Інгібітори вірусної полімерази

1. Сполука, яка описується формулою І, або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір: R8 R7 R6 , у якій: один з А або В означає N, а інший В або А означає С, де між двома атомами С означає подвійміж атомом С і атомом N ознаний зв'язок і чає одинарний зв'язок; R1 означає Н або (С1-С6)алкіл; R2 вибраний із арилу і Het; зазначені арил і Het необов'язково заміщені за допомогою R21; де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із галогену та (С1-С6)алкілу; R3 означає (С5-С6)циклоалкіл; UA (21) a200609971 (22) 18.02.2005 (24) 10.06.2009 (86) PCT/CA2005/000208, 18.02.2005 (31) 60/546,213 (32) 20.02.2004 (33) US (46) 10.06.2009, Бюл.№ 11, 2009 р. (72) ТСАНТРІЗОС ЮЛА С., CA, ШАБО КАТЕРІН, CA, БОЛ'Є П'ЄР ЛУІ, CA, БРОШЮ КРІСТІАН, CA, ПУАР'Є МАРТЕН, CA, СТАММЕРС ТІМОТІ А., CA, ТАВОНЕКХАМ БОУНКХАМ, CA/CA, РАНКУР ЖАН, CA (73) БЬОРІНГЕР ІНГЕЛЬХАЙМ ІНТЕРНАЦІОНАЛЬ ГМБХ, DE (56) CA2363274 05.07.2001 CA2449180 06.02.2003 WO2004065367 05.08.2004 WO2004087714 14.10.2004 2 (19) 1 3 86962 4 R4 вибраний із Н і галогену; R7 означає Н; один з R5 і R6 вибраний із Het і (С2-С6)алкенілу, де N N N зазначені Het і (С2-С6)алкеніл, кожний, необов'язN N N ково заміщені за допомогою R50; H , , , N , , де R50 вибраний із (С1-С6)алкілу, -СООН, оксогрупи, гідроксигрупи тa NH2; та інший з R5 і R6 вибраний із Н, (С1-С6)алкілу і (С1O С6)алкоксигрупи; N N O R8 означає (С1-С6)алкіл; N N N 9 10 O , , , N , , R і R разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С7)циклоалкіл; де зазначений циклоалкіл у кожному випадку неN обов'язково заміщений (С1-С4)алкілом; N N де Het визначається, як 4-, 5-, 6- або 7-членний N S гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, S , , , кожний з яких незалежно вибраний із О, N та S, та який може бути насиченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний гетеробіHN цикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, якщо це ; та можливо, кожний з яких незалежно вибраний із О, де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заN та S, та який може бути насиченим, ненасичеміщені за допомогою R21, де R21 є таким, як визнаним або ароматичним. чено в п. 1. 2. Сполука за п. 1 формули (Іа) або її енантіомер, 6. Сполука за п. 5 або її енантіомер, діастереоізодіастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль мер або таутомер, включаючи її сіль або складний або складний ефір: ефір, у якій R2 вибраний з фенілу та Het, що вибO R9 R10 R1 R4 раний із групи формул: N N N H R2 (Ia) R5 N R8 O R3 R7 R6 O R9 R10 N H R2 N S , , S , N (Ib) , N N , N H , N , N N , , N H N N , N , R8 R7 R6 , у якій R , R , R , R , R , R , R , R , R та R10 є такими, як визначено в п. 1. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій R1 вибраний із Н, метилу і етилу. 5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій R2 вибраний із фенілу і Het, що вибраний із групи формул: 1 2 , 3 4 O N S N S N R5 N R3 O N R4 N S , , у якій R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 та R10 є такими, як визначено в п. 1. 3. Сполука за п. 1 формули (Іb) або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір: R1 O , 5 , N , S 6 7 S 8 S , N N , 9 N , N H , , N N O , O N N , S , N N та , де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21. 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із галогену і (С1-С4)алкілу. 8. Сполука за п. 7 або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із фтору, хлору, брому, метилу, етилу, пропілу та 1-метилетилу. 5 86962 6 9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, вклюN чаючи її сіль або складний ефір, у якій R3 означає O N N циклопентил або циклогексил. N O N N N N N 10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або H H H S N , , , , , її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, 4 включаючи її сіль або складний ефір, у якій R означає Н або Сl та R7 означає Н. 11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або N N N N її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, NH N N включаючи її сіль або складний ефір, у якій один з , , ; i R5 та R6 вибраний із: та інший з R5 і R6 вибраний із Н, метилу, метоксигa) (С2-С4)алкенілу, заміщеного за допомогою СОрупи та етоксигрупи. ОН, та 14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або b) Het, необов'язково заміщеного за допомогою її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, замісника, вибраного з: включаючи її сіль або складний ефір, у якій R8 виі. СООН; браний із (С1-С5)алкілу. іі. (С1-С3)алкілу та 15. Сполука за п. 14 або її енантіомер, діастереоіііі. -NH2; зомер або таутомер, включаючи її сіль або складде Het означає 5- або 6-членний моноциклічний ний ефір, у якій R8 вибраний із метилу, етилу, пронасичений, ненасичений або ароматичний гетеропілу, 1-метилетилу, 2-метилпропілу та 3цикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний метилбутилу. з яких незалежно вибраний із О, N та S; 16. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів або та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, Н, (С1-С3)алкіл і (С1-С3)алкоксигрупу. включаючи її сіль або складний ефір, у якій R9 і R10 12. Сполука за п. 11 або її енантіомер, діастереоіразом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язомер або таутомер, включаючи її сіль або складзані так, що утворюють (С3-С6)циклоалкіл, де заний ефір, у якій один з R5 і R6 вибраний із: значений циклоалкіл необов'язково заміщений (С1a) (С2-С4)алкенілу, заміщеного за допомогою СОС4)алкілом. ОН, і 17. Сполука за п. 16 або її енантіомер, діастереоіb) Het, необов'язково заміщеного за допомогою зомер або таутомер, включаючи її сіль або складзамісника, вибраного з: R9 R10 і. СООН; іі. (С1-С3)алкілу і вибрана із: ний ефір, у якій група ііі. -NH2; де Het вибраний з формул: N S O N , N O N N H , N , N N N N N H , , N N N H , N , N NH i ; та інший з R5 і R6 вибраний із Н, метилу, метоксигрупи та етоксигрупи. 13. Сполука за п. 12 або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій один з R5 та R6 вибраний із: a) -СН=СН-СООН та b) Het, необов'язково заміщеного за допомогою замісника, вибраного з: і. СООН; ii. метилу або етилу та ііі. -NH2; де Het вибраний з формул: , та . 18. Сполука за п. 1 або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій один з А або В означає N, а інший В або А означає між двома атомами С означає подвійС, де ний зв'язок і між атомом С і атомом N означає одинарний зв'язок; і R1 означає Н або (С1-С6)алкіл; R2 означає арил або Het; зазначені арил і Het необов'язково заміщені за допомогою R21; де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із галогену та (С1-С6)алкілу; R3 означає (С5-С6)циклоалкіл; R4 і R7 кожний означає Н; один з R5 і R6 вибраний із Het і (С2-С4)алкенілу, де Het та (С2-С4)алкеніл, кожний, необов'язково заміщені за допомогою R50; де R50 означає замісник, вибраний із (С1-С6)алкілу, -СООН та -NH2; та інший з R5 і R6 вибраний із Н, (С1-С3)алкілу та (С1-С3)алкоксигрупи; R8 означає (С1-С3)алкіл; R9 і R10 разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С7)циклоалкіл; 7 86962 8 де Het визначається як 4-, 5-, 6- або 7-членний та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, Н, (С1-С3)алкіл і (С1-С3)алкоксигрупу, кожний з яких незалежно вибраний із О, N та S, та R8 означає (С1-С5)алкіл, та який може бути насиченим, ненасиченим або ароR9 і R10 разом з атомом С, до якого вони приєднаматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний гетеробіні, зв'язані так, що утворюють (С3-С6)циклоалкіл; цикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, якщо це де зазначений циклоалкіл необов'язково заміщеможливо, кожний з яких незалежно вибраний із ний (С1-С4)алкілом. групи, яка включає О, N та S, та який може бути 20. Сполука за п. 1 або її енантіомер, діастереоінасиченим, ненасиченим або ароматичним; зомер або таутомер, включаючи її сіль або склад19. Сполука за п. 1 або її енантіомер, діастереоіний ефір, у якій зомер або таутомер, включаючи її сіль або складR1 вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; ний ефір, у якій R2 вибраний із фенілу і Het, що вибраний із групи R1 вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; формул: R2 вибраний із фенілу і Het, що вибраний із групи формул: O O O , S , S , O , N S S , N N , N N S N H , N H N , , N N , , N N , N , N N H , N , O N , N N , N , , N N S , O O N , N O N N H , , N N S , N N , , N N S , , N N S , , S , , O , , O , N N N N N S , S N , , HN ; та де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із галогену та (С1-С4)алкілу; R3 означає циклопентил або циклогексил; R4 означає Н або галоген і R7 означає Н; один з R5 і R6 вибраний із: a) (С2-С4)алкенілу, заміщеного за допомогою СООН, та b) Het, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із: і. СООН; іі. (С1-С3)алкілу та ііі. -NH2; де Het означає 5- або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; HN ; та де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із: фтору, хлору, брому, метилу, етилу, пропілу та 1метилетилу; R3 означає циклопентил або циклогексил; R4 означає Н або галоген і R7 означає Н; один з R5 і R6 вибраний із: a) (С2-С4)алкенілу, заміщеного за допомогою СООН, та b) Het, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із: і. СООН; іі. (С1-С3)алкілу та ііі. -NH2; де Het вибраний з формул: N S O N , N N N , H O N , N H , 9 N N N N N H , , N N 86962 10 і. СООН; іі. метилу або етилу та ііі. -NH2; де Het вибраний з формул: N , N N NH i ; та інший з R5 і R6 вибраний із Н, метилу, метоксигрупи та етоксигрупи; R8 вибраний із метилу, етилу, пропілу, 1метилетилу, 2-метилпропілу та 3-метилбутилу; та R9 R10 група вибрана S O N N , N O N N , H N , N N N N H , N H , N N , N , із: N NH , та . 