Похідні піразоло[1,5-альфа]піримідинілу, корисні як антагоністи рецептора рилізинг-фактора кортикотропіну (crf)

1. Сполука, що являє собою поліморфну форму 2 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну формули (І) 2 3 92756 4 кції, що містить наступні піки, виражені у величи10. Сполука за п. 9, де розлад являє собою тривонах 2θ: 10,415±0,15, 12,125±0,15, 19,457±0,15, гу або депресію. 20,941±0,15 і 23,51±0,15, отримані на дифрактоме11. Сполука за п. 9, де розлад являє собою синдром подразненої товстої кишки. трі, що використовує мідь як джерело К 12. Застосування сполуки відповідно до будь-якого випромінювання. з пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятної солі у 7. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з виробництві лікарського засобу для застосування пп. 1-6 і фармацевтично прийнятний носій. в лікуванні розладу у ссавця, де зазначений роз8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевлад характеризується аномальними рівнями CRF. тично прийнятна сіль для застосування в терапії. 13. Застосування сполуки за п. 12, де розлад яв9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її фармацевляє собою тривогу або депресію. тично прийнятна сіль для застосування при ліку14. Застосування сполуки за п. 12, де розлад явванні розладу у ссавця, де зазначений розлад халяє собою синдром подразненої товстої кишки. рактеризується аномальними рівнями CRF. У загальному випадку даний винахід стосується поліморфної форми 2 [3-(4-метокси-2метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримідин7-іл)-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5іл)пропіл]аміну. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять зазначену речовину, і способів її застосування. Рилізинг-фактор кортикотропіну (CRF) є пептидом, що складається з 41 амінокислоти, що координує загальну реакцію організму на стрес. Як антагоніст рецепторів CRF (наприклад, CRF1 і CRF2), CRF добре відомий як первинний фізіологічний стимулятор секреції, що контролює активність гіпоталамо-гіпофіз-надниркової осі, яка опосередковує ендокринну реакцію на стрес. CRF також відіграє центральну роль у вегетативній і поведінковій реакціях на стрес. Зміни фізіологічних рівнів CRF корелюють з різними розладами, включаючи депресію й тривогу. Було показано, що антагоністи рецептора CRF ефективно поліпшують реакції на стрес на моделях тварин. Добре відомо, що системне введення антагоністів рецептора CRF1 веде до анксіолітичних і антидепресивних ефектів у гризунів. Модель тварин також показує, що антагоністи CRF1 можуть сприяти послабленню симптомів абстиненції при припиненні прийому наркотиків, судомів, індукованих стресом, і деяких запалень. Також визнана участь CRF в етіології хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Гентингтона, синдрому Стила-Ричардсона-Ольшевського (прогресивного супрануклеарного паралічу) і бічного аміотрофічного склерозу, оскільки зазначені захворювання пов'язані з дисфункцією CRFнейронів у центральній нервовій системі. Розлади харчування, такі як нервова анорексия, також пов'язані з підвищеними рівнями CRF. Будучи широко розповсюдженими в центральній нервовій системі, рецептори CRF також є в периферичних системах, включаючи тканини залозистої, судинної, шлунково-кишкової й імунної систем. Відповідно, думають, що антагоністи CRF можуть застосовуватися в терапії багатьох розладів, не пов'язаних з центральною нервовою системою. Деякі розлади, пов'язані з CRF периферичних систем, включають, наприклад, гіпертензію, тахі кардію, застійну серцеву недостатність, інсульт, синдром подразненої товстої кишки, післяопераційну непрохідність кишечника, підвищену чутливість товстої кишки. Проведені дослідження показали, що антагоністи CRF1 можуть також бути кокорисними як стимулятори росту волосся. Сполука [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну ідентифікована як ефективний антагоніст рецептора CRF, що може бути корисний у терапії (наприклад, розладів, зазначених вище). Дана сполука описана в міжнародній заявці на патент W02006/044958, повністю включеній у даний опис за допомогою посилання. Хоча виявлено багато антагоністів рецептора CRF, подібних до сполуки, зазначеної вище, лише деякі з них мають конкретні характеристики, що підходять для одержання досить стабільних фармацевтичних композицій. Характеристики, як-от точка плавлення, гігроскопічність, стабільність, розчинність, кристалічний стан, біодоступність і оброблюваність, належать до групи властивостей, які повинні враховуватися при виготовленні ефективних медикаментів. Відповідно, є потреба у створенні сполуки з фізіологічно прийнятними фізичними й хімічними властивостями, що підходять для одержання відтворених фармацевтичних препаратів. Поліморф даного винаходу допомагає задовольнити ці й інші потреби. Поліморф даного винаходу є найбільш термодинамічно стабільним з двох форм [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну формули (І). В експериментальному розділі наданий експеримент з перетворення суміші двох форм на більш стабільну форму 2 і наведений розрахунок температури переходу. Даний винахід надає поліморфну форму 2 [3(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну. [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]амін надалі може бути позначений як сполука формули (І). 