Інгібітори вірусної полімерази

1. Сполука, що має структурну формулу OH , або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука, що має структурну формулу , або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука, що має структурну формулу N N H F N O N N N N H (19) O O N N OH OH O або її фармацевтично прийнятна сіль. , O або її фармацевтично прийнятна сіль. UA O , 3 94602 7. Сполука, що має структурну формулу 4 , або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або попередження інфекції ВГС, яка містить ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, і фармацевтично прийнятний носій. 9. Композиція за п. 8, яка додатково містить терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості противірусних засобів. 10. Композиція за п. 9, у якій зазначений противірусний засіб вибраний із групи, яка включає рибавірин і амантадин. 11. Композиція за п. 9, у якій противірусний засіб є іншим анти-ВГС засобом. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, у якій іншим анти-ВГС засобом є імуномодулюючий засіб, вибраний із групи, яка включає -, -, -, -, - та інтерферон та їх пегильовані форми. 13. Композиція за п. 11, у якій іншим анти-ВГС засобом є інший інгібітор ВГС полімерази. 14. Композиція за п. 11, у якій іншим анти-ВГС засобом є інгібітор ВГС NS3 протеази. 15. Композиція за п. 11, у якій іншим анти-ВГС засобом є інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС. 16. Композиція за п. 15, у якій зазначений інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС вибирають із засобу, що інгібує мішень, вибрану з групи, яка включає ВГС геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС ААСР і засіб, що здійснює перешкоджаючий вплив на функцію білка NS5A. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції як інгібітора ВГС полімерази. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції як інгібітора активності РНК-залежної РНК-полімерази ферменту NS5B, що кодується ВГС. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або склад ного ефіру, або її композиції як інгібітора реплікації ВГС. 20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції для попередження або лікування інфекції ВГС у ссавця. 21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції для попередження або лікування інфекції ВГС у ссавця в комбінації з іншим противірусним засобом. 22. Спосіб інгібування РНК-залежної РНКполімеразної активності ферменту NS5B, що кодується ВГС, який включає вплив на фермент NS5B ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-7, за умов, при яких інгібується РНК-залежна РНК-полімеразна активність ферменту NS5B. 23. Спосіб інгібування реплікації ВГС, в якому здійснюють вплив на клітину, що інфікована ВГС, ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-7, за умов, при яких інгібується реплікація ВГС. 24. Спосіб лікування або попередження інфекції ВГС у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 17, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції. 25. Спосіб лікування або попередження інфекції ВГС у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 17, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції у комбінації з іншим противірусним засобом. 26. Застосування фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру сполуки за будь-яким з пп. 17, або її композиції для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження вірусної інфекції Flaviviridae. 27. Застосування фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру сполуки за будь-яким з пп. 17 або її композиції для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження інфекції ВГС. 28. Виріб, який містить композицію, ефективну для лікування інфекції ВГС або інгібування NS5B полімерази ВГС, і пакувальний матеріал, що включає етикетку, яка вказує, що композицію можна застосовувати для лікування інфекції вірусу гепатиту С, у якому зазначена композиція включає сполуку за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Галузь техніки якої стосується винахід Даний винахід стосується інгібіторів РНКзалежних РНК-полімераз, переважно - вірусних полімераз сімейства Flaviviridae, більш переважно - ВГС полімерази. Рівень техніки За оцінками щорічно в США відбувається приблизно 30000 випадків нових інфікувань вірусом гепатиту С (ВГС) (Kolykhalov, Α.Α.; Mihalik, К.; Feinstone, S.M.; Rice, СМ.; 2000; J. Virol. 74: 20462051). ВГС не легко знищується системою імунно го захисту хазяїна; до 85% людей, інфікованих ВГС, стають хронічно інфікованими. Багато які із цих стійких інфекцій приводять до хронічного захворювання печінки, включаючи цироз і печінковоклітинний рак (Hoofhagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S). За оцінками в усьому світі є 170 млн носіїв ВГС і пов'язана із ВГС термінальна стадія захворювання печінки в цей час є основною причиною трансплантації печінки. Тільки в США гепатит С щорічно приводить до смерті 8000-10000 чоловік. За наступні 10-20 років за відсутності O N Cl N N N H N N O OH 5 ефективного втручання ця кількість може потроїтися. Немає вакцини, яка попереджає інфікуванню за допомогою ВГС. У цей час єдиним затвердженим до застосування способом лікування пацієнтів, хронічно інфікованих за допомогою ВГС, є лікування інтерфероном або комбінацією інтерферону з рибавірином. У деяких країнах для лікування хронічного інфікування гепатитом С нещодавно були дозволені до продажу та застосування пегильовані варіанти інтерферону (пегінтерферон альфа-2а (Pegasys, Roche) і пегінтерферон альфа-2b (ΠΕΓ-Intron, Schering)), окремо та у комбінації з рибавірином. Однак повідомляють, що ці лікарські засоби приводять до стійкої реакції менш ніж в 60% випадків. ВГС належить до сімейства Flaviviridae, рід hepacivirus, який включає три види невеликих оболонкових РНК-вирусів з "плюс-ланцюгом" (Rice, СМ.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication"; pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); LippincottRaven Publishers, Philadelphia Pa.). Геном ВГС, що має 9,6 тпн (тисяч пар нуклеотидів), містить довгу відкриту рамку зчитування (ВРЗ) оточену 5'- і 3'нетрансльованими ділянками (НТД). ВГС 5' НТД включає 341 нуклеотид і виступає як внутрішній рибосомний аміноацильний центр для незалежної від кеп-групи ініціювання трансляції (Lemon, S.H.; Honda, Μ.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288). Поліпротеїн ВГС до та після трансляції розщеплюється принаймні на 10 окремих поліпептидів (Reed, K.Е.; Rice, С.М.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84). Структурні білки утворюються із сигнальних пептидаз на N-кінцевій ділянці поліпротеїну. Дві вірусні протеази опосередковують розщеплення в прямому напрямку з одержанням неструктурних (NS) білків, які виступають як компоненти ВГС РНК реплікази. NS2-3 протеаза охоплює С-кінцеву половину NS2 та N-кінцеву третину NS3 і каталізує цис-розщеплення сайту NS2/3. Та ж ділянка NS3 також кодує каталітичний домен NS3-4A серинпротеази, яка проводить розщеплення чотирьох сайтів у прямому напрямку. С-кінцеві дві третини NS3 є значно консервативними із числа ізолятів ВГС і мають активність щодо РНК-зв'язувальної, РНК-стимульованої НТФази та розплітанню РНК. Хоча фосфопротеїни NS4B і NS5A також, ймовірно, є компонентами реплікази, їх специфічна роль не встановлена. Продукт С-кінцевого розщеплення білка, NS5B, є подовжувальною суб'одиницею ВГС реплікази, що має РНК-залежну РНК-полімеразну (RdRp) активність (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22; and Lohmann, V.; Körner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428). Недавно при дослідженнях на шимпанзе показано, що мутації, які порушують активність NS5B, усувають інфекційність РНК (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice. СМ.; 2000; J. Virol 74: 2046-2051). Розробка нових і специфічних анти-ВГС лікарських засобів є високопріоритетним завданням і специфічні щодо вірусів функції, важливі для реплікації, є найбільш привабливими об'єктами при розробці лікарських препаратів. Відсутність РНК 94602 6 залежних РНК-полімераз у ссавців і той факт, що цей фермент, очевидно, важливий для реплікації вірусів, приводить до припущення, що NS5B полімераза є ідеальним об'єктом для анти-ВГС лікування. В WO 01/47883, WO 02/04425, WO 03/000254, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/026587, WO 03/101993, WO 04/005286, WO 2004/064925, WO 2004/065367 та WO 2004/087714 описані інгібітори NS5B, пропоновані для боротьби з ВГС. Індольні інгібітори NS5B полімерази ВГС розкриті в WO 03/010141. Однак інгібітори, пропоновані в даному винаході, відрізняються від розкритих в WO 03/010141 тим, що вони несподівано добре інгібують активність при клітинному аналізі реплікації ВГС РНК. Стислий виклад суті винаходу Даний винахід стосується нової серії сполук, які мають хорошу та дуже хорошу інгібуючу активністю відносно до ВГС полімерази і/або несподівано хорошу активність при клітинному аналізі реплікації ВГС РНК. Інші об'єкти даного винаходу будуть зрозумілі спеціалісту в даній галузі техніки з наведеного нижче опису та прикладів. У першому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, що описується формулою І, або її енантіомеру, діастереоізомеру або таутомеру, включаючи її сіль або складний ефір: у якій: один з А або В означає N, а інший В або А означає С, де ----- між двома атомами С означає подвійний зв'язок і ----- між атомом С і атомом N означає одинарний зв'язок і; 1 R означає Η або (С1-С6)алкіл; 2 R вибраний із групи, яка включає галоген, ціаногрупу, (С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкеніл, (С2С6)алкініл, (С3-С7)циклоалкіл, арил і Het; зазначені арил і Het необов'язково заміщені за допомогою 21 R ; 21 де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає N2 N1 ОН, -CN, -N(R )R , галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксигрупу, (С1-С6)алкілтіогрупу, Het та -CON2 N1 N(R )R ; де зазначені (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупа та (С1-С6)алкілтіогрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; 3 R означає (С5-С6)циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-4 атомами галогенів; 4 7 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1С6)алкілтіогрупу, -NH2, -NН(С1-С6)алкіл, -N((С1С6)алкіл)2 і галоген; 7 5 6 один з R і R вибраний із групи, яка включає N2 N1 СООН, -CO-N(R )R , арил, Het і (С2-С6)алкеніл, N1 де арил, Het, (С2-С6)алкеніл і R або будь-який N2 N1 гетероцикл, утворений між R і R , всі необов'яз50 ково заміщені за допомогою R ; 50 де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає N2 N1 (С1-С6)алкіл, -СООН, -ОН, оксогрупу, -N(R )R , N2 N1 CO-N(R )R і галоген, де (С1-С6)алкіл необов'язN2 N1 ково заміщений арилом або -N(R )R ; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1N2 N1 С6)алкілтіогрупу та N(R )R ; 8 R означає (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл-; де зазначені алкіл, циклоалкіл і циклоалкілалкіл всі необов'язково заміщені за допомогою 1, 2 або 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкоксигрупу та (С1С6)алкілтіогрупу; 9 10 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка 9 10 включає (С1-С6)алкіл; або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл або 4-, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероцикл у кожному випадку необов'язково містять як замісники (С1-С4)алкіл; N1 R вибраний із групи, яка включає Н, (С1С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1С6)алкіл-, -СО-(С1-С6)алкіл, -СО-О-(С1-С6)алкіл і Het; де алкільні та циклоалкільні фрагменти кожного із зазначених (С1-С6)алкілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкілу-, -СО-(С1-С6)алкілу та -СО-О-(С1-С6)алкілу всі необов'язково заміщені за допомогою 1, 2 або 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; і N2 R означає Η або (С1-С6)алкіл, або N2 N1 R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть бути зв'язані так, що утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений, ненасичений або ароматичний N-вмісний гетероцикл або 8-, 9-, 10або 11-членний N-вмісний насичений, ненасичений або ароматичний бігетероцикл, кожний з яких незалежно додатково містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; де гетероцикл або бігетероцикл, який