21. Сполука за п. 1 або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, у якій R1 вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; R2 вибраний із фенілу і Het, що вибраний із групи формул: i ; та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу; R8 вибраний із метилу, етилу, пропілу, 1метилетилу, 2-метилпропілу та 3-метилбутилу; та R9 R10 група та вибрана із: N O S , N N S , N H , , N N , N , N , O N , S , N H N N N S , . 22. Сполука або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, яка являє собою сполуку формули (Іа), як визначено у пункті 2, або формули (Іb), як визначено у пункті 3, у якій R1 вибраний із групи, яка включає Н, метил і етил; R2 вибраний із: , , O , O , S S , , N N S , O S , , N , N N N N , HN ; i де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із: фтору, хлору, брому, метилу, етилу, пропілу та 1метилетилу; R3 означає циклопентил або циклогексил; R4 означає Н або Сl і R7 означає Н; один з R5 і R6 вибраний із: a) -СН=СН-СООН та b) Het, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний із: S N F , N N , , Cl , 11 N N F N 86962 12 23. Сполука або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, вибрана з наступних сполук: N N O N , O N Br , Cl , N N H , N O OH O ; N O O N O ; та R3 означає циклопентил або циклогексил; R4 означає Н і R7 означає Н; один з R5 і N N N N R6 означає N N N H F N ; або O COOH N N S , та інший з R5 і R6 означає Н; O N N H OH COOH H3C або один з R5 і R6 вибраний із: ; O N N N S NH2 N N H , N H O N OH , N O N N OH O , ; O N O N N N NH2 , N N H N S N H O , N N N H , N N OH O ; O N N N N NH2 , , N N N NH2 N N N H S N N , OH O N N O NH2 i ; та інший з R5 і R6 означає Н; R8 вибраний із метилу, етилу, пропілу, 1метилетилу, 2-метилпропілу та 3-метилбутилу; та R9 група ; O N R10 означає . N H N N OH O ; 13 86962 14 O N O N N N H F N N N H N N N OH OH Cl O O ; ; O O N N N H O N N N N N H OH N OH O ; O O N N N H ; O O N N N H N N OH N N OH ; N N N H O O O N N N N H OH O ; O O N N O ; OH O N ; N N N H Br O O N N OH N N N H N N O N ; O N N OH N H Cl ; N O N N OH O O N N H ; N N O N N OH N N H Cl N N OH O N N N N H ; O O N O O ; O N N H N N OH N OH O ; O ; 15 86962 16 O O N O N N N H N N OH N H N O S OH O ; ; O O N O N N N N H N N H Cl N N N O OH OH O O N O N O N N H O N N N H O N OH OH N ; O N N N H Cl N N H F N N O O OH N N ; O OH O . 24. Сполука або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, вибрана з наступних сполук: ; O N N N N H F N O N N N OH N H N N O ; O O OH N N N H F N OH N ; O O ; N N N N H N O Br N N O N OH O N H N ; N O OH O O N N ; N N H N OH N O ; 17 86962 18 O H2N O N N N H N N N N H N N N S N NH2 OH O N N N H O OH N N N N H F N N ; ; O O N O N N N H O N N N NH2 ; O ; N N N N H N NH2 O N N N N N H O N N N O N N H F OH ; N O N O N N N H Cl OH N N N N ; NH2 ; O N O N N H N N O N N N Br N N N N OH NH2 ; ; O N N O N N H O N N N O N N N H Br N N N . 25. Сполука або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, вибрана з наступних сполук: N O N H Br N N O N O N O OH N ; N N O O O N ; ; N N N N N H N N N S N NH2 ; ; 19 86962 20 O O N N N H O N N N H O O O N N OH O OH ; ; O O N N H N N N N N H N N N O F OH OH O ; ; O O O N H N N N O F OH ; O O ; S N N N H O N H N N OH O N N H N N N O N N OH OH ; O N H F O N N H F N N N N O OH N OH O N N ; O O O N N H F N N N N H F N N O O N N ; O OH ; OH O N ; O N O N N H N H N O OH N N O N N OH ; O ; O N S N N H N N N H Cl N O N N N OH N O OH ; ; 21 86962 22 O O N N N N N H N O OH N N H N S ; OH O N N O N H ; O N O N N N N H OH N O O OH O ; ; O O N N N N N H N N N H OH N N O N ; OH O ; O N O N N N N H F N N N H N O OH O ; O OH O ; N N N N H F N O O N N N N H OH N OH N O O O ; O O N H Cl N N H F OH N N N N N ; O OH N ; N O ; O N S N N N H OH N O N H O N N ; O N OH O ; Br N N H N N O N O OH ; 23 86962 24 O O N N N N H Br N N N N N N H OH N S O Cl ; OH O O N O N N H ; O N N N N H Cl OH N N O OH O ; ; O O N O N N N H N N N H N N O OH OH O O ; O N N H N O N N N N H F OH N N O N N ; O O OH O ; N N N N H N N H F N N N N O OH OH O ; O N N O O ; O ; N F N H OH N N O N N H F N OH O N N N H ; O O N ; O O N N H N OH N N O N . O OH O ; N F N N H N N OH O ; 25 86962 26 O O N N N N H F N N N H N N O O OH O ; O O N N H N N O N O N N N N H N O OH O OH ; ; O N N O N N H Cl ; N H O N N N O N N N OH OH OH ; ; N O OH N N H N O N N N H OH N O O O S F F ; ; O O N N N H F N N Br N N H N N N OH N N O N F ; NH2 ; F O N N H S O N O N N N H Br O N NH2 N N N OH ; O . 26. Сполука або її енантіомер, діастереоізомер або таутомер, включаючи її сіль або складний ефір, вибрана з наступних сполук: O N N H F N OH N N O N N N N H N N ; NH2 O H2N N O ; N N H N N OH O ; 27 86962 28 O O N N N H O OH N O N N N N H O N ; O N O N N N H HO N N ; O N N N H OH O O N N ; O N N H O O N HO N ; O N OH O N N H F N ; OH O N S N N N H O N N H2N N N O N H OH N N H Cl OH O O N O OH N O N N H N ; N N N N H ; O N N N N ; O ; O OH O O N ; O N N OH O O N O N H OH N ; O O N N H N N F F O ; O N OH ; O N H N N OH F F O ; 29 86962 30 ного ефіру, або її композиції як інгібітора активносO ті РНК-залежної РНК-полімерази ферменту NS5B, N що кодується ВГС. N N 38. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 H N S або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, або її композиції як інгібітора реплікації ВГС. 39. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 OH або її фармацевтично прийнятної солі або складO F ного ефіру, або її композиції для попередження F ; або лікування інфекції ВГС у ссавця. O 40. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 N або її фармацевтично прийнятної солі або складN N N ного ефіру, або її композиції для попередження H Br N або лікування інфекції ВГС у ссавця в комбінації з N іншим противірусним засобом. 41. Спосіб інгібування РНК-залежної РНКполімеразної активності ферменту NS5B, що кодуOH ється ВГС, який включає вплив на фермент NS5B O F F . ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 27. Фармацевтична композиція, призначена для 1-26 за умов, при яких інгібується РНК-залежна лікування або попередження інфекції ВГС, яка РНК-полімеразна активність ферменту NS5B. включає ефективну кількість сполуки за будь-яким 42. Спосіб інгібування реплікації ВГС, який вклюз пп. 1-26 або її фармацевтично прийнятної солі чає вплив на клітину, інфіковану ВГС, ефективною або складного ефіру і фармацевтично прийнятний кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-26 за умов, носій. при яких інгібується реплікація ВГС. 28. Композиція за п. 27, яка додатково включає 43. Спосіб лікування або попередження інфекції терапевтично ефективну кількість одного або біВГС у ссавця, який включає введення ссавцю льшої кількості противірусних засобів. ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 129. Композиція за п. 28, у якій зазначений противі26 або її фармацевтично прийнятної солі або русний засіб вибраний із групи, яка включає: рибаскладного ефіру, або її композиції. вірин і амантадин. 44. Спосіб лікування або попередження інфекції 30. Композиція за п. 28, у якій противірусний засіб ВГС у ссавця, який включає введення ссавцю є іншим анти-ВГС засобом. ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 131. Фармацевтична композиція за п. 30, у якій ін26 або її фармацевтично прийнятної солі або шим анти-ВГС засобом є імуномодулюючий засіб, складного ефіру, або її композиції, у комбінації з вибраний із групи, яка включає a-, b-, d- g-, t- та wіншим противірусним засобом. інтерферон та їх пегильовані форми. 45. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 32. Композиція за п. 30, у якій іншим анти-ВГС заабо її фармацевтично прийнятної солі або складсобом є інший інгібітор ВГС полімерази. ного ефіру, або її композиції для виготовлення 33. Композиція за п. 30, у якій іншим анти-ВГС залікарського засобу, призначеного для лікування собом є інгібітор ВГС NS3 протеази. і/або попередження вірусної інфекції Flaviviridae. 34. Композиція за п. 30, у якій іншим анти-ВГС за46. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 собом є інгібітор іншої мішені циклу перетворення або її фармацевтично прийнятної солі або складВГС. ного ефіру, або її композиції для виготовлення 35. Композиція за п. 34, у якій зазначений інгібітор лікарського засобу, призначеного для лікування іншої мішені циклу перетворення ВГС вибирають і/або попередження інфекції ВГС. із засобу, що інгібує мішень, вибрану з групи, яка 47. Готовий виріб, який включає включає ВГС геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС композицію, ефективну для лікування інфекції ВГС ААСР і засіб, що здійснює перешкоджаючий вплив або інгібування NS5B полімерази ВГС, і на функцію білка NS5A. пакувальний матеріал, що включає етикетку, яка 36. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 вказує, що композицію можна застосовувати для або її фармацевтично прийнятної солі або складлікування інфекції вірусу гепатиту С, ного ефіру, або її композиції як інгібітора ВГС поу якому зазначена композиція включає сполуку за лімерази. будь-яким з пп. 1-26 або її фармацевтично прийн37. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-26 ятну сіль або складний ефір. або її фармацевтично прийнятної солі або склад Даний винахід стосується інгібіторів РНКзалежних РНК-полімераз, переважно - вірусних полімераз сімейства Flaviviridae, більш переважно - ВГС полімерази. За оцінками щорічно в США відбувається приблизно 30000 випадків нових інфікувань вірусом гепатиту С (ВГС) [Kolykhalov, Α.Α.; Mihalik, К.; Feinstone, S.M.; Rice, СМ.; 2000; J. Virol. 74: 2046 31 86962 32 2051]. ВГС не легко знищується системою імунноLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, го захисту хазяїна; до 85% людей, інфікованих R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428]. Недавно при доВГС, стають хронічно інфікованими. Багато які із слідженнях на шимпанзе показано, що мутації, які цих стійких інфекцій приводять до хронічного запорушують активність NS5B, усувають інфекційхворювання печінки, включаючи цироз і печінковоність РНК [Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, клітинний рак [Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: S.M.; Rice, СМ.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051]. 15S-20S]. За оцінками в усьому світі є 170млн носіРозробка нових і специфічних анти-ВГС лікарїв ВГС і пов'язана із ВГС термінальна стадія заських засобів є високопріоритетним завданням і хворювання печінки в цей час є основною причиспецифічні щодо вірусів функції, важливі для репною трансплантації печінки. Тільки в США гепатит лікації, є найбільш привабливими об'єктами при С щорічно приводить до смерті 8000-10000 чолорозробці лікарських препаратів. Відсутність РНКвік. За наступні 10-20 років за відсутності ефективзалежних РНК-полімераз у ссавців і той факт, що ного втручання ця кількість може потроїтися. Нецей фермент, очевидно, важливий для реплікації має вакцини, яка попереджає інфікуванню за вірусів, приводить до припущення, що NS5B полідопомогою ВГС. мераза є ідеальним об'єктом для анти-ВГС лікуУ цей час єдиним затвердженим до застосування. В [WO 01/47883, WO 02/04425, WO вання способом лікування пацієнтів, хронічно інфі03/000254, WO 03/007945, WO 03/010140, WO кованих за допомогою ВГС, є лікування інтерфе03/026587, WO 03/101993, WO 04/005286, WO роном або комбінацією інтерферону з 2004/064925, WO 2004/065367 та WO 2004/087714] рибавірином. У деяких країнах для лікування хроописані інгібітори NS5B, пропоновані для боротьби нічного інфікування гепатитом С нещодавно були з ВГС. дозволені до продажу та застосування пегильовані Індольні інгібітори NS5B полімерази ВГС розваріанти інтерферону (пегінтерферон альфа-2а криті в [WO 03/010141]. Однак інгібітори, пропоновані в даному винаході, відрізняються від розкри(PegasysÔ, Roche) і пегінтерферон альфа-2b тих в [WO 03/010141] тим, що вони несподівано (ΠΕΓ-IntronÔ, Schering)), окремо та у комбінації з добре інгібують активність при клітинному аналізі рибавірином. Однак повідомляють, що ці лікарські реплікації ВГС РНК. засоби приводять до стійкої реакції менш ніж в Даний винахід стосується нової серії сполук, 60% випадків. які мають хорошу та дуже хорошу інгібуючу активВГС належить до сімейства Flaviviridae, рід ністю відносно до ВГС полімерази і/або несподіваhepacivirus, який включає три види невеликих обоно хорошу активність при клітинному аналізі реплілонкових РНК-вирусів з "плюс-ланцюгом" [Rice, кації ВГС РНК. СМ.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their Інші об'єкти даного винаходу будуть зрозумілі replication"; pp. 931-960 in Fields Virology; Fields, спеціалісту в даній галузі техніки з наведеного B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincottнижче опису та прикладів. Raven Publishers, Philadelphia Pa.]. Геном ВГС, що У першому варіанті здійснення даний винахід має 9,6тпн (тисяч пар нуклеотидів), містить довгу стосується сполуки, що описується формулою І, відкриту рамку зчитування (ВРЗ) оточену 5'- і 3'або її енантіомеру, діастереоізомеру або таутоменетрансльованими ділянками (НТД). ВГС 5' НТД ру, включаючи її сіль або складний ефір: включає 341 нуклеотид і виступає як внутрішній рибосомний аміноацильний центр для незалежної від кеп-групи ініціювання трансляції [Lemon, S.H.; Honda, Μ.; 1997; Semin. Virol. 8: 274-288]. Поліпротеїн ВГС до та після трансляції розщеплюється принаймні на 10 окремих поліпептидів [Reed, К.Е.; Rice, СМ.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84]. Структурні білки утворюються із сигнальних пептидаз на N-кінцевій ділянці поліпротеїну. Дві вірусні протеази опосередковують розщеплення в прямому напрямку з одержанням неструктурних у якій: (NS) білків, які виступають як компоненти ВГС РНК один з А або В означає N, а інший В або А реплікази. NS2-3 протеаза охоплює С-кінцеву поозначає С, де ----- між двома атомами С означає ловину NS2 та N-кінцеву третину NS3 і каталізує подвійний зв'язок і ----- між атомом С і атомом N цис-розщеплення сайту NS2/3. Та ж ділянка NS3 означає одинарний зв'язок і; також кодує каталітичний домен NS3-4A серинпR1 означає Η або (С1-С6)алкіл; ротеази, яка проводить розщеплення чотирьох R2 вибраний із групи, яка включає галоген, цісайтів у прямому напрямку. С-кінцеві дві третини аногрупу, (С1-С6)алкіл, (С2-Сб)алкеніл, (С2NS3 є значно консервативними із числа ізолятів Сб)алкініл, (С3-С7)циклоалкіл, арил і Het; зазначені ВГС і мають активність щодо РНК-зв'язувальної, арил і Het необов'язково заміщені за допомогою РНК-стимульованої НТФази та розплітанню РНК. R21; Хоча фосфопротеїни NS4B і NS5A також, ймовірде R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з но, є компонентами реплікази, їх специфічна роль яких незалежно вибраний із групи, яка включає не встановлена. Продукт С-кінцевого розщеплення ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкіл, (С1білка, NS5B, є подовжувальною суб'одиницею ВГС С6)алкоксигрупу, (С1-С6)алкілтіогрупу, Het та -COреплікази, що має РНК-залежну РНК-полімеразну N(RN2)RN1; (RdRp) активність [Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22; and 33 86962 34 де зазначені (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупа де Het визначається, як 4-, 5-, 6- або 7та (С1-С6)алкілтіогрупа всі необов'язково заміщені членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гете1, 2 або 3 атомами галогенів; роатомів, кожний з яких незалежно вибраний із R3 означає (С5-С6)циклоалкіл, необов'язково групи, яка включає О, N та S, що може бути насизаміщений 1-4 атомами галогенів; ченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, R4 і R7 всі незалежно вибрані із групи, яка 10- або 11-членний бігетероцикл, який містить від включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С11 до 5 гетероатомів, якщо це можливо, кожний з С6)алкілтіогрупу, -NH2, -NН(С1-С6)алкіл, -N((С1яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, С6)алкіл)2 і галоген; N та S, що може бути насиченим, ненасиченим один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає або ароматичним. СООН, -CO-N(RN2)RN1, арил, Het і (С2-С6)алкеніл, В обсяг даного винаходу включені сполуки де арил, Het, (С2-С6)алкеніл і RN1 або будь-який формули (І), описані вище в даному винаході, з гетероцикл, утворений між RN2 і RN1, всі необов'язякими зв'язана принаймні одна з наступних: "розпіково заміщені за допомогою R50; знавальна мітка", "мітка спорідненості" і "фотохіміде R50 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з чно реакційноздатна група". яких незалежно вибраний із групи, яка включає Сполуки, пропоновані в даному винаході, зви(С1-С6)алкіл, -СООН, -ОН, оксогрупу, -N(RN2)RN1, чайно мають інгібуючу активність відносно ВГС CO-N(RN2)RN1 і галоген, де (С1-С6)алкіл необов'язполімерази. Зокрема, сполуки, пропоновані в даково заміщений арилом або -N(RN2)RN1; ному винаході, інгібують синтез РНК РНКта інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка вклюзалежною РНК-полімеразою ВГС, переважно чає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1ферменту NS5B, який кодується ВГС. Крім того, С6)алкілтіогрупу та N(RN2)RN1; сполуки, пропоновані в даному винаході, несподіR8 означає (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або вано добре інгібують активність при клітинному (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл-; аналізі реплікації ВГС РНК. Іншою перевагою споде зазначені алкіл, циклоалкіл і циклоалкілаллук, пропонованих у даному винаході, є їх дуже кіл всі необов'язково заміщені за допомогою 1, 2 низька або низька активність відносно до інших або 3 замісників, кожний з яких незалежно вибраполімераз. ний із групи, яка включає галоген, (С1У другому варіанті здійснення даний винахід С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; стосується застосування сполуки формули І, проR9 і R10 всі незалежно вибрані із групи, яка понованої у даному винаході, або її фармацевтичвключає (С1-С6)алкіл; або R9 і R10 разом з атомом но прийнятної солі або складного ефіру, або її С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утвокомпозиції як інгібітора ВГС полімерази, переважрюють (С3-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл або но - як інгібітора активності РНК-залежної РНК4-, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 полімерази ферменту NS5B, який кодується ВГС. до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибУ третьому варіанті здійснення даний винахід раний із групи, яка включає О, N та S; стосується застосування сполуки формули І, проде зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гепонованої у даному винаході, або її фармацевтичтероцикл у кожному випадку необов'язково містять но прийнятної солі або складного ефіру, або її як замісники (С1-С4)алкіл; композиції як інгібітора реплікації ВГС. RN1 вибраний із групи, яка включає Н, (С1У четвертому варіанті здійснення даний винаС6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1хід стосується застосування сполуки формули І, С6)алкіл-, -СО-(С1-С6)алкіл, -СО-О-(С1-С6)алкіл і пропонованої в даному винаході, або її фармацевHet; тично прийнятної солі або складного ефіру, або її де алкільні та циклоалкільні фрагменти кожнокомпозиції для попередження або лікування інфего із зазначених (С1-С6)алкілу, (С3-С7)циклоалкілу, кції ВГС у ссавця. (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкілу-, -СО-(С1-С6)алкілу У п'ятому варіанті здійснення даний винахід та -СО-О-(С1-С6)алкілу всі необов'язково заміщені стосується способу інгібування РНК-залежної РНКза допомогою 1, 2 або 3 замісників, кожний з яких полімеразної активності ферменту NS5B, який незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, кодується ВГС, який включає вплив на фермент (С1-С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; і NS5B ефективною кількістю сполуки формули І за RN2 означає Η або (С1-С6)алкіл, або умов, при яких інгібується РНК-залежна РНКRN2 і RN1 разом з атомом N, до якого вони приполімеразна активність ферменту NS5B. єднані, можуть бути зв'язані так, що утворюють 4-, У шостому варіанті здійснення даний винахід 5-, 6- або 7-членний насичений, ненасичений або стосується способу інгібування реплікації ВГС, ароматичний N-вмісний гетероцикл або 8-, 9-, 10який включає вплив на клітину, інфіковану ВГС, або 11-членний N-вмісний насичений, ненасичеефективною кількістю сполуки формули І за умов, ний або ароматичний бігетероцикл, кожний з яких при яких інгібується реплікація ВГС. незалежно додатково містить від 1 до 3 гетероУ сьомому варіанті здійснення даний винахід атомів, кожний з яких незалежно вибраний із грустосується способу лікування або попередження пи, яка включає О, N та S; інфекції ВГС у ссавця, який включає введення де гетероцикл або бігетероцикл, який утворюссавцю ефективної кількості сполуки формули І, ють RN2 і RN1, необов'язково містять 1, 2 або 3 запропонованої в даному винаході, або її фармацевмісники, кожний з яких незалежно вибраний із грутично прийнятної солі або складного ефіру, або її пи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, (С1композиції. С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; У восьмому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування або попередження 35 86962 36 інфекції ВГС у ссавця, який включає введення ти для лікування інфекції вірусом гепатиту С, у ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, якому зазначена композиція включає сполуку фоабо її фармацевтично прийнятної солі або складрмули (І), пропоновану в даному винаході, або її ного ефіру, або її композиції в комбінації принаймфармацевтично прийнятну сіль або складний ні з одним іншим противірусним засобом. ефір. У дев'ятому варіанті здійснення даний винахід Визначення стосується фармацевтичної композиції, призначеЯкщо не зазначене інше, то застосовуються ної для лікування або попередження інфекції ВГС, наступні визначення: яка включає ефективну кількість сполуки формули При використанні в даному винаході термін І, пропонованої в даному винаході, або її фарма"(С1-Сn)алкіл", де n є цілим числом, окремо або в цевтично прийнятної солі або складного ефіру, та комбінації з іншим радикалом, означає ациклічні фармацевтично прийнятний носій. алкільні радикали, які мають лінійний або розгалуВідповідно до кращого варіанта здійснення жений ланцюг та містять від 1 до n атомів вуглецю фармацевтична композиція, пропонована в дановідповідно. Приклади таких радикалів включають, му винаході, додатково включає терапевтично але не обмежуються тільки ними, метил, етил, нефективну кількість одного або більшої кількості пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, 1противірусних засобів. Приклади противірусних метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил засобів включають, але не обмежуються тільки (трет-бутил), н-пентил і т.п. Нижче позначення Me ними, рибавірин і амантадин. означає метильну групу. Відповідно до іншого кращого варіанта здійсЯкщо алкільна група заміщена галогеном, то нення фармацевтична композиція, пропонована в краще, якщо вона є моно-, ди- або тризаміщеною даному винаході, додатково включає принаймні фтором або монозаміщеною хлором або бромом. один інший анти-ВГС засіб як противірусний засіб. При використанні в даному винаході термін Відповідно до більше кращого варіанта здійс"(С2-Сn)алкеніл", де n є цілим числом, окремо або нення фармацевтична композиція, пропонована в в комбінації з іншим радикалом, означає ненасиданому винаході, включає додатково імуномодучений ациклічний радикал, який має лінійний або люючий засіб як інший анти-ВГС засіб. Приклади розгалужений ланцюг та містить від 2 до n атомів додаткових імуномодулюючих засобів включають, вуглецю, принаймні два з яких зв'язані один з одним подвійним зв'язком. Приклади таких радикалів але не обмежуються тільки ними, a-, b-, d-, g-, t- та включають, але не обмежуються тільки ними, етеw-інтерферони та їх пегильовані форми. ніл (вініл), 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-бутенил і т.п. Відповідно до іншого більш кращого варіанта Термін включає цис- і транс-ізомери та суміші (С2здійснення фармацевтична композиція, пропоноСn)алкенільного радикала. (С2-Сn)Алкенільний вана в даному винаході, додатково включає прирадикал може бути заміщений за будь-якій кільконаймні один інший інгібітор ВГС полімерази як інсті його атомів вуглецю, до яких в іншому випадку ший анти-ВГС засіб. приєднаний атом водню. Відповідно до іншого більш кращого варіанта При використанні в даному винаході термін здійснення фармацевтична композиція, пропоно"(С2-Сn)алкініл", де n є цілим числом, окремо або в вана в даному винаході, додатково включає прикомбінації з іншим радикалом, означає ациклічний наймні один інгібітор ВГС NS3 протеази як інший радикал, який має лінійний або розгалужений лананти-ВГС засіб. цюг та містить від 2 до n атомів вуглецю, принаймВідповідно до ще одного більш кращого варіані два з яких зв'язані один з одним потрійним зв'язнта здійснення фармацевтична композиція, проком. Приклади таких радикалів включають, але не понована в даному винаході, додатково включає обмежуються тільки ними, етиніл, 1-пропініл, 2принаймні один інгібітор іншої мішені циклу перепропініл і 1-бутиніл. (С2-Сn)Алкінільний радикал творення ВГС як інший анти-ВГС засіб. Приклади може бути заміщений за будь-якій кількості його таких інгібіторів інших мішеней включають, але не атомів вуглецю, до яких в іншому випадку приєдобмежуються тільки ними, засоби, які інгібують наний атом водню. мішень, вибрану із групи, яка включає ВГС гелікаПри використанні в даному винаході термін зу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС ААСР, і засоби, які "(С3-Сn)циклоалкіл", де n є цілим числом, окремо здійснюють перешкоджаючий вплив на функції або в комбінації з іншим радикалом, означає цикінших вірусних мішеней, включаючи, але не обмелоалкільний радикал, який містить від 3 до n атожуючись тільки ним, білок NS5A. мів вуглецю. Приклади таких радикалів включаУ десятому варіанті здійснення даний винахід ють, але не обмежуються тільки ними, стосується застосування сполуки формули І, проциклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогекпонованої в даному винаході, або її фармацевтичсил і циклогептил. но прийнятної солі або складного ефіру, або її При використанні в даному винаході термін композиції, для виготовлення лікарського засобу, "(С5-Сn)циклоалкеніл", де n є цілим числом, окремо призначеного для лікування і/або попередження або в комбінації з іншим радикалом, означає ненавірусної інфекції Flaviviridae, переважно - інфекції сичений циклічний радикал, який містить від 5 до n ВГС. атомів вуглецю. Приклади включають, але не обВ одинадцятому варіанті здійснення даний вимежуються тільки ними, циклопентеніл і циклогекнахід стосується препарату, який включає компосеніл. зицію, ефективну для лікування або попередження При використанні в даному винаході термін інфекції ВГС або інгібування NS5B полімерази "(С3-Сm )циклоалкіл-(С1-Сn)алкіл-", де n і m є цілими ВГС, і пакувальний матеріал, який включає етикетчислами, окремо або в комбінації з іншим радикаку, яка вказує, що композицію можна застосовува 37 86962 38 лом, означає алкільний радикал, який має лінійний або розгалужений ланцюг та містить від 1 до n атомів вуглецю, з яким ковалентно зв'язаний циклоалкільний радикал, який містить від 3 до m атомів вуглецю. Приклади (С3-С7)циклоалкіл-(С1С6)алкілу- включають, але не обмежуються тільки ними, циклопропілметил, циклобутилметил, цикПри використанні в даному винаході термін "9лопентилметил, циклогексилметил, 1або 10-членний бігетероцикл" або "бігетероцикл", циклопропілетил, 2-циклопропілетил, 1окремо або в комбінації з іншим радикалом, ознациклобутилетил, 2-циклобутилетил, 1чає гетероцикл, визначений вище, сконденсований циклопентилетил, 2-циклопентилетил, 1з одним або більшою кількістю інших циклів. Прициклогексилетил, 2-циклогексилетил і т.