або тил. двома замісниками, незалежно вибраними з групи: R переважно зв’язано з атомом карбону, розгалоген, С1-С6, переважно С1-С4алкіл та С1-С6, ташованим у пара-позиції відносно атому карбону, переважно С1-С4алкокси. з яким зв’язано атом оксигену або R3, як позначеУ ще одному втіленні винаходу, R10 представно зірочками у частковій структурі, показаній нижляє С 1-С6алкіл, циклопентил або феніл. че: Альтернативно, R10 може представляти групу 14 15 NR R або -O-R 16. R14 та R15, кожне незалежно, представляють атом гідрогену, або С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н10 R може представляти С 1-С6, переважно С1бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нС4алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопрогексил), С1-С6, переважно С 1-С4алкілсульфоніл піл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н(наприклад, метилсульфо-ніл, етилсульфоніл, нгексил), С2-С6, переважно С2-С4алкеніл, С1пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, нС6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопенбутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, треттил або циклогексил), адамантил, С3бутилсульфоніл, н-пентилсульфоніл або нС6циклоалкеніл, феніл або насичену або ненасигексилсульфоніл), феніл або насичену або неначену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву систему, сичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву сисщо містить принаймні один кільцевий гетероатом тему, що містить принаймні один кільцевий гете(наприклад, один, два, три або чотири кільцеві роатом (наприклад, один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, оккільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітросигену та сульфур у, кожний з яких (тобто кожний з гену, оксигену та сульфур у, кожну гр упу (кожну з визначених гр уп та кільцевих систем) може бути, визначених гр уп, залучаючи кільцеві системи), як як варіант, заміщеним одним або більше (наприваріант, заміщено, як визначено вище для R 10 (що, клад, один, два, три або чотири) замісники незаяк варіант, заміщено одним або більше (наприлежно вибрано з нітро, гідроксил, оксо, галоген клад, одним, двома, трьома або чотирма) замісни(наприклад, флуор, хлор, бром або йод), карбокками, незалежно вибраними з групи: нітро, гідросил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, мексил, оксо, галоген (наприклад, флуор, хлор, бром тил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, або йод), карбоксил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С1-С6, перева(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нжно С1-С4алкокси (наприклад, метокси, етокси, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нпропокси або н-бутокси), С1-С6, переважно С 1гексил), С1-С6, переважно С1-С4алкокси (наприС4алкілтіо (наприклад, метилтіо або етилтіо), С1клад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С6, переважно С1-С4алкілкарбоніл (наприклад, С1-С1-6, переважно С1-С4алкілтіо (наприклад, меметилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, тилтіо або етилтіо), С1-С6, переважно С 1ізопропілкарбоніл, н-бутил карбоніл, н-пентил карС4алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилбоніл або н-гексил карбоніл), С1-С6, переважно С1карбоніл, н-пропіл карбоніл, ізопропілкарбоніл, нС4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл бутил карбоніл, н-пентилкарбоніл або н-гексил 13 або етоксикарбоніл), феніл та -NHC(O)-R . карбоніл), С1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл Насичена або ненасичена 5-10-членна гете(наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), 10 роциклічна кільцева система у R може бути мофеніл та -NHC(O)-R13), або R14 та R15 разом з атоноциклічною або поліциклічною (наприклад, дицимом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюклічною), приклади залучають піролідиніл, ють 4-7-членне насичене гетероциклічне кільце, піперидиніл, піразоліл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксащо, як варіант, крім того містить кільцевий атом 29 77809 30 нітрогену, оксигену або сульфур у (наприклад, піциклічною чи поліциклічною (наприклад, дициклічролідиніл, піперидиніл, морфоліно, піперазиніл ною), приклади залучають піролдиніл, піперидиніл, або тіоморфолініл), гетероциклічне кільце, як варіпіразоліл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіаант, заміщене принаймні одним гідроксилом (назоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, хінолініл, приклад, одним або двома гідроксилами). бензимідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піриди-ніл У R14 та R15 насичена або ненасичена 5-10та комбінації будь-яких дво х або більше їх. членна гетероциклічна кільцева система може R11 та R 12, кожне незалежно, представляють бути моноциклічною або поліциклічною (напри(і) атом гідрогену, клад, дициклічною), приклади залучають піроліди(іі) 3-6-членне насичене або ненасичене кільніл, піперидиніл, піразоліл, тіазолідиніл, тієніл, це, що містить, як варіант, принаймні один кільцеізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, вий гетероатом (наприклад, один, два, три або індоліл, хінолініл, бензимідазоліл, триазоліл, тетчотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані разоліл, піридиніл та комбінації будь-яких дво х або з нітрогену, оксигену та сульфур у та, як варіант, більше їх. крім того містить місткову гр упу (приклади залучаУ втіленні винаходу, R14 та R15 , кожне незалеють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, цикложно, представляють атом гідрогену або С 1-С6алкіл гексил, ди-цикло[2,2,1]гептил, феніл, піроліл, імічи С1-С6алкілсульфоніл, кожна група, як варіант, дазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, заміщена, як визначено вище для R10, або R14 та тетразоліл, піримідиніл, тієніл, фураніл, тетрагідR15 разом з атомом нітрогену, до якого вони прирофураніл та комбінації будь-яких двох або більше єднані, утворюють 5-6-членне насичене гетероциїх), кільце, як варіант, заміщене принаймні одним клічне кільце, що, як варіант, крім того містить кізамісником (наприклад, одним, двома або трьома льцевий атом нітрогену, оксигену або сульфур у, замісниками, незалежно), вибраними з групи: галогетероциклічне кільце, як варіант, заміщене приген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідронаймні одним гідроксилом. ксил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад, У наступному втіленні R14 та R15, кожне незаметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, лежно, представляють атом гідрогену або С 1трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл або нС6алкілсульфоніл, або R14 та R15 разом з атомом гексил), С1-С1, переважно С1-С4гідроксіалкіл (нанітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-6приклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або членне насичене гетероциклічне кільце, що, як -СН(ОН)СН3) та С1-С6, переважно С 1варіант, заміщено принаймні одним гідроксилом. С6галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), У ще одному втіленні R14 та R15, кожне неза(ііі) С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принайлежно, представляють атом гідрогену або метилмні одним замісником (наприклад, од-ним, двома, сульфоніл, або R14 та R15 разом з атомом нітрогетрьома або чотирма замісниками), вибраними з ну, до якого вони приєднані, утворюють групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або піролдинільне або піперидинільне кільце, що як йод), аміно (-NH2), гідроксил, С1-С6, переважно С1варіант, заміщено одним гідроксилом. С4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), карR16 представляє атом гідрогену, або С1-С6, пебоксил, С1-С6, переважно С1-С4алкокси (наприреважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нклад, метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нС1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл (наприпентил або н-гексил), феніл або насичену або неклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), С1-С6, насичену 5-10-членну гетероциклічну кільцеву сипереважно С1-С4алкілкарбоніламіно (наприклад, стему, що містить принаймні один кільцевий гетеметилкарбоніламіно або етилкарбоніламіно) та 3роатом (наприклад, один, два, три або чотири 6-членне насичене або ненасичене кільце, що міскільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітротить, як варіант, принаймні один кільцевий гетерогену, оксигену та сульфур у, кожну гр упу (кожну з атом (наприклад, один, два, три або чотири кільвизначених гр уп, залучаючи кільцеві системи), як цеві гетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену, варіант, заміщено, як визначено вище для R 10 (що, оксигену та сульфур у та, як варіант, крім того місяк варіант, заміщено одним або більше (напритить місткову груп у (приклади залучають циклопклад, одним, двома, трьома або чотирма) замісниропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, диками, незалежно вибраними з групи: нітро, гідроцикло[2,2,1]гептил, феніл, піроліл, імідазоліл, ксил, оксо, галоген (наприклад, флуор, хлор, бром піридиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, піриабо йод), карбоксил, С1-С6, переважно С1-С4алкіл мідиніл, тієніл, фураніл, тетрагідрофураніл та ком(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбінації будь-яких двох або більше їх), кільце, як бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил чи н-гексил), варіант, заміщене принаймні одним замісником С1-С6, переважно С1-С4алкокси (наприклад, меток(наприклад, одним, двома або трьома замісникаси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С1-С6, переми, незалежно), вибраними з групи: галоген (наважно С1-С4алкілтіо (наприклад, метилтіо або етиприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідроксил, лтіо), С1-С6, переважно С1-С4алкілкарбоніл оксо (=О), С1-С6, переважно С1-С4алкіл (напри(наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл, нклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), С1бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл або нС6, переважно С1-С4гідроксіалкіл (наприклад, гексилкарбоніл), С1-С6, переважно С1СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл СН(ОН)СН3) та С1-С6, переважно С 1або етоксикарбоніл), феніл та -NHC(O)-R13). С4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), або У R16 насичена або ненасичена 5-10-членна (iv) С1-С6, переважно С1-С4алкілсульфоніл гетероциклічна