Ppar активні сполуки

1. Сполука формули I R1 2 (19) 1 3 88767 4 ний гетероарил або необов'язково заміщений геR6 і R7 є, незалежно, водень, необов'язково замітероаралкіл; щений нижчий алкіл, необов'язково заміщений R20 є необов'язково заміщений монофторалкіл, циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероциктрифторметил, необов'язково заміщений дифтолоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'яралкіл, -CH2-CR12=CR13R14, -CH2-C≡CR15, необозково заміщений аралкіл, необов'язково заміщев'язково заміщений нижчий алкіл, необов'язково ний гетероарил або необов„язково заміщений заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероаралкіл; і гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений арил, R8 є водень, необов'язково заміщений нижчий алнеобов'язково заміщений аралкіл, необов'язково кіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необозаміщений гетероарил або необов'язково заміщев'язково заміщений гетероциклоалкіл, необов'язний гетероаралкіл; ково заміщений арил, необов'язково заміщений R21 є необов'язково заміщений нижчий алкокси, аралкіл, необов'язково заміщений гетероарил, CH2-CR12=CR13R14, -CH2-C≡CR15, необов'язково необов'язково заміщений гетероаралкіл, -OR9, заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, 10 11 21 гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений аралS(O)2NR R або -S(O)2R . кіл, необов'язково заміщений гетероарил, необо3. Сполука за пунктом 2, в'язково заміщений гетероаралкіл або арил, де де арил є необов'язково заміщений 1-3 групами або кожен R8 є H; замісниками, що незалежно вибирають з групи, R21 є необов'язково заміщений гетероарил або яка включає гало, гідроксил, необов„язково заміарил, де арил є необов'язково заміщеним 1-3 грущений нижчий алкокси, необов'язково заміщений пами або замісниками, що незалежно вибирають з нижчий алкіл, алкілтіо, ацетилен, амідо, карбокгрупи, яка включає гало, гідроксил, необов'язково сил, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщезаміщений арилокси, необов'язково заміщений ний нижчий алкіл, алкілтіо, ацетилен, амідо, караралкокси, гетероцикл, необов„язково заміщений боксил, необов'язково заміщений арил, неогетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфамідо, алкілбов„язково заміщений арилокси, необов'язково сульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, гетероаризаміщений аралкокси, гетероцикл, необов'язково локси, аміно, монозаміщений арильною або гетезаміщений гетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфароарильною групами або дизаміщений мідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, алкільними, арильними або гетероарильними гругетероарилокси, аміно, монозаміщений арильною пами, амідино, сечовина, необов„язково заміщена або гетероарильною групами або дизаміщений алкільними, арильними, гетероарильними або геалкільними, арильними або гетероарильними грутероциклільними групами, аміносульфоніл, неопами, амідино, сечовина, необов'язково заміщена бов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкільалкільними, арильними, гетероарильними або геними, арильними або гетероарильними групами, тероциклільними групами, аміносульфоніл, необоалкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетев'язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкільнироарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, арилми, арильними або гетероарильними групами, карбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно; алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетеZ є O або S; і роарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, арилn = 1, карбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно; і де згадана сполука відрізняється від 3-(5-метоксиR3, R5, R6 і R7 є H. 1-п-толуолсульфоніліндол-3-іл)пропіонової кисло4. Сполука за пунктом 3, де R21 є необов'язково ти і 1-(2,4,6-триізопропілфенілсульфоніл)індол-3заміщений гетероарил. пропіонової кислоти. 5. Сполука за пунктом 4, де згаданий необов'язко2. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука має во заміщений гетероарил є заміщеним 1-3 замісструктуру Формули I-1, никами, що вибирають з групи, що включає гало, R1 нижчий алкіл і нижчий алкокси, або згадані заміс5 R ники разом утворюють конденсоване кільце із зга7 n R R4 даним гетероарилом. 6 R 6. Сполука за пунктом 1, де R21 є необов'язково X заміщений аралкіл, необов„язково заміщений геN R3 Y тероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл R2 або арил, де арил є необов'язково заміщеним 1-3 Формула I-1 групами або замісниками, що незалежно вибираабо її фармацевтично прийнятна сіль, ють з групи, яка включає гало, гідроксил, необов'яде зково заміщений нижчий алкокси, необов'язково X і Y є, незалежно, CR8; заміщений нижчий алкіл, алкілтіо, ацетилен, амідо, R3, R4 і R5 є, незалежно, водень, гало, необов'язкарбоксил, необов'язково заміщений арил, неоково заміщений нижчий алкіл, -CH2-CR12=CR13R14, бов„язково заміщений арилокси, необов„язково -CH2-CCR15, необов'язково заміщений циклоалзаміщений аралкокси, гетероцикл, необов„язково кіл, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, заміщений гетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфанеобов'язково заміщений арил, необов'язково замідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, міщений аралкіл, необов„язково заміщений гетегетероарилокси, аміно, монозаміщений арильною роарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або гетероарильною групами або дизаміщений OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, алкільними, арильними або гетероарильними груS(O)2NR10R11 або -S(O)2R21; пами, амідино, сечовина, необов„язково заміщена 5 88767 6 алкільними, арильними, гетероарильними або геR24 є H, гало, необов'язково заміщений нижчий тероциклільними групами, аміносульфоніл, неоалкіл, необов„язково заміщений нижчий алкокси, бов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкільнеобов„язково заміщений арилокси або неоними, арильними або гетероарильними групами, бов„язково заміщений аралкокси; і алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетеR25 є H, гало, необов'язково заміщений нижчий роарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, арилалкіл, необов„язково заміщений нижчий алкокси, карбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно. необов„язково заміщений арилокси, або R24 і R25 21 7. Сполука за пунктом 6, де згаданий R вибираразом утворюють конденсоване кільце з фенільють з групи, що включає заміщений арил, неоним кільцем. бов„язково заміщений аралкіл, заміщений гетеро10. Сполука за пунктом 9, де R4 є необов„язково арил і необов„язково заміщений гетероаралкіл, де заміщений нижчий алкіл, необов„язково заміщений R21 є заміщеним 1-3 групами або замісниками, що циклоалкіл, необов„язково заміщений гетероцикнезалежно вибирають з групи, яка включає гало, лоалкіл, необов„язково заміщений арил, неогідроксил, нижчий алкокси, нижчий алкіл, алкілтіо, бов„язково заміщений гетероарил, гало, або -OR9, ацетилен, амідо, карбоксил, необов„язково заміде R9 є необов„язково заміщений нижчий алкіл, щений арил, арилокси, гетероцикл, необов„язково необов„язково заміщений арил або необов„язково заміщений гетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфазаміщений гетероарил. мідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, 11. Сполука за пунктом 9, де R4 є необов„язково арилокси, гетероарилокси, аміно, монозаміщений заміщений нижчий алкіл, необов„язково заміщений арильною або гетероарильною групами або дизаарил, необов„язково заміщений гетероарил, гало міщений алкільними, арильними або гетероарильабо -OR9, де R9 є необов„язково заміщений нижчий ними групами, амідино, сечовина, необов„язково алкіл. заміщена алкільними, арильними, гетероарильни12. Сполука за пунктом 9, де R4 є -OR9, де R9 є ми або гетероциклільними групами, аміносульфонеобов„язково заміщений нижчий алкіл і R24 і R25 є ніл, необов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений хлор. алкільними, арильними або гетероарильними гру13. Сполука за пунктом 9, де R4 є -OR9, де R9 є пами, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, необов„язково заміщений нижчий алкіл і R24 і R25 є гетероарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, фтор. арилкарбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно. 14. Сполука за пунктом 9, де R4 є -OR9, де R9 є 8. Сполука за пунктом 6, де згаданий R21 вибиранеобов„язково заміщений нижчий алкіл і R24 є нижють з групи, що включає заміщений арил, необочий алкокси. в'язково заміщений аралкіл, заміщений гетероа15. Сполука за пунктом 9, де R4 є -OR9, де R9 є 24 рил і необов'язково заміщений гетероаралкіл, де необов„язково заміщений нижчий алкіл і R є ниж21 R є заміщеним 1-3 групами або замісниками, що чий алкіл. незалежно вибирають з групи, яка включає гало, 16. Сполука за пунктом 9, де R24 або R25, або обигідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алкілтіо, два є етил, пропіл, бутил або пентил. амідо і карбоксил. 17. Сполука за пунктом 9, де R4 є метокси або ето9. Сполука за пунктом 1, де згадана сполука має кси і R24 і R25 є хлор. структуру Формули Ie, 18. Сполука за пунктом 9, де R4 є метокси або етоO кси і R24 є нижчий алкокси. 19. Сполука за пунктом 9, де R4 є метокси або етоOH кси і R24 є нижчий алкіл. 20. Сполука за пунктом 9, де R24 і R25 не є обидва R4 нижчим алкілом. 21. Сполука за пунктом 1, де згаданою сполукою є сполука формули XIV, N O CO2H S O R5 25 R R4 R24 Формула Ie або її фармацевтично прийнятна сіль, де R4 є водень, гало, необов'язково заміщений нижчий алкіл, необов„язково заміщений циклоалкіл, необов„язково заміщений гетероциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, необов„язково заміщений аралкіл, необов„язково заміщений гетероарил, необов„язково заміщений гетероаралкіл, OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, S(O)2NR10R11 або -S(O)2R21; X R3 Y N R2 Формула XIV або її фармацевтично прийнятна сіль, де X і Y є, незалежно, CR8; R2 є -S(O)2R21; і R3, R4, R5 і R8 є, незалежно, водень, гало, необов„язково заміщений нижчий алкіл, -CH2 7 88767 8 15 3-[1-(2,3-Дигідробензофуран-5-сульфоніл)-5CR =CR R , -CH2-CCR , необов„язково заміметокси-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, щений циклоалкіл, необов„язково заміщений гете3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hроциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, неіндол-3-іл]пропіонову кислоту, обов„язково заміщений аралкіл, необов„язково 3-[1-(3,5-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hзаміщений гетероарил, необов„язково заміщений 9 9 10 11 10 11 індол-3-іл]пропіонову кислоту, і гетероаралкіл, -OR , -SR , -NR R , -C(Z)NR R , її фармацевтично прийнятні солі. C(Z)R20, -S(O)2NR10R11 або -S(O)2R21. 24. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку ви22. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з групи, що включає: бирають з групи, що включає: 3-[5-Метокси-1-(4-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-[5-Метокси-1-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Фенокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H3-[5-Метокси-1-(4-трифторметоксиіндол-3-іл]пропіонову кислоту, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кисло3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-3ту, ілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову 3-[5-Метокси-1-(3-метокси-бензолсульфоніл)-1Hкислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-43-[5-Метокси-1-(3-трифторметоксиілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кислокислоту, ту, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-43-[1-(4-Ізопропокси-бензолсульфоніл)-5-метоксиілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-31H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, іл}пропіонову 3-[1-(3,4-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метоксикислоту, 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-73-[1-(4-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hіламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-3індол-3-іл]пропіонову кислоту, іл}пропіонову кислоту, 3-[1-(3-Трифторметокси-бензолсульфоніл)-53-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-6етокси-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, іламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-33-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hіл}пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{1-[4-(Ізохінолін-33-[1-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hіламінометил)бензолсульфоніл]-5-метокси-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл}пропіонову кислоту, 3-[1-(3,5-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метокси3-{5-Метокси-1-[4-(піроло[2,3-b]піридин-1-ілметил1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, і бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову кислоїї фармацевтично прийнятні солі. ту, 23. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку ви3-[5-Метокси-1-(4-феноксиметилбирають з групи, що включає: бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кисло3-(1-Бензолсульфоніл-5-ізопропокси-1H-індол-3ту, іл)пропіонову кислоту, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-33-(1-Бензолсульфоніл-5-метокси-1H-індол-3ілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3іл)пропіонову кислоту, іл}пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-{1-[4-(4-Амінометиліндол-3-іл]пропіонову кислоту, бензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індол3-[1-(4-Ціано-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-іл}пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{1-[4-(4-Карбамоїл3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hбензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індоліндол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-іл}пропіонову кислоту і 3-[1-(4-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hїї фармацевтично прийнятні солі. індол-3-іл]пропіонову кислоту, 25. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку ви3-[1-(3-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hбирають з групи, що включає: індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Ізопропіл-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(3-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(4-трифторметил3-[5-Метокси-1-(тіофен-2-сульфоніл)-1H-індол-3бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоіл]пропіонову кислоту, ту, 3-(1-Бензолсульфоніл-5-етокси-1H-індол-33-[5-Метокси-1-(толуол-3-сульфоніл)-1H-індол-3іл)пропіонову кислоту, іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(тіофен-3-сульфоніл)-1H-індол-33-[5-Метокси-1-(3-трифторметиліл]пропіонову кислоту, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кисло3-[1-(3,4-Дифтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(3-Хлор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксиіндол-3-іл]пропіонову кислоту, 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(3-Фтор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксиіндол-3-іл]пропіонову кислоту, 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 12 13 14 9 88767 10 3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індолтероарил, необов„язково заміщений гетероаралкіл, 3-іл]пропіонову кислоту, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, 3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індолS(O)2NR10R11 або -S(O)2R21; 3-іл]пропіонову кислоту, і R4 є гало, необов„язково заміщений нижчий алкіл, її фармацевтично прийнятні солі. CH2-CR12=CR13R14, необов„язково заміщений цик26. