4-(заміщені аміно)-7н-піроло[2,3-d]піримідини як інгібітори lrrk2

Реферат: Представлений винахід стосується 4,5-дизаміщених-7Н-піроло[2,3-d]піримідинових похідних формули І та їх фармацевтично прийнятних солей UA 113436 C2 (12) UA 113436 C2 R1 R2 R3 N N R4 N H N R5 1 2 3 ,I 4 5 де R , R , R , R та R є такими, як визначено в описі. Винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули І, та застосування сполук в лікуванні захворювань, пов'язаних з LRRK2, таких як нейродегенеративні захворювання, включаючи хворобу Паркінсона або хворобу Альцгеймера, рак, захворювання Крона або проказу. R1 R2 N R3 N R4 R5 N N H UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Представлений винахід стосується низькомолекулярних інгібіторів багатої лейцином повторної кінази 2 (LRRK2). Даний винахід також стосується способів інгібування у ссавців, включаючи людину, LRRK2 шляхом введення низькомолекулярних інгібіторів LRRK2. Представлений винахід також стосується лікування хвороби Паркінсона (PD) та інших нейродегенеративних та/або неврологічних розладів у ссавців, включаючи людину, інгібіторами LRRK2. Більш конкретно, даний винахід стосується 4-(заміщених-аміно)-7H-піроло[2,3d]піримідинових сполук, корисних для лікування нейродегенеративних та/або неврологічних розладів, таких як PD, хвороба Альцгеймера (AD), та інших LRRK2 асоційованих розладів. LRRK2 є активною 286 кДа протеїнкіназою родини протеїнів ROCO зі складною мультидоменною структурою, та яка має структурну гомологію до МАР-кінази кінази кіназ 558 (MAPKKK). Показано, що LRRK2 фосфорилює моезин (в Thr ), езрин і радиксин in vitro. LRRK2 був знайдений в різних ділянках головного мозку, а також в серці, легені, селезінці та нирці. Незалежні домени, які були встановлені для протеїну LRRK2, включають анкіриноподібний (ANK) домен, багатий лейцином повторний (LRR) домен, Ras (ренін-ангіотензинова система) комплексного (ROC) домену, С-термінальний ROC (COR) домен, домен кінази (Кіназа) та Стермінальний домен WD40. Домен ROC зв'язує гуанозінтрифосфат (GTP) та COR домен може бути регулятором ROC доменної активності GTPази. З кількома доменами і, як активною кіназною, так і гуанозинтрифосфатазною (GTPаза) активністю, LRRK2 можливо, відіграє складну роль у декількох клітинних процесах. Наприклад, LRRK2 була пов'язана з NFAT інгібуванням в імунній системі і була пов'язана з везикулярною рухливістю, пресинаптичним гомеостазом, мішенню рапаміцину (mTOR) в сигнальній системі ссавців, сигнальній системі за участю рецептора тирозинкінази MET в папілярній, нирковій та щитовидній карциномах, цитоскелетної динаміки, мітоген-активованого протеїнкіназаного (МАРК) шляху, шляху фактора-α некрозу пухлини (TNF-α), шляху Wnt та аутофагії. Останні генетичні дослідження повногеномної асоціації (GWA) вказують на LRRK2 в патогенезі різних захворювань людини, таких як PD, запальні захворювання кишечника (хвороба Крона), рак та проказа (Lewis, P.A. and Manzoni, C. Science Signaling 2012, 5(207), pe2). Хвороба Паркінсона представляє собою відносно загальний пов'язаний з віком нейродегенеративний розлад в результаті прогресуючої втрати нейронів, що продукують дофамін, та який вражає до 4 % населення у віці старше 80. PD характеризується як руховими так і неруховими симптомами, такими як тремор у спокої, ригідність, акінезія і постуральна нестабільність, а також неруховими симптомами, такими як когнітивні розлади, порушення сну і чутливості до запахів. Повногеномне дослідження асоціацій пов'язало LRRK2 з PD і багатьма пацієнтами з точковими мутаціями в LRRK2 присутніх симптомах, які не можливо відрізнити від тих, що мають ідіопатичну PD. Більше 20 LRRK2 мутацій були пов'язані з аутосомнодомінантним паркінсонізмом, та R1441C, R1441G, R1441H, Y1699C, G2019S, I2020T і N1437H міссенс мутації вважаються патогенними. Показано, що мутація R1441G LRRK2 збільшює вивільнення прозапальних цитокінів (чим вище рівні TNF-α, IL-1β, IL-12 та нижчі рівнів IL-10) в мікрогліальних клітинах з трансгенних мишей та, таким чином, може в результаті призвести до безпосередньої токсичності для нейронів (Gillardon, F. et al. Neuroscience 2012, 208, 41-48). В мишачій моделі нейрзапалення, спостерігалась індукція LRRK2 в мікроглії, та інгібування активності LRRK2 кінази низькомолекулярними інгібіторами LRRK2 (LRRK2-IN-1 або сунітиніб) або нокаут LRRK2 в результаті призводило до ослаблення секреції TNF-α та індукції оксиднітрогенної синтази (iNOS) (Moehle, M. et al. J. Neurosci. 2012, 32(5), 1602-1611). Найбільш поширена з LRRK2 мутацій, G2019S, є присутньою у більше, ніж 85 % пацієнтів з PD, що є носіями LRRK2 мутацій. Дана мутація, яка є присутньою в домені кінази LRRK2, призводить до підвищення активності кінази LRRK2. В мозку людини експресія LRRK2 є найвищою в одних й тих самих ділянках головного мозку, яка є ураженою при PD, та LRRK2 є знайденою втільцях Леві, характерна ознака PD. Недавні дослідження показали, що потужний, селективний, здатний проникати в мозок інгібітор кінази для LRRK2 міг би бути терапевтичним засобом в лікуванні PD. Деменція є результатом широкого спектру характерних патологічних процесів. Найбільш поширені патологічні процеси, що викликають деменцію, є AD, церебральна амілоїдна ангіопатія (CM) та пріон-опосередковані захворювання, (дивись, наприклад, Haan et al., Clin. Neurol. Neurosurg. 1990, 92(4):305-310; Glenner et al., J. Neurol. Sci. 1989, 94:1-28). AD є прогресуючим нейродегенеративним розладом, який характеризується погіршенням пам'яті та когнітивною дисфункцією. AD виникає майже у половини всіх людей у віці після 85, найбільш швидко зростаючій частині населення Сполучених Штатів. Таким чином очікується, що кількість пацієнтів з AD в Сполучених Штатах збільшиться від приблизно 4 мільйонів до 14 мільйонів в 2050 році. LRRK2 мутації пов'язують з AD-подібною патологією, що свідчить про те, що може бути часткове перекриття між нейродегенеративними шляхами як в AD, так і PD (Zimprach, A. et 1 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 al. Neuron 2004, 44, 601-607). Крім того, варіант LRRK2 R1628P (COR домен) був пов'язаний зі збільшенням випадків AD у певних груп населення, можливо, в результаті збільшення апоптозу та клітинної смерті (Zhao, Y. et al.; Neurobiology of Aging 2011, 32, 1990-1993). Повідомлялось про зростання захворюваності деякими видами нешкірного раку, такого як рак нирки, молочної залози, легені та простати, а також на гострий мієлобластний лейкоз (AML), у пацієнтів з хворобою Паркінсона з мутацією LRRK2 G2019S (Saunders-Pullman, R. et al.; Movement Disorders, 2010, 25(15), 2536-2541). Оскільки мутації G2019S є пов'язаними з підвищеною активністю кінази LRRK2, інгібування даної активності може бути корисним в лікуванні раку, такого як рак нирки, молочної залози, легені, простати та крові. Запальне захворювання кишечника (IBD) або хвороба Крона (CD) є складним захворюванням та, як вважають, є результатом невідповідної імунної відповіді на мікробіоти в шлунково-кишковому тракті. Повногеномні дослідження асоціацій недавно визначили LRRK2 як основного гену сприйнятливості для хвороби Крона, зокрема поліморфізму M2397T в домені WD40 (Liu, Z. et al. Nat. Immunol. 2011, 12, 1063-1070). У недавньому дослідженні LRRK2дефіцитні миші виявилися більш сприйнятливими до індукованого декстрином і сульфатом натрію коліту, ніж їх сородичі немутантного типу, показуючи, що LRRK2 може грати роль у патогенезі IBD (Liu, Z. and Lenardo, M.; Cell Research 2012, 1-3). Як неселективні, так і селективні низькомолекулярні сполуки з LRRK2 інгібіторною активностю, такі як ставроспорин, сунітиніб, LRRK2-IN-1, CZC-25146, TAE684, та ті, що були описані в WO 2011/141756, WO 2012/028629 і WO 2012/058193. Бажаним є отримання сполук, які є сильними та селективними інгібіторами LRRK2 зі сприятливим фармакокінетичним профілем і здатністю перетинати гематоенцефалічний бар'єр. Відповідно, представлений винахід стосується нових 4-(заміщених аміно)-7Н-пірол[2,3-d]піримідинових сполук з LRRK2 інгібіторною активністю та застосування даних сполук в лікуванні захворювань, пов'язаних з LRRK2, такі як, нейродегенеративні захворювання, включаючи PD. Перший варіант втілення першого аспекту представленого винаходу є сполукою формули I R1 R2 N R3 N R4 R5 N H N I 2 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де R та R кожен незалежно представляє собою гідроген, C1-C6алкіл, C3-C7циклоалкіл, чотири-семичленний гетероциклоалкіл, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з N, O та S; або п'яти-шестичленний гетероарил, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з N, O та S, де C 1-C6алкіл, C3C7циклоалкіл, чотири-семичленний гетероциклоалкіл, або п'яти-шестичленний гетероарил є 6 1 2 необов'язково заміщеними одним-трьома R ; або R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють чотири-семичленний гетероциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткових гетероатоми, вибрані з N, O та S, та необов'язково містить один подвійний зв'язок; шести-одинадцятичленний гетеробіциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткових гетероатоми, вибрані з N, O та S; або шести-дванадцятичленний гетероспіроциклоалкіл, який необов'язково містить один-два додаткових гетероатоми, вибрані з N, O та S; та де чотири-семичленний гетероциклоалкіл, шести-одинадцятичленний гетеробіциклоалкіл або шести-дванадцятичленний гетероспіро-циклоалкіл є необов'язково 7 3 заміщеними одним-трьома R ; R представляє собою феніл або п'яти-десятичленний гетероарил, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з N, O та S; де феніл та 9 п'яти-десятичленний гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома R , та де феніл є необов'язково анельованим з C5-C6циклоалкілом або п'яти-шестичленним гетероциклоалкілом, який містить від одного до трьох гетероатомів, вибраних з N, O та S, та який є необов'язково 4 5 6 заміщеними оксо; R та R кожен незалежно представляє собою гідроген або C1-C3алкіл; R в a b кожному випадку незалежно вибирають з C 1-C3алкілу, C1-C3алкокси, гідрокси, галогену, -NR R , a b -C(O)NR R , або чотири-семичленного гетероциклоалкілу, який містить від одного до трьох 7 гетероатомів вибраних з N, O та S; R в кожному випадку незалежно вибирають з галогену, a b a b гідрокси, ціано, -NR R , -C(O)NR R , C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, фенілу, п'яти-шестичленного 7 гетероарилу, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з N, O та S, або два R , коли приєднані до одного й того ж карбону та взяті разом, можуть бути оксо; де C 1-C6алкіл, 8 8 феніл та п'яти-шестичленний гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома R ; R в a b кожному випадку незалежно представляє собою гідрокси, галоген, ціано, C 1-C3алкокси, NR R , 1 30 35 40 45 50 2 UA 113436 C2 5 10 15 C1-C3алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома галогенами, C3-C7циклоалкілами, фенокси, необов'язково заміщені ціано, або п'яти-шестичленний гетероарилокси, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з N, O та S, та, який є необов'язково заміщеним одним або 9 двома галогенами або C1-C3алкілами; R в кожному випадку незалежно представляє собою ціано, галоген, гідрокси, C1-C3алкіл-S-, -CO2H, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, C1-C3алкіл, необов'язково заміщений одним-трьома галогенами або гідрокси, або C1-C3алкокси, необов'язково заміщений a b одним-трьома галогенами або гідрокси; та R та R в кожному випадку кожен незалежно представляє собою гідроген, C1-C6алкіл, C3-C7циклоалкіл або –C(O)C1-C6алкіл. Другим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за першим 4 5 варіантом втілення першого аспекту, де R та R кожен є гідрогеном; або її фармацевтично прийнятна сіль. Третім варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за другим 1 2 варіантом