кільцева система може бути моно(наприклад, метилсульфоніл або ети-лсульфоніл), 31 77809 32 або R11 та R12разом з атомом нітрогену, до якого ляють С 1-С6алкіл, як варіант, заміщений принаймні вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене одним замісником (наприклад, одним, двома, гетероциклічне кільце, що, як варіант, крім того трьома або чотирма замісниками), вибраними з містить кільцевий атом нітрогену, оксигену або групи: аміно, гідроксил, С1-С6, переважно С1сульфур у (наприклад, піролідиніл, піперидиніл, С4алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси піперазиніл, морфолініл або тіоморфолініл), та яке або н-бутокси), С1-С6, переважно С 1є, як варіант, конденсованим з бензольним кільС4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл цем з утворенням 8-11-членної кільцевої системи або етоксикарбоніл), С1-С6, переважно С 1(наприклад, дигідроізохінолініл або дигідроізоіндоС4алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніліл), гетероциклічне кільце або кільцеву систему, ламіно або етилкарбоніламіно) та 3-6-членне наяк варіант, заміщено принаймні одним замісником сичене або ненасичене кільце, що містить, як ва(наприклад, одним, двома, трьома або чотирма ріант, принаймні один кільцевий гетероатом замісниками, незалежно), вибраними з групи: гало(наприклад, один, два, три або чотири кільцеві ген (наприклад, флуор, хлор, бром або йод), гідрогетероатоми, незалежно), вибрані з нітрогену та ксил, амідо (-CONH2), C1-C6, переважно С 1-С4алкіл оксигену та, як варіант, крім того містить місткову (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нгруп у, кільце, як варіант, заміщене принаймні одбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нним замісником (наприклад, одним, двома або гексил), С1-С6, переважно С1-С4гідроксіалкіл (натрьома замісниками, незалежно), вибраними з приклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або групи: галоген (наприклад, флуор, хлор, бром або -СН(ОН)СН3), С1-С6, переважно С1-С4алкокси (найод), гідроксил, оксо, С1-С6, переважно С1-С4алкіл приклад, метокси, етокси, н-пропокси або н(наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутокси), С1-С6, переважно С1-С4алкоксикарбоніл бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н(наприклад, метоксикарбоніл або етоксикарбоніл), гексил), С1-С6, переважно С1-С4гідроксіалкіл (наС1-С6, переважно С1-С4галогеналкіл (наприклад, приклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або трифлуорметил), С1-С6, переважно С1-СН(ОН)СН3) та С1-С1, переважно С 1С4алкіламіно (наприклад, метиламіно або етилаС4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил). міно), ді-С1-С6, переважно С1-С4алкіламіно (наприВ іншому втіленні винаходу R11 та/або R12 клад, диметиламіно), С1-С6, переважно С1представляють С 1-6алкіл, як варіант, заміщений С4алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл або принаймні одним замісником (наприклад, одним, етилкарбоніл), С1-С6, переважно С1двома, трьома або чотирма замісниками), вибраС4алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніними з групи: аміно, гідроксил, С1-С4алкокси, С1ламіно або етилкарбоніламіно), С1-С6, переважно С2алкоксикарбоніл, С1-С2алкілкарбоніламіно та 3С1-С4алкіламінокарбоніл (наприклад, метиламіно6-членне насичене або ненасичене кільце, що міскарбоніл або етиламінока-рбоніл), ді-С1-С6, перетить, як варіант, один або два кільцеві гетероатоважно С1-С4алкіламінокарбоніл (наприклад, димеми, вибрані з нітрогену та оксигену, та, як варіант, тиламінокарбоніл), феніл, галогенфеніл крім того містить місткову груп у (зокрема, циклоп(наприклад, флуор феніл або хлорфеніл), фенілкаропіл, дицикло[2,2,1]гептил, феніл або тетрагідрорбоніл, фенілкарбонілокси та гідроксидифенілмефураніл), кільце, як варіант, заміщене принаймні тил. одним замісником (наприклад, одним, двома або У втіленні винаходу R11 та/або R12 представтрьома замісниками, незалежно), вибраними з ляють 3-6-членне насичене або ненасичене кільоксо (наприклад з утворенням 2,5це, що містить, як варіант, принаймні один кільцедіоксоімідазолідинільного кільця) та С1-С2 алкілу. вий гетероатом (наприклад, один, два, три або У втіленні винаходу R11 та R12 разом з атомом чотири кільцеві гетероатоми, незалежно), вибрані нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7з нітрогену, оксигену та сульфур у та, як варіант, членне насичене гетероциклічне кільце, що, як крім того містить місткову групу, кільце, як варіант, варіант, крім того містить кільцевий атом нітрогезаміщено принаймні одним замісником (наприну, оксигену або сульфур у (наприклад, піролідиніл, клад, одним, двома або трьома замісниками, непіперидиніл, піперазиніл, морфолініл або тіоморзалежно), вибраними з групи: гідроксил, С1-С6, фолініл), та яке є, як варіант, конденсованим з переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нбензольним кільцем з утворенням 8-11-членної пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нкільцевої системи (наприклад, дигідроізохі-нолініл пентил, 1,1-диметилпропіл чи н-гексил) та С1-С6, або дигідроізоіндоліл), гетероциклічне кільце або переважно С1-С4гідроксіалкіл (наприклад, -СН2ОН, кільцеву систему, як варіант, заміщено принаймні -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або -СН(ОН)СН3). одним замісником (наприклад, одним, двома, У наступному втіленні винаходу R11 та/або R12 трьома або чотирма замісниками, незалежно), представляють 3-6-членне насичене або ненасивибраними з групи: галоген (наприклад, флуор, чене кільце, що містить, як варіант, принаймні хлор, бром або йод), гідроксил, амідо, С1-С6, переодин кільцевий атом нітрогену та, як варіант, крім важно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, нтого містить місткову гр уп у (зокрема, циклопропіл, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нциклопентил, циклогексил, дицикло(2,2,1]гептил, пентил або н-гексил), С1-С6, переважно С1феніл, піролідиніл та тетразоліл), кільце, як варіС4гідроксіалкіл (наприклад, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, ант, заміщене принаймні одним замісником (наСН2СН2СН2ОН або -СН(ОН)СН3), С1-С6, переважприклад, одним, двома або трьома замісниками, но С1-С4алкокси (наприклад, метокси, етокси, ннезалежно), вибраними з групи: гідроксил, С1пропокси або н-бутокси), С1-С6, переважно С 1С5алкіл та С 1-С2гідроксіалкіл. С4алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл У втіленні винаходу R11 та/або R12 представабо етоксикарбоніл), С1-С6, переважно С 1 33 77809 34 С4галогеналкіл (наприклад, трифлуорметил), діметил або трифлуорметил; С1-С6, переважно С1-С4алкіламіно (наприклад, X представляє зв’язок, -СН2-, -О- або -С(О)-, a диметиламіно), С1-С6, переважно С1Y представляє зв’язок, -СН2-, -О- або -С(О)-, або X С4алкілкарбоніламіно (наприклад, метилкарбоніта Υ разом представляють групу -СН= С(СН3)-; a Z ламіно або етилкарбоні-ламіно), ді- С1-С6, перевапредставляє зв’язок, -О-, або -СН2-, за умови, що жно С1-С4алкіламінокарбоніл (наприклад, диметитільки одне з Χ, Υ та Ζ може представляти зв’язок ламінокар-боніл), феніл, галогенфеніл (наприклад, одночасно, та за умови, що X та Υ не представляфлуорфеніл або хлорфеніл), фенілкарбоніло-кси ють одночасно -О- або -С(О)-; та гідроксидифенілметил. n дорівнює 0 або 1; У втіленні винаходу R11 та R12 разом з атомом R2 представляє флуор; нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 5-6q дорівнює 0 або 1 ; членне насичене гетероциклічне кільце, що, як R3 представляє -NHC(O)R 10, -C(O)NR11R12 або варіант, крім того містить кільцевий атом нітроге-COOR 12a ; ну, оксигену або сульфур у, та яке є, як варіант, R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, предконденсованим з бензольним кільцем з утворенставляють атом гідрогену або метил; ням 9-10-членної кільцевої системи, гетероциклічt дорівнює 0, 1 або 2; не кільце або кільцеву систему, як варіант, замікожне R9 незалежно представляє галоген, гідщено одним або двома замісниками, незалежно роксил, карбоксил, метил, метокси, метоксикарбовибраними з групи: флуор, гідроксил, амідо, С1ніл або трифлуорметил; С2алкіл, С1-С2гідроксіалкіл, С1-С2алкокси, С1R10 представляє метил, циклопентил, феніл С2алкоксикарбоніл, С1-С2галогеналкіл, ді- С1або груп -NR R; С2алкіламіно, С1-С2алкілкарбоніламіно, ді-С1R11 та R 12, кожне незалежно, представляють С2алкіламінокарбоніл, феніл, хлорфеніл, фенілка(і) атом гідрогену, рбоніло-кси та гідроксидифенілметил. (іі) 3-6-членне насичене або ненасичене кільВ іншому втіленні винаходу R11 та R12 разом з це, що містить, як варіант принаймні один кільцеатомом нітрогену, до якого вони приєднані, утвовий атом нітрогену та, як варіант, крім того містить рюють гетероциклічне кільце або кільцеву системісткову гр упу, кільце, як варіант, заміщене приму, вибрану з гр упи: пі-ролідиніл, піперидиніл, пінаймні одним замісником, вибраним з групи: гідроперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, ксил, С1-С5алкіл та С 1-С2гідроксіалкіл, дигідроізохінолініл та дигідроізоіндоліл, гетероци(ііі) С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принайклічне кільце або кільцеву систему, як варіант, мні одним замісником, вибраним з групи: аміно, заміщено одним або двома замісниками, незалежгідроксил, С1-6алкокси, С1-С4алкоксикарбоніл, С1но вибраними з групи: флуор, гідроксил, амідо, С2алкілкарбоніламіно та 3-6-членне насичене або метил, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, метокси, мененасичене кільце, що містить, як варіант, один токсикарбоніл, трифлуорметил, диметиламіно, або два кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену метилкарбоніламіно, диметиламінокарбоніл, фета оксигену, та, як варіант, крім того містить містніл, хлорфеніл, фенілкарбонілокси та гідроксидикову гр упу, кільце, як варіант, заміщене принаймні фенілметил. одним замісником, вибраним з групи: оксо та С1R12a представляє атом гідрогену або С 1-С6, С2алкіл, або переважно С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, н(iv) метилсульфоніл, або R11 та R12 разом з пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, натомом нітрогену, до якого вони приєднані, утвопентил або н-гексил). рюють 5-6-членне насичене гетероциклічне кільце, У втіленні винаходу R12a представляє атом гіщо, як варіант, крім того містить кільцевий атом дрогену або метил. нітрогену, оксигену або сульфур у, та яке є, як ваR13 представляє С 1-С6, переважно С1-С4алкіл