утворюN1 ють R і R , необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; де Het визначається, як 4-, 5-, 6- або 7членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S, що може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний бігетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, якщо це можливо, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, 94602 8 N та S, що може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним. В обсяг даного винаходу включені сполуки формули (І), описані вище в даному винаході, з якими зв'язана принаймні одна з наступних: "розпізнавальна мітка", "мітка спорідненості" і "фотохімічно реакційноздатна група". Сполуки, пропоновані в даному винаході, звичайно мають інгібуючу активність відносно ВГС полімерази. Зокрема, сполуки, пропоновані в даному винаході, інгібують синтез РНК РНКзалежною РНК-полімеразою ВГС, переважно ферменту NS5B, який кодується ВГС. Крім того, сполуки, пропоновані в даному винаході, несподівано добре інгібують активність при клітинному аналізі реплікації ВГС РНК. Іншою перевагою сполук, пропонованих у даному винаході, є їх дуже низька або низька активність відносно до інших полімераз. У другому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули І, пропонованої у даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції як інгібітора ВГС полімерази, переважно - як інгібітора активності РНК-залежної РНКполімерази ферменту NS5B, який кодується ВГС. У третьому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули І, пропонованої у даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції як інгібітора реплікації ВГС. У четвертому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули І, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції для попередження або лікування інфекції ВГС у ссавця. У п'ятому варіанті здійснення даний винахід стосується способу інгібування РНК-залежної РНКполімеразної активності ферменту NS5B, який кодується ВГС, який включає вплив на фермент NS5B ефективною кількістю сполуки формули І за умов, при яких інгібується РНК-залежна РНКполімеразна активність ферменту NS5B. У шостому варіанті здійснення даний винахід стосується способу інгібування реплікації ВГС, який включає вплив на клітину, інфіковану ВГС, ефективною кількістю сполуки формули І за умов, при яких інгібується реплікація ВГС. У сьомому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження інфекції ВГС у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції. У восьмому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження інфекції ВГС у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції в комбінації принаймні з одним іншим противірусним засобом. У дев'ятому варіанті здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, призначе 9 ної для лікування або попередження інфекції ВГС, яка включає ефективну кількість сполуки формули І, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, та фармацевтично прийнятний носій. Відповідно до кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає терапевтично ефективну кількість одного або більшої кількості противірусних засобів. Приклади противірусних засобів включають, але не обмежуються тільки ними, рибавірин і амантадин. Відповідно до іншого кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає принаймні один інший анти-ВГС засіб як противірусний засіб. Відповідно до більше кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, включає додатково імуномодулюючий засіб як інший анти-ВГС засіб. Приклади додаткових імуномодулюючих засобів включають, але не обмежуються тільки ними, -, -, -, -, - та -інтерферони та їх пегильовані форми. Відповідно до іншого більш кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає принаймні один інший інгібітор ВГС полімерази як інший анти-ВГС засіб. Відповідно до іншого більш кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає принаймні один інгібітор ВГС NS3 протеази як інший анти-ВГС засіб. Відповідно до ще одного більш кращого варіанта здійснення фармацевтична композиція, пропонована в даному винаході, додатково включає принаймні один інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС як інший анти-ВГС засіб. Приклади таких інгібіторів інших мішеней включають, але не обмежуються тільки ними, засоби, які інгібують мішень, вибрану із групи, яка включає ВГС геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС ААСР, і засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на функції інших вірусних мішеней, включаючи, але не обмежуючись тільки ним, білок NS5A. У десятому варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули І, пропонованої в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції, для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження вірусної інфекції Flaviviridae, переважно - інфекції ВГС. В одинадцятому варіанті здійснення даний винахід стосується препарату, який включає композицію, ефективну для лікування або попередження інфекції ВГС або інгібування NS5B полімерази ВГС, і пакувальний матеріал, який включає етикетку, яка вказує, що композицію можна застосовувати для лікування інфекції вірусом гепатиту С, у якому зазначена композиція включає сполуку формули (І), пропоновану в даному винаході, або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір. Докладний опис винаходу 94602 10 Визначення Якщо не зазначене інше, то застосовуються наступні визначення: При використанні в даному винаході термін "(С1-Сn)алкіл", де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічні алкільні радикали, які мають лінійний або розгалужений ланцюг та містять від 1 до n атомів вуглецю відповідно. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, нпропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил (трет-бутил), н-пентил і т.п. Нижче позначення Me означає метильну групу. Якщо алкільна група заміщена галогеном, то краще, якщо вона є моно-, ди- або тризаміщеною фтором або монозаміщеною хлором або бромом. При використанні в даному винаході термін "(С2-Сn)алкеніл", де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ненасичений ациклічний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг та містить від 2 до n атомів вуглецю, принаймні два з яких зв'язані один з одним подвійним зв'язком. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, етеніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутенил і т.п. Термін включає цис- і транс-ізомери та суміші (С2Сn)алкенільного радикала. (С2-Сn)Алкенільний радикал може бути заміщений за будь-якій кількості його атомів вуглецю, до яких в іншому випадку приєднаний атом водню. При використанні в даному винаході термін "(С2-Сn)алкініл", де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг та містить від 2 до n атомів вуглецю, принаймні два з яких зв'язані один з одним потрійним зв'язком. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, етиніл, 1-пропініл, 2пропініл і 1-бутиніл. (С2-Сn)Алкінільний радикал може бути заміщений за будь-якій кількості його атомів вуглецю, до яких в іншому випадку приєднаний атом водню. При використанні в даному винаході термін "(С3-Сn)циклоалкіл", де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає циклоалкільний радикал, який містить від 3 до n атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. При використанні в даному винаході термін "(С5-Сn)циклоалкеніл", де n є цілим числом, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає ненасичений циклічний радикал, який містить від 5 до n атомів вуглецю. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, циклопентеніл і циклогексеніл. При використанні в даному винаході термін "(С3-Сm)циклоалкіл-(С1-Сn)алкіл-", де n і m є цілими числами, окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає алкільний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг та містить від 1 до n атомів вуглецю, з яким ковалентно зв'язаний циклоалкільний радикал, який містить від 3 до m ато 11 мів вуглецю. Приклади (С3-С7)циклоалкіл-(С1С6)алкілу- включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 1циклобутилетил, 2-циклобутилетил, 1циклопентилетил, 2-циклопентилетил, 1циклогексилетил, 2-циклогексилетил і т.п. При використанні в даному винаході термін "захисна група" означає захисні групи, які можна використати при синтетичних перетвореннях, приклади яких наведені в публікації Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley та Sons, New York (1981) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981). Карбоксильна група звичайно є захищеною з утворенням складного ефіру, який можна розщепити та одержати карбонову кислоту. Захисні групи, які можна використати, включають, але не обмежуються тільки ними: 1) алкільні складноефірні, такі, що містять метил, етил, триметилсилілетил і трет-бутил, 2) арилалкільні складноефірні, такі, що містять бензил і заміщений бензил, або 3) складні ефіри, які можна розщепити обробкою м'якими основами або м'якими відновлювальними реагентами, такі як трихлоретильний і фенацильний складні ефіри. При використанні в даному винаході термін "арил", окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає 6- або 10-членний арил, тобто ароматичний радикал, який містить 6 або 10 атомів вуглецю. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, феніл, 1-нафтил і 2-нафтил. При використанні в даному винаході термін "Het" означає 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S, який може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний бігетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, якщо це можливо, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S, що може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, якщо не зазначене інше. При використанні в даному винаході термін "гетероатом" означає О, S або N. При використанні в даному винаході термін "гетероцикл", окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає одновалентний радикал, одержаний видаленням атома водню від 5-, 6- або 7членного насиченого або ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються тільки ними, азетидин, піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, гідантоїн, діазепин, 1Н-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, піперазин, гомопіперидин, гомопіперазин, 1,4-діоксан, 4морфолін, 4-тіоморфолін, піридин, піридин-Nоксид і піримідин, і наступні гетероцикли: 94602 12 При використанні в даному винаході термін "9або 10-членний бігетероцикл" або "бігетероцикл", окремо або в комбінації з іншим радикалом, означає гетероцикл, визначений вище, сконденсований з одним або більшою кількістю інших циклів. Приклади таких бігетероциклів включають, але не обмежуються тільки ними, індол, бензімідазол, тіазоло[4,5-b]-піридин, хінолін і кумарин, і наступні: При використанні в даному винаході термін "галоген" означає атом галогену та включає фтор, хлор, бром і йод. При використанні в даному винаході термін "ОН" означає гідроксигрупу. Спеціалісту в даній галузі техніки добре відомо, що гідроксигрупи можуть бути замінені еквівалентами функціональних груп. Приклади таких еквівалентів функціональних груп, які входять у даний винахід, включають, але не обмежуються тільки ними, прості ефіри, сульфгідрили, прості тіоефіри та первинні, вторинні і третинні аміни. При використанні в даному винаході термін "SH" означає сульфгідрильну групу. Відповідно до обсягу даного винаходу передбачається, що, якщо міститься група "SH" або "SR", то її також можна замінити групою з будь-яким іншим придатним станом окиснення, такою як SOR, SO2R або SO3R. При використанні в даному винаході термін "(С1-Сn)алкоксигрупа" означає атом кисню, додатково зв'язаний з (С1-Сn)алкільним радикалом. Приклади (С1-С6)алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метокси- (СН3О-), етокси(СН3СН2О-), н-пропокси- (СН3СН2СН2О-), 1метилетокси(ізопропокси-; (СН3)2СНО-), 1,1диметилетоксигрупу (трет-бутоксигрупу; (СН3)3СО-) і т.п. Якщо (С1-Сn)алкоксигрупа є заміщеною, передбачається, що вона заміщена за своїм (С1-Сn)алкільним фрагментом. При використанні в даному винаході термін "(С1-Сn)алкілтіогрупа" означає атом сірки, додатково зв'язаний з (С1-Сn)алкільним радикалом. Приклади (С1-С6)алкілтіогруп включають, але не обмежуються тільки ними, метилтіо- (CH3S-), етилтіо(CH3CH2S-), н-пропілтіо(CH3CH2CH2S-), 1метилетилтіо- (ізопропілтіо-; (CH3)2CHS-), 1,1диметилетилтіогрупу (трет-бутилтіогрупу (CH3)3CS-) і т.