Сполуки 2-(хіноксалін-5-ілсульфоніламіно)-бензаміду як модулятори сск2

1. Сполука, яка має активність антагоніста ССК2 формули (І): O R1 2 (19) 1 3 84025 4 С1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С1рюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; 4алкокси та С 1-4алкілS-, Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути або дигалоС1взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та 4алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моноутворюючи конденсоване кільце з фенілом; 4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 1Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -С14алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С 1-4алкіл, HS-C 1-4алкіл, С1-4алкілO-С1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл та феніл; 4алкіл та галоген; або, альтернативно, та її енантіомери, діастереомери, гідрати, сольваR1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до якоти та фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміго вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить ди. і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необ2. Сполука за пунктом 1, в якій R 1 та R2 незалежно p ов’язково моно- або дизаміщений R , вибрані з групи, яка містить Н, Rp незалежно вибраний з групи, яка містить гідроa) С1-7алкіл, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, прокси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, дипініл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикабо тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, логептил, циклопентеніл, циклогексеніл, індан-1-іл, іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл, 6,7,8,9гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-5-іл, циклобугетероатомний член, відокремлений від азоту притилС1-4алкіл, циклопентилС 1-4алкіл, циклогексилС 1єднання принаймні одним вуглецевим членом та 4алкіл, циклогептилС 1-4алкіл, вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, b) феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептен1 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або 1,2,3 або 4-іл, необов’язково 5, 6, 7, 8 або 9 оксо2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необзаміщений, 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1,2,3 або ов’язково містить один вуглецевий член, який 4-іл, необов’язково 5, 6, 7 або 8 оксозаміщений, утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, бензил, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-бензоциклогептенііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне 1,2,3 або 4-ілметил, необов’язково 5, 6, 7, 8 або 9 кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 оксозаміщений, 5,6,7,8-тетрагідронафтален-1,2,3 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремабо 4-ілметил, необов’язково 5, 6, 7 або 8 оксозалений від азоту приєднання принаймні одним вугміщений, 1-фенілет-1-ил, бензгідрил, нафтилмелецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або тил, бензоїлметил, 1-бензоїлет-1-ил, >NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений c) піридилметил, піразинілметил, піримідинілмезв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, тил, піридазинілметил, хінолін-2,3 або 4-ілметил, які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових ізохінолін-1,3 або 4-ілметил, хіназолін-2 або 4замісники тільки на бензольному кільці та містить ілметил, хіноксалін-2 або 3-ілметил, 0, 1 або 2 замісники Rp, d) фуранілметил, тіофенілметил, 1-(Н або С1iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене 4алкіл)піролілметил, оксазолілметил, тіазолілмегетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий тил, піразолілметил, імідазолілметил, ізоксазолілгетероатомний член, відокремлений від азоту приметил, ізотіазолілметил, бензофуран-2 або 3єднання принаймні одним вуглецевим членом та ілметил, бензотіофен-2 або 3-ілметил, 1-(Н або С1вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, 4алкіл)-1Н-індол-2 або 3-ілметил, 1-(Н або С 11 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 4алкіл)-1Н-бензимідазол-2-ілметил, бензооксазолвуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необ2-ілметил, бензотіазол-2-ілметил, ов’язково містить один вуглецевий член, який e) хінолін-5,6,7 або 8-ілметил, ізохінолін-5,6,7 або утворює місток, гетероциклічне кільце конденсо8-ілметил, хіназолін-5,6,7 або 8-ілметил, хіноксаване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворюлін-5,6,7 або 8-ілметил, ють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вугf) бензофуран-4,5,6 або 7-ілметил, бензотіофенлецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з 4,5,6 або 7-ілметил, 1-(Н або С1-4алкіл)-1Н-індол4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 4,5,6 або 7-ілметил, 1-(Н або С 1-4алкіл)-1Набо 1 можливо додатковий гетероатомний член, бензимідазол-4,5,6 або 7-ілметил, бензооксазолне в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, 4,5,6 або 7-ілметил, бензотіазол-4,5,6 або 7>NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених ілметил, зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, g) С1-4алкілО- та НSС1-4алкіл, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісниде кожний від а) до g) заміщений 0, 1, 2 або 3 Rq та p ки R ; для тих гр уп, в яких Rs являє собою водень, до v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5одного Rs може бути відмінним від водню. метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необ3. Сполука за пунктом 1, в якій R 1 та R2 незалежно p ов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R ; вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, Ra незалежно вибраний з групи, яка містить -С1бутил, гексил, феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Нбензоциклогептен-2-іл, необов’язково 5, 6, 7, 8 або 6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6 алкіл, 9 оксозаміщений, бензил, 1-фенілет-1-ил, фураніОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1лметил, бензоїлетил, 1-бензоїлет-1-ил, метилО-, циклогексил, циклогексилметил, піридилетил, на6алкіл, -SC 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, фтилметил, 1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл, бензС1-4алкілу або С 1-6 циклоалкілС 1-4алкілу), -(С=О)С 1гідрил, де кожний член заміщений 0, 1, 2 або 3 R4 та, необов’язково, для тих груп, в яких Rs являє 4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a собою водень, до одного Rs може бути відмінним 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утвовід водню. 5 84025 6 4. Сполука за пунктом 1, в якій R 1 та R2 незалежно метил, диметиламінометил, гідроксиметил, вибрані з групи, яка містить водень, метил, етил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил та феніл. бутил, феніл, бензил, 2-бромбензил, 210. Сполука за пунктом 1, в якій Rs вибраний з грухлорбензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4пи, яка містить Н, метил, етил, гідроксиметил, дихлорбензил, 2,6-дихлорбензил, 2,4,6фторметил та диметиламінометил. трихлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, 2,411. Сполука за пунктом 1, в якій R4 вибраний з дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,4,6групи, яка містить метил, етил, пропіл, трет-бутил, трифторбензил, 2-хлор-4-фторбензил, 2-фтор-4гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, бромбензил, 2-фтор-4-хлорбензил, 2амінометил, метиламінометил, диметиламіномеметилбензил, 2-метилсульфанілбензил, 2тил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метрифторметилбензил, 1-фенілет-1-ил, 1тилтіометил, метокси, етокси, метилмеркапто та фенілпроп-1-іл, 1-(4-бромфеніл)ет-1-ил, 1-(4етилмеркапто. фтор феніл)ет-1-ил, 1-(2,4-дибромфеніл)ет-1-ил, 112. Сполука за пунктом 1, в якій R4 вибраний з (2,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-(3,4-дихлорфеніл)етгрупи, яка містить метил, гідрокси, фтор, хлор, 1-ил, 1-(2,4-дифторфеніл)ет-1-ил, 2-фтор-1-(2,4бром, йод та трифтометил. дифторфеніл)ет-1-ил, 2-фтор-1-(4-фторфеніл)ет13. Сполука за пунктом 1, в якій R1 та R2 взяті ра1-ил, 1-(4-метилфеніл)ет-1-ил, 1-метил-1-фенілетзом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані 1-ил, 2,2,2-трифтор-1-фенілет-1-ил, 2,2,2-трифторз групи, яка містить 1-(2,4-дифторфеніл)ет-1-ил, 1-феніл-2і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, диметиламіноет-1-ил, 1-бензоїлет-1-ил, циклогекіі) 2-піролін-1-іл, 3-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2сил, 1-циклогексилет-1-ил, фуран-2-ілметил, нафтімідазолін-1-іл, 3-(Н або Rр)імідазолідин-1-іл, піпе1-илметил, метокси, метил-S-етил, 6-метил-6ридин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, 3-(Н гідроксигепт-2-ил, пірид-2-илетил, 1,2,3,4або Rp)піперазин-l-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-3-іл, тетрагідро-нафтален-1-іл, 1-феніл-2-гідроксіет-1оксазолідин-3-іл, 2,5-дигідропірол-1-іл, азетидин-1ил, бензгідрил, 4-гідроксиметилпіперидин-1-іл, 1іл, де кожний член іі) в кожному кільці містить 0 фуран-2-іл-2-фенілет-1-ил та 9-оксо-6,7,8,9або 1 ненасичений зв’язок та містить 0, 1 або 2 тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл. вуглецевих члени, які є карбонілом, 5. Сполука за пунктом 1, в якій один з R 1 та R2 явііі) 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, 3,4-дигідро-2Нляє собою Н або С 1-4алкіл, а інший не являє собою хінолін-2-іл, 2,3-дигідроіндол-1-іл, 1,3Н або С 1-4алкіл. дигідроізоіндол-2-іл, 1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-26. Сполука за пунктом 1, в якій один з R 1 та R2 явіл, тетрагідробензо[b, с або d]азепін-1-іл, 2,3ляє собою Н, метил або етил. дигідробензо[е або і][1,4]оксазепін-4-іл, де кожний 7. Сполука за пунктом 1, в якій принаймні один з член ііі) в кожному кільці містить 0 або 1 ненасичеR1 та R2 вибраний з групи, яка містить ний зв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, H Rs iv) декагідрохінолін-1-іл, октагідроізохінолін-2-іл, октагідро-[1 або 2]піридин-1 або 2-іл, октагідроінфеніл , дол-1-іл, октагідроізоіндол-2-іл, гексагідроциклопента[b]пірол-1-іл, гексагідроциклопента[с]пірол-2H Rs іл, (5, 6, 7 або 8-Н, або Rp)-дeкагідро-[1,5 або 1,6, або 1,7, або 1,8]нафтиридин-1-іл, (5, 6, 7 або 8-Н, С 0-4алкілбензоїл або Rp)-декагідро-[2,5 або 2,6, або 2,7, або , 2,8]нафтиридин-2-іл, 1-Н або RpH s Rs H oктагідрoпіроло[2,3-с]піридин-6-іл, 2-Н або RpR oктaгiдpoпipoлo[3,4-c]пipидин-5-iл, 1-Н або Rpоктагідропіроло[3,2-c]піперазин-5-іл, 1-Н або Rpфеніл , Ar6 , oктaгiдpoпipoлo[2,3-b]пipидин-7-іл, 6-Н або RpH H oктaгiдpoпipoлo[3,4-b]пipидин-l-iл, 1-Н або RpRs Rs октагідропіроло[3,2-b]піридин-4-іл, 5-Н або Rpoктaгiдpoпipoлo[3,4-c]пipидин-2-іл, 6-Н або RpAr5 , Ar6-6 , октагідропіроло[2,3-с]піридин-1-іл, 1-Н або Rpоктагідропіроло[3,4-b]піперидин-6-іл, 7-H або RpH Rs oктaгiдpoпipoлo[2,3-b]пipидин-l-iл, октагідро-1,5метанопіридо[1,2-а]діазоцин-3-іл, де кожний член Ar6-5 , iv) в кожному кільці містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, кожне кільце приєднання за умови, що зазначений Rs не являє собою вомістить 0 або 1 ненасичений зв’язок та кожне втодень, зазначений феніл необов’язково з’єднаний в ринне кільце містить 0, 1 або 2 ненасичених двох сусідніх атомах вуглецю з R та, за винятком зв’язки, положень, де «Rs» або «Н» особливо вказаний, v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5кожний член заміщений 0, 1, 2 або 3 Rq . метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, де кожний 8. Сполука за пунктом 1, в якій Rf вибраний з гручлен і), іі), ііі), iv) або v), крім того, заміщений 0, 1 пи, яка містить -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2-, або 2 Rp. СН2СН2СН2СН2СН2- та -(С=О)СН2СН2СН2-. s 14. Сполука за пунктом 1, в якій R1 та R2 взяті ра9. Сполука за пунктом 1, в якій R вибраний з грузом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з пи, яка містить водень, метил, етил, пропіл, тригрупи, яка містить 10-окса-4-азафторметил, галометил, амінометил, метиламіно 7 84025 8 трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, 2-піролін-1-іл, 3но, (циклогексилметил)аміно, -SCH3, -Seтил, -S-tпіролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, імідабутил, -Sбензил, -SCF3, і-пропіл та метил. золідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіомо23. Сполука за пунктом 1, в якій R b відсутній або рфолін-4-іл, піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тетрагідвибраний з групи, яка містить метил, етил, І, F, Сl робензо[с]азепін-1-іл, та Вr. тетрагідрогалобензо[с]азепін-1-іл, 2,324. Сполука за пунктом 1, в якій Rb відсутній. дигідробензо[і][1,4]оксазепін-4-іл, 2,325. Сполука за пунктом 1, де зазначена фармацедигідрогалобензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, тіазолідин-3втично прийнятна сіль являє собою ефективну іл, оксазолідин-3-іл, 2,5-дигідропірол-1-іл, 8-оксоадитивну амінну сіль. 1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридо[1,226. Сполука за пунктом 1, де зазначена фармацеа][1,5]діазоцин-3-іл, азетидин-1-іл, октагідрохіновтично прийнятна сіль вибрана з групи, яка містить лін-1-іл, 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, 3,4-дигідро-2Нгідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, хінолін-2-іл, де кожний член, крім того, заміщений нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, 0, 1 або 2 Rp. стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, 15. Сполука за пунктом 1, в якій R1 та R2 взяті ратозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартзом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з рат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіогрупи, яка містить 1-метил-10-окса-4-азанат та лаурилсульфонат. трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, азетидин-1-іл, піролі27. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що місдин-1-іл, 2-гідроксиметилпіролідин-1-іл, 2,4тить: диметил-3-етилпіролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 2(R)-4-бpoм-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2метилпіперидин-1-іл, 4-гідроксипіперидин-1-іл, 4(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; гідроксиметилпіперидин-1-іл, 4-фенілпіперидин-1(R)-4-бpoм-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-2іл, азепан-1-іл, тетрагідробензо[с]азепін-1-іл, 7(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; фтортетрагідробензо[с]азепін-1-іл, 2,3(R)-4-хлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-2дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 8-фтор-2,3(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 6,8-дифтор-2,3(R)-4,5-дихлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-2дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 4-(2(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; гідроксифеніл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 2(R)-4-хлop-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2-(хіноксалінметилморфолін-4-іл, 2,6-диметилморфолін-4-іл, 5-сульфоніламіно)-бензамід; октагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, тіа(R)-4-бром-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2-(хіноксалінзолідин-3-іл, 2,5-диметил-2,5-дигідропірол-1-іл, 85-сульфоніламіно)-бензамід; оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5(S)-4-хлор-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)етил]-2метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл та 3,4(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; дигідро-2Н-хінолін-2-іл. (R)-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-4-йод-216. Сполука за пунктом 1, в якій Rp вибраний з (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; групи, яка містить гідрокси, метил, етил, пропіл, 4-бром-N-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(хіноксалін-5гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, р-галофеніл, сульфоніламіно)-бензамід; m-галофеніл, о-галофеніл, феніл та р4-бром-N-(2,4-дифторбензил)-2-(хіноксалін-5гідроксифеніл. сульфоніламіно)-бензамід; 17. Сполука за пунктом 1, в якій Rp вибраний з (S)-4-хлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2,2,2групи, яка містить гідрокси, метил, етил, гідрокситрифторетил]-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)метил, гідроксіетил, феніл, монофторзаміщений бензамід; феніл та монохлорзаміщений феніл. (S)-4-бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2,2,218. Сполука за пунктом 1, в якій Ra вибраний з трифторетил]-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)групи, яка містить метил, етил, пропіл, етеніл, пробензамід; пеніл, циклопропіл, циклобутил, феніл, фураніл, (R)-4-бром-N-метил-N-(1-фенілетил)-2-(хіноксалінтієніл, пірол-1-іл, бензил, метокси, етокси, пропок5-сульфоніламіно)-бензамід; си, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, (R)-4-йод-N-метил-N-(1-фенілетил)-2-(хіноксалін-5фенокси, бензокси, -SH, Sметил, -Sетил, -S-tсульфоніламіно)-бензамід; бутил, -Sциклопропіл, -Sфеніл, -Sбензил, нітро, N-(4-фторбензил)-4-йод-N-метил-2-(хіноксалін-5ціано, аміно, диметиламіно, (циклогексилмесульфоніламіно)-бензамід; тил)аміно, ацетил, -SCF3, I, F, Сl, Вr, три фторме(R)-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-2-(хіноксалін-5тил, -OCF 3 та карбоксиметил. сульфоніламіно)-4-трифторметилбензамід; 19. Сполука за пунктом 1, в якій присутній один Ra. (R)-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-4-фтор-220. Сполука за пунктом 1, в якій присутній один Ra, (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; який знаходиться в пара-положенні кільця віднос(R)-4-ціано-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-2но амідного замісника. (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; 21. Сполука за пунктом 1, в якій два сусідні R a, N-бензил-4-бром-N-метил-2-(хіноксалін-5взяті разом з вуглецями приєднання, утворюють сульфоніламіно)-бензамід; конденсоване кільце, конденсоване кільце являє N-бензил-4-бром-N-метил-2-(хіноксалін-5собою феніл. сульфоніламіно)-бензамід; 22. Сполука за пунктом 1, в якій Ra вибраний з (R)-4-хлор-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2групи, яка містить нітро, ціано, F, Сl, Вr, конденсо(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; ваний феніл, І, CF 3, метокси, етокси, пропокси, і4-хлор-N-(4-фторбензил)-N-метил-2-(хіноксалін-5пропокси, етеніл, циклопентокси, 2-пропеніл, фесульфоніламіно)-бензамід; ніл, фураніл, тієніл, аміно, пірол-1-іл, диметиламі 9 84025 10 4-бром-N-(4-фторбензил)-N-метил-2-(хiноксалiн-5(S)-4-хлop-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2-фторетил]-2сульфоніламіно)-бензамід; (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід та 4-хлор-N-(4-хлорбензил)-N-метил-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [6-бром-2-(2,4сульфоніламіно)-бензамід; дифторбензил)-1,3-діоксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол4-бром-N-(4-хлорбензил)-N-метил-2-(хіноксалін-54-іл]-амід. сульфоніламіно)-бензамід; 28. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що місN-(4-хлорбензил)-4-йод-N-метил-2-(хіноксалін-5тить: сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-24-хлop-N-[1-(4-хлорфеніл)-етил]-2-(хіноксалін-5(піперидин-1-карбоніл)-феніл]-амід; сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-24-бром-N-[1-(4-хлорфеніл)-етил]-2-(хіноксалін-5(морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2N-[1-(4-хлорфеніл)-етил]-4-йод-2-(хіноксалін-5(1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)сульфоніламіно)-бензамід; феніл]-амід; 4-хлор-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2-(хіноксалін-5(R)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2сульфоніламіно)-бензамід; (морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; 4-бром-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2-(хіноксалін-5(R)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(3сульфоніламіно)-бензамід; метилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-4-йод-2-(хіноксалін-5(R)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(3сульфоніламіно)-бензамід; метилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; 4-хлор-Н-(2,4-дифторбензил)-2-(хіноксалін-5(R)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2сульфоніламіно)-бензамід; (морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; N-(2,4-дифторбензил)-4-йод-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(азепан-1сульфоніламіно)-бензамід; карбоніл)-5-йодфеніл]-амід; N-(2,4-дифторбензил)-4-йод-2-(хіноксалін-5(R)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2-(3сульфоніламіно)-бензамід; метилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; 4-хлор-N-(2,4-дихлорбензил)-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [4,5-дихлор-2сульфоніламіно)-бензамід; (морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; 4-бром-N-(2,4-дихлорбензил)-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(азепан-1сульфоніламіно)-бензамід; карбоніл)-5-бромфеніл]-амід; N-(2,4-дихлорбензил)-4-йод-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(2,3сульфоніламіно)-бензамід; дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)4-хлор-N-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(хіноксалін-5феніл]-амід; сульфоніламіно)-бензамід; (S)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2-(3(R)-4-хлор-N-метил-N-(1-фенілетил)-2-(хіноксалінметилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; 5-сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(7(R)-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-4-йод-2-(хіноксалін-5фтор-1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)сульфоніламіно)-бензамід; феніл]-амід; (R)-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-4-йод-2(R,S)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(3,5(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; диметилморфолін-4-карбоніл)-5-йодфеніл]-амід; (S)-4-бром-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(4(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; гідроксипіперидин-1-карбоніл)-5-йодфеніл]-амід; (S)-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-4-йод-2мезо-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(3,5(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; диметилморфолін-4-карбоніл)-5-бромфеніл]-амід; (S)-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2,2,2-трифторетил]-4(S)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(3йод-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; метилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; (R)-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2-(хіноксалін-5хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(4сульфоніламіно)-4-трифторметилбензамід; гідроксипіперидин-1-карбоніл)-5-бромфеніл]-амід; (R)-4-ціано-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; (піперидин-1-карбоніл)-феніл]-амід; (R)-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-4-фтор-2хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(8(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; фтор-2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4(S)-4-бром-N-[2-фтор-1-(4-фторфеніл)-етил]-2карбоніл)-феніл]-амід; (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(6,8(S)-4-хлор-N-[2-фтор-1-(4-фторфеніл)-етил]-2дифтор-2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; карбоніл)-феніл]-амід; (S)-N-[2-фтор-1-(4-фторфеніл)-етил]-4-йод-2хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; (піперидин-1-карбоніл)-феніл]-амід; 4-бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2-фторетил]-2хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; (1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2-фторетил]-4-йод-2феніл]-амід; (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2-(1,3,4,5(S)-4-бpoм-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2-фторетил]-2тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)-феніл]-амід; (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(2,3(S)-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-2-фторетил]-4-йод-2дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід; феніл]-амід; 11 84025 12 хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(2,3-дигідрозв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які 5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)-5-йодфеніл]являють собою карбоніл, амід; c) Ar6-(CRs2)-, де Аr6 являє собою 6-членний гете(S)-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(3роарил, який містить вуглець як точку приєднання метилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які мезо-хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2являють собою -N=, та необов’язково бензоконде(3,5-диметилморфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід; нсований, хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(7d) Ar5-(CRs2)-, де Аr5 являє собою 5-членний гетефтор-1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)роарил, який містить вуглець як точку приєднання феніл]-амід; та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(7-фторгрупи, яка містить О, S, >NH або >NC1-4алкіл, та 1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2-карбоніл)-5який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний йодфеніл]-амід; член, який являє собою -N=, та необов’язково бенхіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(азепан-1зоконденсований, карбоніл)-5-хлорфеніл]-амід; e) Ar6-6-(CRs2)-, де Аr6-6 являє собою феніл, який хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-хлор-2-(8містить точку приєднання та конденсований з 6фтор-2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4членним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетекарбоніл)-феніл]-амід; роатомних члени, які являють собою -N=, хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(8-фтор-2,3f) Аr6-5-(CRs2)-, де Аr6- 5 являє собою феніл, який дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)-5містить точку приєднання та конденсований з 5йодфеніл]-амід; членним гетероарилом, який містить 1 гетероатохіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(піперидин-1мний член, вибраний з групи, що складається з О, карбоніл)-5-трифторметилфеніл]-амід; S, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або 1 хіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(морфолін-4додатковий гетероатомний член, який являє сокарбоніл)-5-трифторметилфеніл]-амід; бою -N=, хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2-(6,8g) С1-4алкілО- та HSС1-4алкіл, дифтор-2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4де R1 та R2 не є одночасно Н та, за винятком покарбоніл)-феніл]-амід; ложень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) заміхіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(6,8-дифторщений 0, 1, 2 або 3 Rq , 2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)-5Rq незалежно вибраний з групи, яка містить С 1йодфеніл]-амід та 4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторхіноксалін-5-сульфонової кислоти [2-(6,8-дифторметил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, 2,3-дигідро-5Н-бензо[f][1,4]оксазепін-4-карбоніл)-5діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілOтрифторметилфеніл]-амід. С1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С129. Фармацевтична композиція, яка містить фар4алкокси та С 1-4алкілS-, мацевтично прийнятний носій та терапевтично Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1ефективну кількість сполуки, яка має активність або дигалоС14алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моноантагоніста ССК2, формули (І): 4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 1O 4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С 1-4алкіл, HS-C 1-4алкіл, 1 С1-4алкілO-С1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл та феніл; R або, альтернативно, Ra0-4 R1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до якоR2 го вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить NH і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необSO 2 ов’язково моно- або дизаміщений Rp, Rp незалежно вибраний з групи, яка містить гідроN кси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, диRb 0-3 або тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене N , (I) гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий в якій гетероатомний член, відокремлений від азоту приR1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, яка єднання принаймні одним вуглецевим членом та містить вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, a) Н, С1-7алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С31 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або 7циклоалкіл, С 3-7циклоалкеніл, бензоконденсова2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необний С4-7циклоалкіл, де точкою приєднання є атом ов’язково містить один вуглецевий член, який вуглецю, сусідній з кільцевим з’єднанням, С3утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, 7циклоалкілС 1-7алкіл, ііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне b) нaфтил-(CRs2)-, бензоїлС 0-3aлкiл-(CRs2)-, феніл, кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 зазначений феніл необов’язково з’єднаний в двох або 1 додатковий гетероатомний член, відокремсусідніх атомах вуглецю з Rf, фeнiл-(CRs2)-, зазналений від азоту приєднання принаймні одним вугчений феніл необов’язково з’єднаний в двох сусідлецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або ніх атомах вуглецю з Rf, >NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений f R являє собою лінійний 3-5-членний вуглеводнезв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, вий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових 13 84025 14 замісники тільки на бензольному кільці та містить O 0, 1 або 2 замісники Rp, R1 iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий Ra0-4 R2 гетероатомний член, відокремлений від азоту приNH єднання принаймні одним вуглецевим членом та SO 2 вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 N вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необов’язково містить один вуглецевий член, який Rb 0-3 утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоN , (I) ване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворюв якій ють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вугR1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, яка лецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з містить 4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 a) Н, С1-7алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С3або 1 можливо додатковий гетероатомний член, 7циклоалкіл, С 3-7циклоалкеніл, бензоконденсоване в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, ний С4-7циклоалкіл, де точкою приєднання є атом >NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених вуглецю, сусідній з кільцевим з’єднанням, С3зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, 7циклоалкілС 1-7алкіл, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісниb) нафтил-(CRs2)-, бензоїлС 0-3 aлкіл-(CRs2)-, феніл, ки Rp; зазначений феніл необов’язково з’єднаний в двох v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5сусідніх атомах вуглецю з Rf, фeнiл-(CRs2)-, зазнаметанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необp чений феніл необов’язково з’єднаний в двох сусідов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R ; ніх атомах вуглецю з Rf, Ra незалежно вибраний з групи, яка містить -С1Rf являє собою лінійний 3-5-членний вуглеводне6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фуравий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений ніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, зв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які ОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1являють собою карбоніл, 6алкіл, -SС 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, c) Ar6-(CRs2)-, де Аr6 являє собою 6-членний гетеNO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, роарил, який містить вуглець як точку приєднання С1-4алкілу або С1-6 циклоалкілС1-4алкілу), -(О=O)С1та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС14 a являють собою -N=, та необов’язково бензоконде4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть нсований, бути взяті разом з вуглецями приєднання, утвоd) Ar5-(CRs2)-, де Аr5 являє собою 5-членний гетерюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, роарил, який містить вуглець як точку приєднання що містить феніл, піридил та піримідиніл; та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути групи, яка містить О, S, >NH або >NC1-4алкіл, та взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний утворюючи конденсоване кільце з фенілом; член, який являє собою -N=, та необов’язково бенRb незалежно вибраний з групи, яка містить -С1зоконденсований, 4алкіл та галоген; e) Ar6-6-(CRs2)-, де Аr6-6 являє собою феніл, який та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольмістить точку приєднання та конденсований з 6ватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів членним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетета амідів. роатомних члени, які являють собою -N=, 30. Спосіб лікування або попередження панкреаf) Ar6-5-(CRs2)-, де Аг 6-5 являє собою феніл, який тичної аденокарциноми, болю, порушень режиму містить точку приєднання та конденсований з 5харчування, гастроезофагеальної рефлюксної членним гетероарилом, який містить 1 гетероатохвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксмний член, вибраний з групи, що складається з О, ного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразS, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або 1 кових хвороб, пухлин підшлункової залози, пухлин додатковий гетероатомний член, який являє сошлунку, стравоходу Барету, антральної Gбою -N=, клітинної гіперплазії, перніціозної анемії та синдg) С1-4алкілO- та НSС1-4алкіл, рому Золінгер-Елісона у ссавців, який включає де R1 та R2 не є одночасно Н та, за винятком повведення ссавцю, який від цього потерпає, тераложень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) заміпевтично ефективної кількості сполуки, яка має щений 0, 1, 2 або 3 Rq , активність антагоніста ССК2, формули (І): Rq незалежно вибраний з групи, яка містить С 14алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілОС1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С14алкокси та С 1-4алкілS-, Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1або дигалоС14алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моно4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 1 15 84025 16 НО-С1-4алкіл, HS-С1-4алкіл, Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -С1С1-4алкілO-С1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл та феніл; 4алкіл та галоген; або, альтернативно, та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольR1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до яковатів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів го вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить та амідів. і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необ31. Спосіб лікування або попередження панкреаов’язково моно- або дизаміщений Rp, тичної аденокарциноми, болю, гастроезофагеальRp