ріант, конденсованим з бензольним кільцем з (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нутворенням 9-10-членної кільцевої системи, гетебутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нроциклічне кільце або кільцеву систему, як варігексил), аміно або феніл. ант, заміщено одним або двома замісниками, неУ втіленні винаходу: залежно вибраними з групи: флуор, гідроксил, кожне R1 незалежно представляє галоген або амідо, С1-С2алкіл, С1-С2гiдроксіалкіл, С1С1-С6алкіл; С2алкокси, С1-С2алкоксикарбоніл, С1одне з X та Υ представляє зв’язок, а інше з X С2галогеналкіл, ді-С1-С2алкіламіно, С1та Υ представляє атом оксигену, а Ζ представляє С2алкілкарбоніламіно, ді- С1-С2алкіламінокарбоніл, СН2-, або X представляє -СН2-, Υ представляє феніл, хлор феніл, фенілкарбонілокси та гідроксиатом оксигену, a Z представляє зв’язок; дифенілметил; R4, R5, R6 та R7, кожне представляють атом гіR12a представляє атом гідрогену або метил; а 8 дрогену та R представляє атом гідрогену або С 1R14 та R15, кожне незалежно, представляють С6алкіл; атом гідрогену або С 1-С6алкілсульфоніл груп, або t дорівнює 1 або 2; та R14 та R15 разом з атомом нітрогену, до якого вони 9 кожне R незалежно представляє гідроксил приєднані, утворюють 5-6-членне насичене гете(наприклад, у пара-позиції відносно R) або галоген роциклічне кільце, що, як варіант, заміщено при(наприклад, у пара-позиції відносно R або у паранаймні одним гідроксилом. позиції відносно -О-). У втіленні винаходу: У втіленні винаходу: m дорівнює 0 або 1; m дорівнює 0 або 1; R1 представляє галоген; кожне R1 незалежно представляє флуор, хлор, X представляє зв’язок, -СН2-, -О- або -С(О)-, а 35 77809 36 Υ представляє зв’язок, -СН2-, -О-або -С(О)-, або X 2-{[(2S)-3-(6-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранта Υ разом представляють групу -СН= С(СН 3)-, та 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4Ζ представляє зв’язок, цикпопропіл-4-флуорбензамід, -О- або -СН2-, за умови, що тільки одне з Χ, Υ N-(2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Нта Ζ може представляти зв’язок одночасно, та за спіро[бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2умови, що X та Υ не представляють одночасно -Огідроксипропіл]феніл)ацетамід, або -С(О)-; N-(4-хлор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(3-оксо-1’Н,3Нn дорівнює 0; спіро[2-бензофуран-1,4’-піперидин]-1’q дорівнює 0 або 1; іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, R3 представляє -NHC(O)R 10, -C(O)NR11R12 або N-Циклопропт-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-COOR 12a ; спіро[2-бензофуран-1,4’-піперидин]-1’R4, R5, R6, R7 та R8, кожне незалежно, преділ)пропіл]окси}бензамід, ставляють атом гідрогену або метил; N-(4-xлop-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-спіро[2t дорівнює 0 або 1; бензофуран-1,4’-піперидин]-1’R9 представляє галоген, гідроксил, метокси іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, або трифлуорметил; N-(5-xлop-2{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-спіро[[2R10 представляє метил; бензофуран-1,4’-піперидин]-1’R11 та R12, кожне незалежно, представляють іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроген, метил, циклопропіл, гідроксіетил або аміΝ-(2-{[(2S)-2-гідрокси-2-метил-3-(1’Н,3Ηноетил, або R11 та R12 разом з атомом нітрогену, спіро[2-бензофуран-1,4’-піперидин]-1’до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, іл)пропіл]окси}-4-метоксифеніл)ацетамід, або утворюють піперидиніл, що заміщено гідроN-[2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-спіро[2ксилом; а бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)пропіл]окси}-5R12a представляє атом гідрогену. (трифлуорметил)феніл]ацетамід, Приклади сполук винаходу залучають: N-[2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(2-метил-1’НN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1спіро[інден-1,4’-піперидин]-1’бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}-феніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-3-{2,3-Дигідро-1’Н-спіро[інден-1,4’N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}-4-флуорфеніл)ацетамід, N-(2-{[(2S)-2-Гідрокси-3-(2-оксо-1’Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-3,4’-піперидин]-1’бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, гідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2циклопропіл-4-гідроксибензамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-[2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2метилпропіл]окси}-N-циклопропіл-4гідроксипропіл]окси}-5гідроксибензамід, (трифлуорметил)феніл]ацетамід) N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,4Н2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранспіро[хромен-3,4’-піперидин]-1’2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси]-Nіл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, циклопропілбензамід, 2-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-ooiop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-22,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси]-Nметилпропіл]окси}-4-гідрокси-N-метилбензамід циклопропiл-4-флуорбензамід, (трифлуорацетат), 2-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси]окси}-4-гідрокси-Nциклопропіл-4-метоксибензамід, метилбензамід, Ν-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н-спіро[1,3бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-2бензодіоксол-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, тригідроксипропіл]окси)-4-гідроксифеніл)ацетамід, флуорацетат, трифлуорацетат, N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(6-хлор-1’Н,3Н-спіро[2N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н-спіро[1,3бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензодіоксол-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, триN-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1’Н,3Н-спіро[2флуорацетат, бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(4-Гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Нгідроксипропіл]окси}-4-флуорфеніл)ацетамід, спіро[1,3-бензодіоксол-2,4’-піперидин]-1’N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1’Н,3Н-спіро[2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(4-Гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-2-метил-3гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, (1’Н-спіро[1,3-бензодюксол-2,4’-піперидин]-1’N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-1’Н,3Н-спіро[2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2гідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)ацетамід, бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2 37 77809 38 гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1’НN-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2спіро[хромен-2,4’-піперидин}-1’-іл)-2бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}-N-метилбензамід, трифлуогідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, рацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-{2-{[(2S)-3-(6-xлop-3,4-дигідро-1’H1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4cпipo[xpoмен-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-метилбензамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурантрифлуорацетат, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-22-{[(2S)-3-(6-xлop-3,4-дигідро-1’Нметоксипропіл]окси}-N-циклопропіл-4спіро[хромен-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідрокси-2гідроксибензамід, метилпропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, три2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спiро[бензофуран-Nфлуорацетат, піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксиN-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1N-(2-гідроксіетл)бензамід, бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-2N-(2-Аміноетил)-2-{](2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Нгідроксипропіл}окси)-4-гідроксифеніл]ацетамід, спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-[2-({(25)-3-[(2S)-5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-22-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл}окси)-4-гідроксифеніл]ацетамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-гідрокси-N-метилбензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-(2-{[(2S)-3-{5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[1(піролідин-1-ілкарбоніл)фенол, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21-{2-{[(23)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетаіиід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’H,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-24-ол, гідроксипропіл]окси)феніл)ацетамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3[(2S)-5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-2гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-({(2S)-3[(2R)-5-xлop-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-2(піперидин-1-ілкарбоніл)фенол, гідроксипропіл}окси)феніл]ацетамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3гідроксипропіл)окси]-4-метоксифеніл]ацетамід, ол, N-(2-{[(2S)-3-[(2R)-5-xлop-1’Н,3Н-спіро[11-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2бензофуран-2,3’-піролідин]-1’-іл]-2бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл}окси)-4-метоксифеніл]ацетамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидин2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран4-ол, 2,3’-піролідин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4N-[4-Гідрокси-2-({(2S)-2-гідрокси-3-[5гідрокси-N-метилбензамід, (трифлуорметил)-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1’-іл]пропіл}окси)феніл]ацетамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксибензойна кислота (трифлуорацетат), бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3бензофуран-2,41-піперидин]-1’-іл)-2ілбензоат, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1ол, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-флуорбензоїл)піролідин-3бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2ол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3(3S)-1-[4-Гідрокси-2-({(2S)-2-гідрокси-3-[5ол, (трифлуорметил)-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранпіперидин]-1’-іл]пропіл}окси)бензоїл]піролідин-32,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4ол) (морфолін-4-ілкарбоніл)фенол, (3S)-1-(4-Флуор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’,Н-спіро 