втілення першого аспекту, де R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, 6-окса-3-азабіцикло[3,1,1]гептан-3-іл, NN NN NN OO OO HN HN or or HN HN , , , , OO або ; 7 20 25 30 35 40 кожен з яких є необов'язково заміщеним одним-трьома R ; або її фармацевтично прийнятна сіль. Четвертим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 третім варіантом втілення першого аспекту, де R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють піперидин-1-іл або морфолін-4-іл; кожен необов'язково заміщений гідрокси, метилом або 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-ілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. П'ятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 четвертим варіантом втілення першого аспекту, де R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють морфолін-4-іл, необов'язково заміщений метилом або 5-метил1,2,4-оксадіазол-3-ілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Шостим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за другим 1 2 варіантом втілення першого аспекту, де R та R , взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють метиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метилциклопропіламіно 6 або піразоліламіно; кожен з яких є необов'язково заміщеним одним-трьома R ; або її фармацевтично прийнятна сіль. Сьомим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за третім 3 9 варіантом втілення першого аспекту, де R є фенілом, заміщеним одним або двома R ; та кожен 9 R незалежно вибирають з ціано, флуору, хлор або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. Восьмим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за третім 3 варіантом втілення першого аспекту, де R є піразолілом, ізотіазолілом або піридинілом, де 9 9 кожен є необов'язково заміщеним одним R ; та R є ціано або метилом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Дев'ятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 першим варіантом втілення першого аспекту, де R та R взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, є вибраними з групи, що складається з: 45 3 UA 113436 C2 3 5 10 R представляє собою 1-метилпіразол-4-іл, 1H-піразол-4-іл, 2-ціанопіридин-6-іл, 3-метил1,2-тіазол-5-іл, 5-ціано-1-метилпірол-3-іл, 3-метилпіридин-5-іл, 3-ціанофеніл, 2-флуорфеніл, 3флуорфеніл, 2,3-дифлуорфеніл, 2-флуор-5-хлорфеніл, 2-флуор-3-ціанофеніл або 2-метокси-54 5 флуорфеніл; та R і R кожен незалежно представляє собою гідроген або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. Десятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 дев'ятим варіантом втілення, де R та R , взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють групу, вибрану з: 4 5 та кожен R і R є гідрогеном; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4 UA 113436 C2 Одинадцятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 десятим варіантом втілення першого аспекту, де R та R , взяті разом з нітрогеном, до якого вони є приєднаними, утворюють O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ; або її фармацевтично прийнятна сіль. Дванадцятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 3 одинадцятим варіантом втілення першого аспекту, де R є 3-ціанофенілом, 1-метилпіразол-4ілом або 5-ціано-1-метилпірол-3-ілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Тринадцятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за 1 2 першим варіантом втілення першого аспекту, де R та R взяті разом з нітрогеном, до якого 3 вони є приєднаними, утворюють піперидиніл або 3-гідрокси-піперидиніл; R представляє собою 1-метилпіразол-4-іл, 1H-піразол-4-іл, 2-ціано-піридин-6-іл, 3-метил-1,2-тіазол-5-іл, 3метилпіридин-5-іл, 3-ціанофеніл, 2-флуорфеніл, 3-флуорфеніл, 2,3-дифлуорфеніл, 2-флуор-54 5 хлорфеніл, 2-флуор-3-ціанофеніл або 2-метокси-5-флуорфеніл; та R і R кожен незалежно представляє собою гідроген або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. Чотирнадцятим варіантом втілення першого аспекту винаходу є сполука за першим варіантом втілення першого аспекту, вибрана з групи, що складається з: 5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[6-метил-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 6-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]піридин-2-карбонітрилу; 3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; (3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}феніл)метанолу; 4-(морфолін-4-іл)-5-(1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[2-метил-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; {3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]феніл}метанолу; 3-[4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(піперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 1-(5-феніл-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)піперидин-3-карбоксаміду; 3-{4-[(3S)-3-гідроксипіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-феніл-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-феніл-4-(піролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; [1-(5-феніл-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл)піперидин-4-іл]метанолу; 1-{5-[3-(гідроксиметил)феніл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл}піперидин-3-карбонітрилу; 1-[5-(3-ціанофеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-карбонітрилу; 4-(3,5-цис-диметилпіперидин-1-іл)-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-метокси-3-[4-(3-метилпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-4-метоксибензонітрилу; 5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-N,N-диметил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 3-{4-[4-(1H-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[3-(метоксиметил)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-[4-(9-метил-1-окса-4,9-діазаспіро[5,5]ундец-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл]бензонітрилу; 3-[4-(3-метоксипіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[2-(метоксиметил)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3 N -[5-(3-ціанофеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]-N,N-диметил-бета-аланінаміду; 3-[4-(4,4-дифлуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[4-(1H-піразол-3-іл)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[(3S)-3-флуорпіролідин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[2-(1H-піразол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[3-(1H-піразол-3-іл)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 5 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-{4-[3-(1H-імідазол-2-іл)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[(1-метилпіперидин-3-іл)аміно]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-[4-(3-оксо-2,7-діазаспіро[4,5]дец-7-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-((3R)-3-метилпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-(4-{[2-(морфолін-4-іл)етил]аміно}-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)бензонітрилу; 3-[4-(2-окса-7-азаспіро[4,5]дец-7-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; N-{1-[5-(3-ціанофеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}ацетаміду; 5-(1H-індазол-5-іл)-4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензолсульфонаміду; 5-(2-флуорфеніл)-4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(1H-індазол-4-іл)-4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(6-флуор-5-метилпіридин-3-іл)-4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-1ону; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-(піридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-(5-метилпіридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-(7H-піроло[2,3-b]піридин-5-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 6-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-1ону; 4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-5-(1H-піроло[3,2-b]піридин-6-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}фенолу; 4-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензаміду; 3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}фенолу; 5-(2-хлор-5-метилпіридин-3-іл)-4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензаміду; 3-[4-(3-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(4-метилпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензойної кислоти; 3-[4-(метиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(3,5-цис-диметилпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-4-метоксибензонітрилу; 4-метокси-3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 2-флуор-3-{4-[(3S)-3-метилпіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; N,N-диметил-5-феніл-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-2-флуорбензонітрилу; 3-[4-(піролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-((3R)-3-метилпіролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-4-флуорбензонітрилу; 3-[4-(діетиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(2R)-2-(метоксиметил)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-5-флуорбензонітрилу; 3-{4-[2-(1H-піразол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-[4-((3S)-3-метилпіролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 2-флуор-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(2R)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-флуор-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(3-хлорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуор-5-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2,5-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2,3-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-хлор-2-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; {2-флуор-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]феніл}метанолу; 5-(2,4-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3,5-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-(морфолін-4-іл)-5-феніл-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-хлорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 6 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(5-флуор-2-метилфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; {2-флуор-5-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]феніл}метанолу; 5-(4-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; {3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]феніл}метанолу; 5-(2-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-[3-(метилсульфаніл)феніл]-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-(морфолін-4-іл)-5-(піридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]ізохіноліну; 5-(5-бромпіридин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-хлор-5-метилфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-метилфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-метил-5-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-[4-(6-окса-3-азабіцикло[3,1,1]гепт-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-хлор-5-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 4-метокси-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 6-метил-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-метокси-5-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-(тіоморфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 1-[5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-[(2R)-2-метилморфолін-4-іл]-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-(3-флуорпіперидин-1-іл)-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; {4-[5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]морфолін-2-іл}метанолу; 5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-(2-{[(6-метилпіридин-3-іл)окси]метил}морфолін-4-іл)-7Hпіроло[2,3-d]піримідину; N,N-диметил-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; N-циклопропіл-N-метил-5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-амін; 