незалежно вибраний з групи, яка містить гідроної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних викси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, диразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку або тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин підшлуіі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене нкової залози та пухлин шлунку у ссавців, який гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий включає введення ссавцю, який від цього потергетероатомний член, відокремлений від азоту припає, терапевтично ефективної кількості сполуки, єднання принаймні одним вуглецевим членом та яка має активність антагоніста ССК2, формули (І): вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, O 1 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або R1 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необRa0-4 ов’язково містить один вуглецевий член, який R2 утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, NH ііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне SO 2 кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відокремN лений від азоту приєднання принаймні одним вугb лецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або R 0-3 >NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений N , (I) зв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, в якій які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових R1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, яка замісники тільки на бензольному кільці та містить p містить 0, 1 або 2 замісники R , a) Н, С1-7алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С3iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене 7циклоалкіл, С 3-7циклоалкеніл, бензоконденсовагетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий ний С4-7циклоалкіл, де точкою приєднання є атом гетероатомний член, відокремлений від азоту привуглецю, сусідній з кільцевим з’єднанням, С3єднання принаймні одним вуглецевим членом та 7циклоалкілС 1-7алкіл, вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, b) нaфтил-(CRs2)-, бензоїлС 0-3 aлкiл-(CRs2)-, феніл, 1 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 зазначений феніл необов’язково з’єднаний в двох вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необсусідніх атомах вуглецю з R1, фeнiл-(CRs2)-, зазнаов’язково містить один вуглецевий член, який чений феніл необов’язково з’єднаний в двох сусідутворює місток, гетероциклічне кільце конденсоніх атомах вуглецю з R1, ване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворюRf являє собою лінійний 3-5-членний вуглеводнеють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вугвий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений лецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з зв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які 4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 являють собою карбоніл, або 1 можливо додатковий гетероатомний член, c) Ar6-(CRs2)-, де Аr6 являє собою 6-членний гетене в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, p роарил, який містить вуглець як точку приєднання >NH або >NR , яке містить 0, 1 або 2 ненасичених та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, являють собою -N=, та необов’язково бензокондеякі є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 заміснинсований, ки Rp; d) Ar5-(CRs2)-, де Аr5 являє собою 5-членний гетеv) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5роарил, який містить вуглець як точку приєднання метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необp та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з ов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R ; групи, яка містить О, S, >NH або >NC1-4алкіл, та Ra незалежно вибраний з групи, яка містить -С1який містить 0 або 1 додатковий гетероатомний 6алкіл, -С 0-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фурачлен, який являє собою -N=, та необов’язково бенніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, зоконденсований, ОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1e) Ar6-6-(CRs2)-, де Аг 6-6 являє собою феніл, який 6алкіл, -SС 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, y z y z містить точку приєднання та конденсований з 6NO2, -N(R )R (де R та R незалежно вибрані з Н, членним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетеС1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(С=О)С 1роатомних члени, які являють собою -N=, 4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a f) Ar6-5-(CRs2)-, де Аr6- 5 являє собою феніл, який 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть містить точку приєднання та конденсований з 5бути взяті разом з вуглецями приєднання, утвочленним гетероарилом, який містить 1 гетероаторюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, мний член, вибраний з групи, що складається з О, що містить феніл, піридил та піримідиніл; S, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або 1 або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути додатковий гетероатомний член, який являє совзяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та бою -N=, утворюючи конденсоване кільце з фенілом; 4алкіламіноС 1-4алкіл, 17 84025 18 g) С1-4алкілО- та HSC1-4алкіл, ніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, де R1 та R2 не є одночасно Н та, за винятком поОС3, бциклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1ложень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) замі6алкіл, -SC 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, щений 0, 1, 2 або 3 Rq , NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, q R незалежно вибраний з групи, яка містить С 1С1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(С=О)С 14алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифтор4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a метил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілOбути взяті разом з вуглецями приєднання, утвоС1-4алкіл, НS-С1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С1рюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; 4алкокси та С 1-4алкілS-, Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути або дигалоС1взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та 4алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моноутворюючи конденсоване кільце з фенілом; 4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 1Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -С14алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С 1-4алкіл, НS-С 1-4алкіл, С1-4алкілO-С1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл та феніл; 4алкіл та галоген; або, альтернативно, та її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольR1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до яковатів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів го вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить та амідів. і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необ32. Спосіб одержання амідофенілсульфоніламіноов’язково моно- або дизаміщений Rp, хіноксалінів, в якому проводять стадії: Rp незалежно вибраний з групи, яка містить гідровідновлення сполуки А6: кси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, диO або тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, R1 іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене N гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий Ra0-4 R2 гетероатомний член, відокремлений від азоту приNH єднання принаймні одним вуглецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, O S O 1 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або N 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необов’язково містить один вуглецевий член, який Rb0-3 S утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, N A6 ііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне та конденсацію одержаної сполуки А7: кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 O або 1 додатковий гетероатомний член, відокремR1 лений від азоту приєднання принаймні одним вугN лецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або Ra0-4 >NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений R2 зв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, NH які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових O S O замісники тільки на бензольному кільці та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, NH 2 iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене Rb0-3 гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий NH2 гетероатомний член, відокремлений від азоту при, A7 єднання принаймні одним вуглецевим членом та в якій p вибраний з О, S, -N=, >NH або >NR , яке містить 0, R1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, яка 1 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 містить вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необa) Н, С1-7алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С3ов’язково містить один вуглецевий член, який 7циклоалкіл, С 3-7циклоалкеніл, бензоконденсоваутворює місток, гетероциклічне кільце конденсоний С4-7циклоалкіл, де точкою приєднання є атом ване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворювуглецю, сусідній з кільцевим з’єднанням, С3ють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вуг7циклоалкілС 1-7алкіл, лецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з b) нафтил-(CRs2)-, бензоїлС 0-3aлкіл-(CRs2)-, феніл, 4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 зазначений феніл необов’язково з’єднаний в двох або 1 можливо додатковий гетероатомний член, сусідніх атомах вуглецю з Rf, фeнiл-(CRs2)-, зазнане в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, чений феніл необов’язково з’єднаний в двох сусід>NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених ніх атомах вуглецю з Rf, зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, Rf являє собою лінійний 3-5-членний вуглеводнеякі є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 заміснивий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений ки Rp; зв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5являють собою карбоніл, метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необc) Ar6-(CRs2)-, де Аr6 являє собою 6-членний гетеp ов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R ; роарил, який містить вуглець як точку приєднання Ra незалежно вибраний з групи, яка містить -С1та який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які 6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фура 19 84025 20 являють собою -N=, та необов’язково бензокондеєднання принаймні одним вуглецевим членом та нсований, вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, d) Ar5-(CRs2)-, де Аr5 являє собою 5-членний гете1 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 роарил, який містить вуглець як точку приєднання вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необта який містить 1 гетероатомний член, вибраний з ов’язково містить один вуглецевий член, який групи, яка містить О, S, >NH або >NC1-4алкіл, та утворює місток, гетероциклічне кільце конденсоякий містить 0 або 1 додатковий гетероатомний ване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворючлен, який являє собою -N=, та необов’язково бенють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вугзоконденсований, лецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з е) Ar6-6-(CRs2)-, де Аr6-6 являє собою феніл, який 4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 містить точку приєднання та конденсований з 6або 1 можливо додатковий гетероатомний член, членним гетероарилом, який містить 1 або 2 гетене в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, роатомних члени, які являють собою -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених 6-5 s 6- 5 f) Ar -(CR 2)-, де Аr являє собою феніл, який зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, містить точку приєднання та конденсований з 5які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісничленним гетероарилом, який містить 1 гетероатоки Rp; мний член, вибраний з групи, що складається з О, v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5S, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або 1 метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необдодатковий гетероатомний член, який являє соов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R p; бою -N=, Ra незалежно вибраний з групи, яка містить -С1g) С1-4алкілО- та HSC1-4алкіл, 6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фураде R1 та R2 не є одночасно Н та, за винятком поніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, ложень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) заміОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1щений 0, 1, 2 або 3 R4, 6алкіл, -SС 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, Rq незалежно вибраний з групи, яка містить С 1NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, С1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(С=О)С 14алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, 4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілO4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть С1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С1бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, 4алкокси та С 1-4алкілS-, Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1що містить феніл, піридил та піримідиніл; або дигалоС1або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути 4алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моноаміноС 1-4алкіл, взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та 4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіл діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, HS-С1утворюючи конденсоване кільце з фенілом; Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -С14алкіл, С 1-4алкілO-С 1-4алкіл, С 1-4алкілS-С 1-4алкіл та феніл; 4алкіл та галоген; або, альтернативно, та їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольR1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до яковатів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів го вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить та амідів. і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необ33. Спосіб одержання амідофенілсульфоніламіноов’язково моно- або дизаміщений Rp, хіноксалінів, в якому проводять стадії сульфонілуRp незалежно вибраний з групи, яка містить гідровання сполуки А5: кси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, диO або тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, R1 іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене N гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий Ra0-4 R2 гетероатомний член, відокремлений від азоту приNH2 єднання принаймні одним вуглецевим членом та A5 вибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, сполукою D1: 1 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або SO 2Cl 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необN ов’язково містить один вуглецевий член, який p a утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники R , R 0-4 iiі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне N , D1 кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 в якій або 1 додатковий гетероатомний член, відокремR1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, яка лений від азоту приєднання принаймні одним вугмістить лецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або a) Н, С1-7алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С3>NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений зв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, 7циклоалкіл, С 3-7циклоалкеніл, бензоконденсований С4-7циклоалкіл, де точкою приєднання є атом які є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових вуглецю, сусідній з кільцевим з’єднанням, С3замісники тільки на бензольному кільці та містить 7циклоалкілС 1-7алкіл, 0, 1 або 2 замісники Rp, b) нaфтил-(CRs2)-, бензоїлС 0-3aлкiл-(CRs2)-, феніл, iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене зазначений феніл необов’язково з’єднаний в двох гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий сусідніх атомах вуглецю з Rf, фeнiл-(CRs2)-, зазнагетероатомний член, відокремлений від азоту при 21 84025 22 чений феніл необов’язково з’єднаний в двох сусід>NRp, яке містить 0 або 1 додатковий ненасичений ніх атомах вуглецю з Rf, зв’язок та яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, Rf являє собою лінійний 3-5-членний вуглеводнеякі є карбонілом, містить 0, 1, 2 або 3 галогенових вий компонент, який містить 0 або 1 ненасичений замісники тільки на бензольному кільці та містить зв’язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які 0, 1 або 2 замісники Rp, являють собою карбоніл, iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене c) Ar6-(CRs2)-, де Аr6 являє собою 6-членний гетегетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий роарил, який містить вуглець як точку приєднання гетероатомний член, відокремлений від азоту прита який містить 1 або 2 гетероатомних члени, які єднання принаймні одним вуглецевим членом та являють собою -N=, та необов’язково бензокондевибраний з О, S, -N=, >NH або >NRp, яке містить 0, нсований, 1 або 2 ненасичених зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 d) Ar5-(CRs2)-, де Аr5 являє собою 5-членний гетевуглецевих члени, які є карбонілом, та яке необроарил, який містить вуглець як точку приєднання ов’язково містить один вуглецевий член, який та який містить 