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку вилоалкіл, необов„язково заміщений монофторалкіл, бирають з групи, що включає: необов„язково заміщений дифторалкіл, нео3-(1-Бензолсульфоніл-5-бром-1H-індол-3бов„язково заміщений трифторалкіл, трифтормеіл)пропіонову кислоту, тил, -CH2-CCR15, необов„язково заміщений гете3-(1-Бензолсульфоніл-5-тіофен-3-іл-1H-індол-3роциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, іл)пропіонову кислоту, необов„язково заміщений аралкіл, необов„язково 3-(1-Бензолсульфоніл-5-феніл-1H-індол-3заміщений гетероарил, необов„язково заміщений іл)пропіонову кислоту, гетероаралкіл, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, 3-(1-Бензолсульфоніл-1H-індол-3-іл)пропіонову C(Z)R20, -S(O)2NR10R11 або -S(O)2R21; кислоту, R9 є необов„язково заміщений нижчий алкіл, нео3-(1-Бензолсульфоніл-5-етил-1H-індол-3бов„язково заміщений циклоалкіл, необов„язково іл)пропіонову кислоту, заміщений гетероциклоалкіл, необов„язково замі3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-фтор-1H-індол-3щений арил, необов„язково заміщений аралкіл, іл]пропіонову кислоту, необов„язково заміщений гетероарил або нео3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-метил-1H-індол-3бов„язково заміщений гетероаралкіл; іл]пропіонову кислоту, R10 і R11 є, незалежно, водень, необов„язково за3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-хлор-1H-індол-3міщений нижчий алкіл, необов„язково заміщений іл]пропіонову кислоту, і циклоалкіл, необов„язково заміщений гетероцикїї фармацевтично прийнятні солі. лоалкіл, необов„язково заміщений арил, нео27. Сполука за пунктом 1, де R1 є -COOH або ізосбов„язково заміщений аралкіл, необов„язково затер карбоксильної групи. міщений гетероарил або необов„язково заміщений 28. Сполука формули I гетероаралкіл, або R10 і R11 об‟єднуються з утвоR1 ренням монокарбоциклічної або моногетероциклічної 5- або 6-членної циклічної систе7 R ми; ( )n R12, R13, R14 і R15 є, незалежно, необов„язково за6 R U міщений нижчий алкіл, необов„язково заміщений V циклоалкіл, необов„язково заміщений гетероцикX лоалкіл, необов„язково заміщений арил, необов„язково заміщений аралкіл, необов„язково заW N міщений гетероарил або необов„язково заміщений Y гетероаралкіл; 2 R R20 є необов„язково заміщений монофторалкіл, Формула I трифторметил, необов„язково заміщений дифтоабо її фармацевтично прийнятна сіль, ралкіл, -CH2-CR12=CR13R14, -CH2-C≡CR15, неоде: бов„язково заміщений нижчий алкіл, необов„язково X і Y є, незалежно, CR8; 8 8 5 заміщений циклоалкіл, необов„язково заміщений U є CR , де R є R ; гетероциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, V є CR8, де R8 є R4; 8 8 3 необов„язково заміщений аралкіл, необов„язково W є CR , де R є R ; заміщений гетероарил або необов„язково заміщеR1 є карбоксильна група або її естер, або ізостер ний гетероаралкіл; карбоксильної групи; 2 21 R21 є необов„язково заміщений нижчий алкокси, R є -S(O)2R ; CH2-CR12=CR13R14, -CH2-C≡CR15, необов„язково R6 і R7 є, незалежно, водень, необов„язково замізаміщений циклоалкіл, необов„язково заміщений щений нижчий алкіл, необов„язково заміщений гетероциклоалкіл, необов„язково заміщений аралциклоалкіл, необов„язково заміщений гетероциккіл, необов„язково заміщений гетероарил, неолоалкіл, необов„язково заміщений арил, необов„язково заміщений гетероаралкіл або арил, де бов„язково заміщений аралкіл, необов„язково заарил є необов„язково заміщеним 1-3 групами або міщений гетероарил або необов„язково заміщений 6 7 замісниками, що незалежно вибирають з групи, гетероаралкіл, або R і R об‟єднуються з утвореняка включає гало, гідроксил, необов„язково заміням монокарбоциклічної або моно-гетероциклічної щений нижчий алкокси, необов„язково заміщений 5- або 6-членної циклічної системи; нижчий алкіл, алкілтіо, ацетилен, амідо, карбокR3, R5 і кожен R8 є, незалежно, водень, гало, неосил, необов„язково заміщений арил, необов„язково бов„язково заміщений нижчий алкіл, -CH212 13 14 заміщений арилокси, необов„язково заміщений CR =CR R , необов„язково заміщений циклоаларалкокси, гетероцикл, необов„язково заміщений кіл, необов„язково заміщений монофторалкіл, неогетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфамідо, алкілбов„язково заміщений дифторалкіл, необов„язково сульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, гетероаризаміщений трифторалкіл, трифторметил, -CH2локси, аміно, монозаміщений арильною або гете15 CCR , необов„язково заміщений гетероциклоалроарильною групами або дизаміщений кіл, необов„язково заміщений арил, необов„язково алкільними, арильними або гетероарильними грузаміщений аралкіл, необов„язково заміщений гепами, амідино, сечовина, необов„язково заміщена 11 88767 12 алкільними, арильними, гетероарильними або гещо включає заміщений арил, необов„язково замітероциклільними групами, аміносульфоніл, неощений аралкіл, заміщений гетероарил і необов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкільбов„язково заміщений гетероаралкіл, де R21 є заними, арильними або гетероарильними групами, міщеним 1-3 групами або замісниками, що алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гетенезалежно вибирають з групи, яка включає гало, роарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, арилгідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алкілтіо, карбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно; амідо і карбоксил. Z є O або S; і 33. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де n = 1, згадана сполука має структуру Формули Ie, O де згадана сполука відрізняється від 3-(5-метокси1-п-толуолсульфоніліндол-3-іл)пропіонової кислоOH ти і 1-(2,4,6-триізопропілфенілсульфоніл)індол-3пропіонової кислоти. R4 29. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій. N 30. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де в сполуці згідно з пунктом 1 R21 є необов„язково заS O O міщений аралкіл, необов„язково заміщений гетероарил, необов„язково заміщений гетероаралкіл або арил, де арил є необов„язково заміщеним 1-3 групами або замісниками, що незалежно вибираR25 ють з групи, яка включає гало, гідроксил, необов„язково заміщений нижчий алкокси, неоR24 бов„язково заміщений нижчий алкіл, алкілтіо, Формула Ie ацетилен, амідо, карбоксил, необов„язково заміабо її фармацевтично прийнятна сіль, щений арил, необов„язково заміщений арилокси, де необов„язково заміщений аралкокси, гетероцикл, R4 є водень, необов„язково заміщений нижчий алнеобов„язково заміщений гетероарил, нітро, ціано, кіл, необов„язково заміщений циклоалкіл, неотіол, сульфамідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, бов„язково заміщений гетероциклоалкіл, неоацилокси, гетероарилокси, аміно, монозаміщений бов„язково заміщений арил, необов„язково арильною або гетероарильною групами або дизазаміщений аралкіл, необов„язково заміщений геміщений алкільними, арильними або гетероарильтероарил, необов„язково заміщений гетероаралкіл, ними групами, амідино, сечовина, необов„язково гало, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, заміщена алкільними, арильними, гетероарильниS(O)2NR10R11 або -S(O)2R21; ми або гетероциклільними групами, аміносульфоR24 є H, гало, необов„язково заміщений нижчий ніл, необов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкіл, необов„язково заміщений нижчий алкокси, алкільними, арильними або гетероарильними грунеобов„язково заміщений арилокси або неопами, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, бов„язково заміщений аралкокси; і гетероарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, R25 є H, гало, необов„язково заміщений нижчий арилкарбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно. алкіл, необов„язково заміщений нижчий алкокси, 31. Фармацевтична композиція за пунктом 30, де в необов„язково заміщений арилокси, або R24 і R25 21 сполуці згідно з пунктом 1 R вибирають з групи, разом утворюють конденсоване кільце з фенільщо включає заміщений арил, необов„язково заміним кільцем. щений аралкіл, заміщений гетероарил і нео34. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де бов„язково заміщений гетероаралкіл, де згаданий R4 згаданої сполуки є -OR9, де R9 є необов„язково 21 замісник на R є 1-3 групами або замісниками, що заміщений нижчий алкіл і R24 і R25 є хлор. незалежно вибирають з групи, яка включає гало, 35. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алкілтіо, R4 згаданої сполуки є -OR9, де R9 є необов„язково ацетилен, амідо, карбоксил, необов„язково замізаміщений нижчий алкіл і R24 і R25 є фтор. щений арил, арилокси, гетероцикл, необов„язково 36. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де заміщений гетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфаR4 згаданої сполуки є -OR9, де R9 є необов„язково мідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, заміщений нижчий алкіл і R24 є нижчий алкокси. арилокси, гетероарилокси, аміно, монозаміщений 37. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де арильною або гетероарильною групами або дизаR4 згаданої сполуки є -OR9, де R9 є необов„язково міщений алкільними, арильними або гетероарильзаміщений нижчий алкіл і R24 є нижчий алкіл. ними групами, амідино, сечовина, необов„язково 38. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де заміщена алкільними, арильними, гетероарильниR24 або R25 згаданої сполуки або обидва є метил, ми або гетероциклільними групами, аміносульфоетил, пропіл, бутил або пентил. ніл, необов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений 39. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де алкільними, арильними або гетероарильними груR4 згаданої сполуки є метокси або етокси і R24 і R25 пами, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, є хлор. гетероарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, 40. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де арилкарбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно. R4 згаданої сполуки є метокси або етокси і R24 є 32. Фармацевтична композиція за пунктом 30, де в нижчий алкокси. сполуці згідно з пунктом 1 R21 вибирають з групи, 13 88767 14 41. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де гетероциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, R4 згаданої сполуки є метокси або етокси і R24 є необов„язково заміщений аралкіл, необов„язково нижчий алкіл. заміщений гетероарил, необов„язково заміщений 42. Фармацевтична композиція за пунктом 33, де гетероаралкіл, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, 24 25 R і R згаданої сполуки не є обидва нижчим алC(Z)R20, -S(O)2NR10R11 або -S(O)2R21. кілом. 47. Набір, що містить фармацевтичну композицію 43. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де за пунктом 29 та упаковку. сполука формули 1 має такі значення замісників: 48. Набір, що містить фармацевтичну композицію U, W, Y і X є CH; за пунктом 46 та упаковку. R21 є необов„язково заміщений гетероарил або 49. Набір за пунктом 47, де згадана фармацевтичарил, де арил є необов„язково заміщеним 1-3 груна композиція містить сполуку, яку вибирають з пами або замісниками, що незалежно вибирають з групи: групи, яка включає гало, гідроксил, необов„язково 3-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hзаміщений нижчий алкокси, необов„язково заміщеіндол-3-іл]пропіонова кислота, ний нижчий алкіл, алкілтіо, ацетилен, амідо, кар3-[5-Метокси-1-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1Hбоксил, необов„язково заміщений арил, неоіндол-3-іл]пропіонова кислота, бов„язково заміщений арилокси, необов„язково 3-[5-Метокси-1-(4-трифторметоксизаміщений аралкокси, гетероцикл, необов„язково бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонова кислозаміщений гетероарил, нітро, ціано, тіол, сульфата, мідо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, 3-[5-Метокси-1-(3-метокси-бензолсульфоніл)-1Hгетероарилокси, аміно, монозаміщений арильною індол-3-іл]пропіонова кислота, або гетероарильною групами або дизаміщений 3-[5-Метокси-1-(3-трифторметоксиалкільними, арильними або гетероарильними грубензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонова кислопами, амідино, сечовина, необов„язково заміщена та, алкільними, арильними, гетероарильними або ге3-[1-(4-Ізопропокси-бензолсульфоніл)-5-метокситероциклільними групами, аміносульфоніл, нео1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, бов„язково N-моно- або N,N-дизаміщений алкіль3-[1-(3,4-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метоксиними, арильними або гетероарильними групами, 1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, гете3-[1-(4-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hроарилсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, ариліндол-3-іл]пропіонова кислота, карбоніламіно і гетероарилкарбоніламіно; і 3-[1-(3-Трифторметокси-бензолсульфоніл)-5R6 і R7 є H. етокси-1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, 44. Фармацевтична композиція за пунктом 43, де 3-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1HR21 згаданої сполуки є необов„язково заміщений індол-3-іл]пропіонова кислота, гетероарил. 3-[1-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H45. Фармацевтична композиція за пунктом 44, де індол-3-іл]пропіонова кислота, згаданий необов„язково заміщений гетероарил 3-[1-(3,5-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метоксисполуки формули 1 є заміщеним 1-3 замісниками, 1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, і що вибирають з групи, яка включає гало, нижчий її фармацевтично прийнятні солі. алкіл і нижчий алкокси, або згадані замісники ра50. Набір за пунктом 47, який також містить зазназом утворюють конденсоване кільце із згаданим чення в письмовій формі, що вказана композиція гетероарилом. схвалена для введення людині. 46. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де 51. Набір за пунктом 47, де згадана фармацевтизгаданою сполукою є сполука формули XIV, чна композиція містить сполуку, яку вибирають з CO2H групи: 3-(1-Бензолсульфоніл-5-ізопропокси-1H-індол-3іл)пропіонова кислота, R5 3-(1-Бензолсульфоніл-5-метокси-1H-індол-3іл)пропіонова кислота, 3-[1-(4-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HR4 індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Ціано-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HX індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HN R3 Y індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HR2 індол-3-іл]пропіонова кислота, Формула XIV 3-[1-(3-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hабо її фармацевтично прийнятна сіль, індол-3-іл]пропіонова кислота, де 3-[1-(3-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HX і Y є, незалежно, CR8; індол-3-іл]пропіонова кислота, 2 21 R є -S(O)2R ; і 3-[5-Метокси-1-(тіофен-2-сульфоніл)-1H-індол-33 4 5 8 R , R , R і R є, незалежно, водень, гало, неоіл]пропіонова кислота, бов„язково заміщений нижчий алкіл, 3-(1-Бензолсульфоніл-5-етокси-1H-індол-312 13 14 15 CH2-CR =CR R , -CH2-CCR , необов„язково іл)пропіонова кислота, заміщений циклоалкіл, необов„язково заміщений 15 88767 16 3-[5-Метокси-1-(тіофен-3-сульфоніл)-1H-індол-33-[5-Метокси-1-(толуол-3-сульфоніл)-1H-індол-3іл]пропіонова кислота, іл]пропіонова кислота, 3-[1-(3,4-Дифтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[5-Метокси-1-(3-трифторметиліндол-3-іл]пропіонова кислота, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонова кисло3-[1-(3-Хлор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксита, 1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(3-Фтор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксиіндол-3-іл]пропіонова кислота, 1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-сульфоніл)-5індол-3-іл]пропіонова кислота, метокси-1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індол3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H3-іл]пропіонова кислота, індол-3-іл]пропіонова кислота, 3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індол3-[1-(3,5-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-іл]пропіонова кислота, і індол-3-іл]пропіонова кислота, і її фармацевтично прийнятні солі. її фармацевтично прийнятні солі. 52. Набір за пунктом 47, де згадана фармацевтич54. Набір за пунктом 47, де згадана фармацевтична композиція містить сполуку, яку вибирають з на композиція містить сполуку, яку вибирають з групи: групи: 3-[5-Метокси-1-(4-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-(1-Бензолсульфоніл-5-бром-1H-індол-3індол-3-іл]пропіонова кислота, іл)пропіонова кислота, 3-[5-Метокси-1-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-(1-Бензолсульфоніл-5-тіофен-3-іл-1H-індол-3індол-3-іл]пропіонова кислота, іл)пропіонова кислота, 3-[1-(4-Фенокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H3-(1-Бензолсульфоніл-5-феніл-1H-індол-3-іл) проіндол-3-іл]пропіонова кислота, піонова кислота, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-33-(1-Бензолсульфоніл-1H-індол-3-іл)пропіонова ілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонова кислота, кислота, 3-(1-Бензолсульфоніл-5-етил-1H-індол-33-{5-Метокси-1-[4-(піридин-4іл)пропіонова кислота, ілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонова 3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-фтор-1H-індол-3кислота, іл]пропіонова кислота, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-43-[1-(Бензолсульфоніл)-5-метил-1H-індол-3ілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3іл]пропіонова кислота, іл}пропіонова кислота, 3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-хлор-1H-індол-33-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-7іл]пропіонова кислота, і іламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-3її фармацевтично прийнятні солі. іл}пропіонова кислота, 55. Спосіб лікування пацієнта, що страждає від 3-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-6захворювання або має ризик появи захворювання іламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-3або стану, для яких PPAR модулювання має тераіл}пропіонова кислота, певтичний ефект, згідно з яким вводять зазначе3-{1-[4-(Ізохінолін-3ному пацієнту PPAR модулятор, що має хімічну іламінометил)бензолсульфоніл]-5-метокси-1Hструктуру за пунктом 1. індол-3-іл}пропіонова кислота, 56. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR мо3-{5-Метокси-1-[4-(піроло[2,3-b]піридин-1-ілметилдулятором є сполука, що вибирають з групи, яка бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонова кисловключає: та, O 3-[5-Метокси-1-(4-феноксиметилOH бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонова кислота, R4 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-3R25 ілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3N іл}пропіонова кислота, R24 3-{1-[4-(4-АмінометилS O бензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індолO 3-іл}пропіонова кислота, і 3-{1-[4-(4-КарбамоїлCO2H бензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індол5 3-іл}пропіонова кислота і R її фармацевтично прийнятні солі. R4 53. Набір за пунктом 47, де згадана фармацевтичX на композиція містить сполуку, яку вибирають з 3 групи: N R Y 3-[1-(4-Ізопропіл-бензолсульфоніл)-5-метокси-1HR2 , де індол-3-іл]пропіонова кислота, 3 4 5 R , R і R є, незалежно, водень, гало, трифторме3-[5-Метокси-1-(4-трифторметилтил, необов„язково заміщений нижчий алкіл, -CH2бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонова кислоCR12= CR13R14, -CH2-CCR15, необов„язково заміта, 17 88767 18 щений циклоалкіл, необов„язково заміщений гете3-(1-Бензолсульфоніл-5-етокси-1H-індол-3роциклоалкіл, необов„язково заміщений арил, неіл)пропіонову кислоту, обов„язково заміщений аралкіл, необов„язково 3-[5-Метокси-1-(тіофен-3-сульфоніл)-1H-індол-3заміщений гетероарил, необов„язково заміщений іл]пропіонову кислоту, гетероаралкіл, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, 3-[1-(3,4-Дифтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H20 10 11 21 -C(Z)R , -S(O)2NR R або -S(O)2R ; індол-3-іл]пропіонову кислоту, R24 є водень, гало, необов„язково заміщений алкіл, 3-[1-(3-Хлор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксинеобов„язково заміщений алкокси, необов„язково 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, заміщений арилокси, або необов„язково заміще3-[1-(3-Фтор-4-метил-бензолсульфоніл)-5-метоксиний -O(CH2)pO-арил, де p є 1-4; і 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, R25 є водень, гало, необов„язково заміщений алкіл, 3-[1-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-сульфоніл)-5необов„язково заміщений алкокси або неометокси-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, бов„язково заміщений арилокси; або 3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-етокси-1HR24 і R25 разом утворюють конденсоване кільце з індол-3-іл]пропіонову кислоту, і фенілом. 3-[1-(3,5-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H57. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR моіндол-3-іл]пропіонову кислоту. дулятором є сполука, що вибирають з групи, яка 59. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR мовключає: дулятором є сполука, що вибирають з групи, яка 3-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hвключає: індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(4-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-[5-Метокси-1-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(3-фенокси-бензолсульфоніл)-1H3-[5-Метокси-1-(4-трифторметоксиіндол-3-іл]пропіонову кислоту, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кисло3-[1-(4-Фенокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(3-метокси-бензолсульфоніл)-1H3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-3індол-3-іл]пропіонову кислоту, ілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову 3-[5-Метокси-1-(3-трифторметоксикислоту, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кисло3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-4ту, ілокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову 3-[1-(4-Ізопропокси-бензолсульфоніл)-5-метоксикислоту, 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{5-Метокси-1-[4-(піридин-43-[1-(3,4-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метоксиілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-31H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, іл}пропіонову кислоту, 3-[1-(4-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H3-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-7індол-3-іл]пропіонову кислоту, іламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-33-[1-(3-Трифторметокси-бензолсульфоніл)-5іл}пропіонову кислоту, етокси-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{5-Метокси-1-[4-(хінолін-63-[1-(4-Бутокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1Hіламінометил)бензолсульфоніл]-1H-індол-3індол-3-іл]пропіонову кислоту, іл}пропіонову кислоту, 3-[1-(3-Метокси-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H3-{1-[4-(ізохінолін-3індол-3-іл]пропіонову кислоту, і іламінометил)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H3-[1-(3,5-Диметокси-бензолсульфоніл)-5-метоксиіндол-3-іл}пропіонову кислоту, 1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту. 3-{5-Метокси-1-[4-(піроло[2,3-b]піридин-1-ілметил58. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR мобензолсульфоніл]-1H-індол-3-іл}пропіонову кислодулятором є сполука, що вибирають з групи, яка ту, включає: 3-[5-Метокси-1-(4-феноксиметил3-(1-Бензолсульфоніл-5-ізопропокси-1H-індол-3бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоіл)пропіонову кислоту, ту, 3-(1-Бензолсульфоніл-5-метокси-1H-індол-33-{5-Метокси-1-[4-(піридин-3іл)пропіонову кислоту, ілметокси)бензолсульфоніл]-1H-індол-33-[1-(4-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hіл}пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-{1-[4-(4-Амінометил3-[1-(4-Ціано-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hбензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індоліндол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-іл}пропіонову кислоту, і 3-[1-(3,4-Дихлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-{1-[4-(4-Карбамоїліндол-3-іл]пропіонову кислоту, бензилокси)бензолсульфоніл]-5-метокси-1H-індол3-[1-(4-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-іл}пропіонову кислоту. індол-3-іл]пропіонову кислоту, 60. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR мо3-[1-(3-Фтор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hдулятором є сполука, що вибирають з групи, яка індол-3-іл]пропіонову кислоту, включає: 3-[1-(3-Хлор-бензолсульфоніл)-5-метокси-1H3-[1-(4-Ізопропіл-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hіндол-3-іл]пропіонову кислоту, індол-3-іл]пропіонову кислоту, 3-[5-Метокси-1-(тіофен-2-сульфоніл)-1H-індол-33-[5-Метокси-1-(4-трифторметиліл]пропіонову кислоту, бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоту, 19 88767 20 3-[5-Метокси-1-(толуол-3-сульфоніл)-1H-індол-33-[1-(Бензолсульфоніл)-5-метил-1H-індол-3іл]пропіонову кислоту, іл]пропіонову кислоту, і 3-[5-Метокси-1-(3-трифторметил3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-хлор-1H-індол-3бензолсульфоніл)-1H-індол-3-іл]пропіонову кислоіл]пропіонову кислоту. ту, 62. Спосіб за пунктом 55, де згаданий PPAR моду3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hлятор схвалений для введення людині. індол-3-іл]пропіонову кислоту, 63. Спосіб за пунктом 55, де згаданим захворю3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-метокси-1Hванням або станом є PPAR-опосередковане заіндол-3-іл]пропіонову кислоту, хворювання або стан. 3-[1-(4-Бутил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індол64. Спосіб за пунктом 55, де згадане захворюван3-іл]пропіонову кислоту, і ня або стан вибирають з групи, що включає ожи3-[1-(4-Етил-бензолсульфоніл)-5-етокси-1H-індолріння, гіперліпідемію, дисліпідемію, гіпертригліце3-іл]пропіонову кислоту. ридемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, Синдром X, 61. Спосіб за пунктом 55, де згаданим PPAR моцукровий діабет типу ІІ, цукровий діабет типу І, дулятором є сполука, що вибирають з групи, яка гіперінсулінемію, погіршення толерантності до включає: глюкози, резистентність до інсуліну, діабетичну 3-(1-Бензолсульфоніл-5-бром-1H-індол-3нейропатію, діабетичну нефропатію, діабетичну іл)пропіонову кислоту, ретинопатію, діабетичну катаракту, гіпертензію, 3-(1-Бензолсульфоніл-5-тіофен-3-іл-1H-індол-3коронарну хворобу серця, серцеву недостатність, іл)пропіонову кислоту, атеросклероз, екзему, псоріаз, коліт і регулювання 3-(1-Бензолсульфоніл-5-феніл-1H-індол-3апетиту і вживання їжі. іл)пропіонову кислоту, 65. Спосіб за пунктом 55, де згадане захворюван3-(1-Бензолсульфоніл-1H-індол-3-іл)пропіонову ня або стан вибирають з групи, що включає серцекислоту, ву недостатність, атеросклероз, ожиріння, гіперлі3-(1-Бензолсульфоніл-5-етил-1H-індол-3підемію, дисліпідемію, гіпоальфаліпопротеїнемію, іл)пропіонову кислоту, Синдром X, цукровий діабет типу ІІ, цукровий діа3-[1-(Бензолсульфоніл)-5-фтор-1H-індол-3бет типу І, гіперінсулінемію, погіршення толерантіл]пропіонову кислоту, ності до глюкози, резистентність до інсуліну і коліт. Даний винахід стосується агоністів родини ядерних рецепторів, визначених як рецептори, активовані пероксисомальним проліфератором. Наступний опис наведений лише у поміч читачу. Жодне з цитованих посилань, або ніяка викладена інформація не є прототипом цього винаходу. Кожне з вказаних тут посилань включене до цього опису в цілому, і дане положення стосується кожного посилання, ніби це положення зазначено для кожного посилання окремо. Рецептори, активовані пероксисомальним проліфератором (PPARs) утворюють підродину у надродині ядерних рецепторів. Три ізоформи, закодовані окремими генами, були визначені як: PPAR, PPAR і PPAR. Існують дві ізоформи PPAR, які експресуються на рівні білків у мишей і у людей, 1 і 2. Вони відрізняються лише тим, що остання має 30 додаткових амінокислот в N-кінці внаслідок використання різних промотерів з тим же геном і наступною альтернативною обробкою РНК. PPAR2 експресується головним чином в жировій тканині, в той час як PPAR1 експресується в багатьох тканинах. Мишачий PPAR був першим клонованим представником цього підкласу ядерних рецепторів, після чого був клонований PPAR людини. PPAR експресується у багатьох метаболічно активних тканинах, включаючи печінку, нирки, серце, скелетні м'язи і бурий жир. Він також знаходиться в моноцитах, судинному ендотелії і клітинах гладких м'язів судин. Активування PPAR індукує перокси сомальну проліферацію у печінці, збільшення печінки і гепатоканцирогенез у гризунів. Такі токсичні ефекти у людей не спостерігаються, хоча ті ж сполуки активують PPAR у представників різних видів. PPAR людини був клонований на початку 1990-х років і потім був клонований PPAR гризунів. PPAR експресується в багатьох тканинах і клітинах, в той час як найвищий рівень експресії спостерігають в шлунково-кишковому тракті, серці, нирках, печінці, жирових тканинах і мозку. В той час не було визначено жодних мішеней PPAR специфічного гена. PPAR є ліганд-залежними транскрипційними факторами, які регулюють експресію гена-мішені шляхом зв'язування зі специфічними елементами відповіді пероксисомального проліфератора (PPRE) на сайтах енхарсерів регулюємих генів. PPAR мають модульну структуру, яка складається з ДНК зв'язуючого домена (DBD) лігандзв'язуючого домена (LBD). DBD специфічно зв'язує PPRE в регуляторному регіоні генів, які реагують на PPAR. DBD, який знаходиться в С-термінальній частині рецептора містить домен ліганд-залежної активації, AF-2. Кожний рецептор зв'язується з PPRE як гетеродимер з ретиноїд X рецептором (RXR). Після зв'язування з агоністом, структура PPAR змінюється і стабілізується таким чином, що утворюється жолоб зв'язування у частині AF-2 домену і відбувається залучення транскрипційних співактиваторів. Співактиватори посилюють здатність ядерних рецепторів ініціювати процес транскрипції. Результатом індукованої агоністом взаємодії PPAR-співактиватор є збільшення генної 21 88767 22 транскрипції. Вдається, що пригнічення генної ексна зменшення рівня ліпідів. (Bergen & Wagner, пресії PPAR відбувається через опосередковані 2002, Diabetes Tech. & Then, 4:163-174). процеси. (Bergen & Wagner, 2002, Diabetes Tech. & Фу та ін. (Fu et al.), Nature, 2003, 425:9093, Tlier., 4:163-174). продемонстрували, що сполука, яка зв'язує Перше клонування PPAR (PPAR) проводили PPAR, олеїлетаноламід, викликає почуття ситості у рамках пошуку молекулярної мішені агентів, що та зменшує набирання ваги тіла у мишей. проліферують пероксисому печінки гризунів. З того Було продемонстровано, що клофібрат і фечасу велика кількість жирних кислот і їх похідних, нофібрат активують PPAR із 10-кратною селеквключно із багатьма ейкозаноїдами і простаглантивністю у порівнянні з PPAR. Безафібрат у якості динами проявили себе у якості лігандів PPAR. Тапан-агоніста проявив дію такої ж сили на всі ізоким чином ці рецептори можуть відігравати провіформи PPAR. Wy-14643, 2-арилттіоцтовий кислотдну роль при підвищенні рівня живлення і ний аналог клофібрату, є сильним агоністом мимодулюванні їх метаболізму. Окрім того, PPAR є шачого PPAR, а також слабким агоністом PPAR. основними мішенями вибраного класу синтетичних У людей, всі фібрати повинні використовуватись у сполук, які використовували для успішного лікувеликих дозах (200-1,200мг/день) для досягнення вання діабетів і дисліпідемії. У такій ситуації стало ефективної ліпідознижуючої дії. надзвичайно важливо дослідити молекулярні та Окрім того, було виявлено, що TZD і не-TZD є фізіологічні характеристики цих рецепторів для подвійними агоністами PPAR/. Через додаткову цілей конструювання та використання лікарських активність у якості агоністів PPAR, цей клас спозасобів, призначених для лікування метаболічних лук має сильну ліпідомодулюючу дію у доповнення розладів. Окрім того, через глибоку зацікавленість до їх антигіперглікемічної активності при діабетах і дослідників, було виявлено широкий спектр додатліпідних розладах у тварин. KRP-297 є прикладом кових властивостей PPAs; а саме PPAR і PPAR TZD подвійного агоніста PPAR/ (Fajas, 1997, J. можуть приймати участь у багатьох процесах, які Biol. Chem., 272:18779-18789) DRF-2725 і ΑΖ-242 є відбуваються у судинній