3-[4-(3,3-дифлуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(3-амінопіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-[4-(2-{[5-(дифлуорметил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл]метил}морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[2-(1,3-тіазол-2-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-[4-(4-оксопіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[4-флуор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[2-(3-гідроксифеніл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[2-(5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-[4-(3,3-дифлуорпіролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-(4-{2-[(3-ціанофенокси)метил]морфолін-4-іл}-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)бензонітрилу; 3-[4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 1-[5-(3-ціанофеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-карбоксаміду; 3-[4-(2-етилморфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[2-(піримідин-4-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 3-{4-[2-(3-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-(4-{2-[(диметиламіно)метил]морфолін-4-іл}-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)бензонітрилу; 3-[4-(1H-піразол-4-іламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-(4-{2-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил]морфолін-4-іл}-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл)бензонітрилу; 3-{4-[3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)піперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-[4-(диметиламіно)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-5-метоксибензонітрилу; 7 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(1-етил-1H-піразол-4-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-хлорпіридин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(6-метоксипіразин-2-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(1,3-диметил-1H-піразол-4-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[(3S)-3-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 2-флуор-3-[2-метил-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(3R)-3-гідроксипіперидин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 1-[5-(3-флуорфеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7Hпіроло[2,3-d]піримідину; 2-флуор-3-[4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-5-(2-метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуор-5-метоксифеніл)-4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[4-(4,4-дифлуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-2-флуорбензонітрилу; 1-[5-(5-метилпіридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-(4-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 1-[5-(3-флуор-5-метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 1-[5-(2-метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 2-флуор-3-{4-[2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 2-флуор-3-{4-[2-(метоксиметил)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-(азетидин-1-іл)-5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-5-(5-метилпіридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуорфеніл)-4-(піролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуорфеніл)-4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3d]піримідину; 5-(2-метоксифеніл)-4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-метоксифеніл)-N,N-диметил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 2-флуор-3-{4-[(3S)-3-флуорпіролідин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-[(3S)-3-флуорпіролідин-1-іл]-5-(2-метоксифеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-метоксифеніл)-4-(піролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуор-5-метоксифеніл)-N,N-диметил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 2-флуор-3-[4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-флуор-3-{4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-(3-флуорпіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуорфеніл)-4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-N,N-диметил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 2-флуор-3-[4-(піролідин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-[(3S)-3-флуорпіролідин-1-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-флуор-3-{4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 5-(4-метил-1,3-тіазол-2-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(4-метилпіридин-2-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-флуор-6-метоксифеніл)-N,N-диметил-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-аміну; 5-(2-флуор-6-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2,6-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-метил-1,2-тіазол-5-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2-хлор-3-флуор-6-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(4-метоксипіридин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[2-((5R)-5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-{4-[2-((5S)-5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 3-{4-[(2S)-2-(метоксиметил)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль. П'ятнадцятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за першим варіантом втілення першого аспекту, вибрана з групи, що складається з: 5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 8 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-[6-метил-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 6-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]піридин-2-карбонітрилу; 3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 3-{4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 4-(морфолін-4-іл)-5-(1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-[4-(піперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 2-флуор-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(2-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(2,3-дифлуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(5-хлор-2-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3-флуорфеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; 5-(5-флуор-2-метоксифеніл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 1-[5-(1-метил-1H-піразол-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]піперидин-3-олу; 5-(5-метилпіридин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-флуор-3-[4-(3-гідроксипіперидин-1-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 2-флуор-3-{4-[(2S)-2-метилморфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 2-флуор-3-{4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; 5-(3-метил-1,2-тіазол-5-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин; та 3-{4-[2-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Шістнадцятим варіантом втілення першого аспекту представленого винаходу є сполука за першим варіантом втілення першого аспекту, вибрана з групи, що складається з: 3-[6-(дифлуорметил)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-(5,6-дигідро-2H-піран-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 5-(3,4-дигідро-2H-піран-5-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 4-(морфолін-4-іл)-5-[3-(1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[2-(3-метил-1,2-оксазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 2-метил-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]піридин-2(1H)-ону; 5-(імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-5-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; rel-3-{4-[(3aS,6aS)-гексагідро-5H-фуро[2,3-c]пірол-5-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; rel-3-{4-[(3aR,6aS)-тетрагідро-1H-фуро[3,4-c]пірол-5(3H)-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5іл}бензонітрилу; rel-3-{4-[(4aR,7aS)-гексагідроциклопента[b][1,4]оксазин-4(4aH)-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин5-іл}бензонітрилу; 4-[5-(3-ціанофеніл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-4-іл]морфолін-2-карбонітрилу; 3-[4-(2,2-диметилморфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]бензонітрилу; 5-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]тіофен-2-карбонітрилу; 5-(імідазо[1,2-b]піридазин-3-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 2-флуор-3-{4-[2(R)-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин5-іл}бензонітрилу; 2-флуор-3-{4-[2(S)-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин5-іл}бензонітрилу; 6-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]піридин-2-карбоксаміду; 4-(морфолін-4-іл)-5-(піразолo[1,5-a]піримідин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 1-метил-4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-1H-пірол-2-карбонітрилу; 5-(6-метилімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-5-іл)-4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 3-{4-[2-(1,2-оксазол-5-іл)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; 1-метил-4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-1H-імідазол-2-карбонітрилу; 4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]тіофен-2-карбонітрилу; 4-(морфолін-4-іл)-5-(піразолo[1,5-a]піридин-3-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідину; 1,5-диметил-4-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-1H-пірол-2-карбонітрилу; 1-метил-3-[4-(морфолін-4-іл)-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл]-1H-піразол-5-карбонітрилу; та 3-{4-[2-(ціанометил)морфолін-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл}бензонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль. Першим варіантом втілення другого аспекту представленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до будь-якого 9 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одного з першого по шістнадцятий варіантів втілення першого аспекту винаходу, або її фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним носієм. Першим варіантом втілення третього аспекту представленого винаходу є спосіб лікування хвороби Паркенсона у пацієнта, де спосіб включає введення пацієнту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого одного з першого по шістнадцятий варіантів втілення першого аспекту винаходу. Іншим аспектом представленого винаходу є сполука або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до будь-якого одного з першого по шістнадцятий варіантів втілення першого аспекту винаходу для застосування в лікуванні хвороби Паркенсона. Іншим аспектом представленого винаходу є застосування будь-якої з попередніх сполук формули I та їх композицій для інгібування LRRK2 кінази. В наступному варіанті втілення, сполуки формули I або їх композиції є прийнятними в лікуванні нейродегенеративне захворювання. В ще іншому варіанті втілення, нейродегенеративним захворюванням є хвороба Паркенсона. Відповідно, винахід, крім того, є спрямованим на способи лікування пацієнта (переважно людини) із захворюваннями, в яких є залученою LRRK2 кіназа, такими як хвороба Паркенсона, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів втілення формули I, або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного носія. Винахід, крім того, стосується способів є спрямованим на способи інгібування активності LRRK2 кінази, шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного носія, ссавцю або пацієнту, який цього потребує. Винахід, крім того, є спрямованим на способи лікування розладів, чутливих до інгібування активності LRRK2 кінази, таких як неврологічні розлади (зокрема, хвороба Паркенсона), певні види раку, та певні імунологічні розлади (такі як захворювання Крона та проказа), шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятного носія, ссавцю або пацієнту, який цього потребує. Винахід, крім того, стосується способів лікування станів або захворювань центральної нервової системи