1 гетероатомний член, вибраний з утворює місток, гетероциклічне кільце конденсогрупи, яка містить О, S, >NH або >NC1-4алкіл, та ване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворюякий містить 0 або 1 додатковий гетероатомний ють насичений зв’язок, або в сусідніх атомах вугчлен, який являє собою -N=, та необов’язково бенлецю та азоту, які утворюють насичений зв’язок, з зоконденсований, 4-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 е) Ar6-6-(CRs2)-, де Аr6-6 являє собою феніл, який або 1 можливо додатковий гетероатомний член, містить точку приєднання та конденсований з 6не в кільцевому сполученні, вибраний з О, S, -N=, членним гетероарилом, який містить 1 або 2 гете>NH або >NRp, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених роатомних члени, які являють собою -N=, зв’язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, f) Ar6-5-(CRs2)-, де Аr6- 5 являє собою феніл, який які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 заміснимістить точку приєднання та конденсований з 5ки Rp; членним гетероарилом, який містить 1 гетероатоv) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5мний член, вибраний з групи, що складається з О, метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необS, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або 1 ов’язково містить 0, 1 або 2 замісники R p; додатковий гетероатомний член, який являє соRa незалежно вибраний з групи, яка містить -С1бою -N=, 6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фураg) С1-4алкілО- та HSC1-4алкіл, ніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, де R1 та R2 не є одночасно Н та, за винятком поОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1ложень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) замі6алкіл, -SС 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, щений 0, 1, 2 або 3 Rq , NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, q R незалежно вибраний з групи, яка містить С 1С1-4алкілу або C1-4циклоалкілС1-4алкілу), -(C=О)С14алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифтор4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -COOC 1a метил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть діС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілОбути взяті разом з вуглецями приєднання, утвоС1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл, С1рюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; 4алкокси та С 1-4алкілS-, Rs незалежно вибраний з групи, яка містить Н, С1або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути або дигалоС1взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та 4алкіл, пергалоС 1-4алкіл, моноутворюючи конденсоване кільце з фенілом; 4алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 1Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -C14алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С 1-4алкіл, HS-С 1-4 алкіл, С1-4алкілO-С1-4алкіл, С1-4алкілS-C1-4алкіл та феніл; 4алкіл та галоген; або, альтернативно, та їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольR1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до яковатів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів го вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить та амідів. і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необ34. Спосіб одержання амідофенілсульфоніламіноов’язково моно- або дизаміщений Rp, хіноксалінів, в якому проводять стадію пептидного Rp незалежно вибраний з групи, яка містить гідросполучення сполуки С3: кси, С1-4алкіл, гідроксіС 1-4алкіл, феніл, моно-, диO або тригалогензаміщений феніл та гідроксифеніл, іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене OH гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий Ra0-4 гетероатомний член, відокремлений від азоту приNH єднання принаймні одним вуглецевим членом та p O S O вибраний з О, S, -N=, >NH або >NR , яке містить 0, 1 або 2 ненасичених зв’язки та яке містить 0, 1 або N 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, необb ов’язково містить один вуглецевий член, який R 0-3 утворює місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, N , C3 ііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероциклічне в якій кільце, зазначене гетероциклічне кільце містить 0 a R незалежно вибраний з групи, яка містить -С1або 1 додатковий гетероатомний член, відокрем6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фуралений від азоту приєднання принаймні одним вугніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, лецевим членом та вибраний з О, S, -N=, >NH або 23 84025 24 ОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1O 6алкіл, -SC 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, OMe С1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(С=О)С 1R a0-4 4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a NH 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утвоO S O рюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, N що містить феніл, піридил та піримідиніл; b або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути R 0-3 взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та N , C2 утворюючи конденсоване кільце з фенілом; b в якій R незалежно вибраний з групи, яка містить -С1a R незалежно вибраний з групи, яка містить -C14алкіл та галоген; та їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, соль6алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, ватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів ОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1та амідів. 35. Спосіб за пунктом 34, в якому проводять поча6алкіл, -SС 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, NO2, -N(R y)Rz (де Ry та Rz незалежно вибрані з Н, ткові стадії відновлення сполуки В3: С1-4алкілу або С 1-6 циклоалкілС 1-4алкілу), -(С=О)С 1O 4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть OH a R 0-4 бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, NH що містить феніл, піридил та піримідиніл; O S O або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути взяті разом, являючи собою -СН2- або >С =О, та N утворюючи конденсоване кільце з фенілом; Rb незалежно вибраний з групи, яка містить -С1Rb0-3 S 4алкіл та галоген; N , B3 та їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольта конденсації одержаної сполуки В4: ватів та фармацевтично прийнятних солей, ефірів O та амідів. 37. Сполука, корисна при одержанні амідофенілсульфоніламінохіноксалінів загальної формули: OH Ra0-4 O NH OH O S O Ra0-4 NH 2 NH Rb0-3 O S NH 2 B4 з одержанням сполуки С3. 36. Спосіб одержання амідофенілсульфоніламінохіноксалінів, в якому проводять стадії сульфонілування сполуки С1: O OMe R a0-4 NH 2 C1 сполукою D1: SO 2Cl N Ra0-4 N D1 з одержанням сполуки С2: O N Rb0-3 N , C3 в якій a R незалежно вибраний з групи, яка містить -С16алкіл, -С 2-6алкеніл, -С 3-6циклоалкіл, феніл, фураніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -ОН, -ОС1-6алкіл, ОС3-6циклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC16алкіл, -SC 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, NO2, -N(Ry)Rz (де Ry та Rb незалежно вибрані з Н, С1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(С=О)С 14алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -СООС 1a 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утворюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, що містить феніл, піридил та піримідиніл; або, альтернативно, R2 та один з Ra можуть бути взяті разом, являючи собою -СН2- або >С=O, та утворюючи конденсоване кільце з фенілом; Rb незалежно вибраний з групи, яка містить С 14алкіл та галоген; 25 84025 та її енантіомери, діастереомери, гідрати, сольвати та фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди. 38. Сполука, корисна при одержанні амідофенілR b0-3 сульфоніламінохіноксалінів загальної формули: 26 SO 2Cl N N , D1 в якій Rb незалежно вибраний з групи, яка містить-С 14алкіл та галоген. Даний винахід забезпечує сполуки, які є модуляторами рецепторів ССК2. Більш особливо, даний винахід забезпечує хіноксаліни, які є модуляторами рецепторів ССК2, що корисні при лікуванні хворобливих станів, опосередкованих активністю рецептора ССК2. Даний винахід відноситься до лігандів рецепторів гастрину та холецистокініну (CCK). Винахід також відноситься до способів одержання таких лігандів та до сполук, які є корисними, як проміжні сполуки, в таких способах. Винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних композицій, які містять такі ліганди, та до способів одержання таких фармацевтичних композицій. Гастрини та холецистокініни являють собою структурно зв'язані нейропептиди, які існують в шлунково-кишковій тканині, гастриномі та, у випадку холецистокінінів, у центральній нервовій системі [J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, p. 1]. Знайдено декілька форм гастрину, включаючи 34-, 17- та 14-амінокислотні види з мінімальним активним фрагментом, що є С-кінцевим тетрапептидом (TrpMetAspPhe-NH2), який описано в літературі та який має повну фармакологічну активність [HJ. Tracy and R.A. Gregory, Nature (London), 1964, 204:935-938]. Багато робот було приділено синтезу аналогів цього тетрапептиду (та N-захи щених похідних Boc-Trp MetAspPhe-NH 2), намагаючись пояснити взаємозв'язок між структурою та активністю. Природний холецистокінін являє собою 33 амінокислотний пептид (ССК-33), С-кінцеві 5 амінокислот якого ідентичні таким же амінокислотам гастрину. Також природно знайдений він являє собою С-кінцевий октапептид (ССК-8) ССК-33. Огляд рецепторів CCK, лігандів та їх активності може бути знайдений в P. de Tullio et al. [Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9 (1): 129-146]. Гастрин та холецистокінін є ключовими регуляторами шлунково-кишкової функції. Крім того, холецистокінін є нейротрансмітером в мозку. Гастрин є одним з трьох первинних стимуляторів секреції шлункової кислоти. На додаток до сильного стимулювання шлункової кислоти, гастрин має трофічний ефект на шлунково-кишкову слизову оболонку та залучений, як трофічний гормон деяких аденокарцином, включаючи панкреатичні, колоректальні, стравохідні та малі клітини легені. Холецистокінін стимулює моторику кишечнику, стиснення жовчного міхура та секрецію панкреатичного ензиму, та відомо, що він має трофічні дії на підшлункову залозу, таким чином збільшуючи, зокрема, продукування панкреатичного ензиму. Холецистокінін також інгібує спорожнення шлунку та має різні впливи в центральній нервовій системі, включаючи регулювання апетиту та болю. Гастрин діє на ССК2 (інакше відомі як рецептори гастрин/ССК-В), тоді як холецистокінін діє як на рецептори ССК2, так і на рецептори CCKl (інакше відомі як рецептори холецистокінін/ССК-А). Сполуки, які зв'язуються з рецепторами холецистокініну та/або гастрину, важливі завдяки їх потенційному фармацевтичному використанню як антагоністів природних пептидів або міметиків природних пептидів, діючи як часткові або повні агоністи на рецепторах холецистокініну та/або гастрину. Селективний антагоніст рецептора гастрину ще не виробляється. Проте, деякі з них зараз випробовують в клінічних дослідженнях. JB95008 (гастразол) розроблений The James Black Foundation та Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC для потенційного лікування прогресуючого раку підшлункової залози (панкреатична аденокарцинома) та зараз знаходиться у Фазі II клінічних випробувань. ML Laboratories та Panos розробляють L-365,260 (Colycade), який знаходиться у Фазі II клінічних випробуваннях для знеболення. Інші потенційні показання включають порушення режиму харчування та рак. YF-476 (раніше YM-220), при об'єднаній розробці Yamanouchi та Ferring Research Institute, знаходиться у Фазі І клінічних випробувань для гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GERD). У Фазі І випробувань Zeria Pharmaceutical досліджує Z-360, перорально прийнятну похідну 1,5-бензодіазепіну (WO09825911), для потенційного лікування гастродуоденальних виразок та рефлюксних езофагітів. CR 2945 (ітриглумід), перорально активна похідна антранілової кислоти, вивчався Rotta у Фазі І випробувань для розладів тривоги, раку (особливо раку товстої кишки) та виразкової хвороби. Гастримун, вакцина анти-гастрину Aphton Corporation, яка діє за допомогою хімічної нейтралізації гормону, знаходиться на пізніх стадіях клінічних випробувань для ракових показань, зокрема, пухлин підшлункової залози та шлунку. На додаток до показань, описаних вище, антагоністи гастрину (ССК2) були запропоновані для наступних гастрин-пов'язаних розладів: шлунковокишкових виразок, стравоходу Барету, антральної G клітинної гіперплазії, перніциозної анемії, синдрому Золінгер-Елісона та інших станів, для яких бажана знижена активність гастрину або знижена секреція кислоти. 27 84025 28 Рецептори холецистокініну (CCK1) були поканання, та який містить 1 або 2 гетероатомних члезані для опосередкування холецистокінінни, які являють собою -N=, та необов'язково бенстимулюючих стиснень жовчного міхура, секреції зоконденсований, панкреатичного ензиму, насиченості, інгібування d) Ar5-(CRs2)-, де Ar5 являє собою 5-членний спорожнення шлунку та регулювання перистальгетероарил, який містить вуглець, як точку приєдтики, показуючи ключову роль в об'єднаній фізіонання, та який містить 1 гетероатомний член, виблогічній шлунково-кишковій реакції на їжу. Крім раний з групи, яка містить O, S, >NH або >NCM того, очевидно, що рецептори холецистокініну алкіл, та який містить 0 або 1 додатковий гетероопосередковують мітогенетичну дію холецистокініатомний член, який являє собою -N=, та необов'яну на деякі аденокарциноми. Тому, селективні анзково бензоконденсований, тагоністи рецептора холецистокініну, наприклад, e) Ar6- 6 -(CRs2)-, де Ar 6-6 являє собою феніл, девазепід (Merck), лорглумід (Rotta), 2-NAP (JBF), який містить точку приєднання та конденсований з декслоксиглумід (Rotta) та лінтитрипт (Sanofi) були 6-членним гетероарилом, який містить 1 або 2 досліджені в клініці для потенційного використання гетероатомних члени, які являють собою -N=, при, зокрема, синдромі подразненої кишки, хронічf) Ar 6-5-(CRs2)-, де Ar 6-5 являє собою феніл, них запорах, невиразковій диспепсії, гострих та який містить точку приєднання та конденсований з хронічних панкреатитах, жовчній хвороби та раку 5-членним гетероарилом, який містить 1 гетеропідшлункової залози. Додаткові ролі рецепторів атомний член, вибраний з групи, що складається з холецистокініну включають регулювання апетиту O, S, >NH або >NC1-4алкілу, та який містить 0 або та метаболізму, показуючи потенційне терапевти1 додатковий гетероатомний член, який являє сочне використання при лікуванні розладів, таких як бою -N=, ожиріння та нервова анорексія. Інші можливі викоg) C 1-4 алкілО- та HSC1-4алкіл, ристання знаходяться в потенціації наркотичної де R1 та R2 не є одночасно H та, за винятком (наприклад, морфін) аналгезії та при лікуванні раположень, де Rs вказаний, кожний від а) до g) заку, особливо підшлункової залози. Крім того, було міщений 0, 1, 2, або 3 Rq , заявлено, що ліганди для рецепторів холецистокіRq незалежно вибраний з групи, яка містить С 1ніну/гастрину в мозку мають анксіолітичну актив4алкіл, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторність, та передбачають, що антагоністи рецептора метил, аміноС1-4алкіл, С1-4алкіламіноС 1-4алкіл, гастрину будуть діяти як неврологічні агенти у віддіС1-4алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С1-4алкіл, С1-4алкілOношенні полегшення тривоги та пов'язаних невроС1-4алкіл, HS-C1-4алкіл, С1-4алкілS-C1-4 алкіл, С1зів та психозів. 