1,3-бензодіоксолспіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nіл)пропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, метилбензамід, трифлуорацетат, 4-Флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1’Нбензофуран-2,4’-піперидин]-1-іл)-2спіро[хромен-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}бензойна кислота (гідрохлогідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорарид), цетат, (3S)-1-(4-Флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3НN-(2-{[(2S)-3-(6-хлор-3,4-дигідро-1’Нспіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2спіро[хромен-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, гідроксипропіл]окси}-4-флуорфеніл)ацетамід, триN-((3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1флуорацетат, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2 39 77809 40 гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1іл]ацетамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}-42,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуорацебензойна кислота, гідрохлорид, тат, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’H,3H-cпipo[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси]}-4-метилбензоїл)піролідин-3гідроксипропіл]окси]-4ол, гідроксибензоїл)ізоксазолідин-4-ол, трифлуораце2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[1тат, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-бензойна кислота, гідробензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2хлорид, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4(2S)-1-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, піперидин]-1’-іл)-3-(2-{[2-(гідроксиметил)морфолін(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[14-іл]карбоніл}-5-метилфенокси)пропан-2-ол, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2метилізоксазолідин-4-ол, трифлуорацетат, гідроксипропіл]окси}-4-метилбензоїл)піролідин-32-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранол, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-{[(25)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран(метилсульфоніл)бензамід, трифлуорацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран{[(4R)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл]метил}-42,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-1Нгідроксибензамід, тетразол-5-ілбензамідбіс(трифлуорацетат), 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[13-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-3{[(3R)-3-{диметиламіно)піролідин-1(трифлуорметил)піролідин-3-ол, іл]карбоніл}фенол біс(трифлуорацетат), 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[32,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(трифлуорметил)піролідин-1-іл)карбоніл}фенол, {[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1N-[2-(Ацетиламіно)етил]-2-{[(2S)-3-(5-хлоріл]карбоніл}фенол біс(трифлуорацетат), 1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(3S)-1-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Нгідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2ол, трифлуорацетат, гідроксипропіл]окси)-4-метоксифеніл)ацетамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран(3S)-N-(5-хлор-2-{[(2S-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин}-1’-іл)-2{[(3S)-3-метоксипіролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси]феніл)-3-гідроксипіролідин-1трифлуорацетат, карбоксамід, 3-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2{[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1гідроксипропіл]окси)феніл)-3-гідроксипіролідин-1іл]карбоніл}фенол, трифлуорацетат, карбоксамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2{[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1гідроксипропіл]окси}феніл)-4-гідроксипіперидин-1іл]карбоніл}фенол, трифлуорацетат, карбоксамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Η,3Н-спіро[1-бензофуранN-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, трифлуоратрифлуорацетат, цетат, 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1N-(2-{[(2S)-3-(5-хлop-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-Dгідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)сечовина, пролінамід, трифлуорацетат, трифлуорацетат, N-(4-гідрокси2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3НN-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, гідроксипропіл]окси}-4-флуорфеніл)сечовина, N-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(5-метилтрифлуорацетат, 1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’N-{[(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1іл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2N-(5-xлop-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-спіро[1гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)пропіл]окси}-4гідроксифеніл)аміно]карбоніл}метансульфонамід, метоксифеніл)ацетамід, трифлуорацетат, трифлуорацетат, N-(5-хлор-4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3 41 77809 42 (1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’H,3H-cnipo[1-бензофураніл)пропіл]окси}феніл)ацетамід, трифлуорацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідрокси-N-(2-метоксіетил)бензамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)-32,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]океи}-4гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, гідрокси-N-гідроксифеніл)бензамід, (3S)-N-{2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1N-(трет-бутил)-2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Нбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1'-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)-3гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, гідроксипіролідин-1-карбоксамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран(3S)-1-(4-гідрокси-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-{1’Н,3Н2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’гідрокси-N-(2-гідрокси-1-метилетил)бензамід, іл)пропіл]окси) бензоїл)піролідин-3-ол, трифлуо2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранрацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-ізобутилбензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-52-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранбензойна кислота, гідрохлорид, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-(4-гідроксициклогексил)бензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранметоксибензойна кислота, гідрохлорид, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(2,3(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1дигідроксипропіл)-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}-5-метилбензоїл)піролідин-32,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4ол, трифлуорацетат, гідрокси-N-(2-гідроксіетил)-N-метилбензамід, (3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1Метил N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-метоксибензоїл)піролідин-3гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)серинат, ол, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2етилпропіл)-4-гідроксибензамід, гідроксипропіл]окси}бензойна кислота, гідрохло2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранрид, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(3S)-1-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Нгідрокси-N-{тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, спіро[1-бензофуран-2,41-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, триф2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4луорацетат, гідрокси-N-[1-(гідроксиметил)-2,22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурандиметилпропіл]бензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-52-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранфлуорбензойна кислота, гідрохлорид, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1{[(1S,2R,5S)-6,6-диметилдицикло[3,1,1]гепт-2бензофуран-2,41-піперидин]-1’-іл)-2ил]метил}-4-гідроксибензамід, гідроксипропіл]окси}-5-флуорбензоїл)піролідин-32-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранол, трифлуорацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси]-4N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1гідрокси-N-[1-(гідроксиметил)-2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2метилпропіл]бензамід, гідроксипропіл]окси}феніл)піролідин-13-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранкарбоксамід, трифлуорацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[4Метил 4-(ацетиламіно)-3-{[(2S)-3-(5-хлор(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]карбоніл}фенол, 1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}бензоат, трифлуорацетат, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4-{[34-(ацетиламіно)-3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}бензойна кислота, трифлуо2,4'-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-[5рацетат, (1,1-диметилпропіл)-2-гідроксифеніл]-4N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-3’-флуор-1’Н,3Н-спіро[1 гідроксибензамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)ацетамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]бензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-xлop-1’H,3H-cпipo[1-бензофурангідрокси-N-(2-гідроксипропіл)бензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран(циклопропілметил)-4-гідроксибензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, 2,4І-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіліоксиН2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-піролідин-і-ілбензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-NN-[(1R,4S)-дицикпо[3,1,1]гепт-2-ил]-2-{[(2S)-3циклопентил-4-гідроксибензамід, (5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин] 43 77809 44 1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-44-(4-хлорфеніл)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н({(2R)-2-[гідрокси(дифеніл)метил]піролідин-1спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2іл}карбоніл)фенол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидин2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран4-ол, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропiл]окси}-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофурангідрокси-N-(2-гідрокаетил)-N-метилбензамід, 