Є ще 17 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Сполука формули І

, (І)

            в якій R1 являє собою феніл, тієн-2-іл або тієн-3-іл і в якій кожний феніл і тієніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С1-6-алкілу і С1-6-алкокси;

            R2 являє собою п'ятичленний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фуран-2-ілу, фуран-3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-5-ілу, [1,2,5]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-5-ілу, [1,2,5]-тіадіазол-3-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу;

            або R2 являє собою тетразол-5-іл, заміщений у положенні 1 або 2 С1-6-алкілом, феніл-С1-6-алкілом або С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілом;

            або R2 являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл;

            і R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, фуранілу, фураніл-С1-6-алкілу, тієнілу, тієніл-С1-6-алкілу, фенілу, феніл-С2-6-алкену і феніл-С1-6-алкілу, де феніл-С1-6-алкіл необов'язково заміщений у фенільному кільці одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С1-6-алкілу і С1-6-алкокси.

            2. Сполука за п. 1, в якій R1 являє собою феніл.

            3. Сполука за п. 1, в якій R1 являє собою тієн-2-іл.

            4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій, якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, то тетразол-5-іл заміщений у положенні 2.

            5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій, якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, то він заміщений у положенні 1.

            6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій, якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, то тетразол-5-іл заміщений метилом, етилом, пропілом, бутилом, ізобутилом, циклопропанметилом або фенетилом.

            7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою фуран-2-іл або фуран-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу.

            8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою [1,2,4]оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу.

            9. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою [1,2,4]оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома С1-6-алкілами.

            10. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою [1,2,4]оксадіазол-5-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу.

            11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою [1,2,5]оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу.

            12. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл.

            13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, в якій R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкілметилу, фуран-2-ілу, фуран-3-ілу, тієн-2-ілу, тієн-2-ілметилу, тієн-3-ілу, фенілметилу, фенетилену і бензилу, необов'язково заміщеного у фенільному кільці.

            14. Сполука будь-яким з пп. 1-12, в якій R3 означає С3-8-циклоалкіл або бензил, необов'язково заміщений у фенільному кільці.

            15. Сполука за п. 13, в якій бензил заміщений в фенільному кільці однією або двома метоксигрупами.

            16. Сполука за пп. 13 або 15, де бензил заміщений у положенні 3 і/або 4 фенільного кільця.

            17. Сполука за п. 1, в якій R1 означає феніл;

            R2 означає [1,2,4]оксадіазол-3-іл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу; або R2 означає 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл; і R3 має значення, вказані в п. 1.

            18. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:

2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2-(3,4-диметоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду,

N-(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ізобутираміду,

[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти,

N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти,

[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти,

2-циклопентил-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду циклопропанкарбонової кислоти,

[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти,

2-циклопентил-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду,

[5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти,

N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ізобутираміду,

(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду фуран-2-карбонової кислоти,

2-(3,4-диметоксифеніл)-N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду,

(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду циклопропанкарбонової кислоти,

2-(3-метоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду,

2-(3-метоксифеніл)-N-[5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)-2,2-диметилпропіонаміду,

N-(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)пропіонаміду,

N-[5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)пропіонаміду,

[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти,

3,3-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду,

[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

2-циклопентил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

3-метил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду,

N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду,

[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду гексанової (капронової) кислоти,

N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2,2-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти,

N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]ізобутираміду,

3-метил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]бутираміду,

N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]пропіонаміду,

2-феніл-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]ацетаміду,

2,2-диметил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]пропіонаміду,

[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти,

N-[5-(2-бутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

2-циклопентил-N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[5-(2-циклопропілметил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-3-метилбутираміду,

[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти,

3,3-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду,

N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бензаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бензаміду,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бензаміду,

[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

2-циклопентил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2-циклопентил-N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2-циклопентил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2-циклопентил-N-[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти,

[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти,

[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти,

N-[5-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду,

3-метил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-3-метилбутираміду,

3-метил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду,

N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду,

N-[5-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду,

2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-3-фенілакриламіду,

[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду гексанової (капронової) кислоти,

[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду гексанової (капронової) кислоти,

N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду,

N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду,

2,2-диметил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2,2-диметилпропіонаміду,

2,2-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду,

[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол-2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти,

[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти,

[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти.

19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:

[5-(5-метил-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти,

N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду і

N-[5-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду.

            20. Сполука за п. 1, де

            R1 являє собою феніл, тієн-2-іл або тієн-3-іл і в якій кожний феніл і тієніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С1-6-алкілу;

            R2 являє собою п'ятичленний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фуран-2-ілу, фуран-3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-5-ілу, [1,2,5]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-5-ілу, [1,2,5]-тіадіазол-3-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу; або R2 являє собою тетразол-5-іл, заміщений у положенні 1 або 2 С1-6-алкілом або феніл-С1-6-алкілом; і

            R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, фуранілу, фураніл-С1-6-алкілу, тієнілу, тієніл-С1-6-алкілу і феніл-С1-6-алкілу, де феніл-С1-6-алкіл необов'язково заміщений у фенільному кільці одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С1-6-алкілу і С1-6-алкокси.

            21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка являє собою ліганд А2А-рецептора, що має значення спорідненості до зв'язування людського А2А-рецептора (Kі) 210 нМ або менше.

            22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка є антагоністом А2А-рецептора.

            23. Спосіб лікування захворювання, у яке залучений А2А-рецептор, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-22, в якому захворювання, до якого залучений А2А-рецептор, вибране з групи, що складається з хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, епілепсії, ішемії головного мозку, геморагічного інсульту, ішемії та гіпоксії новонароджених, субарахноїдального крововиливу, черепно-мозкової травми, ушкодження головного мозку після зупинки серцевої діяльності, і лікування депресії і психозів.

            24. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-22.

            25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, визначену за будь-яким з пп. 1-22.

            26. Фармацевтична композиція за п. 25, де вказана композиція містить щонайменше один носій, розріджувач або ексципієнт.