5 92756 6 Easton, PA, 1985, повністю включений у даний опис за допомогою посилання. Даний винахід також включає способи лікування розладу, що характеризується аномальними рівнями рилізинг-фактора кортикотропіну у ссавця, шляхом введення зазначеному ссавцеві ефективної кількості сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуку даного винаходу. Відповідно до деяких варіантів здійснення нинішнього винаходу даний розлад може бути охарактеризовано підвищеними рівнями рилізинг-фактора кортикотропіну. В деяких варіантах здійснення даного винаходу даний розлад вражає центральну нервову систему. Приклад розладів центральної нервової системи, які можна лікувати у відповідності зі способами, описаними в даному винаході, включає тривогу або депресію. В інших варіантах здійснення даного винаходу Поліморфна форма 2 сполуки формули (І) ниданий розлад вражає периферичні системи. Віднішнього винаходу є вільною основою. повідним прикладом розладу, що піддається лікуПоліморфна форма 2 сполуки формули (І) ниванню у відповідності зі способами, описаними в нішнього винаходу охарактеризована, як описано даному винаході, є синдром подразненої товстої нижче в прикладах. кишки. Крім того, нинішній винахід надає композиції, Антагоністи рецептора CRF нинішнього винащо містять сполуку даного винаходу й фармацевходу можуть демонструвати активність на сайті тично прийнятний носій. рецептора CRF і можуть бути використані як тераДодаткові варіанти здійснення даного винахопевтичні агенти для лікування широкого кола розду включають способи лікування розладів у ссавладів або захворювань, що включають ендокринні, ців, що характеризуються анормальними рівнями психіатричні й неврологічні розлади або захворюCRF, що включають введення зазначеному ссаввання. Більш конкретно, антагоністи рецептора цеві терапевтично ефективної кількості сполуки CRF нинішнього винаходу можуть бути корисні при даного винаходу. Відповідно, даний винахід додалікуванні фізіологічних станів або розладів, що тково пропонує способи лікування тривоги або виникають внаслідок гіперсекреції CRF. Оскільки депресії, або синдрому подразненої товстої кишки CRF уважають важливим нейротрансмітером, що у ссавця, що включає введення зазначеному ссаактивує й координує ендокринні, поведінкові й вевцеві терапевтично ефективної кількості сполуки гетативні реакції на стрес, антагоністи рецептора даного винаходу. CRF нинішнього винаходу можуть бути корисні при Відповідно, даний винахід додатково забезпелікуванні нейропсихіатричних розладів. Нейропсичує фармацевтичні композиції, що містять поліхіатричні розлади, які можна лікувати антагоністаморфну форму 2 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5ми рецептора CRF даного винаходу, включають диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3афективні розлади, такі як депресія, розлади, пометил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну формули в'язані з тривогою, такі як генералізований розлад, (І) і фармацевтично прийнятний носій. викликаний тривогою, панічний розлад, обсесивноТермін „фармацевтично прийнятний носій" компульсивний розлад, аномальна агресія, серцестосується середовищ, звичайно застосовуваних у во-судинні захворювання, такі як нестабільна стеданій галузі для доставки біологічно активних агенокардія й реактивна гіпертензія, і розлади харчунтів у організм тварин, зокрема ссавців. вання, такі як нервова анорексія, булімія й Фармацевтично прийнятні носії виготовляють синдром подразненої товстої кишки. Антагоністи відповідно до низки факторів, добре відомих фахіCRF також можуть бути корисні при лікуванні імувцям у даній галузі. Такі фактори включають, але носупресії, індукованої стресом при різних патолоне обмежуються ними: тип і природу активного гічних станах, а також при інсульті. Інші галузі заагента, що входить у лікарську форму; стан суб'єкстосування антагоністів CRF нинішнього винаходу та, якому композиція, що містить зазначений включають лікування запальних захворювань (таагент, має вводитися; і терапевтичні показання. ких як ревматоїдний артрит, увеїт, астма, запальФармацевтично прийнятні носії включають водні й на хвороба кишечника й підвищена скорочувальна неводні рідкі середовища, а також різні тверді й здатність шлунково-кишкового тракту), біль, хвонапівтверді дозовані форми. На додаток до активроба Кушинга, інфантильні судоми, епілепсія та ного агента такі носії включають низку різних інгінші судоми в дітей і дорослих, зловживання різредієнтів і добавок; причому такі додаткові інгредіними речовинами й синдром скасування (включаєнти, включені в лікарську форму з різних причин, ючи алкоголізм). наприклад, для стабілізації активного агента, як У контексті даного винаходу наступні терміни, сполучні і т.