та неврологічних розладів, в яких бере участь LRRK2 кіназа, зокрема хвороби Паркенсона (але також, включаючи інші неврологічні захворювання, які можуть включати мігрень; епілепсію; хворобу Альцгеймера; черепно-мозкову травму; інсульт; цереброваскулярні захворювання (включаючи церебральний атеросклероз, церебральну амілоїдну ангіопатію, спадкову церебральну геморагію та гіпоксію-ішемію головного мозку); когнітивні розлади (включаючи амнезію, старечу деменцію, ВІЛ-асоційовану деменцію, хворобу Альцгеймера, захворювання Гентінгтона, деменцію з тільцями Леві, судинну деменцію, деменцію, пов'язану з лікарськими засобами, пізню дискінезію, міоклонус, дистонію, марення, захворювання Піка, захворювання Крейтцфельдта-Якоба, ВІЛ-захворювання, синдром Жиля де ла Туретта, епілепсію, м'язові спазми та розлади, пов'язані з м'язовою спастичністю або слабкістю, включаючи тремор, та м'який когнітивні порушення); розумову відсталість (включаючи спастичність, синдром Дауна та синдром ламкої Х-хромосоми); розлади сну (включаючи гіперсомнію, розлад циркаднійного ритму сну, безсоння, парасомнію та недосипання) та психічні розлади, такі як тривога (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад, агорафобія, і обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи гостру галлюцинаторну манію); розлади імпульсного контролю (включаючи компульсивний потяг до азартних ігор та інтермітуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний розлад I, біполярний розлад II, манію, змішаний стан афекту, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію, сезонну депресію, передменструальний синдром (ПМС), передменструальний дисфоричний розлад (ПТД) та післяпологову депресію); психомоторний розлад; психотичні розлади (включаючи шизофренію, шизоаффективний розлад, шізофреноформний та маревний розлади); залежність від лікарських засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та синдром відміни лікарських засобів); розлади харчової поведінки (включаючи анорексію, булімію, переїдання, розлади харчової поведінки, гіперфагію, ожиріння, компульсивні розлади харчової поведінки та пагофагію); розлади статевої дисфункції; нетримання сечі; розлади пошкодження нейронів (включаючи очні пошкодження, ретинопатію або дегенерацію жовтої плями ока, шум у вухах, порушення та втрата слуху, і набряк мозку) та педіатричні психічні розлади (включаючи розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги/гіперактивності, розлад поведінки та аутизм) у ссавця, переважно людини, які включають введення вказаному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її 10 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятної солі. Діагностичне і статистичне керівництво щодо психічних розладів, четверта редакція, переглянута (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington D.C.) забезпечує діагностичний інструмент для виявлення багатьох розладів, описаних в даному документі. Кваліфікованому фахівцю відомо, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації для розладів, описаних в даному документі, включаючи ті, що описані в DMS-IVTR, та що термінологія та системи класифікація розвиваються з медичним науковим прогресом. Переважні способи є для лікування неврологічного розладу, найбільш переважно хвороби Паркінсона, (але також інших неврологічних розладів, таких як мігрень; епілепсія; хвороба Альцгеймера; Німана-Піка типу C, пошкодження головного мозку; інсульт; цереброваскулярні захворювання; когнітивний розлад; розлад сну) або психічного розладу (такого як тривога; симулятивний розлад; розлад імпульсного контролю; розлад настрою; психомоторний розлад; психотичний розлад; залежність від лікарського засобу, розлад харчової поведінки, та педіатричний психіатричний розлад) у ссавця, переважно людини, які включають введення вказаному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Крім того, сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі можуть також застосовувати в способах лікування інших розладів, пов'язаних з LRRK2, таких як хвороба Крона, проказа та певні види раку, такі як рак нирки, молочної залози, легені, простати, легені та крові. Крім того, передбаченими в даному документі є композиції, які містять фармацевтично ефективну кількість однієї або більше зі сполук, описаних в даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач, носій або ексципієнт. Представлений винахід також стосується застосування комбінації сполуки формули I, LRRK2 інгібітору, та один або більше додатковий(і) фармацевтично активний(і) агент(и). Інші ознаки та переваги даного винаходу будуть очевидними з даного опису та формули винаходу, що додається, які описують винахід. Термін "алкіл" стосується насиченого нециклічного вуглеводневого замісника з лінійним або розгалуженим ланцюгом (тобто, замісник, одержаний з вуглеводня шляхом видалення гідрогену); в одному варіанті втілення від одного до шести атомів карбону (тобто, C 1-C6алкіл); в іншому варіанті втілення, від одного до трьох атомів карбону (тобто, C 1-C3алкіл). Приклади таких замісників включають метил, етил, пропіл (включаючи н-пропіл та ізопропіл), бутил (включаючи n-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил), пентил, ізоаміл, гексил, тощо. Термін "алкокси" стосується насиченого нециклічного вуглеводневого замісника з лінійним або розгалуженим ланцюгом (одержаний з вуглеводня шляхом видалення гідрогену), який, в свою чергу, є приєднаним до атому оксигену; в одному варіанті втілення від одного до шести атомів карбону (тобто, C1-C6алкокси); в іншому варіанті втілення, від одного до трьох атомів карбону (тобто, C1-C3алкокси). Приклади таких замісників включають метокси, етокси, пропокси (включаючи н-пропокси та ізопропокси), бутокси (включаючи н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси), пентокси, тощо. Термін "циклоалкіл" стосується карбоциклічного замісника, одержаного шляхом видалення гідрогену з насиченої карбоциклічної молекули, та, який має конкретне число атомів карбону. В одному варіанті втілення, циклоалкільний замісник має від трьох до семи атомів карбону (тобто, C3-C7циклоалкіл). Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Термін "циклоалкіл" включає моно-, бі- та трициклічні насичені карбоцикли, а також місткові та анельовані кільцеві карбоцикли, а також спіро-анельовані кільцеві системи. У деяких випадках, кількість атомів в циклічному заміснику, що містить один або більше гетероатомів (тобто, гетероарил або гетероциклоалкіл), позначається префіксом "x – yчленний", де x є мінімальною та y є максимальною кількістю атомів, які утворюють циклічний фрагмент замісника. Термін "гетероциклоалкіл" стосується замісник, одержаного шляхом видалення гідрогену з насиченої або частково насиченої кільцевої структури, що містить конкретну кількість кільцевих атомів, де, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто, оксигеном, нітрогеном або сульфуром), з залишковими кільцевими атомами, які є незалежно вибраними з групи, що складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. Якщо гетероциклоалкільний замісник є, в свою чергу, заміщеним групою або замісником, то група або замісник можуть бути прєднані до гетероатому нітрогену, або можуть бути прєднані до кільцевого атому карбону, відповідно. Як використовується в даному документі, термін "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної кільцевої системи, що містить гетероатоми N, O або S, як зазначено. Таким чином, наприклад, "чотири-семичленний гетероциклоалкіл" стосується гетероциклоалкілу, що містить від 4 до 7 атомів, включаючи один або більше 11 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероатомів, в циклічному фрагменті гетероциклоалкілу. Термін "гетеробіциклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується не-спіро-біциклічної кільцевої системи, що містить гетероатоми N, O або S, як зазначено. Таким чином, наприклад, "шестидванадцятичленний гетеробіциклоалкіл" стосується гетеробіциклоалкілу, що містить від 6 до 12 атомів, включаючи один або більше гетероатомів, в циклічних фрагментах гетеробіциклоалкілу. Термін "гетероспіроциклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується спіроциклічної кільцевої системи, що містить гетероатоми N, O або S, як зазначено. Наприклад, "шести-дванадцятичленний гетероспіро-циклоалкіл" означає шести-дванадцятичленну спіроциклічну кільцеву систему, яка містить, щонайменше, один гетероатом, як зазначено. Термін "гідроген" стосується гідрогенного замісника, та може бути зображений як -H. Термін "гідрокси" або "гідроксил" стосується –OH. Сполуки, які несуть карбон, до якого приєднано один або більше гідрокси замісників, включають, наприклад, спирти, єноли та фенол. Термін "галоген" або "атом галогену" стосується флуору (який може бути зображений як -F), хлору (який може бути зображений як -Cl), брому (який може бути зображений як -Br), або йоду (який може бути зображений як -I). Термін "гетероарил" стосується ароматичної кільцевої структури, що містить конкретну кількість кільцевих атомів, в якій, щонайменше, один з кільцевих атомів є гетероатомом (тобто, оксигеном, нітрогеном або сульфуром), із залишковими кільцевими атомами, які незалежно вибирають з групи, що складається з карбону, оксигену, нітрогену та сульфуру. П'ятишестичленний гетероарил є ароматичною кільцевою системою, яка має п'ять або шість кільцевих атомів, в якій, щонайменше, один з кільцевих атомів є N, O або S. Аналогічним чином, п'яти-десятичленний гетероарил є ароматичною кільцевою системою, який має від п'яти до десяти кільцевих атомів, в якій, щонайменше, один з кільцевих атомів є N, O або S. Гетероарил може мати одне кільце або 2 анельованих кільця. Приклади гетероарильних замісників включають 6-членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, та піридазиніл; 5членні кільцеві замісники такі як триазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл та ізотіазоліл; 6/5-членні анельовані кільцеві замісники, такі як бензотіофураніл, ізобензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл, та антраніліл; та 6/6-членні анельовані кільця, такі як хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл та 1,4-бензоксазиніл. В групі, яка має гетероарильний замісник, кільцевий атом гетероарильного замісника, що є зв'язаним з групою, може бути, щонайменше, одним гетероатомом, або може бути кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може знаходитись в тому ж самому кільці, що й, щонайменше, один гетероатом, або, де кільцевий атом карбону може знаходитись в іншому кільці з, щонайменше, одним гетероатомом. Аналогічним чином, якщо гетероарильний замісник, в свою чергу, є заміщеним групою або замісником, то група або замісник може бути зв'язаним з, щонайменше, одним гетероатомом, або може бути зв'язаним з кільцевим атомом карбону, де кільцевий атом карбону може знаходитись в тому ж самому кільці, що й, щонайменше, один гетероатом, або де кільцевий атом карбону може знаходитись в іншому кільці з, щонайменше, одним гетероатомом. Термін "гетероарил" також включає піридил N-оксиди та групи, що містить піридин N-оксидне кільце. Приклади однокільцевих гетероциклоалкілів включають азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піролініл, піролідиніл, імідазолiніл, імідазолiдиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, дигідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, азепініл, оксепініл, тієпініл та діазепініл. Приклади 2-кільцевих анельованих гетероарилів включають, індолізиніл, піранoпіроліліл, 4H-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (включаючи піридо[3,4-b]-піридиніл, піридо[3,2-b]-піридиніл, або піридо[4,3-b]-піридиніл), та птеридиніл, індоліл, ізоіндоліл, індоленіл, ізоіндазоліл, бензазиніл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензoдіазиніл, бензoпіраніл, бензoтіопіраніл, бензоксазоліл, індоксазиніл, антраніліл, бензoдіоксоліл, бензoдіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензoфураніл, ізобензoфураніл, бензoтієніл, ізобензoтієніл, бензoтіазоліл, бензoтіадіазоліл, бензімідазоліл, бензoтриазоліл, бензоксазиніл, бензізоксазиніл, піролопіридиніл, піразолoпіридиніл та імідазотіазоліл. Інші приклади гетероарилів з анельованими кільцями включають бензo-анельовані гетероарили, такі як індоліл, ізоіндоліл, індоленіл, ізоіндазоліл, бензазиніл (включаючи хінолініл або ізохінолініл), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензoдіазиніл (включаючи цинолініл або хіназолініл). Зазначені вище групи, як похідні з груп, перелічених вище, можуть бути C-приєднаними або N-приєднаними, де таке є можливим. Наприклад, група, похідна піролу, може представляти 12 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою пірол-1-іл (N-приєднаний) або пірол-3-іл (C-приєднаний). Крім того, група, похідна імідазолу, може представляти собою імідазол-1-іл (N-приєднаний) або імідазол-2-іл (Cприєднаний). Якщо замісники є описаними, як такі, що є "незалежно вибраними" з групи, кожен приклад замісника вибирають незалежно від іншого. Кожен замісник, в наслідок цього, може бути ідентичним до або відрізнятися від іншого(их) замісника(ів). Як використовується в даному документі, термін "формула I" або "Формула I" може бути вказана як "сполука(и) за винаходом.” Такі терміни, крім того, визначають, щоб включити всі форми сполуки формули I, включаючи їх гідрати, сольвати, ізомери, кристалічні та некристалічні форми, ізоморфи, поліморфи та метаболіти. Наприклад, сполуки за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть існувати в несольватованій та сольватованій формах. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену стехіометрію, яка не залежить від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як в канальних сольватах та гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежити від умов вологості та сухості. В таких випадках, нестехіометричне співвідношення буде нормою. Сполуки за винаходом можуть існувати як клатрати або інші комплекси. Включеними в межі обсягу винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-господар, де лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричній або не-стехіометричній Кількостях. Крім того, включеними є комплекси сполук за винаходом, що містять два або більше органічних та/або неорганічних компоненти, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількості. Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими, або неіонізованими. Для огляду таких комплексів, дивись J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Сполуки за винаходом можуть мати асиметричні атоми карбону. Зв'єязки карбон-карбон сполук за винаходом можуть бути зображені в даному документі, використовуючи суцільну лінію ( ), суцільну клиновидну лінію ( ), або пунктирну клиновидну лінію ( ). Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери (наприклад, конкретні енантіомери, рацемічні суміші, тощо) при даному атомі карбону є включеними. Застосування або суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що тільки показаний стереоізомер призначений для того, щоб бути включеним. Можливо, що сполуки формули I можуть містити більше, ніж один асиметричний атом карбону. В даних сполуках, застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з асиметричними атомами карбону, є призначеним, щоб показати, що всі можливі стереоізомери призначені для того, щоб бути включеним. Наприклад, якщо не вказано інше, передбачається, що сполуки формули I можуть існувати як енантіомери та діастереомери, або як рацемати та їх суміші. Застосування суцільної лінії, щоб зобразити зв'язки з одним або більше асиметричними атомами карбону в сполуці формули I, та застосування суцільної, або пунктирної клиновидної лінії, щоб зобразити зв'язки з іншими асиметричними атомами карбону в тій самій сполуці, є призначеними, щоб показати, що присутня суміш діастереомерів. Стереоізомери формули I включають цис та транс ізомери, оптичні ізомери, такі як R та S енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, ротаційні ізомери, конформаційні ізомери, та таутомери сполук за винаходом, включаючи сполуки, які демонструють більше, ніж один тип ізомерії; та їх суміші (такі як рацемати та діастереомерні пари). Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні адитивні солі, де протиіон є оптично активним, наприклад, Dлактат або L-лізин, або рацемічні, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Коли будь-який рацемат кристалізується, то можливими є кристали двох різних типів. Першим типом є рацемічна сполука (справжній рацемат), яка вказана вище, де одержаною є одна гомогенна форма кристалу, що містить обидва енантіомери в еквімолярній кількості. Другим типом є рацемічна суміш або конгломерат, де одержаними є дві форми кристалу в еквімолярній кількості, де кожна містить один енантіомер. Представлений винахід включає таутомерні форми сполук за винаходом. Де структурні ізомери є взаємоперетворюваними за рахунок низького енергетичного бар'єру, таутомерна ізомерія ("таутомерія") може відбуватися. Це може приймати форму протонної таутомерії в сполуках за винаходом, що містять, наприклад, іміно, кето, або оксимну групу, або так звану валентну таутомерію в сполуках, які містять ароматичний фрагмент. З цього випливає, що одна сполука може демонструвати більше, ніж один тип ізомерiї. Різні співвідношення таутомерів в твердій та рідкій формі залежить від різних замісників в молекулі, а також конкретної техніки кристалізації, яку використовують для виділення сполуки. 13 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки за даним винаходом можуть застосовувати в формі солі, одержаної з неорганічних або органічних кислот. В залежності від конкретної сполуки, сіль сполуки можуть бути переважними завдяки однієї або більше з фізичних властивостей солей, таких як підвищена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологості, або бажана розчинність у воді або олії. У деяких випадках, сіль сполуки, крім того, можуть застосовувати, як допоміжну при виділенні, очистці та/або розділенні сполуки. Коли мається на увазі, що сіль вводять пацієнту (в порівнянні з, наприклад, тим, що застосовують в контексті in vitro), сіль переважно є фармацевтично прийнятною. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, одержаної шляхом поєднання сполуки формули I з кислотою, чий аніон, або основою, чий катіон, як правило, вважають прийнятним для вживання людини. Фармацевтично прийнятні солі є, зокрема, корисними як продукти способів за представленим винаходом, через їх більшу розчинність у воді по відношенню до вихідної сполуки. Для застосування в медицині, солі сполук за даним винаходом є нетоксичними "фармацевтично прийнятними солями". Солі, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук за даним винаходом, які, як правило, одержують шляхом взаємодії вільної основи з прийнятною органічною або неорганічною кислотою. Придатні фармацевтично прийнятні адитивні кислотні солі сполук за представленим винаходом, коли можливо, включають ті, які отримані з неорганічних кислот, таких як гідрохлоридна, гідробромідна, гідрофторидна, борна, флуорборна, фосфорна, метафосфорна, нітратна, карбонатна, сульфонова та сульфатна кислоти, та органічних кислот, таких як оцтова, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, ізотіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метансульфонова, трифлуорметансульфонова, бурштинова, толуолсульфонова, винна та трифлуороцтова кислоти. Прийнятні органічні кислоти, як правило, включають, наприклад, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, арилаліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот. Конкретні приклади прийнятних органічних кислот включають ацетатну, трифлуорацетатну, форміатну, пропіонатну, сукцинатну, гліколятну, глюконатну, диглюконатну, лактатну, малатну, винну кислоту, цитратну, аскорбатну, глюкуронову, малеатну, фумаратну, піруватну, аспартатну, глутаматну, бензoатну, антранілову кислоту, стеаратну, саліцилатну, п-гідроксибензoатну, фенілацетатну, мигдальну, ембонатну (памоатну), метансульфонатну, етансульфонатну, бензолсульфонатну, пантотенатну, толуолсульфонату, 2гідроксіетансульфонатну, суфанілатну, циклогексиламіносульфонатну, β-гідроксибутиратну, галактаратну, галактуронатну, адипатну, альгінатну, бутиратну, камфоратну, камфорсульфонатну, ціклопентанпропіонатну, додецилсульфатну, глікогептанoатну, гліцерофосфатну, гептанoатну, гексаноатну, нікотинатну, 2-нафталсульфонатну, оксалатну, пальмоатну, пектинатну, 3-фенілпропіонатну, пікратну, півалатну, тіоціанатну та ундеканоатну. Більш того, коли сполуки за винаходом несуть кислотний фрагмент, придатні їх фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужного металу, тобто, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; та солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, четвертинні амонійні солі. В іншому варіанті втілення, основні солі є утвореними з основ, які утворюють нетоксичні солі, включаючи алюмінієві, аргінінові, бензатинові, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, лізинові, меглюмінові, оламінові, трометамінові та цинкові солі. Органічний солі можуть одержувати з солей вторинних, третинних або четвертинних амінів, такі як трометамін, діетиламін, N,N’-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглюмін (N-метилглюкамін), тапрокаїн. Групи, що містить основний нітроген, можуть бути кватернізованими агентами, такими як нижчі алкіл (C1-C6) галогеніди (наприклад, метил, етил, пропіл, та бутил хлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (тобто, диметил, діетил, дибутил та діаміл сульфати), галогеніди з довгим ланцюгом (наприклад, децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил та фенетил броміди), та інші. В одному варіанті втілення, гемісолі кислот та основ, крім того, можуть бути утворені, наприклад, гемісульфатні та гемфкальцієві солі. Крім того, в межах обсягу представленого винаходу є иак звані "пролікарські засоби" сполуки за винаходом. Таким чином, певні похідні сполуки за винаходом, які можуть мати незначну або не мати власну фармакологічну активність можуть, коли вводяться в або на організм, перетворюються в сполуку за винаходом, які мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні назіваються як "пролікарські засоби". 14 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додаткова інформація щодо застосування пролікарських засобів може бути знайдена в "Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) та "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролікарські засоби у відповідності з винаходом можуть, наприклад, отримувати шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуках будь-якої формули I з певними фрагментами, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "профрагменти" як описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Представлений винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які є ідентичними до тих, що є представленими в формулі І, але з тим фактом, що один або більше атомів є заміщеними на атом, що має атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути включеними в сполуки за представленим винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, 2 3 13 11 14 15 18 17 32 35 оксигену, фосфору, сульфуру, флуору та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, O, O, P, S, 18 36 F, та Cl, відповідно. Сполуки за представленим винаходом, їх пролікарські засоби та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук або зазначених пролікарських засобів, які містять зазначені вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Деякі ізотопно-мічені сполуки за представленим винаходом, наприклад, ті, в 3 14 які введено радіоактивні ізотопи, такі як H та C, є прийнятними в аналізі розподілення 3 лікарського засобу та/або субстратної тканини. Мічений тритієм, тобто, H, та карбоном-14, 14 тобто, C, ізотопи є, зокрема, переважними, завдяки легкості їх одержання та здатними до 2 детектування. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, H, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищення in vivo періоду напів-виведення або зниження необхідної дози, та звідси може бути переважною в деяких ситуаціях. Ізотопно-мічені сполуки формули I за даним винаходом та їх пролікарські засоби, як правило, можуть одержувати шляхом здійснення методик, розкритих в схемах та/або в прикладах та одержаннях нижче, шляхом заміщення на легко доступний ізотопно-мічений реагент неізотопно-міченого реагенту. Як правило, сполуку за винаходом вводять в кількості, ефективній для лікування стану, як описано в даному документі. Сполуки за винаходом вводять будь-яким прийнятним способом у вигляді фармацевтичної композиції, адаптованої до такого способу введення, та в дозі, ефективній для лікування, що передбачається. Терапевтично ефективні дози сполук, необхідні для лікування прогресування медичного стану, легко встановлюються кваліфікованим фахівцем в даній галузі з використанням доклінічних та клінічних підходів, відомих в медичній галузі з рівня техніки. Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, означає реверсування, полегшення, пригнічення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого такий термін застосовується, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не зазначене інше, стосується дії лікування, так як "лікування" є визначеним безпосередньо вище. Термін "лікування" також включає ад'ювантне та нео-ад'ювантне лікування суб'єкта. Сполуки за винаходом можуть вводити перорально. Пероральне введення може включати проковтування, так що сполука надходить в шлунково-кишковий тракт, або можуть застосовувати трансбуккальне або сублінгвальне введення, з допомогою яких сполука потрапляє в кровоток безпосередньо з ротової порожнини. В іншому варіанті втілення, сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в кровоток, в м'яз або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні методики. В іншому варіанті втілення, сполуки за винаходом також можуть вводити місцево на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. В іншому варіанті втілення, сполуки за винаходом також можуть вводити інтраназально або шляхом інгаляції. В іншому варіанті втілення, сполуки за винаходом можуть вводити ректально або вагінально. В іншому варіанті втілення, сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в око або у вухо. Режим дозування для сполук та/або композицій, що містять сполуки, ґрунтуються на багатьох чинниках, включаючи тип, вік, вагу, стать та медичний стан пацієнта; тяжкість стану; шлях введення; та активність конкретнї сполуки, що використовується. Таким чином, режим дозування може змінюватися в широких межах. Рівні дозування порядку від близько 0,01 мг до близько 100 мг на кілограм маси тіла в день є прийнятним в лікуванні у вказаних вище умовах. 15 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті втілення загальна добова доза сполуки за винаходом (введена в разовій або розділених дозах) зазвичай становить від близько 0,01 до близько 100 мг/кг. В іншому варіанті втілення, загальна добова доза сполуки за винаходом становить від близько 0,1 до близько 50 мг/кг, та в іншому варіанті, від близько 0,5 до близько 30 мг/кг (тобто, мг сполуки за винаходом на кг маси тіла). В одному варіанті втілення, дозування становить від 0,01 до 10 мг/кг/день. В іншому варіанті втілення, дозування становить від 0,1 до 1,0 мг/кг/день. Дозована одиниця композицій може містити такі кількості або їх часткові одиниці, що складають добову дозу. В багатьох випадках введення сполуки буде повторюватися багато разів на день (як правило, не більш ніж 4 рази). зазвичай можуть застосовувати декілька доз на день, щоб збільшити загальну добову дозу, якщо це необхідно. Для перорального введення композиції можуть бути представлені у формі таблеток, що містять від близько 0,01 мг до близько 500 мг активного інгредієнта, або в іншому варіанті втілення від близько 1 мг до близько 100 мг активного інгредієнта. Внутрішньовенно, дози можуть знаходиться в діапазоні від близько 0,1 до близько 10 мг/кг/хвилину під час інфузії з постійною швидкістю. Прийнятні суб'єкти відповідно до представленого винаходу включають суб'єкти-ссавці. Ссавці відповідно до представленого винаходу включають, але не обмежуються цим, собаку, кішку, корову, козу, коня, вівцю, свиню, гризунів, зайцеподібних, приматів, тощо, та охоплюють ссавців in utero. В одному варіанті втілення, люди є прийнятними суб'єктами. Люди-суб'єкти можуть бути будь-якої статі та на будь-якій стадії розвитку. В іншому варіанті втілення винахід включає застосування однієї або більше сполук за винаходом для отримання лікарського засобу для лікування станів, перерахованих в даному документі. Для лікування станів, зазначених вище, сполуку за винаходом можуть вводити як сполуку per se. Альтернативно, фармацевтично прийнятні солі є прийнятними для медичних застосувань через їх більшу розчинність у воді в порівнянні з вихідною сполукою. В іншому варіанті втілення, представлений винахід включає фармацевтичні композиції. Такі фармацевтичні композиції містять сполуку за винаходом, представлену з фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути твердим, рідким або обома, та може бути сформульований зі сполукою у вигляді композиції з одноразовим дозуванням, наприклад, таблетки, яка може містити від 0,05 % до 95 % за масою активних сполук. Сполука за винаходом може бути сполученою з прийнятними полімерами як корисними носіями в лікарському засобі. Крім того, присутніми можуть бути інші фармакологічно активні речовини. Сполуки за представленим винаходом можуть вводити будь-яким прийнятним шляхом, переважно у формі фармацевтичної композиції, адаптованої до такого шляху введення, та в дозі, ефективній для лікування, що передбачається. Активні сполуки та композиції, наприклад, можуть вводити перорально, ректально, парентерально або місцево. Пероральне введення твердої дозованої форми може бути, наприклад, представлено у вигляді дискретних одиниць, таких як тверді або м'які капсули, драже, крохмальні капсули, пастилки або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість, щонайменше, однієї сполуки за представленим винаходом. В іншому варіанті втілення пероральне введення може бути у формі порошку або гранул. В іншому варіанті втілення пероральна дозована форма є сублінгвальною, такою як, наприклад, пастилки. В таких твердих дозованих формах, сполуки формули I, зазвичай, поєднують з одним або більше допоміжними речовинами. Такі капсули або таблетки можуть містити композицію з регульованим вивільненням. У випадку капсул, таблеток та драже, дозовані форми також можуть містити буферні агенти або можуть бути виготовлені з ентеророзчинним покриттям. В іншому варіанті втілення пероральне введення можуть бути в рідкій дозованій формі. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири, що містять інертні розріджувачі, які зазвичай використовують в даній галузі (наприклад, воду). Такі композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як зволожуючі, емульгуючі, суспендуючі, смакові добавки (наприклад, підсолоджуючі) та/або ароматизуючі агенти. В іншому варіанті втілення, представлений винахід включає парентеральну лікарську форму. "Парентеральне введення" включає, наприклад, підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні ін'єкції, внутрішньочеревні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, інтрастернальні ін'єкції та інфузію. Препарати для ін'єкцій (наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій) можуть бути сформульованими відповідно до відомого в даній галузі з рівня техніки з використанням прийнятних диспергуючих, зволожуючих агентів та/або суспендуючих агентів. 16 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті втілення представлений винахід включає місцеву дозовану форму. "Місцеве введення" включає, наприклад, трансдермальне введення, таке як з допомогою трансдермальних пластирів або пристроїв для іонофорезу, внутрішньоочне введення або інтраназальне, або інгаляційне введення. Композиції для місцевого введення також включають, наприклад, місцеві гелі, спреї, мазі та креми. Композиції для місцевого застосування можуть включати сполуку, яка підсилює абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені ділянки. Коли сполуки за даним винаходом вводять, застосовуючи трансдермальний пристрій, введення здійснюватиметься з допомогою пластирю, або резервуара, або пористого мембранного типу, або різних твердих матриць. Типові препарати для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули-імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Крім того, використовуваними можуть бути ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Включеними можуть бути підсилювачі проникності; дивись, наприклад, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (жовтень 1999). Композиції, придатні для місцевого введення в око, включають, наприклад, очні краплі, де сполуку за даним винаходом розчиняють або суспендують у відповідному носії. Типовий склад, прийнятний для очного або вушного введення може бути у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати, прийнятні для очного та вушного введення, включають мазі, здатні до біологічного розкладання (наприклад, гелеві губки, колаген, що розсмоктуються) та не здатні до біологічного розкладання (наприклад, силіконові) імплантати, капсули-імплантати, лінзи та системи з частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як крос-зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, (гідроксипропил)метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть бути включеними разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі препарати також можуть бути введені шляхом іонофорезу. Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції активні сполуки за винаходом, зазвичай, вводять у формі розчину або суспензії з контейнера з розпилювальним насосом, який стискається або накачується пацієнтом, або як аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском або небулайзера, з використанням відповідного пропелента. Композиції прийнятні для інтраназального введення, як правило, вводять у вигляді сухого порошку (або окремо, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішані частинки компонентів, наприклад, змішані з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з сухого порошкового інгалятора або як аерозольний спрей з контейнера, що знаходиться під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно розпилювача з використанням електрогідродінамікі для отримання дрібнодисперсного туману), або небулайзера з або без застосування прийнятного пропелента, такого як 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин. В іншому варіанті втілення представлений винахід включає ректальну дозовану форму. Така ректальна дозована форма може бути у вигляді, наприклад, супозиторію. Какао-масло є традиційною основою супозиторіїв, але різні альтернативи можуть бути використані в разі потреби. Крім того використаними можуть бути інші матеріали-носії та способи введення, відомі у фармацевтичній галузі. Фармацевтичні композиції винаходу можуть одержувати, застосовуючи будь-який з добре відомих в фармації способів, таких як процедури ефективного формулювання та введення. Наведені вище міркування щодо ефективних складів та процедур введення є добре відомими в даній галузі та є описаними в стандартних підручниках. Формуляція лікарських засобів обговорюється, наприклад, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., rd Handbook of Pharmaceutical Excipients (3 Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. Сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати самостійно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, в лікуванні різних захворювань або хворобливих станів. Сполуку(и) за представленим винаходом та інший(і) терапевтичний(і) агент(и) може вводити одночасно (або в одній і тій же дозованій формі або в окремих дозованих формах) або послідовно. 