Текст

1. Сполука формули І H R2 S R3 N 2 (19) 1 3 в'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6алкоксі-С1-6-алкілу. 2 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R являє собою [1,2,5]оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6алкоксі-С1-6-алкілу. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R2 являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, в якій R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, С3-8циклоалкілу, С3-8-циклоалкілметилу, фуран-2-ілу, фуран-3-ілу, тієн-2-ілу, тієн-2-ілметилу, тієн-3-ілу, фенілметилу, фенетилену і бензилу, необов'язково заміщеного у фенільному кільці. 14. Сполука будь-яким з пп. 1-12, в якій R3 означає С3-8-циклоалкіл або бензил, необов'язково заміщений у фенільному кільці. 15. Сполука за п. 13, в якій бензил заміщений в фенільному кільці однією або двома метоксигрупами. 16. Сполука за пп. 13 або 15, де бензил заміщений у положенні 3 і/або 4 фенільного кільця. 17. Сполука за п. 1, в якій R1 означає феніл; R2 означає [1,2,4]оксадіазол-3-іл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-62 алкілу; або R означає 5-оксо-4,5-дигідро[1,3,4]оксадіазол-2-іл; і R3 має значення, вказані в п. 1. 18. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду, N-(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ізобутираміду, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]ізобутираміду, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, 2-циклопентил-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]пропіонаміду, (5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, 2-циклопентил-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4фенілтіазол-2-іл)ацетаміду, [5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ізобутираміду, 92330 4 (5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду фуран-2карбонової кислоти, 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-(5-фуран-2-іл-4фенілтіазол-2-іл)ацетаміду, (5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду циклопропанкарбонової кислоти, 2-(3-метоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4фенілтіазол-2-іл)ацетаміду, 2-(3-метоксифеніл)-N-[5-(2-фенетил-2Н-тетразол5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)-2,2диметилпропіонаміду, N-(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)пропіонаміду, N-[5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ізобутираміду, N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)пропіонаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти, 3,3-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бутираміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, 2-циклопентил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]ізобутираміду, 3-метил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]пропіонаміду, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]-2-фенілацетаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]ацетаміду, 2,2-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іл]ізобутираміду, 3-метил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]бутираміду, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іл]пропіонаміду, 2-феніл-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]ацетаміду, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іл]ацетаміду, 2,2-диметил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]пропіонаміду, [4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, N-[5-(2-бутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]ізобутираміду, 2-циклопентил-N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, 5 N-[5-(2-циклопропілметил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-3-метилбутираміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти, 3,3-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]бензаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]бензаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]бензаміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, 2-циклопентил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, [5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, N-[5-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]ізобутираміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ізобутираміду, 3-метил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-3-метилбутираміду, 3-метил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]пропіонаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-фенілацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-фенілацетаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-фенілацетаміду, N-[5-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду, 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-метил-2Нтетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-3-фенілакриламіду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, 92330 6 [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ацетаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ацетаміду, 2,2-диметил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2,2-диметилпропіонаміду, 2,2-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти. 19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: [5-(5-метил-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-фенілацетаміду і N-[5-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду. 20. Сполука за п. 1, де R1 являє собою феніл, тієн-2-іл або тієн-3-іл і в якій кожний феніл і тієніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену й С1-6-алкілу; R2 являє собою п'ятичленний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фуран-2-ілу, фуран3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-оксадіазол-5ілу, [1,2,5]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-5-ілу, [1,2,5]-тіадіазол-3-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу; або R2 являє собою тетразол-5-іл, заміщений у положенні 1 або 2 С1-6-алкілом або феніл-С1-6-алкілом; і R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, фуранілу, фураніл-С1-6-алкілу, тієнілу, тієніл-С1-6алкілу і феніл-С1-6-алкілу, де феніл-С1-6-алкіл необов'язково заміщений у фенільному кільці одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, С1-6-алкілу і С1-6-алкокси. 21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка являє собою ліганд А2А-рецептора, що має значення спорідненості до зв'язування людського А2А-рецептора (Kі) 210 нМ або менше. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка є антагоністом А2А-рецептора. 23. Спосіб лікування захворювання, у яке залучений А2А-рецептор, що включає введення пацієнту 7 92330 8 терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-22, в якому захворювання, до якого залучений А2А-рецептор, вибране з групи, що складається з хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, епілепсії, ішемії головного мозку, геморагічного інсульту, ішемії та гіпоксії новонароджених, субарахноїдального крововиливу, черепно-мозкової травми, ушкодження головного мозку після зупинки серцевої діяльності, і лікування депресії і психозів. 24. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-22. 25. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, визначену за будь-яким з пп. 1-22. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, де вказана композиція містить щонайменше один носій, розріджувач або ексципієнт. Сполуки відповідно до даного винаходу належать до нового класу похідних 2-ациламінотіазолу. що володіють спорідненістю до аденозинового 2Арецептора(А2A-рецептора). Сполуки є лігандами А2A-рецептора. такими як антагоністи, агоністи. зворотні агоністи або часткові агоністи. і застосовні для лікування неврологічних і психічних розладів, до яких залучений А2A-рецептор. Прикладами захворювань, до яких залучений А2A-рецептор, є хвороба Паркінсона (PD), хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона, ішемія головного мозку, геморагічний інсульт, ішемія та гіпоксія новонароджених, субарахноїдальний крововилив, черепномозкова травма, зупинка серцевої діяльності, множинний склероз, депресія і психоз. Аденозин присутній у всіх клітинах організмів ссавців, включаючи нейрони і нейрогліальні клітини, де він модулює ряд важливих фізіологічних процесів. Дія аденозину опосередкована специфічними рецепторами, які належать до сімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком. Клоновано і охарактеризовано чотири аденозинових рецептори А1, А2A, А2В і А3 (Fredholm et al., 1994. Pharmac. Rev., 46, 143-156). Основні внутрішньоклітинні сигнальні шляхи включають в себе утворення цАМФ з Α1 і А3-рецепторами. що викликають інгібування аденілатциклази. і А2A та А2В-рецепторами. що активують її (Olah et al., Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75). Всі аденозинові рецептори локалізовані у ЦНС (Impagnatiello et al., Emerg. Ther. Targets. 2000, 4, 635-644; Rosin et al., J. Сотр. Neurol, 1998, 401. 163-186). А2A-рецептор, що представляє інтерес у даному дослідженні, виявлений у різних ссавців, включаючи людину, головним чином, в областях, багатих на допамін, таких як компоненти базальних ганглій: стріатум і бліда куля. Базальні ганглії зі стріатумом у вигляді центрального компонента беруть участь в інтеграції кортикальної, таламічної і лімбічної інформації для здійснення рухових функцій (див. огляд Svenningson et al., Prog. Neurobiol, 1999, 59, 355-396). Було виявлено, що А2A-рецептори стріатуму і допамінові D2-рецептори локалізовані дуже близько на стріатопалідарних ГАМК-ергічних нейронах, утворюючи так званий непрямий шлях виходу зі стріатуму, який бере участь в інгібуванні рухових функцій. А2A-рецептори здійснюють внесок у регулювання рухової поведінки за допомогою модуляції різних шляхів нейротрансмісії ГАМК, допаміну, ацетилхоліну і глутамату. У наш час взаємодії між А2A- і D2-рецепторами і, зокрема, дія антагоністів А2A-рецептора предсіавляють великий інтерес для лікування хвороби Паркінсона (PD). А2A-рецептори тонічно і антагоністично взаємодіють з D2рецепторами. викликаючи зменшення спорідненості D2-рецепторів до допаміну після стимуляції. Таким чином, антагоністи А2A-рецептора здатні посилювати дію ендогенного допаміну, а також застосовуваних клінічно агоністів допаміну, і збільшувати часовий інтервал відповіді на допамінергічний лікарський засіб. (Докладний опис і наведені у ньому посилання див., наприклад, у публікаціях: Richardson et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344; Svenningson et al., Prog. Neurobiol, 1999, 59, 355-396; Fuxe et al., Parkinson's Dis. Adv., 2001, 86, 345-353). Селективні агоністи і антагоністи А2Aрецептора широко описані у фармакологічних, поведінкових і нейропротективних експериментах на гризунах і приматах крім людини (див. огляд: Richardson et al., Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344: Ribciro et al., Prog. Neurobiol, 2003, 68, 377-392: Ongini et al., II Farmaco, 2001, 56, 87-90; Wardas. Polish J. Pharmacology, 2003, 54, 313-326). Тісну взаємодію D2- і А2A-рецепторів можна виразно проілюструвати на моделях каталепсії, де антагоністи D2-рецептора, а також агоністи A2Aрецептора індукують каталепсію, яка нейтралізується антагоністами А2A-рецептора і агоністами D2рецептора, відповідно (див. публікацію Svenningson et al., Prog. Neurobiol, 1999, 59, 355396 і наведені у ній посилання). У наш час про антагоністи А2A-рецептора. що обіцяють антипаркінсонічні ефекти, повідомляється багатьма дослідниками. Наприклад, як SCH58261 (2-(2-фураніл)-7-(2-фенілетил)-7Нпіразоло[4,3-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]піримідин-5амін), так і KW-6002 (8-[(1Е)-2-(3,4диметоксифеніл)еіеніл]-1,3-діетил-3,7-дигідро-7метил-1Н-пурин-2,6-діон), посилюють контралатеральні ротації, що викликаються підпороговою дозою леводопи у мишей і щурів з одностороннім ураженням під дією 6-OHDA (6-гдроксидопаміну) (див. публікацію Ongini et al., Drug Dev. Res., 2001, 52, 379-386 і наведені у ній посилання). Крім того. KW-6002, який широко описаний для тривалого лікування L-допою - агоністом допаміну, значно поліпшує рухову недостатність, індуковану у приматів, які не належать до людини, під дією МРТР 9 (1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину). не викликаючи дискінезій (Kanda et al., Ann. Neurol., 1998, 43, 507-513; Grondin et al., Neurology. 1999, 52, 1673-1677; Kanda et al., Exp. Neurol, 2000, 162, 321-327). Таким чином, антагоністи А2A-рецептора володіють великим потенціалом як майбутні лікарські засоби для лікарських препаратів пролонгованої дії для лікування PD-пацієнтів, оскільки вони не тільки анулюють рухову недостатність, але також можуть уповільнювати або зупиняти розвиток захворювання шляхом стимулювання виживаності клітин. Нещодавно повідомлялося про нейропротективні ефекти, які одержують за допомогою антагоністів А2A-рецетора на моделях різних нейродегенеративних захворювань in vivo та in vitro (див. огляд: Wardas J., Pol. J. Pharmacol, 2002, 54, 31326 і Stone TW. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 24980). Показано, що антагоністи А2A-рецептора с нейропротективними у різних моделях PD, подібних до моделей на мишах, які обробляються МРТР, і на щурах з пошкодженнями під дією 6OHDA. У вказаному дослідженні KW-6002 запобігав функціональній втраті допамінергічних нервових закінчень у стріатумі, а також запобігав гліозу, що звичайно індукується поблизу дегенеруючих нейронів (Ikeda et al., J. Neurochem., 2002, 80, 262270; Hirsch et al., Adv. Neurol, 1999, 80, 9-18; Kanda et al., Ann. Neurology, 2000, 43 (4), 507-513, Lundblad et al., J. Neurochem. 