2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-43-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідрокси-N-(2-гідрокси-1-фенілетил)бензамід, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-41-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1(піролідин-1-ілкарбоніл)фенол, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-41,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[4фенілпіперидин-4-ол, (2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]карбоніл) фенол, 3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(3,41,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[3дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, (гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, 3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран4-(4-хлорфеніл)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[2спіро[піро[2-бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидин1-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[14-ол, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-23-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-N,N1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[4диметилпролінамід, (гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, Метил (4R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н1-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4гідроксипролінат, фенілпіперидин-4-ол, (3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[13-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(3,4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидиндигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбоніл)фенол, 3-ол, 3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4-{[22)4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(гідроксиметил)піперидин-1-іл]карбоніл}фенол, гідрокси-N-(2-гідроксициклогексил)бензамід, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-{[32,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4(диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, фенілпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, 1-2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[23-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранбензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-22,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-N,N(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)фенол, диметилпролінамід, 1-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропiл]окси}-Nгідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинциклогексил-4-гідрокси-N-(2-гідрокаетил)бензамід, 3-ол, Метил (4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранспіро[2-бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-22,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nгідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-4(цикпопропілметил)-4-гідрокси-N-пропілбензамід, гідроксипролінат, 2-{[(2S)-3-{5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-41,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідрокси-N,N-діізобутилбензамід, гідроксибензоїл)піперидин-3-ол, 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(1,31,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, фенілпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, N-(2-трет-бутоксіетил)-2-{[(2S)-3-(5-хлор3-{[(2S}-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси-N(тіоморфолін-4-ілкарбоніл)фенол, ізобутилбензамід, 1-(2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[23-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуранбензофуран-1,4’-піперидин]-1-іл)-22,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піперидинфлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, 3-ол, 3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-((4,41,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nдифлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, (циклопропілметил)-4-гідрокси-N-пропілбензамід, 2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[1-бензофуран2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4фенілбензамід, гідрокси-N,N-діізобутилбензамід) 3-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран 45 77809 46 1,4’-піперидин}-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-(1,31,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіліокси^дигідро-2Н-ізоіндол-2-ілкарбоніл)фенол, гідрокси-N-піролідин-і-ілбензамід, N-(2-трет-бутоксіетил)-2-{[(2S)-3-(5-хлорN-[(1R,4S)-дицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-2-{[(2S)-31’Н,3Н-спіро[бензофуран-1,4’-піперидин]-1’-іл)-2{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[бензофуран-1,4’-піперидин]гідроксипропіл]окси}-4-гідрокси-N1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензамід, ізобутилбензамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран3-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-41,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4-[(4гідрокси-N-(2-гідрокси-1-фенілетил)бензамід, флуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, 2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран3-{[(2S)-3-{5-хлор-1’Н,3Н-спіро[бензофуран1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-41,4’-піперидин]-1’-іл-2-гідроксипропіл]окси}-4-[(4,4гідрокси-N-(2-гідроксициклогексил)бензамід, дифлуорпіперидин-1-іл)карбоніл]фенол, 1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)піролідин-3гідрокси-N-(2-гідроксипропіл)бензамід, карбоксамід, трифлуорацетат, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран1-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)бензамід, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)-L2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранпролінамід, трифлуорацетат, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1циклопентил-4-гідроксибензамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-{[(3R)-31,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4(диметиламіно)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, гідрокси-N-(2-метоксіетил)бензамід, біс(трифлуорацетат), 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран2-xлop-5-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-(2-гідроксифеніл)бензамід, гідроксипропіл]окси}-4-{[(3R)-32-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран(гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4трифлуорацетат, гідрокси-N-(2-гідрокси-1-метилетил)бензамід, 2-xлop-5-{[(2S)-3-(5-xлop-1’H,3H-cпipo[12-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси)-4гідроксипропіл]окси}-4-{[(3S)-3гідрокси-N-ізобутилбензамід, (гідроксиметил)піролідин-1-іл]карбоніл}фенол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурантрифлуора-цетат, 1,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-42-хлор-5-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[1гідрокси-N-(2-гідроксіетил)бензамід, бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-22-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідроксипропіл]окси}-4-(піролідин-11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4ілкарбоніл)фенол, трифлуорацетат, гідрокси^-(4-гідроксициклогексил)бензамід, N-(2-{[(2R)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(2,3гідроксипропіл]окси}-4-метоксифеніл)ацетамід, дигідроксипропіл)-4-гідроксибензамід, Метил 2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1Метил N-(2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’H,3Н-спіро[2бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2бензофуран-N’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси}бензоат, гідроксипропіл]окси}-4-гідроксибензоїл)серинат, 2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[12-{[(21S}-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-N-(1гідроксипропіл]окси}бензойна кислота (гідрохлоетилпропіл)-4-гідроксибензамід, рид), 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)бензамід, гідроксипропіл]окси}бензоїл)піролідин-3-ол, 2-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуран3-{[(2S)-3-(5-Флуор-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-[1-(гідроксиметил)-2,2гідроксипропіл]окси}-4-(піролідин-1диметилпропіл]бензамід, ілкарбоніл)фенол, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-(4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідрокси-N-[1-(гідроксиметил)-2гідроксипропіл]окси}феніл)ацетамід, метилпропіл]бензамід, N-{5-хлор-2-[3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[12-{[(2S)-3-(5-xлop-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-21,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-4гідроксипропокси]-4гідрокси-N-[3-(1-гідроксіетил)феніл]бензамід, гідроксифеніл}циклопентанкарбоксамід, 2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофуранN-{5-хлор-2-(3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[11,4’-піперидин]-1’-іл)-2-гідроксипропіл]окси}-Nбензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-4(циклопропілметил)-4-гідроксибензамід, гідроксипропокси]-42-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[2-бензофурангідроксифеніл}цикпопентанкарбоксамід, 47 77809 48 N-{5-хлор-4-гідрокси-2-[2-гідрокси-3-(1’Н,3Нтності придатної основи; або (с), коли спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’R3представляє -NHC(O)R 10, реакцію сполук форіл)пропокси]феніл}циклопентанкарбоксамід, мули N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(VI) гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)бензамід, трифлуорацетат, N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1де m, R1, n, R 2, q, Χ, Υ, Ζ, R4, R5, R6, R7, R8, t та бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2R9 визначено у формулі (І), зі сполукою формули гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)бензамід, (VII) трифлуорацетат, N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[11 де L представляє відщеплювану груп у (набензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2приклад, гідроксигрупу або атом галогену, як-то гідроксипропіл]окси}-4-гідроксифеніл)сечовина, хлор), a R 10 визначено у формулі (І); або трифлуорацетат, (d), коли R3 представляє -C(O)NR11R12, реакN-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1цію сполуки формули бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2гідроксипропіл]окси)-4-гідроксифеніл)сечовина, трифлуорацетат, (VIII) N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2де L2 представляє відщеплювану груп у (нагідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, приклад, гідроксигрупу або атом галогену так як