4алкокси та С 1-4алкшS-, Винахід розкриває сполуку хіноксалін сульфоRs незалежно вибраний з групи, яка містить H, наміду формули (І): С1-4алкіл, пергалоС1-4алкіл, моно- або дигалоС 14алкіл, аміноС 1-4алкіл, С 1-4алкіламіноС 1-4алкіл, діС 14алкіламіноС 1-4алкіл, НО-С 1-4алкіл, HS-C 1-4алкіл, С1-4алкілО-С 1-4алкіл, С1-4алкілS-С1-4алкіл та феніл; або, альтернативно R1 та R2 можуть бути взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, та вибрані з групи, яка містить і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил, необов'язково моно- або дизаміщений Rp, Rp незалежно вибраний з групи, яка містить гідрокси, С1-4 алкіл, гідроксіС1-4алкіл, феніл, моно-, ди- або три-галоген заміщений феніл та гідроксифеніл, іі) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначене в якій гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додатковий R1 та R2 кожний незалежно вибраний з групи, гетероатомний член, відокремлений від азоту прияка містить єднання, принаймні, одним вуглецевим членом та a) H, C 1-7 алкіл, С2-7алкеніл, С2-7алкініл, С3-7 цивибраний з O, S, -N=, >NH або >NR P, яке містить 0, клоалкіл, С3-7 циклоалкеніл, бензо-конденсований 1 або 2 ненасичених зв'язки та яке містить 0, 1 або С4-7 циклоалкіл, де точкою приєднання є атом вуг2 вуглецеви х члени, які є карбонілом, необов'язколецю, сусідній з кільцевим з'єднанням, С3-7 циклово містить один вуглецевий член, який утворює алкілC1-7 алкіл, місток, та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, b) нафтил-(СRs2)-, бензоїлС 0-3алкіл-(CRs2)-, ііі) бензоконденсоване 4-7-членне гетероцикфеніл, зазначений феніл необов'язково з'єднаний лічне кільце, зазначене гетероциклічне кільце місf s в двох сусідніх а томах вуглецю з R , фeнiл-(CR 2)-, тить 0 або 1 додатковий гетероатомний член, відозазначений феніл необов'язково з'єднаний в двох кремлений від азоту приєднання, принаймні, f сусідніх атомах вуглецю з R , одним вуглецевим членом та вибраний з O, S, -N=, Rf являє собою лінійний 3-5-членний вуглево>NH або >NRP, яке містить 0 або 1 додатковий дневий компонент, який містить 0 або 1 ненасичененасичений зв'язок та яке містить 0, 1 або 2 вугний зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, лецевих члени, які є карбонілом, містить 0, 1, 2, які являють собою карбоніл, або 3 галогенових замісники тільки на бензольно6 s 6 c) Ar -(CR 2)-, де Ar являє собою 6-членний му кільці та містить 0, 1 або 2 замісники Rp, гетероарил, який містить вуглець, як точку приєд 29 84025 30 iv) 4-7-членне гетероциклічне кільце, зазначеил, бензгідрил, нафтилметил, бензоїлметил, 1не гетероциклічне кільце містить 0 або 1 додаткобензоїлет-1 -ил, вий гетероатомний член, відокремлений від азоту c) піридилметил, піразинілметил, піримідинілприєднання, принаймні, одним вуглецевим членом метил, піридазинілметил, хінолін-2,3 або 4та вибраний з O, S, -N=, >NH або >NRP, яке місілметил, ізохінолін-1,3 або 4-ілметил, хіназолін-2 тить 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, яке містить 0, або 4-ілметил, хіноксалін-2 або 3-ілметил, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, та яке d) фуранілметил, тіофенілметил, 1-(H або С1необов'язково містить один вуглецевий член, який 4алкіл)піролілметил, оксазолілметил, тіазолілмеутворює місток, гетероциклічне кільце конденсотил, піразолілметил, імідазолілметил ізоксазолілване в дво х сусідніх атомах вуглецю, які утворюметил, ізотіазолілметил, бензофуран-2 або 3ють насичений зв'язок, або в сусідніх атомах вугілметил, бензотіофен-2 або 3-ілметил, 1-(H або С1лецю та азоту, які утворюють насичений зв'язок, з 4алкіл)-1Н-індол-2 або 3-ілметил, 1-(H або С 14-7-членним вуглеводневим кільцем, яке містить 0 4алкіл)-1Н-бензимідазол-2-ілметил, бензооксазолабо 1 можливо додатковий гетероатомний член, 2-ілметил, бензотіазол-2-ілметил, не в кільцевому сполученні, вибраний з O, S, -N=, є) хінолін-5,6,7 або 8-ілметил, ізохінолін-5,6,7 >NH або >NRP, яке містить 0, 1 або 2 ненасичених або 8-ілметил, хіназолін-5,6,7 або 8-ілметил, хінокзв'язки, яке містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, салін-5,6,7 або 8-ілметил, які є карбонілом, та яке містить 0, 1 або 2 замісниf) бензофуран-4,5,6 або 7-ілметил, бензотіоки Rp; фен-4,5,6 або 7-ілметил, 1-(H або C1-4алкіл)-1Нv) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метаноіндол-4,5,6 або 7-ілметил, 1-(H або С1-4алкіл)-1Нпіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, який необов'язково бензимідазол-4,5,6 або 7-ілметил, бензооксазолмістить 0, 1 або 2 замісники Rp; 4,5,6 або 7-ілметил, бензотіазол-4,5,6 або 7Ra незалежно вибраний з групи, яка містить – ілметил, С1-6алкіл, -С2-6алкеніл, -C3-6циклоалкіл, феніл, фуg) С1-4алкілО- та HSС1-4алкіл, раніл, тієніл, бензил, пірол-1-іл, -OH, -OC1-6алкіл, де кожний від а) до g) заміщений 0, 1, 2 або З OC3-6ц иклоалкіл, -Офеніл, -Обензил, -SH, -SC1Rq та для тих груп, в яких Rs являє собою водень, до одного Rs може бути відмінним від водню. 6алкіл, -SC 3-6циклоалкіл, -Sфеніл, -Sбензил, -CN, y z y z NO2, -N(R )R (де R та R незалежно вибрані з H, Найбільш переважно, R1 та R2 незалежно вибC1-4алкілу або С 1-6циклоалкілС1-4алкілу), -(C=O)C1рані з групи, яка містить водень, метил, етил, бутил, гексил, феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н4алкіл, -SCF3, галоген, -CF3, -OCF 3 та -COOC 1a бензоциклогептен-2-іл, необов'язково 5, 6, 7, 8 або 4алкіл, або, альтернативно, два сусідніх R можуть бути взяті разом з вуглецями приєднання, утво9 оксо заміщений, бензил, 1-фенілет-1-ил, фуранірюючи конденсоване кільце, та вибрані з групи, лметил, бензоїлетил, 1-бензоїлет-1-ил, метилО-, що містить феніл, піридил та піримідиніл; циклогексил, циклогексилметил, піридилетил, наабо альтернативно, R2 та один з Ra можуть буфтилметил, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, бенти взяті разом, являючи собою -CH2- або >С=0, та згідрил, де кожний член заміщений 0, 1, 2 або 3 R4 утворюючи конденсоване кільце з фенілом; та, необов'язково, для тих гр уп, в яких Rs являє b R незалежно вибраний з групи, яка містить собою водень, до одного Rs може бути відмінним С1-4алкіл та галоген; від водню. та їх енантіомери, діастереомери, гідрати, соХарактерні R1 та R2 незалежно вибрані з грульвати та фармацевтично прийнятні солі, ефіри та пи, яка містить водень, метил, етил, бутил, феніл, аміди. бензил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 4Винахід також розкриває фармацевтичні комхлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, позиції, які містять такі сполуки, та способи вико2,6-дихлорбензил, 2,4,6-трихлорбензил, 2ристання таких композицій при лікуванні або попефторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дифторбензил, редженні хворобливих станів, опосередкованих 2,6-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-хлор-4активністю рецептора ССК2. фторбензил, 2-фтор-4-бромбензил, 2-фтор-4Переважно, R1 та R2 незалежно вибрані з грухлорбензил, 2-метилбензил, 2пи, яка містить H, метилсульфанілбензил, 2-трифторметилбензил, a) C1-7алкіл, етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, 1-фенілет-1-ил, 1-фенілпроп-1-іл, 1-(4пропініл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бромфеніл)ет-1-ил, 1-(4-фторфеніл)ет-1-ил, 1-(2,4циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, індандибромфеніл)ет-1-ил, 1-(2,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-нафтален-1-іл, 6,7,8,91-(3,4-дихлорфеніл)ет-1-ил, 1-(2,4тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-5-іл, циклобудифторфеніл)ет-1-ил, 2-фтор-1-(2,4тилС1-4алкіл, циклопентилС 1-4алкіл, циклогексилС 1дифторфеніл)ет-1-ил, 2-фтор-1-(4-фторфеніл)ет1-ил, 1-(4-метилфеніл)ет-1-ил, 1-метил-1-фенілет4алкіл, циклогептилС 1-4алкіл, b) феніл, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н1-ил, 2,2,2-трифтор-1-фенілет-1-ил, 2,2,2-трифторбензоциклогептен-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5, 1-(2,4-дифторфеніл)ет-1-ил, 1-феніл-26, 7, 8 або 9 оксо заміщений, 5,6,7,8-тетрагідродиметиламіноет-1-ил, 1 -бензоїлет-1-ил, циклогекнафтален-1,2,3 або 4-іл, необов'язково 5, 6, 7 або сил, 1-циклогексилет-і-ил, фуран-2-ілметил, нафт8 оксо заміщений, бензил, 6,7,8,9-тетрагідро-5Н1-илметил, метокси, метилSетил, 6-метил-6бензоциклогептен-1,2,3 або 4-ілметил, необов'язгідроксигепт-2-ил, пірид-2-илетил, 1,2,3,4ково 5, 6, 7, 8 або 9 оксо заміщений, 5,6,7,8тетрагідро-нафтален-1-іл, 1-феніл-2-гідроксіет-1тетрагідро-нафтален-1,2,3 або 4-ілметил, необоил, бензгідрил, 4-гідроксиметилпіперидин-1-іл, 1в'язково 5, 6, 7 або 8 оксо заміщений, 1-фенілет-1фуран-2-іл-2-фенілет-1-ил та 9-оксо-6,7,8,9тетрагідро-5Н-бензоциклогептен-2-іл. 31 84025 32 Переважно, що один з R1 та R2 являє собою H В іншому переважному втіленні, принаймні, або Cі.4 алкіл, а інший не являє собою H або C 1.4 один з R1 та R2 вибраний з групи, яка містить алкіл. Також переважно, що один з R1 та R2 являє собою H, метил або етил. за умови, що зазначений Rs не являє собою водень, зазначений феніл необов'язково з'єднаний в дво х сусідніх атомах вуглецю з Rf та, за винятком положень, де "Rs" або "H" особливо вказаний, кожний член заміщений 0, 1, 2 або З Rq . Переважно, Rf вибраний з групи, яка містить – CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2- та -(C=O)CH 2CH2CH2-. Переважно, Rs вибраний з групи, яка містить водень, метил, етил, пропіл, трифторметил, галометил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил та феніл. Найбільш переважно, Rs вибраний з групи, яка містить H, метил, етил, гідроксиметил, фторметил та диметиламінометил. Переважно, Rq вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, трет-бутил, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, амінометил, метиламінометил, диметиламінометил, гідроксиметил, метоксиметил, тіометил, метилтіометил, метокси, етокси, метилмеркапто та етилмеркапто. Найбільш переважно, Rq вибраний з групи, яка містить метил, гідрокси, фтор, хлор, бром, йод та трифторметил. Переважно, R1 та R2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить і) 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02.6]дец-4-ил, іі) 2-піролін-1-іл, 3-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2-імідазолін-1-іл, 3-(H або Rp)iмiдaзoлідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, 3(H або Rp)піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тіазолідин-3іл, оксазолідин-3-іл, 2,5-дигідро-пірол-1-іл, азетидин-1-іл, де кожний член іі) в кожному кільці містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецеви х члени, які є карбонілом, ііі) 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, 3,4-дигідро-2Нхінолін-2-іл, 2,3-дигідро-індол-1-іл, 1,3-дигідроізоіндол-2-іл, 1-оксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл, тетрагідро-бензо[b, с або d]азепін-1-іл, 2,3-дигідробензо[е або f][1,4]оксазепін-4-іл, де кожний член ііі) в кожному кільці містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, iv) декагідро-хінолін-1-іл, октагідро-ізохінолін2-іл, октагідро-[1 або 2]піридин-1 або 2-іл, октагідро-індол-1-іл, октагідро-ізоіндол-2-іл, гексагідроциклопента[b]пірол-1-іл, гексагідроциклопента[с]пірол-2-іл, (5, 6, 7 або 8-Н або R p)декагідро-[1,5 або 1,6 або 1,7 або 1,8]нафтиридин1-іл, (5, 6, 7 або 8-Н або Rp)-декагідро-[2,5 або 2,6 або 2,7 або 2,8]нафтиридин-2-іл, 1-Н або Rроктагідро-піроло[2,3-с]піридин-6-іл, 2-Н або Rроктагідро-піроло[3,4-с]піридин-5-іл, 1-Н або Rроктагідро-піроло[3,2-с]піридин-5-іл, 1-Н або Rроктагідро-піроло[2,3-b]піридин-7-іл, 6-Н або Rроктагідро-піроло[3,4-b]піридин-1-іл, 1-Н або Rроктагідро-піроло[3,2-b]піридин-4-іл, 5-Н або Rроктагідро-піроло[3,4-с]піридин-2-іл, 6-Н або Rроктагідро-піроло[2,3-с]піридин-1-іл, 1-Н або Rроктагідро-піроло[3,4-b]піридин-6-іл, 7-Н або Rроктагідро-піроло[2,3-b]піридин-1-іл, октагідро-1,5метано-піридо[1,2-а]діазоцин-3-іл, де кожний член iv) в кожному кільці містить 0, 1 або 2 вуглецевих члени, які є карбонілом, кожне кільце приєднання містить 0 або 1 ненасичений зв'язок та кожне вторинне кільце містить 0,1 або 2 ненасичених зв'язки, v) 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл, де кожний член і), іі), ііі), iv) або v), крім того, заміщений 0, 1 або 2 Rp. Найбільш переважно, R1 та R2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02.6]дец-4ил, 2-піролін-1-іл, 3-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, 2імідазолін-1-іл, імідазолідин-1-іл, піперидин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піперазин-1-іл, азепан-1-іл, тетрагідро-бензо[с]азепін-1-іл, тетрагідро-галобензо[с]азепін-1-іл, 2,3-дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 2,3-дигідрогалобензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, тіазолідин-3-іл, оксазолідин-3-іл, 2,5-дигідро-пірол-1-іл, 8-оксо1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метано-піридо[1,2а][1,5]діазоцин-3-іл, азетидин-1-іл, октагідрохінолін-1-іл, 3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл, 3,4дигідро-2Н-хінолін-2-іл, де кожний член, крім того, заміщений 0, 1 або 2 Rp. Характерні R1 та R2 взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, вибрані з групи, яка містить 1-метил-10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02.6]дец-4-ил, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, 2гідроксиметилпіролідин-1-іл, 2,4-диметил-3етилпіролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 2метилпіперидин-1-іл, 4-гідроксипіперидин-1-іл, 4гідроксиметилпіперидин-1-іл, 4-фенілпіперидин-1іл, азепан-1-іл, тетрагідро-бензо[с]азепін-1-іл, 7фтор-тетрагідро-бензо[с]азепін-1 -іл, 2,3-дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 8-фтор-2,3-дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 6,8-дифтор-2,3-дигідробензо[f][1,4]оксазепін-4-іл, 4-(2гідроксифеніл)піперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 2метилморфолін-4-іл, 2,6-диметилморфолін-4-іл, 33 84025 октагідро-ізохінолін-2-іл, декагідро-хінолін-1-іл, тіазолідин-3-іл, 2,5-диметил-2,5-дигідро-пірол-1-іл, 8-оксо-1,5,6,8-тетрагідро-2Н,4Н-1,5-метанопіридо[1,2-а][1,5]діазоцин-3-іл та 3,4-дигідро-2Нхінолін-2-іл. Переважно, Rp вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, пропіл, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, р-галофеніл, m-галофеніл, огалофеніл, феніл та р-гідроксифеніл. Найбільш переважно, Rp вибраний з групи, яка містить гідрокси, метил, етил, гідроксиметил, гідроксіетил, феніл, моно-фторзаміщений феніл та моно-хлорзаміщений феніл. Переважно, Ra вибраний з групи, яка містить метил, етил, пропіл, етеніл, пропеніл, циклопропіл, циклобутил, феніл, фураніл, тієніл, пірол-1-іл, бензил, метокси, етокси, пропокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, фенокси, бензокси, SH, -Sметил, -Sетил, -S-t-бутил, -Sциклопропіл, Sфеніл, -Sбензил, нітро, ціано, аміно, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, ацетил, -SCF3, І, F, Cl, Br, трифторметил, -OCF3 та карбоксиметил. Переважно, присутній один Ra. Більш переважно, присутній один Ra, який знаходиться в параположенні кільця відносно амідного замісника. Переважно, два сусідні Ra взяті разом з вуглецями приєднання утворюють конденсоване кільце, конденсоване кільце являє собою феніл. Найбільш переважно, Ra вибраний з групи, яка містить нітро, ціано, F, Cl, Br, конденсований феніл, І, CF3, метокси, етокси, пропокси, і-пропокси, етеніл, циклопентокси, 2-пропеніл, феніл, фураніл, тієніл, аміно, пірол- 1-іл, диметиламіно, (циклогексилметил)аміно, -SCH3, -Sетил, -S-t-бутил, Sбензил, -SCF3, і-пропіл та метил. Переважно, Rb відсутній або вибраний з групи, яка містить метил, етил, І, F, Cl та Br. Найбільш переважно, Rb відсутній. Фармацевтично прийнятні солі включають амінні адитивні солі, які є фармакологічно ефективними. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Див. наприклад, SM. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. ScL, 1977, 66:1-19, який включений- в дану заявку за допомогою посилання. Переважні сполуки за даним винаходом вибрані з групи, яка містить: 34 35 84025 Додаткові переважні сполуки за даним винаходом вибрані з групи, яка містить: 36 37 84025 38 Особливості та переваги винаходу очевидні кваліфікованому фа хівцю в даній галузі те хніки. Базуючись на цьому розкритті, включаючи короткий опис, детальний опис, передумови створення винаходу, приклади та формулу винаходу, кваліфікований фахівець в даній галузі техніки буде здатний здійснити модифікації та адаптації до різних умов та використання. Публікації, описані в даній заявці, включені за допомогою посилання в повному обсязі. Амідофеніл-сульфоніламіно-хіноксаліни формули (І) можуть бути одержані за допомогою цілого ряду реакційних схем. На Схемі А сульфонілування є заключною стадією способу, а на Схемі В сульфонілування є початкової стадією способу. Фахівці в даній галузі техніки визнають, що певні сполуки вигідніше одержувати за допомогою однією схеми в порівнянні з іншою. 39 84025 40 Посилаючись на Схему А, комерційно доступну амінонафтойну кислоту A1 піддають реакції з трифосгеном та основою Хюніга, одержуючи різновиди бензоконденсованого ізатового ангідриду класу А2. Різні ізатові ангідриди А2 комерційно доступні. Амін ацилюють ізатовим ангідридом А2, одержуючи бензамід А5. Бензамід А5 також може бути одержаний з комерційно доступної антранілової кислоти A3 за допомогою пептидного сполучення. Бензамід А5 додатково може бути одержаний з комерційно доступної нітробензойної кислоти А4 за допомогою пептидного сполучення з наступним відновленням нітрогрупи. В одному шляху синтезу бензамід А5 сульфонілують хіноксалін сульфоніл хлоридом Dl, одержуючи сполуки хіноксалін сульфонаміду (І). В др угому шля ху синтезу бензамід А5 спочатку сульфонілують сульфоніл хлоридом, одержуючи сполуки бензотіадіа золу А6. Цю першу стадію завершують відновленням бензотіадіазолу, щоб витіснити сірку, отримуючи фенілен діамін А7, який конденсують з гліоксалом, одержуючи сполуки хіноксалін сульфонаміду (І). Якщо Ra або Rb являє собою первинний або вторинний амін або гідрокси, вони можуть бути захищені звичайними захисними групами. У випадку первинного або вторинного аміну можуть бути застосовані Вос або Cbz. У випадку гідрокси можуть бути застосовані TBS, TES або бензил. Звичайно, попередник замісника може бути використаний на реакційних стадіях та пізніше перетворений в бажаний замісник. Наприклад, якщо А6 одержують з Ra, як нітро, нітро може бути відновлений до аміну, та амін може бути, наприклад, алкілований, ацильований, діазотований та т.п. Посилаючись на Схему В, анілін B1 сульфонілують до сульфонаміду В2. У випадку, якщо R" являє собою ефір або ціано, ефір або ціано гідролізують до карбонової кислоти В3. В першому шляху кислоту В3 піддають пептидному сполученню при стандартних умовах з аміном, одержуючи сполуки бензотіадіазолу А6. Це сполучення завершують відновленням бензотіадіазолу, щоб витіснити сірку, отримуючи фенілен діамін А7, який конденсують з двовуглецевим синтоном, одержуючи сполуки хіноксалін сульфонаміду (І). В другому шляху кислоту В3 відновлюють, щоб витіснити сірку, отримуючи фенілен діамін В4, який конден сують з двовуглецевим синтоном, одержуючи хіноксалін сульфонамід СЗ. Сульфонамід СЗ піддають пептидному сполученню при стандартних умовах, одержуючи сполуки хіноксалін сульфонаміду (І). Якщо Ra або Rb являє собою первинний або вторинний амін або гідрокси, вони можуть бути захищені звичайними захисними групами. У випадку первинного або вторинного аміну можуть бути застосовані Вос або Cbz. У випадку гідрокси можуть бути застосовані TBS, TES або бензил. Звичайно, попередник замісника може бути використаний на реакційних стадіях та пізніше перетворений в бажаний замісник. Наприклад, якщо В4 одержують з 41 84025 42 Ra, як нітро, нітро може бути відновлений до аміну, раний з прийнятних захисних груп, включаючи алта амін може бути, наприклад, алкілований, ацикільні захисні групи, бензильні захисні групи та льований, діазотований та т.