п. клади таких бігетероциклів включають, але не обПри використанні в даному винаході термін межуються тільки ними, індол, бензімідазол, тіазо"захисна група" означає захисні групи, які можна ло[4,5-b]-піридин, хінолін і кумарин, і наступні: використати при синтетичних перетвореннях, приклади яких наведені в [публікації Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley та Sons, New York (1981) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]. Карбоксильна група звичайно є захищеною з утворенням складного ефіру, який можна розщепити та одержати карбонову кислоту. Захисні групи, які можна використати, включають, але не обмежуються тільки ними: 1) алкільні складноефірні, При використанні в даному винаході термін такі, що містять метил, етил, триметилсилілетил і "галоген" означає атом галогену та включає фтор, трет-бутил, 2) арилалкільні складноефірні, такі, що хлор, бром і йод. містять бензил і заміщений бензил, або 3) складні При використанні в даному винаході термін ефіри, які можна розщепити обробкою м'якими "ОН" означає гідроксигрупу. Спеціалісту в даній основами або м'якими відновлювальними реагенгалузі техніки добре відомо, що гідроксигрупи мотами, такі як трихлоретильний і фенацильний жуть бути замінені еквівалентами функціональних складні ефіри. груп. Приклади таких еквівалентів функціональних При використанні в даному винаході термін груп, які входять у даний винахід, включають, але "арил", окремо або в комбінації з іншим радикане обмежуються тільки ними, прості ефіри, сульфлом, означає 6- або 10-членний арил, тобто арогідрили, прості тіоефіри та первинні, вторинні і матичний радикал, який містить 6 або 10 атомів третинні аміни. вуглецю. Приклади включають, але не обмежуПри використанні в даному винаході термін ються тільки ними, феніл, 1-нафтил і 2-нафтил. "SH" означає сульфгідрильну групу. Відповідно до При використанні в даному винаході термін обсягу даного винаходу передбачається, що, якщо "Het" означає 4-, 5-, 6- або 7-членний гетероцикл, міститься група "SH" або "SR", то її також можна який містить від 1 до 4 гетероатомів, кожний з яких замінити групою з будь-яким іншим придатним незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та станом окиснення, такою як SOR, SO2R або SO3R. S, який може бути насиченим, ненасиченим або При використанні в даному винаході термін ароматичним, або 8-, 9-, 10- або 11-членний біге"(С1-Сn)алкоксигрупа" означає атом кисню, додаттероцикл, який містить від 1 до 5 гетероатомів, ково зв'язаний з (С1-Сn)алкільним радикалом. Приякщо це можливо, кожний з яких незалежно вибклади (С1-С6)алкоксигруп включають, але не обраний із групи, яка включає О, N та S, що може межуються тільки ними, метокси- (СН3О-), етоксибути насиченим, ненасиченим або ароматичним, (СН3СН2О-), н-пропокси- (СН3СН2СН2О-), 1якщо не зазначене інше. метилетокси- (ізопропокси-; (СН3)2СНО-), 1,1При використанні в даному винаході термін диметилетоксигрупу (трет-бутоксигрупу; (СН3)3СО) "гетероатом" означає О, S або N. і т.п. Якщо (С1-Сn)алкоксигрупа є заміщеною, пеПри використанні в даному винаході термін редбачається, що вона заміщена за своїм (С1"гетероцикл", окремо або в комбінації з іншим раСn)алкільним фрагментом. дикалом, означає одновалентний радикал, одерПри використанні в даному винаході термін жаний видаленням атома водню від 5-, 6- або 7"(С1-Сn)алкілтіогрупа" означає атом сірки, додаткочленного насиченого або ненасиченого (включаюво зв'язаний з (С1-Сn)алкільним радикалом. Причи ароматичний) гетероциклу, який містить від 1 клади (С1-С6)алкілтіогруп включають, але не обдо 4 гетероатомів, вибраних із групи, яка включає межуються тільки ними, метилтіо- (CH3S-), етилтіоазот, кисень і сірку. Приклади таких гетероциклів (CH3CH2S-), н-пропілтіо(CH3CH2CH2S-), 1включають, але не обмежуються тільки ними, аземетилетилтіо- (ізопропілтіо-; (CH3)2CHS-), 1,1тидин, піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, підиметилетилтіогрупу (трет-бутилтіогрупу рол, тіофен, гідантоїн, діазепин, 1Н-імідазол, ізо(СН3)3СS-) і т.п. Якщо (С1-Сn)алкілтіогрупа є заміксазол, тіазол, тетразол, піперидин, піперазин, щеною, передбачається, що вона заміщена за гомопіперидин, гомопіперазин, 1,4-діоксан, 4своїм (С1-Сn)алкільним фрагментом. морфолін, 4-тіоморфолін, піридин, піридин-Nоксид і піримідин, і наступні гетероцикли: 39 86962 40 наприклад, як мітку фотоспорідненості. Приклади Термін "оксогрупа" при використанні в даному таких груп включають, але не обмежуються тільки винаході означає атом кисню, як замісник приєдними, бензофенони, азиди і т.п. наний до атома вуглецю за допомогою подвійного Термін "її сіль" означає будь-яку молекулярну зв'язку (=O). сіль із кислотою і/або основою сполуки, пропоноПередбачається, що, якщо термін "заміщений" ваної в даному винаході; переважно - її фармацестосується радикала, який містить більше одного втично прийнятну сіль. фрагмента, такого як (С3-С7)циклоалкіл-(С1Термін "фармацевтично прийнятна сіль" ознаС6)алкіл-, таке заміщення стосується обох фрагчає сіль сполуки формули (І), яка відповідно до ментів, тобто алкіл або циклоалкіл або вони обидретельної медичної оцінки придатна для застосува можуть бути заміщені замісниками, що входять вання при взаємодії із тканинам людини та нижчих до визначення. тварин без небажаної токсичності, прояву подразПри використанні в даному винаході термін нення, алергічної реакції і т.п., відповідно до розу"СООН" означає карбоксигрупу. Спеціалісту в дамного відношення ризик/користь, звичайно розній галузі техніки добре відомо, що карбоксигрупи чинну або здатну до диспергування у воді або можуть бути замінені еквівалентами функціональмаслі та ефективну для призначеного застосуванних груп. Приклади таких еквівалентів функціонаня. Термін включає фармацевтично прийнятні мольних груп, які входять у даний винахід, включалекулярні солі з кислотами та фармацевтично ють, але не обмежуються тільки ними, складні прийнятні молекулярні солі з основами. Приклади ефіри, аміди, іміди, боронові кислоти, фосфонові таких придатних солей наведені, наприклад, у [пукислоти, сульфонові кислоти, тетразоли, триазоли, блікації S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, N-ацилсульфонілдіаміди (RCONHSO2NR2) та Npp. 1-19]. ацилсульфонаміди (RCONHSO2R). Термін "фармацевтично прийнятна молекуляПри використанні в даному винаході термін рна сіль з кислотою" означає такі солі, які зберіга"еквівалент функціональної групи" означає елеють біологічну ефективність і характеристики вільмент або групу або його заміщену похідну, яка них основ і які не є біологічно або в іншому може бути замінена іншим елементом або групою відношенні небажаними та утворені з неорганічабо його заміщеною похідною, що має аналогічні ними кислотами, такими як хлористоводнева киселектронні характеристики, характеристики гібрилота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, дизації або зв'язування. та у фрагментах формул сульфамінова кислота, азотна кислота, фосфорна Значки використовуються взаємозамінним чином для покислота і т.п., і з органічними кислотами, такими як значення зв'язку або, у випадку спіроциклічної груоцтова кислота, трифтороцтова кислота, адипінопи, атома, які зв'язані з іншою частиною молекули ва кислота, аскорбінова кислота, аспартамова зазначеним чином. кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна При використанні в даному винаході термін кислота, масляна кислота, камфорна кислота, ка"розпізнавальна мітка" означає будь-яку групу, яка мфорсульфонова кислота, корична кислота, лиможе бути зв'язана з полімеразою або зі сполукою, монна кислота, диглюконова кислота, етансульпропонованою в даному винаході, так що, коли фонова кислота, глутамінова кислота, гліколева сполука асоціюється з полімеразою-мішенню, така кислота, гліцерофосфорна кислота, гемісульфіномітка забезпечує розпізнавання, пряме або опосева кислота, гексанова кислота, мурашина кислота, редковане, сполуки, так що її можна виявити, дофумарова кислота, 2-гідроксіетансульфонова киссліджувати та кількісно визначити. Приклади таких лота (ізетіонова кислота), молочна кислота, гідро"міток" включають, але не обмежуються тільки ксималеїнова кислота, яблучна кислота, малонова ними, флуоресцентні мітки, хемілюмінесцентні кислота, мигдальна кислота, мезитиленсульфономітки, колориметричні мітки, ферментні маркери, ва кислота, метансульфонова кислота, нафталінрадіоактивні ізотопи та мітки спорідненості, такі як сульфонова кислота, нікотинова кислота, 2біотин. Такі мітки приєднують до сполуки або понафталінсульфонова кислота, щавлева кислота, лімеразі відповідно до відомих методик. памоєва кислота, пектинова кислота, феніл оцтова При використанні в даному винаході термін кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоц"мітка спорідненості" означає ліганд (що може бутова кислота, пропіонова кислота, піровиноградна ти зв'язана з полімеразою або зі сполукою, пропокислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, нованою в даному винаході), сильну спорідненість бурштинова кислота, сульфанілова кислота, винякої щодо рецептора можна використати для винокам'яна кислота, п-толуолсульфонова кислота, лучення з розчину об'єкта, до якого приєднаний ундеканова кислота і т.