N-(5-хлор-2-{[(2S)-3-(5-хлор-1’Н,3Н-спіро[1хлор), a m, R1, n, R2, q, Χ, Υ, Ζ, R4 , R5, R6 , R7, R 8, t бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2та R9 визначено у формулі (І), зі сполукою формугідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, ли (IX) NHR 11R12 N-(2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1де R11 та R 12 визначено у формулі (І); або бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2(e), коли R3 представляє -NHC(O)R 10, R10 гідроксипропіл]окси}феніл)сечовина, представляє -NR14R15, a R14Ta R15 представляють N-(2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Н-спіро[1гідроген, реакцію сполуки формули (VI), яки визнабензофуран-2,4’-піперидин]-1’чено у (с) вище з калій ціанатом; іл)пропіл]окси}феніл)сечовина, та, як варіант, після (a), (b), (c), (d) або (e), N-(4-флуор-2-{[(2S)-3-(5-флуор-1’Н,3Н-спіро[1утворення фармацевтично прийнятної солі або бензофуран-2,4’-піперидин]-1’-іл)-2сольвату. гідроксипропіл]окси)феніл)сечовин, Способи винаходу можна зручно проводити у N-(4-флуор-2-{[(2S)-2-гідрокси-3-(1’Н,3Нрозчиннику, наприклад, органічному розчиннику, спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]-1’як-то спирт (наприклад, метанол або етанол), вугіл)пропіл]окси}феніл)сечовина, та леводень (наприклад, толуол) або тетрагідрофуфармацевтично прийнятні солі та сольвати ран, диметилформамід, N-метилпіролідинон або будь-якої з них. ацетонітрил при температурі, наприклад, 0°С або Представлений винахід крім того стосується вище, як-то у межах від 0, 5, 10, 15 чи 20°С до 100, способів отриманні сполуки формули (І) або її фа110 чи 120°С. рмацевтично прийнятної солі або сольвату, які Деякі сполуки формули (II) є новими. Отже, визначено вище, які залучають, представлений винахід крім того стосується інтер(a) реакцію сполуки формули медіату формули (IIА) (II) 1 (IIA) 2 де m, R , n, R , q, Χ, Υ та Ζ визначено у формулі (І), зі сполукою формули (III) де R3, R4, R5, R6, R7, R 8, t та R8 визначено у формулі (І); або (b) реакцію сполуки формули (IV) де m, R1, n, R 2, q, Χ, Υ, Ζ, R4, R5, R6, R7 та R8 визначено у формулі (І), зі сполукою формули (V) де R3, t та R9 визначено у формулі (І), у прису де R1a вибрано з групи: флуор, хлор, метил та трифлуорметил; s дорівнює 1 або 2; q дорівнює 0 або 1; w дорівнює 0 або 1; a R 2a представляє флуор. Конкретні приклади сполук формули (IIА) залучають: 5-флуор-3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’піперидин] ; 5-метил-3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’піперидин] ; 5-(трифлуорметил)-3Н-спіро[1-бензофуран2,4’-піперидин] ; 5-хлор-3’-флуор-3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’ 49 77809 50 піперидин] ; 5-хлор-3Н-спіро[1-бензофуран-2,3’-піролідин] Та 6-хлор-3,4-дигідроспіро[хромен-2,4’-піперидин] Інші сполуки формули (II) та сполуки формул (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) та (IX) є комерційно доступними, відомими з літератури, або їх можна отримати, застосовуючи відомі способи. Наприклад, сполуки формули (II), в яких m дорівнює 1, R1 є хлор або флуор, n дорівнює 0, q дорівнює І, одне з X та Υ представляє зв’язок, а інше з X та Υ представляє атом оксигену, а Ζ представляє СН 2, можна отримати згідно зі схемами реакцій, в яких ДМФ означає диметилформамід, ЕtOН означає етанол, ДМЕ означає 1,2диметоксіетан, і-Рr означає ізопропіл, ТГФ означає тетрагідрофуран, KOtBu означає калій третбутоксид, а НОАс означає оцтову кислоту: Сполуки формули (II), в яких m дорівнює 1, R 1хлор, n дорівнює 0, q дорівнює І, X представляє СН2, Υ представляє атом оксигену, a Z представляє зв’язок, можна отримати згідно зі схемами реакцій, в яких ТГФ означає тетрагідрофуран: Сполуки формули (II), в як m дорівнює 1, R1хлор, n дорівнює 0, q дорівнює 0, одне з X та Υ представляє зв’язок та інше з X та Υ представляє атом оксигену та Ζ представляє СН 2, можна отримати згідно зі схемою реакцій, в якій ДМФ означає димети-лформамід та EtOH означає етанол: (G) Сполуки формули (II), в як m дорівнює 1, R1метил, n дорівнює 0, q дорівнює 1, одне з X та Υ представляє зв’язок та інше з X та Υ представляє атом оксигену та Ζ представляє СН 2, можна отримати згідно зі схемою реакцій, в як ДМСО означає диметилсульфоксид: 51 77809 52 рмацевтичні, зокрема, як активність модуляторів рецептору хемокіну (особливо рецептору хемокіну МІР-1a), та їх можна використовувати у лікуванні аутоімунних, запальних, проліферативних та гіперпроліферативних хвороб та імунологічноопосередкованих хвороб, залучаючи хворобу відторгнення трансплантованих органів або тканин та синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Прикладами цих станів є: (1) (респіраторний тракт) хвороби дихальних Шляхи способу (С), (D) та (Н) вище є новими. шляхів, залучаючи хронічну обструктивну хворобу Отже, представлений винахід крім того стосулегенів (ХОХЛ), як-то необоротну ХОХЛ; астму, якється способу отримання сполук формули (ПА), які то бронхіальну, алергічну, притаманну, набуту та визначено вище, в яких s дорівнює 1, який залучає пилову астму, особливо хронічну або застарілу реакцію сполуки формули астму (наприклад, пізня астма та гіперреактивність дихальних шляхів); бронхіт; гострий, алергічний, (XX) атрофічний риніт та хронічний риніт, залучаючи де L1 представляє придатну відщеплювану хронічний риніт з утворенням казеозних мас, гіпергруп у (наприклад, електроно-акцепторну груп у, яктрофічний риніт, риніт гнійний, сухий риніт та мето 2 атом галогену) або алкокси, особливо метокдикаментозний риніт; мембранний риніт, залучаюси, груп, L2 представляє придатну відщеплювану чи крупозний, фібринозний та псевдомембранний 1a груп у, як-то атом галогену, a R визначено у форриніт та золотушний риніт; сезонний риніт, залумулі (IIА), зі сполукою формули чаючи анафілактичний риніт (сінна лихоманка) та вазомоторний риніт; саркоїдоз, легені фермера та споріднені хвороби, фіброїдні легені та ідіопатичну (XXII) інтерсти-ціальну пневмонію; (2) (кістки та суглоби) ревматоїдний артрит, де R20 представляє захисну груп у, як-то бенсеронегативні спондилоартропатії (залучаючи анзил або група -C(O)-O-R21, в якій R21 представляє кілозний спондиліт, псоріатичний артрит та хвороалкіл (наприклад, С1-С6алкіл, особливо третба Рейтера), хвороба Бекхета, сухий синдром, бутил) або арил (наприклад, Феніл), a q, w та R2a ксеродерматоз та системний склероз; визначено у формулі (IIА), з утворенням сполуки (3) (шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контаформули ктний дерматит та інші екзематозні дермітиди, себорейний дерматит, пемфігоїдний плоский ли(XXIV) шай, пухирчатка, булезна пухирчатка, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіодерміт, васкуліт, еритема, шкірні еозинофілії, увеїти, плішивість та потім реакцію циклізації, а потім видалення весняний кон’юнктивіт; захисної групи R20. (шлунково-кишковий тракт) черевноФахівцям зрозуміло, що у способах представпорожнинна хвороба, проктит, еозинофільний гасленого винаходу деякі функціональні групи, як-то тро-ентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразкогідроксил або аміногрупа у реактивах, можуть повий коліт, споріднені з їжею алергії, на які впливає требувати захисту захисними групами. Отже, харчовий тракт, наприклад, мігрень, риніт та екзеотримання сполук формули (І) може залучати, на ма; прийнятному етапі, видалення одної або більше (5) (інші тканини та системні хвороб) розсіяний захисних гр уп. склероз, атеросклероз, синдром набутого імуноЗахист та зняття захисту з функціональних дефіциту (СНІД), червоний вовчак, системний вовгруп [описано у ‘Protective Group in Organic Chemчак, еритематоз, тіроїдит Хашимото, важка міастеistry’, J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та ‘Proнія, діабет типу І, невротичний синдром, tective Group in Organic Synthesis’, T.W. Greene та еозинофільний фасцит, синдром гіпер ІgЕ, лепра, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999)]. ретикулярна еритродермія та ідіопатична тромбоСполуки формули (І) можна перетворити у їх цитопенічна пурпура; фармацевтично прийнятні солі або сольвати, пе(6) (відторгнення алотрансплантату) гостре та реважно кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлохронічне після, наприклад, трансплантації нирок, рид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малесерця, печінки, легенів, кісткового мозку, шкіри та ат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або роговиці; та хронічна хвороба трансплантат проти п-толуолсуль фонат. хазяїна; Сполуки формули (І) можуть існувати у сте(7) рак, особливо рак немалих клітин легенів реоізомерних формах. Зрозуміло, що винахід за(РНМКЛ) та сквамозна саркома; лучає застосування усіх геометричних та оптичних (8) хвороби, в яких ангіогенез асоційований зі ізомерів (залучаючи атропізомери) сполук формузбільшеними рівнями хемокіну; та ли (І) та їх суміші, залучаючи рацемати. Застосу(9) кістозний фіброз, інсульт, реперфузійні вання таутомерів та їх сумішей також утворюють ушкодження серця, мозку, периферійних кінцівок аспект представленого винаходу. Енантіомерно та сепсис. чисті форми є особливо потрібними. Отже, представлений винахід стосується споСполуки формули (І) мають активність як фалук формули (І), або їх фармацевтично 53 77809 54 прийнятних солей або сольватів, які визначено отримують на Varian Unity Inova 400. Центральний вище, для застосування у терапії. пік розчиннику хлороформ-d3 (δн 7,27млн -1), ацеЗгідно з наступним аспектом, представлений тон-d6 (δн 2,05млн-1), ДМСО-d6 (δΗ 2,50млн-1), або винахід стосується застосування сполук формули метанол- d4 (δн 4,87млн-1) використовують як внут(І), або прийнятних солей або сольватів, які визнарішній стандарт. Мас-спектри низького розділення чено вище, у виробництві медикаменту для застота з точним визначенням мас отримують на сиссування у терапії. темі Hewlett-Packard 1100 РХ-МС з іонізаційними У контексті представленого опису, термін "текамерами APCI/ESI. Усі розчинники та покупні реарапія" також залучає "профілактику" якщо не виктиви мають лабораторний ґатунок та їх викорисзначено інше. Терміни "терапевтичний" та "тератовують, як звичайно. Назви сполук створено за певтично" визначено відповідно. ACD/IUPAC Name Pro. Скорочення або терміни у Винахід також стосується способу лікування прикладах мають такі значення: запальних хвороб, який залучає застосування до BuLi бутиллітій пацієнта, що цього потребує, терапевтично ефекДХМ ди