2003, 84(6), 1398410). Подібні результати були одержані на експериментальних моделях хвороби Еентінгтона (HD). У моделях HD на щурах розлади, індуковані хіноліновою кислотою або каїнатом. після застосування антагоністів аденозинового А2A-рецептора зменшувалися зі зменшенням втрати стріарних клітин і змін моторики (Reggio et al., Brain Res. 1999, 831, 315-318; Popoli et al., J. Neurosci., 2002, 22, 19671975). Крім того, було показано, що антагоністи А2A-рецептора зменшують загибель нервових клітин після ішемії головного мозку у новонароджених і дорослих щурів і піщанок (Gao Y. Phillis JW., Life Sci., 1994, 55(3), PL61-5; Monopoli A. et al., Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9). Повідомлялося, що тварин "knockout" за А2A-рецептором захищали від гіпоксичної ішемії новонароджених і транзиторної фокальної ішемії (Bona E. et al., Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38; Chen J.F. et al., J. Neurosci, 1999, 19(21), 9192-9200) і від індукованого 3NP (3-нітропропіоновою кислотою) вивільнення пресинаптичного. нейротоксичного глутамату (Blum D. et al., J. Neurosci, 2003, 23, 5361-5369). Захисна дія антагоністів А2A-рецептора проти нейродегенерації шляхом вивільнення глутамату вже була показана у моделі ішемічного ушкодження кори головного мозку у щурів (Simpson RE, J. Neurochem. 1992, 58, 1683-1690 і O'Regan M.H. et al., Brain Res, 1992, 582, 22-26). Також повідомлялося про захист первинних астроцитів за допомогою антагоністів А2Aрецептора у моделі bFGF-індукованого астрогліозу на щурах від нейротоксичності. індукованої бетаамілоїдним пептидом 25-35 у церебральних зернистих клітинах (CGCs), і у моделі QA-індукованої 92330 10 загибелі нервових клітин у щурячих органотипічних культуральних зрізах (Brambilla R. et al., Glia., 2003, 43, 190-194; Dall'Igna O.P. et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 138:1207-1209; Tebano M.T., et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 253-257). У сукупності, антагоністи А2A-рецeптора можуть ефективно захищати різні нейрони від нейродегенерації різної форми, індукованої інсультом (Abbracchio Μ.P., Cattabeni F 1999 Ann. NY Acad. Sci. 890: 79-92: Ongini E. et al., Ann. NY Acad. Sci., 1997. 825:30-48). Аденозин і його аналоги індукують «депресантоподібні» ефекти у моделях психічних розладів у тварин (Minor et al., Behav. Neurosci. 1994. 108:265-276; Woodson et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 399-409). Крім того, виявлено, що такі поведінкові розлади оборотні за допомогою антагоністів аденозинового А2A-рецептора (Minor et al., Behav. Brain Res. 2001, 120, 230-212). Додаткові дослідження показали, що обробка аденозином або 2-хлораденозином збільшувала період іммобільності у мишей у тесті примусового плавання, іншої тваринної моделі депресії, яка звичайно вважається надійною. (Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1977, 229: 327-336). Було показано, що декілька сполук, відомих як 4-аміно[1,2,3]триазоло[4,3-а]хіноксаліни, з подвійною спорідненістю до підтипів А2A- і Α1-рецептора, є активними відносно щурів у тесті примусового плавання (Sarges et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2240-2254), вказуючи на антидепресивну активність речовин. Зовсім нещодавно було виявлено, що миші "knockout" за А2A-рецептором були менш чутливі до провокаційних проб «депресанту», ніж одноприплідні з ними тварини дикого типу (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol, 2001, 134, 68-77). Відповідно до вказаних даних, антагоністи А2Aрецептора SCH58261 і KW6002 зменшували загальний період іммобільності мишей у тесті підвішування за хвіст (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77). Також виявлено, що антагоністи SCH58261 і ZM241385 4-(2-[7-аміно-2-(2фурил)[1,2,4]триазоло[2,3-а][1,3,5]-триазин-5іламіно]етил)фенол зменшують іммобільність при їх введенні мишам, заздалегідь відібраним за ознакою високого періоду іммобільності, у той же час SCH58261 зменшує іммобільність мишей, яких спеціально відбирали за ознакою їх «безпорадності» у даній моделі (El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134,68-77). Дослідження з використанням мишей "knockout" за А2A-рецептором показують, що вказані тварини володіють ослабленою реакцією на психостимулятори, такі як амфетамін і кокаїн, незважаючи на той факт, що експресія і значення спорідненості до зв'язування D1- і D2-рецепторів у них залишаються без змін (Chen et al., Neurosci, 2000, 97, 195-204). Крім того, було показано, що інактивація А2A-рецепторів селективно ослаблює амфетамін-індуковану поведінкову чутливість (Chen et al., Neuropsychopharmacol. 2003, 28, 10861095). Крім того, миші "knockout" за А2Aрецептором демонструють менше заціпеніння і РРІ акустичного заціпеніння (Wang et al., Behav. Brain Res., 2003, 143, 201-207), часто застосовува 11 92330 ні критерії для визначення антипсихотичної активності. Додаткове підтвердження виявлене у дослідженнях, при яких фармакологічна блокада А2Aрецепторів селективним антагоністом повністю скасовувала заздалегідь викликане інгібування (РРІ) (Nagel et al., Synapse, 2003, 49, 279-286). Психостимулятори, такі як МK-801 і амфетамін, були не в змозі вивести мишей із заціпеніння і перервати РРІ у мишей "knockout" за А2A-рецептором (Wang et al., Behav. Brain Res., 2003, 143, 201-207). Таким чином, наявні дані означають, що антагоністи адснозинового А2A-рецептора, завдяки специфічному модулюванню мезостріарних або мезокортиколімбічних допамінергічних шляхів, можуть володіти антидепресивними і/або антипсихотичними властивостями. У заявці WO 02/42298 описані сполуки формyли: як антагоністи А2B-рецептора, які, як правило, селективно інгібують активацію А2B-рецептора, крім аденозинових А1- і А2A-рецепторів. Сполуки описані як сполуки, застосовні для лікування запальних захворювань або непрохідності дихальних шляхів. Отже, існує потреба у нових лігандах А2Aрецептора, таких як антагоністи, агоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи. Задача, на рішення якої направлений даний винахід, полягає в одержанні сполук, які є лігандами А2A-рецептора, такими як антагоністи, агоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи. У зв'язку з цим даний винахід стосується сполук формули І l в якій R1 являє собою феніл, тієп-2-іл або тієн3-іл, і в якій кожний феніл і тієніл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену. С1-6-алкілу і С1-6-алкокси; R2 являє собою п'ятичленний гетероарил, вибраний з групи, що складається з фуран-2-ілу. фуран-3-ілу, [1,2,4]оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]оксадіазол-5-ілу, [1,2,5]-оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]тіадіазол-3-ілу, [1,2,4]-тіадіазол-5-ілу, [1,2,5]тіадіазол-3-ілу, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, фенілС1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу; 2 або R являє собою тетразол-5-іл, заміщений в 1 або 2-положенні С1-6-алкілом або феніл-С1-6алкілом, або С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілом; або R2 являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]-оксадіазол2-іл; і R3 вибраний з групи, що складається з С1-6алкілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6 12 алкілу, фуранілу, фураніл-С1-6-алкілу, тієнілу, тієніл-С1-6-алкілу, фенілу, феніл-С2-6-алкену і фенілС1-6-алкілу, де феніл-С1-6-алкіл необов'язково заміщений у фенільному кільці одним або декількома замісниками, вибраними з галогену. С1-6-алкілу і С1-6-алкокси; для застосування як лікарській засіб. У другому аспекті даний винахід стосується застосування сполук формули І, як визначено вище, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання, до якого залучений А2A-рецептор. У третьому аспекті даний винахід стосується сполук формули І, як визначено вище, за умови, що сполука не є N-[5-(5-нітрофуран-2-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бензамідом. Сполуки за винаходом є лігандами А2Aрецептора. такими як антагоністи, агоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи, зі значеннями спорідненості до зв'язування людського А2Арецептора (Ki) 5мкМ або менше, звичайно 1мкМ або менше, переважно 550нМ або менше, більш переважно 200нМ або менше, ще більш переважно 50нМ або менше і найбільш переважно 10нМ або менше. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювання, до якого залучений А2Aрeцептор, вибраного з групи, що складається з хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, хвороби Гентінгтона, ішемії головного мозку, геморагічного інсульту, ішемії і гіпоксії новонароджених, субарахноїдального крововиливу, черепномозкової травми, зупинки серцевої діяльності, множинного склерозу, депресії і психозу. У більш конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується застосування таких сполук для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування хвороби Паркінсона. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук, які є антагоністами А2A-рецептора. У ще одному конкретному варіанті здійснення сполуки є селективними лігандами А2A-рецептора. крім А1- або А2В-рецепторів. У більш конкретному варіанті здійснення сполуки є селективними лігандами А2A-рецептора, крім А1-рецетора. У конкретному рівноцінному варіанті здійснення сполуки є селективними лігандами А2A-рецептора, крім А2Врецептора. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R1 являє собою феніл. У ще одному конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R1 являє собою тієн-2-іл. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, то він заміщений у положенні 2. 13 У ще одному конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, то він заміщений у положенні 1. У більш конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій якщо R2 являє собою тетразол-5-іл, ίο він заміщений метилом, етилом, пропілом, бутилом, ізобутилом, циклопропанметилом або фенетилом. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R2 являє собою фуран-2-іл або фуран-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6алкокси і С1-6-алкоксі-С1-6-алкілу. У ще одному конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R2 являє собою [1,2,4]-оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6алкоксі-С1-6-алкілу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R2 являє собою [1,2,4]-оксадіазол-5-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6алкоксі-С1-6-алкілу. У ще одному конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R2 являє собою [1,2,5]-оксадіазол-3-іл, де гетероарил необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-6-алкілу, феніл-С1-6-алкілу, С1-6-алкокси і С1-6алкоксі-С1-6-алкілу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R2 являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]-оксадіазол-2іл. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій R3 вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу. С3-8циклоалкілу, С3-8-циклоалкілметилу, фуран-2-ілу, фуран-3-ілу, тієн-2-ілу, тієн-2-ілметилу, тієн-3-ілу. фенілметилу, фенетилену і бензилу, необов'язково заміщеного у фенільному кільці. У більш конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій бензил заміщений однією або двома метоксигрупами у фенільному кільці. У конкретному рівноцінному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, в якій 92330 14 бензил заміщений у положенні 3 і/або 4 фенільного кільця, для застосування як лікарській засіб. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули І, відповідно до наведеного вище визначення, вибраних з групи, що складається з: 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-eтил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетаміду. N-(5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2іл)ізобутираміду, [5-(2-етил-2Н-тeтразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ізобутираміду, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду циклогексан карбонової кислоти, 2-циклопентил-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-етал-2H-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]пропіонаміду, (5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2іл)аміду циклопропан карбонової кислоти, [5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, 2-циклопентил-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4фенілтіазол-2-іл)ацетаміду, [5-(2-фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, N-(5-фypaн-2-iл-4-фeнiлтiaзoл-2iл)iзoбyтиpaмiдy, (5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду фуран2-карбонової кислоти, 2-(3,4-димегоксифеніл)-N-(5-фуран-2-іл-4фeнілтіазол-2-іл)ацeтаміду, (5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)аміду циклопропанкарбонової кислоти, 2-(3-метоксифенiл)-N-(5-[1,2,4]оксадiазол-3-iл4-фенiлтіазол-2-iл)ацетаміду, 2-(3-метоксифеніл)-N-[5-(2-фенетил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-(5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)-2,2димeтилпропіонаміду, N-(5-фypaн-3-iл-4-фeнiлтiaзoл-2iл)пpoпioнaмiдy, N-[5-(2-фeнeтил-2H-тeтpaзoл-5-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]iзoбyтиpaмiдy, N-(5-фypaн-2-iл-4-фeнiлтiaзoл-2iл)пpoпioнaмiдy, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду фурап-2-карбонової кислоти, 3,3-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тeтразол-5-іл)-4фeнілтіазол-2-іл]бутираміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фeнілііазол-2іл]аміду циклопропан-карбонової кислоти. 