п., добре відомі фахівцям у даній галущо описують показання, використані в даному зі. Описи придатних фармацевтично прийнятних описі, класифіковані в 4-му виданні Діагностичного носіїв і факторів, що визначають їхній вибір, можна й статистичного посібника з психічних хвороб знайти в різних легкодоступних джерелах, таких (Diagnostic and Statistical Manual of Mental як, наприклад, Remington's Pharmaceutical Disorders, 4th Edition), опублікованого АмерикансьSciences, 17th ed., Mack Publishing Company, 7 92756 8 кою Психіатричною Асоціацією (DSM-IV) і/або в 10розлади, пов'язані зі звиканням до психоактиму виданні Міжнародної класифікації хвороб (МКДвних речовин, включаючи розлади, пов'язані з 10) (International Classification of Diseases, 10th уживанням психоактивної речовини, такі як залежEdition, ICD-10). Різні підтипи розладів, наведені в ність від речовини, потяг до речовини й зловжиданому описі, розглядаються як частина даного вання речовиною; розлади, викликані речовиною, винаходу. Цифри в дужках, наведені після перератакі як інтоксикація речовиною, синдром скасуванхованих захворювань, є кодами DSM-IV. ня речовини, делірій, викликаний речовиною, стійУ контексті даного винаходу термін „психотичка деменція, викликана речовиною, стійкий амнесний розлад" включає: шизофренію, включаючи тичний розлад, викликаний речовиною, параноїдний (295.30), дезорганізований (295.10), психотичний розлад, викликаний речовиною, розкататонічний (295.20), недиференційований лад настрою, викликаний речовиною, розлад три(295.90) і резидуальний (295.60) підтипи; шизофвоги, викликаний речовиною, сексуальна дисфунреніформний розлад (295.40); шизоафективний кція, викликаний речовиною, розлад сну, розлад (295.70), включаючи біполярний і депресивикликаний речовиною, й галюциногенний стійкий вні підтипи; маревний розлад (297.1), включаючи розлад сприйняття (Flashbacks - „стоп-кадр"); розеротоманний, грандіозний, ревнивий, переслідуюлади, пов'язані з алкоголем, такі як алкогольна чий, соматичний, змішаний і неуточнений підтипи; залежність (303.90), зловживання алкоголем короткочасний психічний розлад (298.8); індукова(305.00), алкогольна інтоксикація (303.00), алкогоний психічний розлад (297.3); психотичний розлад, льний синдром скасування (291.81), делірій при обумовлений загальним захворюванням, включаалкогольній інтоксикації, делірій при алкогольному ючи підтипи з маренням і галюцінаціями; психотисиндромі скасування, стійка деменція, викликана чний розлад, викликаний психоактивною речовиалкоголем, стійкий амнестичний розлад, викликаною, включаючи підтипи з маренням (293.81) і з ний алкоголем, психотичний розлад, викликаний галюцінаціями (293.82); і психотичний розлад, не алкоголем, розлад настрою, викликаний алкогоуточнене інакше (298.9). лем, розлад тривоги, викликаний алкоголем, секСполуки даного винаходу, включаючи їхні солі суальна дисфункція, викликана алкоголем, розлад й фармацевтично прийнятні сольвати, можна тасну, викликаний алкоголем, і розлад, пов'язаний з кож використовувати для лікування наступних роалкоголем, не уточнений інакше (291.9); розлади, зладів: пов'язані з амфетамінами (або речовинами, подібдепресія й розлади настрою, включаючи велиними амфетаміну), такі як залежність від амфетакий депресивний епізод, маніакальний епізод, змімінів (304.40), зловживання амфетамінами шаний епізод і гіпоманіакальний епізод; депресив(305.70), інтоксикація амфетамінами (292.89), синні розлади, включаючи великий депресивний дром скасування амфетамінів (292.0), делірій при розлад, дистимічний розлад (300.4), депресивний інтоксикації амфетамінами, психотичний розлад, розлад, не уточнений інакше (311); біполярні розвикликаний амфетамінами, розлад настрою, вилади, включаючи біполярний розлад І типу, біпокликаний амфетамінами, розлад тривоги, викликалярний розлад II типу (рекурентні епізоди глибокої ний амфетамінами, сексуальна дисфункція, виклидепресії з гіпоманіакальними епізодами) (296.89), кана амфетамінами, розлад сну, викликаний циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розамфетамінами, і розлад, пов'язаний з амфетамілад, не уточнений інакше (296.80); інші розлади нами, не уточнений інакше (292.9); розлади, пов'янастрою, включаючи розлад настрою, обумовлезані з кофеїном, такі як інтоксикація кофеїном ний загальним захворюванням (293.83), що вклю(305,90), розлад тривоги, викликаний кофеїном, чає підтипи з ознаками депресії, з важкими епізорозлад сну, викликаний кофеїном, і розлад, пов'ядами, подібними до депресивних епізодів, з заний з кофеїном, не уточнений інакше (292.9); маніакальними особливостями та зі змішаними розлади, пов'язані з канабісом, такі як залежність особливостями, розлад настрою, викликаний псивід канабісу (304.30), зловживання канабісом хоактивною речовиною (включаючи підтипи з де(305,20), інтоксикація канабісом (292.89), делірій пресивними особливостями, з маніакальними осопри інтоксикації канабісом, психотичний розлад, бливостями й зі змішаними особливостями) і викликаний канабісом, розлад тривоги, викликаний розлад настрою, не уточнений інакше (296.90); канабісом і розлад, пов'язаний з канабісом, не розлади тривоги, включаючи розлад соціальуточнений інакше (292.9); розлади, пов'язані з коної тривоги, панічний напад, агарофобію, панічний каїном, такі як залежність