Похідні 3-(сульфонамідоетил)індолу, призначені для використання як міметики глюкокортикоїдів при лікуванні запальних, алергічних і проліферативних захворювань

1. Сполука формули (І): UA (21) a200502726 (22) 12.08.2003 (24) 12.05.2008 (86) PCT/US2003/025062, 12.08.2003 (31) 60/407,438 (32) 29.08.2002 (33) US (46) 12.05.2008, Бюл.№ 9, 2008 р. (72) МАРШАЛЛ ДЕНІЕЛЬ РІЧАРД (73) БЬОРІНГЕР ІНГЕЛЬХАЙМ ФАРМАС'ЮТІКАЛЗ, ІНК. (56) HO, B.T. ET AL.: "Central Nervous System Depressive Acti vity of Some Amides of Tryptamine" J. MED. CHEM., vol. 14, no. 6, 1971, pages 553-554, XP002261118 WO 02 09702 A 07.02.2002 US 4 774 240 A 27.09.1988 NENAJDENKO V G ET AL: "A new convenient approach to chiral beta-aryl(heteroaryl)alkylamines" TETRAHEDRON: ASYMMETR Y, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERD AM, NL, vol. 12, no. 18, 15 October 2001 (2001-10-15), pages 25172527, XP004323477 ISSN: 0957-4166 WO 01 83471 A 08.11.2001 SHONO T ET AL : "Electroorganic chemistry 81: Anodic oxidation of sulfonamides and amidophosphates" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTR Y, AMERICAN CHEMIC AL SOCIETY. EASTON, US, vol. 49, 1984, pages 3711-3716, XP002241082 ISSN: 0022-3263 BAILEY A S ET AL: "FURTHER EXAMIN ATION OF THE REACTIONS OF SIMPLE INDOLES WITH ARENESULPHONYL AZIDES" JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TR ANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY. LETCHWORTH, GB, no. 15, 1973, pages 1602-1606, XP009014880 ISSN: 0300922X 2 (19) 1 3 82675 4 де R3, R4, R5 і R6 кожен необов’язково незалежно X Y заміщений групами-замісниками в кількості від R 8 R7 однієї до трьох, вибраними з С 1-С3алкілу, С1O 4 R (I) С3алкокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано, аміно R9 N S R2 або трифторметилу; 10 R7 і R8 кожен незалежно являє собою водень або R5 R1 O R6 R , С1-С5алкіл, кожний з яких необов’язково заміщеу якій: ний групами-замісниками в кількості від однієї до 1 R являє собою водень або С 1-С5алкіл, кожний з трьох, яких необов’язково незалежно заміщений групамиде кожна група-замісник радикала R7 і R8 незалезамісниками в кількості від однієї до трьох, вибражно являє собою С1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2ними з С 1-С5алкілу, C1-С5алкенілу, С2-С5алкінілу, С5алкініл, С3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гідрокси, галогену або оксо; гетероарил, С1-С5алкокси, С2-С5алкенілокси, С2-С5 2 R являє собою С 1-С5алкіл, карбоцикл, арил або алкінілокси, арилокси, ацил, С1-С5алкоксикарбоніл, гетероарил, кожний з яких необов’язково заміщеС1-С5алканоїлокси, амінокарбоніл, С1ний групами-замісниками в кількості від однієї до С5алкіламінокарбоніл, С1-С5діалкіламінокарбоніл, п’яти, амінокарбонілокси, С1-С5алкіламінокарбонілокси, де кожна група-замісник радикала R2 незалежно С1-С5діалкіламінокарбонілокси, С1являє собою С 1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2С5алканоїламіно, С1-С5алкоксикарбоніламіно, С1С5алкініл, С3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, С5алкілсульфоніламіно, С1гетероарил, С1-С5алкокси, С2-С5алкенілокси, C1С5алкіламіносульфоніл, С1С5алкінілокси, арилокси, ацил, С1С5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоС5алкоксикарбоніл, С1-С5алканоїлокси, амінокаркси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трибоніл, С1-С5алкіламінокарбоніл, С1фторметилтіо, нітро або аміно, де атом азоту неС5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С1обов’язково незалежно моно- або дизаміщений С 1С5алкіламінокарбонілокси, С1C5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту С5діалкіламінокарбонілокси, С1-С5алканоїламіно, необов’язково незалежно заміщений С1-С5алкілом; С1-С5алкоксикарбоніламіно, С1або С1-С5алкілтіо, де атом сірки необов’язково С5алкілсульфоніламіно, С1окислений до сульфоксиду або суль фону, С5алкіламіносульфоніл, С1де кожна група-замісник радикала R7 і R8 необС5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоов’язково незалежно заміщена групамикси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраабо аміно, де атом азоту необов’язково незалежно ними з С 1-С3алкілу, С1-С3алкокси, галогену, гідромоно- або дизаміщений С 1-С5алкілом або арилом; кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, або група уреїдо, де будь-який атом азоту необR9 і R10 кожний являє собою водень або С 1ов’язково незалежно заміщений С 1-С5алкілом; або С5алкіл, кожний з яких необов’язково заміщений С1-С5алкілтіо, де атом сірки необов’язково окислегрупами-замісниками в кількості від однієї до ний до сульфоксиду або сульфон у; трьох, де кожна група-замісник радикала R2 необде кожна група-замісник радикала R9 і R10 незалеов’язково незалежно заміщена групамижно являє собою С1-С5алкіл, C2-C5алкеніл, С2замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраС5алкініл, С3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, ними з С 1-С5алкілу, С1-С5алкокси, галогену, гідрогетероарил, С1-С5алкокси, С2-С5алкенілокси, С2кси, оксо, ціано або аміно, де атом азоту необС5алкінілокси, арилокси, ацил, С1ов’язково незалежно моно- або дизаміщений С 1С5алкоксикарбоніл, С1-С5алканоїлокси, амінокарС5алкілом, боніл, С1-С5алкіламінокарбоніл, С1R3, R4, R5 і R6 кожен незалежно являють собою С5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С1водень або С1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2-С5алкініл, С5алкіламінокарбонілокси, С1С3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С5діалкіламінокарбонілокси, С1-С5алканоїламіно, С1-С5алкокси, С2-С5алкенілокси, С2-С5алкінілокси, С1-С5алкоксикарбоніламіно, С1арилокси, ацил, С1-С5алкоксикарбоніл, С1С5алкілсульфоніламіно, С1С5алканоїлокси, амінокарбоніл, С1С5алкіламіносульфоніл, С1С5алкіламінокарбоніл, С1-С5діалкіламінокарбоніл, С5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоамінокарбонілокси, С1-С5алкіламінокарбонілокси, кси, ціано, трифторметил, трифторметокси, триС1-С5діалкіламінокарбонілокси, С1фторметилтіо, нітро або аміно, де атом азоту неС5алканоїламіно, С1-С5алкоксикарбоніламіно, С1обов’язково незалежно моно- або дизаміщений С 1С5алкілсульфоніламіно, С1С5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту С5алкіламіносульфоніл, С1необов’язково незалежно заміщений С1-С5алкілом; С5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоабо С1-С5алкілтіо, де атом сірки необов’язково кси, ціано, трифторметил, трифторметокси, триокислений до сульфоксиду або суль фону, фторметилтіо, нітро або аміно, де атом азоту неде кожна група-замісник радикала R9 і R10 необобов’язково незалежно моно- або дизаміщений С 1ов’язково незалежно заміщена групамиС5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту замісниками в кількості від однієї до трьох, вибранеобов’язково незалежно заміщений С1-С5алкілом; ними з С 1-С3алкілу, С1-С3алкокси, галогену, гідроабо С1-С5алкілтіо, де атом сірки необов’язково кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, окислений до сульфоксиду або суль фону, Х являє собою груп у CH2, необов’язково заміщену однією або двома групами-замісниками, або групу R3 5 82675 6 NH, необов’язково заміщену однією групоюде кожна група-замісник радикалів R7 і R8 незалезамісником, якщо відсутній необов’язковий зв’язок жно являє собою С1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2з X, або С5алкініл, С3-C8циклоалкіл, арил, галоген, трифтоявляє собою групу СН, необов’язково заміщену рметил, трифторметокси, трифторметилтіо або однією групою-замісником або N, якщо відсутній С1-С5 алкілтіо, де атом сірки необов’язково окиснеобов’язково присутній зв’язок з X; і лений до сульфоксиду або сульфону, Y являє собою груп у СН2, необов’язково заміщену де кожна група-замісник радикалів R7 і R8 неободнією або двома групами-замісниками, або групу ов’язково незалежно заміщена групамиNH, необов’язково заміщену однією групоюзамісниками в кількості від однієї до трьох, вибразамісником, якщо відсутній необов’язково присутними з С 1-С3алкілу, С1-С3алкокси, галогену, гідроній зв’язок з Y, або кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, являє собою групу СН, необов’язково заміщену R9 і R10 кожний являють собою водень або С 1однією групою-замісником, або N, якщо відсутній С5алкіл, кожний з яких необов’язково заміщений необов’язково присутній зв’язок з Y, групами-замісниками в кількості від однієї до де кожна група-замісник фрагмента Х і Y незалежтрьох, но являє собою С 1-С3алкіл, С1-С3алкокси, галоген, де кожна група-замісник радикалів R9 і R10 незагідрокси, оксо, ціано, аміно або трифторметил, лежно являє собою С 1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2де кожна пунктирна лінія представляє необС5алкініл, С3-C8циклоалкіл, арил, галоген, трифтоов’язково присутній зв’язок, за умови, що в сполуці рметил, трифторметокси, трифторметилтіо або формули (І) є один необов’язково присутній зв’язок С1-С5 алкілтіо, де атом сірки необов’язково окисабо нема такого необов’язково присутнього лений до сульфоксиду або сульфону, зв’язку, де кожна група-замісник радикалів R9 і R10 необабо її та утомер, проліки, сольват або сіль. ов’язково незалежно заміщена групами2. Сполука формули (І) за п. 1, де Х означає групу замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраNH, і Y означає групу СН, або її таутомер, проліки, ними з С 1-С3алкілу, С1-С3алкокси, галогену, гідросольват або сіль. кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, 3. Сполука формули (І) за п. 2, у якій: або її та утомер, проліки, сольват або сіль. R1 являє собою водень або С 1-С5алкіл, кожний з 4. Сполука формули (І) за п. 2, у якій: яких необов’язково незалежно заміщений групамиR1 означає водень; замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраR2 являє собою фенільну або гетероарильну груними з С 1-С5алкілу, С2-С5алкенілу, С2-С5алкінілу, пу, кожна з яких необов’язково заміщена групамигідрокси, галогену або оксо; замісниками в кількості від однієї до трьох, R2 являє собою групу С 1-С5алкіл, феніл, нафтил де кожна група-замісник радикала R2 незалежно або гетероарил, кожна з яких необов’язково заміявляє собою С 1-С5алкіл або галоген, щена групами-замісниками в кількості від однієї до де кожна група-замісник радикала R2 необп’яти, ов’язково незалежно заміщена групамиде кожна група-замісник радикала R2 незалежно замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраявляє собою С 1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2ними зС 1-С5алкілу; С5алкініл, С3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, феніл, R3, R4, R5 і R6 кожен незалежно являє собою вонафтил, гетероарил, С1-С5алкокси, С2день або галоген; С5алкенілокси, С2-С5алкінілокси, арилокси, триR7 і R8 кожен незалежно являє собою водень або фторметил, трифторметокси, галоген або аміно, С1-С5алкіл, кожний з яких необов’язково заміщеде атом азоту необов’язково незалежно моно- або ний групами-замісниками в кількості від однієї до дизаміщений С 1-С5алкілом або арилом, або С1трьох, С5алкілтіо; де кожна група-замісник радикалів R7 і R8 незале2 де кожна група-замісник радикала R необжно являє собою С 1-С5алкіл, ов’язково незалежно заміщена групамиде кожна група-замісник радикалів R7 і R8 необзамісниками в кількості від однієї до трьох, вибраов’язково незалежно заміщена групаминими з С 1-С5алкілу, С1-С5алкокси, галогену, гідрозамісниками в кількості від однієї до трьох, вибракси, оксо, ціано або аміно, де атом азоту необними з С 1-С3алкілу; і ов’язково незалежно моно- або дизаміщений С 1-С5 R9 і R10 кожний являє собою водень, алкілом, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуR3, R4, R5 і R6 кожен незалежно являє собою воки. день або С1-С5алкіл, С2-С5алкеніл, С2-С5алкініл, 5. Сполука формули (І) за п. 2, у якій принаймні С3-C8циклоалкіл, С1-С5алкокси, С2-С5алкенілокси, один з радикалів R1, R2, R7, R8 , R9 або R10 являє С2-С5алкінілокси, арилокси, ацил, С1собою С 1-С5алкіл, або таутомер, проліки, сольват С5алкоксикарбоніл, С1-С5алканоїлокси, галоген, або сіль цієї сполуки. гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифто6. Сполука формули (І) за п. 2, у якій принаймні рметокси, трифторметилтіо або С 1-С5алкілтіо, де два з радикалів R1 R2, R7, R8, R9 або R10 являють атом сірки необов’язково окислений до сульфоксобою С 1-С5алкіл, або таутомер, проліки, сольват сиду або сульфону; або сіль цієї сполуки. R7 і R8 кожен незалежно являють собою водень 7. Сполука формули (І) за п. 2, у якій принаймні або С1-С5алкіл, кожний з яких необов’язково замітри з радикалів R1 R2, R7, R8, R9 або R10 являють щений групами-замісниками в кількості від однієї собою С 1-С5алкіл, або таутомер, проліки, сольват до трьох, або сіль цієї сполуки. 7 82675 8 8. Сполука формули (І) за п. 2, де кожна група[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5-хлортіофензамісник радикала R2 необов’язково незалежно 2-сульфонової кислоти; заміщена групами-замісниками в кількості від одні2-xлop-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-6єї до трьох, вибраними з метилу, метокси, хлору, метилбензолсульфонамід; брому або диметиламіно, або таутомер, проліки, [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід4,5сольват або сіль цієї сполуки. дихлортіофен-2-сульфонової кислоти; 9. Сполука формули (І) за п. 2, у якій: 3-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2R2 являє собою груп у С1-С 5алкіл, феніл, нафтил, метилбензолсульфонамід; 2-тіофен або 3-тіофен, або таутомер, проліки, со2,6-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1льват або сіль цієї сполуки. метилетил]бензолсульфонамід; 10. Сполука формули (І) за п. 2, де Х і Y є незамі2,4-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1щеними, або таутомер, проліки, сольват або сіль метилетил]бензолсульфонамід; цієї сполуки. 5-фтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-211. Сполука формули (І) за п. 2, у якій Х і Y обидва метилбензолсульфонамід; означають групи СН або СН 2, або таутомер, пролі2,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1ки, сольват або сіль цієї сполуки. метилетил]бензолсульфонамід; 12. Сполука формули (І) за п. 2, у якій Х і Y обидва 4-бутил-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1означають групи N або NH, або таутомер, проліки, метилетил]бензолсульфонамід; сольват або сіль цієї сполуки. N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,613. Сполука формули (І) за п. 2, у якій один з Х і Y триізопропілбензолсульфонамід; являє собою групу СН або CH2, а інший з Х і Y яв2,5-дибром-3,6-дифтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1ляє собою N або групу NH, або таутомер, проліки, метилетил]бензолсульфонамід; сольват або сіль цієї сполуки. N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,3,5,614. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступних тетраметилбензолсульфонамід; сполук: [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід-4-бром-2,54-трет-бутил-N-[2-(1Н-індол-3-іл)-1дихлортіофен-3-сульфонової кислоти; метилетил]бензолсульфонамід; 4-трет-бутил-N-[1-(1H-індол-32,5-дихлор-N-[2-(1Н-індол-3-іл)-1ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[1-(1H-індол-34-трет-бутил-N-[2-(1Н-індол-3ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 4-трет-бутил-N-[2-(5-метокси-1H-індол-3-іл)-12,5-дихлор-N-[2-(1Н-індол-3метилетил]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[2-(5-метокси-1H-індол-3-іл)-12,5-дихлор-N-[2-(7-метил-1Н-індол-3метилетил]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 4-трет-бутил-N-[1-метил-2-(2-метил-1H-індол-34-трет-бутил-N-[2-(5-метокси-1Н-індол-3іл)етил]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[1-метил-2-(2-метил-1H-індол-32,5-дихлор-N-[2-(5-метокси-1Н-індол-3іл)етил]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 4-трет-бутил-N-[2-(1H-індол-3-іл)-2метиловий ефір (R)-2-(4-третметилпропіл]бензолсульфонамід; бутилбензолсульфоніламіно)-3-(1Н-індол-32,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-2іл)пропіонової кислоти; метилпропіл]бензолсульфонамід; 4-трет-бутил-N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6метилетил]бензолсульфонамід; триметилбензолсульфонамід; 4-тpeт-бyтил-N-[1-метил-2-(1-метил-1Н-індол-3N-[1-гідроксиметил-2-(1H-індол-3-іл)етил]-2,4,6іл)етил]бензолсульфонамід; триметилбензолсульфонамід; 4-тpeт-бyтил-N-[1-гідроксиметил-2-(1Н-індол-32,4,6-тpимeтил-N-[1-метил-2-(1-метил-1H-індол-3іл)етил]бензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід; 5-фтор-N-[2-(1Н-індол-3-іл)-1-метилетил]-24-трет-бyтил-N-[2-(lH-iндoл-3-iл)eтил]-Nметоксибензолсульфонамід; мeтилбeнзoлcyльфoнaмiд; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5N-[2-(1H-індол-3-іл)етил]-2,4,6,Nдиметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; тетраметилбензолсульфонамід; 2,4,5-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метиловий ефір (5)-3-(1H-індол-3-іл)-2-(2,4,6метилетил]бензолсульфонамід; триметилбензолсульфоніламіно)пропіонової кисN-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6лоти; триметилбензолсульфонамід; N[2-(1H-індол-3-іл) етил]-2,4,6N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,3,4,5,6триметилбензолсульфонамід; пентаметилбензолсульфонамід; метиловий ефір (R)-3-(1H-індол-3-іл)-2-(2,4,6N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4-метокси-2,3,6триметилбензолсульфоніламіно)пропіонової кистриметилбензолсульфонамід; лоти; 3,4-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил] бенN-[1-(1H-індол-3-ілметил)пропіл]-2,4,6золсульфонамід; триметилбензолсульфонамід; 4-(1,1-диметилпропіл)-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6метилетил]бензолсульфонамід; триметилбензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-iл)-1-метилетил]-4N-[2-(4-бензилокси-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]ізопропілбензолсульфонамід; 2,4,6-триметилбензолсульфонамід; 9 82675 10 2,4,6-тpимeтил-N-[1-мeтил-2-(7-мeтил-1H-iндoл-32-фтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1іл)етил]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1H-індол-3N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4іл)етил]бензолсульфонамід; трифторметоксибензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6,NN-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4тетраметилбензолсульфонамід; трифторметилбензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід нафталін-12,4-дифтop-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1сульфонової кислоти; метилетил]бензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід нафталін-24-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,5сульфонової кислоти; диметилбензолсульфонамід; N-{5-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетилсульфамоїл]-42-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилтіазол-2-іл}ацетамід; метилетил]бензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід-7[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 2,5хлорбензо[1,2,5]оксадіазол-4-сульфонової кислодихлортіофен-3-сульфонової кислоти; ти; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2-метил-5[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід хінолін-8нітробензолсульфонамід; сульфонової кислоти; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4трифторметилбензолсульфонамід; йодбензолсульфонамід; 3-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 4,5N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4дибромтіофен-2-сульфонової кислоти; динітробензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 4N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2бензолсульфонілтіофен-2-сульфонової кислоти; нітробензолсульфонамід; 5-бром-N-[2-(1H-індол-3-іл]-1-метилетил]-23,5-дихлор-2-гідрокси-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метоксибензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-3,4N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-3диметоксибензолсульфонамід; нітробензолсульфонамід; 2,3-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-14-бpoм-N-[2-(1H-iндoл-3-iл)-1метилетил]бензолсульфонамід; мeтилeтил]бeнзoлcyльфoнaмiд; 2-бpoм-N-[2-(1H-індол-3-іл)-14-фтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; 5-піридин-2-ілтіофен-2-сульфонової кислоти [24-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід; метилетил]бензолсульфонамід; 3-бром-N-[2-(1H-індол-3-іл)-14-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-3метилетил]бензолсульфонамід; нітробензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2N-{4-[2-(1H-індол-3-іл)-1трифторметоксибензолсульфонамід; метилетилсульфамоїл]феніл}ацетамід; 3-ціано-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4метилетил]бензолсульфонамід; нітробензолсульфонамід; 2-ціано-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4метилетил]бензолсульфонамід; метоксибензолсульфонамід; N-[2-(1H-iндoл-3-iл)-1-мeтилeтил]-2-мeтoкcи-5[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 2-(2,2,2метилбензолсульфонамід; трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-72-хлор-4-фтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1сульфонової кислоти; метилетил]бензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-35-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2метилбензолсульфонамід; метоксибензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2-нітро-4[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5-хлор-4трифторметилбензолсульфонамід; нітротіофен-2-сульфонової кислоти; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-3[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід біфеніл-4трифторметилбензолсульфонамід; сульфонової кислоти; 2,3,4-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-(2метилетил]бензолсульфонамід; нітрофеніл)метансульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,5[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5-бромтіофендиметоксибензолсульфонамід; 2-сульфонової кислоти; 3,4-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-12,6-дифтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; 3-хлор-4-фтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4-метокси-3,5метилетил]бензолсульфонамід; динітробензолсульфонамід; 4-етил-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4метилетил]бензолсульфонамід; метансульфонілбензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2пропілбензолсульфонамід; метансульфонілбензолсульфонамід; 4-бром-2,5-дифтор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-14-ацетил-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; метилетил]бензолсульфонамід; 11 82675 12 3,5-дихлор-N-[2-(1Н-індол-3-іл)-1N-[2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6метилетил]бензолсульфонамід; триметилбензолсульфонамід і N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-3,5-біс2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1H-індол-3трифторметилбензолсульфонамід; іл)етил]бензолсульфонамід, N-[2-(1H-iндол-3-iл)-1-метилетил]-4або таутомер, проліки, сольват або ciль цієї сполуметилбензолсульфонамід; ки. [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 3,517. Фармацевтична композиція, яка містить ефекдиметилизоксазол-4-сульфонової кислоти; тивну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-16 або [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки бензолсульфонілтіофен-2-сульфонової кислоти і і фармацевтично прийнятний наповнювач або но[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 5-хлор-1,3сій. диметил-1H-піразол-4-тіосульфонової кислоти, 18. Спосіб одержання сполуки формули (І) R3 або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуX ки. Y R8 R7 15. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступних O 4 R (I) сполук: 9 N S R2 R [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 510 диметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; R5 R1 O R6 R , N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,61 2 у якій R означає Н, і R , R3, R4, R5, R6, R7 , R8 , R9, триметилбензолсульфонамід; R10, Х і Y є такими, як визначено в п. 1, спосіб N-[2-(1Н-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,3,4,5,6включає взаємодію аміноетилгетероциклу формупентаметилбензолсульфонамід; ли (ІІ) із сульфонілгалогенідом формули (III) у приN-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4-метокси-2,3,6сутності придатної основи з одержанням при цьотриметилбензолсульфонамід; му сполуки формули (І) 2-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-6R3 X метилбензолсульфонамід; Y R 8 R7 2,6-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1R4 (ІІ) метилетил]бензолсульфонамід; NH2 2,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1R9 5 R R1 0 метилетил]бензолсульфонамід; R6 N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6O O (ІІІ) триізопропілбензолсульфонамід; + S [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 4-бром-2,5Cl R2 дихлортіофен-3-сульфонової кислоти; Основа 4-тpет-бутил-N-[1-(1H-індол-3ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; R3 X 2,4,6-трихлор-N-[1-(1H-індол-3Y R8 R7 ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; O 4 R (I) N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6N S R2 R9 триметилбензолсульфонамід; H O R10 N-[1-(1H-індол-3-ілметил)пропіл]-2,4,6R5 R6 . триметилбензолсульфонамід; 19. Спосіб одержання сполуки формули (І) N-[2-(6-фтop-1Н-iндoл-3-iл)-1-мeтилeтил]-2,4,6R3 X триметилбензолсульфонамід; Y R8 R7 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1H-індол-3O 4 R (I) іл)етил]бензолсульфонамід і N S R2 R9 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(7-метил-1H-індол-310 R5 R1 O іл)етил]бензолсульфонамід, R6 R , 1 8 9 або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуу якій R , R і R кожний являє собою Н, і R2, R3, ки. R4, R5, R6, R7, R10, Х і Y є такими, як визначено в п. 16. Сполука за п. 1, яку вибирають з наступних 1, спосіб включає: сполук: (а) взаємодію альдегіду формули (V) з нітросполуN-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6кою формули (VI) у присутності ацетату амонію й триметилбензолсульфонамід; оцтової кислоти з одержанням при цьому нітроал2,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1кену формули (VII) метилетил]бензолсульфонамід; R3 X N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6Y триізопропілбензолсульфонамід; 4 R (V) [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 4-бром-2,5CHO дихлортіофен-3-сульфонової кислоти; R5 2,4,6-трихлор-N-[1-(1H-індол-3R6 ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; NO2 + R7 VI N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[1-(1H-індол-3-ілметил)пропіл]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; 13 82675 14 i (в) взаємодію проміжної сполуки формули (II) із сульфонілгалогенідом формули(III) у присутності придатної основи з одержанням при цьому сполуки формули (І) NH4 OAc4 HOAc R3 X Y R7 R3 (II) R4 NO2 R5 Y R7 R4 ІІ R6 (б) відновлення нітроалкену формули (VII) із придатним відновлювальним агентом з одержанням при цьому проміжної сполуки формули (II) R3 X Y + R3 R6 ІІІ Cl X Y R7 R4 Відновлення X O S Основа NO2 R5 R6 O R2 VII NH2 R5 R7 R4 R3 X N H Y R5 R7 R4 R6 O S I R2 O (ІІ) NH2 R5 R6 Даний винахід стосується міметиків або лігандів глюкокортикоїдів, способів одержання таких сполук, їх використання у фармацевтичних композиціях, і їх застосування для модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора, лікування захворювань або хворобливих станів, зв'язаних з функціонуванням глюкокортикоїдного рецептора, у пацієнтів, які потребують такого лікування, і інших видів застосування. Глюкокортикоїди, клас кортикостероїдів, являють собою ендогенні гормони, які виявляють значний вплив на імунну систему і багато систем органів. Вони пригнічують ряд імунних і запальних функцій за допомогою інгібування запальних цитокінів, таких як IЛ-1 (IЛ - скор. від інтерлейкін), IЛ-2, ІЛ-6 і ФНП (ФНП - скор. від фактор некрозу пухлини), за допомогою інгібування метаболітів арахідонової кислоти, включаючи простагландини і лейкотриєни, зниження кількості Т-лімфоцитів і зниження експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах [P. J. Barnes, Clin. ScL, 1998, v.94, pp.557-572; P. J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci, 1993, v.14, pp.436- 441]. Ha додаток до цих впливів глюкокортикоїди стимулюють продукування глюкози в печінки і катаболізм білків, беруть участь у встановленні електролітного і водного балансу, знижують абсорбцію кальцію і інгібують функціонування остеобластів. Наявність протизапальної і імуносупресорної активності в ендогенних глюкокортикоїдів сприяло розвитку досліджень синтетичних похідних глюкокортикоїдів, які включають дексаметазон, преднізон і преднізолон [L. Parente, Glucocorticoids, N. J. Goulding and R. J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp.35-54]. Як було виявлено, ці сполуки можуть широко використовуватися для лікування запальних, імунних і алергічних порушень і розладів, включаючи ревматичні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, юнацький артрит і анкілозуючий спондиліт, дерматологічні захворювання, які включають псоріаз і пемфігус, алергічні порушення і розлади, які включають алергічний риніт, атопічний дерматит і контактний дерматит, легеневі стани, які включають астму і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), і для лікування інших імунних і запальних захворювань, таких як хвороба Крона, виразковий коліт, системна еритематозний вовчок, аутоімунний хронічний активний гепатит, остеоартрит, тендиніт і бурсит [J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding, RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp.161174]. Ці сполуки також використовують для запобігання відторгненню при трансплантації органів. Ha жаль, необхідний терапевтичний ефект глюкокортикоїдів супроводжує ряд небажаних побічних ефектів, деякі з яких можуть бути важкими і небезпечними для життя. Такі побічні ефекти включають зміни рідинного й електролітного балансу, набряк, збільшення ваги, гіпертензію, м'язову слабість, розвиток або загострення цукрового діабету й остеопороз. Таким чином, є особлива необхідність у сполуках, які мали би менші побічні ефекти, але зберігали б сильну протизапальну дію, що особливо необхідно для лікування хронічних захворювань. На клітинному рівні медіатором впливу глюкокортикоїдів служить глюкокортикоїдний рецептор [R.H. Oakley, J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. 