Похідні a-(n-сульфонамідо)ацетаміду як інгібітори b-амілоїду

Винаходом пропонуються нові біоактивні a-(N-сульфонамідо)ацетамідні сполуки з лікарськими властивостями, їх фармацевтичні композиції і способи застосування. Зокрема, винахід стосується a-(Nарилсульфонамідо)ацетамідів. Ці сполуки мають властивість унікально інгібувати продукування bамілоїдного пептиду (b-ΑΡ), запобігаючи цим накопиченню відкладень амілоїдного пептиду в мозку. Об'єктом застосування винаходу є, зокрема, лікування хвороби Альцгеймера (AD). Хвороба Альцгеймера є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що характеризується погіршенням пам'яті і когнітивною дисфункцією. Хвороба Альцгеймера пов'язана з патологічним накопиченням сенільних (нейритних) бляшок, нейрофібрилярних клубків, амілоїдних відкладень в нейронних тканинах і судинах, втратою синаптичних контактів і загибеллю нейронів. Це є найбільш загальна форма деменції, яка на сьогоднішній день займає положення третьої серед головних причин смертності після серцево-судинних захворювань і раку. Витрати на хворобу Альцгеймера величезні: в США вона потребує щорічно більше 100 мільярдів доларів. Разом зі зростанням середньої тривалості життя частота AD помітно збільшується. За проведеними оцінками, якщо методи її профілактики і лікування не будуть знайдені, то на 2020 рік більше 10 мільйонів американців страждатимуть на AD. Сьогодні підраховано, що хворобою Альцгеймера (AD) вражено 10% населення у віці більше 65 років і до 50% - у віці більше 85 років. В даний час не існує методів лікування, які б дозволяли ефективно запобігати AD або зменшувати (чи зводити нанівець) клінічні симптоми й основну її патофізіологію, див. огляд [Selkoe, D.J. Ann. Rev. Cell ВioІ., 1994, 10: 373-403]. Існують численні теорії стосовно етіології і патогенезу AD. Ці теорії грунтуються чи то на аналогії з іншими захворюваннями і станами (наприклад, теорія повільного вірусу й "алюмінієва" теорія), чи то на спостереженнях за патологією хвороби (наприклад, холінергічна, амілоїдна або клубкова теорії). Можна сподіватися, що генетичний аналіз дозволить зробити вибір між цими конкуруючими теоріями. Ідентифікація мутацій у b-амілоїдного білка-попередника (b-ΑΡΡ) індивідуумів, схильних до ранніх форм AD і споріднених з нею захворювань, у значній мірі підтверджує амілоїдогенні теорії. Гістопатологічні дослідження тканин мозку, отриманих при автопсії або при вивченні нейрохірургічних зразків від уражених хворобою людей, виявляють наявність амілоїдних бляшок і нейрофібрилярних клубків у корі головного мозку таких хворих. Аналогічні зміни спостерігаються у хворих на трисомію 21 (синдром Дауна). Біохімічні й імунологічні дослідження показують, що домінуючим білковим компонентом амілоїдної бляшки є білок розміром, приблизно, 4,2 кілодальтонів, що містить близько 39-43 амінокислот. Цей білок зветься Αb, b-амілоїдним пептидом, а інколи b/Α4; у даному опису він фігурує під назвою Αb. Окрім відкладень в амілоїдних бляшках, Αb знаходять у стінках менінгеальних і паренхіматозних артеріол, малих артерій, капілярів і, іноді, венул. Переконливі докази, накопичені за останнє десятиріччя, свідчать про те, що Αb являє собою внутрішній поліпептид, утворений із інтегрального мембранного білка І типу, названого білком-попередником b-амілоїдного пептиду (b-амілоїду, АРР) [Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060]. b-ΑΡΡ звичайно продукується багатьма клітинами як in vivo, так і культивованими клітинами людей і тварин. Деякі протеолітичні фрагменти АРР утворюються при наявності протеїназ, що звуться секретазами. Субпопуляція цих протеолітичних фрагментів, яка отримала назву b-амілоїдного пептиду (Αb), містить 39-43 амінокислот і отримується за спільної участі b-секретази і gсекретази. b-Секретаза являє собою мембранно-зв'язану аспартилпротеїназу, яка утворює N-кінець Αbпептиду. С-кінець Αb-пептиду утворюєся за участі g-секретази, очевидно, олігомерним комплексом, котрий включає у себе пресенілін-1 і/або пресенілін-2. Пресенілін-1 і пресенілін-2 являють собою політопні, мембранного розмаху білки, котрі можуть містити каталітичні компоненти g-секретази [Seiffert, D., Bradley, J. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091]. Численні дані досліджень переконливо свідчать про те, що зниження рівнів Αb в мозку запобігає початку і розвитку AD. По-перше, Αb є основним компонентом бляшок в паренхімі мозку, що спостерігаються в усіх хворих на AD, і амілоїдних відкладень в судинах головного мозку, що спостерігаються у 90% хворих на AD, див. огляд [Selkoe, D. Physiol. Rev. 2001, 81, 741-766; Wolfe, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060]. Ці бляшки утворюються внаслідок агрегатування розчинного Αb, рівень якого в мозку недвозначно корелює з тяжкістю AD-нейродегенерації [McLean, С, Cherny, R. et al. Ann. Neurol. 1999, 46, 860-866]. По-друге, мутації в трьох генах (АРР, PS-1 або PS-2), які підвищують рівень Αb, викликають сімейну AD (FAD), при якій початок AD прискорюється, принаймні, на десять років. До числа мутацій, що збільшують рівень Αb, належить також трисомія хромосоми 21, що викликає синдром Дауна. По-третє, трансгенні миші, клітини яких експресують один і більше мутантних генів FAD, мають підвищені рівні Αb, утворюють паренхімальні бляшки і церебральні судинні відкладення, що містять Αb, виказують дефіцити пам'яті [Chapman, P., White, G. et al. Nature Neurosci. 1999, 2, 271-276] і, як наслідок, нейрофібрилярну дегенерацію у тварин, клітини яких також надекспресують мутантний тау-білок [Lewis, J., Dickson, D. et al. Science 2001, 293, 1487-1491]. По-четверте, Αb є токсичним для культивованих клітин [Dahlgren, К; Manelli, A. et al. J. Biol. Chem. 2002, 277, 32046-32053], викликає утворення нейрофібрилярних клубків у мишей з мутантним тау-білком [Gotz, J., Chen, F. et al., Science 2001, 293, 1491-1495] і перешкоджає тривалій потенціації, імовірній складовій пам'яти [Walsh, D., Klyubin, I. et al. Nature 2002, 416, 535-539, і наведені в статті посилання]. Усі ці дані дозволяють зробити висновок, що надлишкове продукування Αb і/або знижений кліренс Αb є факторами, що викликають AD. Звідси випливає, що зниження рівня Αb в мозку шляхом інгібування g-секретази дозволяє запобігти початку і подальшому прогресуванню AD. Надлишкове продукування Αb і/або знижений кліренс Αb викликають, Окрім AD, церебральну амілоїдну ангіопатію (САА), див. огляд [Thai, D., Gherbremedhin, E. et al., J. Neuropath, exp. Neuro. 2002, 61, 282-293]. У цих хворих судинні амілоїдні відкладення викликають дегенерацію стінок судин і аневризми, котрі можуть бути відповідальними за 10-15% випадків крововиливів у хворих похилого віку. Як і при AD, мутації в гену, що кодує Αb, приводять до ранньої форми САА під назвою внутрішньомозкового крововиливу з голландським амілоїдозом, а у мишей, що експресують цей мутантний білок, розвивається САА, аналогічний людському. Існує гіпотеза, що інгібування продукування Αb дозволить, знижуючи нейротоксичність і, в цілому, опосередковуючи патологію, пов'язану з продукуванням Αb, відвертати і зменшувати нейрологічну дегенерацію. Способи лікування можуть бути націлені на утворення Αb за участі ферментів, залучених до протеолітичного процесінгу b-амілоїдного білка-попередника. Сполуки, що інгібують b- або g-секретазну активність, безпосереднім або опосередкованим чином, можуть регулювати продукування Αb. Сприятливим є те, що сполуки, котрі специфічно націлені на g-секретазу, можуть регулювати продукування Αb. Таке інгібування b- або g-секретаз зможе тим самим зменшити продукування Αb, і зменшити або відвернути неврологічні порушення, пов'язані з білком Αbβ. У міжнародній заявці [WO 00/50391, опублікованій 31 серпня 2000p.], описана низка сульфонамідних сполук, котрі можуть модулювати продукування амілоїдного b-білка, як засіб для лікування різноманітних захворювань і, зокрема, хвороби Альцгеймера та інших хвороб, пов'язаних з відкладенням амілоїду. В японському патенті [№11343279, опублікованому 14 грудня 1999p.], описана низка сульфонамідних сполук, що є інгібіторами TNF-альфа і можуть застосовуватися в лікуванню аутоімунних захворювань. Наведені посилання жодним чином не можна розглядати як такі, що описують або припускають нові сполуки згідно з даним винаходом та їх застосування для інгібування продукування b-ΑΡ. Була синтезована низка a-(N-сульфонамід)ацетамідів. Ці сполуки специфічно інгібують продукування bамілоїдного пептиду (b-ΑΡ) із b-амілоїдного білка-попередника (b-ΑΡΡ). Фармакологічна дія цих сполук дозволяє застосовувати