від кокаїну (304.20), злорозлад, агарофобію без панічного розладу в анавживання кокаїном (305.60), інтоксикація кокаїном мнезі (300.22), специфічну фобію (300.29), вклю(292.89), синдром скасування кокаїну (292.0), делічаючи підтипи анімалістичний і екологічний, паторій при інтоксикації кокаїном, психотичний розлад, логічний острах ін'єкцій і пролиття крові, викликаний кокаїном, розлад настрою, викликаний ситуаційний тип та інші типи, соціальну фобію кокаїном, розлад тривоги, викликаний кокаїном, (300.23), обсесивно-компульсивний розлад (300.3), сексуальна дисфункція, викликана кокаїном, розпосттравматичний стресовий розлад (309.81), ролад сну, викликаний кокаїном, і розлад, пов'язаний злад, пов'язаний з гострою реакцією на стрес з кокаїном, не уточнений інакше (292.9); розлади, (308.3), генералізований розлад тривоги (300.02), пов'язані з галюциногенами, такі як залежність від розлад тривоги, обумовлений загальним захворюгалюциногенів (304.50), зловживання галюциногеванням (293.84), розлад тривоги, викликаний псинами (305.30), інтоксикація галюциногенами хоактивною речовиною й розлад тривоги, не уточ(292.89), стійкий розлад сприйняття, пов'язаний з нений інакше (300.00); галюциногенами (Flashbacks - стоп-кадр) (292.89), делірій при інтоксикації галюциногенами, психоти 9 92756 10 чний розлад, викликаний галюциногенами, розлад анаболічні стероїди, вдихувані летючі нітратні настрою, викликаний галюциногенами, розлад сполуки (нітратні інгалянти) й оксид азоту; тривоги, викликаний галюциногенами, і розлад, розлади сну, що включають первинні розлади пов'язаний з галюциногенами, не уточнений інаксну, такі як дисомнії, такі як первинна інсомнія ше (292,9); розлади, пов'язані з інгалянтами, такі (307.42), первинна гіперсомнія (307.44), нарколепяк залежність від інгалянтів (304.60), зловживання сія (347), розлади сну, пов'язані з диханням інгалянтами (305.90), інтоксикація інгалянтами (780.59), розлад циркадного ритму сну й пильну(292.89), делірій при інтоксикації інгалянтами, стійвання (307.45) і дисомнія, не уточнена інакше ка деменція, викликана інгалянтами, психотичний (307.47); первинні розлади сну, такі як парасомнії, розлад, викликаний ігналянтами, розлад настрою, такі як розлад у вигляді нічних кошмарів (307.47), викликаний інгалянтами, розлад тривоги, викликарозлад у вигляді нічних жахів (307.46), розлад, ний інгалянтами, і розлад, пов'язаний з інгалянтапов'язаний з ходінням у сні (307.46) і парасомнія, ми, не уточнений інакше (292.9); розлади, пов'язане уточнена інакше (307.47); розлади сну, пов'язані з нікотином, такі як залежність від нікотину ні з іншим психічним розладом, таким як інсомнія, (305.1), синдром скасування нікотину (292.0) і роз(307.42) і гіперсомнія, пов'язана з іншими психічлад, пов'язаний з нікотином, не уточнений інакше ним розладом (307.44); розлад сну, обумовлений (292.9); розлади, пов'язані з опіатами, такі як зазагальним захворюванням; і розлад сну, викликалежність від опіатів (304.00), зловживання опіатаний психоактивною речовиною, включаючи підтипи ми (305.50), інтоксикація опіатами (292.89), синдінсомнії, гіперсомнії, парасомнії й змішаний тип; ром скасування опіатів (292.0), делірій при розлади харчової поведінки, такі як нервова інтоксикації опіатами, психотичний розлад, виклианорексія (307.1), включаючи обмежений підтип, каний опіатами, розлад настрою, викликаний опіапідтип з нападами переїдання й штучним спорожтами, сексуальна дисфункція, викликана опіатами, нюванням кишечнику; нервова булімія (307.51), розлади сну, викликані опіатами, і розлад, пов'язавключаючи підтип зі штучним виведенням їжі й без ний з опіатами, не уточнений інакше (292.9); розштучного виведення їжі; ожиріння; компульсивний лади, пов'язані з фенциклідином (або речовинами, розлад харчової поведінки; і розлад прийому їжі, подібними фенциклідину), такі як залежність від не уточнений інакше (307.50); фенциклідину (304.60), зловживання фенциклідиаутистичний розлад (299.00); розлад з дефіцином (305.90), інтоксикація фенциклідином (292.89), том уваги й гіперактивністю, включаючи розлад з делірій при інтоксикації фенциклідином, психотичдефіцитом уваги й гіперактивністю змішаного типу ний розлад, викликаний фенциклідином, розлад (314.01); підтип розладу з дефіцитом уваги й гіпенастрою, викликаний фенциклідином, розлад трирактивністю з перевагою дефіциту уваги (314.00), воги, викликаний фенциклідином, і розлад, пов'япідтип розладу з дефіцитом уваги й гіперактивнісзаний з фенциклідином, не уточнений інакше тю з перевагою гіперактивності-імпульсивності (292.9); розлади, пов'язані із седативними, снотво(314.01) і розлад з дефіцитом уваги й гіперактивнірними або анксіолітичними засобами, такі як застю, не уточнений інакше (314.9); гіперкінетичний лежність від седативних, снотворних або анксіолірозлад; розлади з деструктивною поведінкою, такі тичних засобів (304.10), зловживання як розлад поведінки, що включає підтипи з початседативними, снотворними або анксіолітичними ком у дитячому віці (312.81), з початком у підліткозасобами (305.40), інтоксикація седативними, сновому віці (312,82) і з неуточненим