17 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дві або більше сполук можуть вводити одночасно, конкурентно або послідовно. Крім того, одночасне введення можуть здійснювати шляхом змішування сполуки перед введенням або шляхом введення сполук, в той же момент часу, але у різних анатомічних ділянках або з використанням різних шляхів введення. Фрази "конкурентне введення", "спільне введення", "одночасне введення" та "вводять одночасно" означає, що сполуку вводять в комбінації. Представлений винахід включає застосування комбінації інгібітора LRRK2 сполуки, як передбачено у формулі I, і один або кілька додаткових фармацевтично активного агента(ів). Якщо вводять комбінацію активних агентів, то вони можуть бути введені послідовно або одночасно в окремих дозованих формах або поєднаними в одній дозованій формі. Відповідно, представлений винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять кількість з: (a) першого агента, що містить сполуку формули I або фармацевтично прийнятну сіль сполуки; (b) другого фармацевтично активного агента; та (c) фармацевтично прийнятного носія, наповнювача або розріджувача. Різні фармацевтичні активні агенти можуть бути вибрані для застосування в поєднанні зі сполуками формули I, в залежності від захворювання, розладу або стану, що підлягає лікуванню. Наприклад, фармацевтична композиція для застосування в лікуванні хвороби Паркінсона може містити сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль разом з іншим агентом, таким як допамін (леводопа, або самостійно, або з інгібітором дофадекарбоксилази), інгібітор моноаміноксидази (МАО), інгібітор катехол Ометилтрансферази (СОМТ) або антихолінергічний засіб, або будь-яку їх комбінацію. Особливо переважні агенти в поєднанні зі сполуками формули I для застосування в лікуванні хвороби Паркінсона включають леводопу, карбідопу, толкапон, ентакапон, селегілін, бензтропін та тригексифенідил, або будь-яку їх комбінацію. Фармацевтично активні агенти, які можуть застосовувати в комбінації зі сполуками формули I, та їх композиції включають, без обмеження: (i) леводопу (або її метиловий або етиловий естер), самостійно або в комбінації з інгібітором дофадекарбоксилази (наприклад, карбідопою (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бенсеразидом (MADOPAR), α-метилдопою, монофлуорметилдопою, дифлуорметилдопою, брокрезином або мгідроксибензилгідразином); (ii) антихолінергетики, такі як амітриптилін (ELAVIL, ENDEP), бутирптилін, бензтропіну мезилат (COGENTIN), тригексифенідил (ARTANE), дифенгідрамін (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гіосціамін, атропін (ATROPEN), скополамін (TRANSDERM-SCOP), скополаміну метилбромід (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинін (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентієнтату бромід, пропантелін (PRO-BANTHINE), циклізин, іміпраміну гідрохлорид (TOFRANIL), іміпраміну малеат (SURMONTIL), лофепрамін, дезипрамін (NORPRAMIN), доксепін (SINEQUAN, ZONALON), триміпрамін (SURMONTIL) та глікопірролат (ROBINUL); (iii) інгібітори катехін O-метилтрансферази (COMT), такі як нітекапон, толкапон (TASMAR), ентакапон (COMTAN) та трополон; (iv) інгібітори моноаміноксидази (МАО), такі як селегілін (EMSAM), селегіліну гідрохлорид (Lдепреніл, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегілін, брофаромін, фенелзин (NARDIL), транілципромін (PARNATE), моклобемід (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафінамід, ізокарбоксазид (MARPLAN), ніаламід (NIAMID), разагілін (AZILECT), іпроніазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), іпроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), біфемелан, дезоксипеганін, гармін (також відомий як телепатин або банастерин), гармалін, лінезолід (ZYVOX, ZYVOXID) та паргілін (EUDATIN, SUPIRDYL); (v) інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезилу гідрохлорид (ARICEPT®, MEMAC), фізостигміну саліцилат (ANTILIRIUM®), фізостигміну сульфат (ESERINE), ганстигмін, ривастигмін (EXELON®), ладостигіл, NP-0361, галантаміну гідробромід (RAZADYNE®, REMINYL®, NIVALIN®), такрин (COGNEX®), толзерин, мемоквін, гуперзин A (HUP-A; NeuroHitech), фенсерин, біснорцимсерин (також відомий як BNC), та INM-176; (vi) амілоїд-β (або його фрагмент), такий як Aβ1-15 кон'югований з пан HLA DR-епітопом зв'язування (PADRE®), ACC-001 (Elan/Wyeth), та Affitope; (vii) антитіла до амілоїду-β (або їх фрагмент), такі як понезумаб, соланезумаб, бапінейзумаб (також відомий як AAB-001), AAB-002 (Wyeth/Elan), Gantenerumab, внутрішньовенний Ig (GAMMAGARD®), LY2062430 (гуманізований m266; Lilly), та ті, які описані в міжнародній патентній публікації №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в патентній публікації США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в європейській патентної публікації №№ EP0994728 та 1257584, та в патенті США № 5,750,349; 18 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (viii) знижуючі або інгібуючі амілоїд агенти (включаючи ті, які знижують продукування, накопичення та фібрилізацію амілоїду), такі як епродизат, целекоксиб, ловастатин, анапсос, колостринін, піоглітазон, кліохінол (також відомий як PBT1), PBT2 (Prana Biotechnology), флурбіпрофен (ANSAID®, FROBEN®) та його R-енантіомер таренфлурбіл (FLURIZAN®), нітрофлурбіпрофен, фенопрофен (FENOPRON,NALFON®), ібупрофен (ADVIL®, MOTRIN®, NUROFEN®), ібупрофену лізінат, меклофенамова кислота, меклофенамат натрію (MECLOMEN®), індометацин (INDOCIN®), диклофенак натрію (VOLTAREN®), диклофенак калію, суліндак (CLINORIL®), сульфід суліндак, дифлунізал (DOLOBID®), напроксен (NAPROSYN®), напроксен натрію (ANAPROX®, ALEVE®), руйнуючий інсулін фермент (також відомий як інсулізин), екстракт гінкго білоби EGb-761 (ROKAN®, TEBONIN®), траміпросат (CEREBRIL®, ALZHEMED®), KIACTA®), непрілізін (також відомий як нейтральна ендопептидаза (NEP)), сцилло-інозитол (також відомий як сциллітол), аторвастатин (LIPITOR®), симвастатин (ZOCOR®), ібутаморену мезилат, BACE інгібітори, такі як LY450139 (Lilly), BMS-782450, GSK188909; модулятори та інгібітори гамма-секретази, такі як ELND-007, BMS-708163 (авагацестат), та DSP8658 (дайніппон); та інгібітори RAGE (рецептор кінцевих продуктів глікації), такі як TTP488 (Transtech) та TTP4000 (Transtech), та ті, що розкриті в патенті США № 7,285,293, включаючи PTI-777; (ix) агоністи альфа-адренергічних рецепторів та агенти, блокують бета-адренергічний рецептор (бета блокатори); антихолінергетики; протисудомні; нейролептики; блокатори кальцієвих каналів; інгібітори катехін O-метилтрансферази (COMT); стимулятори центральної нервової системи; кортикостероїди; агоністи та антагоністи допамінового рецептору; інгібітори оборотного захоплення допаміну; агоністи рецептору гамма-аміномасляної кислоти (GABA); імунодепресанти; інтерферони; агоністи мускаринового рецептору; нейрозахисні лікарські засоби; агоністи нікотинових рецепторів; інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (норадреналін); хіноліни; та трофічні фактори; (x) антагоністи гістаміну 3 (H3), такі як PF-3654746 та ті, які розкриті в патентній публікації США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 20071079175 та US 2008-0176925; Міжнародній патентній публікації №№ WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 та WO 2007/088462; та патенті США № 7,115,600); (xi) антагоністи рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA), такі як мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамін (KETALAR), делуцемін, дексанабінол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, CP-283097, гімантан, ідантадол, іпеноксазон, L-701252 (Merck), лансіцемін, леворфанол (DROMORAN), метадон (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклідин, тіанептин (STABLON), дизоцилпін (також відомий як МК-801), ібогаін, воакангін, тілетамін, рілузол (RILUTEK), аптіганел (CERESTAT), гавестінел та ремацимід; (xii) інгібітори фосфодіестерази (PDE), включаючи (a) PDE1 інгібітори; (b) PDE2 інгібітори; (c) PDE3 інгібітори; (d) PDE4 інгібітори; (e) PDE5 інгібітори; (f) PDE9 інгібітори (наприклад, PF04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) та ті, які розкриті в патентній публікації США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372, US 2006/0106035 та USSN 12/118,062 (подана 9 травня, 2008)); та (g) PDE10 інгібітори, такі як 2-({4-[1-метил-4-(піридин-4-іл)-1Hпіразол-3-іл]фенокси}метил)хінолін (PF-2545920); (xiii) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 1A (5-HT1A), такі як спіперон, ліво-піндолол, лекозотан; (xiv) агоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 2C (5-HT2c), такі як вабіказерин та зикронапін; агоністи/антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 4 (5-HT4), такі як PRX-03140 (Epix) та PF-04995274; (xv) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 3C (5-HT3c), такі як ондансетрон (Zofran); (xvi) антагоністи рецептора серотоніну (5-гідрокситриптамін) 6 (5-HT6), такі як міансерин (TOLVON, BOLVIDON,NORVAL), метіотепін (також відомий як метітепін), рітанзерин, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S), SAM-760 та PRX-07034 (Epix); (xvii) інгібітори оборотного захоплення серотоніну (5-HT), такі як алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), есциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломіпрамін (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамін (PONDIMIN), норфенфлурамін, флуоксетин (PROZAC), флувоксамін (LUVOX), індалпін, мілнаципран (IXEL), пароксетин (PAXIL, SERОКСАT), сертралін (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зімелідин (NORMUD, ZELMID), біцифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), брасофензин, вілазодон, карипразин та тезофензин; 19 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (xviii) інгібітори гліцинового транспортера-1, такі як паліфлутин, ORG-25935, та ORG-26041; та mGluR модулятори, такі як AFQ-059 та амантидин; (xix) модулятори глутаматного рецептора AMPA-типу, такі як перампанел, мібампатор, селурампанел, GSK-729327 та N-{(3S, 4S)-4-[4-(5-ціанотіофен-2-іл)фенокси]тетрагідрофуран-3іл}пропан-2-сульфонамід; (xx) інгібітори P450, такі як ритонавір; (xxi) мішені тау терапії, такі як давунетид; тощо. Представлений винахід додатково включає набори, які є прийнятними для застосування у здійсненні способів лікування, описаних вище. В одному варіанті втілення, набір містить першу дозовану форму, яка містить один або більше сполук за представленим винаходом та контейнер для дозування, в кількостях достатніх для виконання способів за представленим винаходом. В іншому варіанті втілення, набір за представленим винаходом містить одну або більше сполук за винаходом. Сполуки формули I можуть одержувати за способами, описаними нижче, разом із синтетичними способами, відомі в даній галузі органічної хімії, або модифікацією та трансформуванням тих, що є близькими для такого кваліфікованого спеціаліста в даній галузі. Вихідні речовини, які використовують в даному документі, є комерційно доступними або їх можуть одержувати за загальноприйнятними способами, відомими в даній галузі [такими як ті способи, що розкриті в стандартних довідкових книгах, таких як Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]. Переважні способи включають, але не обмежуються цим, ті, що