15 82675 16 Goulding, R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, новлена порівнянням спорідненості зв'язування з 2001, pp.55-80]. Глюкокортикоїдний рецептор є глюкокортикоїдним рецептором у порівнянні зі представником класу структурно споріднених внуспорідненістю зв'язування з іншими рецепторами трішньоклітинних рецепторів, які при взаємодії з сімейства стероїдних рецепторів, включаючи вкалігандом можуть виконувати функцію фактора зані вище рецептори. транскрипції, що впливає на експресію генів [R. M. Глюкокортикоїди також стимулюють продукуEvans, Science, 1988, 240, pp.889- 895]. Інші предвання глюкози в печінці при протіканні процесу, ставники сімейства стероїдних рецепторів вклюякий називається глюконеогенезом, вважають, що чають рецептори мінералокортикоїду, прогестеромедіаторами цього процесу є акти трансактивації. ну, естрогену й андрогену. Додатково до вказаних Підвищене продукування глюкози може приводити вище ефектів глюкокортикоїдів гормони, які вплидо загострення діабету тип у II, тому сполука, яка вають на це сімейство рецепторів, мають значний селективно інгібує продукування глюкози, медіатовплив на гомеостаз в організмі, метаболізм мінером якого є глюкокортикоїд, може бути в цьому ральних речовин, реакцію на стрес і формування випадку терапевтично корисною [J. E. Freidman et статевих ознак: [Glucocorticoids, NJ. Goulding and al., J. Biol. Chem., 1997, 272, pp.31475-31481]. RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001], вклюНові ліганди глюкокортикоїдного рецептора чений в даний опис у повному обсязі як посиланбули описані в науковій і патентній літературі. Наня, для більш повної характеристики попереднього приклад, в [опублікованій заявці PCT, номер публірівня техніки. кації WO 99/33786], розкриті похідні трифенілпроЗапропоновано молекулярний механізм, який панаміду, які можуть бути використані для пояснює корисну протизапальну дію і наявність лікування запальних захворювань. В [опублікованебажаних побічних ефектів [наприклад, S. Heck et ній заявці PCT, номер публікації WO 00/66522], al., EMBO J, 1994, v.17, pp.4087-4095; H. M. описані нестероїдні сполуки як селективні модуляReichardt et al., Cell, 1998, 93, pp.531-541; F. тори глюкокортикоїдного рецептора, які можуть Tranche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., бути корисні для лікування метаболічних і запаль1998, v.8, pp.532-538]. Як вважають, багато метаних захворювань. В [опублікованій заявці PCT, болічних і кардіоваскулярних побічних ефектів є номер публікації WO 99/41256], описані тетрацикнаслідком процесу, який називається трансактилічні модулятори глюкокортикоїдного рецептора, вацією. У процесі трансактивації за транслокацією які можуть бути корисні для лікування імунних, зв'язаного з лігандом глюкокортикоїдного рецепаутоімунних і запальних захворювань. У [патенті тора до ядер відбувається зв'язування з елеменUS №5688810] описані різні нестероїдні сполуки як тами відгуку на глюкокортикоїд (GREs - скор. від модулятори глюкокортикоїдного й інших стероїдангл. glucocorticoid response elements) у промотуних рецепторів. В [опублікованій заявці PCT, ноючій ділянці генів, зв'язаних із проявом побічного мер публікації WO 99/63976], описані нестероїдні ефекту, наприклад, таких як фосфоенолпіруваткаглюкокортикоїдні антагоністи, селективні у віднорбоксикіназа (PEPCK скор. від англ. шенні впливу на печінку, які мають потенційну моphosphoenolpyruvate carboxy kinase), у випадку жливість використання для лікування діабету. В підвищеного продукування глюкози. Результатом є [опублікованій заявці PCT, номер публікації WO підвищення швидкості транскрипції цих генів, що, 00/32584], розкриті нестероїдні сполуки, які мають як вважають, приводить, у кінцевому рахунку, до протизапальну активність з розділенням проявів побічних ефектів, які спостерігаються. Вважають, протизапального і метаболічного ефектів. В [опубщо протизапальна дія є наслідком процесу, який лікованій заявці PCT, номер публікації WO називається трансрепресією. Як правило, транс98/54159], описані нестероїдні циклічно заміщені репресія являє собою процес, незалежний від ациланіліди із змішаною гестагенною і андрогензв'язування з ДНК, який є результатом інгібування ною активністю. У [патенті US 4880839] описані каскадів реакцій, медіаторами яких є NF-kВ і AP-1, ациланіліди, які мають активністю у відношенні що приводить до регулювання в зворотному нанастання або збереження вагітності, а в [заявці EP прямку багатьох запальних і імунних медіаторів. 253503] розкриті ациланіліди з антиандрогенними Додатково до цього відзначають, що ряд побічних властивостями. В [опублікованій заявці PCT, ноефектів, які спостерігаються, може бути наслідком мер публікації WO 97/27852], описані аміди, які є перехресної реакційної здатності доступних у певінгібіторами фарнезил-протеїнтрансферази. ний момент глюкокортикоїдів і інших стероїдних Як було встановлено, сполуки, які взаємодіють рецепторів, зокрема, рецепторів мінералкортикоїіз глюкокортикоїдним рецептором при проведенні ду і прогестерону. дослідження зв'язування, можуть бути агоністами Таким чином, може бути можливим виявлення або антагоністами. Властивості агоністу, які протаких лігандів глюкокортикоїдного рецептора, які являються сполукою, можуть бути оцінені при провисокоселективні, і, після зв'язування, можуть веденні дослідження трансактивації або трансрепроз'єднати протікання каскадів реакцій трансактиресії, описаних вище. Беручи до уваги вації і трансрепресії, що дозволить одержати теефективність, яку виявляють доступні глюкокортирапевтичні агенти з меншими побічними ефектакоїдні лікарські засоби у відношенні запальних і ми. Описано систему методик аналізу, які імунних захворювань, і, з урахуванням відповідних використовуються для оцінки впливу на трансакпобічних ефектів, зберігається необхідність у тивацію і трансрепресію [наприклад, див. C. M. створенні нових агоністів глюкокортикоїдного реBamberger, H. M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, цептора, які мають селективность у відношенні 30 (suppl. 3), pp.6-9]. Селективність по відношенню інших членів сімейства стероїдних рецепторів і до глюкокортикоїдного рецептора може бути встарізну трансактиваційну і трансрепресійну актив 17 82675 18 ність. Альтернативно може бути виявлено, що C5алкіламінокарбонілокси, C1сполуки мають антагоністичну активність, Як заC5діалкіламінокарбонілокси, C1-C5алканоїламіно, значалося вище, глюкокортикоїди стимулюють C1-C5алкоксикарбоніламіно, C1-C5алкіл сульфоніпродукування глюкози в печінці. Підвищене продуламіно, C1-C5алкіламіносульфоніл, C1кування глюкози, індуковане надлишком глюкокорC5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карботикоїду, може загострити перебіг діабету або ініцікси, ціано, трифторметил, трифторметокси, триювати латентний діабет. Таким чином, ліганд фторметилтіо, нітро, або аміно, де атом азоту неглюкокортикоїдного рецептора, який, як виявлено, обов'язково незалежно моно- або дизаміщений C1є антагоністом, може бути корисний у тому числі і C5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту для лікування або профілактики діабету. необов'язково незалежно заміщений C1-C5алкілом; Даний винахід стосується сполук формули (І): або C1-C5алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або суль фону, у якому R3, R4, R5 і R6 кожен необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з C 1-C3алкілу, C1-C3алкокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу; R7 і R8 кожен незалежно являють собою водень або C1-C5алкіл, кожний з яких необов'язково заміщений групами-замісниками в кількості від у якій: однієї до трьох, 1 R означає водень або означає C1-C5 алкіл, де кожна група-замісник радикала R7 і R8 некожний з яких необов'язково незалежно заміщений залежно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2групами-замісниками в кількості від однієї до C5алкініл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, трьох, вибраними з C1-C5алкілу, C2-C5алкенілу, C2гетероарил, C1-C5алкокси, C2-C5алкенілокси, C2C5алкінілу, гідрокси, галогену, або оксо; C5алкінілокси, арилокси, ацил, C12 R являє собою групу C1-C5алкіл, карбоцикл, C5алкоксикарбоніл, C1-C5алканоїлокси, амінокарарил або гетероарил, кожна з яких необов'язково боніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, C1заміщена групами-замісниками в кількості від одніC5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, C1єї до п'яти, C5алкіламінокарбонілокси, C1де кожна група-замісник радикала R2 незалеC5діалкіламінокарбонілокси C1-C5алканоїламіно, жно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2C1-C5алкоксикарбоніламіно, C1C5алкініл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, C5алкілсульфоніламіно, C1гетероарил, C1-C5алкокси, C2-C5алкенілокси, C2C5алкіламіносульфоніл, C1C5алкінілокси, арилокси, ацил, C1C5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоC5алкоксикарбоніл, C1-C5алканоїлокси, амінокаркси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трибоніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, C1фторметилтіо, нітро, або аміно, де атом азоту неC5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, C1обов'язково незалежно моно- або дизаміщений C1C5алкіламінокарбонілокси, C1C5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту C5діалкіламінокарбонілокси, C1-C5алканоїламіно, необов'язково незалежно заміщений C1-C5алкілом; C1-C5алкоксикарбоніламіно, C1або C1-C5алкілтіо, де атом сірки необов'язково C5алкілсульфоніламіно, C1окислений до сульфоксиду або суль фону, C5алкіламіносульфоніл, С1де кожна група-замісник радикала R7 і R8 неС5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбообов'язково незалежно заміщена групамикси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро, замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраабо аміно, де атом азоту необов'язково незалежно ними з C1-C3 алкілу, C1-C3алкокси, галогену, гідромоно- або дизаміщений C1-C5 алкілом або арилом; кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, або уреїдо, де будь-який атом азоту необов'язково R9 і R10 кожний являє собою водень або C1незалежно заміщений C1-C5алкілом; або С1C5алкіл, кожний з яких необов'язково заміщений С5алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений групами-замісниками в кількості від однієї до до сульфоксиду або сульфону; трьох, 2 де кожна група-замісник радикала R неободе кожна група-замісник радикала R9 і R10 нев'язково незалежно заміщена групамизалежно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраC5алкініл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, ними з C1-C5алкілу, C1-C5алкокси, галогену, гідрогетероарил, C1-C5алкокси, C2-C5алкенілокси, C2кси, оксо, ціано або аміно, де атом азоту необов'яC5алкінілокси, арилокси, ацил, C1зково незалежно моно- або дизаміщений C1C5алкоксикарбоніл, C1-C5алканоїлокси, амінокарC5алкілом, боніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, C1R3, R4, R5 і R6 кожен незалежно являють соC5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, C1бою водень або C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2C5алкіламінокарбонілокси, C1C5алкініл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, арил, C5діалкіламінокарбонілокси, C1-C5алканоїламіно, гетероарил, C1-C5алкокси, C2-C5алкенілокси, C2C1-C5алкоксикарбоніламіно, C1C5алкінілокси, арилокси, ацил, C1C5алкілсульфоніламіно, C1C5алкоксикарбоніл, C1-C5алканоїлокси, амінокарC5алкіламіносульфоніл, C1боніл, C1-C5алкіламінокарбоніл, С1C5діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбоС5діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, C1кси, ціано, трифторметил, трифторметокси, три 19 82675 20 фторметилтіо, нітро, або аміно, де атом азоту неC5алкініл, C3-C8циклоалкіл, C1-C5алкокси, C2обов'язково незалежно моно- або дизаміщений C1C5алкенілокси, C2-C5алкінілокси, арилокси, ацил, C5алкілом; або уреїдо, де будь-який атом азоту C1-C5алкоксикарбоніл, C1-C5алканоїлокси, галоген, необов'язково незалежно заміщений C1-C5алкілом; гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифтоабо C1-C5алкілтіо, де атом сірки необов'язково рметокси, трифторметилтіо, або C1-C5алкілтіо, де окислений до сульфоксиду або суль фону, атом сірки необов'язково окислений до сульфокде кожна група-замісник радикала R9 і R10 несиду або сульфону; обов'язково незалежно заміщена групамиR7 і R8 кожен незалежно являють собою возамІсниками в кількості від однієї до трьох, вибрадень або C1-C5алкіл, кожний з яких необов'язково ними з C1-C3алкілу, C1-C3алкокси, галогену, гідрозаміщений групами-замісниками в кількості від кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, однієї до трьох, X означає групу CH2, необов'язково заміщену де кожна група-замісник радикала R7 і R8 неоднією або двома групами-замісниками або NH залежно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2груп у, необов'язково заміщену однією групоюC5алкініл, C3-C8циклоалкіл, арил, галоген, трифтозамісником, якщо відсутній необов'язково присутрметил, трифторметокси, трифторметилтіо, або ній зв'язок з X, C1-C5алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислеабо X означає групу CH, необов'язково заміний до сульфоксиду або сульфон у, щену однією групою-замісником або N, якщо відсуде кожна група-замісник радикала R7 і R8 нетній необов'язково присутній зв'язок з X; і обов'язково незалежно заміщена групамиY являє собою групу CH2, необов'язково замізамісниками в кількості від однієї до трьох, вибращену однією або двома групами-замісниками, або ними з C1-C3алкілу, C1-C3алкокси, галогену, гідрогруп у NH, необов'язково заміщену однією групоюкси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, замісником, якщо відсутній необов'язково присутR9 і R10 кожний являє собою водень або C1ній зв'язок з Y, або C5алкіл, кожний з яких необов'язково заміщений являє собою групу CH, необов'язково заміщегрупами-замісниками в кількості від однієї до ну однією гр упою-замісником або N, якщо відсутній трьох, необов'язково присутній зв'язок з Y, де кожна група-замісник радикала R9 і R10 неде кожна група-замісник груп X і Y незалежно залежно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2являє собою C1-C3алкіл, C1-C3алкокси, галоген, C5алкініл, C3-C8циклоалкіл, арил, галоген, трифтогідрокси, оксо, ціано, аміно, або трифторметил, рметил, трифторметокси, трифторметилтіо або де кожна пунктирна лінія представляє необоC1-C5алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислев'язково присутній зв'язок, за умови, що в сполуці ний до сульфоксиду або сульфон у, формули (І) є один необов'язково присутній зв'язок де кожна група-замісник радикала R9 і R10 неабо нема такого необов'язково присутнього зв'язобов'язково незалежно заміщена групамику, замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраабо таутомер, проліки, сольват або сіль цієї ними з C1-C3алкілу, C1-C3алкокси, галогену, гідросполуки. кси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, Один з варіантів здійснення даного винаходу або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї включає сполуки формули (І), у якій: сполуки. R1 означає водень або означає C1-C5алкіл, коІнший аспект даного винаходу стосується спожний з яких необов'язково незалежно заміщений лук формули (І), у якій: групами-замісниками в кількості від однієї до R1 означає водень; трьох, вибраними з C1-C5алкілу, C2-C5алкенілу, C2R2 означає фенільну або гетероарильну групу, C5алкінілу, гідрокси, галогену або оксо; кожна з яких необов'язково заміщена групамиR2 являє собою групу C1-C5алкіл, феніл, нафзамісниками в кількості від однієї до трьох, тил або гетероарил, кожний з яких необов'язково де кожна група-замісник радикала R2 незалезаміщений групами-замісниками в кількості від жно являє собою C1-C5алкіл або галоген, однієї до п'яти, де кожна група-замісник радикала R2 неободе кожна група-замісник радикала R2 незалев'язково незалежно заміщена групамижно являє собою C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраC5алкініл, C3-C8циклоалкіл, гетероцикліл, феніл, ними з C1-C5алкілу; нафтил, гетероарил, C1-C5алкокси, C2R3, R4, R5 і R6 кожен незалежно являють соC5алкенілокси, C2-C5алкінілокси, арилокси, трибою водень або галоген; фторметил, трифторметокси, галоген або аміно, R7 і R8 кожен незалежно являють собою воде атом азоту необов'язково незалежно моно- або день або C1-C5алкіл, кожний з яких необов'язково дизаміщений C1-C5алкілом або арилом, або C1заміщений групами-замісниками в кількості від C5алкілтіо; однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала R2 неободе кожна група-замісник радикала R7 і R8 нев'язково незалежно заміщена групамизалежно означає C1-C5алкіл, замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраде кожна група-замісник радикала R7 і R8 неними з C1-C5алкілу, C1-C5алкокси, галогену, гідрообов'язково незалежно заміщена групамикси, оксо, ціано, або аміно, де атом азоту необозамісниками в кількості від однієї до трьох, вибрав'язково незалежно моно- або дизаміщений C1ними з C1-C3алкілу; і C5алкілом, R9 і R10 кожний означає водень, 3 4 5 6 R , R , R і R кожен незалежно являють соабо таутомер, проліки, сольват або сіль цієї бою водень або C1-C5алкіл, C2-C5алкеніл, C2сполуки. 