початком творними або анксіолітичними засобами (292.89), (312.89), розлад у вигляді опозиції (313.81) і розсиндром скасування седативних, снотворних або лад у вигляді деструктивної поведінки, не уточнеанксіолітичних засобів (292.0), делірій при інтоксиний інакше; і розлади у вигляді тику, такі як розлад кації седативними, снотворними або анксіолітичде ла Туретта (307.23); ними засобами, делірій при синдромі скасування розлади особистості, включаючи як підтипи седативних, снотворних або анксіолітичних засопараноїдальний розлад особистості (301.0), шизобів, стійка деменція, пов'язана із седативними, їдний розлад особистості (301.20), шизотиповий снотворними або анксіолітичними засобами, стійрозлад особистості (301.22), антисоціальний розкий амнестичний розлад, пов'язаний із седативнилад особистості (301.7), прикордонний розлад ми, снотворними або анксіолітичними засобами, особистості (301.83), гістріонний розлад особистопсихотичний розлад, викликаний седативними, сті (301.50), нарцисичний розлад особистості снотворними або анксіолітичними засобами, роз(301,81), відхільний (уникаючий) розлад особистолади настрою, викликані седативними, снотворнисті (301.82), залежний розлад особистості (301.6), ми або анксіолітичними засобами, розлад тривоги, обсесивно-компульсивний розлад особистості викликаний седативними, снотворними або анксі(301.4) і розлад особистості, не уточнений інакше олітичними засобами, сексуальна дисфункція, ви(301.9); кликана седативними, снотворними або анксіолідля підвищення пізнавальної здатності, вклютичними засобами, розлад сну, викликаний чаючи лікування когнітивних порушень при інших седативними, снотворними або анксіолітичними захворюваннях, таких як шизофренія, біполярний засобами, й розлад, пов'язаний із седативними, розлад, депресія, інші психіатричні захворювання снотворними або анксіолітичними засобами, не й психотичні стани, пов'язані з когнітивними порууточнений інакше (292.9); розлад, пов'язаний з шеннями, наприклад, при хворобі Альцгеймера; і декількома речовинами, як-от залежність від декісексуальні дисфункції, включаючи розлади селькох психоактивних речовин (304.80); та інші (або ксуального потягу, такі як зниження сексуального невідомі) розлади, пов'язані з речовиною, як-от потягу (302.71) і розлад, пов'язаний з відразою до сексу (302.79); розлади сексуального порушення, 11 92756 12 такі як розлад сексуального порушення в жінок активний інгредієнт (наприклад, поліморфна фор(302.72) і розлад ерекції в чоловіків (302.72); оргама 2 формули (І)) може бути наявним у кількості змічні розлади, такі як оргазмічний розлад у жінок приблизно від 0,5 до 95% за вагою, розраховуючи (302.73), оргазмічний розлад у чоловіків (302.74) і на загальну масу композиції. передчасна еякуляція (302.75); сексуальні болючі Активний інгредієнт (наприклад, поліморфну розлади, такі як диспареунія (302.76) і вагінізм форму 2 формули (І)) можна вводити орально у (306.51); сексуальна дисфункція, не уточнена інвигляді твердих дозованих форм, таких як капсуакше (302.70); парафілії, такі як ексгібіціонізм ли, таблетки й порошки, або в рідких формах, та(302.4), фетишизм (302.81), фротеризм (302.89), ких як еліксири, сиропи й/або суспензії. Сполуки педофілія (302.2), сексуальний мазохізм (302.83), даного винаходу можна також уводити парентерасексуальний садизм (302.84), трансвеститний фельно у вигляді стерильних рідких дозованих форм. тишизм (302.3), вуайеризм (302.82) і парафілія, не Желатинові капсули можна використовувати уточнена інакше (302.9); розлади полової ідентияк контейнери для активного інгредієнта й придатфікації, такі як розлад полової ідентифікації в дітей ного носія, такого як лактоза, крохмаль, стеарат (302.6) і розлад полової ідентифікації в підлітків і магнію, стеаринова кислота або похідні целюлози, дорослих (302.85); і сексуальний розлад, не уточале не обмежуючись ними. Подібні розріджувачі нений інакше (302.9). можна використовувати й для виготовлення преВсі різноманітні форми й субформи розладів, сованих таблеток. Як таблетки, так і капсули можнаведених вище, розглядаються як частина даного на виготовляти у вигляді продуктів з безперервним винаходу. вивільненням для забезпечення постійного вивіТермін „терапевтично ефективна кількість" льнення лікарського засобу протягом деякого пеозначає кількість сполуки даного винаходу, ефекріоду часу. Пресовані таблетки можуть бути поктивну для ослаблення або усунення одного або риті цукром або плівкою для маскування більше симптомів розладу, для лікування якого неприємного смаку або для захисту активних інгвикористовують дану сполуку. редієнтів від впливу атмосфери, або для забезпеСполуку даного винаходу можна вводити для чення виборчої дезитеграції таблетки в шлунковолікування вищевказаних розладів будь-якими спокишковому тракті. собами, що дають можливість даний сполуці конРідкі дозовані форми для орального введення тактувати з місцем дії, таким як рецептор CRF в можуть також містити барвники й віддушки для організмі ссавця. Дану сполуку можна вводити поліпшення їхнього сприйняття пацієнтом. будь-яким звичайним способом, доступним для Звичайно