2-циклопентил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ізобутираміду, 15 3-метил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-iл)-4фенiлтіазол-2-iл]бутираміду, N-[5-(2-мeтил-2H-тeтpaзoл-5-ІJI)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]пpoпioнaмiдy, N-[5-(2-мeтил-2H-тeтpaзoл-5-iл)-4-фeнiлтiaзoл2-iл]-2-фeнiлaцeгaмiдy, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, N-[5-(2-метил-2Н-гетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(2-метил-2Н-гетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ацетаміду, 2,2-диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]ізобутираміду, 3-метил N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]бутираміду, N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]пропіонаміду. 2-феніл-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіаг5ол-2-іл]ацетаміду, N-[4-фeніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[4-фeнiл-5-(2-пропіл-2H-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]ацетаміду, 2,2-диметил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Нтетразол-5-іл)тіазол-2-іл]пропіонамідy, [4-феніл-5-(2-пропіл-2Н-тeтразол-5-іл)тіазол-2іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, N-[5-(2-бутил-2Н-тетразол-5-iл)-4-фенiлтіазол2-іл]ізобутираміду, 2-циклопентил-N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-iл)-4фенiлтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(2-циклoпpoпiлмeтил-2H-тeтpaзoл-5-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]-3-метилбутираміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фeнілтіазол-2-іл]аміду фуран-2-карбонової кислоти, 3,3-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-мeтил-[1,2,4]oкcaдiaзoл-5-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]бeнзaмiдy, N-[5-(3-eтил-[1,2,4]oкcaдiaзoл-5-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]бeнзaмiдy, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бензаміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропан карбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, [5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклопропанкарбонової кислоти, 2-циклопентил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 92330 16 2-циклопентил-N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-[5-(5-етил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, [5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду циклогексанкарбонової кислоти. N-[5-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]ізобутираміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутираміду, 3-мeтил-Н-[5-(3-мeтил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-eтил-[1,2,4]oкcaдiaзoл-5-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]-3-мeтилбyтиpaмiдy, 3-метил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)4-фенілтіазол-2-іл]бутираміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду, N-[5-(5-метил-[1-2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду. N-[5-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетаміду, 2-(3,4-диметоксифеніл)-N-[5-(2-метил-2Нтетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(5-eтил-[1,2,4]oкcaдiaзoл-3-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]-3-фeнiлaкρилaмiдy, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду гексанової (капронової) кислоти, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацeтаміду, N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетаміду, N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетаміду, N-[5-(5-мeтил-[1,2,4]oкcaдiaзoл-3-iл)-4фeнiлтiaзoл-2-iл]aцeтаміду, 2,2-диметил-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, N-[5-(3-етил-[1-2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2,2-диметилпропіонаміду, 17 2,2-диметил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іл]пропіонаміду, [5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофегі-2ілтіазол-2-іл]аміду фуран-3-карбонової кислоти, [5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти, [5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]аміду тіофен-3-карбонової кислоти. Сполуки загальної формули І можуть існувати у вигляді їх оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також охоплюються винаходом. Скрізь в описі і формулі винаходу, якщо не обумовлено окремо, посилання на конкретні сполуки стосується рацематів. Термін С1-6-алкіл стосується алкільної групи з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включаючи такі гр}пи. як метил, етил, 1-пропіл, 2пропіл. 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2метил-1-пропіл. Термін С3-8-циклоалкіл означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми С-атомів. такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і т.д. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Використовуваний гут термін ацил стосується формільної, С1-6-алкілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-С1-6-алкілкарбонільної, С3-8циклоалкілкарбонільної або С1-6-циклоалкіл-С1-6алкілкарбонільної групи. Терміни С1-6-алкокси, С3-8-циклоалкіл-С1-6алкіл, феніл-С1-6-алкіл, гетероарил-С1-6-алкіл, С1-6алкіламіно, С1-6-алкілкарбоніл і т.п. означають такі групи, в яких С1-6-алкільна, арильна, гетероарильна і С1-6-циклоалкільна група відповідають наведеному вище визначенню. Термін С2-6-алкен стосується алкенової групи з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, що містить від двох до шести атомів вуглецю, включаючи такі групи як етилен, 1-пропілен. 2-пропілен, ізопропілен, метилпропілен, 1-бутилен, 2-бутилен і 3-бутилен. Термін фураніл стосується фуран-2-ілу або фyран-3-ілу. Термін тієніл стосується тієн-2-ілу або тієн-3ілу. Термін арил стосується карбоцикл ічної ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, зокрема, фенілу. Термін гетероарил стосується 5-членних моноциклічних кілець, таких як 1Н-тетразоліл, 3Н1,2,3-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-оксатіазоліл, 3Н-1,2,5оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, 1,4.2-оксатіазоліл, 3Н-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 3Н-1,2,3-дитіазоліл, 3H-1,2,4-дитіазоліл, 1,3,2-дитіазоліл, 1,4,2дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, фураніл, тієніл, 1Н-пентазол; 6-членних моноцикліч 92330 18 них кілець, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4оксатіазиніл. 1,2-5-оксатіазиніл, 4Н-1,3,5оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, 4Н-1,3,2діоксазиніл, 4Н-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4дитіазиніл, 4Н-1,3.2-дитіазиніл, 4Н-1,3,5дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Н1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,6-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4оксадіазиніл, 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл. 1,3,5-триазиніл. 2Н-1,2-оксазиніл, 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, 2Н-1,3-тіазиніл, 2Н-1,4-тіазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 211-тіеніл; і біциклічних кілець, таких як 3Н-1,2,3бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 3Н-1,2,3бензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Нбензотриазоліл, 1,2-бензизоксазоліл, 2,1бензизоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2бензизотіазоліл, 2,1-бензизотіазоліл. Бензотіазоліл, 1Н-бензимідазоліл, 1Н-індазоліл, 3Н-1,2бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 3Н-2,1бензоксатіоліл, 3Н-1,2-бензодіоксоліл, 1,3бензодіоксоліл, 3Н-1,2-бензодитіоліл, 1,3бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2бензотієніл, 1Н-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, 2Н-1,3бензоксазиніл, 2Н-1,4-беизоксазиніл, 2Н-3,1бензоксазиніл, 1Н-2,1-бензотіазиніл, 1Н-2,3бензотіазиніл, 2Н-1,2-беизотіазиніл, 2Н-1,3бензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1бензотіазиніл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, ізохіноліл, хінолін, 1Н-2-бензопіраніл, 2Н-1-бензопіраніл, 1Н-2-бензотіопіраніл або 2Н-1бензотіопіраніл. Термін rас означає рацемічний. Кислотно-адитивні солі сполук за винаходом являють собою фармацевтично прийнятні солі, утворені з нетоксичними кислотами. Типовими прикладами таких органічних солей є солі з малеїновою, фумаровою, бензойною, аскорбіновою, бурштиновою, щавлевою. бісметиленсаліциловою, метансульфоновою, етандисульфоновою, оцтовою, пропіоновою, винною, саліциловою, лимонною, глюконовою, молочною, яблучною, мигдалевою, коричною, цитраконовою, аспарагіновою, стеариновою, пальмітиновою, ітаконовою, гліколевою, п-амінобензойною, глутаміновою, бензолсульфоновою і теофіліноцтовою кислотами, а також 8-галогентеофіліни, наприклад 8-бромтеофілін. Типовими прикладами таких неорганічних солей є солі з хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, сульфаміновою. фосфорною і азотною кислотами. Фармацевтичні композиції за даним винаходом, або композиції, які одержують відповідно до даного винаходу, можна вводити будь-яким придатним способом, наприклад, перорально у формі 19 таблеток, капсул, порошків, сиропів і т.д., або парентерально у формі розчинів для ін'єкції. Для одержання таких композицій можна використовувати способи, добре відомі у даній галузі, і можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або інші домішки, які звичайно використовуються у даній галузі. Звичайно сполуки за винаходом вводять у стандартній дозованій формі, що містить згадані сполуки у кількості приблизно від 0,01 до 100мг. Загальна добова доза звичайно знаходиться у діапазоні приблизно 0,05-500мг і найбільш переважно у діапазоні приблизно від 0,1 до 50мг активної сполуки за винаходом. Сполуки за винаходом одержують наступними загальними способами: Взаємодія сполуки формули II, в якій R1 і R2 мають описані вище значення, з активованою карбоновою кислотою R3-СООН або з хлорангідридом карбонової кислоти R3-СОСІ або ангідридом R3CO-O-CO-R3, де R3 відповідає наведеному вище визначенню. Сполуки формули III можна одержувати відповідно до методик, описаних у літературі (Aicart et al., J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 921-925; Chakrasali et al., Synthesis, 1988, EN; 6, 453-455) або способами, відомими фахівцеві у даній галузі. Аналог фурану 3-(2-феніл-[1,3]дитіан-2ілметил)фуран, наприклад, може бути одержаний металуванням 2-феніл-[1,3]дитіану (Kamal et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43. 1347) придатним металуючим агентом, таким як н-бутиллпій (Lipshutz et al., Tett Lett., 1990, 31, 7261) і подальшою реакцією з 3-бромметилфураном (Mateos et al., J. Org. Chem., 1995, 60 3580). Зняття захисної групи, наприклад, за допомогою N-бромсукциніміду або HgO/HgCl2 приведе до одержання 3-(2-феніл[1,3]дитіан-2-ілметил)фурану. Коли R2 являє собою 1-алкілтетразол або 2-алкілтетразол. сполуку формули III можна синтезувати відповідно до методик, відомих фахівцеві у даній галузі. Виходячи з 3-оксо-3-фенілпропіонітрилу, за допомогою стандартних методик нітрил може бути перетворений у тетразол. Вони включають в себе застосування азиду у вигляді азиду натрію і триетиламонійхлориду у придатному розчиннику, наприклад, y толуолі або ДМФА при температурах від 80 до 120°С. Алкілування тетразолу алкілуючим агентом, таким як етилбромід. у присутності основи, такої як карбонат калію, і розчинника, такого як ацетон, при температурах від 20 до 80°С приводить до одержання суміші 2-(1-алкіл-2Н-тетразол-5-іл)-1 92330 20 ll Взаємодію сполуки формули II з карбоновими кислотами R3-СООН виконують за допомогою стандартних методик, відомих фахівцеві у даній галузі, наприклад, у присутності карбодіімідного зв'язувального реагенту при температурах від 20 до 80°С у придатному полярному або неполярному розчиннику, такому як 1-метил-2-піролідинон або 1,2-дихлоретан, або взаємодію вихідної сполуки формули II з хлорангідридами карбонових кислот, R3-COCl, або ангідридами R3-CO-O-CO-R3 виконують у присутності придатної основи, такої як піридин, при температурах від 20 до 60°С у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан. Сполуки формули II одержують відповідно до методик, відомих фахівцеві у даній галузі, або за прикладом, наведеним на схемі А. фенілетанону і 2-(2-алкіл-2Н-тетразол-5-іл)-1фенілетанону. Вказані дві сполуки можуть бути розділені хроматографічними способами. Сполуки формули III галогенують в αположенні до карбонільної групи шляхом взаємодії з SO2Cl2, BR2 або l2 у придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, простий діетиловий ефір або хлороформ. Потім галогеновані продукти (IV) піддають циклізації з одержанням амінотіазолів формули II шляхом взаємодії з тіосечовиною у розчиннику, такому як етанол, при придатній температурі, наприклад, при 20-100°С. Сполуки формули llа можуть бути одержані зі сполуки формули V (схема В). Сполука V може бути одержана відповідно до методик, описаних у літературі (аналогічно до сполуки, одержаної Benjamin et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 100-103) або описаним вище способом, виходячи з 3-оксо3-фенілпропіонітрилу з подальшим захистом аміну придатною захисною групою. 