системі, таких як утвоне-TZD подвійними агоністами PPAR/. (Lohray, рення та стабільність атеросклеротичних бляшок, et al., 2001, J. Med. Chem., 44:2675-2678; Cronet, et тромбоз, судинний тонус, ангіогенез і рак. al., 2001, Structure (Camb.) 9:699-706). Серед синтетичних лігандів, визначених для Для визначення фізіологічної ролі PPAR, буPPAR, є тіазолідиндіони (TZD). Спочатку ці сполули зроблені спроби одержати нові сполуки, які б ки були одержані на основі їх інсулінселективно активували цей рецептор. Серед описенсибілізуючої дії у фармакологічних дослідженсаних вище -заміщених карбонових кислот, сильнях тварин. Після цього було виявлено, що TZD ний ліганд PPAR, L-I65041, проявив приблизно індукують диференціацію жирових клітин і підви30-кратну селективність у якості агоніста цього щують експресію адипоцитних генів, включаючи рецептора у порівнянні з PPAR; він не діяв на адипоцит жирна кислота - зв'язуючий протеїн аР2 мишачий PPAR (Liebowitz, et al., 2000, FEBS Lett., Паралельно було виявлено, що PPAR взаємодіє з 473:333-336). Виявили, що ця сполука збільшує регуляторним елементом аР2 гену, який контрорівень ліпопротеїнів високої щільності у гризунів. лював його адипоцит-специфічну експресію. На Також доповідали про те, що GW501516 є сильпідставі цих основоположних спостережень, були ним, високоселективним агоністом PPAR, який проведені дослідження, в результаті яких визнавикликав сприятливі зміни параметрів ліпідів в чили, що TZDs є лігандами і агоністами PPAR і сироватці інсулін-резистентних резус-мавп, хворих проілюстрували беззаперечну кореляцію між їх на ожиріння. (Oliver et al., 2001, Proc. Nad. Acad. PPAR активністю in vitro і їх інсулінSet, 98:5306-5311). сенсибілізуючою дією in vivo. (Bergen & Wagner, Окрім вищезазначених сполук, були описані 2002, Diabetes Tech. & Then, 4:163-174). деякі похідні тіазолу, активні до PPAR. (Cadilla et Декілька TZD, включаючи троглітазон, розигліal., міжнарод. заявка PCT/US01/149320, міжнарод. тазон і піоглітазон, проявляють інсулінпубл. W) 02/062774, які повністю включені у якості сенсибілізуючу і антидіабетичну активність при посилань). діабетах типу 2 у людей і погіршення толерантносДеякі трициклічні--алкілоксифенілпропіонові ті до глюкози. Фарглітазар є дуже сильним не-TZD кислоти описані як подвійні агоністи PPARa/γ. PPAR-y-селективним агоністом, у якого нещодав(Sauerberg et al., 2002, J. Med. Chem. 45:789-804). но виявили антидіабетичну дію, а також ліпідомоГрупа сполук, які заявляються як такі, що мадулюючу дію у людей. Окрім цих сильних лігандів ють однакову активність до PPAR//, описані у PPAR, багато нестероідних протизапальних ліMorgensen et al., 2002, Bioorg & Med. Chem. Lett. карських засобів, включаючи індометацин, феноп13:257-260. рофен і ібупрофен, проявили слабку PPAR і Олівер та ін. (Oliver et al.) описали селективPPAR активність. (Bergen & Wagner, 2002, ний агоніст PPAR6, який сприяє зворотному транDiabetes Tech. & Then, 4:163-174). спортуванню холестерину. (Oliver et al., 2001, Фібрати, амфіпатичні карбонові кислоти, кориPNAS 98:5306-5311). сність яких при лікуванні гіпертригліцеридемії була Ямамото та ін. (Yamamoto et al.), патент США доведена, є лігандами PPAR. Прототип предста3489767, описують "похідні 1-(фенілсульфоніл)вника сполук цього класу, клофібрат, був винайіндоліл аліфатичної кислоти", які, як заявляється, дений до виявлення PPAR в результаті дослімають "протизапальну, анальгетичну і антипіретиджень in vivo на гризунах для оцінки його впливу чну дію." (колонка 1, рядки 16-19). 23 88767 24 Като та ін. (Kato et al.), Європейська патентна аралкілом, необов'язково заміщеним гетероаризаявка 94101551.3, публікація №0610793 А1, опилом, необов'язково заміщеним гетероаралкілом, сують використання 3-(5-метокси-1-пC(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11; a6o-S(O)2R21; толуолсульфоніліндол-3-іл)пропіонової кислоти R6 і R7 є, незалежно, воднем, необов'язково (сторінка 6) і 1-(2,3,6заміщеним нижчим алкілом, необов'язково замітриізопропілфенілсульфоніл)-індол-3-пропіонової щеним циклоалкілом, необов'язково заміщеним кислоти (сторінка 9) у якості проміжних сполук при гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним синтезуванні окремих тетрациклічних похідних арилом, необов'язково заміщеним аралкілом, неморфоліну. обов'язково заміщеним гетероарилом, або необоКороткий опис винаходу в'язково заміщеним гетероаралкілом, або R6 і R7 У цьому винаході сполуки були визначені як об'єднуються з утворенням монокарбоциклічної такі, що мали лише слабку активність до PPAR. або моно-гетероциклічної 5- або 6-членної циклічТака характеристика сполук спонукала до визнаної системи; чення молекулярних скафолдів, які дозволили б у R8 є воднем, гало, необов'язково заміщеним зручний спосіб удосконалити ліганд, ґрунтуючись нижчим алкілом, -CH2-CR12=CR13R14, необов'язково заміщеним циклоалкілом, необов'язково заміна інформації про структуру PPAR, а також до щеним монофторалкілом, необов'язково заміщеодержання сполук такої структури, яка б значно ним дифторалкілом, необов'язково заміщеним посилила дію на PPAR у порівнянні із первинно трифторалкілом, трифторметилом, -CH2-OCR15, визначеними сполуками. Були включені сполуки, необов'язково заміщеним гетероциклоалкілом, які мали значу пан-активність до PPAR, PPAR, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково PPAR і PPAR, а також сполуки, які характеризузаміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним вались значною специфічністю (активністю, вигетероарилом, необов'язково заміщеним гетероащою принаймні в 5-, 10-, або 20 разів) до одного ралкілом, -OR9, -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, PPAR, або до одного або трьох PPAR. C(Z)R20, -S(O)2NR10R11, a6o-S(O)2R21; Молекулярний скафолд представлений нижче R9 є необов'язково заміщеним нижчим алкіяк структура Формули І, в якій n=1, Υ=СН, R заміс1 1 лом, необов'язково заміщеним циклоалкілом, неники, окрім R , є Н, і R є -СООН. Передбачені пообов'язково заміщеним гетероциклоалкілом, недібні структури із кожним із альтернативних варіаобов'язково заміщеним арилом, необов'язково нтів для вказаної групи (наприклад, Υ=N і/або n=0 заміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним або 2, і/або R1 є одним із інших вказаних заміснигетероарилом, або необов'язково заміщеним гетеків). Цей винахід стосується молекулярних скафороаралкілом; лдів Формули І і використання таких молекулярних 10 11 R і R є, незалежно, воднем, необов'язково скафолдів, а також використання сполук із струкзаміщеним нижчим алкілом, необов'язково замітурою Формули І у якості модуляторів PPAR, щеним циклоалкілом, необов'язково заміщеним PPAR, PPAR і PPAR, при чому Формулою І є: гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним гетероарилом, або необов'язково заміщеним гетероаралкілом, або R10 і R11 об'єднуються з утворенням монокарбоциклічної або моно-гетероциклічної 5- або 6-членної циклічної системи; R12, R13, R14 і R15 є, незалежно, необов'язково заміщеним нижчим алкілом, необов'язково заміщеним циклоалкілом, необов'язково заміщеним монофторалкілом, трифторметиломом, необов'язково заміщеним дифторалкілом, необов'язково в якій: заміщеним гетероциклоалкілом, необов'язково U, V, W, X і Υ є незалежно заміщеними N або 8 заміщеним арилом, необов'язково заміщеним CR , а в біциклічній структурі Формули I знахоаралкілом, необов'язково заміщеним гетероаридиться не більше, ніж 4, і переважно не більше, лом, або необов'язково заміщеним гетероаралкініж 3, атомів азоту, і не більше, ніж 2 атомів азоту лом; в кожному з кілець; 1 R20 є необов'язково заміщеним монофторалкіR є карбоксильною групою (або її естером), лом, трифторметиломом, необов'язково заміщеабо ізостером карбонової кислоти, такою як неним дифторалкілом, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2обов'язково заміщений тіазолідиндіон, необов'язC=CR15, необов'язково заміщеним нижчим алкіково заміщена гідроксамова кислота, необов'язколом, необов'язково заміщеним циклоалкілом, нево заміщений ацилціанамід, необов'язково обов'язково заміщеним гетероциклоалкілом, незаміщений тетразол, необов'язково заміщений обов'язково заміщеним арилом, необов'язково ізоксазол, необов'язково заміщений сульфонат, заміщеним аралкілом, необов'язково заміщеним необов'язково заміщений сульфонамід, і необов'ягетероарилом, або необов'язково заміщеним гетезково заміщений ацилсульфонамід; роаралкілом; R2 є воднем, необов'язково заміщеним нижчим 12 13 14 13 R21 є необов'язково заміщеним нижчим алкокалкілом, -CH2-CR = CR R , -СН2-C=CR , необоси, -CH2-CR12= CR13R14, -CH2-C=CR15, необов'язв'язково заміщеним циклоалкілом, необов'язково ково заміщеним циклоалкілом, необов'язково зазаміщеним гетероциклоалкілом, необов'язково міщеним гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'язково заміщеним 25 88767 26 заміщеним арилом, необов'язково заміщеним найбільш переважно один, подвійний зв'язок вугаралкілом, необов'язково заміщеним гетероарилець-вуглець. У випадку циклоалкенільної групи, лом, або необов'язково заміщеним гетероаралкікон'югування більше, ніж одного подвійного зв'язку лом; вуглець-вуглець не забезпечує ароматичності кіΖ є О або S; і льця. Подвійні зв'язки вуглець-вуглець можуть n=0, 1, або 2. знаходитись або в циклоалкенільній частині, за При зазначенні сполуки або сполук Формули І, винятком циклопропенілу, або в нерозгалуженому, якщо не зазначено інше, опис такої сполуки (споабо розгалуженому ланцюзі. Прикладами алкенілук) включає фармацевтично прийнятні солі спольних груп є етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, луки (сполук). циклогексеніл, циклогексенілалкіл і подібні. ЗаміВідносно сполук Формули І, різноманітні хімічні щеним алкенілом є алкеніл із нерозгалуженим структури і групи мають наступні значення. ланцюгом, алкеніл із розгалуженим ланцюгом, або "Гало" або "галоген" - окремо або в комбінації визначена вище циклоалкенільна група, незалежозначає всі галогени, якими є хлор (СІ), фтор (F), но заміщена 1-3 групами, або замісниками гало, бром (Br), йод (І). гідрокси, алкокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкіл"Гідроксил" означає групу -ОН сульфоніл, ацилокси, арилокси, гетероарилокси, "Тіол" або "меркапто" відповідають групі -SH. аміно, необов'язково моно- або ди-заміщений ал"Алкіл" - окремо або в комбінації означає похікільною, арильною або гетероарильною групами, дний від алкану радикал, який містить 1-20, переамідино, сечовина, необов'язково заміщена алківажно 1-15, атомів вуглецю (якщо не вказана точльною, арильною, гетероарильною або гетероцикна кількість). Він може бути алкілом із лільною групами, аміносульфоніл, необов'язково нерозгалуженим ланцюгом, з розгалуженим ланN-моно-або Ν,Ν-ди-заміщений алкільною, арильцюгом, або циклоалкілом. У багатьох втіленнях, ною або гетероарильною групами, алкілсульфоніалкілом є нерозгалужена або розгалужена алкільламіно, арилсульфоніламіно, гетероарилсульфона група, яка містить 1-15, 1-8, 1-6, 1-4, або 1-2 ніламіно, алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, атоми вуглецю, така як метил, етил, пропіл, ізопгетероарилкарбоніламіно, карбокси, алкоксикарропіл, бутил, т-бутил і подібні. Термін "нижчий албоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, кіл" використовується тут для зазначення алкільабо подібні, приєднані до будь-якого вільного місних груп із нерозгалуженим ланцюгом, що містять ця з одержанням стабільної сполуки. 1-6, 1-4, або 1-2 атоми вуглецю. Переважно, цик"Алкініл" - окремо або в комбінації означає нелоалкільними групами є моноциклічні, біциклічні розгалужений або розгалужений вуглеводень, або трициклічні циклічні системи із 3-8, більш пеякий містить 2-20, переважно 2-17, більш перевареважно 3-6, атомами кільця на кільце, такі як цижно 2-10, навіть більш переважно 2-8, найбільш клопропіл, циклопентил, циклогексил і подібні, але переважно 2-4, атоми вуглецю і принаймні один, також вони також можуть бути більшими циклічнипереважно один, потрійний зв'язок вуглецьми структурами, такими як адамантил. Алкіл також вуглець. Прикладами алкінільних груп є етиніл, означає нерозгалужену або розгалужену алкільну пропініл, бутиніл і подібні. Заміщений алкініл відгрупу, яка містить, або яка розривається циклоалноситься до алкінілу із нерозгалуженим ланцюгом, кільною групою. Нерозгалужена або розгалужена або розгалуженого алкінілу, визначеного вище, алкільна група приєднується до будь-якого вільнонезалежно заміщеного 1-3 групами, або замісниго місця з утворенням стабільної сполуки. Приклаками, такими як гало, гідрокси, алкокси, алкілтіо, дами цього є, без обмеження, 4-(ізопропіл)алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, арилокциклогексилетил або 2-метил-циклопропілпентил. си, гетероарилокси, аміно, необов'язково моноЗаміщеним алкілом є алкіл із нерозгалуженим лаабо ди-заміщений алкільною, арильною або гетенцюгом, алкіл з розгалуженим ланцюгом, або цикроарильною групами, амідино, сечовина, необолоалкільна група, визначення якій дано вище, нев'язково заміщена алкільною, арильною, гетероазалежно заміщена 1-3 групами, або такими рильною або гетероциклільною групами, замісниками як гало, гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміносульфоніл, необов'язково N-моно- або Ν,Νалкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, арилокди-заміщений алкільною, арильною або гетероаси, гетероарилокси, аміно, необов'язково монорильною групами, алкілсульфоніламіно, арилсуабо ди-заміщений алкільною, арильною або гетельфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкілроарильною групами, амідино, сечовина, необокарбоніламіно, арилкарбоніламіно, в'язково заміщена алкільною, арильною, гетероагетероарилкарбоніламіно, або подібні, приєднані рильною або гетероциклільною групами, до будь-якого вільного місця з одержанням стабіаміносульфоніл, необов'язково N-моно- або Ν,Νльної сполуки. ди-заміщений алкільною, арильною або гетероа"Алкілалкеніл" означає групи -R-CR'=CR''' R'''', рильною групами, алкілсульфоніламіно, арилсуде R є нижчим алкіленом, або заміщеним нижчим льфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкілалкіленом, R', R''', R'''' можуть незалежно бути вокарбоніламіно, арилкарбоніламіно, днем, галогеном, нижчим алкілом, заміщеним нигетероарилкарбоніламіно і т.п. жчим алкілом, ацилом, арилом, заміщеним ари"Алкеніл" - окремо або в комбінації означає лом, гетарилом, або заміщеним гетарилом, який нерозгалужений, розгалужений, або циклічний визначений нижче. вуглеводень, який містить 2-20, переважно 2-17, "Алкілалкініл" означає групи -RCCR', де R є більш переважно 2-10, навіть більш переважно 2нижчим алкіленом, або заміщеним нижчим алкіле8, найбільш переважно 2-4, атомів вуглецю і прином, R' є воднем, нижчим алкілом, заміщеним нинаймні один, переважно 1-3, більш переважно 1-2, жчим алкілом, ацилом, арилом, заміщеним ари 27 88767 28 лом, гетарилом, або заміщеним гетарилом, який аміносульфоніл, необов'язково N-моно- або Ν,Νвизначений нижче. ди-заміщений алкільною, арильною або гетероа"Алкокси" означає групу -OR, де R є нижчим рильною групами, алкілсульфоніламіно, арилсуалкілом, заміщеним нижчиим алкілом, ацилом, льфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкіларилом, заміщеним арилом, аралкілом, заміщеним карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілом, гетероалкілом, гетероарилалкілом, гетероарилкарбоніламіно, або подібні. циклоалкілом, заміщеним циклоалкілом, циклоге"Заміщений арил" означає арил, необов'язково тероалкілом, або заміщеним циклогетероалкілом заміщений одною або більшою кількістю функціоза визначенням. нальних груп, наприклад, галогеном, нижчим алкі"Алкілтіо" або "тіоалкокси" означає групу -SR, лом, нижчим алкокси, алкілтіо, ацетиленом, аміно, S(O)n=1-2-R, де R є нижчим алкілом, заміщеним амідо, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокнижчим алкілом, арилом, заміщеним арилом, араси, гетероциклом, гетероарилом, заміщеним гетелкілом, або заміщеним аралкілом за визначенням. роарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і поді"Ацил" означає групи -C(O)R, де R є воднем, бними. нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, ари"Гетероцикп" означає насичену, ненасичену, лом, заміщеним арилом і т.