п. Якщо (С1-Сn)алкілтіогрупа є замі 13 щеною, передбачається, що вона заміщена за своїм (С1-Сn)алкільним фрагментом. Термін "оксогрупа" при використанні в даному винаході означає атом кисню, як замісник приєднаний до атома вуглецю за допомогою подвійного зв'язку (=O). Передбачається, що, якщо термін "заміщений" стосується радикала, який містить більше одного фрагмента, такого як (С3-С7)циклоалкіл-(С1С6)алкіл-, таке заміщення стосується обох фрагментів, тобто алкіл або циклоалкіл або вони обидва можуть бути заміщені замісниками, що входять до визначення. При використанні в даному винаході термін "СООН" означає карбоксигрупу. Спеціалісту в даній галузі техніки добре відомо, що карбоксигрупи можуть бути замінені еквівалентами функціональних груп. Приклади таких еквівалентів функціональних груп, які входять у даний винахід, включають, але не обмежуються тільки ними, складні ефіри, аміди, іміди, боронові кислоти, фосфонові кислоти, сульфонові кислоти, тетразоли, триазоли, N-ацилсульфонілдіаміди (RCONHSO2NR2) та Nацилсульфонаміди (RCONHSO2R). При використанні в даному винаході термін "еквівалент функціональної групи" означає елемент або групу або його заміщену похідну, яка може бути замінена іншим елементом або групою або його заміщеною похідною, що має аналогічні електронні характеристики, характеристики гібридизації або зв'язування. Значки та у фрагментах формул використовуються взаємозамінним чином для позначення зв'язку або, у випадку спіроциклічної групи, атома, які зв'язані з іншою частиною молекули зазначеним чином. При використанні в даному винаході термін "розпізнавальна мітка" означає будь-яку групу, яка може бути зв'язана з полімеразою або зі сполукою, пропонованою в даному винаході, так що, коли сполука асоціюється з полімеразою-мішенню, така мітка забезпечує розпізнавання, пряме або опосередковане, сполуки, так що її можна виявити, досліджувати та кількісно визначити. Приклади таких "міток" включають, але не обмежуються тільки ними, флуоресцентні мітки, хемілюмінесцентні мітки, колориметричні мітки, ферментні маркери, радіоактивні ізотопи та мітки спорідненості, такі як біотин. Такі мітки приєднують до сполуки або полімеразі відповідно до відомих методик. При використанні в даному винаході термін "мітка спорідненості" означає ліганд (що може бути зв'язана з полімеразою або зі сполукою, пропонованою в даному винаході), сильну спорідненість якої щодо рецептора можна використати для вилучення з розчину об'єкта, до якого приєднаний ліганд. Приклади таких лігандів включають, але не обмежуються тільки ними, біотин та його похідні, гістидиновий поліпептид, поліаргінін, амілозний фрагмент цукру або певний епітоп, що розпізнається специфічним антитілом. Такі мітки спорідненості приєднують до сполуки або полімерази відповідно до відомих методик. При використанні в даному винаході термін "фотохімічно реакційноздатна група" означає гру 94602 14 пу, яка при активації світлом перетворюється з інертної групи в реакційноздатну частинку, таку як вільний радикал. Таку групу можна використати, наприклад, як мітку фотоспорідненості. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, бензофенони, азиди і т.п. Термін "її сіль" означає будь-яку молекулярну сіль із кислотою і/або основою сполуки, пропонованої в даному винаході; переважно - її фармацевтично прийнятну сіль. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки формули (І), яка відповідно до ретельної медичної оцінки придатна для застосування при взаємодії із тканинам людини та нижчих тварин без небажаної токсичності, прояву подразнення, алергічної реакції і т.п., відповідно до розумного відношення ризик/користь, звичайно розчинну або здатну до диспергування у воді або маслі та ефективну для призначеного застосування. Термін включає фармацевтично прийнятні молекулярні солі з кислотами та фармацевтично прийнятні молекулярні солі з основами. Приклади таких придатних солей наведені, наприклад, у публікації S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19. Термін "фармацевтично прийнятна молекулярна сіль з кислотою" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних основ і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними та утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т.п., і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, адипінова кислота, аскорбінова кислота, аспартамова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, масляна кислота, камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, корична кислота, лимонна кислота, диглюконова кислота, етансульфонова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гліцерофосфорна кислота, гемісульфінова кислота, гексанова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота (ізетіонова кислота), молочна кислота, гідроксималеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдальна кислота, мезитиленсульфонова кислота, метансульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, нікотинова кислота, 2нафталінсульфонова кислота, щавлева кислота, памоєва кислота, пектинова кислота, фенілоцтова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, пропіонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, сульфанілова кислота, виннокам'яна кислота, п-толуолсульфонова кислота, ундеканова кислота і т.п. Термін "фармацевтично прийнятна молекулярна сіль із основою" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних кислот і які не є біологічно або в іншому відношенні небажаними та утворені з неорганічними основами, такими як аміак або гідроксид, карбонат або бікарбонат амонію або катіону металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, 15 залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і т.п. Особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних органічних основ включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, четвертинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибутиламін, етаноламін, діетаноламін, 2диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, тетраметиламонієві сполуки, тетраетиламонієві сполуки, піридин, Ν,Νдиметиланілін, N-метилпіперидин, Nметилморфолін, дициклогексиламін, дибензиламін, Ν,Ν-дибензилфенетиламін, 1-ефенамін, Ν,Ν'дибензилетилендіамін, поліамідні смоли і т.п. Особливо кращими органічними нетоксичними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Термін "її складний ефір" означає будь-який складний ефір сполуки, у якому кожна з карбоксигруп молекули замінена алкоксикарбоксильною групою, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, їх фармацевтично прийнятні складні ефіри. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний складний ефір", окремо або в комбінації з іншим замісником, означає складні ефіри, такі як сполуки формули (І), у яких кожна з карбоксигруп молекули, але переважно - кінцева карбоксигрупа, замінена алкоксикарбоксильною групою: , у якій фрагмент R складного ефіру вибраний із групи, яка включає алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, трет-бутил, н-бутил); алкоксіалкіл (наприклад, метоксиметил); алкоксіацил (наприклад, ацетоксиметил); арилалкіл (наприклад, бензил); арилоксіалкіл (наприклад, феноксиметил); арил (наприклад, феніл), необов'язково заміщений галогеном, (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкоксигрупу. Інші придатні складні ефіри наведені в публікації Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Такі фармацевтично прийнятні складні ефіри звичайно гідролізуються in vivo при ін'єкціях ссавцю та перетворюються у форму кислоти сполуки формули (І). В описаних вище складних ефірах, якщо не зазначене інше, краще, щоб будьякий алкільний фрагмент, що міститься, включав від 1 до 16 атомів вуглецю, більш краще від 1 до 6 атомів вуглецю. Бажано, щоб будь-який арильний фрагмент, який міститься в таких складних ефірах, включав фенільну групу. Кращі складні ефіри можуть являти собою (С1-С16)алкіловий складний ефір, незаміщений бензиловий складний ефір або бензиловий складний ефір, заміщений принаймні 94602 16 одним галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкоксигрупою, нітрогрупою або трифторметилом. Термін "противірусний засіб" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує утворення і/або реплікацію вірусу в ссавця. Вони включають засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації вірусу в ссавця. Противірусні засоби включають, але не обмежуються тільки ними, рибавірин, амантадин, VX-497 (меримеподиб, Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), левовірин, вірамідин, цеплен (максамін), XTL-001 та XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals). Термін "інший анти-ВГС засіб" при використанні в даному винаході означає такі засоби, які ефективні для послаблення або попередження прогресування пов'язаних з гепатитом С симптомів захворювання. Такі засоби можна вибрати із групи, яка включає: імуномодулюючі засоби, інгібітори ВГС NS3 протеази, інші інгібітори ВГС полімерази або інгібітори іншої мішені циклу перетворення ВГС. Термін "імуномодулюючий засіб" при використанні в даному винаході означає такі засоби (сполуки або біологічні речовини), які ефективні для посилення або активації реакції імунної системи у ссавця. Імуномодулюючі засоби включають, але не обмежуються тільки ними, інтерферони класу І (такі як -, -, - та -інтерферони, -інтерферони, консенсусні інтерферони та азиало-інтерферони), інтерферони класу II (такі як -інтерферони) та їх пегильовані форми. Термін "інгібітор ВГС NS3 протеази" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує функцію ВГС NS3 протеази у ссавця. Інгібітори ВГС NS3 протеази включають, але не обмежуються тільки ними, сполуки, описані в WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/060926, US 2002/0177725, WO 03/053349, WO 03/062265, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 03/099316, WO 03/099274, WO 2004/032827, WO 2004/037855, WO 2004/043339, WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/094452, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, запропоновану фірмою Boehringer Ingelheim для клінічних випробувань сполуку, позначену як BILN 2061, і запропоновану фірмою Vertex для клінічних випробувань сполуку, позначену як VX-950. Термін "інший інгібітор ВГС полімерази" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує функцію ВГС полімерази у ссавця, причому цей засіб має структуру, що відрізняється від структури сполуки, пропоновані в даному винаході, і бажано зв'язується із центром ВГС центру, на який впливають сполуки, пропоновані в даному винаході. Інші інгібітори ВГС полімерази включають ненуклеозиди, наприклад, сполуки, описані в: WO 2004/087714 (IRBM), WO 04/005286 (Gilead), WO 04/002977 (Pharmacia). WO 04/002944 (Pharmacia), 17 WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/099824 (Wyeth), WO 03/099275 (Wyeth), WO 03/099801 (GSK), WO 03/097646 (GSK), WO 03/095441 (Pfizer), WO 03/090674 (Viropharma), WO 03/084953 (ВиС Biopharm), WO 03/082265 (Fujisawa), WO 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO 03/059356 (GSK), EP 1321463 (Shire), WO 03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO 03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO 03/037895 (GSK), WO 03/026587 (BMS), WO 03/002518 (Dong Wha), WO 03/000254 (Japan Tobacco), WO 02/100846 A1 (Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO 02/098424 A1 (GSK), WO 02/079187 (Dong Wha), WO 03/02/20497 (Shionogi), WO 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO 01/85172 A1 (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO 01/77091 (Tularik), WO 00/18231 (Viropharma), WO 00/13708 (Viropharma), WO 01/10573 (Viropharma) WO 00/06529 (Merck), EP 1 256 628 A2 (Agouron), WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim), WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim), WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim) та WO 2004/065367 (Boehringer Ingelheim). Крім того, інші інгібітори ВГС полімерази також включають нуклеозидні аналоги, наприклад, сполуки, описані в: WO 04/007512 (Merck/Isis), WO 04/003000 (Idenix), WO 04/002999 (Idenix), WO 04/0002422 (Idenix), WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs), WO 03/087298 (Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm), WO 03/062255 (Ribapharm), WO 03/061385 (Ribapharm), WO 03/026675 (Idenix), WO 03/026589 (Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 (Glaxo), WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche), WO 02/1094289 (Hoffmann-La Roche), WO 02/051425 (Mitsubishi), WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche), WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/Isis), WO 02/057425 (Merck/Isis), WO 01/90121 (Idenix), WO 01/60315 (Shire) та WO 01/32153 (Shire). Термін "інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує утворення і/або реплікацію ВГС у ссавця не шляхом інгібування РНК-залежної РНК-полімерази ВГС. Вони включають засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяїна або ВГС вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації ВГС у ссавця. Інгібітори іншої мішені циклу перетворення ВГС включають, але не обмежуються тільки ними, засоби, які інгібують мішень, вибрану із групи, яка включає ВГС геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС ААСР, і засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на функції інших вірусних мішеней, включаючи, але не обмежуючись тільки ними білок NS5A. Термін "інгібітор ВІЛ (вірусу імунодефіциту людини)" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), що ефективно інгібує утворення і/або реплікацію ВІЛ у ссавця. Вони включають засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, необхідні для утворення і/або реп 94602 18 лікації ВІЛ у ссавця. Інгібітори ВІЛ включають, але не обмежуються тільки ними, нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеази, інгібітори злиття та інгібітори інтегрази. Термін "інгібітор ВГА (вірусу гепатиту А)" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), що ефективно інгібує утворення і/або реплікацію ВГА в ссавця. Вони включають засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації ВГА в ссавця. Інгібітори ВГА включають, але не обмежуються тільки ними, вакцини гепатиту А, наприклад, харвікс (GlaxoSmithKline), VAQTA (Merck) і аваксим (Aventis Pasteur). Термин "інгібітор ВГВ (вірусу гепатиту В)" при використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує утворення і/або реплікацію ВГВ у ссавця. Вони включають засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, необхідні для утворення і/або реплікації ВГВ у ссавця. Інгібітори ВГВ включають засоби, які інгібують ВГВ вірусну ДНК полімеразу, і вакцини ВГВ. Конкретні приклади інгібіторів ВГВ включають, але не обмежуються тільки ними, ламувідин (епівірВГВ), адефовір дипівоксил, ентекавір, FTC (ковірацил), DAPD (DXG), L-FMAU (клевудин), АМ365 (Amrad), Ldt (телбувідин), monoval-Ld (валторцитабін), АСН-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), МСС478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), фтор-L- та -D-нуклеозиди, робустафлавон, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos), XTL-001 (XTL), іміноцукри (Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; та імуномодулюючі продукти, такі як: інтерферон-альфа-2b, НЕ2000 (HollisEden), терадигм (Epimmune), EHT899 (Enzo Biochem), тимосин-альфа-1 (задаксин, вакцину ВГВ ДНК (PowderJect), вакцину ВГВ ДНК (Jefferon Center), антиген ВГВ (OraGen), BayHep В (Bayer), Nabi-HB (Nabi) і засіб проти гепатиту В (канген); і вакцини ВГВ, такі як наступні: енергікс В, рекомбівакс НВ, GenHevac В, гепакар, Віо-Нер В, TwinRix, комвакс, гексавак. Термін "інтерферон класу І" при використанні в даному винаході означає інтерферон, вибраний із групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептором типу І. До них належать натуральні та одержані синтетично інтерферони класу І. Приклади інтерферонів класу І включають, але не обмежуються тільки ними, -, -, -, -інтерферони, інтерферони, консенсусні інтерферони, азиалоінтерферони та їх пегильовані форми. Термін "інтерферон класу II" при використанні в даному винаході означає інтерферон, вибраний із групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептором типу II. Приклади інтерферонів класу II включають, але не обмежуються тільки ними, інтерферони та їх пегильовані форми. Як показано вище, в обсяг даного винаходу входить комбінована терапія, при якій сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір вводять спільно принаймні з одним засобом, вибраним із групи, яка включає: противірусний засіб, імуномодулюючий засіб, інгібітор ВГС NS3 протеази, інший інгібітор ВГС полімера 19 зи, інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС, інгібітор ВІЛ, інгібітор ВГА та інгібітор ВГВ. Приклади таких засобів наведені вище в розділі Визначення. Конкретні кращі приклади таких засобів наведені нижче: - противірусні засоби: рибавірин і амантадин; - імуномодулюючі засоби: інтерферони класу І, інтерферони класу II та їх пегильовані форми; - інгібітори ВГС NS3 протеази; - інші інгібітори ВГС полімерази: нуклеозидні, ненуклеозидні інгібітори; - інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС, які інгібують мішень, вибрану із групи, яка включає: NS3 геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та аміноацильний сайт рибосом (ААСР), або засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на функцію білка NS5A; - інгібітори ВІЛ: нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеази, інгібітори злиття та інгібітори інтегрази; або - інгібітори ВГВ: засоби, які інгібують ВГВ вірусну ДНК полімеразу або засіб, що є вакциною ВГВ. Ці додаткові засоби можна комбінувати зі сполуками, пропонованими в даному винаході, з утворенням єдиної фармацевтичної дозувальної форми. Альтернативно, ці додаткові засоби можна вводити пацієнту окремо як частину множинної дозувальної форми, наприклад, з використанням набору засобів. Такі додаткові засоби можна вводити пацієнту до, одночасно або після введення сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. При використанні в даному винаході термін "лікування" означає введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, для полегшення або усунення симптомів гепатиту С і/або для зменшення вірусного навантаження пацієнта. При використанні в даному винаході термін "попередження" означає введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, після впливу вірусу на індивідуума, але до прояву симптомів захворювання, і/або до виявлення вірусу в крові, для попередження появи симптомів захво 94602 20 рювання і/або попередження появи в крові рівнів вірусу, що виявляються. Кращі варіанти здійснення Якщо не зазначено інше, всі групи та замісники, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 21 50 N1 R,R,R,R,R,R,R,R,R,R ,R ,R ,R , N2 R , А, В та Het мають значення, зазначеними вище й нижче в даному винаході. Нижче описані кращі варіанти здійснення груп і замісників, пропонованих у даному винаході. Ядро: Даний винахід стосується сполук формули Іа: Альтернативно, даний винахід стосується сполук формули Іb: 1 R: Відповідно до кращого варіанта здійснення 1 даного винаходу R вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил. Більш краще, якщо R означає метил. 2 R: 2 Краще, якщо R вибраний із групи, яка включає галоген, ціаногрупу, (С1-С4)алкіл, (С2С4)алкеніл, (С2-С4)алкініл, (С3-С6)циклоалкіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: 21 94602 22 2 де зазначені феніл і Het є незаміщеними або 21 21 заміщені за допомогою R , де R є таким, як визначено в даному винаході. Більш краще, якщо R вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, етеніл, 1-метилетеніл, етиніл, циклопропіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: де зазначені феніл і Het є незаміщеними або 21 21 заміщені за допомогою R , де R є таким, як визначено в даному винаході. 21 R : 21 Краще, якщо R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, (С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксигрупу; де зазначені алкіл і алкоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; N2 N1 b) -NR R де R вибраний із групи, яка включає Н, (С1С3)алкіл, -СО-(С1-С3)алкіл, -СО-О-(С1-С3)алкіл і Het; де алкільні фрагменти кожного із зазначених (С1-С3)алкілу, -СО-(С1-С3)алкілу та -СО-О-(С1С3)алкілу необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, вибраних із групи, яка включає галоген та (С1С6)алкоксигрупу; і де зазначений Het означає 5або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; N2 R означає Η або (С1-С3)алкіл; N2 N1 N2 N1 c) -CONR R , де R та R всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл; і d) Het, де зазначений Het означає 5- або 6членний моноциклічний гетероцикл, який містить N1 23 94602 24 N1 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S. 21 Більш краще, якщо R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає фтор, хлор і бром; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, метокси-, етокси-, пропокси-та 1метилетоксигрупу; де зазначені метил, етил, пропіл, 1-метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1-метилетоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; b) -N(CH3)2 або -NHR , де N1 R вибраний із групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, -СО-СН3, 2-піридил, 3піридил і 4-піридил; де зазначені метил, етил, пропіл і 1-метилетил всі необов'язково містять 1, 2 або З замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген та (С1-С3)алкоксигрупу; c) -CONH2; і d) 3-піридил, 4-піридил, 5-піримідиніл, 2фурил, 1-піроліл і 1-морфолінову групу. 2 Тому краще, якщо R вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, циклопропіл, етеніл, 1-метилетеніл, етиніл, O NH2 O , , N , , N N , , OMe , NH2 , , , Cl , , HN NH2 O O O , , F F F O O Cl F O , , S S NH NH N , , N N S NH , O F N , N , NH2 OH N F S , S , , N N , N NH , N F NH N , O Cl , N N , S S N N N , N N , N , S N S , , Cl N , N N H S N , , O N N S , , N, O N N NH , O N , , S N , S O N N N S CF 3 S , , O S N , S F F , O O , Cl N NH2 , F , F N S O HN O , , F , F F , N , , O F F O , , NH2 F F , F , F , N O F , O , N F NH2 H2N , , NH2 O , , 25 N F N , 94602 F N , , N , Cl N , O N , , OH , N , , N OH , N N N Cl , N , , F N N F N N N Cl N N O N N N N N N N NH2 N , N N , N N N , N , , O , O NH2 , , OMe OMe , , S N O , HN , S N N N , та N . ; 2 Більш краще, якщо R вибраний із групи, яка включає циклопропіл, етеніл, 1-метилетеніл, O O N , , , , O NH2 , , N , O , , O NH2 H2N F , , F F , , , , F F O F NH2 F , HN O O , , F F F F O F , S , O , O N , , S O N S N,N N , NH N NH2 N , N , N , F N , N , F O F CF 3 O , , , OH , N , O Cl F N N S O , N O , O HN N , Cl Br , , , Cl N N , N N , NH2 F , Cl Cl , N , O N F , N O N N , , Cl , N O O F CF3 26 N , O N , , 27 94602 F F N , N , N , N Cl N , , N NH2 28 N N N , N , N , N N , F Cl Br Cl , O OMe O N HN та . ; 2 Ще більш краще, якщо R вибраний із групи, яка включає: N N , , S O S , N , , S N , N , N , Cl O N N N , , N N N , F N , N Br F , та . O Cl O ; 2 Найбільш краще, якщо R вибраний із групи, яка включає: N , O N , , N N N N . та Cl 3 N , R: 3 Краще, якщо R означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 атомами фтору. 3 Більш краще, якщо R означає циклопентил або циклогексил. 4 7 R іR : 4 7 Краще, якщо R означає Η або галоген і R означає Н. 4 7 Більш краще, якщо R означає Η або СІ і R означає Н. 4 7 Найбільш краще, якщо R і R обидва означають Н. 5 6 R іR : 5 6 Краще, якщо один з R і R вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, заміщений за допомогою N1 N1 СООН або CONHR , де R вибраний із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл, зазначений алкеніл необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за N2 N1 N1 N2 допомогою фенілу або -N(R )R , де R і R всі F Br Cl незалежно вибрані із групи, яка включає Η і (С1N1 N2 С3)алкіл або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють 5- або 6-членний моноциклічний, насичений, ненасичений або ароматичний N-вмісний гетероцикл, який необов'язково додатково містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і N2 N1 N1 ііі. -N(R )R ; де R вибраний із групи, яка N2 включає Н, (С1-С3)алкіл і -СО(С1-С3)алкіл, і R означає Η або (С1-С3)алкіл; де Het означає 5- або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і c) СООН; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка вклюN1 чає Н, NHR , (С1-С3)алкіл, і (С1-С3)алкоксигрупу, N1 де R вибраний із групи, яка включає Η та СО-О-(С1-С6)алкіл. 