21 82675 Інший варіант здійснення даного винаходу включає сполуку формули (І), у якій принаймні один, два або три радикали R1, R2, R7, R8, R9 або R10 являють собою C1-C5алкіл, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. Інший варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (І), де кожна групазамісник радикала R2 необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з метилу, метокси, хлору, брому або диметиламіно, або таутомер, проліки, сольват або сіль таких сполук. Ще один варіант здійснення даного винаходу включає сполуку формули (І), у якій є група C1C5алкіл, феніл, нафтил, 2-тіофен або 3-тіофен група, або таутомер, проліки, сольват або сіль такої сполуки. Важливий аспект даного винаходу стосується сполук формули (І), де X означає групу NH, і Y означає групу CH, або таутомеру, проліків, сольвату або солі такої сполуки. Інші варіанти здійснення даного винаходу включають сполуки формули (І), у якій X i Y є незаміщеними, або обидва X і Y означають групи CH або СН2, або обидва X і Y означають N або групу NH, або один з X і Y означає груп у CH або СН2, а інший з X і Y означає N або групу NH, або таутомер, проліки, сольват або сіль такої сполуки. Наступні сполуки є характерними представниками сполук формули (І) згідно із даним винаходом: 22 23 82675 24 25 82675 26 27 82675 28 29 82675 30 31 82675 32 Переважні сполуки формули (І) включають наступні сполуки: [2-(1Н-індол-3-іл)-1-метилетил]амід5диметиламінонафталін-1-сульфонової кислоти; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метил етил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,3,4,5,6пентаметилбензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-4-метокси2,3,6-триметилбензолсульфонамід; 2-хлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-6метилбензолсульфонамід; 2,6-дихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1 -метил етил]бензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триізопропілбензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]амід 4-бром2,5-дихлортіофен-3-сульфонової кислоти; 4-тpет-бутил-N-[1-(1H-індол-3ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[1-(1H-індол-3ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[1-(1H-індол-3-ілметил)пропіл]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1Hіндол-3-іл)етил]бензолсульфонамід; і 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(7-метил-1Hіндол-3-іл)етил]бензолсульфонамід, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. Більш переважні сполуки формули (І) включають наступні сполуки: N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метил етил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; 2,4,6-трихлор-N-[2-(1H-індол-3-іл)-1метилетил]бензолсульфонамід; N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триізопропілбензолсульфонамід; [2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил] мід 4-бром-2,5дихлортіофен-3-сульфонової кислоти; 2,4,6-трихлор-N-[1-(1H-індол-3ілметил)пропіл]бензолсульфонамід; N-[2-(5-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[1-(1H-індол-3-ілметил)пропіл]-2,4,6триметилбензолсульфонамід; N-[2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)-1-метил етил]2,4,6-триметилбензолсульфонамід; і 2,4,6-триметил-N-[1-метил-2-(6-метил-1Hіндол-3-іл)етил]бензолсульфонамід, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. 33 82675 Даний винахід також надає спосіб одержання сполуки формули (І) 34 . у якій R1 являє собою H, і R2, R3, R4, R5, R6, R7, R , R9, R10 , X i Y є такими, як визначено в п.1 формули винаходу, спосіб включає взаємодію аміноетилгетероциклу формули (II) із суль фонілгалогенідом формули (III) у присутності придатної основи з одержанням при цьому сполуки формули (І) 8 . Даний винахід також надає спосіб одержання сполуки формули (І) у якій кожний з радикалів R1, R8 і R9 являє собою H, і R2, R 3, R4 , R5 , R6 , R7, R10 , X i Y є такими, як визначено в п.1 формули винаходу, спосіб включає: (а) взаємодію альдегіду формули (V) з нітросполукою формули (VI) у присутності ацетату амонію й оцтової кислоти з одержанням при цьому нітроалкену формули (VII) (б) відновлення нітроалкену формули (VII) придатним відновлювальним агентом з одержанням при цьому проміжної сполуки формули (II) (в) взаємодію проміжної сполуки формули (II) із сульфонілгалогенідом формули (III) у присутності придатної основи з одержанням при цьому сполуки формули (І) Відповідно до іншого варіанта сполуки згідно із даним винаходом вводять до складу фармацевтичних композицій, які включають ефективну кількість, переважно, фармацевтично ефективну кількість сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки, і фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. Даний винахід також стосується способу модулювання функції глюкокортикоїдного рецептора в пацієнта, спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. Крім того, даний винахід стосується способу лікування захворювання або хворобливого стану, медіатором якого є глюкокортикоїдний рецептор, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. Додатково даний винахід також включає спосіб лікування захворювання або хворобливого стану, вибраного з групи, яка включає діабет типу II, ожиріння, серцево-судинні захворювання, гіпертензію, артеріосклероз, неврологічні захворювання, пухлини наднирників і гіпофіза і глаукому, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. Даний винахід також стосується способу лікування захворювання, яке характеризується перебігом запального, алергічного або проліферативного процесу, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. Відповідно до переважного варіанта здійснення даного винаходу захворювання, яке характеризується перебігом запального, алергічного або проліферативного процесу, вибирають з наступної групи: (і) захворювання легень; (іі) ревматичні захворювання або аутоімунне захворювання або захворювання суглобів; (ііі) алергічні захворювання; (iv) захворювання кровоносних судин; (v) дерматологічні захворювання; (vi) захворювання нирок; (vii) захворювання печінки; (viii) шлунковокишкові захворювання; (iх) проктологічні захворювання; (х) захворювання очей; (хі) захворювання вуха, горла і носа (ЛОР-захворювання); (хіі) неврологічні захворювання; (хііі) захворювання крові; (xi v) пухлини; (xv) ендокринні захворювання; (xvi) захворювання, зв'язані з трансплантацією органів або тканин і захворювання, зв'язані з відторгненням трансплантата (реакція «трансплантат проти 35 82675 36 хазяїна»); (xvii) важкі шокові стани; (xviii) замісна тодом ядерного магнітного резонансу (метод терапія; і (хі х) біль запального генезу. MPP), комп'ютерної томографії (КТ-сканування) Відповідно до іншого переважного варіанта або позитронної емісійної томографії (ПЕТ). здійснення даного винаходу захворювання, яке Даний винахід також дозволяє одержати набір характеризується перебігом запального, алергічдля діагностичного дослідження in vitro функціонуного або проліферативного процесу, вибирають з вання глюкокортикоїдного рецептора в зразку, наступної групи: діабет типу І, остеоартрит, синднабір включає: (а) діагностично ефективну кільром Гайена-Барре (гострий первинний ідіопатичкість сполуки згідно із даним винаходом або тауний полірадикулоневрит), рестеноз після черезштомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки; і кірної транслюмінальної коронарної ангіопластики, (б) інструкції з використання діагностичного набохвороба Альцгеймера, гострий і хронічний біль, ру. атеросклероз, реперфузійні пошкодження, захвоВикористовувані терміни й умовні позначення рювання, зв'язані з резорбцією кістки, застійна Терміни, яким не дано спеціальне тлумачення серцева недостатність, інфаркт міокарда, термічне в тексті заявки, використовуються в тому звичайпошкодження, множинні пошкодження органів внаному значенні, у якому їх застосовує фа хівець у слідок травми, гострий гнійний менінгіт, некротиданій галузі техніки, з урахуванням розкриття визуючий ентероколіт і синдроми, зв'язані з гемодіанаходу і контексту. При використанні в описі й у лізом, лейкофорезом і трансфузією гранулоцитів. доданій формулі винаході, якщо не вказане інше, Крім того, даний винахід стосується способів наведені нижче терміни мають вказане значення і лікування захворювань або хворобливих станів, використовуються вказані нижче умовні позначки. вказаних вище, у пацієнта, який потребує такого А. Хімічна номенклатура, терміни й умовні полікування, способи включають послідовне або одзначки ночасне введення пацієнту (а) ефективної кількосДля груп, радикалів або фрагментів, вказаних ті фармацевтично прийнятної сполуки згідно із нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується даним винаходом або таутомеру, проліків, сольваперед назвою групи, наприклад, C1-C10алкіл ознату або солі цієї сполуки, і (б) фармацевтично причає алкільну груп у, яка містить від одного до 10 йнятного глюкокортикоїду. атомів вуглецю. Термін "нижча" у відношенні будьДаний винахід додатково надає спосіб аналізу який вуглецьвмісної групи означає групу, яка місфункціонування глюкокортикоїдного рецептора в тить від 1 до 8 атомів вуглецю, відповідно до типу досліджуваному зразку, цей спосіб включає: (а) групи (тобто, циклічна група повинна містити приконтактування зразка з вибраною кількістю сполунаймні 3 атоми для того, щоб побудувати кільце). ки згідно із даним винаходом або таутомеру, проЯк правило, у відношенні груп, які включають дві ліків, сольвату або солі цієї сполуки; і (б) детектуабо більше підгрупи, гр упа, вказана останньою, вання кількості сполуки згідно із даним винаходом являє собою точку приєднання радикала, наприабо таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї клад, "алкіларил" означає моновалентний радикал сполуки, зв'язаного з глюкокортикоїдними рецепформули AIk-Ar-, у той час як "арилалкіл" означає торами в досліджуваному зразку. Відповідно до моновалентний радикал формули Ar-AIk- (де AIk переважного варіанта здійснення винаходу в споявляє собою алкільну групу, і Ar означає арильну луку згідно із даним винаходом або в таутомер, груп у). Крім того, передбачається використання проліки, сольват або сіль цієї сполуки вводять міттерміна, що позначає моновалентний радикал, ку, використовуючи детектований маркер, вибрадля позначення бівалентного радикала в тому ний з наступного ряду: радіоактивна мітка, флуовипадку, коли бівалентний радикал може бути поресцентна мітка, хемілюмінесцентна мітка, будований відповідним чином, і навпаки. Якщо не хромофор і спінова мітка. вказане інше, для усіх формул і груп передбачаДаний винахід також стосується способу побуються і використовуються загальноприйняті знадови карти розподілу глюкокортикоїдного рецепчення термінів, причому атоми знаходяться у ватора в зразку або в організмі пацієнта, спосіб лентному стані, який забезпечує стабільність включає: (а) контактування зразка або введення сполуки. пацієнту сполуки згідно із даним винаходом або Терміни "алкіл" або "алкільна група" означатаутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполують насичений аліфатичний вуглеводневий моноки, яка має детектовану мітку; (б) детектування валентний радикал з лінійним або розгалуженим розподілу в просторі і кількості сполуки згідно із ланцюгом. Прикладами, які ілюструють викорисданим винаходом або таутомеру, проліків, сольватання цього терміну, служать такі групи, як метил, ту або солі цієї сполуки, яка містить детектовану етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, нмітку і зв'язаного з глюкокортикоїдними рецептопентил, 1,1-диметилетил (трет-бутил) і подібні до рами у досліджуваному зразку або в організмі паних групи. Для них може бути використане умовне цієнта з використанням засобів для одержання позначення "AIk". карти розподілу; і (в) побудову карти просторового Терміни "алкеніл" або "алкенільна група" ознарозподілу і кількості сполуки, яка є предметом дачають аліфатичний вуглеводневий моновалентний ного винаходу, або таутомеру, проліків, сольвату радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або солі цієї сполуки, яка містить детектований який містить принаймні один вуглець-вуглецевий маркер, зв'язаний із глюкокортикоїдними рецептоподвійний зв'язок. Прикладами, що ілюстр ують рами в зразку. Відповідно до переважного варіанвикористання цього терміна, служать такі групи, як та здійснення даного винаходу побудову карти етеніл, пропеніл, н-бутенил, ізобутеніл, 3розподілу здійснюють методом, вибраним з радіометилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, десцинтиграфії, побудови розподілу в просторі меценіл і подібні до них групи. 37 82675 38 Терміни "алкініл" або "алкінільна група" ознавключають алкілкарбонільні групи й арилкарбонічають аліфатичний вуглеводневий моновалентний льні групи. радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, Терміни "ациламіно" або "ациламіногрупа" який містить принаймні один вуглець-вуглецевий означають моновалентний радикал формули потрійний зв'язок. Прикладами, які ілюструють RC(O)N(R)-, у якій кожен радикал R являє собою використання цього терміна, служать такі групи, як замісник, вибраний з водню або групи-замісника. етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3Терміни "алкоксикарбоніл" або "алкоксикарбометилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл, децинільна група" означають моновалентний радикал ніл і подібні до них гр упи. формули AIkO-C(O)-, де AIk означає алкіл. ПриТерміни "алкілен" або "алкіленова група" ознаклади алкоксикарбонільних груп включають метокчають насичений аліфатичний вуглеводневий бісикарбоніл, етоксикарбоніл, третвалентний радикал з лінійним або розгалуженим бутилоксикарбоніл і подібні до них гр упи. ланцюгом, який містить певну кількість атомів вугТерміни "арилоксикарбоніл" або "арилоксикалецю. Прикладами, які ілюструють використання рбонільна група" означають моновалентний радицього терміна, є такі групи, як метилен, етилен, кал формули ArO-C(O)-, де Ar означає арил. пропілен, н-бутилен і подібні до них групи, і еквіТерміни "алкілкарбонілокси" або "група алкілвалентним чином як альтернатива вони можуть карбонілокси" або "алканоїлокси" або "група алкабути позначені як -(алкіл)-. ноїлокси" означають моновалентний радикал фоТерміни "алкенілен" або "алкеніленова група" рмули AIkC(O)O-, у якій AIk означає алкіл. означають аліфатичний вуглеводневий бівалентТерміни "арилкарбонілокси" або "арилкарбоніний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюлокси група" або "ароїлокси" або "група ароїлокси" гом, який містить певну кількість атомів вуглецю і означають моновалентний радикал формули принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний ArC(O)O-, у якій Ar означає арил. зв'язок. Прикладами, які ілюструють використання Терміни "алкіламінокарбонілокси" або "алкілацього терміна, служать такі групи, як етенілен, мінокарбонілокси група" означають моновалентпропенілен, н-бутенілен і подібні до них гр упи, і ний радикал формули R2NC(O)O-, у якій кожен R еквівалентним чином як альтернатива вони монезалежно являє собою водень або нижчий алкіл. жуть бути позначені як -(алкіленіл)-. Термін "алкоксикарбоніламіно" або "алкоксиТерміни "алкінілен" або "алкініленова група" карбоніламіно група" означають моновалентний означають аліфатичний вуглеводневий бівалентрадикал формули ROC(O)NH-, у якій R означає ний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюнижчий алкіл. гом, який містить принаймні один вуглецьТерміни "алкілкарбоніламіно" або "група алкілвуглецевий потрійний зв'язок. Прикладами, які карбоніламіно", або "алканоїламіно" або "алканоїілюструють використання цього терміна, служать ламіногрупа" означають моновалентний радикал такі групи, як етинілен, пропінілен, н-бутинілен, 2формули AIkC(O)NH-, у якій AIk означає алкіл. бутинілен, 3-метилбутинилен, н-пентинілен, гептиПриклади алкілкарбоніламіногруп включають аценілен, октинілен, децинілен і подібні до них групи, і тамідо (CH3C(O)NH-). еквівалентним чином як альтернатива такі групи Терміни "алкіламінокарбонілокси" або "група можуть бути позначені як -(алкініл)-. алкіламінокарбонілокси" означають моновалентТерміни "алкокси" або "алкоксигрупа" означаний радикал формули AIkNHC(O)O-, у якій AIk ють моновалентний радикал формули AIk-, у якій означає алкіл. AIk означає алкільну груп у. Прикладами, які ілюстТерміни "аміно" або "аміно група" означають рують використання цих термінів, служать групи груп у -NH2. метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, Терміни "алкіламіно" або "алкіламіногрупа" втор-бутокси, тpет-бутокси, пентокси і подібні до означають моновалентний радикал формули них гр упи. (AIk)NH-, у якій AIk означає алкіл. Приклади