п. R' може бути вибсилільні захисні групи. Посилаючись на Схему C, анілін C1 сульфонілують до хіноксаліну С2. У випадку, якщо R" являє собою ефір або ціано, ефір або ціано гідролізують до кислоти С3. Кислоту С3 піддають пептидному сполученню при стандартних умовах з аміном, одержуючи сполуки хіноксалін сульфонаміду (І). Якщо Ra або Rb являє собою первинний або вторинний амін або гідрокси, вони можуть бути захищені звичайними захисними групами. У випадку первинного або вторинного аміну можуть бути застосовані Вос або Cbz. У випадку гідрокси можуть бути застосовані TBS, TES або бензил. Звичайно, попередник замісника може бути використаний на реакційних стадіях та пізніше перетворений в бажаний замісник. Наприклад, якщо В4 одержують з Ra, як нітро, нітро може бути відновлений до аміну, та амін може бути, наприклад, алкілований, ацильований, діазотований та т.п. R' може бути вибраний з прийнятних захисних груп, включаючи алкільні захисні групи, бензильні захисні групи та силільні захисні групи 43 84025 Посилаючись на Схему D, фенілен діамін конденсують з гліоксалом, одержуючи гідроксихіноксалін. Конденсацію завершують ацилуванням з тіонокарбамоїл хлоридом, одержуючи тіонокарбамат. Тіонокарбамат ізомеризують за допомогою нагрівання до тіокарбамату, де добрі виходу отримують з нагріванням до 240°C протягом приблизно 45 хвилин. На закінчення тіокарбамат омиляють до відповідного тіолу та відразу ж після цього окисляють до сульфонілхлориду. Сполуки за даним винаходом являють собою модулятори ССК2 та, як розкрито в даній заявці, багато з них, як показано, є антагоністами ССК2. Як такі, сполуки корисні при лікуванні хворобливих станів, опосередкованих ССК2. Особливо, сполуки можуть бути використані при лікуванні або попередженні панкреатичної аденокарциноми, болю, порушень режиму харчування, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин підшлункової залози, пухлин шлунку, стравоходу Барету, антральної G клітинної гіперплазії, перніциозної анемії та синдрому Золінгер-Елісона. Особливо, антагоністи ССК2 знаходяться зараз в розробці для лікування або попередження панкреатичної аденокарциноми, болю, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, гастродуоденальних виразок, рефлюксного езофагіту, тривоги, раку товстої кишки, виразкових хвороб, пухлин підшлункової залози та пухлин шлунку. Передбачається, що сполуки за винаходом можуть бути введені пероральними або парентеральними шляхами, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньочеревне, підшкірне, ректальне та місцеве введення та інгаляцію. Для перорального введення сполуки за винаходом загалом будуть забезпечені у формі таблеток або капсул, або у формі водного розчину або суспензії. Таблетки для перорального використання можуть включати активний інгредієнт, змішаний з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як інертні розріджувачі, агенти дезинтеграції, зв'язуючі агенти, змазуючі агенти, підсолоджуючі агенти, ароматизуючі агенти, барвники та консерванти. Прийнятні інертні розріджувачі включають карбонат натрію та кальцію, фосфат натрію та кальцію та лактозу. Кукур удзяний крохмаль та альгінова кислота являють собою прийнятні агенти дезинтеграції. Зв'язуючі агенти можуть включати крохмаль та желатин. Змазуючий агент, якщо присутній, звичайно являє собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті матеріалом, таким як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат, щоб затримати абсорбцію в шлунково-кишковому тракті. Капсули для перорального використання включають тверді желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з твердим розріджувачем, та м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою або маслом, таким як арахісове масло, рідкий парафін або оливкове масло. Для внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного та внутрішньовенного використання сполуки за винаходом звичайно будуть представлені 44 у формі стерильних водних розчинів або суспензій, які буферизовані до прийнятних рН та ізотонічності. Прийнятні водні розріджувачі включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Водні суспензії відповідно до даного винаходу можуть включати суспендуючі агенти, такі як похідні целюлози, альгінат натрію, полівініл-піролідон та трагакантову камедь, та зволожуючі агенти, такі як лецитин. Прийнятні консерванти для водних суспензій включають етил та н-пропіл ргідроксибензоат. Ефективні дози сполук за даним винаходом можуть бути визначені за допомогою традиційних методів. Характерний рівень дозування, необхідний для будь-якого індивідуального пацієнта буде залежати від цілого ряду факторів, включаючи тяжкість стану, який лікують, шля х введення та вагу пацієнта. Взагалі, проте, передбачають, що щоденна доза (або введена у формі єдиної дози, або у формі розділених доз) буде знаходитися в діапазоні від 0,01 до 1000мг на день, більш звичайно від 1 до 500мг на день, та найбільш звичайно з 10 до 200мг на день. Представлена як дозування за одиницю вагу тіла, очікують, що типова доза знаходиться в діапазоні між 0,0001мг/кг та 15мг/кг, особливо між 0,01мг/кг та 7мг/кг, та найбільш особливо між 0,15мг/кг та 2,5мг/кг. З метою ілюстрації винаходу, включено наступні приклади. Дані приклади не обмежують винахід. Мається на увазі, що вони лише пропонують практичний спосіб за винаходом. Кваліфіковані фа хівці в даній галузі те хніки можуть знайти інші практичні способи за винаходом, які будуть їм очевидні. Проте, вважається, що ці способи входять в межі даного винаходу. Протокол для препаративної оберненофазової ВЕРХ Прилад Gilson® Колонка: YMC-Pack ODS-A, 5 мкм, 75´30 мм Швидкість потоку: 10мл/хв Виявлення: l= 220 & 254 нм Градієнт (ацетонітрил/вода, 0,05% трифтороцтова кислота) 1) 0,0хв 20% ацетонітрил / 80% вода 2) 20,0хв 99% ацетонітрил /1% вода Протокол для ВЕРХ (обернено-фазова) Hewlett Packard Серія 1100 Колонка: Agilent ZOFBАХ® С8, 5мкм, 4,6´150мм Швидкість потоку: 1мл/хв Виявлення l= 220 & 254нм Градієнт (ацетонітрил/вода, 0,05 % трифтороцтова кислота) 1) 0,0 хв 1 % ацетонітрил / 99 % вода 2) 8,0 хв 99 % ацетонітрил /1 % вода Мас спектри були отримані на Agilent серії 1100 MSD, використовуючи електророзпилювальну іонізацію (ESI) або в позитивному, або в негативному стані, як вказано. Спектри ЯМР були отримані або на Bruker модель DPX400 (400 МГц), або на DPX500 (500 МГц) спектрометрі. Дані 1HЯМР наведено у такому форматі: хімічний зсув в м.ч. відносно області тетраметилсилану (мультиплетність, коефіцієнт зв'язку J в Гц, інтеграція). 45 84025 46 суміш зі швидким перемішуванням протягом 5 хвилин. Суміш переміщали до ділильної лійки та органічну фазу збирали. Водну фазу екстрагували DCM (50мл) та об'єднані органічні фази промивали 1 M NaOH (50мл) та сольовим розчином (50мл), потім сушили. Розчин концентрували, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світложовтої кристалічної твердої речовини (0,28г, 86%). 1 H ЯМР (500МГц, CDCl3): 9,17 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,07 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (dd, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 8,53 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=8,6, 0,8 Гц, 1H). 13C ЯМР (125 Гц, CDCl3): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8. D. 4-Бром-2-нітробензойна кислота. Суміш 4(R)-4-Бром-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2бром-2-нітротолуолу (5,0г, 23ммоль), KMnO4 (1г, (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. 70ммоль) та H2O (250мл) кип'ятили зі зворотним А. Діетилтіокарбамінової кислоти О-хіноксалінхолодильником протягом ночі в 1-літровій кругло5-іловий ефір. Суміш 5-гідроксихіноксаліну (2,13г, донній колбі, постаченій дефлегматором. Корич14,6ммоль), дрібно розмелений K2CO3 (4,0г, невий суспендований MnO2 видаляли фільтруванням через подушку з діатомової землі. Осад на 29ммоль) та DMF (50мл) перемішували при 23°C фільтрі промивали H2O. Основний фільтрат підкипротягом 1 години. Потім однією порцією додавали твердий діетилтіокарбамоїл хлорид (2,43г, сляли до рН ~1 концентрованою HCl та екстрагу16,1ммоль). Одержану суміш перемішували протявали EtOAc (3´300мл). Об'єднані органічні шари гом 2 годин, потім розбавляли Н2О (150мл) та екссушили (MgSO4) та концентрували у вакуумі, одержуючи чисту бензойну кислоту (1,22 г, 22%). MS трагували діетиловим ефіром (2´100 мл). Об'єд(ESI) розраховано для C7H4BrNO4, 244,9; знайденані ефірні екстракти промивали H2O (100мл) та сольовим розчином (100мл), потім сушили та конно, m/z 244 [M-H]-. 1H Я МР (400МГц, CD3 OD): 8,07 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,65 центрували до в'язкого оранжевого масла, яке (d, J=8,2 Гц, 1H). використовували без очищення в подальшій стадії E. Ме тил 2-аміно-4-бромбензоат. До перемі(3,63г, 95%). MS (ESI): MS (ESI): Розраховано для шаного розчину 4-бром-2-нітробензойної кислота C13H15N3 OS, 261,1; знайдено, m/z 262 [M+H]+. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 8,85 - 8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, (3,8г, 15ммоль) в DMF (30мл) при 0°C додавали J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,46 (dd, 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (10,0мл, J=7,6, 1,18 Гц, 1H), 3,87 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,78 (q, 75,0ммоль) з наступним додаванням йодометану J=7,1 Гц, 2H), 1,38 (t, J=7,1 Гц, 3H), 1,28 (t, J=7,1 (4,7мл, 75ммоль). Реакційну суміш перемішували Гц, 3H). 13C ЯМР (125МГц, CDCl3): 186,6, 149,4, 15 хвилин при 0°C, потім залишали нагріватися до 144,9, 144,5, 143,4, 137,0, 128,9, 127,0, 123,1, 48,2, кімнатної температури та перемішували протягом 44,5, 13,1, 11,5. ночі. Суміш виливали у H2O та екстрагували EtOAc B. Діетилтіокарбамінової кислоти S-хіноксалш(2 х). Об'єднані органічні екстракти промивали H 2O 5-іловий ефір. Нерозбавлений діетилтіокарбаміно(2 х), сушили (MgSO 4) та концентрували у вакуумі. вої кислоти О-хіноксалін-5-іловий ефір (0,52г, Залишок очищали за допомогою флеш хроматог2,0ммоль) нагрівали до 240°C протягом 1 години. рафії (гексани/EtOAc), одержуючи метил 4-бром-2Одержане коричневе масло хроматографували нітробензоат у вигляді блідо-жовтої твердої речо(від 20 до 50% EtOАс/гексани), одержуючи блідовини (3,52г, 90%). До розчину нітробензоату (3,52г, жовте масло (0,49г, 94%). MS (ESI): Розраховано 13,5ммоль) в 1:1 EtOAc/DCM (30мл) при кімнатній для C13H15N3OS, 261,1; знайдено, m/z 262 [М+Н]+. температурі додавали SnCl2×2H2O (15г, 67ммоль). 1 H ЯМР (500МГц, CDCl3): 8,93 (d, J=1,8 Гц, 1H), Реакційну суміш залишали перемішуватися протя8,87 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,18 (dd, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), гом ночі. Розчинники випарювали у вакуумі та за8,13 (dd, J= ,3, 1,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,3, 1,0 Гц, лишок розділяли між насиченим водним NaHCO3 1H), 3,61 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 1,38 (br s, 3H), та DCM. Шари розділяли та водний шар, крім того, 1,16 (br s, 3H). екстрагували DCM (2 х). Об'єднані органічні шари C. Хіноксалін-5-сульфоніл хлорид. Розчин діесушили (MgSO4) та концентрували у вакуумі, одетилтіокарбамінової кислоти S-хіноксалш-5-ілового ржуючи чистий амінобензоат у вигляді білої тверефіру (3,20г, 12,3ммоль), KOH (6,89г, 123ммоль) дої речовини (2,89г, 93%). 1H ЯМР (400МГц, та метанолу (100мл) кип'ятили зі зворотним холоCDCl3): 7,70 (d, J=8,6Гц, 1H), 6,84 (d, J=1,9 Гц, 1H), дильником протягом 16 годин. Розчин залишали 6,75 (dd, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 5,78 (br s, 2H), 3,86 (s, охолоджуватися до 23°C та потім додавали AcOH 3H). (7мл). Суміш розбавляли H2O (100мл) та екстрагуF. 4-Бром-2-(хіноксалін-5сульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий вали EtOAc (2´100мл). Об'єднані екстракти промивали H2O (100мл) та сольовим розчином ефір. Розчин хіноксалін-5-сульфоніл хлориду (100мл), потім сушили та концентрували до жовто(0,50г, 2,2ммоль), метил 2-аміно-4-бромбензоату (0,50г, 2,2ммоль), піридину (0,87мл, 11ммоль) та коричневої твердої речовини (1,90г). Частину цього тіолу (0,22г, 1,4ммоль) об'єднували з DCM DCM (15мл) утримували при 23°C протягом 16 (50мл), мурашиною кислотою (25мл) та H2O (25мл) годин. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (50мл) та одержану двофазну суміш охолоджували до та промивали насиченим водним NaHCO3 (50мл), потім сушили та концентрували. Залишок очищали 0°C. Газоподібний хлор барботували через цю 47 84025 48 за допомогою флеш хроматографії (від 5 до 40% давали 2мл насиченого розчину HCl (г) в метанолі. EtOAc/гексани), одержуючи сульфонамід у вигляді Через декілька хвилин осаджений амін гідрохлобілої твердої речовини (0,78г, 84%). MS (ESI) розрид ставав видимим. Реакційну суміш залишали раховано для C16H12BrN3O4S, 421,0; знайдено, m/z перемішува тися протягом 2 годин при кімнатній 422 [М+Н]+. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 11,39 (s, 1H), температурі. Гетерогенну суміш концентрували у 8,96 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,94 (d, J=1,7 Гц, 1H), 8,61 вакуумі, поки залишилося приблизно 2мл, та потім (dd, J=7,4,1,4 Гц, 1H), 8,33 (dd J=8,5,1,4 Гц, 1H), амін гідрохлорид повністю осаджували додаван8,02 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,4, 1,0 Гц, 1H), ням діетилового ефіру (10мл). Сіль HCl збирали 7,69 (d, J=8,5, 1H), 7,06 (dd, J=8,5,1,9 Гц, 1H), 3,90 вакуумним фільтруванням, промивали діетиловим (s, 3H). ефіром та сушили у вакуумі, одержуючи мілкі білі G. 4-Бром-2-(хіноксалін-5кристали (72 мг, 92%, 76% ее). 1H ЯМР (400МГц, сульфоніламіно)бензойна кислота. Розчин CD3OD): 7,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 1,62 (d, J=6,8 Гц, LiOH×H2O (0,36г, 8,6ммоль) в H2O (5мл) додавали 3H). до розчину 4-бром-2-(хіноксадін-5К. (R)-4-Бpoм-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)-етил]-2сульфоніламіно)бензойної кислоти метилового (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. До розчиефіру (0,73г, 1,7ммоль) та THF (10мл) та дво фазну ну 4-бром-2-(хіноксалін-5суміш швидко перемішували протягом 16 годин. Суміш концентрували до об'єму 5мл та потім коресульфоніламіно)бензойної кислоти (0,021г, 0,051ммоль) в суміші THF (0,08мл) та DMF ктували до рН 5 1 M HCl. Одержаний осад збирали (0,40мл) при кімнатній температурі додавали пірифільтруванням, одержуючи кислоту у вигляді білої дин (0,012мл, 0,15ммоль) з наступним додаванням твердої речовини (0,68г, 96%). MS (ESI) розраховано для C15H10BrN3O 4S, 407,0; знайдено, m/z 408 O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N¢, N¢[М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 14,1 (br s, 1H), тетраметилуронід гексафторфосфату (HATU) 9,11 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,99 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,63 (d, (0,038г, 0,12ммоль). Реакційну суміш стр ушували J=7,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (t, J=8,3 протягом 1 години на струшуючому апараті. ДодаГц, 1H), 7,77 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,5 Гц, вали (R)-1-(2,4-дихлорфеніл)-етиламін гідрохло1H), 7,20 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1H). рид (0,038г, 0,10ммоль) та N,N-діізопропілетиламін H. S-(S)-2-Метил-пропан-2-сульфінової кисло(основа Хюніга) (0,017мл, 0,10ммоль). Реакційну ти 2,4-дихлор-бензиліденамід. Суспензію 2,4суміш струшували протягом 1 години. Додавали дихлорбензальдегіду (0,75г, 4,3ммоль), (S)-третTFA (0,050мл), щоб погасити реакцію. Суміш розбутансульфінаміду (0,47г, 3,9ммоль) та порошкобавляли DMF (1мл) та продукт аміду отримували подібного безводного CuSO4 (1,2г, 7,8ммоль) в очищенням одержаної суміші за допомогою преDCM (8мл) перемішували протягом ночі. Реакційну паративної обернено-фазової хроматографії. Засуміш відфільтровували та осад на фільтрі промизначений у заголовку амід отримували у вигляді вали DCM. Фільтрат концентрували у вакуумі, твердої речовини (24мг, 83%). MS (ESI): маса, одержуючи неочищений N-сульфініл імін у вигляді розрахована для C23H17BrCl2N4O3S, 577,96; m/z білої твердої речовини. Очищенням за допомогою знайдено, 577/579/581 [M-H]-. ВЕРХ (обернена флеш хроматографії (EtOAc/гексани) одержували фаза): RT=10,34хв. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 11,32 0,97г (90%) N-сульфініл іміну у вигляді білої твер(s, 1H), 8,85 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,76(d, J=1,8 Гц, 1H), дої речовини. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,98 (s, 8,55 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (d, J=2,1 Гц, 1H), 1H), 7,94 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 7,35 - 7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). 1H), 7,44 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 І. S-(S)-2-Метил-пропан-2-сульфінової кислоти (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,36 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 1-(R)-[1-(2,4-дихлор-aеніл)-етилі]-амід. До перемі5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J =7,0 Гц, 3H). шаного розчину зазначеного вище N-сульфініл іміну (0,97г, 3,5ммоль) в DCM (20мл) при -50°C додавали розчин метил броміду магнію (3,0M в діетиловому ефірі, 2,3мл, 6,9ммоль). Реакційну суміш перемішували при -50°C протягом 1 години, потім залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію гасили додаванням насиченого водного NH4CI та суміш виливали у H2O та екстрагували DCM (3 х). Об'єднані органічні шари сушили (Na2SO4) та концентрували у вакуумі. Очи щенням за допомогою флеш хроматографії (EtOAc/гексани) одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (1,02г, 99%, 76 % de). Основний діастереомер: 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,43 - 7,35 (m, (R)-4-Бром-N-[1-(2,4-дифтор-феніл)-етил]-22H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 5,01 (dq, J=6,7, 4,0 Гц, 1H), (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. 