їх для лікування станів, чутливих до інгібування b-ΑΡ, наприклад, хвороби Альцгеймера (AD) і синдрому Дауна. Терапія з уведенням цих сполук хворим, що страждають на ці захворювання або є схильними до них, грунтується на зменшенні b-ΑΡ у мозку пацієнта. Даним винаходом охоплюються сполуки, що виражаються формулою І, фармацевтичні препарати, що їх містять, а також способи їх застосування для інгібування продукування b-ΑΡ у пацієнтів, що страждають на AD або є схильними до AD чи інших розладів, що виникають внаслідок накопичення b-ΑΡ у тканинах мозку. Сполуки за даним винаходом, включаючи їхні нетоксичні фармацевтично прийнятні солі і/або гідрати, описуються такою формулою: де: R1 вибирають із групи, що складається із: (a) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу або С2-6алкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, С3-7циклоалкілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо і галогену; (b) С3-7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; R означає водень, або R1 і R, узяті разом означають С2-5алкілен; R2 вибирають із групи, що складається із: (a) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу або С3-6алкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С1-4алкокси і NR4R5; (b) С3-7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, С1-4алкіл-С(=О)NН- і С1-4алкілу-OC(=O)NH-; (c) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу-С(=О)-А; (d) -В-нафтилу; (e) D і Ε, кожний незалежно означає простий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С2або С3-7циклоалкіл; Ζ вибирають із групи, що складається із водню, С1-4алкілу, С1-4алкокси, галогену, ціано, гідрокси, OCHF2, -OCF3, -CF3 і -CHF2; X і Υ, кожний незалежно вибирають із групи, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галоген)3С-, (галоген)2СН-, С1-4алкілу-S-, С1-4алкілу-S(О)-, С1-4алкілу-SO2, нітро, F3S- і ціано; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; NR7C(=O)OR8; NHSO2С1-4алкілу; -N-(SO2С1-4алкілу)2; C(=O)W, де W вибирають із сукупності, що складається із гідрокси, С1-4алкілу, С1-4алкокси, фенокси і -NR4R5; -OC(=O) С1-4алкілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково може бути заміщений ціано, галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкіл-S-, СН3С(=О), С1-4алкіл-S(О)або С1-4алкіл-SO2; і гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група є необов'язково заміщеною замісниками, вибраними із групи, що складається із ціано, галогену, С1-4алкілу, (галоген)-С1-4алкілу і СО2 С1-4алкілу; (f) -В-(гетероциклу), де зазначений гетероцикл вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С1-4алкілу, СО2-С1-4алкілу, аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; (g) -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що 6алкеніл складається із прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу, СН2С(=О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому зазначений С1-6алкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -C(=O)W', де W' вибирають із групи, що складається із С1-4алкокси, R9 і -NR4R5; А означає гідрокси, С1-4алкокси або NR4R5; В означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл або С3-6алкеніл; R3 означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алкілу, (галогену)3С-, (галогену)2СН- і галогену-СН2-; R4 і R5, кожний незалежно означає водень, прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С3алкініл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілметил, С1-4алкокси, феніл, бензил, піридил, піперидин-4-іл, індан-16 іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл або піролідин-3-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогену-СН2-, гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, (галогену)3-С-О-, (галогену)2СН-О-, С1-4алкілтіо, аміно, (С1-4алкiлу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, 4бензилпіперазин-1-ілу, 4-піридилпіперазин-1-ілу, СО2Н, СО2С1-4алкілу, C(=O)NHС1-4алкілу і С(=О)N(С14алкiлу)2; R4 і R5, узяті разом, можуть означати морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, [1,4]-оксазепан-4-іл, азетидин1-іл, 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогену-СН2-, фенілу, піридилу, бензилу, С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, СО2Н, СО2С1-4алкілу, Ο(=Ο)ΝΗС1-4алкілу