2-Аміно-4фенілтіазол-5-карбонітрил можна піддавати взаємодії з гідрохлоридом гідроксиламіну у придатному розчиннику, такому як етанол/вода, у присутності придатної основи, такої як карбонат калію або натрію, при температурі від 50 до 100°С. з одержанням амідоксиму (VI). Потім можуть бути одержані 1,2,4-оксадіазоли (VII) шляхом ацилювання амідоксиму, наприклад, хлорангідридами кислот або ангідридами кислот, або шляхом взаємодії з триметил- або триетилортоформіатом у присутно 21 92330 22 сті кислоти Льюїса. такої як BF3-Et2O, з подальшою дегідратацією. Видалення захисної групи приводить до одержання сполуки llа. Альтернативно, без застосування захисної групи і шляхом ацилювання амідоксиму (наприклад, за допомогою хлорангідридів кислот або ангідридів кислот, або шляхом взаємодії з триметил- або триетилорто форміатом у присутності кислоти Льюїса. такої як BF3-Et2O, з подальшою дегідратацією) можна одержувати сполуку VII, де PG являє собою ацильну групу із застосовуваного хлорангідриду кислоти або ангідриду кислоти. Видалення захисної групи (ацильної групи) приводить до одержання сполуки llа. R4=алкокси Сполуки формули llb можуть бути одержані зі сполуки формули VIII (схема С). Сполуки формули VIII можуть бути одержані відповідно до методик, описаних у літературі (аналогічно до сполуки, одержаної Choudhari et al., J. Indian. Chem. Soc. 1978, 55, 401) або описаного вище способу зі сполук формули II, де R2 являє собою складний ефір карбонової кислоти. Захист аміну придатною захис ною групою (PG), наприклад, такою як bос (третбутоксикарбоніл), приводить до одержання сполуки IX. Складний ефір може бути потім перетворений в [1,2,4]оксадіазол способами, відомими фахівцеві у даній галузі, наприклад, шляхом взаємодії з амідоксимами у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію або піридин, при температурі від 25°С до 100°С. Видалення захисної групи приводить до одержання сполуки llb. Сполуки формули llс можуть бути одержані зі сполук формули VIII (схема D). Складноефірна група у сполуці формули VIII може бути перетворена у гідразидну групу способами, відомими фахівцеві у даній галузі, наприклад, шляхом взаємодії з гідразином у придатному розчиннику, такому як метанол, при придатній температурі від 25 до 65°С, з одержанням сполуки формули XI. Потім способами, відомими фахівцеві у даній галузі, може бути утворене оксадіазолонове кільце. Такий спосіб включає в себе взаємодію гідразиду формули XI з карбонілдіімідазолом або карбонілдихлоридом у присутності придатної основи, такої як триетиламін, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і при температурах від 25 до 50°С. 23 Експериментальна частина Аналітичні дані РХ-МС одержували на приладі РЕ Sciex API 150EX, обладнаному джерелом IonSpray і системою РХ Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: 30 4,6мм Waters Symmetry C18 з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: А=вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В=вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03): спосіб: лінійне градієнтне елюювання від 90% А до 100% В протягом 4 хвилин при швидкості потоку 2мл/хв. Препаративне РХ-МС-очищення виконували на тому ж приладі. Колонка: 10 50мм Waters Symmetry Cl 8 з розміром частинок 5мкм; спосіб: лінійне градієнтне елюювання від 30% до 100% В протягом 7 хвилин і потім 30% В протягом 1 хвилини при швидкості потоку 5,7мл/хв. Реєстрацію частинок проводили за допомогою МСдетектування з розділеним потоком. Ступінь чистоти визначали шляхом інтегрування результатів визначення слідових кількостей методами УФ- (254нм) і ELSD-аналізу. Часи утримування (RT) виражали у хвилинах. 1 Н-ЯМР-спектри реєстрували при 500,13МГц на спектрометрі Bruker Avance DRX500, при 250,13МГц на спектрометрі Bruker AC 250 або при 400МГц на спектрометрі Bruker. Як розчинники застосовували дейтерований хлороформ (99,8%D) або диметилсульфоксид (99,8%D). Як внутрішній стандарт застосовували TMS. Величини хімічних зсувів виражали у м.ч. Для позначення мультиплетності ЯМР-сигналів застосовували наступні скорочення: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квінт=квінтет, гепт=гептет, дд=подвійний дублет, дт=подвійний триплет, дкв=подвійний квартет, тт=триплет з триплетів, м=мультиплет, уш. с=розширений синглет і уш.=розширений сигнал. Для хроматографічної колонки використовували силікагель типу Kieselgel 60, 40-60 меш ASTM (або Аl2О3 (активований, виробник: Qualigens India Ltd)). Експерименти з нагріванням у мікрохвильовому діапазоні виконували на синтезаторі Personal 92330 24 Chemistry Emrys Synthesiser або оптимізаторі Personal Chemistry Emrys Optimiser. Приклади Одержання проміжних сполук 1-Феніл-2-(2Н-тетразол-5-іл)етанон (проміжна сполука для одержання 5-(2-етил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2~іламіну): 3-Оксо-3-фенілпропіонітрил (6,5г, 45ммоль), азид натрію (3,3г, 50ммоль) і триетиламонійхлорид (6,7г, 50ммоль) перемішували у безводному толуолі (100мл) в атмосфері аргону при 90°С протягом 18 годин. При цьому утворювалася двофазова система. Реакційну суміш охолоджували і екстрагували NaOH (2M, 2 50мл). Водний розчин виливали у розчин хлористоводневої кислоти (4М, 200мл), сирий продукт осаджували, відфільтровували і перекристалізовували з ацетонітрилу. Вихід: 74%. 2-(1Н-Тетразол-5-іл)-1-тіофен-2-ілетанон: Суміш 2-теноїлацетонітрилу (9г, 59.3ммоль). азиду натрію (4,33г, 66,7ммоль) і триетиламонійхлориду (9,14г, 66,9ммоль) перемішували у безводному толуолі (139мл) в атмосфері аргону при 90°С протягом 18 годин. Утворену двофазову систему охолоджували і екстрагували NaOH (2M, 3 500мл), водний розчин виливали у розчин хлористоводневої кислоти (4М, 300мл)„ сирий тетразол відфільтровували і перекристалізовували з ацетонітрилу. Вихід: 43,5%. 25 92330 26 1 H-ЯМР (MeOD) (400МГц): δ 7,61 (м, 2Н); 7,37 (м, 3Н); 4,45 (д, 2Н); 1,37 (м, 1Н); 0,67-0,62 (м, 2Н); 0,48-0,44 (м, 2Н). 5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофен-2ілтіазол-2-іламін Одержаний з 2-(1Н-тетразол-5-іл)-1-тіофен-2ілетанону, МеІ і тіосечовини. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (400МГц): δ 8.29 (д, 1Н); 7,64 (с, 2Н); 7,57 (д, 1Н); 7,12 (т, 1Н); 4,41 (с, 3Н). 5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іламін: 1-Феніл-2-(2Н-тетразол-5-іл)етанон (3,3г, 17,5ммоль), етилйодид (1,4г, 17,5ммоль) і карбонат калію (2,4г, 17,5ммоль) протягом 5 годин нагрівали зі зворотним холодильником в ацетоні (50мл) в атмосфері аргону. Потім реакційну суміш виливали у воду, підкислювали 6М розчином НСI і екстрагували простим діетиловим ефіром. Органічний екстракт сушили і випарювали до утворення червоно-оранжевого масла. Масло розчиняли у простому діетиловому ефірі (100мл) і додавали бром (17,5ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, потім розчинник видаляли у вакуумі і залишок повторно розчиняли в етанолі (100мл). Додавали тіоссчовину (35ммоль) і нагрівали одержану суміш зі зворотним холодильником протягом 10хв., після чого випадала в осад тверда речовина. Реакційну суміш виливали у воду, що містить NaOH (17,5ммоль), і за допомогою фільтрування діставали сирий продукт оранжевого кольору. Сирий продукт перекристалізовували з ацетонітрилу, одержуючи тверду речовину блідо-жовтого кольору. Вихід: 0,6г, 17%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСO) (250МГц): δ 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,54 (уш.с, 2Н, ΝΗ2), 7,38-7,32 (м, 3Н), 4,63 (кв, 2Н), 1,48 (т, 3Н). Наступні сполуки одержували аналогічно: 5-(2-Фенeтил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іламін 1 H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 7,6-7,5 (м, 4Н); 7,35-7,3 (м, 3Н); 7,25 (т, 2Н); 7,16 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н) 4.90 (т, 2Η); 3,22 (т, 2Η). 5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іламін 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (400МГц): δ 7,62 (м, 2Н); 7,54 (с, 2Н): 7,36-7,33 (м, 3Н); 4,29 (с, 3Н). 4-Феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5-іл)тіазол-2іламін 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,70 (м, 2Н); 7.40 (м, 3Н); 6,20-5,80 (уш., 2Н); 4,51 (т, 2Н); 2,01 (м, 2Н); 0,96 (т, 3Н). 5-(2-Бутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іламін 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,70 (м, 2Н); 7,40 (м, 3Н); 6,20-5,80 (уш., 2Н); 4,55 (т, 2Η); 1,99-1,91 (м, 2Н); 1,40-1,31 (м, 2Н); 0,96 (т, 3Н). 5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іламін 1 H-ЯМР (MeOD) (400МГц): δ 7,57 (м, 2Н); 7,36 (м, 3Н); 4,41 (д, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 0,93 (д, 6Н). 5-(2-Циклопропілметил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іламін 2-(1Метил-1Н-тетразол-5-іл)-1-фенілeтанон 1-Феніл-2-(2Н-тетразол-5-іл)етанон (13,24г, 70,4ммоль) розчиняли в ацетоні (300мл). Додавали Mel (4,6мл, 73,9ммоль) і K2СО3 (10,68г, 77,4ммоль) і нагрівали реакційну суміш до кипіння зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували і видаляли розчинник у вакуумі. Сирий продукт містив суміш 2-(1метил-1Н-тетразол-5-іл)-1-фенілетанону і 2-(2метил-2Н-тетразол-5-іл)-1-фенілетанону. Дві сполуки розділяли колонковою флешхроматографією, використовуючи як елюент етилацетат/гексан (6/4). 2-(1-Метил-1Н-тетразол-5-іл)1-фенілетанон одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 34%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (500МГц): δ 8,09 (д, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 5.05 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н). 5-(1-Метил-1Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іламін 2-(1-Метил-1H-тетразол-5-іл)-1-фенілетанон (4,9г, 24,2ммоль) розчиняли в 1,2-дихлоретані (150мл) і простому ефірі (100мл). Додавали бром (1,24мл, 24,2ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етанолі (250мл). Додавали тіосечовину (3,67г, 48,5ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Реакційну суміш виливали у воду з льодом. Додавали концентрований NaOH (водн.) до рН=10. Суміш фільтрували і твердий продукт перекристалізовували з етилацетату/гексану. Вихід: 58%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (500МГц): δ 7,7 (с, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 3,5 (с, 3Н). 27 2-Фуран-2-іл-1-фенілетанон (проміжна сполука для одержання 5-фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2іламіну) Етиловий ефір 2-фуран-2-іл-3-оксо-3фенілпропіонової кислоти, одержаний як описано у публікації Dorsch J. В. і McElvain S. Μ., J. Am. Chem. Soc 1932, 54, 2960-2963; (10,0г, 39ммоль) розчиняли в N-метилтролідин-2-оні (13мл) і оцтовій кислоті (3,9мл) і додавали хлорид літію (4,7г, 110ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 7 годин, потім додавали насичений водний розчин NaHCO3 і екстрагували суміш простим діетиловим ефіром. Органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи як елюент 1%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 6,2г, 85%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 8.00 (м, 2Н); 7,56 (м, 1Н); 7.46 (м, 2Н); 7,36 (м, 1Н); 6,33 (кв, 1H); 6,23 (кв, 1Н); 4,31 (с, 2Н). N-(5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)формамід (проміжна сполука для одержання 5-фуран-2-іл-4фенілтіазол-2-іламіну) 2-Фуран-2-іл-1-фенілетанон (14,0г, 75ммоль) і тіосечовину (11,5г, 150ммоль) розчиняли у ДМФА (30мл) і додавали йод (19,1г, 75ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100°С протягом ночі, потім розбавляли водою, підлуговували водним розчином ΝΗ4ΟΗ і екстрагували простим ефіром. Органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували і очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи як елюент 1%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 9,2г, 45%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,57 (м, 2Н); 7,50 (м, 3Н); 7,44 (с, 1Н); 7,38 (м, 1Н); 6,28 (м, 1Н); 6,20 (с, 1Н). 5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іламін N-(5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)формамід (3,9г, 14,5ммоль) розчиняли у суміші метанолу (45мл) і ТГФ (62мл) і додавали по краплях НСI (конц.) (6мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і випарювали розчинник. Залишок екстрагували етилацетатом і промивали розчином NаНСО3 (водн.; насич.), потім промивали водою, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали на нейтральному Аl2О3. використовуючи як елюент 30-35%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 2.6г, 76%. 92330 28 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,54 (м, 2Н); 7,33 (м. 4Н); 6,32 (кв, 1Н); 6,17 (кв, 1Н): 5,45 (уш.с, 2Н). 2-Феніл-[1,3]дитіан (проміжна сполука для одержання 5-фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іламіну) До розчину бензальдегіду (15,0г, 141ммоль) у хлороформі (150мл) додавали пропан-1,3-дитіол (16,9г, 155ммоль) і ефірат трифториду бору (26,1г, 183ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин і потім виливали в охолоджуваний льодом водний розчин гідроксиду натрію (10%) і екстрагували хлороформом. Об'єднані екстракти хлороформу промивали водою, сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали колонковою флеш-хроматографією. використовуючи як елюент 1%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 21,2г, 77%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,46 (м, 2Н): 7,30 (м, 3Н); 5.16 (с, 1Н); 3,06 (м, 2Н); 2,0 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н). 