п. ліганд. Приклади таких лігандів включають, але не Термін "фармацевтично прийнятна молекуляобмежуються тільки ними, біотин та його похідні, рна сіль із основою" означає такі солі, які зберігагістидиновий поліпептид, поліаргінін, амілозний ють біологічну ефективність і характеристики вільфрагмент цукру або певний епітоп, що розпізнаних кислот і які не є біологічно або в іншому ється специфічним антитілом. Такі мітки спорідневідношенні небажаними та утворені з неорганічності приєднують до сполуки або полімерази відними основами, такими як аміак або гідроксид, повідно до відомих методик. карбонат або бікарбонат амонію або катіону метаПри використанні в даному винаході термін лу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, "фотохімічно реакційноздатна група" означає грузалізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і т.п. Особпу, яка при активації світлом перетворюється з ливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальінертної групи в реакційноздатну частинку, таку як цію та магнію. Солі, одержані з фармацевтично вільний радикал. Таку групу можнавикористати, прийнятних нетоксичних органічних основ вклю 41 86962 42 логічну речовину), яка ефективно інгібує утворенчають солі первинних, вторинних і третинних аміня і/або реплікацію вірусу в ссавця. Вони включанів, четвертинних амінів, заміщених амінів, вклюють засоби, які здійснюють перешкоджаючий чаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і вплив на механізми хазяїна або вірусу, необхідні основних іонообмінних смол, таких як метиламін, для утворення і/або реплікації вірусу в ссавця. диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, Противірусні засоби включають, але не обмежутриетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибуються тільки ними, рибавірин, амантадин, VX-497 тиламін, етаноламін, діетаноламін, 2(меримеподиб, Vertex Pharmaceuticals), VX-498 диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дицик(Vertex Pharmaceuticals), левовірин, вірамідин, логексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідцеплен (максамін), XTL-001 TaXTL-002 (XTL рабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, Biopharmaceuticals). метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піТермін "інший анти-ВГС засіб" при викорисперидин, N-етилпіперидин, тетраметиламонієві танні в даному винаході означає такі засоби, які сполуки, тетраетиламонієві сполуки, піридин, Ν,Νефективні для послаблення або попередження диметиланілін, N-метилпіперидин, Nпрогресування пов'язаних з гепатитом С симптомів метилморфолін, дициклогексиламін, дибензилазахворювання. Такі засоби можна вибрати із групи, мін, Ν,Ν-дибензилфенетиламін, 1-ефенамін, Ν,Ν'яка включає: імуномодулюючі засоби, інгібітори дибензилетилендіамін, поліамідні смоли і т.п. ВГС NS3 протеази, інші інгібітори ВГС полімерази Особливо кращими органічними нетоксичними або інгібітори іншої мішені циклу перетворення основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, ВГС. триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Термін "імуномодулюючий засіб" при викорисТермін "її складний ефір" означає будь-який танні в даному винаході означає такі засоби (споскладний ефір сполуки, у якому кожна з карбоксилуки або біологічні речовини), які ефективні для груп молекули замінена алкоксикарбоксильною посилення або активації реакції імунної системи у групою, включаючи, але не обмежуючись тільки ссавця. Імуномодулюючі засоби включають, але ними, їх фармацевтично прийнятні складні ефіри. не обмежуються тільки ними, інтерферони класу І При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний складний ефір", (такі як a-, b-, d- та d-інтерферони, t-інтерферони, окремо або в комбінації з іншим замісником, ознаконсенсусні інтерферони та азиало-інтерферони), чає складні ефіри, такі як сполуки формули (І), у інтерферони класу II (такі як g-інтерферони) та їх яких кожна з карбоксигруп молекули, але перевапегильовані форми. жно - кінцева карбоксигрупа, замінена алкоксикарТермін "інгібітор ВГС NS3 протеази" при викобоксильною групою: ристанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно інгібує функцію ВГС NS3 протеази у ссавця. Інгібітори ВГС NS3 протеази включають, але не обмежуються тільки ними, сполуки, описані в [WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/060926, US 2002/0177725, WO у якій фрагмент R складного ефіру вибраний із 03/053349, WO 03/062265, WO 03/064416, WO групи, яка включає алкіл (наприклад, метил, етил, 03/064455, WO 03/064456, WO 03/099316, WO н-пропіл, трет-бутил, н-бутил); алкоксіалкіл (на03/099274, WO 2004/032827, WO 2004/037855, WO приклад, метоксиметил); алкоксіацил (наприклад, 2004/043339, WO 2004/072243, WO 2004/093798, ацетоксиметил); арилалкіл (наприклад, бензил); WO 2004/094452, WO 2004/101602, WO арилоксіалкіл (наприклад, феноксиметил); арил 2004/101605, WO 2004/103996], запропоновану (наприклад, феніл), необов'язково заміщений гафірмою Boehringer Ingelheim для клінічних випрологеном, (С1-С4)алкіл або (С1-С4)алкоксигрупу. Інші бувань сполуку, позначену як BILN 2061, і запропридатні складні ефіри наведені в [публікації поновану фірмою Vertex для клінічних випробуDesign of prodrags, Bundgaard, H. Ed. Elsevier вань сполуку, позначену як VX-950. (1985)]. Такі фармацевтично прийнятні складні Термін "інший інгібітор ВГС полімерази" при ефіри звичайно гідролізуються in vivo при ін'єкціях використанні в даному винаході означає засіб ссавцю та перетворюються у форму кислоти спо(сполуку або біологічну речовину), яка ефективно луки формули (І). В описаних вище складних ефіінгібує функцію ВГС полімерази у ссавця, причому рах, якщо не зазначене інше, краще, щоб будьцей засіб має структуру, що відрізняється від струякий алкільний фрагмент, що міститься, включав ктури сполуки, пропоновані в даному винаході, і від 1 до 16 атомів вуглецю, більш краще від 1 до 6 бажано зв'язується із центром ВГС центру, на який атомів вуглецю. Бажано, щоб будь-який арильний впливають сполуки, пропоновані в даному винахофрагмент, який міститься в таких складних ефірах, ді. Інші інгібітори ВГС полімерази включають ненувключав фенільну групу. Кращі складні ефіри моклеозиди, наприклад, сполуки, описані в: [WO жуть являти собою (С1-С16)алкіловий складний 2004/087714 (IRBM), WO 04/005286 (Gilead), WO ефір, незаміщений бензиловий складний ефір або 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944 (Pharmacia), бензиловий складний ефір, заміщений принаймні WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 одним галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1(Neogenesis), WO 03/099824 (Wyeth), WO С6)алкоксигрупою, нітрогрупою або трифтормети03/099275 (Wyeth), WO 03/099801 (GSK), WO лом. 03/097646 (GSK), WO 03/095441 (Pfizer), WO Термін "противірусний засіб" при використанні 03/090674 (Viropharma), WO 03/084953 (ВиС в даному винаході означає засіб (сполуку або біоBiopharm), WO 03/082265 (Fujisawa), WO 43 86962 44 03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO інгібує утворення і/або реплікацію ВГА в ссавця. 03/059356 (GSK), EP 1321463 (Shire), WO Вони включають засоби, які здійснюють перешко03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO джаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, 03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO необхідні для утворення і/або реплікації ВГА в 03/037895 (GSK), WO 03/026587 (BMS), WO ссавця. Інгібітори ВГА включають, але не обмежу03/002518 (Dong Wha), WO 03/000254 (Japan ються тільки ними, вакцини гепатиту А, наприклад, Tobacco), WO 02/100846 A1 (Shire), WO 02/100851 харвіксÒ (GlaxoSmithKline), VAQTAÒ (Merck) і авакA2 (Shire), WO 02/098424 A1 (GSK), WO 02/079187 симÒ (Aventis Pasteur). (Dong Wha), WO 03/02/20497 (Shionogi), WO Термин "інгібітор ВГВ (вірусу гепатиту В)" при 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), використанні в даному винаході означає засіб WO 01/85172 A1 (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO (сполуку або біологічну речовину), яка ефективно 01/77091 (Tularik), WO 00/18231 (Viropharma), WO інгібує утворення і/або реплікацію ВГВ у ссавця. 