і C(=O)N(С1-4алкілу)2; R6 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, бензил або феніл, де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, аміно, (С1-4алкілу)NH-, ди(С1-4алкілу)N-, (С1-4алкіл)(фенілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; R7 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл; R8 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; R9 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогену-СН2-, С1-4алкілу, С1-4алкокси, аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; або їхні нетоксичні фармацевтично прийнятні солі. Даним винаходом також передбачений спосіб лікування або пом'якшення розладів, пов'язаних з bамілоїдним пептидом, і, зокрема, хвороби Альцгеймера, котрий полягає у введенню разом зі звичайним ад'ювантом, носієм або розчинником, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І або її нетоксичних фармацевтично прийнятних солей, сольвату або гідрату. Термін "С1-6алкіл", використовуваний у даному опису і Формулі винаходу (якщо в тексті не зазначено іншого), означає прямолінійні або розгалужені алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, 3-метилбутил, гексил і т.п. Термін "С2-6алкеніл" означає прямолінійні або розгалужені алкенільні групи, такі як етеніл (тобто вініл), пропеніл, аліл, бутеніл, 3-метилбутеніл, пентеніл, гексеніл і т.п. Якщо не зазначено іншого, то термін "галоген" означає бром, хлор, йод і фтор, тоді як термін "галогенід" означає аніон броміду, хлориду і йодиду. Термін "С3-7циклоалкіл" означає вуглецевий цикл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "С1-4галогеналкіл" означає прямолінійну або розгалужену С1-4алкільну групу, що містить 1-3 атоми галогену, таку як трифторметил, фторетил, 1,2-дихлоретил, трихлоретил і т.п. Термін "С2-5алкілен" означає прямолінійну або розгалужену алкіленову групу, таку як метилен, етилен, пропілен, метилетилен, бутилен, метил пропілeн, пентилен, метилбутилен і етилпропілен. Оскільки сполуки за даним винаходом містять асиметричний атом вуглецю, то даний винахід передбачає рацемат, а також індивідуальні енантіомерні форми сполук за формулою І згідно з даним описом і відповідно до Формули винаходу. Однолітерне позначення (R) або (S) означає переважно один стереоізомер. Суміші ізомерів можна розділяти на індивідуальні ізомери у добре відомі способи, наприклад, фракційної кристалізації, адсорбційної хроматографії або в інші підхожі способи розділяння. Одержані рацемати можна розділяти на антиподи у звичайний спосіб шляхом уведення підхожих солеутворювальних груп, наприклад, отримуючи суміш діастереоізомерних солей з оптично активними солеутворювальними агентами, розділяючи суміш на окремі діастереоізомерні солі і перетворюючи розділені солі на вільні сполуки. Можливі енантіомерні форми можна також розділяти фракціонуванням на колонках для хіральної рідинної хроматографії високого тиску. Термін "нетоксична, фармацевтично прийнятна сіль" використовується для визначення нетоксичних основних солей приєднування. До їх числа належать солі, утворені із органічних і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромістоводнева кислота, фосфорна кислота, серна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, сульфінова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, сорбінова кислота, аконітова кислота, саліцилова кислота, фталева кислота і т.п. У застосуванню до способу за даним винаходом термін "терапевтично ефективна кількість" означає загальну кількість кожного активного компонента згідно з даним способом, достатню для того, щоб настало значне поліпшення стану пацієнта, тобто відбулося вилікування гострих станів з характерним для цього інгібуванням продукування b-амілоїдного пептиду. Якщо пацієнт отримує один активний інгредієнт, то цей термін стосується одного інгредієнта. Якщо ж пацієнт отримує сукупність активних інгредієнтів, що вводяться в комбінації, періодично або одночасно, то цим визначенням охоплюється вся їх кількість, котра дає терапевтичний ефект. Терміни "лікувати, лікування, терапія", використовувані в даному опису і Формулі винаходу, означають відвертання або зменшення інтенсивності захворювань, зумовлених b-амілоїдним пептидом. Загальні схеми синтезу Загальні методи синтезу сполук за формулою І розглянуті в розділах, присвячених описанню схем синтезу 1-23. При цьому передбачається, що різноманітні варіанти описаних способів одержання даних сполук, очевидні для фахівця в даній галузі, також охоплюються об'ємом винаходу. Схема синтезу 1 Вихідні (a-аміно)ацетаміди за формулою II використовують у формі рацематів або у формі чистих енантіомерів, що виробляються промисловістю, або ж одержують за загальновідомими з літератури методами із наявних у продажу (a-аміно)кислот; загальним джерелом інформації стосовно одержання амідів є робота Р.