прийнятними носіями для парентевикористання в комбінації з фармацевтичними ральних розчинів є вода, фармацевтично прийнязасобами - або як індивідуальний терапевтичний тні масла, фізіологічний розчин, водяний розчин агент, або в комбінації з іншими терапевтичними декстрози й розчини аналогічних цукрів і гліколів, агентами. Сполуку даного винаходу можна вводитаких як пропіленгліколь або поліетиленгліколь. ти окремо (як таку) або в комбінації з фармацевтиРозчини для парентерального введення можуть чним носієм, вибраним відповідно до конкретного містити, наприклад, водорозчинну сіль активного шляху введення й стандартної фармацевтичної інгредієнта й придатний стабілізатор. Антиоксидапрактики. нти, такі як бісульфіт натрію, сульфіт натрію або Дози сполуки даного винаходу для введення аскорбінова кислота, окремо або в комбінаціях, змінюють залежно від таких факторів, як фармаможуть діяти як придатні стабілізатори. кодинамічний характер конкретної сполуки й споЛимонна кислота та її солі й EDTA також присіб, і шлях його введення, вік реципієнта, маса тіла йнятні як стабілізатори. Крім того, парентеральні й стан здоров'я; природа й ступінь виразності симрозчини можуть містити консерванти, такі як, наптомів; вид одночасного лікування, частота приприклад, бензалконійхлорид, метил- або пропілйому й бажаний ефект. При використанні для лікупарабен і хлорбутанол. вання вищевказаних захворювань або станів, солі Приклад сполук даного винаходу можна вводити орально Абревіатура: щодня при дозі активного інгредієнта (наприклад, DCM: дихлорметан солі формули І) приблизно від 0,002 до приблизно DIC: Ν,Ν'-Діізопропілкарбодиїмід 200 мг/кг маси тіла. Наприклад, дозу приблизно від ДМФА: диметилформамід 0,01 до приблизно 10 мг/кг можна розділити на НОВТ: 1-гідроксибензотриазол менші дози й уводити чотири рази на день. АльтеДм-Вода: демінералізована вода рнативно, для досягнення бажаного фармакологіПроміжна сполука 1 чного ефекту можуть бути використані лікарські Одержання й характеризація поліморфної фоформи з безперервним вивільненням. рми 1 сполуки формули (І) Дозовані форми (композиції), що підходять Поліморфну форму 1 сполуки формули (І) модля введення, можуть містити приблизно від 1 мг жна одержати у відповідності з наступною схемою, до приблизно 200 мг активного інгредієнта в одиописаною в WO 2006/044958 ничній дозі. У таких фармацевтичних композиціях 13 Стадія 14А Суспензію бікарбонату натрію (28,7 г) i (S)-2аміномасляноі кислоти (21,7 г) у воді (250 мл) додають до розчину сполуки 4d (отриманої у відповідності зі способом, описаним у WO 2006/044958) (39,7 г) у діоксані (250 мл). Суміш перемішують i нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником (на бані при 102°С) протягом 14 год. Суміш охолоджують до кімнатної температури, потім протягом 10 хв додають концентровану НСІ (16 мл) до кінцевого рН 4,5. Утворюється рясний білий осад. Суміш концентрують до маси близько 250 г, потім залишок піддають спільному випарюванню з різними порціями етилацетату, одержуючи в результаті товстий шар пастоподібної водомісткої речовини. Суміш фільтрують, осад на фільтрі промивають водою (350 мл) i сушать у вакуумі при 35°С, одержуючи сполуку 14а (45,2 г) у вигляді білої твердої речовини. Стадія 14В Сполуку 14а (10 г) суспендують у толуолі (50 мл) й упаровують досуха. Додають сухий DCM (100 мл), потім НОВТ (4,8 г) i ацетамідоксим (2,7 г). Додають безводний ДМФА (11 мл), потім реакційну суміш перемішують i охолоджують на бані етиленгліколь/сухий лід до внутрішньої температури 15,5°С в атмосфері азоту. Потім додають DIC (5,3 мл) за допомогою шприца. Реакційну суміш перемішують i дають нагрітися протягом 2 годин, після чого внутрішня температура склала +16,5°С. Розчинник випарюють, потім додають етилацетат (150 мл) i суміш двічі промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, один раз 10%-ним водяним розчином дигідрофосфату калію й остаточно промивають насиченим розчином солі. Етилацетатний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують i 92756 14 концентрують, одержуючи в результаті неочищену сполуку 14b. Стадія 14С Піридин (50 мл) додають до сполуки 14b, отриманої на стадії 14В, потім суміш 4 години нагрівають при 100°С у атмосфері азоту. Дають охолонути отриманому розчину, розчинник випарюють i залишок піддають двічі спільному розпарюванню з етилацетатом і один раз з гептаном. Залишок поміщають у 50 мл ефіру, потім фільтрують для видалення DIU, промиваючи декількома порціями ефіру. Фільтрат упаровують, потім залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (2:1), з одержанням частково очищеної сполуки 14-1 у вигляді ясно-жовтої піни. Отриману піну піддають спільному розпарюванню один раз з гептаном, потім додають суміш гептан/етилацетат (5:1, 60 мл) і отриману суспензію перемішують 24 години при кімнатній температурі. Тверду речовину відфільтровують і промивають сумішшю гептан/етилацетат (10:1), одержуючи вільну основу 14-1 (7,3г) у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат концентрують і збирають другу порцію вільної основи 14-1 (0,7 г) також у вигляді білої твердої речовини. Вільну