00/13708 (Viropharma), WO 01/10573 (Viropharma) Вони включають засоби, які здійснюють перешкоWO 00/06529 (Merck), EP 1256628 A2 (Agouron), джаючий вплив на механізми хазяїна або вірусу, WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 необхідні для утворення і/або реплікації ВГВ у (Boehringer Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer ссавця. Інгібітори ВГВ включають засоби, які інгіIngelheim), WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim), бують ВГВ вірусну ДНК полімеразу, і вакцини ВГВ. WO 2004/064925 (Boehringer Ingelheim) та WO Конкретні приклади інгібіторів ВГВ включають, але 2004/065367 (Boehringer Ingelheim)]. Крім того, інші не обмежуються тільки ними, ламувідин (епівірінгібітори ВГС полімерази також включають нуклеВГВÒ), адефовір дипівоксил, ентекавір, FTC (ковіозидні аналоги, наприклад, сполуки, описані в: рацилÒ), DAPD (DXG), L-FMAU (клевудинÒ), АМ365 [WO 04/007512 (Merck/Isis), WO 04/003000 (Idenix), (Amrad), Ldt (телбувідин), monoval-Ld (валторциWO 04/002999 (Idenix), WO 04/0002422 (Idenix), табін), АСН-126,443 (L-Fd4C) (Achillion), МСС478 WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO (Eli Lilly), Racivir (RCV), фтор-L- та -D-нуклеозиди, 03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs), WO робустафлавон, ICN 2001-3 (ICN), Bam 205 03/087298 (Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm), (Novelos), XTL-001 (XTL), іміноцукри (Nonyl-DNJ) WO 03/062255 (Ribapharm), WO 03/061385 (Synergy), HepBzyme; та імуномодулюючі продук(Ribapharm), WO 03/026675 (Idenix), WO 03/026589 ти, такі як: інтерферон-альфа-2b, НЕ2000 (Hollis(Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 Eden), терадигм (Epimmune), EHT899 (Enzo (Glaxo), WO 02/100415 (Hoffmann-La Roche), WO Biochem), тимосин-альфа-1 (задаксинÒ), вакцину 02/1094289 (Hoffmann-La Roche), WO 02/051425 ВГВ ДНК (PowderJect), вакцину ВГВ ДНК (Jefferon (Mitsubishi), WO 02/18404 (Hoffmann-La Roche), Center), антиген ВГВ (OraGen), BayHep ВÒ (Bayer), WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO Nabi-HBÒ (Nabi) і засіб проти гепатиту В (канген); і 02/057287 (Merck/Isis), WO 02/057425 (Merck/Isis), вакцини ВГВ, такі як наступні: енергікс В, рекомбіWO 01/90121 (Idenix), WO 01/60315 (Shire) та WO вакс НВ, GenHevac В, гепакар, Віо-Нер В, TwinRix, 01/32153 (Shire)]. комвакс, гексавак. Термін "інгібітор іншої мішені циклу перетвоТермін "інтерферон класу І" при використанні в рення ВГС" при використанні в даному винаході даному винаході означає інтерферон, вибраний із означає засіб (сполуку або біологічну речовину), групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептором яка ефективно інгібує утворення і/або реплікацію типу І. До них належать натуральні та одержані ВГС у ссавця не шляхом інгібування РНК-залежної синтетично інтерферони класу І. Приклади інтерРНК-полімерази ВГС. Вони включають засоби, які феронів класу І включають, але не обмежуються здійснюють перешкоджаючий вплив на механізми тільки ними, a-, b-, d-, w-інтерферони, tхазяїна або ВГС вірусу, необхідні для утворення інтерферони, консенсусні інтерферони, азиалоі/або реплікації ВГС у ссавця. Інгібітори іншої міінтерферони та їх пегильовані форми. шені циклу перетворення ВГС включають, але не Термін "інтерферон класу ll" при використанні обмежуються тільки ними, засоби, які інгібують в даному винаході означає інтерферон, вибраний мішень, вибрану із групи, яка включає ВГС гелікаіз групи інтерферонів, які зв'язуються з рецептозу, ВГС NS2/3 протеазу та ВГС ААСР, і засоби, які ром типу II. Приклади інтерферонів класу II вклюздійснюють перешкоджаючий вплив на функції чають, але не обмежуються тільки ними, gінших вірусних мішеней, включаючи, але не обмеінтерферони та їх пегильовані форми. жуючись тільки ними білок NS5A. Як показано вище, в обсяг даного винаходу Термін "інгібітор ВІЛ (вірусу імунодефіциту входить комбінована терапія, при якій сполуку фолюдини)" при використанні в даному винаході рмули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або означає засіб (сполуку або біологічну речовину), складний ефір вводять спільно принаймні з одним що ефективно інгібує утворення і/або реплікацію засобом, вибраним із групи, яка включає: противіВІЛ у ссавця. Вони включають засоби, які здійсрусний засіб, імуномодулюючий засіб, інгібітор нюють перешкоджаючий вплив на механізми хазяВГС NS3 протеази, інший інгібітор ВГС полімераїна або вірусу, необхідні для утворення і/або репзи, інгібітор іншої мішені циклу перетворення ВГС, лікації ВІЛ у ссавця. Інгібітори ВІЛ включають, але інгібітор ВІЛ, інгібітор ВГА та інгібітор ВГВ. Прине обмежуються тільки ними, нуклеозидні інгібітоклади таких засобів наведені вище в розділі Вири, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеази, значення. Конкретні кращі приклади таких засобів інгібітори злиття та інгібітори інтегрази. наведені нижче: Термін "інгібітор ВГА (вірусу гепатиту А)" при - противірусні засоби: рибавірин і амантадин; використанні в даному винаході означає засіб (сполуку або біологічну речовину), що ефективно 45 86962 46 - імуномодулюючі засоби: інтерферони класу І, Якщо не зазначено інше, всі групи та замісниінтерферони класу II та їх пегильовані форми; ки, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, - інгібітори ВГС NS3 протеази; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R21, R50, RN1, - інші інгібітори ВГС полімерази: нуклеозидні, RN2, А, В та Het мають значення, зазначеними виненуклеозидні інгібітори; ще й нижче в даному винаході. Нижче описані - інгібітор іншої мішені циклу перетворення кращі варіанти здійснення груп і замісників, пропоВГС, які інгібують мішень, вибрану із групи, яка нованих у даному винаході. включає: NS3 геліказу, ВГС NS2/3 протеазу та Ядро: аміноацильний сайт рибосом (ААСР), або засоби, Даний винахід стосується сполук формули Іа: які здійснюють перешкоджаючий вплив на функцію білка NS5A; - інгібітори ВІЛ: нуклеозидні інгібітори, ненуклеозидні інгібітори, інгібітори протеази, інгібітори злиття та інгібітори інтегрази; або - інгібітори ВГВ: засоби, які інгібують ВГВ вірусну ДНК полімеразу або засіб, що є вакциною ВГВ. Ці додаткові засоби можна комбінувати зі сполуками, пропонованими в даному винаході, з Альтернативно, даний винахід стосується споутворенням єдиної фармацевтичної дозувальної лук формули Іb: форми. Альтернативно, ці додаткові засоби можна вводити пацієнту окремо як частину множинної дозувальної форми, наприклад, з використанням набору засобів. Такі додаткові засоби можна вводити пацієнту до, одночасно або після введення сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. При використанні в даному винаході термін "лікування" означає введення сполуки або композиції, пропонованої в даному винаході, для полегR1: шення або усунення симптомів гепатиту С і/або Відповідно до кращого варіанта здійснення для зменшення вірусного навантаження пацієнта. даного винаходу R1 вибраний із групи, яка включає При використанні в даному винаході термін Н, метил і етил. "попередження" означає введення сполуки або Більш краще, якщо R1 означає метил. композиції, пропонованої в даному винаході, після R2: впливу вірусу на індивідуума, але до прояву симпКраще, якщо R2 вибраний із групи, яка вклютомів захворювання, і/або до виявлення вірусу в чає галоген, ціаногрупу, (С1-С4)алкіл, (С2крові, для попередження появи симптомів захвоС4)алкеніл, (С2-С4)алкініл, (С3-С6)циклоалкіл, ферювання і/або попередження появи в крові рівнів ніл, і Het вибраний із групи формул: вірусу, що виявляються. де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 є таким, як визначено в даному винаході. Більш краще, якщо R2 вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, етеніл, 1-метилетеніл, етиніл, циклопропіл, феніл, і Het вибраний із групи формул: 47 де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 є таким, як визначено в даному винаході. R21: Краще, якщо R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, (С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксигрупу; де зазначені алкіл і алкоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; b) -NRN2RN1 де RN1 вибраний із групи, яка включає Н, (С1С3)алкіл, -СО-(С1-С3)алкіл, -СО-О-(С1-С3)алкіл і Het; де алкільні фрагменти кожного із зазначених (С1-С3)алкілу, -СО-(С1-С3)алкілу та -СО-О-(С1С3)алкілу необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, вибраних із групи, яка включає галоген та (С1-С6)алкоксигрупу; і де зазначений Het означає 5- або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; RN2 означає Η або (С1-С3)алкіл; c) -CONRN2RN1, де RN2 та RN1 всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл; і 86962 48 d) Het, де зазначений Het означає 5- або 6членний моноциклічний гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S. Більш краще, якщо R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає фтор, хлор і бром; і - 1-2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1метилетоксигрупу; де зазначені метил, етил, пропіл, 1-метилетил, метокси-, етокси-, пропокси- та 1-метилетоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; b) -N(CH3)2 або -NHRN1, де RN1 вибраний із групи, яка включає Н, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, -СО-СН3, 2-піридил, 3піридил і 4-піридил; де зазначені метил, етил, пропіл і 1-метилетил всі необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген та (С1-С3)алкоксигрупу; c) -CONH2; і d) 3-піридил, 4-піридил, 5-піримідиніл, 2фурил, 1-піроліл і 1-морфолінову групу. Тому краще, якщо R2 вибраний із групи, яка включає Br, СІ, ціаногрупу, метил, етил, пропіл, 1метилетил, циклопропіл, етеніл, 1-метилетеніл, етиніл, 49 86962 50 51 86962 52 Більш краще, якщо R2 вибраний із групи, яка включає циклопропіл, етеніл, 1-метилетеніл, Ще більш краще, якщо R2 вибраний із групи, яка включає: 53 Найбільш краще, якщо R2 вибраний із групи, яка включає: R3: Краще, якщо R3 означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 атомами фтору. Більш краще, якщо R3 означає циклопентил або циклогексил. R4 і R7: Краще, якщо R4 означає Η або галоген і R7 означає Н. Більш краще, якщо R4 означає Η або СІ і R7 означає Н. Найбільш