3-(2-Феніл-[1,3]дитіан-2-ілметил)фуран (проміжна сполука для одержання 5-фуран-3-іл-4фенілтіазол-2-іламіну) До суспензії трет-бутоксиду натрію (5,16г, 54ммоль) у безводному гексані (120мл) додавали н-бутиллітій (34мл, 51ммоль) при 0°С і перемішували протягом 1 години при 0°С, а потім протягом 1 години при кімнатній температурі. Суміш охолоджували до -78°С і переносили у заздалегідь підготовану суміш 2-феніл-[1,3]дитіану (10,0г, 51ммоль), розчиненого у безводному ТГФ (120мл) при -78°С, і н-бутиллітію (34мл, 51ммоль) і витримували протягом 15 хвилин. Спостерігалося утворення розчину темно-коричневого кольору. Після перемішування при -78°С протягом 1 години через порожнисту голку додавали 3-бромметилфуран (Danso-Danquahг,E. and Scott A. I. Tetrahedron, 1993, 49, 8195-8210; New D.G. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 1578-1598) (10,7г, 66ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш гасили водою і давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш екстрагували простим діетиловим ефіром, органічні екстракти сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографкю. використовуючи як елюент 0,2-0,5%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 5,6г, 32%. 1 H-ЯМР (CDCl3) (400МГц): δ 7,79 (м, 2Н); 7,33 (м, 2Н); 7.26 (м, 1Н); 7,17 (м, 1Н); 6,92 (м, 1H); 5,73 (с, 1Н); 3,11 (с, 2Н); 2,68 (м, 4Н); 1,93 (м, 2Н). 29 2-Фуран-3-іл-1-фенілетанон (проміжна сполука для одержання 5-фуран-3-іл-4-феніптіазол-2іламіну) 3-(2-Феніл-[1,3]дитіан-2-ілметил)фуран (11,5г, 41ммоль) суспендували у суміші метанол/вода 9:1 (об./об.) (150мл) при слабкому нагріванні. Додавали розчин HgCl2 (22,3г, 82ммоль) у суміші метанол/вода (50мл) і твердий HgO (8,0г, 36,9ммоль) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 6-7 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт для видалення твердих речовин і потім концентрували. Одержану водну суміш екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні екстракти промивали водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи як елюент 2%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 5,7г, 75%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 8.00 (м, 2Н); 7,57 (с, 1Н); 7.47 (м, 2Н); 7,39 (м, 2Н); 6,36 (с, 1Н); 4,11 (с 2Н). N-(5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)формамід (проміжна сполука для одержання 5-фуран-3-іл-4фенілтіазол-2-іламіну) До розчину 2-фуран-3-іл-1-фенілетанону (5,7г, 31ммоль) і тіосечовини (4,7г, 61ммоль) у ДМФА (57мл) додавали йод (7,8г, 31ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 100°С протягом ночі, потім її розбавляли водою, підлуговували насиченим водним розчином ΝΗ4ΟΗ і екстрагували простим ефіром. Органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали на нейтральному АІ2О3, використовуючи як елюент 50%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 5,7г, 69%. GC-MS(M+) 270. 5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іламін N-(5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)формамід (5,7г, 21ммоль) розчиняли у суміші метанолу (210мл) і ТГФ (90мл) і при кімнатній температурі додавали по краплях концентровану водну хлористоводневу кислоту (8,7мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і випарюванням видаляли розчинник. Залишок екстрагували 92330 30 етилацетатом, промивали розчином NaHCO3 (водн.; насич.) і водою і сушили над сульфатом натрію. Видаляли розчинник і очищали сирий продукт на нейтральному Аl2О3, використовуючи як елюент 30-35%-ний розчин етилацетату у гексані. Вихід: 2,5г, 49%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,53 (м, 2Н); 7,38 (кВ, 1H); 7,31 (м, 4Н); 6,19 (м, 1Н); 5,26 (уш.с, 2Н). 3-Оксо-3-фенілпропіонітрил (проміжна сполука для одержання 5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4фенілтіазол-2-іламіну) Етилбензоат (20г, 133ммоль) і NaOMe (133ммоль, з 3г Na) у метанолі перемішували і нагрівали до 80°С при перемішуванні до утворення гомогенної гелеподібної маси. Потім повільно більше 30 хвилин під поверхню одержаної маси додавали ацетонітрил (6.8г, 165ммоль). Температуру підвищували до 120°С і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 24 годин, потім реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і обробляли водою і простим діетиловим ефіром до розчинення твердої речовини. Водний шар відділяли і підкислювали 5%-ним розчином H2SO4, промивали розчином NaHCO3 (водн.: насич.), сушили над сульфатом натрію і концентрували. Сирий продукт використовували у наступній реакції без якого-небудь додаткового очищення. Вихід: 7,3г, 37,8%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (400МГц): δ 7,91 (м, 2Н); 7,66 (м, 1Н); 7,51 (м, 2Н); 4.08 (с, 2Н). 2-Бром-3-оксо-3-фенілпропіонітрил (проміжна сполука для одержання 5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4фенілтіазол-2-іламіну) 3-Оксо-3-фенілпропіонітрил (1,5г, 10ммоль) розчиняли у безводному хлороформі (10мл) при 0°С і додавали піридин (0,81мл, 10ммоль). По краплях більше однієї години додавали бром (4,7мл, 10ммоль), розчинений у хлороформі (4,7мл), потім реакційну суміш нагрівали при 45°С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли хлороформом і промивали водою. Органічні фази сушили над сульфатом натрію і випарювали, одержуючи сирий продукт, який використовували у наступній реакції без якого-небудь додаткового очищення. 31 2-Аміно-4-фенілтіазол-5-карбонітрил (проміжна сполука для одержання 5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл4-фенілтіазол-2-іламіну) 2-Бром-3-оксо-3-фенілпропіонітрил (0,5г, 3,4ммоль) змішували з тіосечовиною (0,52г, 6,8ммоль) і йодом (0,43г, 3,4ммоль) і нагрівали суміш на паровій бані протягом 12 годин. Потім суміш розбавляли водою, підлуговували насиченим водним NH4OH і екстрагували етилацетатом. Органічні фази промивали водою і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію і випарювали досуха, одержуючи сирий продукт, який використовували у наступній реакції без якогонебудь додаткового очищення. Вихід: 0,2г, 29%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (400МГц): δ 8,26 (с, 2Н); 7,91 (м, 2Н); 7,50 (м, 3Н). 2-Аміно-N-гідрокси-4-фенілтіазол-5карбоксамідин (проміжна сполука для одержання 5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іламіну) 2-Аміно-4-фенілтіазол-5-карбонітрил (0,13г, 0,6ммоль) суспендували у суміші вода/етанол 1:1 (об./об.) (24мл) і додавали гідрохлорид гідроксиламіну (1,47г, 21ммоль) і карбонат калію (1,86г, 13ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 3 днів, потім розчинник видаляли і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали водою і насиченим розчином солі і сушили над сульфатом натрію. Розчинник випарювали, одержуючи тверду речовину жовтого кольору. Вихід: 0,1г, 66%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (400МГц): δ 9,52 (с, 1Н); 7,64 (м, 2Н); 7,31 (м, 3Н); 7,14 (с, 2Н); 5,50 (с, 2Н). 5-[1,2,4]Оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іламін 2-Аміно-N-гідрокси-4-фенілтіазол-5карбоксамідин (1,0г, 4,3ммоль) розчиняли у метанолі (20мл), додавали триметилортоформіат (1,2мл, 11ммоль), що містить ефірат трифториду бору (0,2мл, 1,6ммоль). і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували і видаляли розчинник при зниженому тиску при 20°С. Залишок екстрагували етилацетатом і розчин промивали насиченим водним розчином NaHCO3, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи із застосуванням градієнта 10-18% етилацетату у гексанах, з одержанням вказаного продукту (продукт 92330 32 елюювали 18%-ним розчином етилацетату у гексанах). Вихід: 0,1г, 10% 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (400МГц): δ 9,47 (с, 1Н); 7,72 (с, 2Н); 7,63 (м, 2Н); 7,38 (м, 3Н). N-[5-(5-Eтил-[1,2,4]оксадіазоі-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід 2-Аміно-N-гідрокси-4-фенілтіазол-5карбоксамідин (1,5г, 6,4ммоль) розчиняли у безводному ТГФ (50мл). Додавали етилдіізопропіламін (2,5мл) і пропіонілхлорид (2,8мл, 5екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Доводили рН до ~2 додаванням розчину НСI в етанолі. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, одержуючи масло жовтого кольору. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи 30% розчином етилацетату у гексані, з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 49%. Наступну сполуку одержували аналогічно: N-[5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 2-аміно-N-гідрокси-4фенілтіазол-5-карбоксамідинацетил-хлориду. 1 H-ЯМР (CDCI3) (500МГц): δ 11,55 (с, 1Н); 7,75 (м, 2Н); 7,43 (м, 3Н); 2,59 (с, 3Н); 1,5 (с, 3Н). 5-(5-Етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол2-іламін N-[5-(5-Етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід (1,02г, 3,1ммоль) суспендували у МеОН (40мл), додавали концентровану НСI (водн.) і нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 2 годин. До реакційної суміші додавали насичений водний розчин NaHCO3 (100мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 75мл). Органічну фазу сушили за допомогою MgSO4 і випарювали розчинник, одержуючи тверду речовину білого кольору. Вихід: 91%. Наступну сполуку одержували аналогічно: 5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іламін 33 Одержаний з N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетаміду. 1 H-ЯМР (CDCl3) (500МГц): δ 7,7 (м, 2Н): 7,4 (м, 3Н); 5,3 (с, 2Н); 2,55 (с, 3Н). Етиловий ефір 2-трет-бутоксикарбоніламіно-4фенілтіазол-5-карбонової кислоти Етиловий ефір 2-аміно-4-фенілтіазол-5карбонової кислоти (2г, 8,1ммоль) розчиняли у ТГФ (50мл). Додавали триетиламін (25мл), диметилпіридин-4-іламін (0,1г, 0,8ммоль) і ди-третбутилдикарбонат (2г, 9,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і видаляли розчинники у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою флешхроматографією, елююючи із застосуванням градієнта 0-10% етилацетату у гексані(ах). з одержанням продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Вихід: 53%. N-Гідроксипропіонамідин Гідроксиламонійхлорид (69,5мл, 1моль) розчиняли в етанолі. Додавали NaOH (водн., 28%, 110мл) і пропіонітрил (71мл, 1моль). Реакційну суміш перемішували при 40°С протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували. Розчинник видаляли з фільтрату випарюванням у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою флешхроматографією, елююючи із застосуванням градієнта етилацетат/етанол 9/1, з одержанням вказаного продукту. Вихід: 52%. Наступну сполуку одержували аналогічно: N-Гідроксіацетамідин Одержаний з ацетонітрилу. трет-Бутиловий ефір [5-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]карбамінової кислоти Етиловий ефір 2-трет-бутоксикарбоніламіно-4фенілтіазол-5-карбоиової кислоти (1,9г, 5,6ммоль) розчиняли у безводному ТГФ (60мл). Додавали гідрид натрію (60% у маслі) і N-гідроксіацетамідин (0,83г, 11,2ммоль), розчинений у ТГФ (30мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і додавали етилацетат (75мл) і льодяну оцтову кислоту (0,43г). Органічну суміш промивали насиченим розчином солі (75мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (50мл), сушили за допомогою MgSO4 і вида 92330 34 ляли розчинники у вакуумі, одержуючи тверду речовину. Вихід: 36%. 1 H-ЯМР (CDCI3) (500МГц): δ 8,55 (уш., 1Н); 7,72 (м, 2Н); 7,43 (м, 3Н); 2,4 (с, 3Н); 1,5 (с, 9Н). Наступну сполуку одержували аналогічно: трет-Бутиловий ефір [5-(3-етил-[1,2,4] оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]карбамінової кислоти Одержаний з етилового ефіру 2-третбутоксикарбоніламіно-4-фенілтіазол-5-карбонової кислоти і N-гідроксипропіонамідину. 5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іламін трет-Бутиловий ефір [5-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]карбамінової кислоти суспендували у льодяній оцтовій кислоті (20мл). Додавали ТФОК (20мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш додавали до насиченого розчину солі (100мл) і аміаком доводили рН до -10. Суміш екстрагували ЕtOАс (2 75мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі (50мл). сушили за допомогою MgSO4 і видаляли розчинники у вакуумі, одержуючи тверду речовину білого кольору. Вихід 98%. 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (500МГц): δ 8,03 (уш., 2Н); 7,64 (м, 2Н); 7,43 (м, 3Н); 2,25 (с, 3Н). Наступну сполуку одержували аналогічно: 5-(3-Етил-[1,2,4] оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іламін Одержаний з трет-бутилового ефіру [5-(3етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]карбаімінової кислоти 1 H-ЯМР (d6-ДМСО) (500МГц): δ 8,03 (уш., 2Н); 7,64 (м, 2Н); 7,43 (м, 3Н); 2,67 (кв, 2Н);1,18 (т, 3Н). Гідразид 2-аміно-4-фенілтіазол-5-карбонової кислоти Етиловий ефір 2-аміно-4-фенілтіазол-5карбонової кислоти (5,0г, 20ммоль) суспендували у метанолі. Додавали моногідрат гідразину (5мл, 100ммоль) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали моногідрат гідразину (10мл) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 48 годин. До реакційної суміші додавали воду (100мл) і видаляли метанол випарюванням у вакуумі. Продукт випадав в осад і твердий продукт збирали фільтруванням. Вихід: 70%. 35 1 Н-ЯМР (d6-ДМСО) (500МГц): δ 8,9 (с, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 7,3 (м, 5H); 4,35 (с, 2Н). 