хлорметан тивної кількості сполуки формули (І), або її фарDEAD діетилазодикарбоксилат мацевтично прийнятної солі або сольвату, які виДМАП 4-диметиламінопіридин значено вище. ДМЕ 1,2-диметоксіетан Винахід крім того стосується способу лікуванДМФ Ν,Ν-диметилформамід ня хвороби дихальних шляхів, як залучає застосуДМСО диметилсульфоксид вання до пацієнта, що цього потребує, терапевтиEtgO діетиловий етер чно ефективної кількості сполуки формули (І), або ЕtOАс етилацетат її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, ЕtOН етанол які визначено вище. НОАс оцтова кислота Для вищезгаданих терапевтичних застосувань KotBu калій трет-бутоксид дозування безумовно варіюватиме із застосоваMeCN ацетонітрил ною сполукою, способом застосування, потрібним МеОН метанол лікуванням та визначеним розладом. На добу доΝΜΠ 1-метил-2-піролідинон зування сполуки формули (І) може бути у межах TEA триетиламін від 0,001мг/кг до 30мг/кг. ТФОК трифлуороцтова кислота Сполуки формули (І) та їх фармацевтично ТГФ тетрагідрофуран прийнятні солі та сольвати можна використовуваTMSCl хлортриметилсилан ти як такі, але звичайно їх застосовуватимуть у SELECTFLUOR™ флуор увальний реагент (Alформі фармацевтичної композиції, в якій сполуdrich) ка/сіль/сольват формули (І) (активний інгредієнт) є Хімічна назва: [1-(хлорметил)-4-флуор-1,4в асоціації з фармацевтично прийнятним діазонійдицикло[2,2,2]октан біс(тетрафлуорборат)] ад’ювантом, розріджувачем та/або носієм. ЗалежPS-Карбодіімід: прищеплений на смолу засіб но від режиму застосування, фармацевтична комсполучення позиція переважно міститиме від 0,05 до 99мас.%, Хімічна назва: N-циклогексилкарбодіімід-N’більше переважно від 0,05 до 80мас.%, краще від пропілоксиметил полістирол 0,10 до 70мас.%, та найкраще від 0,10 до Приклади 50мас.%, активного інгредієнту. Інтермедіат; 5-хлор-3Н-спіро[1-бензофуранПредставлений винахід також стосується фа2,4’-піперидин] рмацевтичної композиції, що містить сполуку фоСпосіб А: Цю сполуку отримують, [як описано рмули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль Effland, R. С; Gardner, В. A; Strupczewski, J., J. Hetабо сольват їх, які визначено вище, в асоціації з erocyclic Chem., 1981,18,811-814]. фармацевтично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем та/або носієм. Винахід крім того стосується способів отриманні фармацевтичної композиції винаходу, який залучає змішування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі чи сольват, які визначено вище, з фармацевтично прийнятним ад’ювантом, розріджувачем та/або носієм. Фармацевтичні композиції можна застосовуваі) 1-окса-6-азаспіро[2,5]оістан-6-карбонова кити місцево (наприклад, до шкіри або до легенів слота, 1,1-диметилетиловий естер та/або дихальних шляхів) у формі, наприклад, Калій трет-бутоксид (31г) додають при перемішуванні до суспензії три мети л сул ь-фоксоній кремів, розчинів, суспензій, гептафлуоралканових йодиду (60,8г) у 1,2-диметоксіетані (250мл) при аерозолів та сухи х порошкових композицій; або системно, наприклад, пероральним застосуванням 20°С. Через 1 годину суміш додають порціями у формі таблеток, капсул, сиропів, порошків або протягом 30 хвилин при перемішуванні до розчину гранул; або парентеральним застосуванням у фо4-оксо-1-піперидинкарбонової кислоти, 1,1диметилетилового естеру, (50г) у 1,2рмі розчинів або суспензій; або підшкірним застодиметоксіетані (50мл) при 0°С. Ще через 2 години суванням; або ректальним застосуванням у формі супозиторіїв; або трансдермально. додають воду (500мл) та суміш екстрагують третВинахід ілюстровано наступними необмежубутилметиловим етером (2´500мл). Органічні ексвальними прикладами, в яких спектри 1Н ЯМР тракти промивають окремо насиченим розчином 55 77809 56 натрій гідрокарбонату (250мл), комбінують, сушать m), 6,65 (1Н, d), 7,04 (1Н, d), 7,13 (1Н, s). ХІАТ-МС: безводним магній сульфатом, фільтрують та виm/z 224/6 [М+Н]+ парюють під зменшеним тиском. Залишкове масло Інтермедіат: 5-Флуор-3Н-спіро[1-бензофуранспіввипарюють з толуолом (100мл) з утворенням 2,4’-піперидин] названої сполуки (43,25 г, 81 %), як твердого проСпосіб А: дукту. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 1,46 (9Н, s), і) 1’-Бензил-5-флуор-3Н-спіро[1-бензофуран1,43-1,48 (2Н, m), 1,75-1,84 (2Н, m), 2,69 (2Н, s), 2,4’-піперидин] 3,38-3,47 (2Н, m), 3,70-3,75 (2Н, m). При перемішуванні до суспензії ошурків маг(іі) 5-хлорспіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин]нію (763мг) у діетиловому етері (7мл) додають 1’-карбонова кислота, 1,1-диметиловий естер кристал йоду а потім (0,4мл 2-(бромметил)-1,4Розчин ізо-пропілмагній хлориду у тетрагідродифлуорбензолу під азотом. Реакційну суміш гріфурані (2М, 106,6мл) додають краплями протягом ють потужним феном, повільно додають 215 хвилин при перемішуванні до розчину 2-бром-4(бромметил)-1,4-дифлуорбензол 5,0г, 24,25ммоль) хлор-1-флуорбензолу (42,5g) у безводному тетрау діетиловому етері (7мл), підтримуючи слабке гідрофурані (250мл) при 0°С під азотом. Ще через кипіння під зворотним холодильником. Після заве15 хвилин розчин 1-окса-6-азаспіро[2,5]октан-6ршення додавання реакційну суміш перемішують карбонової кислоти, 1,1-диметилетиловий естер при кипінні під зворотним холодильником протягом (43,2г) додають у безводний тетрагідрофуран 100 хвилин, охолоджують до кімнатної температу(50мл) а потім комплекс купрум(І) брори. До цієї реакційної суміші додають краплями з мід/диметилсульфід (0,4г). Суміш перемішують інтенсивним перемішуванням розчин 1при 40°С протягом 18 годин, охолоджують до бензилпіперидин-4-он (4,57г, 24,25ммоль) у діети20°С, розводять водою (300мл) та екстрагують ловому етері (12мл). Після завершення додавання реакційну суміш залишають при кімнатній темпетрет-бутилметиловим етером (2´300мл). Органічні ратурі протягом ночі. Водний розчин хлориду амоекстракти сушать безводним магній сульфатом, нію додають та перемішують при кімнатній темпефільтрують та випарюють під зменшеним тиском. ратурі до завершення гідролізу та екстрагують Залишкове масло розчиняють у 1,2діетиловим етером. Органічний шар промивають диметоксипропан (200мл). Калій трет-бутоксид (22,8г) додають та суміш перемішують при 40°С водою, сушать натрій сульфатом) фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищають протягом 16 годин тоді при 50°С протягом 24 гофлеш-хроматографією на силікагелі (0-1% метадин. Ще додають калій трет-бутоксид (5,7г) та пенолу у ди хлорметані, 0,2% амоній гідроксиду) з ремішування продовжують при 50°С протягом 2 утворенням інтермедіату 1-бензил-4-{2,5годин, тоді при 55°С протягом 4 годин. Додають воду (500мл) та суміш екстрагують третдифлуорбензил)піперидин-4-ол (2,74г), що містить велику кількість невідомих забруднень. У суспенбутилметиловим етером (2´300мл). Органічні ексзію NaH (55% 1,12г, 26,0ммоль) у толуолі (10мл) тракти сушать безводним магній сульфатом, фільповільно додають розчин 1-бензил-4-(2,5трують та випарюють під зменшеним тиском з дифлуорбензил)піперидин-4-олу у толуолі (15мл). утворенням названої сполуки (47,45г, 67%), як Після завершення додавання реакційну суміш пемасла. 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 3,47 (9Н, s), ремішують при 110°С (у попередньо нагрітій мас1,67 (2Н, td), 1,85-1,93 (2Н, m), 2,94 (2Н, s), 3,39 ляній бані), після 5 хвилин додають ДМФ (9мл) та (2Н, td), 3,65-3,80 (2Н, m), 6,67 (1Н, d), 7,06 (1Н, d), перемішування продовжують при кипінні під зво7,10 (1H,s). ротним холодильником температур протягом 2 ііі) 5-хлорспіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин] годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної Концентровану гідрохлоридну кислоту (23мл) температури, Воду (20мл) додають та екстрагують додають до розчину 5-хлорспіро[1-бензофуранетилацетатом. Органічний шар сушать натрій су2,4’-піперидин]-1’-карбонової кислоти, 1,1льфатом, фільтрують та концентрують. Залишок диметилового естеру (46,43г) у тетрагідрофурані очищають флеш-хроматографією на силікагелі (0(230мл). Суміш перемішують при 50°С протягом 6 1,5% метанолу у ди хлорметані, 0,2% амоній гідрогодин, охолоджують до 20°С, розводять водою ксиду), отримуючи названу сполуку (190мг). (230мл) та екстрагують трет-бутилметиловим ете1 Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц): δ 7,39-7,26 (m, 5H); ром (2´230мл). Водну фазу підганяють до рН>10 6,88-6,76 (m, 2H); 6,67 (dd, J=4,2, 8,7Гц, 1H); 3,59 додаванням 50% розчину натрій гідроксиду та екс(s, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,68-2,47 (m, 4H); 2,03-1,94 (m, трагують трет-бутилметиловим етером (3´300мл). 2H); 1,86-1,76 (m, 2H). XIAT-MC: m/z 298 (MH +). Органічні екстракти сушать безводним магній су(ii) 5-Флуор-3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’льфатом, фільтрують та випарюють під зменшепіперидин] ним тиском. Залишкове масло розчиняють у тетраЕтилхлорформіат (65,6мг, 0,604ммоль) додагідрофурані (240мл), додають концентровану ють до розчину 1’-бензил-5-флуор-3Н-спіро[1гідрохлоридну кислоту (12мл) та суміш перемішубензофуран-2,4’-піперидину] (150мг, 0,504ммоль) ють при 20°С протягом 16 годин. Осаджений тверу толуолі (2мл) та реакційну суміш кип’ятять під дий продукт фільтрують та розчиняють у воді зворотним холодильником протягом ночі. Реакцій(100мл). Розчин підганяють до рН>10 додаванням ну суміш о холоджують до кімнатної температури, 50% розчину натрій гідроксиду та екстрагують розводять додаванням толуолу, промивають потрет-бутилметиловим етером (3´100мл) з утвослідовно водним натрій гідрокарбонатом та водою. ренням названої сполуки (13,3г, 45%), як твердого Органічний шар сушать натрій сульфатом, фільтпродукту. 1 рують та концентрують у вакуумі. Залишок розчиН-ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 1,69-1,76 (2Н, m), няють в етанолі (3,5мл), додають водний КОН 1,83-1,87 (2Н, m), 2,78-2,84 (2Н, m), 2,98-3,03 (4Н, 57 77809 58 (800мг, КОН у 0,8мл Н2О) та реакційну суміш пе(200мл), додають концентровану гідрохлоридну ремішують при температурі кипіння під зворотним кислоту (13мл) та розчин випарюють під зменшехолодильником протягом ночі, охолоджують до ним тиском. Залишковий твердий продукт кристакімнатної температури, етанол видаляють у вакулізують з суміші тет-рагідрофуран/третумі. Водний шар екстрагують Еt2О, комбінований бутилметиловий етер (4:1, 500мл), отримуючи етерний шар промивають 3Η водною НСІ. Комбіназвану сполуку (20,0г, ви хід від загального 31%). 