краще, якщо R4 і R7 обидва означають Н. R5 і R6: Краще, якщо один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, заміщений за допомогою СООН або CONHRN1, де RN1 вибраний із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл, зазначений алкеніл необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: 86962 54 і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за допомогою фенілу або -N(RN2)RN1, де RN1 і RN2 всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η і (С1С3)алкіл або RN1 і RN2 разом з атомом N, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють 5- або 6-членний моноциклічний, насичений, ненасичений або ароматичний N-вмісний гетероцикл, який необов'язково додатково містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і ііі. -N(RN2)RN1; де RN1 вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С3)алкіл і -СО(С1-С3)алкіл, і RN2 означає Η або (С1-С3)алкіл; де Het означає 5- або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, N та S; і c) СООН; та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає Н, NHRN1, (С1-С3)алкіл, і (С1-С3)алкоксигрупу, де RN1 вибраний із групи, яка включає Η та СО-О-(С1-С6)алкіл. Більш краще, якщо один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, який заміщений за допомогою СООН або -CONH2 і необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає (С1-С3)алкіл і галоген; і b) феніл або Het, кожний з яких необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. (С1-С3)алкіл, необов'язково заміщений за ;i допомогою фенілу, -N(СН3)2 або ііі. -NH2, -N(CH3)2 та -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: 55 86962 56 c) СООН; та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та NHCO-OCH(CH3)2. Ще більш краще, якщо один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає: a) -СН=СН-СООН або -CH=CH-CONH2, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісники, вибраних із групи, яка включає метил, етил і фтор; та b) феніл, що необов'язково заміщений за допомогою NH2, або Het, що необов'язково містить 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: і. -ОН, оксогрупу, СООН; іі. метил або етил, кожний з яких необов'язково заміщений за допомогою фенілу, -N(CH3)2 або с) СООН; та інший з R5 та R6 вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та -NHCO-OCH(CH3)2. Ще більш краще, якщо один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає -СООН, та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає Н, метил, метоксигрупу, етоксигрупу, -NH2 та NHCO-OCH(CH3)2. Найбільш краще, якщо один з R5 і R6 означає ;i ііі. -NH2, -N(CH3)2 і -NHCOCH3; де Het вибраний з формул: або чає Н. та інший з R5 та R6 озна 57 86962 58 Альтернативно, найбільш краще, якщо один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає: та інший з R5 та R6 означає Н. R8: Краще, якщо R8 вибраний із групи, яка включає (С1-С5)алкіл, (С4-С6)циклоалкіл і (С3С4)циклоалкіл-(С1-С3)алкіл, де (С1-С5)алкіл необов'язково заміщений (С1-С3)алкоксигрупою або 1-3 атомами фтору. Більш краще, якщо R8 вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, 1-метилетил, 2метилпропіл, 3-метилбутил, циклобутил, циклопропілметил, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил і 2метоксіетил. Найбільш краще, якщо R8 означає метил. R9 і R10: Краще, якщо R9 і R10 всі незалежно вибрані із групи, яка включає (С1-С3)алкіл, або R9 і R10 разом з атомом С, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утворюють (С3-С6)циклоалкіл, (С5С6)циклоалкеніл або 5- або 6-членний моноциклічний гетероцикл, який містить від 1 до 2 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає О і Ν; де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гетероцикл кожний необов'язково заміщений (С1-С4)алкілом. Більш краще, якщо група вибрана із групи, яка включає: Ще більш краще, якщо група із групи, яка включає: вибрана Найбільш краще, якщо група означає . В обсяг даного винаходу входять сполуки формули І: у якій: один з А або В означає N, а інший В або А означає С, де ----- між двома атомами С означає подвійний зв'язок і ----- між атомом С і атомом N означає одинарний зв'язок і; R1 означає Η або (С1-С6)алкіл; R2 означає галоген, арил або Het; зазначені арил і Het необов'язково заміщені за допомогою R21; де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксигрупу, (С1-С6)алкілтіогрупу, Het та -CON(RN2)RN1; де зазначені алкіл, алкоксигрупа та алкілтіогрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; R3 означає (С5-С6)циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-4 атомами галогенів; R4 і R7 всі незалежно вибрані із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1С6)алкілтіогрупу, -NH2, -NH(С1-С6)алкіл, -N((С1С6)алкіл)2 і галоген; один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het і (С2-С6)алкеніл, де Het, (С2-С6)алкеніл і RN1 або будь-який гетероцикл, утворений між RN2 та RN1, всі необов'язково заміщені за допомогою R50; де R50 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає (С1-С6)алкіл, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1, і галоген; та інший з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксигрупу, (С1С6)алкілтіогрупу та N(RN2)RN1; R8 означає (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл або (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл-; де зазначені алкіл, циклоалкіл і циклоалкілалкіл всі необов'язково заміщені за допомогою 1, 2 або 3 замісників, кожний з яких незалежно вибра 59 86962 60 ний із групи, яка включає галоген, (С1датково містить від 1 до 3 гетероатомів, кожний з С6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, R9 і R10 всі незалежно вибрані із групи, яка N та S; включає (С1-С6)алкіл; або R9 і R10 разом з атомом де гетероцикл або бігетероцикл, який утворюС, до якого вони приєднані, зв'язані так, що утвоють RN2 і RN1, необов'язково містять 1, 2 або 3 зарюють (С3-С7)циклоалкіл, (С5-С7)циклоалкеніл або місники, кожний з яких незалежно вибраний із гру4-, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 пи, яка включає галоген, (С1-С6)алкіл, (С1до 3 гетероатомів, кожний з яких незалежно вибС6)алкоксигрупу та (С1-С6)алкілтіогрупу; раний із групи, яка включає О, N та S; де Het визначається, як 4-, 5-, 6- або 7де зазначені циклоалкіл, циклоалкеніл або гечленний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гететероцикл всі необов'язково заміщені (С1роатомів, кожний з яких незалежно вибраний із С4)алкілом; групи, яка включає О, N та S, що може бути насиRN1 вибраний із групи, яка включає Н, (С1ченим, ненасиченим або ароматичним, або 8-, 9-, С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С110- або 11-членний бігетероцикл, який містить від С6)алкіл-, -СО-(С1-С6)алкіл, -СО-О-(С1-С6)алкіл і 1 до 5 гетероатомів, якщо це можливо,кожний з Het; яких незалежно вибраний із групи, яка включає О, де всі із зазначених алкілів і циклоалкілів неN та S, що може бути насиченим, ненасиченим обов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, кожний з або ароматичним; або їх сіль. яких незалежно вибраний із групи, яка включає В обсяг даного винаходу також входять сполугалоген, (С1-С6)алкоксигрупу та (С1ки формули І, переважно -формули Іа або Ib, у С6)алкілтіогрупу; і якій: RN2 означає Η або (С1-С6)алкіл, або R1 вибраний із групи, яка включає Н, метил і RN2 і RN1 разом з атомом N, до якого вони приетил; єднані, можуть бути зв'язані так, що утворюють 4-, R2 вибраний із групи, яка включає галоген, ці5-, 6- або 7-членний насичений або ненасичений аногрупу, (С1-С4)алкіл, (С2-С4)алкеніл, (С2N-вмісний гетероцикл або 8-, 9-, 10- або 11С4)алкініл, (С3-С6)циклоалкіл, феніл, і Het вибрачленний N-вмісний гетероцикл, кожний з яких доний із групи формул: де зазначені феніл і Het є незаміщеними або заміщені за допомогою R21, де R21 означає 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: - 1, 2 або 3 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген; і - 1 або 2 замісники, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає: a) гідроксигрупу, (С1-С4)алкіл або (С1С4)алкоксигрупу; де зазначені алкіл і алкоксигрупа всі необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів; b) -NRN2RN1, де RN1 вибраний із групи, яка включає Н, (С1С3)алкіл, -СО-(С1-С3)алкіл, -СО-О-(С1-С3)алкіл і Het; де алкільні фрагменти кожного із зазначених (С1-С3)алкілу, -СО-(С1-С3)алкілу та -СО-О-(С1С3)алкілу необов'язково містять 1, 2 або 3 замісники, вибраних із групи, яка включає галоген та (С1С6)алкоксигрупу; і де зазначений Het означає 5 або 6-членний моноциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який містить 1 або 2 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; і RN2 означає Η або (С1-С3)алкіл; c) -CONRN2RN1, де RN2 і RN1 всі незалежно вибрані із групи, яка включає Η та (С1-С3)алкіл; і d) Het, де зазначений Het означає 5- або 6членний моноциклічний гетероцикл, який містить 1, 2 або 3 гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає Ν, Ο та S; R3 означає циклопентил або циклогексил, кожний з яких незалежно заміщений 1-4 атомами фтору; R4 означає Η або галоген і R7 означає Н; один з R5 і R6 вибраний із групи, яка включає: a) (С2-С4)алкеніл, заміщений за допомогою СООН або CONHRN1, де RN1 вибраний із групи, яка включає Η і (С1-С3)алкіл, зазначений алкеніл необов'язково додатково містить 1 або 2 замісники,