5-(2-Аміно-4-фенілтіазол-5-іл)-3Н[1,3,4]оксодіазол-2-он Гідразид 2-аміно-4-фенілтіазол-5-карбонової кислоти (1г, 4,3ммоль) суспендували у тетрагідрофурані (50мл). Додавали триетиламін (5мл, 40ммоль) і карбонілдіімідазол (0,83г, 5,1ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою флеш-хроматографією. елююючи сумішшю етилацетат/гексан (1/1), з одержанням продукту у вигляді твердої речовини. Вихід: 20%. (3,4-Диметоксифеніл) ацетилхлорид (3,4-Диметоксифеніл)оцтову кислоту розчиняли в 1,2-дихлоретані (7мл) і ДМФА (0,07мл). По краплях додавали оксалілхлорид і реакційну суміш перемішували в атмосфері аргону протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі. Сирий продукт використовували без додаткового очищення. Одержання сполук за винаходом 1: 2-(3,4-Диметоксифеніл)-N-[5-(2-етил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід 200мкл 0,6М маточного розчину (3,4диметоксифеніл)оцтової кислоти змішували з 200мкл 0,3М маточного розчину EDC, що містить 1екв. етилдіізопропіламіну. Потім додавали 100мкл 0,3М маточного розчину 5-(2-етил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну. що містить 1eкв. DMAP. Реакційну суміш перемішували шляхом струшування протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Очищення здійснювали препаративною РХ-МС. Вихід: 13%. РХ/МС (m/z) 452,0 (МН+); RT=2,82: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 97%; 100%. Наступні сполуки одержують аналогічно: 2: 2-(3,4-Диметоксифеніл)-N-(5[1,2,4]оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетамід РХ/МС (m/z) 422,9 (МН+); RT=2,75; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 99%. 3: N-(5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2іл)ізобутирамід РХ/МС (m/z) 313,1 (МН+); RT=3,15; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 92%; 99%. 4: [5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]амід циклопропан-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 341,1 (МН+); RT=2,70; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 100%. 5: [5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]амід фуран-3-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 367,1 (МН+); RT=2,89; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 72%; 92%. 92330 36 6: N-[5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід PX/MC (m/z) 343,0 (MH+); RT=2,81; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 99%. 7: [5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]амід фуран-2-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 367,2 (МН+); RT=2,79; ступінь чистоти (УΦ, ELSD): 97%; 99%. 8: [5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 383,2 (МН+); RT=3,31; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 93%; 99%. 9: 2-Циклопентил-N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід PX/MC (m/z) 383.2 (MH+); RT=3,34; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 99%; 100%. 10: N-[5-(2-етил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід PX/MC (m/z) 329,1 (МН+); RT=2,63; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 99%; 100%. 11: (5-[1,2,4]Оксадіазол-3-іл-4-фенілтіазол-2іл)амід циклопропанкарбонової кислоти PX/MC (m/z) 312,9 (МH+); RT=2,55; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 95%; 100%. 12: [5-(2-Етил-2Н-тетразол-5-іл)-4-фенілтіазол2-іл]амід тіофен-3-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 383,1 (МН+); RT=3,03; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 90%; 99%. 13: 2-Циклопентил-N-(5-[1,2,4]оксадіазол-3-іл4-фенілтіазол-2-іл)ацетамід PX/MC (m/z) 355,1 (МН+); RT=3,18; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 97%; 99%. 14: [5-(2-Фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід фуран-3-карбоновоі кислоти PX/MC (m/z) 443,0 (МН+); RT=3,38; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 70%; 93%. 15: N-(5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2іл)ізобутирамід PX/MC (m/z) 313,1 (МH+); RT=3,12; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 97%. 16: (5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)амід фуран-2-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 337,0 (МH+); RT=3,14; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 99%. 17: 2-(3,4-Диметоксифеніл)-N-(5-фуран-2-іл-4фениітіазол-2-іл)ацетамід PX/MC (m/z) 421,1 (МН+); RT=3,02; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 98%. 18: (5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)амід циклопропанкарбонової кислоти 100мкл 0,3М маточного розчину 5-фуран-3-іл4-фенілтіазол-2-іламіну і 120мкл 0,3М маточного розчину піридину змішували з 120мкл 0,3М маточного розчину циклопропанкарбонілхлориду. Реакційну суміш перемішували шляхом струшування протягом ночі при кімнатній температурі. Очищення виконували за допомогою препаративної РХМС. Вихід: 1,1мг(12)%. PX/MC (m/z) 311,1 (МН+); RT=3,11; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 80%; 97%. Наступні сполуки одержують аналогічно: 19: 2-(3-Метоксифеніл)-N-(5-[1,2,4]оксадіазол3-іл-4-фенілтіазол-2-іл)ацетамід PX/MC (m/z) 393,1 (МН+); RT=2,95: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 100%. 37 20: 2-(3-Метоксифеніл)-N-[5-(2-фенетил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід PX/MC (m/z) 497,1 (МН+); RT=3,58; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 77%; 99%. 21: N-(5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2-іл)-2,2диметилпропіонамід PX/MC (m/z) 327,2 (МН+); RT=3,48; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 77%; 99%. 22: N-(5-Фуран-3-іл-4-фенілтіазол-2іл)пропіонамід PX/MC (m/z) 299,1 (МН+); RT=2,95; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 99%. 23: N-[5-(2-Фенетил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід PX/MC (m/z) 419,3 (МН+); RT=3,33; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 97%; 99%. 24: N-(5-Фуран-2-іл-4-фенілтіазол-2іл)пропіонамід PX/MC (m/z) 299,1 (МН+); RT=2,99; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 99%; 99%. 25: [5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід фуран-2-карбонової кислоти PX/MC (m/z) 353,1 (МН+); RT=2,62; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 99%. 26: 3,3-Диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутирамід PX/MC (m/z) 357,1 (МН+); RT=3,06; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 99%. 27: [5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти + РХ/МС (m/z) 327,2 (МН ): RT=2,49; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 77%; 95%. 28: 2-Циклопентил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід РХ/МС (m/z) 369,1 (МН+); RT=3,13; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 94%; 99%. 29: N-[5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід РХ/МС (m/z) 329,1 (МН+); RT=2,63: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 99%. 30: 3-Метил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бутирамід РХ/МС (m/z) 343,1 (МН+); RT=2,86; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 96%; 99%. 31: N-[5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід РХ/МС (m/z) 315,0 (МН+); RT=2,40; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 90%; 99%. 32: N-[5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетамід РХ/МС (m/z) 377,1 (МН+); RT=2,85; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 90%; 99%. 33: [5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід гексанової (капронової) кислоти РХ/МС (m/z) 357,1 (МН+); RT=3,13: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 99%; 99%. 34: N-[5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід РХ/МС (m/z) 383,1 (МН+); RT=2,83; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 80%; 95%. 35: N-[5-(2-Метил-2Н-тепіразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетамід 92330 38 РХ/МС (m/z) 301,0 (МН+); RT=2,13: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 94%; 99%. 36: 2,2-Диметил-N-[5-(2-метил-2Н-тетразол-5іл)-4-феяілтіазол-2-іл]пропіонамід + РХ/МС (m/z) 343,1 (МН ); RT=2,92; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 95%; 99%. 37: [5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід тіофен-3-карбонової кислоти РХ/МС (m/z) 369,1 (МН+): RT=2,85: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 85%; 99%. 38: N-[4-Феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]ізобутирамід РХ/МС (m/z) 357,1 (МН+); RT=3,08: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 99%; 99%. 39: 3-Метил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Нтетразол-5-іл)тіазол-2-іл]бутирамід РХ/МС (m/z) 371,2 (МН+); RT=3,28: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 97%; 99%. 40: N-[4-Феніл-5-(2чіропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]пропіонамід РХ/МС (т/2.) 343,1 (МН+); RT=2,87; ступінь чистота (УФ, ELSD): 90%; 97%. 41: 2-Феніл-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Нтетразол-5-іл)тіазол-2-іл]ацетамід РХ/МС (m/z) 405,1 (МН+); RT=3,29; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 94%; 99%. 42: N-[4-Феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід РХ/МС (m/z) 411,1 (МН+); RT=3,22; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 88%; 97%. 43: N-[4-Феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]ацетамід РХ/МС (m/z) 329,1 (МН+); RT=2,65; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 99%. 44: 2,2-Диметил-N-[4-феніл-5-(2-пропіл-2Нтетразол-5-іл)тіазол-2-іл]пропіонамід РХ/МС (m/z) 371,2 (МН+); RT=3,34; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 95%; 99%. 45: [4-Феніл-5-(2-пропіл-2Н-тетразол-5іл)тіазол-2-іл]амід тіофен-3-карбонової кислоти + РХ/МС (m/z) 397,1 (МН ); RT=3,29; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 93%; 99%. 46: N-[5-(2-Бутил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід РХ/МС (m/z) 371,2 (МН+); RT=3,31: ступінь чистоти (УФ, ELSD): 97%; 99%. 47: 2-Циклопентил-N-[5-(2-ізобутил-2Нтетразол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід РХ/МС (m/z) 411,2 (МН+); RT=3,73; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 98%; 99%. 48: N-[5-(2-ізобутил-2Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід РХ/МС (m/z) 425,1 (МН+); RT=3,40; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 84%; 95%. 49: N-[5-(2-Циклопропілметил-2Н-тетразол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-3-метилбутирамід РХ/МС (m/z) 383,2 (МН+); RT=3,32; ступінь чистоти (УФ, ELSD): 86%; 98%. 50: [5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід фуран-2-карбонової кислоти Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і фуран-2карбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 353,4 (МН+); RT=2,84 39 51: 3,3-Дітетил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутирамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і 3,3диметилбутирилхлориду. РХ/МС (m/z) 357,4 (МН+); RT=3,21 52: N-[5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бензамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і бензоїлхлориду. РХ/МС (m/z) 363,4 (МН+): RT=3,22 53: N-[5-(3-Eтил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бензамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і бензоїлхлориду. РХ/МС (m/z) 377,4 (МН+): RT=3,48 54: N-[5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]бензамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і бензоїлхлориду. РХ/МС (m/z) 363,4 (МН+); RT=3,11 55: [5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопропанкарбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 327,4 (МН+); RT=2,74 56: [5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопропанкарбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 341,4 (МН+); RT=3,05 57: [5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклопропан карбонової кислоти Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопропанкарбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 327,4 (МН+); RT=2,62 58: [5-(5-Етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклопропанкарбонової кислоти Одержаний з 5-етил-3-(4-фенілтіазол-5-іл)[1,2,4]оксадіазолу і циклопропанкарбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 341.4 (МН+); RT=2,96 59: 2-Циклопентил-N-[5-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопентилацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 369,5 (МН+); RT=3,43 60: 2-Циклопентил-N-[5-(3-етил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопентилацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 383,5 (МН+); RT=3,68 61: 2-Циклопентил-N-[5-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-iл]aцетамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклопентилацетилхлориду. 