алкіТерміни "арилокси", "арилокси група" означаламіногруп включають метиламіно, етиламіно, ють моновалентний радикал формули ArO-, де Ar пропіламіно, бутиламіно, тpет-бутиламіно і подібні являє собою арил. Прикладами, які ілюструють до них гр упи. використання цього терміна, служать такі групи, як Терміни "діалкіламіно" або "діалкіламіногрупа" фенокси, нафтокси і подібні до них групи. означають моновалентний радикал формули Терміни "алкілкарбоніл", "алкілкарбонільная (AIk)(AIk)N-, де кожен AIk незалежно являє собою група", "алканоїл", або "алканоїльная група" ознаалкіл. Приклади діалкіламіногруп включають дичають моновалентний радикал формули AIkC(O)-, метиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, дипроде AIk означає алкіл або водень. піламіно, етилпропіламіно і подібні до них групи. Терміни "арилкарбоніл", "арилкарбонільна Терміни "заміщений аміно" або "заміщена амігрупа", "ароїл" або "ароїльная група" означають ногрупа" означають моновалентний радикал формоновалентний радикал формули ArC(O)-, де Ar мули -NR2, де кожен радикал R незалежно являє означає арил. собою замісник, вибраний з водню або певних заТерміни "ацил" або "ацильна група" означають місників (але де обидва радикали R не можуть моновалентний радикал формули RC(O)-, де R бути воднем). Приклади замісників включають являє собою замісник, вибраний з ряду, який алкіл, алканоїл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетевключає водень або органічний замісник. Приклароцикліл, гетероарил, гетероарилалкіл і подібні до ди таких замісників включають алкіл, арил, ариланих гр упи. лкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетеТерміни "алкоксикарбоніламіно" або "група алроарилалкіл і подібні до них групи. Вказані групи коксикарбоніламіно" означають моновалентний 39 82675 40 радикал формули AIkOC(O)NH-, де AIk являє соатомів вуглецю і водню, який може включати одне бою алкіл. або більше конденсоване кільце (кільця) або з'єдТерміни "уреїдо" або "група уреїдо" означають нані містком кільця, переважно 5-7-членну мономоновалентний радикал формули R2NC(O)NH-, у циклічную або 7-10-членну біциклічну кільцеву якій кожен радикал R незалежно являє собою восистему. Якщо не вказане інше, циклоалкільне день або алкіл. кільце може бути приєднане до будь-якого атома Терміни "галоген" або "група галоген" означавуглецю, якщо це приводить до одержання стабіють груп у фтор, хлор, бром або йод. льної структури, і що стосується заміщення, то Термін "галоген" при вказівці замісника ознабудь-який придатний атом вуглецю може бути зачає, що один або більше атомів водню групи заміміщеним, якщо це приводить до одержання стабінені галогеном. льної структури. Приклади циклоалкільних груп Терміни "галогеналкіл" або "галогеналкільна включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, група" означають насичений аліфатичний вуглециклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, водневий моновалентний радикал з лінійним або циклодецил, норборнаніл, адамантил, тетрагідророзгалуженим ланцюгом, у якому один або більше нафтил (те тралін), 1-декалініл, біцикатомів водню незалежно замінені атомами галогело[2.2.2]октаніл, 1-метилциклопропіл, 2ну. Прикладами, які ілюструють використання цьометилциклопентил, 2-метилциклооктил і подібні до го терміна, служать такі групи, як хлорметил, 1,2них гр упи. диброметил, 1,1,1-трифторпропіл, 2-йодбутил, 1Терміни "циклоалкеніл" або "циклоалкенільна хлор-2-бром-3-фторпентил і подібні до них групи. група" означають стабільний аліфатичний 5-15Терміни "сульфаніл", "сульфанільна група", членний моноциклічний або поліциклічний моно"тіоефір", або "тіоефірна гр упа" означають бівалевалентний радикал, який містить принаймні один нтний радикал формули -S-. вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і який склаТерміни "алкілтіо" або "група алкілтіо" означадається тільки з атомів вуглецю і водню, такий ють моновалентний радикал формули AIkS-, де радикал може включати одне або більше конденAIk означає алкіл. Прикладами, що ілюструють соване кільце або з'єднані містком кільця, перевавикористання цього терміна, служать такі групи, як жно 5-7-членну моноциклічну або 7-10-членну біметилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, нциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, бутилтіо і подібні до них групи. циклоалкенільне кільце може бути приєднане до Терміни "арилтіо" або "арилтіо група" означабудь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до ють моновалентний радикал формули ArS-, у якій одержання стабільної структури, і що стосується Ar означає арил. заміщення, то будь-який придатний атом вуглецю Терміни "сульфініл", "сульфінільна група", може бути заміщеним, якщо це приводить до оде"тіоніл", або "тіонільна група" означають бівалентржання стабільної структури. Приклади циклоалний радикал формули -SO-. кенільних груп включають групи циклопентеніл, Терміни "сульфоніл" або "сульфонільна група" циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, цикозначають бівалентний радикал формули -SO2-. лононеніл, циклодеценіл, норборненіл, 2Терміни "сульфоніламіно" або "сульфоніламіметилциклопентеніл, 2-метилциклооктеніл і подібно група" означають бівалентний радикал формуні до них групи. ли -SO2NR-, у якій R являє собою водень або груТерміни "циклоалкініл" або "циклоалкінільна пу-замісник. група" означають стабільний аліфатичний 8-15Терміни "аміносульфоніл" або "аміносульфочленний моноциклічний або поліциклічний мононільна група" означають моновалентний радикал валентний радикал, який містить принаймні один формули NR2SO2-, у якій кожен R незалежно яввуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і який склаляє собою водень або групу-замісник. дається тільки з атомів вуглецю і водню, який моТерміни "карбоцикл" або "карбоциклічна група" же включати одне або більше конденсоване кільце означають стабільний аліфатичний 3-15-членний або з'єднані містком кільця, переважно 8-10моноциклічний або поліциклічний моновалентний членну моноциклічну або 12-15-членну біциклічну або бівалентний радикал, який складається тільки кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалз атомів вуглецю і водню, який може включати кінільна кільцева система може бути приєднана до одне або більше конденсоване або з'єднане містбудь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до ком кільце (кільця), переважно 5-7-членну моноциодержання стабільної структури, і що стосується клічну або 7-10-членну біциклічну кільцеву систезаміщення, то будь-який придатний атом вуглецю му. Якщо не вказане інше, карбоцикл може бути може бути заміщеним, якщо це приводить до одеприєднаний до будь-якого атома вуглецю, якщо це ржання стабільної структури. Приклади циклоалкіприводить до одержання стабільної структури, і, у нільних груп включають циклооктиніл, циклононівипадку заміщення, може бути заміщеним будьніл, циклодециніл, 2-метилциклооктиніл і подібні який придатний атом вуглецю, якщо це приводить до них гр упи. до одержання стабільної структури. Термін вклюТерміни "циклоалкілен" або "циклоалкіленова чає циклоалкіл (включаючи спіроциклоалкіл), цикгрупа" означають стабільний насичений аліфатичлоалкілен, циклоалкеніл, циклоалкенілен, циклоаний 3-15-членний моноциклічний або поліциклічлкініл і циклоалкінілен і подібні до них гр упи. ний бівалентний радикал, який складається тільки Терміни "циклоалкіл" або "циклоалкільна груз атомів вуглецю і водню, який може включати па" означають стабільний аліфатичний насичений одне або більше конденсоване кільце (кільця) або 3-15-членний моноциклічний або поліциклічний з'єднані містком кільця, переважно 5-7-членну момоновалентний радикал, який складається тільки з ноциклічную або 7-10-членну біциклічну кільцеву 41 82675 42 систему. Якщо не вказане інше, циклоалкільне членний моноциклічний або поліциклічний монокільце може бути приєднане до будь-якого атома валентний або бівалентний радикал, який може вуглецю, якщо це приводить до одержання стабівключати одне або більше конденсоване кільце льної структури, і що стосується заміщення, то або з'єднані містком кільця, переважно 5-7будь-який придатний атом вуглецю може бути зачленний моноциклічний або 7-10-членний біцикліміщеним, якщо це приводить до одержання стабічний радикал, у кільцевій системі якого міститься льної структури. Приклади циклоалкіленових гр уп від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно включають циклопентилен і подібні групи. вибраних з азоту, кисню і сірки, де будь-які атоми Терміни "циклоалкенілен" або "циклоалкенілесірки (гетероатоми) можуть бути окислені, і будьнова група" означають стабільний аліфатичний 5які атоми азоту (гетероатоми) можуть бути необо15-членний моноциклічний або поліциклічний бів'язково окислені або можуть являти собою четвевалентний радикал, який містить принаймні один ртинні атоми азоту. Якщо не вказане інше, гетеровуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і який склаарильне кільце може бути приєднане до будьдається тільки з атомів вуглецю і водню, який моякого гетероатома або атома вуглецю, якщо це же включати одне або більше конденсоване кільце приводить до одержання стабільної структури, і (кільця) або з'єднані містком кільця, переважно 5що стосується заміщення, то будь-який придатний 7-членну моноциклічну або 7-10-членну біциклічну гетероатом або атом вуглецю може бути заміщекільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалним, якщо це приводить до одержання стабільної кеніленове кільце може бути приєднане до будьструктури. Приклади гетероарилів і переважні геякого атома вуглецю, якщо це приводить до одертероарили включають групи фураніл, тієніл, пірожання стабільної структури, і що стосується заміліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізощення, то будь-який придатний атом вуглецю моксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, же бути заміщеним, якщо це приводить до тетразоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, одержання стабільної структури. Приклади циклопіримідиніл, піразиніл, індолізиніл, індоліл, азаіналкеніленових груп включають циклопентенілен, доліл, дигідроіндоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, циклогексенілен, циклогептенілен, циклооктенілен, дигідробензофураніл, бензотієніл, дигідробензотіциклононенілен, циклодеценілен, норборненілен, єніл, індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бен2-метилциклопентенілен, 2-метилциклооктенілен і зоксазоліл, бензїзоксазоліл, бензпіразоліл, пуриподібні до них групи. ніл, хінолізиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, Терміни "циклоалкінілен" або "циклоалкінілететрагідрохінолініл, ізохінолініл, дигідроізохінолінова група" означають стабільний аліфатичний 8ніл, тетрагідроізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, 15-членний моноциклічний або поліциклічний біхіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридивалентний радикал, який містить принаймні один ніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазивуглець-вуглецевий потрійний зв'язок і який скланіл і феноксазилініл і подібні до них групи. дається тільки з атомів вуглецю і водню, який моТерміни "гетероцикл", "гетероциклічна група", же включати одне або більше конденсоване кільце "гетероцикліл", або "гетероциклільна група" ознаабо з'єднані містком кільця, переважно 8-10чають стабільну неароматичну 5-14-членну моночленну моноциклічну або 12-15-членну біциклічну циклічну або поліциклічну, моновалентну або бікільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалвалентну кільцеву систему, як може включати кініленове кільце може бути приєднане до будьодне або більше конденсоване кільце або з'єднані якого атома вуглецю, якщо це приводить до одермістком кільця, переважно 5-7-членну моноциклічжання стабільної структури, і що стосується заміну або 7-10-членну біциклічну кільцеву систему, щення, то будь-який придатний атом вуглецю мопричому в кільці (кільцях) міститься від одного до же бути заміщеним, якщо це приводить до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, одержання стабільної структури. Приклади циклокисню і сірки, де будь-які атоми сірки (гетероатоалкініленових груп включають циклооктинілен, ми) можуть бути окислені, і будь-які атоми азоту циклононінілен, циклодецинілен, 2(гетероатоми) можуть бути необов'язково окислені метилциклооктинілен і подібні до них гр упи. або можуть являти собою четвертинні атоми азоТерміни "арил" або "арильна група" означають ту. Якщо не вказане інше, гетероциклільне кільце ароматичний карбоциклічний моновалентний або може бути приєднане до будь-якого гетероатома бівалентний радикал, який включає від 6 до14 або атому вуглецю, якщо це приводить до одератомів вуглецю, який містить одне кільце (наприжання стабільної структури, і що стосується заміклад, феніл або фенілен) або багато конденсоващення, то будь-який придатний гетероатом або них кілець (наприклад, нафтил або антраніл). Якатом вуглецю може бути заміщеним, якщо це прищо не вказане інше, арильне кільце може бути водить до одержання стабільної структури. Приприєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це клади і переважні гетероцикли включають піроліприводить до одержання стабільної структури, і ніл, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, що стосується заміщення, то будь-який придатний піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиатом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетраводить до одержання стабільної структури. Пригідрофураніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіклади арильних груп включають феніл, нафтил, ридазиніл і подібні до них групи. антрил, фенантрил, інданіл, інденіл, біфеніл і поТермін "сполуки формули (І)" і еквівалентні до дібні до них групи. У цьому випадку може бути нього вирази, як передбачається, охоплює як усі використане позначення "Ar". сполуки формули (І), описані в тексті заявки, Терміни "гетероарил" або "гетероарильна грувключаючи всі таутомери, усі проліків, усієї солі, па" означають стабільний ароматичний 5-14 43 82675 44 особливо фармацевтично прийнятні солі і їх гідрадикалами R5 у кількості від 0 до 2, то така група ти і сольвати, якщо контекст це дозволяє. необов'язково заміщена групами R5 у кількості аж Як правило і переважне, сполуки згідно із дадо двох, і R5 у кожному випадку незалежно вибиним винаходом і формули, які використовуються рають з визначеного переліку можливих радикалів для вказівки структури сполук згідно із даним виR5. Такі комбінації замісників і/або змінних, однак, находом, слід тлумачити як такі, які включають можливі тільки в тому випадку, якщо така комбіналише стабільні сполуки і виключають нестабільні ція приводить до одержання стабільних сполук. сполуки, навіть якщо нестабільна сполука може При описі конкретного варіанта термін "прибути виражена формулою сполуки. Аналогічним близно" означає в межах 20%, переважно, у межах чином, посилання на проміжні сполуки, згадуються 10%, і більш переважно, у межах 5% даного або вони у формулі винаходу чи ні, як передбачається, значення інтервалу. охоплюють їх солі і сольвати, якщо контекст це Вихід кожної з описаних реакцій виражають як дозволяє. Для ясності викладу в тих випадках, відсоток від теоретичного виходу. коли контекст це дозволяє, конкретні приклади Б. Сіль, проліки, похідне і сольват. Терміни й іноді вказуються в тексті, але такі приклади навоумовні позначення дяться тільки з метою ілюстрації і не виключають Терміни "проліки" або "похідне-проліки" ознаможливість інших прикладів, якщо контекст це дочають похідне, отримане в результаті ковалентнопускає. го приєднання або продукт приєднання носія до Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" вихідної сполуки або активної лікарської сполуки, означають, що вказана безпосередньо після цього які зазнають принаймні деякої біотрансформації терміна подія або явище може відбуватися або перед тим, як виявити свою фармакологічну дію може не відбуватися, і що опис включає як ситуа(дії). Загалом, такі проліки містять метаболічно ції, коли