основу 14-1 (6,0 г) розчиняють у 80 мл ацетону й охолоджують на бані етиленгліколь/сухий лід до внутрішньої температури -12°С. Однією порцією додають 8,9 мл 2,0М розчину хлористого водню в ефірі. Прозорий жовтий розчин перемішують 1 хвил, потім розчинник випарюють. Залишок піддають спільному розпарюванню з двома порціями ацетону, потім залишок сушать у вакуумі й одержують бурштинову піну. Отриману піну розприскують з пульверизатора й потім сушать у вакуумі при кімнатній температурі протягом 15 92756 16 24 годин, одержуючи гідрохлоридну сіль 14-1 у положення піків, наведені в даному описі, можуть вигляді аморфного коричневого порошку (6,7 г). змінюватися в діапазоні ±0,15 градусів 2 . Характеризація поліморфної форми 1 сполуки Рентгенівська порошкова дифракція формули (І) Порошковий рентгеноструктурний аналіз Вільна основа 14-1, отримана, як описано ви(XPRD) проводили на приладі Bruker D5005, з вище, демонструє порошкову рентгенограму (XPRD) користанням детектора Sol-X. Умови вимірювань: (Фіг. 4); b вона була ідентифікована як форма 1 [3випромінювання Сu Κ , напруга генератора 40 кВ, (4-метокси-2-метилфеніл)-2,5струм генератора: 50 мА, початковий кут: 2,0°2 , диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3кінцевий кут 45,0°2 , крок: 0,02°2 , тривалість кожметил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну. ного кроку: 0,5 с. Зразок був приготовлений на штативі з нульовим тлом. Таблиця 1 Раманівська спектроскопія Конфігурація приладу: Kaiser RXN1 Kaiser Кути й d-інтервали XPRD для форми 1 [3-(4Optical System Micro Raman. Зразок на штативі ΑΙ метокси-2-метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5sample pan, лазер I=785 нм. а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5Диференціальна скануюча калориметрія іл)пропіл]аміну (DSC) Конфігурація приладу: РЕ DSC 7, негерметичЗначення d, Ангстрем Кут 2 ° на кювета зразка, сканування при 10 K/хв до 6,721 13,1397 150°С, зразок масою 1,5-5 мг. 8,361 10,5663 Приклад 1 Синтез і характеризація поліморфної форми 2 10,698 8,26247 сполуки формули (І) 11,757 7,52055 Метод ВЕРХ 13,323 6,64016 Колонка Zorbax SB-C18 (150 4,6 мм), 15,112 5,85779 3,5 мікрон 0,05% ТФУК (у 15,492 5,71491 воді) 15,959 5,54892 Рухлива фаза А 0.05% ТФУК (у воді) 18,222 4,86461 Рухлива фаза В 0.025% ТФУК (в ацетонітри18,965 4,67554 лі) 20,291 4,37294 Температура ко21,428 4,14338 лонки 40°С 21,974 4,04163 Швидкість потоку 1,0 мл/хв 22,664 3,92018 Довжина хвилі 24,002 3,70457 детектора 225 нм 25,082 3,54736 Об'єм проби 5 мкл Тривалість хро26,268 3,38993 матограми 30 хв 26,941 3,30677 Концентрація 0,3 мг/мл 30,544 2,92437 Програма градіє31,289 2,85642 нту Лінійний градієнт Опис фігур: На Фіг. 4 показані дані порошкового рентгеноструктурного аналізу, отримані для форми 1 [3-(4метокси-2-метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5іл)пропіл]аміну, як описано вище. Форма 1 характеризується рентгенограмою XPRD зі значеннями сигналів, наведеними в таблиці 1. На Фіг. 5 показаний раманівський спектр форми 1 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну. На Фіг. 6 показана термограмма, отримана при диференціальній скануючій калориметрії (DSC) форми 1 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну. Варто враховувати, що спектри й дифракційні дані можуть злегка змінюватися під впливом таких факторів, як температура, концентрація й характеристики вимірювальних приладів. Фахівцям у даній галузі відомо, що положення піка рентгенограми XPRD змінюється залежно від висоти зразка. Тому Рухлива фаза А Рухлива фаза В (%) (%) 0 75 25 25 5 95 29 5 95 30 75 25 Тривалість промивання між хроматограмами 5 хвилин Час утримання форми 2 - близько 9 хвилин Розріджувач: суміш рухливої фази А і рухливої фази В (1:1) Форму 2 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну одержують у такий спосіб: Форму 1 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну (0,74 г) суспендують у 50%-ному водному ізопропанолі (4 мл). Температуру суміші циклічно змінюють від 0 до 40°С протягом 24 годин, потім суміш 3 дні перемішують при кімнатній температурі, потім температуру знову циклічно змінюють від 0 до 40°С протягом 24 годин. Твердий залишок відфільтроЧас у хвилинах 17 92756 18 вують і сушать при кімнатній температурі, одервину сушать у вакуумі при 50±5°С протягом 8 гожуючи 0,70 г форми 2 [3-(4-метокси-2дин, одержуючи 0,97 кг форми 2 [3-(4-метокси-2метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримідинметилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримідин7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-57-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5іл)пропіл]аміну. іл)пропіл]аміну (чистота за даними ВЕРХ 99,58%), Потім одержання форми 2 [3-(4-метокси-2що охарактеризована нижче. метилфеніл)-2,5-диметил-піразоло[1,5Характеризація поліморфної форми 2 сполуки а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5формули (І) іл)пропіл]аміну повторюють у великому масштабі в Форма 2 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5такий спосіб: диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл1-[(S)-1-(3Вільну