92330 40 РХ/МС (m/z) 369,5 (МН+): RT=3,30 62: 2-Цикложнтил-N-[5-(5-етил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-етил-3-(4-фенілтіазол-5-іл)[1,2,4]оксадіазолу і циклопентилацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 383,5 (МН+); RT=3,57 63: [5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іп]амід циклогексанкарбонової кислоти Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклогексанкарбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 369,5 (МН+); RT=3,41 64: [5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і циклогексанкарбонілхлориду. PX/MC (m/z) 383,5 (МН+); RT=3,67 65: [5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід циклогексанкарбонової кислоти Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і циклогексанкарбонілхлориду. PX/MC (m/z) 369,5 (МН+); RT=3,29 66: N-[5-(1-Метил-1Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід Одержаний з 5-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іламіну і ізобутирилхлориду. + PX/MC (m/z) 329,4 (МН ); RT=2,48 67: N-[5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ізобутирамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і ізобутирилхлориду. PX/MC (m/z) 343,4 (МН+); RT=3,17 68: 3-Метіиі-N-[5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутирамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і 3метилбутирилхлориду. PX/MC (m/z) 343,4 (МН+); RT=3,13 69: N-[5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-3-метилбутирамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і 3-метилбутирилхлориду. PX/MC (m/z) 357,4 (МН+); RT=3,40 70: 3-Метил-N-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іл]бутирамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і 3метилбутирилхлориду. PX/MC (m/z) 343,4 (МН+); RT=3,00 71: N-[5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і пропіонілхлориду. PX/MC(m/z)315,4(МН+); RT=2,63 12: N-[5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і пропіонілхлориду. РХ/МС (m/z) 329,4 (МН+); RT=2,94 41 73: N-[5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]пропіонамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і пропіонілхлориду. + РХ/МС (m/z) 315,4 (МН ); RT=2,52 74: N-[5-(3-Meтил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і фенілацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 377,4 (МН+); RT=3,15 75: N-[5-(3-Етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і фенілацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 391,5 (МН+); RT=3,39 76: N-[5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і фенілацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 377,4 (МН+); RT=3,04 77: N-[5-(5-Оксо-4,5-дигідро-[1,3,4]оксадіазол2-іл)-4-фенілтіазол-2-іл]-2-фенілацетамід Одержаний з 5-(2-аміно-4-фенілтіазол-5-іл)3Н-[1,3,4]оксадіазол-2-ону і фенілацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 379,4 (МН+); RT=2,59 78: N-[5-(5-Етил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-3-фенілакриламід Одержаний з 5-етил-3-(4-фенілтіазол-5-іл)[1,2,4]оксадіазолу і 3-фенілакрилоїлхлориду. PX/MC (m/z) 403,5 (МН+); RT=3,54 79: [5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4феніліпіазол-2-іл]амід гексанової (капронової) кислоти Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і гексаноїлхлориду. PX/MC (m/z) 357,4 (МН+); RT=3,41 80: [5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід гексанової (капронової) кислоти Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і гексаноїлхлориду. PX/MC (m/z) 357,4 (МН+): RT=3,29 81: N-[5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і тіофен-2ілацетилхлориду. PX/MC (m/z) 383,5 (МН+): RT=3,06 82: N-[5-(3-етил-[1,2,4] оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і тіофен-2ілацетилхлориду. PX/MC (m/z) 397,5 (МН+); RT=3,31 83: N-[5-(5-Meтил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2-тіофен-2-ілацетамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і тіофен-2ілацетилхлориду. PX/MC (m/z) 383,5 (МН+); RT=2,97 92330 42 84: N-[5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і ацетилхлориду. + PX/MC (m/z) 301,3 (МН ); RT=2,38 85: N-[5-(3-Eтил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і ацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 315,4 (МН+); RT=2,65 86: N-[5-(5-Метил-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і ацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 30 1,3 (МН+); RT=2,28 87: 2,2-Диметил-N-[5-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4-фенілтіазол-2іл]пропіонамід Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і 2,2диметилпропіонілхлориду. РХ/МС (m/z) 343,4 (МН+); RT=3,27 88: N-[5-(3-Eтил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]-2,2-диметилпропіонамід Одержаний з 5-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)4-фенілтіазол-2-іламіну і 2,2диметилпропіонілхлориду. РХ/МС (m/z) 3574 (МН+); RT=3,46 89: 2,2-Диметил-N-[5-(5-метил[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4-фенілтіазол-2іл]пропіонамід Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і 2,2диметилпропіонілхлориду. РХ/МС (m/z) 343,4 (МН+): RT=3,07 90: [5-(2-Метил-2Н-тетразол-5-іл)-4-тіофен-2ілтіазол-2-іл]амід фуран-3-карбонової кислоти Одержаний з 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4тіофен-2-ілтіазол-2-іламіну і фуран-3карбонілхлориду. + РХ/МС (m/z) 361,4 (МН ); RT=2,75 91: [5-(3-Метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід тіофен-3-карбонової кислоти Одержаний з 5-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і тіофен-3карбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 369,4 (МН+); RT=3,18 92: [5-(5-Метилі-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)-4фенілтіазол-2-іл]амід тіофен-3-карбонової кислоти Одержаний з 5-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3іл)-4-фенілтіазол-2-іламіну і тіофен-3карбонілхлориду. РХ/МС (m/z) 369,4 (МН+); RT=3,01 93: 2-(3,4-Диметоксифеніл)-N-[5-(2-метил-2Нтетразол-5-іл)-4-тіофен-2-ілтіазол-2-іл]ацетамід Одержаний з 5-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-4тіофен-2-ілтіазол-2-іламіну і (3,4диметоксифеніл)ацетилхлориду. РХ/МС (m/z) 445,5 (МН+); RT=2,69 43 92330 44 45 92330 46 47 Фармакологічне випробування Сполуки за винаходом піддавалися випробуванню наступними способами: Перевірка ефективності відносно А2Aрецептора Клонування кДНК людини, що кодує А2Aрецептор. кДНК одержували за допомогою зворотної транскрипції РНК ембріонального мозку людини з використанням випадкових праймерів (Clonetech). Подальшу полімеразну ланцюгову реакцію (PCR) виконували, використовуючи кДНК як матрицю і олігонуклеотиди TTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTC і TTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATC як праймери для ампліфікації. Ампліфікацію виконували, використовуючи Pfu-полімеразу (Stratagene, відповідно до рекомендації виробників) з температурою відпалу 54°С. Реакційну суміш аналізували за допомогою електрофорезу в агарозному гелі, вирізали смужку 1,2т.н. та елюювали ДНК. Елюйовану ДНК обробляли рестриктазами Mlul і ХbаІ та лігували у вектор рСІnео, відрізаючи за допомогою тих самих ферментів. ДНК виділяли і секвенували. Клітини СНО трансфікували клоном рСІnео, що експресує А2A-рецептор, і після 2-3 тижнів росту виділяли клітини зі стабільно інтегрованими плазмідами у присутності або 5мг/мл, або 10мг/мл G418. Клітини СНО, трансфіковані А2A-рецепторами, як описано вище, вирощували у поживній суміші F12 (модифікація kaighs. Life technologies) з 10% FCS, 1% глутаміну, 1% пеніциліну/стрептоміцину і 1мг/мл G418. За 24 години перед проведенням аналізу 10000 клітин/ямку висівали у костаровські 96ямкові планшети у середовище без G418 до 6080% конфлюентності. Клітини стимулювали за допомогою NECA (00-9498, кінцева концентрація 75нМ), що відповідає приблизно 80% ефективності агоніста. Клітинне середовище видаляли і клітини 3 рази промивали заздалегідь підготовленим PBS при 37°С та інкубували (на шейкері) у темряві при 25°С протягом 30 хвилин з 10мкл суспензії акцепторних кульок і 10мкл розчину випробовуваної сполуки або стандартної сполуки (0-10мкМ) перед додаванням 30мкл суспензії донорних кульок і додаткової інкубації протягом 60-120 хвилин у темряві. Планшети аналізували відповідно до інструкції виробника (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)). Акцепторні кульки суспендували у стимулюючому буфері (5мМ HEPES, 0,1% BSA у збалансованому сольовому розчині Хенкса, рН7,4, в/м феноловий червоний (Gibco)). Донорні кульки суспендували у лізуючому буфері (стимулюючий буфер з 0,3% Tween 20 і біотинільованим цАМФ) відповідно до інструкції виробника (Alpha screen, Perkin Elmer (Pachard Biosciense)). Данні апроксимували з нелінійною регресією і розраховували значення ІС50 і Ki з рівнянь: ІС50=([l]/(100/(100-%INH))/(1+([ag]/EC50) і Ki=IC50/(1-[ag]/EC50). 92330 48 де [І] являє собою концентрацію інгібітору, [ag] являє собою концентрацію випробовуваного агоніста, і ЕС50 являє собою концентрацію агоніста, необхідну для прояву половини максимального ефекту. Аналіз А2A-зв'язування: Мембранні препарати для аналізу зв'язування А2A-рецептора: Експресія у клітинах комах ДНК, що кодує А2A людини, вирізали з pCIneoконструкцій за допомогою Mlul і ХbаІ і субклонували у вектор pFASTBAC2. відрізаючи за допомогою ХbаІ і BssHII. Вставки рекомбінували у бакуловірусний вектор, використовуючи систему Bac-to-Bac® (Invitrogen). Генерацію і виділення бакуловірусу здійснювали, як описано дистриб'ютором (Invitrogen). Клітини High-Five (Invitrogen) вирощували при 27°С у суспензії до щільності 1*106 та інфікували МОl 0,5. Клітини збирали через 72 години після інфекції і готували мембрани. Клітини High-Five, що експресують А2A-рецептори, гомогенізували у 50мМ трис-буфері з рН7,4 в ультрагомогенізаторі Turrax. Мембрани розбавляли до концентрації 0,6мг/мл і додавали 2од. аденозиндеамінази (Rосhе)/мл мембранної суспензії. Перед застосуванням розчин заздалегідь інкубували 30 хвилин при 37°С. Аналіз зв'язування А2A: Аналіз зв’язування виконували у 96-ямковому плоскодонному планшеті, зв'язування ініціювали шляхом змішування (10,6мкг білка/ямку) з розчинами стандартних сполук або випробовуваних сполук (при кінцевих концентраціях 0-10мкМ) і 3HΖΜ241385 (R1036 від Tocris) з кінцевою концентрацією 1нМ. Всі випробовувані сполуки розбавляли 50нМ трис-буфером з ДМСО-маточних розчинів (2мМ або 10мМ). Реакційні суміші (кінцевий об'єм=200мкл) інкубували протягом 30 хвилин при 25°С і промивали водою на фільтрі Unifilter-GF/B. Фільтри сушили протягом 20 хвилин (37°С) перед додаванням 35мкл розчину Microscient-0 або Optiphase supermix і зчитували дані на детекторі Trilux counter протягом 1 хвилини. Дані апроксимували з нелінійною регресією і розраховували значення ІС50 і Ki з рівнянь: ІС50=([I]/(100/(100-%INH))/(1+[L](/KD) і Ki=IC50/(1-[L]/KD), де [І] являє собою концентрацію інгібітору, і [L] і KD являють собою, відповідно, концентрацію радіоактивної мітки і константу рівноваги реакції дисоціації радіоактивної мітки. Наведені як приклад сполуки 1-93 за винаходом є лігандами А2A-рецептора, такими як антагоністи, агоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи. що володіють зв'язувальною спорідненістю до А2A-рецептора людини з (Ki) 210нМ або менше. Приклади препаратів Фармацевтичні препарати за винаходом можуть бути одержані загальноприйнятими у даній галузі способами. Наприклад: таблетки можна одержувати змішуванням активного інгредієнта зі звичайними допоміжними речовинами і/або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші у звичайній таб 49 92330 летувальній машині. Приклади допоміжних речовин або розріджувачів включають в себе: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді і т.п. Можна використовувати будь-які інші допоміжні речовини або домішки, що звичайно застосовуються для таких цілей, такі як барвники, коригенти, консерванти і т.д., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можна одержувати шляхом розчинення активного інгредієнта і можливих домішок у частині розчинника для ін'єкції, переважно у стерильній воді, доводячи розчин до необхідного об'єму, стерилізації розчину і заповнення ним придатних ампул або флаконів. Можна додавати будь-які придатні домішки, що звичайно застосовуються у даній галузі, такі як агенти для надання розчину тонічності, консерванти, антиоксиданти і т.д. Типові приклади рецептур препаратів за винаходом наступні: 1) Таблетки, що містять 5,0мг сполуки за винаходом, у перерахунку на вільну основу: сполука 1 5,0мг лактоза 60мг кукурудзяний крохмаль 30мг гідроксипропілцелюлоза 2,4мг мікрокристалічна целюлоза 19,2мг кроскармелоза натрію типу А 2,4мг Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 50 стеарат магнію 0,84мг. 2) Таблетки, що містять 0,5мг сполуки за винаходом, у перерахунку на вільну основу: сполука 1 0,5мг лактоза 46,9мг кукурудзяний крохмаль 23.5мг повідон 1.8мг мікрокристалічна целюлоза 14,4мг кроскармелоза натрію типу А 1,8мг стеарат магнію 0,63мг 3) Сироп, що містить на мілілітр: сполука 1 25мг сорбіт 500мг гідроксипропілцелюлоза 15мг гліцерин 50мг метилпарабен 1мг пропілпарабен 0,1мг етанол 0,005 мл ароматизатор 0,05мг натрієва сіль сахарину 0,5мг вода до 1мл. 4) Розчин для ін'єкції, що містить на мілілітр: сполука 1 0,5мг сорбіт 5.1мг оцтова кислота 0,05мг натрієва сіль сахарину 0,5мг вода до 1мл. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

2-acylaminothiazole derivatives

Автори англійською

Larsen Mogens, Sams Anette Graven, Mikkelsen Gitte, Bang-Andersen Benny

Назва патенту російською

Производные 2-ациламинотиазола

Автори російською

Ларсен Могенс, Самс Анетте Гравен, Миккельсен Гитте, Бан-Андерсен Бенни

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/24, A61P 25/28, A61P 25/18, A61P 25/16, C07D 417/14, A61K 31/427, A61P 25/02

Мітки: похідні, 2-ациламінотіазолу

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/25-92330-pokhidni-2-acilaminotiazolu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 2-ациламінотіазолу</a>

Подібні патенти