5 6 Більш краще, якщо один з R і R вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл. який заміщений за допомогою СООН або -CONH2 і необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; і 29 94602 30 b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за допомогою фенілу, -N(CH3)2 або ;i ііі. -NH2, -N(CH3)2 та -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: c) СООН; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та NHCO-OCH(CH3)2. 5 6 Ще більш краще, якщо один з R і R вибраний із групи, яка включає: a) -СН=СН-СООН або -CH=CH-CONH2, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає метил, етил і фтор; та b) феніл, що необов'язково заміщений за допомогою NH2, або Het, що необов'язково містить 1 N S O S , N N H , N N N H N N ;i ііі. -NH2, -N(CH3)2 і -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: N O N , або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. метил або етил, кожний з яких необов'язково заміщений за допомогою фенілу, -N(CH3)2 або , N N N , , N H N , N , , N N , N N , N N N O N , N H i NH ; та 5 с) СООН; 5 6 та інший з R та R вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та -NHCO-OCH(CH3)2. 6 Ще більш краще, якщо один з R і R вибраний із групи, яка включає -СООН, N COOH , COOH , HOOC , COOH H3 C COOH , , F COOH CONH2 , , N NH2 , N N O COOH S , , , S NH , NH2 , O N , N , , O N , N , , , , 31 94602 32 N N N N N N , , N N , H , N , , N , 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та NHCO-OCH(CH3)2. 5 6 Найбільш краще, якщо один з R і R означає або COOH H3 C 5 , i, , COOH , , N N , ,, N N 5 , N , ; Альтернативно, найбільш краще, якщо один з 5 6 R і R вибраний із групи, яка включає: 6 та інший з R та R означає Н. N , , N S NH2 N OH O N N H , O O N N , NH2 S N N H та інший з R5 та R6 означає Н. 8 R: 8 Краще, якщо R вибраний із групи, яка включає (С1-С5)алкіл, (С4-С6)циклоалкіл і (С3С4)циклоалкіл-( С1-С3)алкіл, де (С1-С5)алкіл необов'язково заміщений (С1-С3)алкоксигрупою або 1-3 атомами фтору. 8 Більш краще, якщо R вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 2метилпропіл, 3-метилбутил, циклобутил, циклопропілметил, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил і 2метоксіетил. 8 Найбільш краще, якщо R означає метил. 9 10 R іR : 9 10 Краще, якщо R і R всі незалежно вибрані із 9 10 групи, яка включає (С1-С3)алкіл, або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С6)циклоалкіл, (С5С6)циклоалкеніл або 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О і Ν; де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероцикл кожний необов'язково заміщений (С1-С4)алкілом. R9 Більш краще, якщо група із групи, яка включає: R10 N , O N H N , N N N , , N NH2 N N , N N N . , NH2 NH2 R10 R9 Ще більш краще, якщо група рана із групи, яка включає: виб R9 Найбільш краще, якщо ; R10 група вибрана означає . В обсяг даного винаходу входять сполуки формули І: 33 94602 34 9 у якій: один з А або В означає N, а інший В або А означає С, де ----- між двома атомами С означає подвійний зв'язок і ----- між атомом С і атомом N означає одинарний зв'язок і; 1 R означає Η або (С1-С6)алкіл; 2 R означає галоген, арил або Het; зазначені арил і Het необов'язково заміщені за допомогою 21 R ; 21 де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає N2 N1 ОН, -CN, -N(R )R , галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксигрупу, (С1-С6)алкілтіогрупу, Het та -CON2 N1 N(R )R ; де зазначені алкіл, алкоксигрупа та алкілтіогрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; 3 R означає (С5-С6)циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-4 атомами галогенів; 4 7 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1С6)алкілтіогрупу, -NH2, -NH(С1-С6)алкіл, -N((С1С6)алкіл)2 і галоген; 5 6 один з R і R вибраний із групи, яка включає N2 N1 СООН, -CO-N(R )R , Het і (С2-С6)алкеніл, де Het, N1 (С2-С6)алкеніл і R або будь-який гетероцикл, N2 N1 утворений між R та R , всі необов'язково замі50 щені за допомогою R ; 50 де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає N2 N1 N2 N1 (С1-С6)алкіл, -СООН, -N(R )R , -CO-N(R )R , і галоген; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1N2 N1 С6)алкілтіогрупу та N(R )R ; 8 R означає (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл-; де зазначені алкіл, циклоалкіл і циклоалкілалкіл всі необов'язково заміщені за допомогою 1, 2 або 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; 10 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка 9 10 включає (С1-С6)алкіл; або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл або 4-, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероцикл всі необов'язково заміщені (С1С4)алкілом; N1 R вибраний із групи, яка включає Н, (С1С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1С6)алкіл-, -СО-(С1-С6)алкіл, -СО-О-(С1-С6)алкіл і Het; де всі із зазначених алкілів і циклоалкілів необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкоксигрупу та (С1С6)алкілтіогрупу; і N2 R означає Η або (С1-С6)алкіл, або N2 N1 R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, можуть бути зв'язані так, що утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членний насичений або ненасичений N-вмісний гетероцикл або 8-, 9-, 10- або 11членний N-вмісний гетероцикл, кожний з яких додатково містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; де гетероцикл або бігетероцикл, який утворюN2 N1 ють R і R , необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксигрупу та (С1-С66)алкілтіогрупу; де Het визначається, як 4-, 5-, 6- або 7членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S, що може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний бігетероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, якщо це можливо, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S, що може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним; або їх сіль. В обсяг даного винаходу також входять сполуки формули І, переважно - формули Іа або Іb, у якій: 1 R вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; 2 R вибраний із групи, яка включає галоген, ціаногрупу, (С1-С4)алкіл, (С2-С4)алкеніл, (С2С4)алкініл, (С3-С6)циклоалкіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: 35 де зазначені феніл і Het є незаміщеними або 21 21 заміщені за допомогою R , де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: -1,2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген;і - 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, (С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксигрупу; де зазначені алкіл і алкоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; N2 N1 b) -NR R , де N1 R вибраний із групи, яка включає Н, (С1С3)алкіл, -СО-(С1-С3)алкіл, -СО-О-(С1-С3)алкіл і Het; де алкільні фрагменти кожного із зазначених (С1-С3)алкілу, -СО-(С1-С3)алкілу та -СО-О-(С1С3)алкілу необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, вибраних із групи, яка включає галоген та (С1С6)алкоксигрупу; і де зазначений Het означає 5або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; і N2 R означає Η або (С1-С3)алкіл; N2 N1 N2 N1 c) -CONR R , де R і R всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η та (С1-С3)алкіл; і d) Het, де зазначений Het означає 5- або 6членний моноциклічний гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; 3 R означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких незалежно заміщений 1-4 атомами фтору; 4 7 R означає Η або галоген і R означає Н; 5 6 один з R і R вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, заміщений за допомогою N1 N1 СООН або CONHR , де R вибраний із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл, зазначений алкеніл необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; 94602 36 b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за N2 N1 N1 N2 допомогою фенілу або -N(R )R , де R і R всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η і (С1N1 N2 С3)алкіл або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють 5- або 6-членний моноциклічний, насичений, ненасичений або ароматичний N-вмісний гетероцикл, що необов'язково додатково містить 1або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і N2 N1 N1 iii. -N(R )R ; де R вибраний із групи, яка N2 включає Н, (С1-С3)алкіл і -СО(С1-С3)алкіл, і R означає Η або (С1-С3)алкіл; де Het означає 5- або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і с) СООН; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка вклюN1 чає Н, NHR , (С1-С3)алкіл і (С1-С3)алкоксигрупу, N1 де R вибраний із групи, яка включає Η та СО-О-(С1-С6)алкіл; 8 R вибраний із групи, яка включає (С1-С5)алкіл, (С4-С6)циклоалкіл, і (С3-С4)циклоалкіл-(С1-С3)алкіл, де (С1-С5)алкіл необов'язково заміщений (С1С3)алкоксигрупою або 1-3 атомами фтору; і 9 10 R і R всі незалежно вибрані із групи, яка 9 10 включає (С1-С3)алкіл, або R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С6)циклоалкіл, (С5-С6)циклоалкеніл або 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає О і N; де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероцикл необов'язково заміщені (С1-С4)алкілом. 1 Більш краще, якщо R вибраний із групи, яка 2 включає Н, метил і етил; R вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, етеніл, 1-метилетеніл, етиніл, циклопропіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: 37 94602 38 де зазначені феніл і Het є незаміщеними або 21 21 заміщені за допомогою R , де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає фтор; хлор та бром; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, метокси-, етокси-, пропокси-та 1метилетоксигрупу; де зазначені метил, етил, пропіл, 1-метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1-метилетоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; N1 b) -N(CH3)2 або -NHR , де N1 R вибраний із групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, 1-метилетил. -СО-СН3, 2-піридил, 3піридил і 4-піридил; де зазначені метил, етил, пропіл і 1-метилетил всі необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген та (С1-С3)алкоксигрупу; c) -CONH2; та d) 3-піридил, 4-піридил, 5-піримідиніл, 23 фурил, 1-піроліл і 1-морфолінову групу; R означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких незалежно заміщений одним або двома атомами фтору; 4 7 R означає Η або галоген і R означає Н; один 5 6 з R і R вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, який заміщений за допомогою СООН або -CONH2 і необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; і b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за с) СООН; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та NHCO-OCH(CH3)2; 8 R вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 3 метилбутил, циклобутил, циклопропілметил, 2фторетил, 2,2,2-трифтопетил і 2-метоксіетил; і допомогою фенілу, -N(CH3)2 або ііі. -NH2, -N(CH3)2 та -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: R9 група чає: ; та R10 вибрана із групи, яка вклю 39 94602 40 2 Ще більш краще, якщо 1 R вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; R вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, етеніл, 1метилетеніл, етиніл, циклопропіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: де зазначені феніл і Het є незаміщеними або 21 21 заміщені за допомогою R , де R означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає фтор; хлор та бром; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1метилетоксигрупу; де зазначені метил, етил, пропіл, 1-метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1-метилетоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; N1 b) -N(CH3)2 або -NHR , у якому N1 R вибраний із групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, -СО-СН3, 2-піридил, 3піридил і 4-піридил; де зазначені метил, етил, пропіл і 1-метилетил всі необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген та (С1-С3)алкоксигрупу; c) -CONH2; та d) 3-піридил, 4-піридил, 5-піримідиніл, 23 фурил, 1-піроліл і 1-морфолінову групу; R означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких незалежно заміщений одним або двома атомами фтору; 4 7 R означає Η або СІ і R означає Н; 5 6 один з R і R вибраний із групи, яка включає: a) -СН=СН-СООН або -CH=CH-CONH2, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає метил, етил і фтор; та b) феніл необов'язково заміщений за допомогою NH2, або Het, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. метил або кожний з яких необов'язково заміщений за допомогою фенілу, -N(CH3)2 або c) СООН; 5 6 та інший з R і R вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 і NHCO-OCH(CH3)2; 8 R вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 2-метилпропіл, 3 метилбутил, циклобутил, циклопропілметил, 2фторетил, 2,2,2-трифтооетил та 2-метоксіетил; і N N ;і ііі. -NH2, -N(CH3)2 та -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: R9 група чає: R10 вибрана із групи, яка вклю 41 94602 42 Найбільш краще, якщо 1 R означає метил; 2 R вибраний із групи, яка включає: N N , , S O S , N , , S N , N , N , Cl O N N N , , N N H3 C 6 і R O COOH 5 ; R10 R9 COOH означає . O Cl 3 5 F та R означає циклопентил або циклогексил; 4 7 R і R обидва означають Н; один з R N , N , N Br F , група означає . Альтернативно, найбільш краще, якщо 1 R означає метил; 2 R вибраний із групи, яка включає: або 6 , та інший з R і R означає Н; R означає метил; і N , N , O N , , N N N N . та Cl Br F Cl ; 3 R означає циклопентил або циклогексил; 4 7 R і R обидва означають Н; 5 6 один з R і R означає N , , N S NH2 5 N O N OH N H , O O N N , NH2 S N N H 6 і інший з R і R означає Н; 8 R означає метил; та R9 R10 група означає . В обсяг даного винаходу входить кожна окрема сполука формули І, наведена в таблицях 1-4. Активність полімерази Здатність сполук формули (І) інгібувати синтез РНК-залежними РНК-полімеразами ВГС можна , O N N , N H N N N , , NH2 N N N , NH2 N N , N . NH2 ; продемонструвати за допомогою аналізу, у якому можна виміряти РНК-залежну РНК-полімеразну активність ВГС. Придатна методика аналізу описана в прикладах. Специфічність щодо РНК-залежної РНКполімеразної активності Щоб продемонструвати, що сполуки, пропоновані в даному винаході, впливають шляхом специфічного інгібування ВГС полімерази, інгібуючу активність сполук можна досліджувати за допомогою аналізу, у якому вимірюється активність РНК 43 залежної РНК-полімерази, яка не є ВГС полімеразою, або за допомогою аналізу ДНК-залежної РНКполімерази. Клітинна активність реплікації ВГС РНК Здатність сполук, пропонованих у даному винаході, інгібувати реплікацію ВГС РНК у клітинах можна продемонструвати за допомогою дослідження інгібуючої активності шляхом клітинного аналізу реплікації ВГС РНК. Придатна методика аналізу описана в прикладах. Якщо сполука формули (І) або одна з її терапевтично прийнятних солей застосовується як противірусний засіб, її можна вводити перорально, місцево або системно ссавцям, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, людей, велику рогату худобу, свиней, собак, кішок, кроликів і мишей, у розріджувачі, який містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв, відносний вміст яких визначається розчинністю та хімічною природою сполуки, вибраним шляхом введення та стандартною біологічною практикою. Для перорального введення сполуку або її терапевтично прийнятну сіль можна приготувати у вигляді разових дозувальних форм, таких як капсули або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь задану кількість активного інгредієнта, що становить від приблизно 1 до приблизно 500 мг, у фармацевтично прийнятному носії. Для місцевого застосування сполуку можна приготувати у фармацевтично прийнятних носіях при вмісті активного інгредієнта, що дорівнює від приблизно 0,1 до приблизно 5%, краще - від приблизно 0,5 до приблизно 5%. Такі композиції можуть являти собою розчин, крем або лосьйон. При системному введенні сполуку формули (І) можна вводити шляхом внутрішньовенної, підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції в композиціях з фармацевтично прийнятними розріджувачами або носіями. Для введення шляхом ін'єкції краще використовувати сполуки в розчині в стерильному водному розріджувачі, що також може містити інші розчинені речовини, такі як буфери або консерванти, а також достатні кількості фармацевтично прийнятних солей або глюкози, щоб зробити розчин ізотонічним. Придатні розріджувачі та носії, які можна використати в зазначені вище композиціях, описані у фармацевтичній літературі, наприклад, у публікаціях "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, та "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6th ed., H.C. Ansel et al., Eds., Williams і Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995. Дозування сполуки буде змінюватися залежно від форми введення та конкретного вибраного активного засобу. Крім того, воно буде змінюватися залежно від конкретного суб'єкта, що піддається лікуванню. Звичайне лікування починають із використанням невеликих доз, які збільшують до 94602 44 ти, поки не буде досягнутий оптимальний для даних обставин ефект. Звичайно сполуку формули І краще за все призначати в концентраціях, які звичайно приводять до ефективного противірусного впливу без прояву яких-небудь шкідливих впливів і несприятливих побічних ефектів. При пероральному введенні сполуку або її терапевтично прийнятну сіль можна вводити в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 200 мг/(кг маси тіла) на день, а кращий діапазон становить від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг/кг. При системному введенні сполуку формули (І) можна вводити в дозі, що становить від приблизно 0,01 мг до приблизно 100 мг/(кг маси тіла) на день, хоча будуть відбуватися зазначені вище зміни. Для досягнення ефективних результатів краще за все використовувати дозування в діапазоні від приблизно 0,05 мг до приблизно 50 мг/(кг маси тіла) на день. Якщо композиції, пропоновані в даному винаході, включають комбінацію сполуки формули І і одного або більшої кількості додаткових профілактичних або терапевтичних засобів, то сполука та додатковий засіб повинні міститися в дозах приблизно від 10 до 100%, а більш краще - приблизно від 10 до 80% у перерахунку на дозу, що вводиться у режимі монотерапії. Якщо ці сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі приготовлені разом з фармацевтично прийнятним носієм, то одержану композицію можна вводити in vivo ссавцям, таким як людина, для інгібування ВГС полімерази або лікування або попередження інфекції вірусом ВГС. Таке лікування також можна здійснювати шляхом застосування сполук, пропонованих у даному винаході, у комбінації із засобами, які включають, але не обмежуються тільки ними: імуномодулюючі засоби, включаючи, але не обмежуючись тільки ними -, -, -, - та -інтерферони та їх пегильовані форми; інші противірусні засоби, такі як рибавірин, амантадин; інші інгібітори ВГС NS5B полімерази; інгібітори інших мішеней циклу перетворення ВГС, які включають, але не обмежуються тільки ними, засоби, які інгібують мішень, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ВГС геліказу, ВГС NS2/3 протеазу, ВГС NS3 протеазу та ВГС ААСР і засоби, які здійснюють перешкоджаючий вплив на функції інших вірусних мішеней, включаючи, але не обмежуючись тільки ними білок NS5A; або їх комбінації. Додаткові засоби можна комбінувати зі сполуками, пропонованими в даному винаході, з одержанням одиничної дозувальної форми. Альтернативно, ці додаткові засоби можна вводити ссавцю окремо як частину багатокомпонентної дозувальної форми. Методологія та синтез Синтез сполук, пропонованих у даному винаході, краще проводити за описаною загальною методикою, що представлена нижче на схемі 1. 45 94602 46 Схема 1 R4 R4 R1 CO2H A R2 R9 + B R3 R10 9 10 O R R N R1 R5 N A N H R2 H2N N R8 R8 I III 1 2 3 4 R6 R7 R3 R7 II N B R6 R5 5 6 5 Сполуки формули І, у якій R , R , R , R , R , R , 8 9 10 R , R , R та R є такими, як визначено вище в даному винаході, краще одержувати за реакцією сполучення карбонових кислот загальної формули II з амінами загальної формули III, як це показано на представленій вище схемі 1, з використанням реагентів, які активують карбоксил, що добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки. Такі реагенти включають, але не обмежуються тільки ними, ТУТБ, ТУГА, БОФ, ВrОР, ЕДАК, ДЦК, ізобутилхлорформіат і т.п. Альтернативно, карбонові кислоти загальної формули II можна перетворити у відповідні хлорангідриди кислот за допомогою стандартних реагентів, потім ввести у реакцію сполучення з амінними похідними загальної фор 6 мули III. У випадку, якщо R або R містить захищений шляхом утворення складного ефіру фрагмент карбонової кислоти, проводять реакцію омилення (з використанням методик, які добре спеціалістам у даній галузі техніки) і одержують кінцевий продукт - продукт у вигляді вільної карбонової кислоти. Проміжні карбонові кислоти формули II можна одержати відповідно до методик, що описані в WO 03/010141, або відповідно до методик, що описані у наведених нижче прикладах. Амінні проміжні продукти формули III можна одержати відповідно до описаних загальних методик, що представлені нижче на схемах 2 і 3. 7 Схема 2 1) R9 Cl R4 R4 H 3 N+ H2 N R5 HN R6 R8 R10 O R9 Cl H2 N 2) AcOH, нагрівання R10 N R5 N R6 R8 R7 R7 III IV Амінні проміжні продукти загальної формули III, представлені на схемі 1, можна одержати з відповідних діамінних попередників загальної формули IV за реакцією сполучення з придатними ,дизаміщеними гідрохлоридами хлорангідридів амінокислот. Одержання придатних ,дизаміщених гідрохлоридів хлорангідридів амінокислот з відповідних ,-дизаміщених амінокислот можна виконати так, як це описано в WO 03/007945 або WO 03/010141, або за методикою, або її модифікацією, що описана в публікації Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 1, 1157). Амідний проміжний продукт, який утворився за реакцією сполучення, потім циклізують шляхом нагрівання з оцтовою кислотою та одержують амінні проміжні продукти загальної формули III. Схема 3 1) R9 R4 H2N R5 HN R6 R8 Вос NH R10 R4 OH R9 O H2N R7 2) AcOH, нагрівання 3) Видалення захисної групи Вос R10 N R5 N R6 R8 R7 III IV Альтернативно, амінні проміжні продукти загальної формули III, представлені на схемі 1, можна одержати з відповідних діамінних попередників загальної формули IV за реакцією сполучення з придатними α,α-дизаміщеними амінокислотами, які містять захисну групу Вос, як це представлено 47 94602 48 50a на схемі 3, з використанням реагентів реакції сполучення, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки, таких як ТУТБ, ТУГА, БОФ, ВrOР, ЕДАК, ДЦК, ізобутилхлорформіат і т.п. Придатні ,-дизаміщені амінокислоти, що містять захисну групу Вос, можна одержати з вільних ,дизаміщених амінокислот відповідно до стандартних методик, які добре відомі спеціалістам у даній галузі техніки, таких як реакція з Вос2О (ди-третбутилкарбонат) у присутності третинного аміну, такого як триетиламін і т.п. Амідний проміжний продукт, який утворився за реакцією сполучення, потім циклізують шляхом нагрівання з оцтовою кислотою. Видалення групи Вос з одержанням амінного проміжного продукту загальної формули III, представленого на схемі 1, проводять із використанням стандартних реагентів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Такі реагенти включають, але не обмежуються тільки ними, трифтороцтову кислоту, розчин HCl у діоксані і т.