3,39 (d, J=3,7 Гц, 1H), 1,53 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,21 (s, Спосіб 1. 9H). A. S-(S)-2-Метилпропан-2-сульфінової кислоти J. (R)-1-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламін гідрохло2,4-дифторбензиліденамід. Суспензію 2,4рид. До перемішаного розчину зазначеного вище дифторбензальдегіду (0,61г, 4,3ммоль), (S)-третсульфінаміду (76% de, 1,02г, 3,47ммоль) в 7:4 мебутансульфінаміду (0,47г, 3,9ммоль) та порошкотанол/DCM (11мл) при кімнатній температурі до 49 84025 50 подібного безводного CuSO4 (1,24г, 7,8ммоль) C23H17BrF 2N4O 3S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; перемішували в DC M (8мл) протягом ночі. Реакзнайдено: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. 1H ЯМР ційну суміш відфільтровували та осад на фільтрі (500МГц, CDCl3): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J=1,8 Гц, промивали DCM. Фільтрат концентрували у вакуу1H), 8,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,55 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, мі, одержуючи неочищений N-сульфініл імін у ви1H), 8,30 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Гц, гляді в'язкого жовтого масла. Очищенням за до1H), 7,86 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,5, 2,2 помогою флеш хроматографії (EtOAc/гексани) Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,4, 1H), 7,08 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, одержували 0,81г (84%) N-сульфініл іміну у вигляді 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 5,31 блідо-жовтого в'язкого масла. 1H ЯМР (400МГц, (quint, J=7,5 Гц, 1H), 1,53 (d, J=7,0 Гц, ЗН). CDCl3): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, Альтернативно, зазначена у заголовку сполука 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H). може бути одержана за допомогою наступної меB. S-(S)-2-Метилпропан-2-сульфінової кислоти тодики: 1-(R)-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-амід. До переміСпосіб 2. шаного розчину S-(S)-2-метилпропан-2A. (R)-4-Бpoм-N-[1 -(2,4-дифторфеніл)етил1-2сульфінової кислоти 2,4-дифторбензиліденаміду нітробензамід. Суспензію 4-бром-2-нітробензойної кислоти (ПРИКЛАД 1, Стадія G; 8,0г, 32ммоль) в (0,77г, 3,1ммоль) в DCM (20мл) при -50°C додаватіоніл хлориді (25мл) кип'ятили зі зворотним хололи розчин метил броміду магнію (3,0M в діетиловому ефірі, 2,1мл, 6,3ммоль). Реакційну суміш педильником протягом 30 хвилин. Реакційна суміш ставала гомогенною. Суміш охолоджували до кімремішували при -50°С протягом 1 години, потім натної температури та концентрували у вакуумі, залишали повільно нагріватися до кімнатної темодержуючи хлорангідрид кислоти у вигляді жовтої ператури протягом ночі. Реакцію гасили додаванрідини. Рідину повторно концентрували з DCM (3 ням насиченого водного NH4Cl та суміш виливали х), щоб забезпечити повне видалення тіоніл хлов H2O, та екстрагували DCM (3 х). Об'єднані оргариду. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,20 (d, J=1,9 Гц, нічні шари сушили (Na2SO4) та концентрували у 1H), 7,92 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, вакуумі. Очищенням за допомогою флеш хромато1H). До розчину хлорангідриду кислота графії (EtOAc/гексани) одержували зазначену у (32,5ммоль) в DCM (60 мл) при 0°C додавали (R)заголовку сполуку у вигляді безбарвного в'язкого 1-(2.4-дифторфеніл)етиламін гідрохлорид (6,61г, масла (0,80г, 99%, 90% de). Основний діастерео34,1ммоль) та основу Хюніга (14мл, 81ммоль). мер: 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,37-7,28 (m, 1H), Суміші дозволяли нагрітися до кімнатної темпера6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,82 (dq, J=6,8, тури та перемішували протягом 1 години. Реакцій4,5 Гц, 1H), 3,32 (d, J=4,1 Гц, 1H), 1,56 (d, J=6,8 Гц, ну суміш двічі промивали 1 N HCl, та кожне водне 3H), 1,19 (s, 9H). промивання повторно екстрагували DCM. Об'єдC. (R)-1-(2,4-Дифторфеніл)етиламін гідрохлонані органічні шари сушили (Na2SO4) та концентрид. До перемішаного розчину S-(S)-2рували у вакуумі, одержуючи бажаний амід у виметилпропан-2-сульфінової кислоти 1-(R)-[1-(2,4гляді блідо-жовтої твердої речовини (12,3г, 98%). дифторфеніл )-етил]-аміду (0,80г, 3,1ммоль, 90% ВЕРХ (обернена фаза): R1=9,190хв. 1H ЯМР de) в метанолі (7мл) при кімнатній температурі (500МГц, CDCl3): 8,20 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,79 (dd, додавали 2мл насиченого розчину HCl (г) в метаJ=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,35 (ddd, J=8,6, 8,6, 6,3 Гц, 1H), нолі. Через декілька хвилин осаджений амін гідро6,91 - 6,85 (m, 2H), 6,20 (br d, J=6,7 Гц, 1H), 5,38 хлорид ставав видимим. Реакційну суміш залиша(quint, J=7,5 Гц, 1H), 1,61 (d, J=7,0 Гц, 3H). ли перемішуватися протягом 2 годин при кімнатній В. (R)-2-Аміно-4-бром-N-[1-(2,4температурі. Гетерогенну суміш концентрували у дифторфенш)етил]-бензамід. До перемішаного вакуумі, поки залишилося приблизно 2мл, та потім розчину (R)-4-бpoм-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]амін гідрохлорид повністю осаджували додаван2-нітро-бензаміду (12,3г, 32,0ммоль) в 1:1 ням діетилового ефіру (10мл). Сіль HCl збирали DCM/EtOAc (400мл) при кімнатній температурі вакуумним фільтруванням, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі, одержуючи мілкі білі додавали SnCl2×2H2O (29,0г, 128ммоль). Спостерікристали (570мг, 95%, 99% ее). Енантіомерну чисгали помірний екзотермічний ефект, оскільки хлототу визначали за допомогою аналізу ВЕРХ на рид олова розчинявся повільно. Суміш перемішубензамідному похідному аміну. Колонка Chiralcel вали протягом 14 годин при кімнатній температурі. AS, 90:10 гексани/ізопропіловий спирт, 0,7мл/хв. R Реакційна суміш ставала основною при додаванні енантіомер, RT=18,1хв. S енантіомер, RT=21,0 хв. насиченого NaHCO3 (800мл), що викликало осадження солей олова. Додавали діатомову землю []D20=-3,7° (с 4,37, H2O). 1H ЯМР (400МГц, (30г) та суспензію ретельно перемішували. Суміш CD3OD): 7,60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 відфільтровували через подушку з діатомової зе(q, J=7,0 Гц, 1H), 1,65 (d, J=6,8 Гц, ЗН). млі, промиваючи надлишком EtOAc. Двофазний D. (R)4-Бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил1-2(хіноксалін-5-сульфоншаміно)-бензамід. 4-Бром-2фільтрат розділяли та водний шар екстрагували один раз EtOAc. Об'єднані органічні шари сушили (хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойну кислоту (Na2SO4) та концентрувалися, одержуючи бажаний (ПРИКЛАД 1, Стадія G; 21мг, 0,052ммоль) сполуамінобензамід у вигляді блідо-жовтої твердої речали з (ІІ)-1-(2,4-дифтор-феніл)етиламін гідрохлочовини (11,1г, 98%). ТШХ (силікагель, 66% ридом (27мг, 0,14ммоль) відповідно до загальної методики, описаної в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K, одеEtOАс/гексани): Rf=0,39. ВЕРХ (обернена фаза): RT=9,461хв. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 7,30 (ddd, ржуючи бажаний амід (24мг, 89%). тп=200-200,5°С; J=8,6, 8,6, 6,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,90MS (ESI): маса, розрахована для C23H17BrF2N4 O3S, 6,78 (m, 3H), 6,75 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,35 (br d, 546,0; m/z знайдено, 547/549 [М+Н]+. ВЕРХ (обернена фаза): RT=9,76хв. Анал. розрах. для 51 84025 52 J=7,0 Гц, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,34 (quint, J=7,2 Гц, 1H), 1,57 (d, J=7,00 Гц, 3H). C. (R)-2-(Бензо[1,2,5]тіадіазол-4сульфоніламіно-4-бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил1-бензамід. До розчину (R)-2-аміно-4бром-N-[1-(2,4-дифтор-феніл)-етил]-бензаміду (11г, 44ммоль) (11,1г, 31,2ммоль) та бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніл хлориду в DCM (100мл) при 0°C повільно через шприц додавали піридин (12,6мл, 156ммоль). Одержану оранжеву суміш залишали перемішуватися протягом 16 годин при кімнатній температурі, потім промивали 1 N HCl (2´100мл). Кожне водне промивання повторно екстрагували DCM. Об'єднані органічні шари (R)-4-Хлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)-етил]-2сушили (Na2SO4) та концентрували, одержуючи (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. неочищений сульфонамід. Неочищену жовтоА. 4-Хлор-2-(хіноксалін-5коричневу тверду речовину очищали розтиранням сульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий в порошок з діетиловим ефіром (300мл). Продукт ефір. Розчин метил 2-аміно-4-хлорбензоату (0,33г, збирали вакуумним фільтруванням, промивали 1,8ммоль), хіноксалін-5-сульфоніл хлориду (0,40г, додатковим діетиловим ефіром та сушили у ваку1,8ммоль), піридину (0,71мл, 8,8ммоль) та DCM умі, одержуючи чистий сульфонамід у вигляді жо(10мл) утримували при 23°С протягом 16 годин. вто-коричневої твердої речовини (15,3г, 88%). MS Додавали EtOAc (75мл) та розчин промивали на(ESI): маса, розрахована для C21H15BrF 2N4O 3S2, + сиченим водним NaHCO3 (50мл), потім сушили та 552,0; m/z знайдено, 553 [М+Н] . ВЕРХ (обернена 1 концентрували до твердої речовини. Хроматографаза): RT=10,17хв. H ЯМР (500МГц, CDCl3): (рофічним очищенням цього залишку (від 3 до 40% тамерне уширення) 11,52 (S, 1H), 8,35 (dd, J=7,0, EtOAc/гексани) одержували зазначену у заголовку 1,0 Гц, 1H), 8,20 (dd, J=8,8, 1,0 Гц, 1H), 7,90 (d, сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,60мг, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 7,31 (dt, 90%). MS (ESI): маса, розрахована для J=8,4, 6,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (dd, C16H12ClN3O4S, 377,0; m/z знайдено, 378 [М+Н]+. 1H J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37 (d, J=7,6 ЯМР (400МГц, CDCl3): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,33 (quint, J=7,5 Гц, 1H), 1,56 (d, J=7,0 Гц, Гц, 1H), 8,95 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (dd, J=7,4, 1,4 3H). Гц, 1H), 8,33 (dd, J=8,5, 1,4 Гц, 1H), 7,89 (dd, J= 8,4, D. (R)-4-Бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-21,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,77 (d, У= 8,6 (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. До розчиГц, 1H), 6,89 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H). ну (R)-2-(бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно)B. 4-Хлор-2-(хіноксалін-54-бром-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]бензаміду сульфоніламіно)бензойна кислота. Розчин (15,3г, 27,6ммоль) в AcOH (200мл) при 50°С додаLiOH×H2O (0,32г, 7,7ммоль) в H2O (5мл) додавали вали порошкоподібний цинк (18,0г, 275ммоль) мадо розчину 4-хлор-2-(хіноксалін-5лими частинами. Після того, як додавання було сульфоніламіно)бензойної кислоти метилового завершено, реакційну суміш перемішували при ефіру (0,58г, 1,5ммоль) та THF (10мл). Двофазну 50°C протягом 2 годин. Реакційну суміш відфільтсуміш швидко перемішували при 23°C протягом 16 ровували через подушку з діатомової землі з надгодин, потім коректували до рН 5 1 M HCl. Одерлишком метанолу. Фільтрат концентрували у вакужаний осад збирали фільтруванням, одержуючи умі, одержуючи відновлений фенілен діамін у кислоту у вигляді білої твердої речовини (0,51г, вигляді жовто-оранжевої гетерогенної суміші, що 92%). MS (ESI): розраховано для C15H10ClN3O4S, містить солі цинку та AcOH. ВЕРХ (обернена фа363,0; m/z знайдено, 364 [М+Н]+. 1H ЯМР (500МГц, за): RT=9,15хв (єдиний пік). Неочищену суміш з'єдDMSO-d6): 14,20 (br s, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,12 (d, нували з адуктом гліоксал бісульфіту (22г, J=1,6 Гц, 1H), 9,00 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,65 (d, J=7,3 83ммоль), NaOAc (2,3г, 28ммоль), Н2О (80мл), Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,06 (t, J=7,8 Гц, 1H), AcOH (12мл) та метанолом (240мл) та кип'ятили зі 7,80 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 зворотним холодильником протягом 4 годин. Тем(dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1H). но-оранжеву суспензію відфільтровували через C. (R)-4-Хлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-2подушку з діатомової землі та промивали надлиш(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. Зазначену ком DCM (~1,5л). Фільтрат концентрували у вакууу заголовку сполуку одержували та очищали за мі та розділяли між H2O та DCM. Шари розділяли допомогою HATU-опосередкованого сполучення 4та водний шар екстрагували DCM (4 х). Об'єднані хлор-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної органічні шари сушили (Na2SO4) та концентрували, кислоти та (R)-1-(2,4-дифторфеніл)етиламін гідроодержуючи темно-оранжеве масло. Масло пропусхлориду (ПРИКЛАД 2, Спосіб 1, Стадія C), як опикали через пробку з силікагелю та елюювали сусано за допомогою загальної методики в ПРИмішшю EtOAc/гексани (градієнт від 30 до 70%), та КЛАДІ 1, Стадія K. MS (ESI): маса, розрахована потім розтирали в порошок з метанолом, одержудля C23H17ClF2N4O 3S, 502,1; m/z знайдено, 501 [Mючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді темH]-. ВЕРХ (обернена фаза): RT=9,75хв. 1H ЯМР ної жовто-коричневої твердої речовини (8,80г, (500МГц, CDCl3): 11,34 (s, 1H), 8,84 (d, J=1,8 Гц, 58%). 1H), 8,80 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,86 (dd, J=8,4, 7,4 53 84025 54 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), ефір. Розчин метил 2-аміно-4-йодбензоату (1,2г, 7,22-7,19 (т, 1H), 7,08 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,934,4ммоль), хіноксалін-5-сульфонш хлориду (1,2г, 6,87 (m, 2H), 6,34 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 5,35-5,25 (m, 5,3ммоль), піридину (1,7мл, 22ммоль) та DCM (25 1H), 1,54 (d, J=7,0 Гц, 3H). мл) утримували при 23°C протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляли DCM (200мл) та промивали насиченим водним NaHCО3, потім сушили та концентрували до жовто-коричневої твердої речовини. Цей залишок хроматографували (від 0 до 100% EtOAc /СН2Сl2), одержуючи сульфонамід у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,6г, 77%). MS (ESI): розраховано для C16H12IN3 O4S, 469,0; m/z знайдено, 470 [М+Н]+. 1H ЯМР (500МГц, DMSO-d6): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,01 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,60 (dd, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 8,40 (dd, J=8,5, 1,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,99 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 3,88 (S, 3H). D. 4-Йод-2-(хіноксалін-5Хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2сульфоніламіно)бензойна кислота. Розчин (піперидин-1-карбоніл)-феніл]-амід. LiOH×H2O (0,16г, 3,9ммоль) в H2O (5мл) додавали A. 4-Йод-2-нітробензойна кислота. 4-Йод-2до розчину 4-йод-2-(хіноксалін-5нітротолуол (9,0г, 34ммоль), KMnO4 (22,0г, сульфоніламіно)бензойної кислоти метилового 139ммоль) та H2O (340мл) кип'ятили зі зворотним ефіру (0,37мг, 0,78ммоль) та THF (10мл), та суміш холодильником протягом 5 годин. Одержану коришвидко перемішували протягом 1,6 годин. Суміш чневу суспензію відфільтровували через подушку концентрували до об'єму 5мл, потім коректували з діатомової землі та осад на фільтрі промивали до рН 5 1 M HCl. Одержаний осад збирали фільтH2O. Основний фільтрат підкисляли концентроваруванням, одержуючи кислоту у вигляді білої твеною HCl, що викликало осадження бажаної кислордої речовини (0,35г, 99%). MS (ESI): розраховано ти. Тверду речовину збирали вакуумним фільтрудля C15H10IN3O4S, 455,0; m/z знайдено, 456 [М+Н]+. ванням та сушили, одержуючи 1,86г кислоти. 1 H ЯМР (500МГц, D MSO - d6): 14,0 (br s, 1H), 11,6 Маточний розчин екстрагували DCM (3´200мл) та (s, 1H), 9,10 (d, J=1,5 Гц, 1H), 9,97 (d, J=1,5 Гц, 1H), об'єднані екстракти сушили (Na2SO4) та концент8,60 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (t, рували у вакуумі, одержуючи додаткових 0,16г J=7,5 Гц, 1H), 7,95 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,3 бензойної кислоти (загалом 2,02г, 20%). 1H ЯМР Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,3, 1,2 Гц, 1H). (400МГц, CD3OD): 8,13 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,01 (dd, E. Хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Гц, 1H). (піперидин-1-карбоніл)-феніл]-амід. Зазначену у B. Ме тил 2-аміно-4-йодбензоат. До перемішазаголовку сполуку одержували та очищали за доного розчину 4-йод-2-нітробензойної кислоти (2,3г, помогою HATU-опосередкованого сполучення 47,9ммоль) в DMF (30мл) при 0°C додавали DBU йод-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної кис(2,4мл, 16ммоль) з наступним додаванням йодолоти та піперидину, як описано за допомогою заметану (1,5мл, 24ммоль). Реакційну суміш перегальної методики в ПРИКЛАДІ 1, С тадія K. MS мішували 15 хвилин при 0°C, потім залишали на(ESI): маса, розрахована для С 20Н19IN4O 3S, 522,0; гріватися до кімнатної температури та m/z знайдено, 521 [M-H]-. ВЕРХ (обернена фаза): перемішували протягом ночі. Суміш виливали у RT=9,53хв. 1H Я МР (500МГц, CDCl3, ротамерне H2O та екстрагували EtOAc (2 х). Об'єднані органіуширення): 9,07 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,00 (d, J=1,8 Гц, чні екстракти промивали H2O (2 х), сушили 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,48 (dd, J=7,0, 1,48 Гц, 1H), (MgSO4) та концентрували у вакуумі. Залишок 8,35 (dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), очищали за допомогою флеш хроматографії (гек7,87 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, сани/EtOAc), одержуючи метил 4-йод-21H), 6,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,45-3,05 (br m, 2H), нітробензоат у вигляді блідо-жовтої твердої речо2,90-2,80 (br m, 2H), 1,50-1,30 (br m, 6H). вини (2,30г, 95%). До розчину нітробензоату (2,3г, 7,4ммоль) в 1:1 EtOAc/DC M (10мл) при кімнатній температурі додавали SnCl2×2H2O (8,3г, 37ммоль). Реакційну суміш заливали перемішуватися протягом ночі. Розчинники випарювали у вакуумі та залишок розділяли між насиченим водним NaHCO3 та DCM. Шари розділяли, та водний шар, крім того, екстрагували DCM (2 х). Об'єднані органічні шари були сушили (MgSO4) та концентрували у вакуумі, одержуючи чистий амінобензоат у вигляді жовтої твердої речовини (1,87г, 91%). 