така подія або явище відбувається, так і відщеплювані групи і швидко трансформуються in ситуації, коли цього не відбувається. Наприклад, vi vo з одержанням при цьому вихідної сполуки, термін "необов'язково заміщений арил" означає, наприклад, за допомогою гідролізу в крові, і як що радикал арил може бути заміщеним або може правило, включають аналоги -складні ефіри або бути не заміщеним, і що в описі наводяться як сиаміди вихідної сполуки. Проліки одержують для туації, коли арил є заміщеним, так і ситуації, коли того, щоб підвищити хімічну стабільність, полегарильний радикал не містить замісників. шити прийом пацієнтом і зробити прийом більш Терміни "стабільна сполука" або "стабільна зручним, підвищити біодоступність, збільшити триструктура" означають сполуку, яка досить стабільвалість впливу, підвищити селективність по віднона для того, щоб її можна було виділити з реакційшенню до якого-небудь органа, полегшити виготоної суміші з придатним ступенем чистоти, і ввести влення композиції (наприклад, підвищити до складу композиції як ефективний терапевтичрозчинність у воді), і/або знизити прояв побічних ний або діагностичний агент. Наприклад, сполука, ефектів (наприклад, токсичність). Як правило, самі для якої була б характерна "змінна валентність", проліки мають незначну біологічну активність або або карбаніон не належать до переліку сполук, зовсім не проявляють біологічної активності і старозглянути х в обсязі даного винаходу. більні при звичайних умовах. Проліки можуть легко Термін "заміщений" означає, що будь-який бути о тримані з відповідних сполук з використанатом або атоми водню, які належать групі або ням методів, відомих з попереднього рівня техніки, фрагменту, незалежно від того, вказане це спеціанаприклад, таких як описані в: [А Textbook of Drug льно чи ні, є заміщеним при здійсненні вибору з Design and Development, Krogsgaard-Larsen, H. вказаної групи замісників, за умови, що не переBundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, Chapter вищується звичайна валентність атома і що замі5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of щення приводить до утворення стабільної сполуProdrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; ки. Якщо показаний зв'язок із замісником, який Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. перетинає зв'язок, що з'єднує два а томи в кільці, Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in то замісник може бути приєднаний до будь-якого Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol.42, атома цього кільця. У тому випадку, коли при пеAcademic Press, 1985, зокрема, pp.309-396; рерахуванні замісник наводиться без вказівки Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, атома, через який такий замісник приєднується до 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, іншої частини сполуки, то такий замісник може Vol.1, pp.172-178, pp.949-982; Pro-Drugs as Novel бути приєднаний через будь-який атом такого заDelivery Systems, T. Higuchi, V. Stella (eds.), Am. місника. Наприклад, у тому випадку, коли замісник Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug являє собою піперазиніл, піперидиніл або тетраDesign, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987], усі ці джезоліл, якщо не вказане інше, така піперазинільна, рела інформації в повному обсязі включені в опис піперидинільна або тетразолільна група може бути даної заявки як посилання. приєднана до іншої частини сполуки через будьТермін "фармацевтично прийнятні проліки" який атом такий піперазинільної, піперидинільної при використанні в тексті заявки означає проліки або тетразолільної групи. Як правило, у тому висполуки, яка є предметом даного винаходу, які, падку, коли який-небудь замісник або група зустрівідповідно до медичних висновків, придатні для чається в якому-небудь заміснику або сполуці бівикористання в контакті з тканинами людини і твальше, ніж один раз, визначення такої групи або рин і не виявляють при цьому надмірної токсичнотакого замісника в кожному випадку не залежить сті, подразнення і не викликають невідповідної від відповідного визначення в іншому випадку. Так, алергічної реакції тощо, характеризуються розумнаприклад, якщо вказано, що гр упа заміщена раним прийнятним співвідношенням вигода/ризик, і 45 82675 46 ефективні при використанні в передбачуваних льфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, цілях, а також їх цвітер-іонні форми, у тих випаднікотинова кислота, 2-нафталінсульфонова кислоках, коли вони можливі. та, щавлева кислота, 4,4'-метиленбіс(3-гідрокси-2Термін "сіль" означає іонну форму вихідної нафтойна кислота), пектинова кислота, феніл оцсполуки або продукт взаємодії вихідної сполуки з това кислота, 3-фенілпропіонова кислота, пікринопридатною кислотою або основою з одержанням ва кислота, триметилоцтова кислота, пропіонова при цьому солі вихідної сполуки з кислотою або з кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кисосновою. Солі сполук згідно із даним винаходом лота, стеаринова кислота, янтарна кислота, сульможуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка фанілова кислота, виннокам'яна кислота, имістить основний або кислотний фрагмент, загатолуолсульфонова кислота, ундеканова кислота, і льноприйнятими методами. Як правило, солі одез подібними до них кислотами. ржують взаємодією вихідної сполуки у вигляді віТермін "фармацевтично прийнятні солі - прольної основи або кислоти зі стехіометричною дукти приєднання основи" означає такі солі, які кількістю або з надлишком необхідної солеутвозберігають біологічну ефективність і властивості рюючої неорганічної або органічної кислоти або вільних кислот і які є біологічно придатними і приоснови в придатному розчиннику або в різних комдатними в інших аспектах, які утворені з неорганібінаціях розчинників. чними основами, такими як аміак або гідроксид, Термін "фармацевтично прийнятна сіль" ознакарбонат або бікарбонат амонію або катіона метачає сіль сполуки, яка є предметом даного винахолу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, ду, яка, відповідно до медичних висновків, придатзалізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і подібні до на для використання в контакті з тканинами них метали. Особливо переважними є солі амонію, людини і тварин і не виявляє при цьому надмірної калію, натрію, кальцію і магнію. Солі - похідні фартоксичності, подразнення і не викликає невідповідмацевтично прийнятних органічних нетоксичних ної алергічної реакції тощо, характеризується рооснов включають солі первинних, вторинних і трезумним прийнятним співвідношенням виготинних амінів і четверинних амонієвих основ, зада/ризик, і ефективна при використанні в міщених амінів, включаючи заміщені аміни, які передбачуваних цілях, як правило, звичайно є зустрічаються в природі, циклічні аміни й основні водорозчинною або маслорозчинною або дисперіонообмінні смоли, наприклад, такі як метиламін, гованою, і ефективна у відношенні передбачуванодиметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, го медичного застосування. Термін включає фартриетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибумацевтично прийнятні солі - продукти приєднання тиламін, етаноламін, діетаноламін, 2кислоти і фармацевтично прийнятні солі - продукдиметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дицикти приєднання основи. Оскільки сполуки згідно із логексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідданим винаходом можуть бути корисні як у вигляді рабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, вільної основи, так і вигляді солі, на практиці заметилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, пістосування сполуки у формі солі еквівалентно заперидин, N-етилтперидин, похідні тетраметиламостосуванню у формі основи. Перелік придатних нію, похідні тетраетиламонію, піридин, N,Nсолей можна знайти, наприклад, у: [S.M. Birge et диметиланілін, N-метилпіперидин, Nal, J. Pharm. Sci., 1977, v.66, pp.1-19], включене в метилморфолін, дициклогексиламін, дибензиладаний опис у повному обсязі як посилання. мін, N,N-дибензилфенетиламін, 1-ефенамін, N,N'Термін "фармацевтично прийнятна сіль - продибензилетилендиамін, полімерні поліаміни і подідукт приєднання кислоти" означає такі солі, які бні до них сполуки. Особливо переважними нетокзберігають біологічну ефективність і властивості сичними органічними основами є ізопропіламін, вільних основ і які не є біологічно чи в інших аспедіетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогектах небажаними, такі солі утворені з неорганічниксиламін, холін і кофеїн. ми кислотами, такими як хлороводнева кислота, Термін "сольват" означає продукт фізичної бромоводнева кислота, йодоводнева кислота, сірасоціації сполуки з молекулами одного або більше чана кислота, сульфамінова кислота, азотна кисрозчинника або комплекс змінної валентності, лота, фосфорна кислота і подібні до них кислоти, і утворений розчиненою речовиною (наприклад, органічними кислотами, наприклад, такими як оцсполукою формули (I)) і розчинником, наприклад, това кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтаким як вода, етанол або оцтова кислота. Така това кислота, адипінова кислота, альгінова кислофізична асоціація може бути зумовлена різним та, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, ступенем іонного і ковалентного зв'язку, включаюбензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 2чи водневий зв'язок. У деяких випадках сольват ацетоксибензойна кислота, масляна кислота, каможливо виділити, наприклад, у тому випадку, мфорна кислота, камфорасульфонова кислота, коли молекули одного або більше розчинників корична кислота, лимонна кислота, диглюконова входять у кристалічну ґратку кристалічної твердої кислота, етансульфонова кислота, глутамінова речовини. Як правило, вибрані розчинники не закислота, гліколева кислота, гліцерофосфорна кисважають прояву біологічної активності розчиненої лота, гемісульфова (англ. - hemisulfic) кислота, речовини. Сольвати включають як сольвати у фазі гептанова кислота, гексанова кислота, мурашина розчину, так і сольвати, які можуть бути виділені з кислота, фумарова кислота, 2розчину. Типові сольвати включають гідрати, етагідроксіетансульфонова кислота, молочна кислоноляти, метаноляти і подібні до них сполуки. та, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, Термін "гідрат" означає сольват, у якому молеяблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кула (молекули) розчинника представляє (предкислота, мезитиленсульфонова кислота, метансуставляють) собою H2O. 47 82675 48 Сполуки згідно із даним винаходом, як розгляТермін "геометричний ізомер" означає стабідалося нижче, включають сполуки у вигляді відпольний ізомер, утворення якого є наслідком обмевідних вільної основи або кислоти, солей, сольваженої свободи обертання біля подвійних зв'язків тів і проліків і можуть містити у своїй структурі (наприклад, цис-2-бутен і транс-2-бутен) або в окислені атоми сірки або четвертинні атоми, навіть циклічній структурі (наприклад, цис-1,3якщо спеціально не вказано, особливо фармацевдихлорциклобутан і транс-1,3-дихлорциклобутан). тично прийнятні форми таких сполук. Такі форми, Оскільки в сполуках згідно із даним винаходом особливо, фармацевтично прийнятні форми, як можуть бути присутні вуглець-вуглецеві (олефінопередбачається, входять до обсягу винаходу, який ві) подвійні зв'язки, C=N подвійні зв'язки, циклічні визначається доданою формулою винаходу. структурні фрагменти і подібні до них фрагменти, В. Терміни і позначення, які використовуються в обсяг винаходу входять усі можливі стабільні для ізомерів геометричні ізомери і їх суміші, отримані при переТермін "ізомери" означає сполуки, які містять груп уванні замісників навколо таких подвійних однакову кількість атомів певного різновиду, і отзв'язків і в таких циклічних структурах. Замісники й же, які мають ту саму молекулярну масу, але відізомери позначають з використанням системи порізняються розташуванням або конфігурацією значень цис/транс або із використанням E або Z атомів у просторі. Термін включає стереоізомери і системи, у якій термін "E" означає присутність загеометричні ізомери. місників з найвищим пріоритетом по різні боки від Терміни "стереоізомер" або "оптичний ізомер" подвійного зв'язку, і термін "Z" означає присутність означають стабільний ізомер, у якому є принаймні замісників з найвищим пріоритетом по один бік від один хіральний атом або утр уднене обертання подвійного зв'язку. Докладне обговорення E і Z навколо якого-небудь зв'язку, що приводить до ізомерії можна знайти в: [J. March, Ad vanced утворення перпендикулярних плоских асиметричOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and них структур (наприклад, для таких сполук, як деStructure, 4-th ed., John Wiley & Sons, 1992], вклюякі біфеніли, алени і спіросполуки) і який може чений в даний опис у повному обсязі як посиланобертати площину поляризації світла. Внаслідок ня. Деякі з наступних прикладів стосуються окренаявності центрів асиметрії й інших стр уктурних мих E ізомерів, окремих Z ізомерів і сумішей E/Z елементів, які приводять до наявності стереоізоізомерів. Встановлення структури E і Z ізомерів мерів, до обсягу даного винаходу входять стереоможе бути виконане з використанням аналітичних ізомери і їх суміші. Сполуки згідно із даним винаметодів, таких як рентгенівська кристалографія, 1H ходом і їх солі включають асиметричні атоми ЯМР і 13C Я МР. вуглецю і можуть у такий спосіб існувати у вигляді Деякі сполуки згідно із даним винаходом моокремих стереоізомерів, рацематів, а також суміжуть існувати в більш ніж однієї таутомерній форшей енантіомерів і діастереомерів. Звичайно такі мі. Як зазначалося вище, сполуки згідно із даним сполуки одержують у вигляді рацемічної суміші. винаходом включають усі такі таутомери. Однак, якщо це необхідно, такі сполуки можуть З попереднього рівня техніки добре відомо, що бути отримані або виділені у вигляді чистих стебіологічна і фармакологічна активність сполуки реоізомерів, тобто у вигляді індивідуальних енанзалежить від стереохімії сполуки. Так, наприклад, тіомерів або діастереомерів, або у вигляді суміші, енантіомери часто виявляють різну біологічну акзбагаченої яким-небудь стереоізомером. Як покативність, включаючи відмінності у фармакокінетизано більш докладно нижче, індивідуальні стереочних властивостях, метаболізмі, зв'язуванні з білізомери сполуки одержують синтезом з оптично ками і тому подібному, і відмінності у активних вихідних речовин, які містять необхідні фармакологічних властивостя х, включаючи вид хіральні центри, або шляхом одержання суміші активності, яка виявляється, ступінь активності, енантіомерних продуктів з наступним розділенням токсичність і тому подібні властивості. Таким чиабо перекристалізацією, або хроматографією, або ном, фахівцю в даній галузі техніки буде зрозуміз використанням хіральних агентів, які дозволяють ло, що один енантіомер може бути більш активним здійснити розділення, або прямим розділенням або може виявляти більший цілющий ефект у тому енантіомерів на хіральній хроматографічній коловипадку, коли є перевага одного енантіомеру в нці. Вихідні сполуки, які мають конкретну стереохіпорівнянні з іншим або коли один енантіомер відмію або комерційно доступні, або можуть бути ділений від іншого. Додатково, фахівцю в даній отримаю з використанням методик, описаних нижгалузі те хніки відомо, яким чином можна розділиче і методів розділення, добре відомих з поперети, збагатити або одержати селективно енантіоднього рівня техніки. мери сполук згідно із даним винаходом, виходячи Термін "енантіомери" означає пари стереоізоз опису винаходу і знань, що стосуються поперемерів, які є не співпадаючими при накладенні дзеднього рівня техніки. ркальними відображеннями один одного. Таким чином, хоча можуть бути використані і Терміни "діастереоізомери" або "діастереомерацемічні форми лікарського засобу, найчастіше ри" означають оптичні ізомери, які не є дзеркальце може бути менш ефективним, ніж введення ними відображеннями один одного. еквівалентної кількості енантіомерно чистого ліТерміни "рацемічна суміш" або "рацемат" карського засобу; дійсно, у деяких випадках один означають суміш, яка містить рівні частки індивіенантіомер може бути фармакологічно неактивним дуальних енантіомерів. і при цьому буде виконувати функцію тільки розріТермін "нерацемічна суміш" означає суміш, джувача. Наприклад, хоча раніше ібупрофен ввояка містить нерівні частки індивідуальних енантіодили у вигляді рацемату, було показано, що лише мерів. 