п. Одержання діамінових попередників загальної формули IV, що представлені вище на схемах 2 та 3, краще проводити відповідно до методик, які описані у прикладах, включаючи будь-які модифікації цих методик і/або проведення додаткових стадій синтезу, добре відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Амінні проміжні продукти загальної формули 5 6 III, представлені на схемі 1, де один з R і R озна 50a чає -CH=C(R )-COOR, де R вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл та галоген, і де R означає, наприклад, метил або етил, можна одержати з відповідних амінних проміжних продуктів загальної формули III, або їх відповідним чином 5 6 захищених похідних, де один з R і R означає COOR, де R означає, наприклад, метил або етил, відповідно до методик, що представлені нижче на схемі 4. Хоча схема 4 описує одержання конкретних амінних проміжних продуктів загальної фор5 50a мули III, у якій R означає -CH=C(R )-COOR, спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що, 6 якщо R означає -COOR, то представлені методики або їх модифікації приводять до продукту, у 6 50a якому R означає -CH=C(R )-COOR. Крім того, спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що методики, представлені на схемі 4, або їх модифікації також можна використовувати для перетворення діамінового попередника загальної формули IV, представленого вище на схемах 2 і 3, або його відповідним чином захищеної похідної, або придатного проміжного продукту при його одер5 6 жанні, у якому один з R і R означає -COOR, у діаміновий попередник загальної формули IV, або його відповідним чином захищену похідну, або придатний проміжний продукт при його одержанні, 5 6 50a у якому один з R і R означає -CH=C(R )-COOR, 50a де R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Схема 4 R4 R10 R9 PG NH N N R5 R4 COOR R10 R9 R8 відновлення я NH PG R7 N N R8 R7 H2N COOR N R8 P OR OR R4 R50a R50a N R5 R7 IIId R7 окислення O 1) ROOC R4 R10 R6 IIIb IIIa R9 OH сильна основа 2) Видалення захисної групи R9 PG R10 NH N O N R8 R6 R7 IIIc Відповідним чином амінний проміжний продукт загальної формули IIIа, представлений вище на схемі 4, можна перетворити в проміжний спирт загальної формули IIIb шляхом обробки придатним відновлювальним реагентом, таким як ДІБАЛГ і т.п. Придатні захисні групи (ЗГ) включають, але не обмежуються тільки ними, карбаматні захисні групи, такі як Вос (трет-бутоксикарбоніл) і т.п. Одержання захищених амінних проміжних продуктів загальної формули IIIа з амінних проміжних продуктів загальної формули III, представлених вище на схемі 1, можна виконати за допомогою стандартних методик, добре відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Проміжний спирт IIIb можна перетворити в альдегідний проміжний продукт IIIс з використанням стандартних окисних реагентів, добре відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таких як 1,1,1трис(ацетилокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (також відомий, як перйодинан ДессаМартіна) і т.п. Альдегідний проміжний продукт IIIс можна перетворити в амінний проміжний продукт загальної формули IIId відповідно до стандартної методики Хорнера-Еммонса або відповідно до аналогічних 49 94602 50 6 методик, таких як методика Віттига, і т.п., які добре відомі спеціалісту у даній галузі техніки, з наступним видаленням ЗГ відповідно до відомих стандартних методик. У випадку, коли ЗГ являє собою групу Вос, такі методики включають, але не обмежуються тільки ними, обробку кислотою, такою як трифтороцтова кислота, розчин HCl у діоксані і т.п. Амінні проміжні продукти загальної формули 5 6 III, представлені на схемі 1, де один з R і R озна50 50 чає -C(R )=CH-COOR, де R означає (С1-С6)алкіл і де R означає, наприклад, метил або етил, можна одержати із проміжного продукту IIIс, представленого вище на схемі 4, відповідно до методик, які представлені нижче на схемі 5. Хоча схема 5 описує одержання конкретних амінних проміжних про5 дуктів загальної формули III, у якій R означає 50 C(R )=CH-COOR, спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що, якщо R означає -СНО, представлені методики або їх модифікації приво6 50 дять до продукту, у якому R означає -C(R )=CHCOOR. Крім того, спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що методики, представлені на схемі 5, або їх модифікації також можна використати для перетворення діамінового попередника загальної формули IV, представленого вище на схемах 2 і 3, або його відповідним чином захищеної похідної, або придатного проміжного продукту 5 6 при його одержанні, у якому один з R і R означає -СНО, у діаміновий попередник загальної формули IV, або його відповідним чином захищену похідну, або придатний проміжний продукт при його одер5 6 50 жанні, у якому один з R і R означає -C(R )=CH50 COOR, де R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. Схема 5 O 1) ROOC R4 R4 R9 PG R10 NH N O N R8 R6 R7 IIIc R9 1) алкілування 2) окиснення PG R10 NH R50 N O N R6 R8 R7 IIIf Альдегідний проміжний продукт IIIс (на схемі 4) можна перетворити в кетон загальної формули Illf шляхом алкілування придатним нуклеофільним алкілувальним реагентом, добре відомим спеціалістам у даній галузі техніки, таким як алкіллітій і т.п., з наступним окисненням проміжного вторинного спирту в кетон за допомогою окисних реагентів, добре відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таких як 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2бензйодоксол-3-(1Н)-он (також відомий, як перйодинан Десса-Мартіна) і т.п. Потім кетон Illf можна перетворити в амінний проміжний продукт загальної формули IIId відповідно до стандартної методики Хорнера-Еммонса або аналогічних методик, таких як методика Віттига, і т.п., які добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки, з наступним видаленням ЗГ відповідно до відомих стандартних методик. У випадку, коли ЗГ являє собою групу Вос, такі методики включають, але не обмежуються тільки ними, обробку кислотою, такою як трифтороцтова кислота, розчин HCl у діоксані і т.п. Альтернативно, амінні проміжні продукти загальної формули III, представлені на схемі 1, де 5 6 50a 50a один з R і R означає -CH=C(R )-COOR, де R вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл і галоген, і де R означає (С1-С6)алкіл, можна одержати з відповідних амінних проміжних продуктів P OR OR R4 R50a сильна основа 2) видалення захисної групи R9 H2N R10 R50 COOR N N R8 R5 R7 IIId загальної формули III або їх відповідним чином 5 6 захищених похідних, у яких один з R і R означає X, де X означає групу, що відщеплюється, таку як атом галогену, сульфонатний складний ефір і т.п., за типових умов проведення реакції Хека, як представлено на схемі 6 і додатково описано в наведені нижче прикладах. Хоча схема 6 описує одержання конкретних амінних проміжних продуктів 5 загальної формули III. у якій R означає 50a CH=C(R )-COOR, спеціаліст у даній галузі техніки 6 повинен розуміти, що, якщо R означає X, то представлені методики або їх модифікації приводять 6 50a до продукту, у якому R означає -CH=C(R )COOR. Крім того, спеціаліст у даній галузі техніки повинен розуміти, що методики, представлені на схемі 6, або їх модифікації також можна використати для перетворення діамінового попередника загальної формули IV, представленого вище на схемах 2 та 3, або його відповідним чином захищеної похідної, або придатного проміжного проду5 6 кту при його одержанні, у якому один з R і R означає X, у діаміновий попередник загальної формули IV, або його відповідним чином захищену похідну, або придатний проміжний продукт при 5 6 його одержанні, у якому один з R і R означає 50a 50a CH=C(R )-COOR, де R і R є такими, як визначено вище в даному винаході. 51 94602 52 Схема 6 R4 R4 R9 PG R10 NH X N реація Хека я N R8 R9 R6 R7 H2N R10 COOR N R50a N R8 R6 R7 IIId IIIg Приклади Даний винахід більш докладно ілюструються наведеними нижче прикладами, що не обмежують обсяг винаходу. Як добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки, якщо необхідно захистити компоненти реакції від впливу повітря або вологи, то реакції проводять в атмосфері азоту або аргону. Температури наведені в градусах Цельсія. Флеш-хроматографію проводять на силікагелі. Виражені у відсотках концентрації в розчинах або відношення є об'ємними, якщо не зазначене інше. Mac-спектроскопічні дослідження проводять за допомогою мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням. Аналіз за допомогою ВЕРХ проводять за стандартних умов на колонці Combiscreen ODS-AQ C18 з оберненою фазою, YMC, 504,6 мм внутрішній діаметр, 5 мкм, 120 А при 220 нМ, при елююванні в лінійному градієнтному режимі так, як це описано в представленій нижче таблиці (розчинник А являє собою 0,1% ТФК в Н2О; розчинник В являє собою 0,1% ТФК в CH3CN): Час (хв) 0 0,5 6,0 10,5 Швидкість потоку (мл/хв) 3,0 3,0 3,0 3,5 Розчинник Розчинник А (%) В (%) 95 5 95 5 50 50 0 100 Вище та нижче в даному винаході використовується наступні абревіатури та позначення: АсОН: оцтова кислота; Ас2О: оцтовий ангідрид; ВОС або Вос: трет-бутоксикарбоніл; БОФ: бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат; БроФ: бром-трис(диметиламіно)фосфонийгексафторфосфат; Bu: бутил; IMC: імпульсів за секунду; ДАТС: (діетиламіно)трифторид сірки; dba: дибензиліденацетон; ДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодіімід; ДХМ: дихлорметан; ДЦМА: дициклогексилметиламін; ДІБАЛ-Г: діізобутилалюмінійгідрид; МІСД: модифіковане Іглом середовище Дульбекко; ДМФ: N,N-диметилформамід; ДМСО: диметилсульфоксид; ЕС50: 50% ефективна концентрація; ЕДАК: те ж, що й ЕДК; ЕДК: 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідгідрохлорид; IE: електророзпилення (негативна іонізація); + ІЕ : електророзпилення (позитивна іонізація): Et: етил; Et2O: діетиловий ефір; EtOAc: етилацетат; EtOH: етанол; ФБС: фетальна бичача сироватка; Fmoc: 9-флуоренілметоксикарбоніл; ТУГА: О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафторфосфат; ТУГБ: О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафторфосфат; ГОАТ: 1-гідрокси-7-азабензотриазол; ГОБТ: 1-гідроксибензотриазол; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; i Рr або і-Pr: ізопропіл; Me: метил; MeCN: ацетонітрил; МеОН: метанол; MC (IE): мас-спектрометрія з електророзпиленням; ЯМР: спектроскопія ядерного магнітного резонансу; ЗФФ: забуферений фосфатом фізіологічний розчин; Ph: феніл; ЗГ: захисна група; ПВДФ: полівініліденфторид; КТ: кімнатна температура (приблизно 25°С); ТБМЕ: трет-бутилметиловий ефір; ТУТБ: 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуротйтетрафторборат; tBu: трет-бутил; Tf: трифторметилсульфоніл; ТfO: трифторметилсульфонат; ТФК: трифтороцтова кислота; ТГФ: тетрагідрофуран; ТШХ: тонкошарова хроматографія; ТМС: триметилсиліл; Troc: трихлоретоксикарбоніл. Приклад 1 Метиловий ефір 3-(3,3-дифторциклопентил)-1метил-1H-індол-6-карбонової кислоти 53 94602 54 O H N H N CO2H MeOH H2SO4 Стадія 1 1-1 H N CO2Me Yb(OTf)3 Cтадія 2 1-2 1-3 O Стадія 3 CO2Me N CO2H N R2 F NaH, Mel CO2Me N ДАТС IIa F CO2Me 1-5 F F Стадія 1: Індол-6-карбонову кислоту 1-1 (5,0 г, 31,0 ммоль) розчиняли в МеОН (100 мл), додавали каталітичну кількість H2SO4 (1,0 мл) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. Невелика кількість твердого K2СО3 додавали для нейтралізації надлишку H2SO4 і перемішування продовжували при КТ протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі для видалення МеОН, розбавляли за допомогою насиченого водного розчину NaHCO3 (~50 мл) і екстрагували за допомогою EtOAc (~200 мл). Органічний шар промивали розсолом (100 мл), сушили над безводним MgSO4 і концентрували досуха. Одержаний залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці, використовуючи 30% EtOAc у гексані як елюент, і одержували чистий метиловий ефір 1-2 (4,78 г, вихід 88%). Стадія 2: Метиловий ефір 1-2. одержаний на стадії 1 (3,31 г, 18,9 ммоль), розчиняли в MeCN (50 мл) і додавали каталітичну кількість Yb(OTf)3 (586 мг, 0,95 ммоль). Додавали 2-циклопентен-1-он (7,76 мл, 94,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 16 год. Розчинник MeCN видаляли у вакуумі, залишок повторно розчиняли в EtOAc (-200 мл) і екстрагували насиченим водним розчином NaHCO3 (~100 мл), Н2О (50 мл) і розсолом (50 мл). Органічний шар сушили над безводним MgSO4 і концентрували досуха у вакуумі. Після очищення залишку за допомогою флеш-хроматографії на колонці, використовуючи 40% EtOAc у гексані як розчинник у градієнтному режимі, цільовий циклопентаноновий аддукт 1-3 виділяли у вигляді порошкоподібної речовини бежевого кольору (3,4 г, вихід 70%). Стадія 3: До розчину проміжного циклопентанонового аддукту 1-3, одержаного на стадії 2 (3,81 г, 14,8 ммоль), у безводному ДМФ (150 мл) при 0°С повільно додавали NaH (60% дисперсія в маслі, 770 мг, 19,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували Стадія 4 1-4 O при 0°С протягом 5 хв, потім по краплях додавали МеІ (1,2 мл, 19,2 ммоль) і перемішування продовжували при 0°С протягом 3 год. Суміші давали нагрітися до КТ і реакцію зупиняли шляхом додавання насиченого водного розчину NH4CI (200 мл). Суміш екстрагували за допомогою EtOAc (2500 мл) і органічний шар промивали насиченим водним розчином NH4CI (2200 мл) Н2О (200 мл) і розсолом (200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним MgSO4, випарювали досуха і залишок очищали за допомогою флешхроматографії на колонці (використовуючи 30% EtOAc у гексані як елюент) і виділяли Nметиліндольний проміжний продукт 1-4 у вигляді бежевої твердої речовини (3,1 г, вихід 77%). Стадія 4: У запаяній трубці N-метиліндольний проміжний продукт 1-4, одержаний на стадії 3 (1,4 г, 5,16 ммоль), і ДАТС (2,7 мл, 20,6 ммоль) розчиняли в СН2Сl2 (50 мл) і перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 3 днів. Суміш повільно виливали в насичений водний розчин NaHCO3 (~50 мл) і після припинення виділення СО2 суміш екстрагували за допомогою СН2Сl2 (2100 мл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (50 мл), сушили над безводним MgSO4 і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці (з використанням розчинника в градієнтному режимі від 10% до 20% EtOAc у гексані) і виділяли метиловий ефір 3-(3,3-дифторциклопентил)-1-метил-1Hіндол-6-карбонової кислоти 1-5 (750 мг, вихід 50%). Метиловий ефір 3-(3,3-дифторциклопентил)-1метил-1H-індол-6-карбонової кислоти 1-5 перетворювали в проміжні карбонові кислоти формули IIа, 2 у якій R є таким, як визначено вище в даному винаході, відповідно до методик, що описані в WO 03/010141. Ці проміжні продукти можна перетворити в сполуки загальної формули І відповідно до методик, які представлені вище на схемі 1 і описані в WO 03/010141. 