п. за визначенням. або ароматичну групу, яка має одне кільце (напри"Арилокси" означає групи -ОAr, де Ar є ариклад, морфоліно, піридил або фурил), або декільлом, заміщеним арилом, гетероарилом, або заміка конденсованих кілець (наприклад, нафтпіридил, щеною гетероарильною групою за визначенням. хіноксаліл, хінолініл, індолізиніл або бен"Аміно", або заміщений амін означає групу зо[b]тиєніл) і, яка має атоми вуглецю і принаймні NRR', де R і R' можуть незалежно бути воднем, один гетероатом, такий як Ν, Ο або S, в кільці, яке нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, ариможе, необов'язково, бути незаміщеним, або залом, заміщеним арилом, гетарилом, або заміщеміщеним, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, ним гетероарилом за визначенням, ацилом або нижчим алкокси, алкілтіо, ацетиленом, аміно, амісульфонілом. до, карбоксилом, гідроксилом, арилом, арилокси, "Амідо" означає групу -C(O)NRR', де R і R' могетероциклом, гетарилом, заміщеним гетарилом, жуть незалежно бути воднем, нижчим алкілом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і т.п. заміщеним нижчим алкілом, арилом, заміщеним "Гетероарил" - окремо або в комбінації ознаарилом, гетарилом, заміщеним гетарилом за вичає моноциклічну ароматичну циклічну структуру, значенням. яка містить 5 або 6 атомів кільця, або біциклічну "Карбоксил" означає групу -C(O)OR, де R є ароматичну групу, яка має 8-10 атомів, і яка місводнем, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкітить один або більшу кількість, переважно 1-4, лом, арилом, заміщеним арилом, гетарилом і забільш переважно 1-3, навіть більш переважно 1-2, міщеним гетарилом за визначенням. гетероатоми, незалежно вибрані з групи О, S, і N, і Термін "ізостер карбонової кислоти" означає необов'язково заміщені 1-3 групами або заміснигрупи, вибрані з необов'язково заміщеного тіазоліками, такими як гало, гідрокси, алкокси, алкілтіо, диндіону, необов'язково заміщеної гідроксамової алкілсульфініл, алкілсульфоніл, ацилокси, арилоккислоти, необов'язково заміщеного ацилціанаміду, си, гетероарилокси, аміно, необов'язково мононеобов'язково заміщеного тетразолу, необов'язкоабо ди-заміщений алкільною, арильною або гетево заміщеного ізоксазолу, необов'язково заміщероарильною групами, амідино, сечовина, необоного сульфонату, необов'язково заміщеного сульв'язково заміщена алкільною, арильною, гетероафонаміду і необов'язково заміщеного рильною або гетероциклільною групами, ацилсульфонаміду. аміносульфоніл, необов'язково N-моно-або Ν,Ν"Карбоциклічний" означає насичену, ненасиди-заміщений алкільною, арильною або гетероачену, або ароматичну групу, яка має одне кільце рильною групами, алкілсульфоніламіно, арилсу(наприклад, фенільне), або декілька конденсовальфоніламіно, гетероарилсульфоніламіно, алкілних кілець, в яких всі атоми кільця є атомами вугкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, лецю, які можуть, необов'язково, бути незаміщегетероарилкарбоніламіно, або подібні. Гетероарил ними, або заміщеними, наприклад, галогеном, також може включати окислені S або N, такі як нижчим алкілом, нижчим алкокси, алкілтіо, ацетисульфініл, сульфоніл і N-оксид третинного азоту леном, аміно, амідо, карбоксилом, гідроксилом, кільця. Атом вуглецю або азоту є місцем приєдарилом, арилокси, гетероциклом, гетарилом, занання гетероарильного кільця, через що зберігаміщеним гетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфається стабільне ароматичне кільце. Прикладами мідо і т.п. гетероарильних груп є піридиніл, піридазиніл, пі"Арил" - окремо або в комбінації означає феніл разиніл, хіназолініл, пуриніл, індоліл, хінолініл, або нафтил, необов'язково карбоциклічно приконпіримідиніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, тиєніл, денсований до циклоалкілу з переважно 5-7, більш ізоксазоліл, оксатіадіазоліл, ізотіазоліл, тетразопереважно 5-6, атомами кільця, і/або необов'язколіл, імідазоліл, триазиніл, фураніл, бензофурил, во заміщений 1-3 групами, або замісниками, такиіндоліл і подібні. Заміщений гетероарил містить ми як гало, гідрокси, алкокси, алкілтіо, алкілсульзамісник, приєднаний до вільного вуглеця або азофініл, алкілсульфоніл, ацилокси, арилокси, ту з одержанням стабільної сполуки. гетероарилокси, аміно, необов'язково моно- або "Гетероцикліл" - окремо або в комбінації ознади-заміщений алкільною, арильною або гетероачає неароматичну циклоалкільну групу, яка має 5рильною групами, амідино, сечовина, необов'язко10 атомів, з яких 1-3 атомів вуглецю в кільці заміво заміщена алкільною, арильною, гетероарильщені гетероатомами О, S або Ν, і є, необов'язково, ною або гетероциклільною групами, бензо-конденсованими або конденсованими з ге 29 88767 30 тероарилом з 5-6 атомами в кільці, і/або є, необогалоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алкілтіо, в'язково, заміщеними як і у випадку циклоалкілу. ацетилен, аміно, амідо, карбоксил, гідроксил, Гетероцикліл також може означати окислені S або арил, арилокси, гетероцикл, заміщений гетероΝ, такі як сульфініл, сульфоніл і N-оксид третинноцикл, гетарил, заміщений гетарил, нітро, ціано, го азоту кільця. Місцем приєднання є атом вуглетіол, сульфамідо і подібні. цю або азоту. Прикладами гетероциклільних груп є "Алкілцикпоалкіл" означає групу -R-циклоалкіл, тетрагідрофураніл, дигідропіридиніл, піперидиніл, в якій циклоалкіл є циклоалкільною групою і R є піролдиніл, піперазиніл, дигідробензофурил, дигінижчим алкіленом, або заміщеним нижчим алкіледроіндоліл і подібні. Заміщена гетероциклільна ном. Циклоалкільні групи можуть, необов'язково, група містить замісник, азот, приєднаний до вільбути незаміщеними або заміщеними, наприклад, ного вуглецю або азоту з одержанням стабільної галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, алкісполуки. лтіо, ацетиленом, аміно, амідо, карбоксилом, гід"Заміщений гетероарил" означає гетероцикл, роксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, замінеобов'язково моно або полі заміщений одною або щеним гетероциклом, гетарилом, заміщеним більшою кількістю функціональних груп, напригетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і т.п. клад, галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, "Алкілциклогетероалкіл" означає групу -Rалкілтіо, ацетиленом, аміно, амідо, карбоксилом, цикпогетероалкіл, в якій R є нижчим алкіленом або гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, заміщеним нижчим алкіленом. Циклогетероалкільзаміщеним гетероциклом, гетарилом, заміщеним ні групи можуть, необов'язково, бути незаміщенигетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і подіми або заміщеними, наприклад, галогеном, нижбними. чим алкілом, нижчим алкокси, алкілтіо, аміно, "Аралкіл" означає групу -R-Ar, де Ar є арильамідо, карбоксилом, ацетиленом, гідроксилом, ною групою і R є нижчим алкілом, або заміщеним арилом, арилокси, гетероциклом, заміщеним гетенижчим алкілом. Арильні групи можуть, необов'язроциклом, гетарилом, заміщеним гетарилом, нітро, ково, бути незаміщеними, або заміщеними, наприціано, тіолом, сульфамідо і т.п. клад, галогеном, нижчим алкілом, алкокси, алкілУ деяких втіленнях, що включають сполуки тіо, ацетиленом, аміно, амідо, карбоксилом, Формули І, сполуки мають структуру Формули І, в гідроксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, якій біциклічне ядро, представлене у Формулі І, заміщеним гетероциклом, гетарилом, заміщеним має одну з наступних структур: гетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і подібними. "Гетероалкіл" означає групу -R-Het, в якій Het є гетероциклільною групою і R є групою нижчого алкілену. Гетероалкільні групи можуть, необов'язково, бути незаміщеними або заміщеними наприклад галогеном, нижчим алкілом, нижчим алкокси, алкілтіо, ацетиленом, аміно, амідо, карбоксилом, арилом, арилокси, гетероциклом, заміщеним гетероциклом, гетарилом, заміщеним гетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і подібними. "Гетероарилалкіл" означає групу -R-HetAr, в якій HetAr є гетероарильною групою і R є нижчим алкіленом, або заміщеним нижчим алкіленом. Гетероарилалкільні групи можуть, необов'язково, бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, заміщеним нижчим алкілом, алкокси, алкілтіо, ацетиленом, арилом, арилокси, гетероциклом, заміщеним гетероциклом, гетарилом, заміщеним гетарилом, нітро, ціано, тіолом, сульфамідо і подібними. "Циклоалкіл" означає циклічну або поліциклічну алкільну групу, яка містить 3-15 атомів вуглецю. "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкільну групу, яка містить один або більшу кількість замісників таких як, наприклад, галоген, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, алкокси, алкілтіо, ацетилен, арил, арилокси, гетероцикл, заміщений гетероцикл, гетарил, заміщений гетарил, нітро, ціано, тіол, сульфамідо і подібні. "Циклогетероалкіл" означає циклоалкільну групу, в якій один або більша кількість атомів вуглецю кільця заміщені гетероатомом (наприклад, N, О, S або Р). "Заміщений циклогетероалкіл" означає циклогетероалкільну групу, яка визначена тут, яка містить один або більшу кількість замісників, таких як 31 88767 32 гетероарилокси, арил або гетероарил заміщеного алкілу, і арил або гетероарил заміщеного алкокси; у наступних втіленнях, в яких 6-членне кільце заміщене гало або алкокси, кільце заміщене у 3 положенні (мета), 4 положенні (пара), або 3 і 4 положеннях (мета і пара); у наступних втіленнях, в яких Таким чином, в окремих втіленнях, що вклю6-членне кільце заміщене в 4 положенні, або 3 і 4 чають сполуки Формули І, сполука містить предположеннях, замісник в 4 положенні є нижчим алставлене вище біциклічне ядро. Такі сполуки мокілом, замісник в 4 положенні не є алкілом, замісжуть включать замісники, описані для Формули І, ник в 4 положенні є гало (наприклад, фтор або розуміючи, що атоми азоту кільця, окрім азоту у хлор), замісники в 3 і 4 положенні є фтором, замісположенні 1, є незаміщеними. В окремих втіленники в 3 і 4 положенні є хлором, один з замісників нях, сполуки мають одне з наведених вище біцикв 3 і 4 положенні є фтором і інший є хлором, в 3 лічних ядер і варіанти заміщення, наведені тут для положенні знаходиться гало (наприклад, фтор або сполук, які мають індолільне ядро; сполуки мають хлор) і в 4 положенні - алкокси (наприклад, метокодне з вищенаведених біциклічних ядер, і замісниси або етокси), в 3 положенні знаходиться алкокси ки, представлені у 5 положенні, замість цього при(наприклад, метокси або етокси) і в 4 положенні єднані у 6 положенні. знаходиться гало (наприклад, фтор або хлор), в 3 В деяких втіленнях, які включають сполуки положенні знаходиться хлор і в 4 положенні знаФормули І, сполуки мають структуру Формули l-1, ходиться алкокси, в 3 положенні знаходиться ала саме кокси і в 4 положенні знаходиться хлор; 6-членне кільце, приконденсоване до другого 5- або 6членного ароматичного або неароматичного карбоциклічного або гетероциклічного кільця. В наступних втіленнях, в яких арильна група є 5членним кільцем, кільце заміщене однією або двома групами, які знаходяться у положеннях кільця, які не розташовані поруч з атомом кільця, приєднаним до -S(O)2- групи; 5-членне кільце заміщене одним або двома замісниками кільця, що в якій: вибрані з групи, яка включає гало, алкокси, циклоR3, R4, і R5 є, незалежно, воднем, гало, триалкіл, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокфторметилом, необов'язково заміщеним нижчим 12 13 14 си, арил або гетероарил заміщений алкіл, і арил алкіломом, -CH2-CR =CR R , необов'язково заабо гетероарил заміщений алкокси; кільце, заміміщеним монофторалкілом, необов'язково заміщене хлором; кільце, заміщене алкокси; кільце, щеним дифторалкілом, необов'язково заміщеним заміщене алкілом; кільце, заміщене необов'язково трифторалкілом, -CH2-C=CR15, необов'язково зазаміщеним арилом або гетероарилом; кільце, заміщеним циклоалкілом, необов'язково заміщеним міщене необов'язково заміщеним арилокси або гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним гетероарилокси; 5-членне кільце, приконденсоваарилом, необов'язково заміщеним аралкілом, нене до другого 5- або 6-членного ароматичного або обов'язково заміщеним гетероарилом, необов'язнеароматичного карбоциклічного або гетероцикліково заміщеним гетероаралкілом, -OR9, -SR9, чного кільця. NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, -S(O)2NR10R11, або 21 В деяких втіленнях, в яких n=1, і R2 є -S(O)2R21, -S(O)2R . де R21 є необов'язково заміщеним арилом або В окремих втіленнях різних варіантів цього винеобов'язково заміщеним гетероарилом, R не є Η і находу, включаючи певні втілення, сполуки Форалкокси, або R4 не є Η і OR9. мули І є сполуками Формул la, Ib, Ic, Id, X, або XIV, В деяких втіленнях, n=2; n=2, і X і/або Υ є СН; які наведені в Детальному описі. Також в окремих n=2, X і/або Υ є СН, і R6 і R7 є Η; n=2 і X і/або Υ є втіленнях, такими сполуками є сполуки Формули І, CR8; n=2, і X і/або Υ є N. в яких Υ=Ν; Υ=CR8; Υ=CH; де всі R замісники не є 1 2 4 В деяких втіленнях, в яких n=2, R4 не є Н, гало, R , R , і R є Η (для кожного X є Ν, X є СН, і X є 8 6 7 алкіл, алкокси, алкілтіо; R4 не є Н, гало, С1-3 алкіCR ), R і R є Η (для кожного X як Ν, X як СН, і X 8 лом, С1-3 алкокси, С1-3 алкілтіо; R4 не є С1-3 алкокяк CR ). си; R4 не є метокси. В деяких втіленнях, n=1; n=1 і X і/або Y є СН; 6 7 В деяких втіленнях, n=2, R2 є -S(O)2R21, де R21 n=1, X і/або Υ є СН, і R і R є Η; n=1 і X і/або 8 є необов'язково заміщеним арилом, або необов'яΥ=CR . зково заміщеним гетероарилом. В деяких втіленВ деяких втіленнях, n=1, R2 є -S(O)2R21, де R21 нях, в яких n=2, і R2 є -S(O)2R21, де R21 є необов'язє необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним арилом або необов'язково ково заміщеним гетероарилом В деяких втіленнях, заміщеним гетероарилом, арильна група є 5- або в яких n=1, і R2 є -S(O)2R21, де R21 є необов'язково 6-членним кільцем; арильна група є 6-членним заміщеним арилом або необов'язково заміщеним кільцем; у наступних втіленнях, в яких арильна гетероарилом, арильна група є 5- або 6-членним група є 6-членним кільцем, кільце заміщене однікільцем; арильна група є 6-членним кільцем; у єю або двома групами, незалежно вибраними з наступних втіленнях, в яких арильна група є 6гало, алкілу, циклоалкілу, арилу, арилоксиу, гетечленним кільцем, кільце заміщене однією або роарилу, гетероарилокси, арилу або гетероарил двома групами, незалежно вибраними з гало, алзаміщеного алкілу, і арил або гетероарил заміщекокси, циклоалкілу, арилу, арилокси, гетероарилу, 33 88767 34 ного алкокси; у наступних втіленнях, в яких 6членне кільце заміщене гало або алкокси, кільце заміщене в 3 положенні (мета), 4 положенні (пара), або 3 і 4 положеннях (мета і пара); у наступних втіленнях, в яких 6-членне кільце заміщене в 4 положенні, або 3 і 4 положеннях, замісником в 4 положенні є нижчий алкіл, замісник в 4 положенні не є алкілом, замісник в 4 положенні є гало (наприклад, фтор або хлор), замісники в 3 і 4 положенні є фтором, замісники в 3 і 4 положенні є хлором, один з замісників в 3 і 4 положенні є фтором і інший є хлором, в 3 положенні знаходиться гало (наприклад, фтор або хлор) і в 4 положенні знаходиться алкокси (наприклад, метокси або етокси), в 3 положенні знаходиться алкокси (наприклад, метокси або етокси) і в 4 положенні знаходиться гало (наприклад, фтор або хлор), в 3 положенні знахов якій диться хлор і в 4 положенні знаходиться алкокси, в R4 є воднем, гало, необов'язково заміщеним 3 положенні знаходиться алкокси і в 4 положенні нижчим алкілом, необов'язково заміщеним циклознаходиться хлор; 6-членне кільце, приконденсоалкілом, необов'язково заміщеним гетероциклоалване до другого 5- або 6-членного ароматичного кілом, необов'язково заміщеним