описані нижче. Під час будь-яких з наступних синтетичних послідовностей може бути необхідним та/або бажаним захист чутливих або реакційноздатних груп на будь-яких молекулах, що викликають зацікавленість. Це може досягатись з допомогою загальноприйнятих захисних груп, таких як ті, що описані в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, які є включені в даний документ у вигляді посилання. Сполуки формули I, або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть одержувати відповідно до схем реакції, які обговорюються в даному документі нижче. Якщо не зазначене інше, замісники в схемах є такими, як визначено вище. Виділення та очистку продуктів проводять за стандартними методтками, який є відомими хіміку звичайної кваліфікації. Кваліфікованому фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що в багатьох випадках, сполуки на схемах 1-4 будуть отримуватися як суміш діастереомерів та/або енантіомерів; які можуть бути розділені на різних стадіях в схемах синтезу, застосовуючи загальноприйняті способи або комбінацію таких способів, такі як, але не обмежуючись цим, кристалізацію, нормально-фазову хроматографію, хроматографію з оберненою фазою та хіральну хроматографію, отримуючи єдині енантіомери винаходу. Кваліфікованому фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні символи надстрокові та підстрокові індекси, які використані в схемах, способи та приклади використовуються для зручності представлення та/або щоб відобразити порядок, за яким вони є включеними в схемах, та не призначені для того, щоб обов'язково відповідати символам, надстроковим та підстроковим індексам в поданій формулі винаходу. Схеми є репрезентативними для способів прийнятних в синтезі сполук за представленим винаходом. Вони будь-яким чином не обмежують обсяг винаходу. Реакції одержання сполук за винаходом можуть здійснювати в прийнятних розчинниках, які може легко вибрати кваліфікований фахівець в даній галузі органічного синтезу. Прийнятні розчинники можуть бути фактично не реакційно здатними до вихідних речовин (реагенти), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких реакції здійснюють, наприклад, температури, які можуть знаходитись в діапазоні від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можуть здійснювати в одному розчиннику або суміші з більше, ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, прийнятні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Реакції можуть контролювати відповідно до будь-якого прийнятного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, утворення продукту можуть контролювати, застосовуючи 1 спектроскопічні способи, такі як спектроскопія ядерно-магнітного резонансу (наприклад, H або 13 C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас 20 UA 113436 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 спектрометрія, або застосовуючи хроматографічні способи, такі як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ). Сполуки формули I та їх проміжні сполуки можуть одержувати відповідно до наступних схем 1 2 3 4 5 реакції та супроводжуються обговоренням. Якщо не зазначене інше, R , R , R , R та R в схемах реакції та обговореннях, мають значення, що є такими, як визначені вище в даному документі. Загалом, сполуки за даним винаходом можуть одержувати за способами, які включають способи аналогічні до тих, що відомі в хімічній галузі, зокрема в світлі опису, що міститься в даному документі. Певні способи виробництва сполук за даним винаходом та їх проміжних сполук є передбаченими як додаткові ознаки винаходу та є проілюстрованими наступними схемами реакції. Інші способи можуть бути описані в експериментальній частині. Схеми та приклади, передбачені в даному документі (включаючи відповідний опис), призначені тільки для ілюстрації, та не призначені для обмеження обсягу за представленим винаходом. Схема 1 стосується одержання сполук формули I. Стосовно схемі 1, сполуки формули 1-1 та 1-2 [де X є групою, що відщеплюється, такою як Br або I, та Pg є прийнятною захисною групою, такою як 2-(триметилсиліл)етоксиметил (SEM), п-толуолсульфоніл (тозил) або третбутоксикарбоніл (BOC)] є комерційно доступними або можуть одержувати за способами, описаними в даному документі або за іншими способами, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Сполуку формули 1-3 можуть одержувати шляхом сполучення сполуки формули 1-1 зі сполукою формули 1-2, наприклад, шляхом нагрівання суміші зі сполуки формули 1-1 зі сполукою формули 1-2 в присутності основи, такої як N,N-діізопропілетиламін, у відповідному розчиннику, такому як н-бутанол, при температурах, що знаходиться в діапазоні від 50 °C до 200 °C. Прийнятні часи реакції становлять, як правило, від 20 хвилин до 48 годин. Альтернативно, каталізовані металом (такі як, із застосуванням паладієвого або мідного каталізатора) сполучення можуть застосовувати, щоб виконувати зазначені вище сполучення. В даному варіанті сполучення, суміш сполуки формули 1-1 та сполуки формули 1-2 можуть нагрівати при температурах, що знаходиться в діапазоні від 50 °C до 120 °C в присутності основи [такої як карбонат цезію], металевого каталізатору [такого як паладієвий каталізатор, наприклад, паладій(II) ацетат], та ліганда [такого як 1,1'-бінафталін-2,2'-діілбіс(дифенілфосфан) (BINAP)] у відповідному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Прийнятні часи реакції становить, як правило, від 30 хвилин до 48 годин. 3 Сполуку формули 1-3 потім можуть піддавати взаємодії зі сполукою формули R -M [де M може бути B(OH)2; B(OR)2, де кожен R незалежно представляє собою H або C1-6 алкіл, або де дві (OR) групи, разом з B атомом, до якого вони є приєднаними, утворюють 5-10-членне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або більше C 1-6 алкілом; фрагментом триалкілолова; тощо], застосовуючи реакцію сполучення, що каталізується металом (таким як 3 застосування паладієвого каталізатору), отримуючи сполуку формули 1-4. Сполуки формули R M є комерційно доступними або можуть одержувати за способами аналогічними до тих, що описані в хімічній галузі. Альтернативно, сполука формули 1-3 може бути перетворена в сполуку формули 1-5 [де M є визначеним вище]. Сполука формули 1-5 потім можуть піддавати 3 взаємодії зі сполукою формули R -X [де X є визначеним вище], застосовуючи реакцію сполучення, що каталізується металом (таким як застосування паладієвого каталізатора), 3 отримуючи сполуку формули l. Сполуки формули R -X є комерційно доступними або можуть одержувати за способами аналогічними до тих, що описані в хімічній галузі. Тип реакції, яку застосовують, залежить від вибору X та M. Наприклад, коли Х є галогеном або трифлатом та 3 реагент R -M є бороновою кислотою або бороновим естером, можуть застосовувати Сузукі реакцію [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147-168; N. Miyaura та A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028]. Альтернативно, коли X є галогеном або трифлатом та M є триалкілоловом, можуть застосовувати сполучення Стілла [V. Farina et al., Organic Reactions 1997, 50, 1-652]. Коли X є Br, I або три флатом, та M є Zn або мг, можуть застосовувати сполучення Негіші або сполучення Кумада [E. Erdik, Тетраhedron 1992, 48, 9577-9648; T. Banno et al., J. Organomet. Chem. 2002, 653, 288-291]. Видалення захисної групи із сполуки формули 1-4 в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки дає сполуки формули I. Схема 1 21 UA 113436 C2 5 10 Схема 2 також стосується одержання сполуки формули I. Стосовно схеми 2, сполуки формули l можуть одержувати застосовуючи аналогічне хімічне перетворення до того, яке описане в схемі 1, яле яке відрізняється порядком стадій. Сполука формули 1-1 (як в схемі 1) може бути перетворена в сполуку формули 2-1, або безпосередньо, або після перетворення в сполуку формули 2-2, застосовуючи способи аналогічні до тих, які описані в схемі 1. Сполуку формули 2-1 потім можуть сполучати зі сполукою формули 1-2, як в схемі 1, одержуючи сполуку формули 1-4. Умови сполучення, які застосовують, можуть бути аналогічно до тих, які описані для одержання сполуки формули 1-3 в схемі 1. Схема 2 15 20 25 Схема 3 стосується одержання сполуки формули 1-1. Стосовно схеми 3, сполуки формули 3-1 є комерційно доступний або можуть одержувати за способами, описаними в даному документі, або іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Сполуку формули 3-1 можуть обробляти сильною основою, та проміжну сполуку потім можуть піддавати взаємодії з електрофілом, одержуючи сполуку формули 1-1. Приклади прийнятних реакційних умов для реакції включають змішування сполуки формули 3-1 з прийнятною основою, такою як літію діізопропіламід, в прийнятному реакційному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Наступним є додавання електрофілу, такого як алкілйодид або бромід. Прийнятні температури для зазначеної вище реакції становлять, як правило, від −78 °C до 30 °C. Прийнятний час реакції, як правило, становить від 20 хвилин до 48 годин. Сполука формули 1-1 може бути перетворена в сполуку формули I, застосовуючи хімізм, описаний в схемах 1 та 2. 22 UA 113436 C2 Схема 3 Cl X N R5 N Cl R4 X N Pg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N R5 3-1 X R4 N N Pg 1-1 Схема 4 стосується одержання сполуки формули 4-5, де X є групою, що відщеплюється, такою як Br або I. Стосовно Схема 4, сполуки формули 4-1 (де кожен R незалежно представляє собою H або C1-6 алкіл) та формули 4-2 є комерційно доступними або можуть одержувати за способами, описаними в даному документі або за іншими способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Сполука формули 4-3 можуть одержувати шляхом конденсації сполуки формули 4-1 зі сполукою формули 4-2, наприклад, шляхом нагрівання сполуки формули 4-1 та сполуки формули 4-2 в присутності основи, такої як натрію метоксид, у відповідному розчиннику, такому як етанол, при температурах, що знаходяться в діапазоні від 50 °C до 100 °C. Прийнятний час реакції становить, як правило, від 1 до 24 годин. Сполука формули 4-3 може бути перетворена в сполуку формули 4-4 шляхом обробки хлоруючим агентом, таким як оксихлорид фосфору, або в присутності прийнятного розчинника або без, при температурі, що знаходиться в діапазоні від 70 °C до 120 °C, та час реакції – від 1 до 24 годин. Сполуку формули 4-4 потім можуть обробляти відповідним галогенуючим агентом, таким як N-йодсукцинімід, в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан, одержуючи сполуку формули 4-5. Прийнятні температури реакції знаходяться в діапазоні від 0 °C до 50 °C, та прийнятний час реакції становить, як правило, від 30 хвилин до 24 годин. Сполуку формули 4-5 можуть одержувати (тобто захищають нітроген пірольного кільця) за способами, добре відомими в даній галузі, та потім відповідна захищена сполука може бути перетворена в сполуку формули I, застосовуючи хімізм, описаний схемах 1, 2 та 3. Схема 4 Експериментальні методики та робочі приклади Наступне ілюструє синтез різних сполук за представленим винаходом. Додаткові сполуки в межах обсягу даного винаходу можуть одержувати застосовуючи способи, проілюстровані в даних прикладах, або самостійно або в комбінації з методиками, як правило, відомими в даній галузі. Експерименти, як правило, здійснюють в інертній атмосфері (нітроген або аргон), зокрема, у випадках, коли застосовували оксиген- або волого-чутливі реагенти або проміжні сполуки. Комерційні розчинники та реагенти, як правило, застосовували без додаткової очистки, TM включаючи безводні розчинники, де це доречно. В деяких випадках, застосовували Sure-Seal продукти від Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. В інших випадках, комерційні розчинники пропускали через колонки, заповнені 4Å молекулярними ситами, поки не були досягнуті наступні стандарти контролю якості для вода: a)