55 94602 56 Приклад 2 Метиловий ефір (Е)-3-(3-аміно-4-метиламінофеніл)акрилової кислоти O O2 N Cl 2-1 O O OH CH3NH2 O2 N 800C, 20 год. Стадія 1 OH HN CH3 O2 N Cтадія 2 2-2 OMe CH2N2/MeOH HN 2-3 CH3 Стадія 3 SnCl2/EtOH O H2N OMe HN 2-4 CH3 Стадія 1: Суміш 4-хлор-3-нітрокоричної кислоти 2-1 (500 мг, 2,2 ммоль) і розчин метиламіну в ТГФ (2 М, 8 мл, 16 ммоль) нагрівали в запаяній трубці при 80°С протягом 20 год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували в жовтогарячу тверду речовину 2-2, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Спеціалісту в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що інші діамінові проміжні продукти загальної формули IV, представлені вище на схе8 мах 2 та 3, де R не означає метил, можна одержати шляхом заміни метиламіну (CH3NH2) на на8 веденій вище стадії 1 на відповідний R -NH2. Стадія 2: Неочищену проміжну 4-метиламіно-3нітрокоричну кислоту 2-2, одержану на стадії 1 (488 мг, 2,2 ммоль), розчиняли в метанолі (20 мл) і додавали ефірний розчин діазометану, поки аналіз за допомогою ВЕРХ не вказував на повне перетворення кислоти в метиловий ефір. Розчин концентрували досуха та одержували 540 мг метилового ефіру 2-3 у вигляді жовтогарячої твердої речовини, яку використовували на стадії 3 без додаткового очищення. Стадія 3: Неочищений метиловий ефір 2-3, одержаний на стадії 2 (540 мг, -2,2 ммоль) і дигідрат SnCl2 (2,25 г, 10 ммоль) розчиняли в етанолі (20 мл) і суміш перемішували при 80°С протягом 4 год. Після цього періоду суміш охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали до насиченого водного розчину NaHCO3. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (100 мл), органічний шар сушили над безводним MgSO4 і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на колонці, використовуючи градієнтний режим гексану в етилацетаті (від 50% до 30%) і одержували метиловий ефір (Е)-3-(3-аміно-4-метиламінофеніл)акрилової кислоти 2-4 у вигляді жовтої твердої речовини (245 мг). Приклад 3 Метиловий ефір (Е)-3-[2-(1-аміноциклобутил)1-метил-1H-бензімідазол-5-іл]акрилової кислоти 1) O O H2N OMe HN CH3 2-4 H3N + Cl O Cl 2) CH3CO2H 600C, 20 год. Метиловий ефір (Е)-3-(3-аміно-4метиламінофеніл)акрилової кислоти 2-4, одержаний у прикладі 2 (40 мг, 0,194 ммоль), суспендували в СН2Сl2 (3 мл) і додавали гідрохлорид хлорангідриду 1-аміноциклобутанкарбонової кислоти, одержаної з 1-аміноциклобутанкарбонової кислоти за зміненою методикою, яка описана в публікації Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 1, 1157), (31 мг, 0,18 ммоль). Реакційну суміш перемішували N OMe H2N N CH3 3-1 при кімнатній температурі протягом 2 год. і потім концентрували і одержували білу тверду речовину. Потім тверду речовину розчиняли в оцтовій кислоті (5 мл) і нагрівали при 60°С протягом 20 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином NaHCO3, екстрагували за допомогою СН2Сl2 (250 мл) і розсолом, органічний шар сушили над безводним MgSO4 і розчинник видаляли при зниженому тиску та одержували 57 94602 метиловий ефір (Е)-3-[2-(1-аміноциклобутил)-1метил-1Н-бензімідазол-5-іл]акрилової кислоти 3-1 у вигляді світло-коричневої спіненої речовини (53 мг). 58 Приклад 4 (Е)-3-(2-{1-[(3-Циклопентил-1-метил-2-піридин2-іл-1H-індол-6-карбоніл)аміно]циклобутил}-1метил-1Н-бензімідазол-5-іл)акрилова кислота O 1) CH3 N N N 4-2 CH3 N N N H НАТУ, Et3N, ДМСО, КТ, 3 год. 4-1 карбоніл)аміно]циклобутил}-1-метил-1Hбензімідазол-5-іл)акрилову кислоту 4-3 (сполука 4001, таблиця 4) у вигляді білої аморфної твердої речовини, яка має чистоту >95% (45 мг, вихід 78%). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО):  1,48-1,58 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 6H), 1,85-1,95 (m, 1Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 2H), 2,98-3,10 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,59 (d, J=16 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=0,8 та 5,7 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=16 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (ddd, J=1,6 та 7,8 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,1 Гц, 1H), 9,45 (s, 1H). Приклад 5 {1-[5-((Е)-2-Карбамоїлетеніл)-1-метил-1Hбензімідазол-2-іл]циклобутил}амід 3-циклопентил1-метил-2-піразин-2-іл-1H-індол-6-карбонової кислоти O CO2H N N OEt H2N + N N Стадія 1 4-2 CH3 5-1 O N N NH4HCO3 O N N 4-3 2) NaOH CH3 N OMe CH3 Розчин 3-циклопентил-1-метил-2-піридин-2-іл1H-індол-6-карбонової кислоти 4-1, одержаної відповідно до методик, що описані в WO 03/010141 (31,1 мг, 0,97 ммоль), метиловий ефір (Е)-3-[2-(1аміноциклобутил)-1-метил-1Н-бензімідазол-5іл]акрилової кислоти 4-2, одержаний з етилового ефіру аналога сполуки 2-4 за методикою, яка аналогічна описаній в прикладі 3 (27,7 мг, 0,97 ммоль), ТУГА (47,9 мг, 0,126 ммоль) та Et3N (58 мкл, 0,42 ммоль) у ДМСО (2 мл) перемішували при КТ протягом 3 год. Після цього періоду додавали NaOH (280 мкл, 2,5 н.) і реакційну суміш перемішували при КТ протягом 16 год. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання декількох крапель оцтової кислоти та очищали на напівпрепаративній колонці для ВЕРХ, що містить обернену фазу С18, (з використанням розчинників в градієнтному режимі від 5% до 100% MeCN у Н2О (всі розчинники містили 0,1% трифтороцтової кислоти)) і виділяли кінцевий інгібітор (Е)-3-(2-{1-[(3циклопентил-1-метил-2-піридин-2-іл-1H-індол-6N O O CH3 N CO2H N OMe H2N N H N N 5-2 Et3N, ТУТБ ДМСО, КТ, 3 год. OH N N N H N N 5-3 Стадія 2 NH2 O O Стадія 1: 3-циклопентил-1-метил-2-піразин-2-іл-1Hіндол-6-карбонову кислоту 5-1 (одержану відповідно до методик, що описані в WO 03/010141) і етиловий ефір (Е)-3-[2-(1-аміноциклобутил)-1-метил1H-бензімідазол-5-іл]акрилової кислоти 4-2 вводили в реакцію сполучення з наступним омиленням етилового ефіру відповідно до методик, що аналогічні описаним у прикладі 4, і одержували (Е)-3-(2{1-[(3-циклопентил-1-метил-2-піразин-2-іл-1Hіндол-6-карбоніл)аміно]циклобутил}-1-метил-1Hбензімідазол-5-іл)акрилову кислоту 5-2 (сполука 4003, таблиця 4). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  1,50-1,58 (m, 2H), 1,78-1,20 (m, 7H), 2,05-2,15 (m, 1Н), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,97-3,10 (m, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 6,57 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=1,0 та 8,4 Гц, 1Н), 7,68 (2d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (d, J=16,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=11,0 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8,78 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,82 (dd, J=0,8 та 2,2, 1H), 9,44 (brs, 1H). Стадія 2: Розчин (Е)-3-(2-{1-[(3-циклопентил-1-метил-2піразин-2-іл-1H-індол-6карбоніл)аміно]циклобутил}-1-метил-1Hбензімідазол-5-іл)акрилової кислоти 5-2 (сполука 1 59 94602 4003, таблиця 4; 60 мг, 0,087 ммоль), ТУТБ (68 мг, 0,18 ммоль), гідрокарбонат амонію (20 мг, 0,26 ммоль) та Et3N (36 мкл, 0,26 ммоль) у ДМСО (3 мл) перемішували при КТ протягом 3 год. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання декількох крапель оцтової кислоти та очищали на напівпрепаративній колонці для ВЕРХ, яка містить обернену фазу С18, (з використанням розчинників в градієнтному режимі від 5% до 100% MeCN в Н2О (всі розчинники містили 0,1% трифтороцтової кислоти)) і виділяли інгібітор, {1-[5-((Е)-2карбамоїлетеніл)-1-метил-1H-бензімідазол-2іл]циклобутил}амід 3-циклопентил-1-метил-2піразин-2-іл-1H-індол-6-карбонової кислоти 5-3 (сполука 1005, таблиця 1) у вигляді блідо-жовтої аморфної твердої речовини, що має чистоту >95% (17 мг, 34% вихід). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):  1,65-1,75 (m, 2H), 1,92-2,15 (m, 8H), 2,73-2,82 (m, 2Н), 3,04-3,10 (m, 2Н), 3,15-3,25 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 3,81 (s, 3Н), 6,65 (d, J=15,8 Гц, 1Н), 7,06 (brs, 1H), 7,53 (brs, 3H), 7,61 (d, J=15,7 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J=1,0 та 8,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,80 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8,91 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,95 (dd, J=2,1 та 3,7, 1H), 9,23 (s, 1H). Приклад 6 Метиловий ефір 4-аміно-2-метил-5(метиламіно)бензойної кислоти 1. H2, Pd(OH)2/C MeOH O2 N CO2 H H2SO4 6-1 60 O2 N CO2Me 2. Ac2O 6-2 Стадія 1 6-3 Стадія 2 Стадія 3 O2 N Ac N CO2 H 6-6 MeOH, 8M HCl O2 N NaOtBu CO2Me 6-4 Стадія 4 KNO3, AcOH/H2SO4 + AcHN Mel CO2Me AcHN CO2Me AcHN NO2 6-5 Стадія 5 H2 , Pd/C O2 N HN CO2Me Cтадія 6 H2 N HN 6-7 Стадія 1: Розчин 2-метил-5-нітробензойной кислоти 6-1 (10,0 г, 55,2 ммоль) в МеОН (200 мл) та H2SO4 (1,0 мл) перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ~3 днів. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок повторно розчиняли в EtOAc (~200 мл), промивали холодною Н2О (~50 мл), холодним насиченим водним розчином NaHCO3 (~50 мл) і холодним розсолом (~50 мл). Органічний шар потім сушили над безводним MgSO4 і концентрували досуха та одержували метиловий ефір 6-2 у вигляді білої твердої речовини, яку використовували без очищення на стадії 2. Стадія 2: До розчину неочищеного метилового ефіру 62, одержаного на стадії 1 (~55,2 ммоль), в МеОН (200 мл), додавали каталізатор Перлмана (20% гідроксид паладію на вугіллі, 1,0 г) і суміш перемішували в атмосфері Н2 протягом 20 год. при КТ. Суміш фільтрували через целіт і концентрували досуха. Залишок повторно розчиняли в ТГФ (200 мл), додавали Ас2О (6,2 мл, 66 ммоль) і розчин перемішували при КТ протягом 3 год. Реакційну суміш концентрували досуха у вакуумі й залишок повторно розчиняли в мінімальному об'ємі третбутилметилового ефіру (~150 мл). Ефірну суспен CO2Me 6-8 зію перемішували при КТ протягом 1 год., а потім додавали гексан (~100 мл) і осаджували цільовий ацетильований проміжний продукт у вигляді білої твердої речовини. Тверду речовину промивали гексаном та сушили й одержували ацетильовану сполуку 6-3 високої чистоти (10,1 г, вихід 88%). Стадія 3: Розчин ацетильованого складного ефіру 6-3, одержаного на стадії 2 (8,42 г, 40,6 ммоль), і нітрату калію (5,0 г, 50 ммоль) в AcOH:H2SO4 (співвідношення 1:1, 200 мл) перемішували при КТ протягом 2 год. і при 40°С протягом ще 2 год. Неочищену реакційну суміш потім повільно виливали на лід (~1 л) і перемішували протягом 20 хв. Осад, який утворився, відфільтровували та промивали декілька разів за допомогою Н2О і одержували суміш в основному двох продуктів, цільового 4-нітроізомеру 6-4 і небажаного 6-нітроізомеру 6-5 (співвідношення 1:2), які розділяли після флешхроматографії на колонці використовуючи 30% EtOAc у гексані як елюент. Чистий 4-нітроізомер 64 виділяли у вигляді жовтої твердої речовини (2,05 г, вихід 20%). Стадія 4: Проміжний 4-нітропродукт 6-4, одержаний на стадії 3 (2,05 г, 8,13 ммоль), розчиняли в ТГФ (50