1 нований водний шар доводять до рН10 додаванН-ЯМР (CD3OD, 400МГц): δ 1,86-1,98 (2Н, m), ням водного NaOH. Основний розчин екстрагують 2,03-2,07 (2Н, m), 3,05 (2Н, s), 3,16-3,27 (4Н, m), етилацетатом. Комбінований органічний шар про6,61 (1 Η, dd), 6,74 (1 Η, dt), 6,81 (1 Η, dd). XIATмивають водою, сушать натрій сульфатом, фільтMC: m/z 208 [М+Н]+ рують та концентрують. Залишок очищають за Інтермедіат: 3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’допомогою ВЕРХ (10-55% CH3CN у воді, 0,1% піперидин] амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку Цю сполуку отримують, [як описано Effland, (49мг). R.С; Gardner, В. A; Strupczewski, L, J. Heterocyclic 1 Н-ЯМР (CD3OD, 400МГц): δ 6,92-6,87 (m, 1H); Chem., 1981,18, 811-814]. 6,81-6,75 (m, 1H); 6,64 (dd, J=4,2, 8,7Гц, 1H); 3,08Інтермедіат: 5-Метил-3Н-спіро[1-бензофуран2,98 (m, 4H); 2,89-2,81 (m, 2H); 1,91-1,83 (m, 2H); 2,4’-піперидин] 1,78-1,71 (m, 2H). XIAT-MC: m/z 208 (MH +). (і) 6-бензил-1-окса-6-азаспіро[2,5]октан (і) 4-{(5-Флуор-2-метоксифеніл)метил)-4гідрокси-1-піперидинскарбонова кислота, 1,1диметилетиловий естер. Розчин ізо-пропілмагній хлориду у тетрагідрофурані (2М, 130мл) додають краплями протягом 30 хвилин при перемішуванні до розчину 2-бром-4флуоранізолу (34,2мл) у безводному тетрагідрофурані (400мл) при 30°С під азотом. Ще через 16 годин при 30°С, комплекс купрум(І) бромід/диметилсульфід (0,4г) додають а потім розчин 1-окса-6-азаспіро[2,5]октан-6-карбонової кислоти, 1,1-диметилетилового естеру (56,2г) у безводному тетрагідрофурані (110мл). Ще через 3 годин при 30°С розчин охолоджують до 20°С, розводять водою (600мл) та екстрагують трет-бутилметиловим етером (600мл) тоді етилацетатом (600мл). Комбіновані органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском з утворенням сирої названої сполуки (86г), як твердого продукту. ХІАТ-МС: m/z 240 [М+Н-(СН3)2ССН2СО2]+ (іі) 5-Флуорспіро[1-бензофуран-2,4’-піперидин] гідрохлорид Гідробромідну кислоту (48%, 60мл) додають до розчину сирої 4-{(5-Флуор-2метоксифеніл)метил]-4-гідрокси-1піперидинкарбоноеої кислоти, 1,1диметилетилового естеру в оцтовій кислоті (300мл). Суміш гріють при кипінні під зворотним холодильником протягом 5 годин. Ще додають гідробромідну кислоту (48%, 60мл) та кипіння під зворотним холодильником продовжують протягом 24 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури, додають до води (2л) та екстрагують третбутилметиловим етером (2´500мл). Водну фазу підганяють до рН>10 додаванням 50% розчину натрій гідроксиду та екстрагують третбутилметиловим етером (2л+1л). Органічні екстракти сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та випарюють під зменшеним тиском. Залишкове масло розчиняють у ι тетрагідрофурані Натрій гідрид (55% суспензію у мінеральному маслі, 1,57г, 35ммоль) промивають гептаном, сушать струмом азоту та суспендують у сухому ДМСО (10мл). Розчин триметилсульфоксоній йодиду (4,8г, 22ммоль) у ДМСО (45мл) додають краплями під азотом. Піcля перемішування протягом 20 хвилин додають краплями розчин 1бензилпіперидин-4-ону (3,78г, 20ммоль). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, тоді виливають поверх льоду (200г), та екстрагують дихлорметаном (2´200мл). Комбіновані екстракти промивають водою (3´100мл) та сушать натрій сульфатом. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у діетиловому етері, та нерозчинний матеріал видаляють фільтруванням. Випарювання розчиннику дає блідо-жовте масло (2,95г, 73%). 1Н-ЯМР (CDCl3) 400МГц): δ 7,2-7,4 (m, 5H); 3,57 (s, 2H); 2,5-2,7 (m, 4H); 1,85 (m, 2H); 1,55 (m, 2H). (ii) 1 -бензил-4-(2-флуор-5метилбензил)піперидин-4-ол До розчину 2-бром-1-флуор-4-метилбензолу (0,76г, 4ммоль) у ТГФ (15мл) при -70°С під аргоном розчин н-BuLi (1,6Μ у гексан, 2,5мл, 4ммоль) додають краплями. Реакційну суміш перемішують при -70°С протягом 1 годин, тоді BF3 Et2O (0,5мл, 4ммоль) додають. Після перемішування протягом 20 хвилин при -70°С додають краплями розчин 6бензил-1-окса-6-азаспіро[2,5]октану (0,41 г, 2ммоль) у сухому ТГФ (5мл). Перемішування продовжують протягом 2 годин при -70°С, тоді реакційну суміш гасять насиченим водним амоній хлоридом (20мл), шари відокремлюють, водний шар екстрагують ТГФ. Комбіновані органічні шари сушать натрій сульфатом. Розчинник видаляють у вакуумі. Діетиловий етер (50мл) додають до залишку, а потім 2Μ НСІ у Et2O (5мл). Осад збирають, промивають Et2O та розчиняють у мінімальному об’ємі метанолу (приблизно. 5мл). Воду (50мл) додають та рН доводять до 10 додаванням 2Μ 59 77809 60 водн. NaOH. Суміш екстрагують етилацетатом (2 χ додавання реакційну суміш залишають при кімна25мл) та комбіновані органічні екстракти сушать тній температурі протягом 50 хвилин, додають натрій сульфатом. Випарювання розчиннику дає насичений водний розчин хлориду амонію та пекоричнювате масло. ХІАТ-МС: m/z 314 [M+H]+ ремішують при кімнатній температурі до закінчен(ііі) 1’-бензил-5-метил-3Н-спіро[1-бензофурання гідролізу, екстрагують етилацетатом. Комбіно2,4’-піперидин] ваний органічний шар промивають водою, сушать У суспензію NaH (55% у мінеральному маслі, натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. 200мг, 5ммоль) у толуолі (10мл) повільно додають Залишок очищають флеш-хроматографією на сирозчин сирого 1-бензил-4-(2-флуор-5лікагелі (0-1% метанолу у ди хлорметані, 0,2% метилбензил)піперидин-4-олу у толуолі (15мл). амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку Після завершення додавання реакційну суміш грі(720мг). ХІАТ-МС: m/z 368 (МН+). ють до 110°С та перемішують протягом 5 хвилин. (іі) 1’-бензил-5-(трифлуорметил)-3Н-спіро[1ДМФ (9мл) додають та перемішування продовжубензофуран-2,4’-піперидин] ють при температурі кипіння під зворотним холоУ суспензію NaH (55%) (127мг, 2,91ммоль) у дильником протягом 10 годин. Реакційну суміш толуолі (4мл) повільно додають розчин 1-бензилохолоджують до кімнатної температури, вилива4-[2-флуор-5-(трифлуорметил)бензил]піперидинують у воду (50мл) та екстрагують етилацетатом 4 (715мг, 1,94ммоль) у толуолі (5мл) при кімнатній температурі. Після завершення додавання реак(2´25мл). Органічний шар сушать натрій сульфаційну суміш перемішують при 110°С протягом 5 том, фільтрують та концентрують. Залишок очихвилин, тоді додають ДМФ (3мл) та реакційну сущають флеш-хроматографією на силікагелі (етиміш перемішують при температурі кипіння під зволацетат/н-гептан), отримуючи названу сполуку ротним холодильником протягом 40 хвилин, охо(240мг, 41%). 1Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц): δ 7,2-7,4 (m, 5H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,64 (d, J=10,8Гц, 1Η), 3,54 лоджують до кімнатної температури, додають Н 2О (3мл), екстрагують етилацетатом. Органічний шар (s, 2H); 2,91 (s, 2H); 2,4-2,7 (m, 4H); 2,24 (s, ЗН); сушать натрій сульфатом, фільтрують та концент1,92 (m, 2H); 1,78 (m, 2H). XIAT-MC: m/z 294 [M+H]+ рують. Залишок очищають флеш-хроматографією (iv) 5-метил-3Н-спіро[1-бензофуран-2,4’на силікагелі (0-1% метанолу у дихлорметані, 0,2% піперидин] До розчину 1’-бензил-5-метил-3Н-спіро[1амоній гідроксиду), отримуючи названу сполуку (380 мг). 1Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц): δ 7,45-7,23 (m, бензофуран-2,4’-піперидину] (0,12г, 0,41мол) у 6H); 6,82 (d, J=9,0Гц, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,02 (s, 2H); дихлорметані (3мл) додають 12,70-2,45 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,85 (m, 2H). XIATхлоретилхлорформіат (87мг, 0,61ммоль). Розчин MC: m/z 348 (MH +). перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок (iii) 5-(Трифлуорметил)-3Н-спіро[1бензофуран-2,4’-піперидин] розчиняють у метанолі (3мл) та розчин гріють при До розчину 1’-бензил-5-(трифлуорметил)-3Н70°С протягом 2 годин. Розчинник випарюють та спіро[1-бензофуран-2,4’-піперидину] (280мг, залишок обробляють діетиловим етером. Утворе0,806ммоль) у толуолі (3мл) додають етилхлорний осад збирають фільтруванням, промивають діетиловим етером та розчиняють у метанолі форміат (0,093мл, 0,967ммоль) та реакційну суміш перемішують при температурі кипіння під зворот(1мл). Воду (25мл) додають та рН підганяють до ним холодильником протягом ночі, охолоджують 10 додаванням 2Μ водн. NaOH. Суміш екстрагудо кімнатної температури, розбавляють додаванють дихлорметаном (2´25мл) та комбіновані органям толуолу та промивають водним натрій гідронічні екстракти сушать натрій сульфатом. Випарюкарбонатом та водою послідовно. Органічний шар вання розчиннику дає коричнювате масло (64мг, сушать натрій сульфатом, фільтрують та концент77%). 1 рують. Залишок розчиняють в етанолі ((4мл), доН-ЯМР(СОСІ3 , 400МГц) δ 6,95 (s, m); 6,90 (d, дають водний КОН (1,14г КОН у 1,2мл води) та J=8Гц, 1Η); 6,64 (d, J=8Гц, 1Н); 3,11 (m, 2H); 2,95 реакційну суміш кип’ятять під зворотним холоди(s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,26 (s ; 3H); 1,88 (m, 2H); 1,72 льником протягом ночі, охолоджують до кімнатної (m, 2H). XIAT-МC: m/z 204 [M+H]+ температури, етанол видаляють у вакуумі. Водний Інтермедіат: 5-(трифлуорметил]-3Н-спіро[1шар екстрагують етером, комбінований етерний бензофуран-2,4’-піперидин] шар промивають 3Η водною НСІ. Комбінований (і) 1-бензил-4-{2-флуор-5кислотний шар доводять до рН10 додаванням во{трифлуорметил)бензил]піперидин-4-ол дного NaOH. Основний розчин екстрагують етилаПри перемішуванні до суспензії ошурків магцетатом. Комбінований органічний шар промиванію (308мг) у Еt 2О (5мл) додають кристал йоду а ють водою, суша ть натрій сульфатом, фільтр ують потім 0,3мл 2-(бромметил)-1-флуор-4та концентрують. Залишок очищають флеш(трифлуорметил)бензолу під аргоном. Реакційну хроматографією на силікагелі (0-2% метанолу у суміш гріють потужним феном, тоді повільно додихлорметані, 0,2% амоній гідроксиду), отримуючи дають 2-(бромметил)-1-флуор-4названу сполуку (156мг). 1Н-ЯМР (CD3OD, (трифлуорметил)бензол (2,5г, 9,73ммоль) у Et2O 400МГц): δ 7,29 (s, 1H); 7,39 (d, J=8,4Гц, 1H); 6,82 (5мл) (підтримуючи кипіння під зворотним холоди(d, J=8,4Гц, 1Η); 3,10-3,00 (m, 4H); 2,89-2,81 (m, льником). Після завершення додавання реакційну 2H); 1,94-1,86 (m, 2H); 1,82-1,74 (m, 2H). XIAT-MC: суміш кип’ятять під зворотним холодильником m/z 258 (MH +). протягом 50 хвилин, охолоджують до кімнатної Інтермедіат: 5-хлор-3’-флуор-3Н-спіро[1температури. Розчин 1-бензилпіперидин-4-ону бензофуран-2,4’-піперидин] (1,84г, 9,73ммоль) у Et2O (10мл) додають повільно з інтенсивним перемішуванням. Після завершення