5-ізомер ібупрофену ефективний як протизапаль 49 82675 50 ний агент (однак у випадку ібупрофену хоча SТермін "пацієнт" включає як людину, так і інізомер неактивний, він перетворюється in vivo у Sших ссавців крім людини. ізомер, таким чином, швидкість впливу рацемічної Термін «ефективна кількість» означає таку кіформи є меншою, ніж швидкість впливу чистого 5лькість сполуки згідно із даним винаходом, викоізомеру). Крім того, фармакологічно активні енанристання якої, у тому контексті, відповідно до якотіомери можуть розрізнятися за біологічною активго здійснюється введення або використання ністю. Наприклад, 5-пеніциламін є терапевтичним сполуки, достатньо для досягнення цільового ефеагентом у відношенні хронічного артриту, у той час кту або необхідного результату. Залежно від коняк R-пеніциламін токсичний. Дійсно, деякі очищені тексту, термін «ефективна кількість» може вклюенантіомери мають переваги над рацематами, чати або бути синонімом таких термінів як оскільки повідомлялося, що індивідуальні ізомери «фармацевтично ефективна кількість» або «діагмають більші швидкості трансдермального прониностично ефективна кількість». кнення, ніж рацемічна суміш. [Див. патенти US Терміни "фармацевтично ефективна кількість" №5114946 і №4818541]. або "терапевтично ефективнакількість" означають Отже, якщо один з енантіомерів є більш актикількість сполуки згідно із даним винаходом, ввевним, менш токсичним або розподіляється в оргадення якої пацієнту, який потребує такого введеннізмі більш переважним способом, то він буде теня, достатньо для того, щоб забезпечити лікування рапевтично більш корисним для введення, ніж захворювання, хворобливого стану, порушення інший енантіомер. Таким чином, пацієнт, який підабо розладу, для лікування якого призначена ця дається лікуванню, буде одержувати меншу сумасполука. Така кількість буде достатньою, для того, рну дозу лікарського засобу, меншу дозу енантіощоб викликати таку біологічну або медичну реакмеру, який може бути токсичним або являти собою цію тканини, системи або пацієнта, яку очікує доінгібітор іншого енантіомеру. Одержання чистих слідник або лікар. Кількість сполуки згідно із даним енантіомерів або суміші енантіомерів з визначевинаходом, яка становить терапевтично ефективним енантіомерним надлишком (eн) або енантіону кількість, буде залежати від таких факторів, як мерною чистотою здійснюють з використанням вид сполуки і її біологічна активність, тип композиодного або декількох методів, таких як (а) роздіції, яка використовується для введення, тривалість лення або розщеплення енантіомерів, або (б) енавведення, спосіб введення, швидкість виділення нтіоселективний синтез, відомий фахівцю в даній сполуки, тривалість лікування, тип захворювання, галузі те хніки, або з використанням комбінації цих хворобливого стану, порушення або розладу, які методів. Вказані методи розділення, як правило, підлягають лікуванню, і ступінь вираження симпґрунтуються на хіральному розпізнаванні і вклютомів, лікарські засоби, які навмисно або випадкочають, наприклад, хроматографію з використанво використовуються в сполученні із сполуками ням хіральних стаціонарних фаз, енантіоселективзгідно із даним винаходом, а також вік, маса тіла, не комплексоутворення за типом «хазяїн-гість», загальний стан здоров'я, стать і дієта пацієнта. розділення або синтез з використанням хіральних Вказана терапевтично ефективна кількість може допоміжних засобів, енантіоселективний синтез, бути визначена так, як це загальноприйнято, звиферментативний і неферментативний кінетичне чайним фахівцем у даній галузі те хніки з урахурозділення або спонтанну енантіоселективну крисванням наявних у нього знань, попереднього рівня талізацію. Загальний опис таких методів можна техніки і даного опису заявки. знайти в: [Chiral Separation Techniques: A Practical Термін "діагностично ефективна кількість" Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wileyозначає кількість сполуки згідно із даним винахоVCH, 2000; Т.Е. Beesley, R.P.W. Scott, Chiral дом, використання якої при здійсненні способу Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; Satinder діагностики, у приладі для діагностики або при Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. проведенні діагностичного дослідження є достатChem. Soc, 2000]. Крім того, існують еквівалентні ньою для досягнення необхідного діагностичного добре відомі методи для кількісного визначення ефекту або для одержання цільової біологічної енантіомерного надлишку або чистоти, наприклад, активності, необхідних для здійснення способу ГХ (газова хроматографія), PXBP (рідинна хромадіагностики, використання приладу для діагноститографія високого розділення), метод CE або ЯМР ки абодля проведенні діагностичного досліджен(ядерний магнітний резонанс), а також для оцінки ня. Така кількість буде достатньою для того, щоб абсолютної конфігурації і конформації, наприклад, викликати біологічну або медичну реакцію, необметод CD ORD, рентгенівська кристалографія або хідну для здійснення способу діагностики, викориЯМР. стання приладу для діагностики або для провеУ цілому, для хімічної структурної формули денні діагностичного дослідження, яке може або сполуки передбачаються всі таутомерні форвключати біологічну або медичну реакцію пацієнта ми й ізомерні форми і суміші, а також індивідуальні або реакцію тканини або системи in vitro або in геометричні ізомери або стереоізомери, або рацеvi vo, яка очікується дослідником або лікарем. Кільмічні або нерацемічні суміші, якщо тільки в назві кість сполуки згідно із даним винаходом, яка стасполуки або структурній формулі спеціально не новить діагностично ефективну кількість, буде в позначена конкретна стереометрія або ізомерна значній мірі змінюватися залежно від таких фактоформа. рів, як конкретна сполука і її біологічна активність, Г. Терміни і позначення, які використовуються спосіб діагностики, використовуваний прилад для при описі введення фармацевтичних форм і при діагностики або методика діагностичного досліописі діагностики дження, вид композиції, яка використовується для введення, час введення, спосіб введення, швид 51 82675 52 кість виділення сполуки, тривалість введення, лібом схильний до цього хворобливого стану, але карські засоби, які навмисно або випадково викойому ще не поставлений відповідний діагноз; ристовуються в сполученні зі сполуками згідно із (іі) інгібування або полегшення хворобливого даним винаходом, і, у тому випадку, коли суб'єкстану пацієнта, тобто, призупинення або уповільтом діагностичного введення є пацієнт - вік, маса нення розвитку хворобливого стану; або тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієта пацієн(ііі) ослаблення хворобливого стану пацієнта, та. Вказана діагностично ефективна кількість може тобто, у результаті спостерігається регресія хвобути визначена так, як це загальноприйнято звиробливого стану або лікування. чайним фахівцем у даній галузі те хніки з урахуЗагальні способи синтезу сполук формули (l) ванням наявних у нього знань, попереднього рівня Даний винахід також стосується способів одетехніки і даного опису заявки. ржання сполук формули (І). На всіх схемах, якщо Термін "модулювати" означає здатність сполуне вказане інше, радикали R1, R2, R3, R 4, R5 , R6 , R7, ки видозмінювати функціонування глюкокортикоїR8, R9, R10, X, і Y у наведених нижче формулах дного рецептора за допомогою, наприклад, зв'язуприймають значення, вказане для радикалів R1, вання з ним і стимулювання або інгібування R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X i Y y формулі (І) функціональної реакції глюкокортикоїдного рецепзгідно із даним винаходом, наведеній вище. Протора. міжні сполуки, які використовуються при здійсненні Термін "модулятор" у контексті опису сполук синтезу сполук згідно із даним винаходом, є комезгідно із даним винаходом означає сполуку, яка рційно або доступними, або їх легко одержати відмодулює функціонування глюкокортикоїдного реповідно до методик, відомих фахівцю в даній галуцептора. Таким чином, модулятори включають, зі техніки. але не обмежуються вказаним, агоністи, часткові Оптимальні умови і часові режими проведення агоністи, антагоністи, і часткові антагоністи. реакцій можуть у значній мірі змінюватися залежно Термін "агоніст" у контексті опису сполук згідно від конкретних використовуваних реагентів. Якщо із даним винаходом означає сполуку, яка у випадне вказане інше, розчинники, температура, тиск і ку зв'язування з глюкокортикоїдним рецептором інші умови реакції можуть бути легко підібрані звипідсилює або підвищує функціонування глюкокорчайним фахівцем у даній галузі техніки. Конкретні тикоїдного рецептора. Таким чином, агоністи методики наводяться в розділі, присвяченому ексвключають часткові агоністи і повні агоністи. периментальним прикладам. Як правило, перебіг Термін "повний агоніст" у контексті опису спореакції можна контролювати, використовуючи тонлук згідно із даним винаходом означає сполуку, кошарову хроматографію (ТШХ), якщо це необхідяка викликає максимальну стимулюючу реакцію но, а проміжні сполуки і продукти можуть бути глюкокортикоїдного рецептора, навіть у тому виочищені хроматографією на силікагелі і/або за падку, коли є вільні (незайняті) глюкокортикоїдні допомогою перекристалізації. рецептори. Сполуки формули (І) можуть бути отримані Термін "частковий агоніст" у контексті опису способом, наведеним на схемі І. сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка нездатна викликати максимальну стимулюючу реакцію глюкокортикоїдного рецептора навіть у тому випадку, якщо вона присутня в концентрації, достатній для насичення наявних глюкокортикоїдних рецепторів. Термін "антагоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка прямо або побічно інгібує або пригнічує функціонування глюкокортикоїдного рецептора. Таким чином, термін «антагоністи» включає часткові антагоністи і повні антагоністи. Термін "повний антагоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, Як показано на схемі І, необов'язково заміщеяка викликає максимальну інгібувальну реакцію ний аміноетилгетероцикл (II) взаємодіє із сульфоглюкокортикоїдного рецептора, навіть у тому винілгалогенідом, переважно, із сульфонілхлоридом, падку, коли є вільні (незайняті) глюкокортикоїдні у присутності придатної основи, наприклад, такої рецептори. як триетиламін, з одержанням при цьому цільової Термін "частковий антагоніст" у контексті описполуки формули (І), де R1 являє собою H. Якщо в су сполук згідно із даним винаходом означає споположенні R1 повинна знаходитися алкільна група, луку, яка нездатна викликати максимальну інгібунеобхідно захистити активний водень, якщо він є вальну реакцію глюкокортикоїдного рецептора (якщо X або Y являє собою NH). Прикладом принавіть у тому випадку, якщо вона присутня в кондатної захисної групи служить тpетцентрації, достатній для насичення наявних глюбутоксикарбоніл (t-Вос) група, яка може бути прикокортикоїдних рецепторів. єднана за допомогою взаємодії сполуки формули Термін "лікування" означає лікування хвороб(І), у якій R1 означає H, з ди-тpетливого стану в пацієнта і включає: бутилдикарбонатом у присутності основи, напри(і) запобігання протіканню хворобливого стану клад, такої як 4-диметиламінопіридин. Потім відв пацієнта, зокрема, у тому випадку, коли такий бувається взаємодія захищеної проміжної сполуки пацієнт генетично або яким-небудь іншим спосо(IV) з алкілгалогенідом R1X, де X означає галоген, 53 82675 54 переважно І або Br, у присутності основи, наприням основи і R10X. Якщо потрібна сполука, у якій клад, такої як карбонат калію. Видалення захисної R9 і R10 є однаковими алкільними групами, можна групи, наприклад, за допомогою обробки трифтоввести обидві алкільні групи у той самий час за роцтовою кислотою, або при нагріванні у випадку допомогою обробки ціанометилгетероциклу (VIII) t-Boc захисної групи приводить до одержання ціпринаймні двома еквівалентами основи й алкілгальової сполуки формули (І), у якій R1 являє собою логеніду. Видалення захисної групи, наприклад, за алкіл або заміщений алкіл. допомогою обробки сполуки формули (IX) кислоСульфонілхлориди R2SO2Cl (III) комерційно тою, якщо P являє собою трет-Вос групу, приводоступні або можуть бути легко отримані відповіддить потім до одержання сполуки формули (X). но до методик, відомих фа хівцю в даній галузі Відновлення ціаногрупи в сполуці формули (X), за техніки. Проміжні сполуки (II) можуть бути також допомогою обробки сполуки формули (X) відбудокомерційно доступні або отримані відповідно до вним агентом, наприклад, таким як літійалюмінийметодик, відомих з попереднього рівня техніки. гідрид, дозволяє одержати сполуку формули (XI). Наприклад, як показано на схемі II, проміжні споВзаємодія сполуки формули (XI) із суль фонілгалолуки формули (II) можуть бути отримані з альдегігенідом у присутності основи, як показано для ду (V). проміжної сполуки II на схемі І, приводить до одержання цільової сполуки формули (І). Для того, щоб даний винахід став більш зрозумілим, нижче наводяться приклади. Ці приклади призначені тільки для ілюстрації деяких варіантів здійснення винаходу і їх не слід розглядати як такі, які обмежують яким-небудь чином обсяг винаходу, оскільки, як це буде зрозуміло фахівцю в даній галузі те хніки, конкретні реагенти або умови можуть змінюватися таким чином, як це необхідно для одержання конкретної сполуки. Використовувані вихідні речовини є комерційно або доступними, або можуть бути легко отримані фахівцем у Як показано на схемі II, альдегід (II) взаємодіє даній галузі техніки з комерційно доступних речоз нітросполукою (VI) у присутності ацетату амонію вин. й оцтової кислоти з одержанням при цьому нітроЕкспериментальні приклади алкену (VII). Відновлення алкенового угруповання і Приклад 1: синтез N-[2-(1H-індол-3-іл)-1нітрогрупи, наприклад, звикористанням суміші метилетил]-2,4,6-триметил-бензолсульфонаміду боран/ТГФ і триметилсилілхлориду приводить до одержання проміжної сполуки (II), де кожний з радикалів R8, R9, і R10 являє собою H. Спосіб, відповідно до якого можуть бути отримані сполуки формули (І), у якій R9 і/або R10 означають алкільні групи, показаний на схемі III. Як показано на схемі III, необов'язково заміщений ціанометилгетероцикл (VIII) обробляють основою, наприклад, такою як гідрид натрію в придатному розчиннику, наприклад, такому як ДМСО або ТГФ. Якщо X або Y означає NH, необхідно ввести відповідну захисну гр упу P, як показано для сполуки VIII. Прикладом придатної захисної групи є mpew-бутоксикарбонільна група (трет-Вос). Обробку основою проводять після додавання R9X, де X являє собою галоген. Якщо потрібно одержати сполуку, у якій R10 також є алкільною групою, необхідно повторити операції способу з використан a-Метилтриптамін (34,9мг, 0,2ммоль) поміщають у флакон для вимірювання сцинтиляції об'ємом 20мл і додають 4мл CH2Cl2. Потім додають мезитиленсульфонілхлорид (43,7мг, 0,2ммоль) і триетиламін (0,042мл, 0,3ммоль). Отриману гомогенну суміш перемішують протягом 14 годин. Реакційну суміш поміщають безпосередньо на попередньо промитий з використанням СН 2СІ2 картридж для твердофазної екстракції із шарами NH2/CBA (1г кожного сорбенту, « Varian Bond-elut») і піддають вакуумному фільтруванню. Картридж промивають трьома порціями CH2Cl2. Фільтрат концентрують у вакуумі й отриманий залишок очищають хроматографією на препаративній пластинці (силікагель, 1,0мм пластинка, суміш 50% EtOAc/гексан), одержуючи при цьому 29,2мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 39%) у вигляді білої твердої речовини. Розділення вищевказаного рацемату на енантіомери здійснюють у такий спосіб: рацемат (19,0мг, 0,05ммоль) розчиняють у 8мл 10%-ного розчину ізопропанол/гексан. У колонку для PXBP вводять 2,0мл цього розчину (колонка: Chiracel OD 1,0мм, швидкість потоку: 5мл/хв). Енантіомер, який елююється першим, збирають у момент часу 30,8 хвилин, а той, який елююється другим - 35,2 хвилини. Цей цикл повторюють ще три рази, одержу 55 82675 56 ючи при цьому 5,0 енантіомеру, який елююється у пробірку, придатну для мікрохвильового нагріпершим (вихід 53%) і 5,5мг енантіомеру, який вання, і розчиняють у дихлоретані. Розчин нагріелююється другим (вихід 58%). вають при 180°C протягом 20 хвилин у три посліПриклад 2: синтез N-[2-(1H-індол-3-іл)-1довні прийоми. Аналіз методом ТШХ свідчить про метилетил]-2,4,6-Nутворення більш полярної плями. Розчин потім тетраметилбензолсульфонаміду наносять безпосередньо на препаративну пластинку й очищають (пластинка 1,0мм, суміш 50% ЕЮАс/гексан), одержуючи при цьому 29,8мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (вихід 38%). Приклад 3: N-[2-(6-фтор-1H-індол-3-іл)-1метилетил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамід N-[2-(1H-індол-3-іл)-1-метилетил]-2,4,6триметилбензолсульфонамід (400мг, 1,12ммоль) (приклад 1) розчиняють у 15мл ацетонітрилу. Потім додають 4-диметиламінопіридин (14,0мг, 0,12ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (244мг, 1,12ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі. Розчинник видаляють у вакуумі й отриманий залишок розчиняють у 20мл EtOAc. Органічну фазу промивають двома порціями по 20мл насиченого розчину хлориду амонію (NH4Cl) і 20мл насиченого розчину солі. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію (MgSO4) і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому 416мг тpетбутилового ефіру 3-[2-(2,4,6триметилбензолсульфоніламіно)пропіл]індол-1карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (вихід 81%). Аналіз методами 1H ЯМР і PX-MC свідчать про чистоту, достатню для подальшого використання. тpет-Бутиловий ефір 3-[2-(2,4,6триметилбензолсульфоніламіно)-пропіл]індол-1карбонової кислоти (200мг, 0,44ммоль) поміщають у круглодонну колбу об'ємом 5мл і розчиняють у 2мл ДМФ. Потім додають K2СО3 (338мг, 2,20ммоль) і метилйодид (0,035мл, 0,55ммоль). Реакційну суміш нагрівають при 50°C протягом 16 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляють, використовуючи 15мл EtOAc. Органічну фазу промивають чотирма порціями по 10мл H 2O і однією порцією 10мл насиченого розчину солі. Органічну фазу висушують над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому 201мг wpem-бутилового ефіру 3-{2-[метил-(2,4,6триметилбензолсульфоніл)аміно]пропіл}індол-1карбонової кислоти у вигляді в'язкої маслянистої речовини (вихід 97%). тpет-Бутиловий ефір 3-{2-[метил-(2,4,6триметилбензолсульфоніл)-аміно]пропіл}індол-1карбонової кислоти (100мг, 0,21ммоль) поміщають 6-Фторіндол-3-карбоксальдегід (206,8мг, 1,27ммоль), ацетат амонію (245,0мг, 3,18ммоль) і нітроетан (0,271мл, 5,08ммоль) поміщають у флакон для вимірювання сцинтиляції. Додають оцтову кислоту (0,21мл) і нагрівають флакон феном до утворення гомогенного розчину. Реакційну посудину поміщають в ультразвуковий апарат, встановлений на максимум. Через 10 хвилин реакційна суміш стає гетерогенною. Флакон нагрівають таким чином, як описано вище. Цей цикл повторюють доти, поки зберігається гомогенність. Реакційну посудину піддають впливу ультразвуку протягом 14 годин. Реакційну суміш розбавляють, використовуючи 10мл CH2Cl2 і промивають, використовуючи 20мл H2O. Органічну фазу пропускають через шар кремнезему і концентрують, одержуючи при цьому 243мг 6-фтор-3-((E)-2нітропропеніл)-1H-індолу у вигляді яскравочервоного порошку (вихід 88%). 6-Фтор-3-((E)-2-нітропропеніл)-1H-індол (101мг, 0,46ммоль) поміщають в атмосферу газоподібного азоту в круглодонну колбу об'ємом 10мл і додають 3мл сухого ТГФ. Потім додають триметилсилілхлорид (0,350мл, 2,76ммоль) і 1M розчину ВH3/ТГФ (2,76мл, 2,76ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин. Аналіз методом ТШХ свідчать про повне витрачання вихідних речовин. Додають по краплях MeOH для того, щоб погасити BH3, який залишився. Після того, як виділення газу припиниться, реакційну суміш концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому маслянистий залишок. Потім додають 5мл MeOH і отриману суміш ще раз концентрують у вакуумі. Цей цикл виконують 4 рази, одержуючи при цьому 2-(6фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетиламін. Дані 1H ЯМР і PX-MC (рідинна хроматографія в сполученні з мас-спектроскопією) свідчать про одержання продукту - аміну з достатньої для подальшого використання ступенем чистоти. 2-(6-Фтор-1H-індол-3-іл)-1-метилетиламін (77,8мг, 0,46ммоль) суспендують у 5мл CH2Cl2. Додають триетиламін (0,145мл, 1,04ммоль), при цьому вищевказаний амін повністю розчиняється. 57 82675 58 Після цього додають мезитиленсульфонілхлорид (LiAlH4) (0,310г, 8,14ммоль). Реакційну суміш пе(135мг, 0,62ммоль) і реакційну суміш перемішують ремішують протягом 1 години. Аналіз методом протягом ночі. Потім реакційну суміш поміщають ТШХ свідчить про повне витрачання вихідних ребезпосередньо на попередньо промитий з викоричовин. Реакцію зупиняють додаванням 20мл насистанням CH2Cl2 картридж для твердофазної екстченого розчину хлориду амонію й отриману суміш ракції із шарами NH2/CBA (по 1г кожного сорбенту, розбавляють, використовуючи 30мл EtOAc. Орга«Varian Bond-elut») і піддають вакуумному фільтнічну фазу промивають 20мл насиченого розчину руванню. Картридж промивають двома порціями солі. Отриману органічну фазу висушують над по 3мл CH2Cl2. Фільтрат концентрують у вакуумі й сульфатом магнію і концентрують, одержуючи при отриманий залишок очищають хроматографією на цьому 0,173г 2-(1H-індол-3-іл)-2-метилпропіламіну препаративній пластинці (силікагель, 1,0мм плас(вихід 46%). тинка, суміш 50% EtOAc/гексан). Після очищення 2-(1H-індол-3-іл)-2-метилпропіламін (50мг, одержують 37,9мг вказаної в заголовку сполуки 0,27ммоль), триетиламін (0,096мл, 0,78ммоль) і 4(вихід 22%) у вигляді білої твердої речовини. тpет-бутилфенілсульфонілхлорид додають до 2мл Приклад 4: синтез 4-трет-бутил-N-[2-(1H-індолCH2Cl2. Реакційну суміш перемішують протягом 3-іл)-2-метилпропіл]бензолсульфонаміду ночі і поміщають безпосередньо на попередньо промитий з використанням CH 2Cl2 картридж для твердофазної екстракції із шарами NH2/CBA (1г кожного сорбенту, « Varian Bond-elut») і піддають вакуумному фільтруванню. Картридж промивають двома порціями по 3мл CH2Cl2. Фільтрат концентрують у вакуумі й отриманий залишок очищають хроматографією на препаративній пластинці (суміш 50% EtOАс/гексан). Після очищення одержують 12,2мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 12%). Вивчення біологічних властивостей Проводилася оцінка зв'язування сполук, які є предметом даного винаходу, зі стероїдним рецептором за методикою оцінки конкурентного зв'язуУ суху колбу поміщають 60%-ну дисперсію вання з використанням поляризації флуоресценції. NaH (600мг, 15ммоль) в атмосфері азоту. Сіру Докладний опис одержання комплексу рекомбінатверду речовину промивають трьома порціями по нтного глюкокортикоїдного рецептора (ГР), який 20мл гексану. Потім додають 20мл сухого ДМСО і використовується при виконанні дослідження, при20мл ТГФ. Після цього колбу охолоджують на бані водиться в опублікованій [патентній заявці США з льодом. До отриманої суміші додають третNo. US 2003/0017503, поданої 20 травня 2002р., у бутиловий ефір 3-ціанометиліндол-1-карбонової відповідній патентній заявці США №60/291877, кислоти (2,56г, 10,0мл) у 5мл ТГФ. Потім суміші поданої 18 травня 2001p.], включених у повному дають нагрітися до кімнатної температури протяобсязі в дійсний опис як посилання. Одержання гом 1 години. Колбу повторно охолоджують і допроби дексаметазону, міченого тетраметилродадають по краплях MeI (0,934мл, 15,0ммоль). Реакміном (TAMPA), здійснюють, використовуючи загаційну суміш перемішують протягом 1 години. льноприйняту, описану в літературі методику [M. Аналіз методом ТШХ свідчать про повне витраPons et al, J. Steroid Biochem., 1985, v.22, pp.267чання вихідних речовин. Реакцію зупиняють дода273]. ванням води, потім реакційну суміш розбавляють, А. Дослідження конкурентного зв'язування з використовуючи 50мл ефіру і промивають, викориглюкокортикоїдним рецептором стовуючи 50мл насиченого розчину солі. Органічну Стадія 1. Характеристики флуоресцентної фазу висушують над сульфа том магнію і концентпроби рують у вакуумі. Після хроматографії (0-10% Спочатку вимірюють довжини хвиль, які відпоефір/гексан) одержують 0,883г тpет-бутилового відають максимальному збужденню й емісії флуоефіру 3-(ціанодиметилметил)індол-1-карбонової ресцентної проби. Прикладом такої проби є деккислоти (вихід 31%) і 0,341г тpет-бутилового ефіру саметазон, мічений родаміном (TAMPA). 3-(ціанометилметил)індол-1-карбонової кислоти Потім титруванням експериментально визна(вихід 13%). чають спорідненість проби по відношенню до стетрет-Бутиловий ефір 3роїдного рецептора. Величину поляризації флуо(ціанодиметилметил)індол-1-карбонової кислоти ресценції проби в буфері для проведення (0,883г, 3,12ммоль) розчиняють у 5мл EtOAc. Подослідження вимірюють з використанням флуоритім додають 5 крапель концентрованої хлороводметра SLM-8100, з урахуванням значень, які відневої кислоти. Реакційну суміш перемішують проповідають максимальному збудженню й емісії, тягом 2 годин. Потім розчинник видаляють у вказані вище. Додають аліквоти лізату вектора вакуумі, одержуючи при цьому 0,517г 2-(1H-індолекспресії і після кожного додавання вимірюють 3-іл)-2-метилпропіонітрилу (ви хід 75%) у вигляді величину поляризації флуоресценції, до того часу, прозорої маслянистої речовини. поки не перестане спостерігатися зміна поляриза2-(1H-індол-3-іл)-2-метилпропіонітрил (0,375г, ції. Для обчислення константи дисоціації проби, 2,03ммоль) розчиняють у 10мл сухого ефіру й що розраховується виходячи з отриманих значень отриману суміш охолоджують на бані з льодом. поляризації для зв'язування лізату з пробою, викоПотім додають в один прийом літійалюмінійгідрид 59 82675 60 ристовують нелінійний регресивний аналіз метоня дослідження при кінцевій концентрації 5нМ, а як дом найменших квадратів. негативний контроль (холості проби) використовуСтадія 2. Скринінг інгібіторів зв'язування з ють реакційні суміші, які містять міфепристон у пробою концентрації від 0,7мкМ до 2мкМ. У цьому дослідженні використовують методику Методика, яка використовується у випадку EP, оцінки поляризації флуоресценції (ПФ) для того, аналогічна до наведених вище методик, але викощоб кількісно визначити здатність тестованих спористовують набір з рецептором «PanVera kit» і лук конкурувати з дексаметазоном, міченим тетпробу, мічену флуоресцеином. Компоненти готураметилродаміном (TAMPA), за зв'язування з комють в такій же кількості, як і вказано вище, для плексом глюкокортикоїдного рецептора (ГР) того, щоб одержати кінцеву концентрацію при пролюдини з експресійною системи комахи. Викорисведенні дослідження, що дорівнює для EP 15нМ, і товують наступний буфер для проведення дослідля ES2 проби становить 1нМ. На додаток, змінюдження: 10мМ ТЕС ([2ється порядок додавання компонентів у порівнянні [трис(гідроксиметил)метил]аміно]-1з вказаним вище: спочатку в планшет поміщають етансульфонова кислота), 50мМ KCl, 20мM пробу, а потім рецептор і тестовану сполуку. Na2Mo4·2H2O, 1,5мМ ЕДТК, 0,04%мас/об. CHAPS Планшети прочитують з використанням набору ([(3-холамідопропіл)диметиламоніо]-1«LJL Analyst set» при збудженні до 485нм і емісії пропансульфонат), 10% об./об. гліцерину, 1мМ при 530нм, з інстальованим дихроїчним дзеркалом дитіотреїтолу, рН 7,4. Тестовані сполуки розчиня«Fluorescein 505». ють до концентрації 1мМ у сухому ДМСО і потім Сполуки, для яких встановлена наявність зв'язування з глюкокортикоїдним рецептором, можуть додатково розбавляють до концентрацій 10 ´ бути досліджені у відношенні дисоціації трансакти(концентрація, яка використовується для проведення дослідження), у буфері для дослідження, вації трансрепресії з використанням методики аналізу, описаної в розділі «Попередній рівень який підтримує 10% об./об. ДМСО. Тестовані спотехніки» [C.M. Bamberger, Н.М. Schulte, Eur. J. Clin. луки серійно розбавляють до концентрації 10 ´ Invest., 2000, V.30 (suppl. 3) 6-9] або з використан(концентрація, яка використовується для провеням методики, описаної нижче. дення дослідження), у буфері, який містить 10% Б. Дослідження глюкокортикоїдного рецептора ДМСО в 96-лункових пропіленових планшетах. з використанням клітин Реакцію зв'язування із сумішшю проводять у 961. Введення ароматази у фібробласти (дослілункових чорних мікротитраційних планшетах дження трансактивації в клітинах) «Dynex» при послідовному додаванні в кожну лунДексаметазон, синтетичний ліганд глюкокорку наступних компонентів, які використовуються тикоїдного рецептора (ГР), індукує експресію ародля проведення дослідження: 15мкл розчину тесматази в клітинах фібробластів крайньої плоті лютованої сполуки в 10 х розведенні, 85 мкл лізату дини. Активність ароматази вимірюють за бакуловірусу, який містить ГР, розведеного в співконверсією тестостерону в екстрадіол у культуравідношенні 1:170 у буфері для проведення дослільному середовищі. Сполуки, для яких виявлене дження, і 50мкл 15нМ дексаметазону, міченого за зв'язування з ГР, оцінюють у відношенні їх здатнодопомогою TAMPA. Як позитивний контроль викості індукувати активність ароматази в клітинах фіристовують реакційні суміші, які не містять тестобробластів крайньої плоті людини. вану сполуку; як негативний контроль (холості Клітини фібробластів крайньої плоті людини проби) використовують реакційні суміші, які міс(ATCC, номер за каталогом CRL-2429, позначення тять від 0,7мкМ до 2мкМ дексаметазону. Реакційну CCDl 12SK) поміщають у 96-лункові планшети в суміш, яку аналізують у відношенні зв'язування, кількості 50000 клітин у лунку за 5 днів перед виінкубують протягом 1 години при кімнатній темпекористанням, у модифікованому за Ісковим серературі і потім вимірюють поляризацію флуоресцедовищі Дульбекко (Iscove's Modified Dulbecco's нції, використовуючи комплект «LJL Analyst set» Media, «GibcoBRL Life Technologies», номер за при збудженні до 550нм і емісії при 580нм, з інстакаталозі 12440-053), підтримуваного 10% відфільльованим дихроїчним дзеркалом Родамін 561. трованою через активоване вугілля ФТС (фетальВеличини IC50 визначають за допомогою нелінійною телячою сироваткою) («Clonetech», номер за них апроксимацій значень флуоресценції полярикаталогом SH30068) і гентаміцином («GibcoBRL зації з використанням чотирипараметричного логіLife Technologies», номер за каталогом 15710стичного рівняння. 064). У день проведення експерименту середовиСполуки, для яких встановлене зв'язування з ще в лунках заміняють на свіже середовище. Клітглюкокортикоїдним рецептором, можуть бути проки обробляють тестованими сполуками до кінцевої аналізовані у відношенні зв'язування з прогестеконцентрації від 10-5M до 10-8M і тестостероном до роновим рецептором (ПР), естрогеновим рецептокінцевої концентрації 300нг/мл. Сумарний об'єм у ром (EP) і мінералокортикоїдними рецепторами кожній лунці становить 100мкл. Зразки готують у (MP) для того, щоб оцінити селективність зв'язудвох екземплярах. Контрольні лунки включають: вання сполуки з ГР. Методики, які використовують (а) лунки, у які поміщають тільки тестостерон, і (б) у випадку ПР і MP, ідентичні до наведеної вище лунки, у які поміщають тестостерон і 2мкМ дексаметодики, яка використовується для аналізу зв'яметазону, досягаючи при цьому максимального зування з ГР, за винятком наступного: ПР лізату індукування ароматази. Планшети інкубують при клітин комах розбавляють у співвідношенні 1:7,1, а 37°С протягом ночі (від 15 до 18 годин), і збирають лізат рецептора MP розбавляють у співвідношенні супернатант після завершення інкубування. Вимі1:9,4. ПР-проба являє собою міфепристон, мічерюють кількість естрадіолу в супернатанті, викориний TAMPA, який використовується для проведен