арилом, необов'яабо неароматичного карбоциклічного або гетерозково заміщеним аралкілом, необов'язково циклічного кільця. В наступних втіленнях, в яких заміщеним гетероарилом, необов'язково заміщеарильна група є 5-членним кільцем, кільце заміним гетероаралкілом, -OR9 (наприклад, необов'язщене однією або двома групами, що знаходяться в ково заміщений алкокси, наприклад, метокси, етоположеннях, які не розташовані поруч з атомом кси) -SR9, -NR10R11, -C(Z)NR10R11, -C(Z)R20, кільця, приєднаним до -S(O)2- групи; 5-членне кіS(O)2NR10R11, a6o-S(O)2R21; льце заміщене одним або двома замісниками кіR24 є Н, гало, необов'язково заміщеним алкільця, що вибрані з групи, яка включає гало, алкоклом, необов'язково заміщеним алкокси, або неси, циклоалкіл, арил, арилокси, гетероарил, обов'язково заміщеним арилокси, або необов'язгетероарилокси, арил або гетероарил заміщений ково заміщеним аралкокси (наприклад, Арилалкіл, і арил або гетероарил заміщений алкокси; О(СН2)РО-, де ρ є 1-4); кільце, заміщене хлором; кільце, заміщене алкокR25 є Н, гало, необов'язково заміщеним алкіси; кільце, заміщене алкілом; кільце, заміщене лом, необов'язково заміщеним алкокси, необов'язнеобов'язково заміщеним арилом або гетероариково заміщеним арилокси, або R24 і R25 разом лом; кільце, заміщене необов'язково заміщеним утворюють конденсоване кільце з фенільною груарилокси або гетероарилокси; 5-членне кільце, пою, наприклад, бензофураном. приконденсоване до другого 5- або 6-членного В окремих втіленнях, R4 є необов'язково заміароматичного або неароматичного карбоциклічнощеним алкокси (наприклад, метокси, етокси, прого або гетероциклічного кільця. покси, ізопропокси), необов'язково заміщеним 2 21 В деяких втіленнях, в яких n=2, і R є -S(O)2R , арилокси, необов'язково заміщеним гетероарилокде R21 є заміщеною 6-членною арильною групою, си, необов'язково заміщеним алкілом (наприклад, замісником в арильній групі не є метокси, замісниметилом або етилом), необов'язково заміщеним ком в арильній групі не є алкокси; замісником в циклоалкілом, необов'язково заміщеним циклоге4 арильній групі не є алкокси; R і замісником в аритероалкілом, необов'язково заміщеним арилом, 4 льній групі не є в обох випадках алкокси; R і замінеобов'язково заміщеним гетероарилом, або гало. сником в арильній групі не є в обох випадках метоВ окремих втіленнях, R4 є необов'язково замі4 4 кси; R не є алкокси; R не є метокси. щеним алкокси (наприклад, метокси, етокси, проДеякі наступні втілення включають сполуки, покси, ізопропокси), необов'язково заміщеним алописані у відповідних втіленнях, описаних вище кілом (наприклад, метилом або етилом), для n=1 і n=2. необов'язково заміщеним арилом, необов'язково В деяких втіленнях, сполуки Формули І мають заміщеним гетероарилом, або гало. структуру Формули Іе, яка представлена нижче: В окремих втіленнях, сполуки Формули І можуть відповідати описаним для Формули Іе, але мати фенільне кільце, до якого приєднані R24 і R25 як гетероарильне кільце. Якщо гетероарильне кільце є 5-членним кільцем, R24 і R23 приєднані в положеннях кільця, які не знаходяться поруч з атомом, приєднаним до сульфонільної групи, показаній на Формулі Іе. В окремих втіленнях сполуки Формули Іе, R4 є алкокси і R24 і R25 є хлором; R4 є алкокси і R24 і R25 є фтором; R4 є алкокси і R24 є алкокси; R4 є алкокси і R24 є алкілом; R4 є метокси або етокси і R24 і 35 88767 36 R23 є хлором; R4 є метокси або етокси і R24 є алкогіпертригліцеридемія), епітеліальні гіперпроліфекси; R4 є метокси або етокси і R24 є алкілом. ративні захворювання (такі як екзема і псоріаз), В окремих втіленнях сполук Формули Іе, обидрак, і стани легень і шлунково-кишкового тракту, а ва R24 і R25 не є алкілом; ні R24, ні R25 не є алкілом; також регулювання апетиту і вживання їжі пацієнякщо R24 відповідає Н, R25 не є алкілом; якщо R25 тами, які страждають на такі розлади як ожиріння, 24 відповідає Н, R не є алкілом. анорексія, булімія і анорексія нервова. Приклади сполук наведені в Таблиці 1 і в ТабВизначення сполуки Формули І, яка активна до лиці 4. Посилання на сполуки Формули І включаPPAR, також включає спосіб визначення або одеють окремі посилання на підгрупи і види сполук ржання додаткових сполук, активних до PPAR, Формули І, які описані тут (наприклад, описані винаприклад, покращених модуляторів, шляхом вище окремі втілення), якщо не зазначено інше. значення того, чи буде певна кількість тестових В окремих втіленнях, будь-яка одна або більсполук Формули І, активних до принаймні одного ша кількість підгруп сполук Формули І, або будьPPAR, мати покращену одну або декілька фармаяка одна або більша кількість ілюстративних спокологічних властивостей у порівнянні із контрольлук виключені з однієї з певної групи або підгрупи ною сполукою, активною до такого PPAR, і вибір сполук Формули І, яка б в іншому випадку включатакої сполуки, якщо така є, яка має покращену ла таку групу або підгрупу. відповідну фармакологічну властивість, і, отже, є В окремих втіленнях варіантів, які включають покращеним модулятором. сполуки Формули І, сполуки є специфічними до В окремих втіленнях варіантів одержання модулятора, бажана фармакологічна властивість є PPAR; специфічними до PPAR; специфічними PPAR пан-активністю, PPAR селективністю віднодо PPAR; специфічними до PPAR і PPAR; спесно окремого PPAR (PPAR, PPAR, або PPAR), цифічними до PPAR і PPAR; специфічними до селективністю відносно будь-яких двох PPAR PPAR і PPAR. Така специфічність означає, що (PPAR і PPAR, PPAR і PPAR, або PPAR і сполука має принаймні у 5 раз вищу активність PPAR), напів-життя сироватки довше, ніж 2 год., (переважно принаймні 1-, 20-, 50-, або 100-кратну, або довше, ніж 4год., або довше, ніж 8год., водна або ще вищу активність) щодо відповідних PPAR, стабільність, пероральна біодоступність вища, ніж де активність визначають за допомогою біохіміч10%, пероральна біодоступність вища, ніж 20%. них досліджень, придатних для визначення активОкрім того, в окремих втіленнях варіантів оденості PPAR, наприклад, описаного тут дослідженржання модулятора, контрольною сполукою є споня. лука Формули І. Процес одержання можна повтоПерший варіант винаходу стосується нових рювати багато разів, тобто багатократно сполук Формули І і підгруп Формули І, наприклад, проводити цикли одержання похідних сполук і/або описаних вище і в цілому описаних тут. вибору додаткових відповідних сполук і оцінки доВідповідний варіант цього винаходу стосуєтьдаткових похідних сполук, наприклад 1, 2, 3, 4, 5, ся фармацевтичних композицій, які містять сполу6, 7, 8, 9, 10 або більше додаткових циклів. ку Формули І і принаймні один фармацевтично У додаткових варіантах використовують інфоприйнятний носій, екципієнт, або розріджувач. рмацію про структуру одного або більшої кількості Композиція може містити велику кількість різних PPAR, наприклад, з точки зору можливості зв'язуфармацевтично активних сполук. вання із сполуками Формули І, або молекулярним В іншому відповідному варіанті, сполуки Форскафолдом, або скафолдом ядра Формули І. мули І можна використовувати при одержанні ліТаким чином, у наступному варіанті винахід карського засобу для лікування PPARстосується ліганда, який приєднується до принайопосередкованих захворювань або станів. мні одного представника родини білків PPAR В іншому варіанті, винахід стосується способу лікування, або профілактики захворювань або (PPAR, PPAR, і PPAR), шляхом визначення у станів у ссавця шляхом введення ссавцю терапеввигляді молекулярного скафолду однієї або більтично ефективної кількості сполуки Формули І, шої кількості сполук, які приєднуються до сайту проліків такої сполуки, або фармацевтично прийнзв'язування PPAR із низьким ступенем споріднеятної солі такої сполуки або проліків. Сполука моності; визначення орієнтації одного або більшої же використовуватись окремо, або може входити у кількості молекулярних скафолдів на сайті зв'язусклад фармацевтичної композиції. вання PPAR шляхом одержання співкристалічних У варіантах і втіленнях, що передбачають ліструктур молекулярних скафолдів на сайті зв'язукування або профілактику захворювання або ставання; визначення однієї або більшої кількості нів, захворюванням або станом є ожиріння, надміструктур принаймні однієї скафолдної молекули, рна вага, гіперліпідемія, дисліпідемія, включно із яка при її зміні перетворюється на ліганд, який має асоційованою діабетичною дисліпідемією і дислізмінену спорідненість зв'язування або специфічпідемією змішаного типу, гіпоальфаліпопротеїненість зв'язування, або обидві характеристики, для мія, Синдром X, діабет типу II, діабет типу І, гіперізв'язування із PPAR у порівнянні із можливостями нсулінемія, погіршення толерантності до глюкози, зв'язування скафолдної молекули. Вказаний ліганд резистентність до інсуліну, діабетичні ускладнення (ліганди) можна одержати шляхом, наприклад, (наприклад, невропатія, нефропатія, ретинопатія синтезу, або іншим способом одержання ліганда або катаракта), гіпертензія, коронарна хвороба (лігандів). В окремих втіленнях, скафолдною мосерця, серцева недостатність, гіперхолестеринелекулою є сполука Формули І, або скафолдна момія, запалення, тромбоз, застійна серцева недолекула містить біциклічне ядро, показане вище в статність, сердцево-судинні захворювання (вклюФормулі І. чаючи атеросклероз, артеріосклероз і 37 88767 38 В окремих втіленнях, велику кількість певних При виборі окремих сполук для дослідження у сполук досліджують на предмет їх зв'язування на цьому винаході, відбір можна проводити з огляду сайті зв'язування PPAR; співкристали молекулярна різноманітні критерії, які відповідають певному них скафолдів, зв'язаних із PPAR, виділяють, і орізастосуванню, такі як молекулярна маса, clogР єнтацію молекулярного скафолда визначають (або інший спосіб оцінки ліпофільності), площа шляхом кристалографічного рентгенівського, анаполярної поверхні (PSA) (або інший індикатор залізу на співкристалах; спосіб також включає виряду і полярності, або відповідних властивостей), значення загальних хімічних структур молекуляра також кількість донорів і акцепторів водневого них скафолдів, розподілення молекулярних зв‟язку. Сполуки також можна вибирати зважаючи скафолдів у групи, ґрунтуючись на подібності прина присутність певних хімічних замісників, які, ґрунаймні однієї загальної хімічної структури, визнантуючись на загальній інформації про їх молекучення орієнтації одного або більшої кількості молярну сім'ю, можуть мати схильність до певної лекулярних скафолдів на сайті зв'язування PPAR спорідненості з представниками родини. Сполуки відносно принаймні однієї репрезентативної споіз дуже подібними структурами і/або властивостялуки із множини груп; ліганд зв'язується із молекуми можна визначити і згрупувати за допомогою лою-мішенню із вищою спорідненістю зв'язування обчислювальних методик для полегшення вибору або вищою специфічністю зв'язування, або обома репрезентативної підмножини з групи. Як було характеристиками, ніж молекулярний скафолд; зазначено вище, у переважних втіленнях, молекуорієнтацію молекулярного скафолда визначають лярна маса складає від, приблизно, 150 до, прибшляхом ядерно-магнітного резонансу при визнализно, 350 дальтонів, більш переважно 150-300 ченні структури співкристалів; множину певних дальтонів. Clog P становить, переважно, менше, сполук досліджують відносно їх здатності до зв'яніж 2, кількість донорів і акцепторів водневого зв'язування із множиною представників родини PPAR. зку становить переважно менше, ніж 5, і PSA стаТакож в окремих втіленнях, після визначення новить менше, ніж 100. Сполуки можна вибирати загальних хімічних структур певних сполук, які таким чином, що підібрати такі сполуки, що мають здатні до зв'язування, сполуки розподіляються на хімічні структури лікарських засобів, які мають класи з огляду на їх загальні хімічні структури, і з прийнятні фармакологічні властивості і/або не мабагатьох класів вибирають репрезентативну споють хімічних структур, які відомі як такі, що можуть луку для проведення кристалографічного рентгенадати небажаних фармакологічних характериснівського аналізу на співкристалах сполуки і молетик, наприклад, таких як сильна токсичність і некули-мішені; певну сполуку вибирають розчинність. ґрунтуючись на критеріях, вибраних з молекулярУ деяких втіленнях, дослідженнями є ензимні ної маси, clogP, і кількості донорів і акцепторів водослідження, і кількість одержаних груп молекулядневого зв'язку; clogP менший, ніж 2, і кількість рних скелетів може досягати 500. В деяких втілендонорів і акцепторів водневого зв'язку є меншою, нях, дослідженням є конкурентні дослідження, наніж 5. приклад, дослідження конкурентного зв'язування. В деяких втіленнях, окремі сполуки мають моТакож можуть використовуватись дослідження на лекулярну масу від, приблизно, 100 до, приблизно, основі клітин. Як було вказано вище, в біохімічних 350 дальтонів, або більш переважно від, приблиздослідженнях, або дослідженнях на основі клітин но, 150 до, приблизно, 350 дальтонів, або від 150 можна використовувати сполуки, які мають низьку, до 300 дальтонів, або 200-300 дальтонів. Окремі дуже низьку, або надзвичайно низьку активність. сполуки можуть мати різноманітні структури. У Модулювання молекулярного скафолду може деяких втіленнях, окремі сполуки можуть мати полягати в додаванні, виділенні, або заміщенні циклічну структуру, або структуру карбоциклічного, хімічної групи. Бажаний результат такого модулюабо гетероциклічного кільця, такого як, наприклад, вання може полягати в активному транспортуванні фенільне кільце, пірольне, імідазольне, піридиноскафолду до або в певні клітини і/або в певний ве, пуринове, або будь-яке інше кільце. орган. У багатьох втіленнях, модулювання сполуки У багатьох втіленнях, сполука або сполуки передбачає додавання або виділення хімічного зв'язуються із надзвичайно низьким ступенем споатома замісника або групи, такої як, наприклад, рідненості, дуже низьким ступенем спорідненості, водень, алкіл, алкокси, фенокси, алкеніл, алкініл, низьким ступенем спорідненості, середнім ступефенілалкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл, арил, ариланем спорідненості, або високим ступенем спорідлкіл, алкілокси, алкілтіо, алкенілтіо, феніл, феніненості; принаймні приблизно 5% зв'язуючих сполалкіл, фенілалкілтіо, гідроксиалкілтіо, алкілтіокалук зв'язуються із низьким ступенем спорідненості рбамілтіо, циклогексил, піридил, піперидиніл, (і/або мають низьку активність), або принаймні алкіламіно, аміно, нітро, меркапто, ціано, гідрокприблизно 10%, 15%, або 20% сполук зв'язуються сил, атом галогену, галометил, атом кисню (наприіз низьким ступенем спорідненості (або дуже низьклад, утворюючий кетон, етер або N-оксид), і атом ким, або надзвичайно низьким). Після визначення сірки (наприклад, утворюючий тіол, тіон, сульфозагальних хімічних структур окремих зв'язуючих намід або ди-алкілсульфоксид (сульфон)). сполук, сполуки можна розподілити на класи з В деяких втіленнях інформація, одержана в огляду на їх загальні хімічні структури, і принаймні результаті кристалографічного рентгенівського з одного класу, або багатьох класів вибирають аналізу, на співкристалах, вводиться в принаймні одну репрезентативну сполуку для прокомп‟ютерну програму, яка обчислює рівень взаєведення визначення орієнтації, наприклад кристамодії між молекулярним скафолдом і протеїном, і лографічного рентгенівського аналізу і/або аналізу прогнозує зміни у взаємодії між молекулярним ЯМР. скафолдом і білком в результаті окремих модифі 39 88767 40 кацій в мoлeкyляpнoмy скафолді, i в цей молекукількість хімічно податливих структур молекулярлярний скафолд вводяться хімічні зміни, ґрунтуюного скафолда(-ів) трансформовані з одержанням чись на прогнозуванні біохімічного результату. ліганда, який зв'язується із PPAR із зміненою споКомп‟ютерна програма може робити прогнози, рідненістю зв'язування або специфічністю зв'язуґрунтуючись на віртуальному дослідженні, такому вання. як, наприклад, віртуальне зв'язування сполуки