К. Ларока [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]; див. також перетворення кислоти за формулою XLVIII на амід за формулою XLIX, розглянуте на Схемі синтезу 18. Сполуку за формулою II піддають обробці відповідною основою і сульфонілувальним агентом, такою як сульфонілхлорид, в апротонному розчиннику, такому як СН2СІ2, при кімнатній температурі, отримуючи (a-сульфонамід)ацетамід за формулою III. До числа відповідних основ належать триетиламін і піридин. Згідно з одним із методів перетворення сполуки за формулою III на сульфонамід за формулою І сполуку за формулою III піддають обробці відповідною основою й алкілувальним агентом в апротонному розчиннику при нагріванні або без нагрівання. Відповідними основами для цієї реакції можуть служити карбонат калію і карбонат цезію. Алкілувальними агентами можуть бути галоїдні алкіли (наприклад, хлористий алкіл, бромістий алкіл або йодистий алкіл) і алкілсульфонати (тозилати, мезилати, трифторметансульфонати). Кращими розчинниками є ДМФА й ацетонітрил. Температурний інтервал для цієї реакції, як правило, становить від 20 до 100°С. Альтернативний метод перетворення сполуки за формулою III на сполуку за формулою І передбачає обробку сполуки за формулою III трифенілфосфіном, діалкілазодикарбоксилатом і спиртом в інертному розчиннику при нагріванні або без нагрівання. Схема синтезу 1 на твердій основі Сполуки за формулою І можна також одержуватися за допомогою методів твердофазного синтезу. Наприклад, FMOC-захищену амідну смолу Ринка піддають обробці піперидином в ДМФА для видалення FMOC-групи. Після цього смолу сполучають з амінозахищеною (a-аміно)кислотою при наявності зв'язуючого агента, такого як 1-гідроксибензотриазол і діалкілкарбодіімід в інертному розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без нагрівання. Після зняття захисту з аміногрупи одержують зв'язаний з полімером амід за формулою IV. У випадку FMOC-захищеної амінокислоти зняття захисту можна здійснювати обробкою піперидином в ДМФА. Шляхом проведення реакції сполуки за формулою IV з відповідною основою, як-от піридин, і сульфонілувальним агентом, як-от сульфонілхлорид, в інертному розчиннику одержують зв'язаний зі смолою сульфонамід за формулою V. Алкілування сполуки за формулою V галоїдним алкілом (наприклад, хлористим алкілом, бромістим алкілом або йодистим алкілом) або алкілсульфонатом (тозилатом, мезилатом, трифторметансульфонатом) проводять при наявності основи в інертному розчиннику при кімнатній температурі. Кращою основою при цьому є 2-трет-бутиламіно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро1,2,3-діазафосфорин. Після очищення від полімерної основи отримують сульфонамід за формулою І. У випадку амідної смоли Ринка очищення краще здійснювати за допомогою трифтороцтової кислоти в інертному розчиннику, такому як СН2СІ2. Схема синтезу 2 Сполуки за формулою І можна також одержувати згідно зі Схемою синтезу 2. Відновне алкілування аміну за формулою І з метою одержання аміну за формулою VI проводять шляхом обробки альдегідом і відновником (гідридом) при наявності кислого каталізатора в умовах нагріву або без нагріву. Кращим відновником при цьому є ціаноборгідрид натрію. Кращим кислим каталізатором для такої реакції є кислота Льюїса, така як ZnCI2, а кращим розчинником є метанол. Після цього амін за формулою VI піддають обробці сульфонілувальним агентом, таким як сульфонілхлорид, при наявності аміну, такого як триетиламін. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як СН2СІ2, при нагріванні або без нагрівання, отримуючи продукт за формулою І. Реакцію, як правило, проводять при кімнатній температурі. Схема синтезу 3 де лінкером є прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл або С3-6алкеніл; LG: побічна група Сполуки за формулою VIII одержують згідно зі Схемою синтезу 3 шляхом проведення реакції сполуки за формулою VII з аміном при наявності акцептора кислоти, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як СН2СІ2, при нагріванні або без нагрівання. Сполуку за формулою VII одержують шляхом проведення низки реакцій, показаних на Схемі синтезу 1 або на Схемі синтезу 2. Схема синтезу 4 Сполуки за формулою XI і XII одержують у відповідності зі Схемою синтезу 4. Відновлення нітрогрупи у сполуці за формулою IX (отриманій шляхом послідовного проведення низки реакцій, відображених на Схемі синтезу 1 або 2) газоподібним воднем під підвищеним тиском при наявності паладієвого каталізатора, кислоти, в такому розчиннику, як метанол, отримують похідну аніліну за формулою X. Монометилювання сполуки за формулою X з метою одержання сполуки за формулою XI проводять за допомогою реакції з 1,1 еквівалента галоїдного метилу або метилсульфонату, наприклад, диметилсульфату, при наявності основи, наприклад, триетиламіну, в інертному розчиннику, такому як ДМФА. Реакцію монометилювання проводять, як правило, при температурі 20-40°С. Диметиланілін за формулою XII одержують шляхом обробки аніліну за формулою X надлишком галоїдного метилу, такого як йодистий метил, або метилсульфонату, при наявності основи, наприклад, карбонату цезію, в розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без нагрівання. Схема синтезу 5 На Схемі синтезу 5 ілюстрований процес синтезу естерів за формулою XIII, кислот за формулою XIV й амідів за формулою XV. Реакція сполуки за формулою III з естером галоїдалкілкарбонової кислоти, наприклад, з трет-бутиловим естером бромоцтової кислоти, при наявності основи, такої як карбонат калію, в інертному розчиннику, наприклад, ДМФА, отримують естер за формулою XIV. Зняття захисту з естерної групи здійснюють за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.373-442]. Наприклад, у випадку трет-бутилового естеру розщеплення з утворенням кислоти за формулою XIV здійснюють шляхом обробки трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як СН2СІ2. Перетворення кислоти на амід за формулою XV проводять за допомогою звичайних реакцій амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. У кращому варіанті здійснення кислоту за формулою XIV піддають обробці первинним або вторинним аміном при наявності 1-гідроксибензотриазолу і 1,3-дициклогексилкарбодііміду в апротонному розчиннику, такому як СН2СІ2 або ДМФА. Схема синтезу 6 Одержання кислот за формулою XVII й амідів за формулою XVIII показано на Схемі синтезу 6. Перетворення естеру за формулою XVI (отриманого так, як показано на Схемах синтезу 1 або 2) на кислоту за формулою XVII здійснюють у стандартних умовах розщеплення естерів, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.373-442]. У випадку метилового естеру за формулою XVI проводять обробку водним розчином гідроксиду натрію в розчиннику, наприклад, метанолі або суміші метанолу з ТГФ при 20-40°С, у результаті чого одержують кислоту за формулою XVII. Перетворення кислоти за формулою XVII на амід за формулою XVII проводять за допомогою звичайних методів одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. У кращому варіанті кислоту за формулою XIV піддають обробці первинним або вторинним аміном при наявності 1-гідроксибензотриазолу і карбодііміду, наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду в розчиннику, наприклад, ДМФА або СН2СІ2. Як акцептор кислоти можна добавляти основу, наприклад, діїзопропілетиламін. Схема синтезу 7 Процес синтезу похідних піперидину за формулами XIX, XX, XXI і XXIII показаний на Схемі синтезу 7. Шляхом реакції сполуки за формулою III з N-захищеним піперидином, заміщеним 4-галоїдалкільною або 4сульфонілалкільною групою, такою як 4-(толуолсульфонілоксиметил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин), при наявності основи, наприклад, карбонату цезію, в розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без нагрівання, одержують карбамат за формулою XIX. Розщеплення карбаматної групи проводять в стандартних умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.503-550], отримуючи піперидин за формулою XX. У випадку (трет-бутоксикарбоніл)гїіперидину розщеплення