основу 14-1 одержують способом, анаметил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну демонлогічно описаному вище, за винятком хроматогструє рентгенограму XPRD, показану на Фіг. 1. рафічного очищення, представленого на стадії 14С. Утворення й наступне виділення мезилатної Таблиця 2 солі дає в результаті бажану сполуку з високою чистотою, не потребуючою хроматографії. Кути й d-інтервали XPRD для форми 2 [3-(4Вільну основу 14-1 (2,48 кг, 6,10 моль, 90% хіметокси-2-метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5мічної чистоти) перемішують з н-бутилацетатом а]піримідин-7-іл1-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол(12,5 л) протягом 30-45 хвилин, потім додають 5-іл)пропіл]аміну метансульфонову кислоту (1,2 екв, 7,32 моль, 703 г). Після 2-3 годин перемішування при 25-30°С Значення d (Ангстрем) Кут (2 °) суміш фільтрують. Тверду речовину промивають, 10,415 8,48651 суспендуючи в н-бутилацетаті (5 л), потім у гептані 12,125 7,29347 (7,5 л), і сушать при 50±5°С протягом 4-6 годин у 12,36 7,15526 вакуумі, одержуючи 2,48 кг мезилатної солі з хіміч13,177 6,7136 ною чистотою 97,37%. 13,527 6,5406 Мезилатну сіль 15-30 хв перемішують у 12,5 л 15,121 5,85426 демінералізованої води. Додають водний аміак до 16,045 5,51918 рН 9,0-10. Суспензію екстрагують етилацетатом 16,331 5,42339 (3 7,5 л), потім об'єднані екстракти промивають 19,457 4,55852 демінералізованою водою (5 л) і 20%-ним розчи20,133 4,40682 ном солі (5 л). Органічний розчин концентрують у 20,941 4,2386 вакуумі при температурі не вище 50±5°С, видаля21,28 4,1718 ючи 85-90% розчинника, потім залишок охолоджу22,239 3,99412 ють до 30±5°С. Додають 15 л гептану й суміш перемішують 2-3 години при 25-30°С, потім 22,823 3,89318 відганяють 60-70% розчинника у вакуумі при тем23,51 3,78098 пературі не вище 50±5°С. Суміш охолоджують до 24,714 3,59933 30±5°С, перемішують 1-2 години, потім фільтру25,488 3,49186 ють. Тверду речовину промивають, суспендуючи в 26,261 3,39074 5 л гептану, і сушать у вакуумі при температурі не 29,537 3,02169 вище 50±5°С, одержуючи 1,70 кг форми 1 [3-(427,858 3,19988 метокси-2-метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5Опис фігур: іл)пропіл]аміну з хімічною чистотою 99,34%. На Фіг. 1 показані дані порошкового рентгеноСуміш форми 1 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)структурного аналізу форми 2 [3-(4-метокси-22,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримідинметил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну (1,37 кг, 7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-53,37 моль, чистота за даними ВЕРХ 99,34%) і етиіл)пропіл]аміну, як описано вище. лацетату (2,05 л) нагрівають до 40-45°С (спостеріНа Фіг. 2 показаний раманівський спектр форгається утворення прозорого розчину). Потім ми 2 [3-(4-метокси-2-метилфеніл)-2,5отриманий розчин охолоджують до 30±5°С и додиметилпіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3дають гептан (6,85 л), потім суміш нагрівають до метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)пропіл]аміну. 60±2,5°С. При температурі 60±2,5°С додають заНа Фіг. 3 показана термограма диференціальтравку (0,5% за вагою) форми 2 [3-(4-метокси-2ної скануючої калориметрії форми 2 [3-(4-метоксиметилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,5-а]піримидін2-метилфеніл)-2,5-диметилпіразоло[1,57-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5а]піримідин-7-іл]-[(S)-1-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5іл)пропіл]аміну, отриманої, як описано вище, потім іл)пропіл]аміну. суміш охолоджують до 40±2,5°С, потім знову наВарто враховувати, що спектри й дифракційні грівають до 50±2,5°С і додають додаткову затравдані можуть злегка змінюватися під впливом різних кову речовину (0,5% за вагою). Отриману суспенфакторів, таких як температура, концентрація й зію охолоджують до 30±5°С і 12 годин характеристики вимірювальних приладів. Фахівперемішують при 30±5°С. Додають гептан (2,74 л) і цям у даній галузі відомо, що положення піка рентсуміш перемішують ще 12 годин при 30±5°С. Сугенограми XPRD змінюється залежно від висоти спензію фільтрують і тверду речовину промивають, суспендуючи в гептані (2,74 л). Тверду речо 19 92756 20 зразка. Тому положення піків, наведені вище, підшвидкість нагрівання, калібрований стандарт, вологість і чистоту використаного зразка. дані змінам у діапазоні ±0,15 градусів 2 . Аналогічний розрахунок проводили з викорисРентгенівська порошкова дифракція танням даних DSC, показаних на Фіг. 6, для поліПорошковий рентгеноструктурний аналіз морфної форми 1 сполуки формули (І), отриманої (XPRD) проводили на приладі Bruker D5005, з виза аналогічною методикою, обговореною вище. користанням детектора Sol-X. Умови вимірювань: Форма 1: Т=102,44°С і Η=71,18 Дж/г випромінювання Сu Κ , напруга генератора 40 кВ, Форма 2: Т=110,35°С і Η=83,43 Дж/г струм генератора 50 мА, початковий кут 2,0°2 , Тепер температура переходу відповідає кінцевий кут 45,0°2 , крок 0,04°2 , тривалість кожТ=177°С; це вище двох наведених вище значень ного кроку: 1 с. Зразок був приготовлений на штадля форми 1 і форми 2, і при цьому Η0