із Окремі втілення включають ті, що були описабілком, підбір на основі форми, молекулярноні для попереднього варіанта. динамічного моделювання, способом збурення Винахід також включає спосіб визначення влавільної енергії, і на основі подібності до тривимірстивостей, які ймовірно матиме зв'язуюча сполука, ного фармакофору. Велика кількість таких програм що забезпечує, наприклад, більш ефективній підвідома у цій галузі. бір сполук для визначення зв‟язку між структурою і Хімічним модулюванням хімічно податливої активністю і/або вибір для скринінгу. Тож, інший структури для введення однієї або більшої кільковаріант стосується способу визначення зв'язуючих сті змін у фізичних параметрах можна одержати, характеристик ліганда PPAR протеїна шляхом наприклад, ліганд, який заповнює пустоту в комвизначення принаймні одного консервованого заплексі ліганд-протеїн, або взаємне полярне притялишку,який взаємодіє, в PPAR, який взаємодіятигнення в комплексі протеїн-ліганд. В результаті ме з принаймні двома зв'язуючими молекулами; і модифікацій також можна одержати субструктуру виявлення принаймні однієї загальної здатності ліганда, присутню в зв'язуючому кармані сайта приєднання таких зв'язуючих молекул до консерзв'язування протеїна при утворенні комплексу провованого залишку(-ів). Здатність до приєднання і теїн-ліганд. Після визначення загальних хімічних розташування відносно структури зв'язуючої споструктур зв'язуючих сполук, сполуки можуть групулуки визначають характеристики зв'язування. ватись з огляду на загальну хімічну структуру, і з У багатьох втіленнях, виявлення консервовакожної групи, або з багатьох груп, можна виділити них залишків, які взаємодіють, включає порівняння репрезентативну сполуку для співкристалізації з (наприклад, шляхом вирівнювання послідовноспротеїном і проведення кристалографічного ренттей) множини амінокислотних послідовностей рогенівського аналізу. Кристалографічний рентгенівдини PPAR і визначення залишків на сайтах зв'яський аналіз переважно проводять на співкристазування, консервованих у відповідній родині; лах принаймні в 20, 30, 40, або 50 різних умовах визначення залишків сайта зв'язування шляхом оточуючого середовища, або більш переважно в визначення співкристалічної структури; визначенприблизно 96 окремих умовах оточуючого середоня залишків, які взаємодіють (переважно консервища. Кристалографічний рентгенівський аналіз і вованих залишків) у межах вибраної відстані від модулювання хімічно податливої структури сполузв'язуючих сполук, наприклад, 3, 3,5, 4, 4,5, або 5 ки можна проводити багато разів, наприклад, 2, 3, ангстремів; здатність до взаємодії включає гідро4 або більше циклів кристалізації і модулювання. фобну взаємодію, взаємодію заряд-заряд, воднеТакож у деяких втіленнях, один або більшу ківий зв'язок, заряд-дипольну взаємодію, дипольлькість молекулярних скафолдів вибирали таким дипольну взаємодію, або їх комбінації. чином, щоб вони зв'язувались із різними предстаІнший відповідний варіант включає спосіб вниками родини PPAR. одержання лігандів PPAR із використанням набору Спосіб також може передбачати визначення скафолдів. Спосіб включає вибір PPAR або ряду консервованих залишків на сайті (сайтах) зв'язуPPAR, вибір молекулярного скафолду, або сполування, які взаємодіють із молекулярним скафолки, що входить до групи із відповідним скафолдом, дом, лігандом, або з іншою зв'язуючою сполукою. з набору з принаймні 3 скафолдів або груп скафоКонсервовані залишки можна, наприклад, визналдів, відносно яких відомо, що кожний з скафолдів чити шляхом вирівнювання послідовностей різних або сполук з кожної групи каркасів зв'язується з представників родини PPAR, і виявлення залишків мішенню. В окремих втіленнях, набір скафолдів на сайті зв'язування, які є ідентичними, або приабо груп скафолдів включає принаймні 4, 5, 6, 7, 8, наймні подібними до багатьох представників роабо навіть більше каркасів або груп скафолдів. дини. Залишками, що взаємодіють, можна вважати Інший варіант стосується способу визначення такі, які знаходяться на вибраній відстані від зв'явідповідних за структурою і енергією сайтів на зуючої сполуки (сполук), 3, 3,5, 4,4,5, або 5 ангстзв'язуючій сполуці для приєднання додаткового ремів. компонента(-ів) шляхом визначення орієнтації У відповідному варіанті, винахід стосується зв'язуючої сполуки (сполуки) на сайті зв'язування способу одержання ліганда, який зв'язується із PRAR (наприклад шляхом аналізу співкристалічпринаймні одним PPAR, який є представником них структур), таким чином визначаючи доступні родини PPAR, шляхом застосування у якості мосайти у сполуці для приєднання додаткового комлекулярного скафолда однієї або більшої кількості понента. В окремих втіленнях зв'язуючою сполусполук, які зв'язуються із сайтом зв'язування багакою є сполука Формули І. тьох представників родини PPAR, визначення оріВ різних втіленнях спосіб включає підрахуванєнтації одного або більшої кількості молекулярних ня зміни зв'язуючої енергії, витраченої на приєдскафолдів на сайті зв'язування одного або більшої нання окремого компонента до одного або більшої кількості PPAR для визначення хімічно податливих кількості доступних стайтів; орієнтацію визначають структур скафолда(-ів), які, при їх модулюванні, шляхом співкристалографії; окремий компонент змінюють спорідненість зв'язування або специфічвключає лінкер, мітку, таку як флуорофор, матеріність зв'язування між скафолдом(-ами) і PPAR, і ал в твердій фазі, такий як гель, у формі горошисинтезування ліганду, в якому одна або більша ни, пластини, чипсів, або пластівців. 41 88767 42 Окремий варіант винаходу включає спосіб ність сайту зв'язування настільки, що модифіковаприєднання PRAP зв'язуючої сполуки до компонені PPAR не можуть нормально зв'язуватись з ліганта(-ів) приєднання шляхом визначення енергетиндом. чно придатних сайтів для приєднання такого комЯк він вживається тут у зв'язку з одержанням і понента приєднання до зв'язуючої сполуки вдосконаленням лігандів, термін "зв'язувати", (наприклад як описано у попередньому варіанті), і "зв'язування" і подібні терміні означають нековаприєднання сполуки або її похідної до компоненленту енергетично придатну асоціацію між окрета(-ів) приєднання на енергетично придатному мими молекулами (тобто вільна енергія в зв'язасайті (сайтах). В окремих втіленнях, зв'язуючою ному стані є нижчою, ніж у вільному стані, що сполукою є сполука Формули І. можна визначити калориметрично). Для зв'язуванУ різних втіленнях, компонентом приєднання є ня з мішенню, зв'язування є принаймні селективлінкер (який може бути безслідним лінкером) для ним, тобто сполука зв'язується переважно з окреприєднання до середовища твердої фази, спосіб мою мішенню, або представниками родини також включає приєднання сполуки або її похідної мішеней на сайті зв'язування у порівнянні із недо середовища твердої фази через лінкер, приєдспецифічним зв'язуванням до неспоріднених пронаний на енергетично придатному сайті; зв'язуюча теїнів, які не мають подібного сайту зв'язування. сполука або її похідна синтезована на лінкері, приНаприклад, BSA часто використовують для оцінки єднаному до середовища твердої фази; багато або регулювання неспецифічного зв'язування. сполук або їх похідних синтезовані комбінаторним Крім того, для визнання асоціації зв'язуванням синтезуванням; приєднання сполуки (сполук) до зменшення вільної енергії у зв'язаному стану у середовища твердої фази передбачає середовипорівнянні із енергією у вільному стані повинно ще спорідненості. бути достатнім для того, щоб цю асоціацію можна Відповідний варіант стосується способу одербуло визначити біохімічним дослідженням, придажання матриксу спорідненості для PRAR, який тним для використаної молекули. включає виначення енергетично придатних сайтів Під "дослідженням" розуміють створення ексна PRAR зв'язуючій сполуці для приєднання до периментальних умов і збір показників результату, матриксу твердої фази; приєднання PRAR зв'язуодержаного в експериментальних умовах. Наприючої сполуки до матриксу твердої фази через енеклад, ензими можна дослідити відносно їх здатноргетично придатний сайт. В окремих втіленнях, сті впливати на субстрат, який можна виявити. зв'язуючою сполукою є сполука Формули І. Відповідно, наприклад, сполуку або ліганд можна Різні втілення подібні описаним вище для придослідити відносно їх здатності зв'язуватись із єднання окремої сполуки; визначення енергетично певною молекулою-мішенню, або молекуламипридатних сайтів для приєднання до матриксу мішенями ι/або здатності модулювати активність твердої фази проводять для принаймні 5, 10, 20, молекули-мішені. 30, 50, 80, або 100 різних сполук; визначення енеПід "фоновим сигналом", терміном, який вжиргетично придатних сайтів проводять для молекувається відносно дослідження зв'язування, розулярних скафолдів або інших PPAR зв'язуючих міють сигнал, який записують в стандартних умосполук, які мають різні структури ядра. вах в окремому дослідженні при відсутності Як він вживається тут, термін "PPAR" означає тестової сполуки, молекулярного скафолда, або рецептор, активований пероксисомальним проліліганда, який зв'язується із молекулою-мішенню. фератором, відомий у цій галузі. Як зазначено Фахівцям у цій галузі відомо про існування загальноприйнятих способів для визначення фонових вище, родина PPAR включає PPAR (який також сигналів, які є широко вживаними. позначається як PPARa або PPARaльфa), PPAR При викладенні висновку "на підставі" певних (який також позначається як PPARd або РРАРдекритеріїв, розуміють, що вибраними критеріями є льта), і PPAR (який також позначається як PPARg параметри, з огляду на які робиться висновок і які або PPARгамма). Окремі PPAR також можна вийого обумовлюють. Значна зміна параметрів ймозначити за їх послідовностями, причому ілюстравірно зумовить переміну висновку. тивними інвентарними номерами контрольних поПід терміном "сайт зв'язування" розуміють діслідовностей є: NM_005036 (кДНК послідовність лянку молекули-мішені, до якої може нековалентдля hPPAR), NP_005027 (протеїнова послідовно зв'язатись ліганд. Сайти зв'язування характериність для hPPAR), NM_015869 (кДНК послідовзуються специфічними формами і часто мають ність для ізоформи 2 hPPARg), NPJ356953 (протебагато карманів зв'язування, які знаходяться всеїнова послідовність для ізоформи 2 hPPARg), редині сайта зв'язування. Окремі форми часто NM_006238 (кДНК послідовність для hPPARd), і консервовані у класі молекул, такому як родина NP_006229 (протеїнова послідовність для молекул. Сайти зв'язування у класі також можуть hPPARd). Фахівець у цій галузі усвідомлюватиме, мати такі консервовані структури як, наприклад, що через алельні варіації існує різниця в послідохімічні замісники, карман зв'язування, і/або можуть вностях, і також розумітиме, що інші тварини, зокмати електростатичний зарядна сайті зв'язування, рема інші ссавці мають відповідні PPAR, визначеабо на окремій ділянці сайта зв'язування, що, в ні, або які легко визначити шляхом вирівнювання цілому, може впливати на форму сайта зв'язуванпослідовностей і підтвердження активності. Фахіня. вець у цій галузі також розумітиме, що в PRAR "карман зв'язування" означає певний об'єм в послідовності можна вносити зміни без завдання сайті зв'язування. Карман зв'язування представляє шкоди PPAR активності. Такі модифіковані PPAR собою певне місце всередині сайту зв'язування, також можна використовувати у цьому винаході, яке принаймні часткового зв'язане із атомами монаприклад, якщо модифікації не змінюють придат 43 88767 44 лекули-мішені. Таким чином, карман зв'язування є або інші бажані властивості в залежності від необпевною формою, заглибленням, або впадиною в хідності. сайті зв'язування. Кармани зв'язування можуть Під "одержанням ліганда" "створенням ліганмістити окремі хімічні групи або структури, які є да" "винайденням ліганда" і подібними словосповажливими при нековалентному зв'язуванні з інлученнями розуміють процес дослідження релешою молекулою, такі як, наприклад, групи, які завантних показників (зокрема, без обмежень, безпечують іонний, водневий зв'язок, взаємодію кожний показник зв'язування, або їх комбінації, ван дер Ваальса або гідрофобні взаємодії між мопоказники рентгенівської співкристалографії, молекулами. лекулярна маса, clogP, і кількість донорів і акцепПід термінами "хімічна структура" або "хімічна торів водневого зв'язку) і формулювання висновків субструктура" розуміють будь-який атом або групу щодо переваг, яких можна досягнути за допомоатомів, які можна вирізнити і які складають частину гою певних модифікацій в молекулі, а також втімолекули. Загалом хімічні субструктури скафолдів лення передбачених у висновках рішень. Процес або ліганда можуть впливати на зв'язування сказбору показників і формулювання висновків щодо фолда або ліганда з молекулою-мішенню, або структурних модифікацій, які можуть бути переваможуть визначати об'ємну форму, електростатичжними, втілення рішень, а також визначення рений заряд і/або конформаційні властивості скафозультатів можна здійснювати стільки разів, скільки лда або ліганда. може бути необхідно для одержання ліганда із Під "орієнтацією" зв'язуючої сполуки, зв'язаної бажаними властивостями. із молекулою-мішенню, розуміють просторові взаПід "стиковкою" розуміють процес підгонки ємозв'язки між зв'язуючою сполукою і принаймні тривимірної конфігурації представника пари зв'ядеякими її складовими атомами та карманом зв'язування в тривимірну кофігурацію зв'язуючого сайзування і/або атомами молекули-мішені, які прита або кармана зв'язування партнера члена пари наймні частково визначають карман зв'язування. зв'язування, яким може бути протеїн, і визначення При вживанні відносно молекул-мішеней в того, якого результату було досягнуто. Визначення цьому винаході, термін "кристал" означає впорядтого, наскільки вдалась підгонка, залежатиме від кований комплекс молекул-мішеней, рентгеногракількості невикористаного об'єму в одержаному му якого можна одержати при його розміщенні в комплексі пари зв'язування (або комплексі молепучок рентгенівських променів. Тож, "кристал" викула-мішень - ліганд). Конфігурація може бути фірізняють від невопрядкованого або частково впозичною, або репрезентативною конфігурацією рядкованого комплексу або агрегату молекул, ренпредставника пари зв'язування, наприклад, предтгенограму яких неможливо одержати. Переважно, ставленою в силікагелі, або у вигляді іншої моделі. кристал є достатньо впорядкованим і має відповіВ контексті одержання модуляторів із викорисдний розмір для того, щоб він був придатний для танням молекулярних скафолдів, під терміном кристалографічного рентгенівського аналізу Крис"ліганд" розуміють молекулярний скафолд, в якому тал може бути створеним тільки однією молекуодна або більша кількість хімічно податливих струлою-мішенню (з розчинником і іонами), або може ктур була хімічно модифікована для зв'язування із бути співкристалом, якщо він утворений більше, молекулою-мішенню із зміненою або модифікованіж однією молекулою, наприклад, співкристал ною спорідненістю зв'язування, або специфічністю молекули-мішені і зв'язуючої сполуки, і/або комзв'язування, притаманної молекулярному скафолплексу протеїнів (таких як голоензим). ду. Ліганд може зв'язуватись із вищим ступенем В контексті цього винаходу, якщо не зазначено специфічності або спорідненості у порівнянні із інше, під "співкристалами" розуміють впорядковапредставником молекулярної родини, до якої наний комплекс сполуки, молекулярного скафолда, лежить молекулярний скафолд. Ліганд зв'язується або ліганда, нековалентно зв'язаного із молекунековалентно із молекулою-мішенню, якою є, пелою-мішенню, рентгенограму якого можна одерреважно, протеїном або ензимом. жати при його розміщенні в пучок рентгенівських Під зв'язуванням із "низьким ступенем спорідпроменів. Переважно співкристал знаходиться у неності" розуміють зв'язування із молекулоюформі, придатній для рентгенівського аналізу, або мішенню із константою дисоціації (kd) більшою, ніж кристалографії протеїнів. В переважних втіленнях 1мкМ в стандартних умовах. В окремих випадках, комплекс молекула-мішень - ліганд може бути зв'язування із низьким ступенем спорідненості комплексом протеїн-ліганд. знаходиться у межах 1мкМ - 10мМ, 1мкМ - 1мМ, Термін "clog Ρ" означає вирахуваний лога1мкМ - 500мкМ, 1мкМ - 200мкМ, 1мкМ - 100мкМ. рифм Ρ сполуки, де "Р" означає коефіцієнт роздіПід зв'язуванням із "дуже низьким ступенем спорілення сполуки між ліфофільною і водною фазою, дненості" розуміють зв'язування при kd вище призвичайно між октанолом і водою. близно 100мкМ в стандартних умовах, наприклад, Термін "хімічно податливі структури" означає у межах 100мкМ - 1мМ, 100мкМ -500мкМ, 100мкМструктури, субструктури, або сайти на молекулі, які 200мкМ. Під зв'язуванням із "надзвичайно низьким можна ковалентно модифікувати для одержання ступенем спорідненості" розуміють зв'язування ліганда з більш бажаними властивостями. Бажана при kd вище приблизно 1мМ в стандартних умовах. властивість залежатиме від цілей певної задачі. Під зв'язуванням із "середнім ступенем споріднеВластивістю може бути, наприклад, зв'язуванності" розуміють зв'язування при kd від, приблизно, ня ліганда з молекулою-мішенню із вищим ступе200нМ до, приблизно, 1мкМ в стандартних умовах. нем спорідненості, зв'язування із вищою специфіПід зв'язуванням із "помірно високим ступенем чністю, або зв'язування із більшою або меншою спорідненості" розуміють зв'язування при kd від, кількістю молекул-мішеней в молекулярній родині, приблизно, 1нМ до, приблизно, 200нМ. Під зв'язу 45 88767 46 ванням із "високим ступенем спорідненості" розудяться в карманах зв'язування всередині сайту міють зв'язування при kd нижче приблизно 1нМ в зв'язування молекули-мішені; наявність хімічно стандартних умовах. Наприклад, зв'язування із податливих структур, які можна хімічно модифікунизьким ступенем спорідненості може виникати вати, зокрема шляхом реакцій синтезу, таким чивнаслідок більш неповної стиковки із сайтом зв'яном, що можна легко одержати комбінаторну бібзування молекули-мішені, або через меншу кільліотеку; мають хімічні положення, до яких можна кість нековалентних зв'язків, або слабших ковалеприєднати замісники, і які не беруть участь у зв'янтних зв'язків, які обумовлюють зв'язування зуванні скафолда із сайтом зв'язування протеїну, скафолда або ліганда із сайтом зв'язування молезавдяки чому скафолд або представників бібліотекули-мішені у порівнянні з випадками, коли виники можна модифікувати для утворення лігандів, кає зв'язування із вищим ступенем спорідненості. що мають додаткові бажані характеристики, наСтандартні умови для зв'язування передбачають приклад, здатність ліганда до активного транспоррівень рН 7,2 при 37°С протягом години. Напритування в клітини і/або окремі органи, або здатклад, 100мкл/лунку можна використовувати в буність ліганда приєднуватись до хроматографічної фері 50мМ HEPES при рівні рН 7,2, NaCI 15мМ, колонки для додаткового дослідження. Тож, молеАТР 2мкМ, і альбумін бичачої сироватки кулярним скафолдом є мала визначена молекула, 1мкг/лунку, 37°С протягом однієї години. що зв'язується із мішенню, до проведення модифіЗв'язуючі сполуки також можуть характеризукації з метою покращення спорідненості зв'язуванватись їх впливом на активність молекули-мішені. ня і/або специфічності, або інших фармакологічних Тож, сполука із "низькою активності" має інгібуючу властивостей. концентрацію (ІС50) (для інгібіторів або антагонісТермін "ядро скафолда" означає структуру ядтів) або ефективну концентрацію (ЕС50) (для агоніра молекулярного скафолда, до якої можна приєстів) вищу, ніж 1мкМ в стандартних умовах. Під днати різні замісники. Отже, для багатьох скафол"дуже низькою активністю" розуміють ІС50 або ЕС50 дних молекул певного хімічного класу, ядро вище 100мкМ в стандартних умовах. Під "надзвискафолда є загальним для всіх скафолдних молечайно низькою активністю" розуміють ІС50 або ЕС50 кул. У багатьох випадках, ядро скафолда складавище 1мМ в стандартних умовах. Під "помірною тиметься або включатиме одну або більшу кільактивністю" розуміють ІС50 або ЕС50 від 200нМ до кість циклічних структур. 1мкМ в стандартних умовах. Під "помірно високою Термін "скафолдна група" означає набір споактивністю" розуміють ІС50 або ЕС50 1нМ-200нМ. лук, які мають однакове ядро скафолда і, таким Під "високою активністю" розуміють ІС50 або ЕС50 чином, можуть вважатись похідними однієї скафонижче 1нМ в стандартних умовах. ІС50 (або ЕС50) лдної молекули. визначається як концентрація сполуки, при якій Під терміном "молекулярна родина" розуміють втрачається (або набувається) 50% активності групи молекул, згуртованих разом з огляду на їх молекули-мішені (наприклад, ензиму або іншого структурну і/або функціональну подібність. Прикпротеїна) у порівнянні з активністю при відсутності ладами молекулярних родин є протеїни, ензими, сполуки. Активність можна виміряти за допомогою поліпептиди, молекули рецепторів, олігосахариди, способів, відомих фахівцям у цій галузі, напринуклеїнові кислоти, ДНК, РНК, і т.д. Тож, наприклад, вимірюванням будь-якого продукту, який клад, родина протеїнів є молекулярною родиною. можна виміряти, або сигналу, одержаного в реМолекули також можуть класифікувати в родину з зультаті ензимної реакції, або вимірюванням будьогляду на їх, наприклад, гомологію. Фахівець у цій якої іншої активності, зумовленої протеїном. Для галузі усвідомлюватиме, що багато інших молекул агоністів PPAR активність вимірюють як описано у можна класифікувати у якості представників молеПрикладах, або за допомогою інших досліджень, кулярної родини на підставі подібності їх хімічних відомих у цій галузі. структур або біологічних функцій. Під терміном "молекулярний скафолд" або Під терміном "комплекс протеїн-ліганд" або "скафолд" розуміють невелику молекулу, що зв'я"співкомплекс" розуміють протеїн і ліганд, зв'язані зує мішень, до якої один або більша кількість хімінековалентно разом. чних замісників може бути ковалентно приєднана, Під терміном "протеїн" розуміють полімер амімодифікована, або видалена з одержанням баганокислот. Амінокислоти можут бути такими, що тьох молекул, які мають спільні структурні елеменіснують в природі, або синтезованими. Протеїни ти. Замісники можуть включати, без обмежень, можуть піддаватись різним модифікаціям, наприатом галогену, гідроксильну групу, метилову групу, клад вони можуть бути глікозильованими, фософнітрогрупу, карбоксильну групу, або будь-яку іншу рильованими, або модифікованими іншими відомолекулярну групу, що включає, без обмежень, мими способами. групи, зазначені в цій заявці. Молекулярні скафолТермін "родина протеїнів" означає згрупування ди зв'язуються з принаймні однією молекулоюпротеїнів з оглду на їх структурну і/або функціонамішенню із низьким або дуже низьким ступенем льну подібність. Наприклад, кінази, фосфатази, спорідненості і/або зв'язуються із багатьма молепротезаци та інші групи є родинами протеїнів. кулами в родині-мішені (наприклад, родині протеїПротеїни можна згуртовувати у родини протеїнів з нів), і молекулою-мішенню є, переважно, ензим, огляду на їх одну або більшу кількість складок рецептор, або інший протеїн. Переважними харакпротеїну в цілому, подібність в цілому за формою теристиками скафолда є молекулярна маса не складом протеїнів, гомологією, або зважаючи на їх менше, ніж приблизно 350 дальтонів; зв'язування подібні функції. У багатьох випадках, можна виокна сайті зв'язування молекули-мішені таким чином, ремити менші родини, наприклад, родину PPAR. що один або більше замісників на скафолді знахо 47 88767 48 "Складки протеїну" є тривимірними формами, ках, але не у всіх випадках, молекулою-мішенню є притаманним протеїну і які можна визначити за їх протеїн, або молекула нуклеїнової кислоти. наявністю, кількістю і місцезнаходженням в протеПід терміном "фармакофор" розуміють виклаїні альфа-спіралей, бета-стрічок і петель, тобто дку молекулярних ознак, які вважаються відповіосновних вторинних структур молекул протеїнів. дальними за бажану активність, таку як взаємодія Складками можуть бути, наприклад, домени або або зв'язування з рецептором. Фармакофор може часткові домени певного протеїну. мати тривимірні (гідрофобні групи, заряджені груПід "циклічною структурою" розуміють молекупи/групи, які можна іонізувати, донори/акцептори лу, яка має хімічне кільце або субструктуру, яка є водневого зв'язку), двовимірні (субструктури) і одхімічним кільцем. В цілому, циклічними структурановимірні (фізичні або біологічні) характеристики. ми є карбоциклічні або гетероциклічні кільця. ХіміЯк він вживається тут у зв'язку із числовими чним кільцем може бути, без обмежень, фенільне показниками, терміни "орієнтовно" і "приблизно" кільце, арильне кільце, пірольне кільце, імідазольозначають ±10% від вказаного числа. не, піридинове, пуринове, або будь-яке інше кільДодаткові втілення будуть очевидними із Деце. тального опису і формули винаходу. Під терміном "специфічний біохімічний ефект" Детальний опис переважних втілень розуміють терапевтично значиму біохімічну зміну в Як було зазначено вище в Короткому описі, біологічній системі, яка зумовлює очевидні резульцей винахід стосується рецепторів, активованих тати. Цим специфічним біохімічним ефектом може пероксисомальним проліфератором (PPAR), які бути, наприклад, інгібування або активація ензиму, були виявлені у людей і інших ссавців. Була виінгібування або активація протеїну, який зв'язуєтьзначена група сполук, які відповідають Формулі І і ся із бажаною мішенню, або подібні зміни в біохімії які активні відносно одного або більшої кількості тіла. Специфічний біохімічний ефект може зумовиPPAR, зокрема були визначені сполуки, які активні ти зменшення симптомів захворювання, або полевідносно одного або більшої кількості PPAR людигшення захворювання або стану, або ним може ни. бути інших бажаний ефект. Очевидні результати Визначення цих сполук дозволяє одержувати також можна виявити на проміжній стадії. сполуки, які можна використовувати у якості агоніТермін "стандартні умови" означає умови, в стів PPAR, а також для визначення та одержання яких проводять дослідження для одержання наудодаткових активних сполук, наприклад, сполук ково значущих показників. Стандартні умови заФормули І. лежать від певного дослідження, і в цілому можуть І. Застосування агоністів PPAR бути суб'єктивними. Загалом, стандартними умоPPAR були визнані придатними мішенями при вами дослідження будуть ті умови, які є оптимальряді різних захворювань і станів. Деякі способи ними для одержання необхідних показників при застосування коротко описані нижче. Додаткові проведенні певного дослідження. способи застосування є відомими і сполуки за цим Стандартні умови в цілому послаблюють фовинаходом можуть також використовуватись у виновий сигнал і посилюють сигнал, який необхідно падку інших захворювань і станів. виявити. (а) Резистентність до інсуліну і діабети: При Під "стандартним відхиленням" розуміють резистентності до інсуліну і діабетах PPAR є неквадратний корінь коливання. Коливання є одиниобхідним і достатнім для модифікації адипоцитів in цею вимірювання, що показує період розповсюvitro і in vivo. В адипоцитах PPAR підвищує ексдження. Воно вираховується як середнє квадратипресію багатьох генів, що включені в ліпідний мечне відхилення кожного числа від його середнього таболізм і поглинання ліпідів. На противагу цьому, значення. Наприклад, для чисел 1, 2 і 3, середнім PPAR пригнічує інтенсивність лептину, секретозначенням є 2 і відхилення складає: ваного протеїну, селективного до адипоциту, який проявив свою здатність до інгібування живлення і 2  2  22  3  22 посилення катаболічного ліпідного метаболізму. 1  2 2   0.667 Ця активність рецептора може дати пояснення 3 підвищенню поглинання і збереження калорій, що спостерігається при лікуванні агоністами PPAR. Під "набором" сполук розуміють вибірку споКлінічно, TZDs, включно із троглітазоном, розиглілук. Сполуки можуть бути або можуть не бути тазоном і піоглітазоном, і не-TZD, включно із фарструктурно спорідненими. глітазаром, мають інсулін-сенсибілізуючу і антидіВ контексті цього винаходу, термін "молекулаабетичну активність. (Berger et al., 2002, Diabetes мішень" означає молекулу, яка є сполукою, молеTech. And Ther. 4:163-174). кулярним скафолдом, або лігандом, який досліPPAR пов'язували із декількома генами, які джується на його здатність до зв'язування. Молевпливають на дію інсуліну. TNF, прозапальний кула-мішень має таку активність, що, при цитокін, який експресується адипоцитами, пов'язузв'язуванні молекулярного скафолда або ліганда із вали з резистентністю до інсуліну. Агоністи PPAR молекулою-мішенню, відбувається зміна або моінгібували експресію TNF в жирових клітинах гридифікація. Зв'язування сполуки, скафолда, або зунів, що страждають на ожиріння, і пригнічували ліганда молекули-мішені переважно зумовлює дію TNF в адипоцтах in vitro. Виявили, що агонісспецифічний біохімічний ефект при його досягненти PPAR інгібують експресію 11 ні в біологічні системі. "Біологічна система" вклюгідроксистероїдної дегідрогенази 1 (11-HSD-1), чає, без обмежень, живу систему, таку як людина, ензиму, який перетворює кортизон на глюкокортитварина, рослина або комаха. В багатьох випад 49 88767 50 коїдний агоніст кортизол, в адипоцитах і жирових лічного шляху, який особливо активний у стані тканинах моделей мишей із діабетом типу 2. Цей голодування і при діабеті. В цілому, очевидно, що результат не є бажаним через те, що гіперкортиPPAR є важливим ліпідним сенсибілізуючим закостероїдизм посилює резистентність до інсуліну. собом і регулятором клітинного метаболізму, реАдипоцит, протеїн системи комплемента, 30kDa зультатом якого є вироблення енергії. (Berger et (Асrр30 або адипонектин) є секретованим адипоal., 2002, Diabetes Tech. And Ther. 4:163-174). цит-специфічним протеїном, який знижує рівень Атеросклероз є одним із основних захворюглюкози, тригліцеридів і вільних жирних кислот. У вань у суспільствах, які дотримуються стилю життя порівнянні із здоровими людьми, пацієнти, хворі на західних країн. Окрім того, що при „дисліпідемії" діабет типу 2, мають зменшений рівень Acrp30 в підвищується рівень холестерину ЛНЩ, „дисліпіплазмі. Лікування мишей, хворих на діабет, і людемія" також характеризується збільшенням рівня дей, що не страждають на це захворювання, агонітригліцеридів і низьким рівнем холестерину ЛВЩ, стами PPAR призвело до підвищення рівня що обумовлює інші прояви метаболічних синдроAcrp30 в плазмі. Тож, індукування Acrp30 агонісмів, таких як ожиріння, резистентність до інсуліну, діабет 2 типу, а також підвищення ризику коронартами PPAR також ймовірно відіграє значну роль у них захворювань. Тож, серед 8500 чоловіків, хвоінсулін-сенсибілізуючому впливі агоністів PPAR рих на захворювання коронарних артерій, у 38% при діабетах. (Berger et al., 2002, Diabetes Tech. виявили низький рівень ЛВЩ (200мг/дл). В PPAR в основному експресується в жирових результаті лікування таких пацієнтів фібратами тканинах. Тому існує думка, що сукупна дія агонісзначно знизився рівень тригліцеридів і помірно тів PPAR in vivo передбачає безпосередній вплив підвищився рівень ЛВЩ. Більш важливим є те, що на жирові клітини із вторинним впливом на основні при проведенні нещодавно дослідження, яке має чутливі до інсуліну тканини, такі як скелетні м'язи і великі перспективи, було виявлено, що лікування печінка. Це припущення підтверджується тим, що гемфіброзилом зумовило зменшення на 22% серне спостерігається глюкозознижуюча дія розигліцево-судинних захворювань або летальних випадтазону у моделях мишей із важкою стадією резисків. Тому, агоністи PPAR можуть ефективно пригтентності до інсуліну у випадках, коли майже віднічувати фактори ризику виникнення серцевосутній білий жир. Окрім того, при лікуванні in vivo судинних захворювань і покращувати результати інсулін-резистентних щурів спостерігали швидку лікування серцево-судинних захворювань. Факти(