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,96 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 5,72 (br s, 2H), 3,86 (s, 3H). C. 4-Йод-2-(хіноксалін-5сульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий 55 84025 56 (R)-4,5-Дихлор-N-[1-(2,4-дифторфеніл)етил]-2нагрівали при 60°С протягом 1 години. Суміш охо(хіноксалін-5-сульфоншаміно)-бензамід. лоджували, виливали в 1 N HCl та екстрагували A. 4,5-Дихлор фталевої кислоти монометилоDCM (3 х). Об'єднані органічні шари сушили вий ефір. До перемішаної суспензії 4,5(Na2SO4) та концентрували. Залишок очищали за дихлорфталевого ангідриду (15,0г, 69,1ммоль) в допомогою флеш хроматографії (EtOАс/гексани), метанолі (1 L) додавали метоксид натрію (5,40г, одержуючи 17мг (15%) бажаного сульфонаміду у 100ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодивигляді безбарвної твердої речовини. 1H ЯМР льником протягом 12 годин, вона ставала гомо(400МГц, CDCl3): 11,29 (br s, 1H), 8,96 (br s, 2H), генною. Реакційну суміш о холоджували до кімнат8,60 (dd, J=7,2, 1,2 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=8,4, 1,2Гц, ної температури та концентрували у вакуумі до 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J=8,8, 7,6 об'єму ~100мл, та потім виливали в 0,5 N HCl (1 л), Гц, 1H), 3,91 (s, 3H). що викликало осадження продукту. Одержаний D. 4,5-Дихлор-2-(хіноксалін-5білий порошок збирали вакуумним фільтруванням, сульфоніламіно)бензойна кислота. Суміш 4,5промивали Н2О та сушили у вакуумі, одержуючи дихлор-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної 17,1г (99,5%) монометилового ефіру. 1Н ЯМР кислоти метилового ефіру (17мг, 0,041ммоль), (400МГц, CDCl3): 8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,94 (s, LiOH (2,0 M в H2O, 0,25мл, 0,50ммоль) та THF (5 3H). мл) перемішували протягом 5 годин при кімнатній B. Метил 2-аміно-4,5-дихлорбензоат. Суспентемпературі. Одержану жовту двофазну суміш зію 4,5-дихлорфталевої кислоти монометилового виливали 1N HCl та екстрагували DCM (4 х). Об'ефіру (17г, 69ммоль) в тіоніл хлориді (100мл) києднані органічні шари сушили (Na2SO 4) та конценп'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 трували, одержуючи чисту кислоту у вигляді жовгодини. Одержану гомогенну суміш охолоджували то-коричневої твердої речовини (16мг, 100%). та концентрували у вакуумі, одержуючи жовте маE. (R)-4,5- Дихлоp-N-[1-(2,4-дифторфеніл)сло. Масло азеотропували у вакуумі з толуолом етил]-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. (5´5мл), щоб видалити залишковий тіоніл хлорид, 4,5-Дихлор-2-(хіноксалін-5одержуючи хлорангідрид кислоти у вигляді жовтої сульфоніламіно)бензойну кислоту (8мг, рідини. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,96 (s, 1H), 7,82 0,02ммоль) сполучали з (R)-1-(2,4(s, 1H), 3,95 (s, 3H). Неочищений хлорангідрид дифторфеніл)етиламін гідрохлоридом (ПРИКЛАД кислоти перемішували в сухому ацетоні (400 мл) 2, Спосіб 1, Стадія C; 8мг, 0,04ммоль) відповідно до методики, описаної в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K, при 0°С, поки по краплях додавали розчин NaN3 одержуючи бажаний бензамід у ви гляді безбарвної (18,0 , 277ммоль) в H2O (120мл), підтримуючи тетвердої речовини (9мг, 82%). MS (ESI): маса, розмпературу нижче 10°С. Після того, як додавання рахована для C23H16Cl2F2N4 O3S, 536,0; m/z знайбуло завершено, оранжеву реакційну суміш передено, 535/537 [M-H]-. ВЕРХ (обернена фаза): мішували 1 годину при 0°C. Суміш концентрували R1=10,45хв. 1H Я МР (500МГц, CDCl3): 11,15 (s, 1H), у вакуумі без зовнішнього нагрівання. Залишок 8,85 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,79 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,54 розділяли між H2O та DCM. Шари розділяли та (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,32 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), водну фазу екстрагували DCM. Об'єднані органічні 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J=8,2, 7,4 Гц, 1H), 7,35 (s, шари сушили (Na2SO4) та концентрували, одержу1H), 7,30 (ddd, J=8,5, 8,5, 6,3 Гц, 1H), 6,93-6,88 (m, ючи неочищений ацил азид у вигляді жовто1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (br d, J=6,5 Гц, 1H), коричневої твердої речовини. 1H ЯМР показав, що 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Гц, 3H). ацил азид метиловий ефір забруднений 3 іншими незначними неідентифікованими компонентами. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). Неочищену жовто-коричневу тверду речовину суспендували в суміші оцтової кислоти (240мл) та H2O (120мл) та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Відбувалося швидке виділення газу. Одержану суспензію концентрували у вакуумі та тверду речовину збирали вакуумним фільтруванням та промивали водою. Бажаний метил 2-аміно-4,5-дихлорбензоат частково очищали за допомогою перемішування неочищеної твердої речовини в толуолі та видалення нерозчиненої речовини фільтруванням. Фільтрат концентрували до білої твердої речовини, яку збаХіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-2гачували в метил 2-аміно-4,5-дихлорбензоаті (морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід. (9,10г, ~54 %, 91% чистоти). Амінобензоат викориСпосіб 1. стовували без подальшого очищення. 1H ЯМР Зазначену у заголовку сполук у одержували за (400МГц, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (br допомогою HATU-опосередкованого сполучення 4s, 2Н), 3,87 (s, 3H). йод-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної кисC. 4,5-Дихлор-2-(хіноксалін-5лоти (ПРИКЛАД 4, Стадія D) і морфоліну та очисульфоніламіно)бензойної кислоти метиловий щали, як описано в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K. MS ефір. Метил 2-аміно-4,5-дихлорбензоат (60мг, (ESI): маса, розрахована для C19H17IN4O 4S, 524,0; 0,27ммоль), хіноксалін-5-сульфоніл хлорид (ПРИm/z знайдено, 523 [M-H]-. ВЕРХ (обернена фаза): КЛАД 1, Стадія C; 0,10г, 0,44ммоль) та піридин RТ=8,32хв. 1H Я МР (500МГц, CDCl3, ротамерне (0,6мл, 7ммоль) з'єднували в толуолі (0,5мл) та 57 84025 58 уширення): 9,06 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,02 (d, J=1,8 Гц, D. Хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-йод-21H), 9,01 (br s, 1H), 8,51 (dd, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 8,37 (морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід. Порошкоподі(dd, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,90 бний цинк (1,1г, 19ммоль) додавали до суміші бен(dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), зо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфонової кислоти [5-йод-26,76 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,70-3,40 (br m, 6H), 3,30(морфолін-4-карбоніл)-феніл]аміду (1,0г, 3,05 (br m, 2H). 1,9ммоль) та AcOH (20 мл), та одержану суміш Альтернативно, хіноксалін-5-сульфонової киснагрівали при 50°C протягом 1 години з сильним лоти [5-йод-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл]амід перемішуванням. Суміш відфільтровували через може бути одержаний за допомогою наступної подушку з діатомової землі, добре промивали меметодики: танолом та прозорий розчин концентрували до Метод 2. жовтої твердої речовини. Цю речовину розчиняли A. 2-(Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно)в метанолі (20 мл) та додавали до суміші адукту 4-йодбензойної кислоти метиловий ефір. До розгліоксал натрію бісульфіту (1,5г, 5,7ммоль), AcOH чину метил 2-аміно-4-йодбензоату (ПРИКЛАД 4, (0,85 мл), NaOAc (0,16г, 2,0ммоль) та H 2O (6 мл). Стадія В, 1,6г, 5,8ммоль) в DCM (45мл) при кімнаРеакцію залишали продовжуватися при кипінні зі тній температурі додавали 4-хлорсульфоніл-2,1,3зворотним холодильником протягом 3 годин, потім бензотіадіазол (1,76г, 7,51ммоль) та піридин розбавляли EtOAc (200 мл) та відфільтровували (0,93мл, 11ммоль). Суміш перемішували при кімчерез подушку з діатомової землі, добре промиванатній температурі протягом ночі, виливали у 1 N ли EtOAc. Фільтрат промивали H2O (100 мл) та HCl (200 мл) та екстрагували DCM (2 х 100 мл). сольовим розчином (100 мл), потім сушили та конОб'єднані органічні шари сушили (Na2SO4) та концентрували до жовтої твердої речовини. Очищенцентрували у вакуумі. Неочищений залишок очиням за допомогою флеш хромтографії одержували щали за допомогою флеш хроматографії (гексазазначену у заголовку сполуку у вигляді світлони/ЕtOАс), одержуючи зазначений у заголовку жовтої твердої речовини (0,69 г, 70 %). сульфонамід у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,87г, 68%). MS (ESI): розраховано для C14H10IN 3O4S 2, 474,9; m/z знайдено, 474 [M-H]-. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 11,26 (br s, 1H), 8,40 (dd, J=7,0, 1,0 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,8, 1,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H). B. 2-(Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно)4-йодбензойна кислота. До перемішаної суспензії 2-(бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно)-4йодбензойної кислоти метилового ефіру (1,87г, 3,93ммоль) в THF (20мл) при кімнатній температурі додавали LiOH (2Mb H2O, 18мл). Одержану оранжеву суміш перемішували протягом ночі при кім(R)-4-Хлор-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2натній температурі, потім виливали в 0,5 M HCl (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. (150мл), що викликало осадження бажаної бензоА. S-(S)-2-Метил-пропан-2-сульфінової кислойної кислоти. Після перемішування суміші протяти 4-фторбензиліденамід. Суспензію 4гом декількох хвилин, щоб завершити осадження, фторбензальдегіду (0,53г, 4,3ммоль), (S)-третпродукт збирали вакуумним фільтруванням та бутансульфінаміду (0,47г, 3,9ммоль) та порошкосушили на повітрі, одержуючи кислоту у вигляді подібного безводного CuSO4 (1,2г, 7,8ммоль) пежовто-коричневої речовини (1,24г, 69%). 1H ЯМР ремішували в DCM (8 мл) протягом ночі. Реакційну (500МГц, CDCl3): 11,03 (br s, 1H), 8,34 (dd, J=7,2, суміш фільтр ували та осад на фільтрі промивали 1,1 Гц, 1H), 8,19 (dd, J=8,8, 1,1 Гц, 1H), 8,09 (d, DCM. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуJ=1,6 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,56 (d, ючи N-сульфініл імін у вигляді в'язкого безбарвноJ=8,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), (СООH го масла (0,81г, 84%). 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): не спостерігали). 8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), C. Бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфонової кисло1,26 (s, 9H). ти [5-йод-2-(морфолін-4-карбоніл)-феніл]-амід. В. S-(S)-2-Метилпропан-2-сульфінової кислоти Зазначену у заголовку сполуку одержували за до1-(R)-[1-(4-фторфеніл)етил]амід. До перемішаного помогою HATU-опосередкованого сполучення 2розчину S-(S)-2-метил-пропан-2-сульфінової кис(бензо[1,2,5]тіадіазол-4-сульфоніламіно)-4лоти 4-фтор-бензиліденаміду (0,81г, 3,1 ммоль) в йодбензойної кислоти і морфоліну та очищали, як DCM (20 мл) при -50 0C додавали розчин метил описано в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K. MS (ESI): маса, броміду магнію (3,0 M в діетиловому ефірі, 2,4 мл, розрахована для С17Н15IN4 O4S2 , 530,0; m/z знай7,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -50 дено, 531 [М+Н]+, 553 [M+Na]+. ВЕРХ (обернена °С протягом 1 години, потім залишали повільно 1 фаза): RT=8,50хв. H ЯМР (400МГц, CDCl3): (ротанагріватися до кімнатної температури протягом мерне уширення) 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J=7,0, 0,9 ночі. Реакцію гасили додаванням насиченого водГц, 1H), 8,27 (dd, J=8,8, 0,9 Гц, 1H), 7,97 (d, J=1,5 ного розчину NH4CI та суміш виливали у H2O, та Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,8, 7,0 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=8,1, екстрагували DCM (3 х). Об'єднані органічні шари 1,6 Гц, 1H), 6,78 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,75-3,05 (br m, сушили (NaiSO4) та концентрували у вакуумі. 8H). Очищенням за допомогою флеш хроматографії 59 84025 60 (EtOАс/гексани) одержували зазначену у заголовку Стадія K. MS (ESI): маса, розрахована для сполуку у вигляді безбарвного в'язкого масла C23H18BrFN 4O3S, 528,0; m/z знайдено, 527/529 [M(0,86г, 98%, 94% de). Основний діастереомер: 1H H]-. ВЕРХ (обернена фаза): RТ=10,03хв. 1H ЯМР ЯМР (400МГц, CDCl3): 7,33-7,27 (m, 2H), 7,06-6,98 (500МГц, CDCl3): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J=1,8 Гц, (m, 2H), 4,56 (dq, J=6,6, 3,2 Гц, 1H), 3,30 (br d, 1H), 8,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 1,52 (d, J=6,7 Гц, 3H), 1,20 (s, 9H). 1H), 8,32 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=1,8 Гц, С. (R)-1-(4-Фторфеніл)етиламін гідрохлорид. 1H), 7,87 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), До перемішаного розчину S-(S)-2-метилпропан-27,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, сульфінової кислоти 1-(R)-[1-(4J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,13 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 5,25фтор феніл)етил]аміду (94% de, 0,86г, 3,5ммоль) в 5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J=7,0 Гц, 3H). метанолі (7 мл) при кімнатній температурі додавали 2мл насиченого розчину HCl (г) в метанолі. Через декілька хвилин осадження амін гідрохлориду ставало видимим. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 2 годин при кімнатній температурі. Гетерогенну суміш концентрували у вакуумі, поки залишилося приблизно 2мл, та потім амін гідрохлорид повністю осаджували додаванням діетилового ефіру (10мл). Сіль HCl збирали вакуумним фільтруванням, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі, одержуючи мілкі білі кристали (484мг, 78% -94% ее, базуючись на de вихідної речовини). 1H ЯМР (400МГц, CDCl3): 8,67 (br s, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 4,36 (S)-4-Хлор-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)етил]-2(br s, 1H), 1,64 (d, J=6,8 Гц, 3Н). (хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. D. (R)-4-Хлор-N-[1-(4-фторфеніл)етил]-2A. (S)-1-(2,4-дихлорогофеніл)етиламін гідро(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. Зазначену хлорид. Амін одержували відповідно до методик, у заголовку сполук у одержували за допомогою описаних в ПРИКЛАДІ 1, Стадії від H до J, виходяHATU-опосередкованого сполучення 4-хлор-2чи з (R)-трет-бутансульфінамід. (хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної кислоти B. (S)-4-Xлop-N-[1-(2,4-дихлорфеніл)етил]-2(ПРИКЛАД 3, Стадія В) і (R)-1-(4(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. Зазначену фтор феніл)етиламін гідрохлориду та очи щали, як у заголовку сполук у одержували за допомогою описано в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K. MS (ESI): маса, HATU-опосередкованого сполучення 4-хлор-2розрахована для C23H18ClFN4O3S, 484,1; m/z знай(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної кислоти дено, 483 [M-H]-. ВЕРХ (обернена фаза): (ПРИКЛАД 3, Стадія В) та (S)-1-(2,4RT=9,95хв. 1H ЯМР (500МГц, CDCl3): 11,40 (s, 1H), дифторфеніл)етиламін гідрохлориду та очи щали, 8,84 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,77 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,57 як описано в ПРИКЛАДІ 1, Стадія K. MS (ESI): ма(dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), са, розрахована для C23H17Cl3N4O3S, 534,0; m/z 7,87 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), знайдено, 533/535 [M-H]-. ВЕРХ (обернена фаза): 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,08-7,04 RT=10,60хв. 1H Я МР (500МГц, CDCl3): 11,36 (s, 1H), (m, 2H), 6,91 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,11 (br d, 8,85 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,75 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,55 J=6,5 Гц, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J=7,0 Гц, (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 8,31 (dd, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 3Н). 7,86 (dd, J=8,4, 7,4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=2,0 Гц, 1H), ПРИКЛАД 8 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,34 (br d, J=6,5 Гц, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J=7,0 Гц, 3H). (R)-4-Бром-N-[1-(4-фторфеніл)-етил]-2(хіноксалін-5-сульфоніламіно)-бензамід. Зазначену у заголовку сполук у одержували за допомогою HATU-опосередкованого сполучення 4бром-2-(хіноксалін-5-сульфоніламіно)бензойної кислоти (ПРИКЛАД 1, Стадія G) та (R)-1-(4фтор феніл)етиламін гідрохлориду (ПРИКЛАД 7, Стадія C) та очищали, як описано в ПРИКЛАДІ 1, Хіноксалін-5-сульфонової кислоти [5-бром-2(1,3,4,5-тетрагідробензо[с]азепін-2карбоніл)феніл]-амід. А. 2,3,4,5-Тетрагідробензо[с]азепін-1-он. До крижаного розчину 3,4-дигідро-2Н-нафтален-1-ону (4,44г, 30,4моль) в концентрованій HCl (60 мл)