проводять при наявності трифтороцтової кислоти в СН2СІ2. Перетворення піперидину за формулою XX на амід за формулою XXI здійснюють за допомогою звичайних методів одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. У кращому варіанті піперидин за формулою XX піддають обробці ацилхлоридом при наявності аміну, такого як триетиламін, і інертного розчинника, такого як СН2СІ2, в умовах нагріву або без нього. Можна також піперидин за формулою XX сполучати з кислотою при наявності з'єднуючого агента, наприклад, гідроксибензотриазолу або карбодііміду, отримуючи амід за формулою XXI. Сечовину за формулою XXII одержують шляхом обробки аміну за формулою XX ізоціанатом і основою, такою як триетиламін, в розчиннику, такому як СН2СІ2, при нагріванні або без нагрівання. Здійснюючи алкілування піперидину за формулою XX, одержують N-заміщені піперидини за формулою XXIII. При цьому піперидин, як правило, піддають обробці алкілгалогенідом або алкілсульфонатом при наявності основи, такої як триетиламін, і розчинника, такого як СН2СІ2. Схема синтезу 8 PG: захисна група для гідроксилу D не є зв'язок Спирти за формулою XXV, аміни за формулою XXV й аміни за формулою XXVI синтезують так, як показано на Схемі синтезу 8. Захищений спирт за формулою XXIV одержують згідно зі Схемами 1 або 2. Позбавивши спиртову групу захисту в умовах, відповідних вибраній захисній групі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Chapter 2], отримують спирт за формулою XXV. Наприклад, якщо захисною є тетрагідропіранільна група, то вільну спиртову групу одержують за допомогою реакції сполуки за формулою XXIV з п-толуолсульфокислотою в такому розчиннику, як метанол. Гідроксильну групу сполуки за формулою XXV перетворюють на побічну групу (наприклад, галоїдну або сульфонатну), а після цього піддають обробці первинним або вторинним аміном, отримуючи амін за формулою XXVI. Наприклад, спирт можна перетворити на мезилатну похідну шляхом його реакції з метансульфонілхлоридом і основою, такою як триетиламін, у СН2СІ2. Наступною реакцією мезилату з первинним або вторинним аміном при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як СН2СІ2 одержують амін за формулою XXVI. Схема 9 Аміди за формулою XXVIII одержують із амінів за формулою XXVII як показано на Схемі синтезу 9. Аміни за формулою XXVII, де D означає прямий зв'язок, одержують згідно зі Схемою синтезу 1 або 4. Аміни за формулою XXVII, де D не є прямим зв'язком, одержують згідно зі Схемою синтезу 8. Аміни за формулою XXVII перетворюють на аміди за формулою XXVIII в умовах одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972976]. Наприклад, шляхом проведення реакції аміну за формулою XXVII з хлорангідридом кислоти при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як СН2СІ2, одержують амід за формулою XXVIII. Перетворення амінів за формулою XXVII на карбамати можна здійснювати у звичайних умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.503-550]. Сульфонаміди можна також одержувати із аміну за формулою XXVII за допомогою методів перетворення проміжного продукту за формулою II на сульфонамід за формулою III. Схема синтезу 10 Піридини за формулою XXX синтезують так, як показано на Схемі синтезу 10. Хлорпіридин за формулою XXIX одержують за допомогою методів, описаних в схемах 1 або 2. Амінопіридин за формулою XXX одержують шляхом реакції сполуки XXIX з первинним або вторинним аміном в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в межах 20-100°С у запаяній посудині під тиском. Схема синтезу 11 Амінозаміщені фенольні етери за формулою XXXII одержують із (О-аліл)фенолів, як показано на Схемі синтезу 11. Вихідні алілові етери за формулою XXXI одержують згідно зі Схемами 1 або 2. Здійснюючи реакцію сполуки за формулою XXXI з тетраоксидом осмію і триметиламiн-N-оксидом в розчиннику, такому як ацетон, з наступною обробкою періодатом натрію одержують проміжний альдегід, котрий, як правило, використовують без додаткової очистки. Далі шляхом реакції неочищеного альдегіду з первинним або вторинним аміном і відновником, наприклад, триацетоксиборгідридом натрію, в розчиннику, такому як етанол, при нагріванні або без нього, одержують амін за формулою XXXII. Схема синтезу 12 Перетворення естеру за формулою XXXIII на третинний спирт за формулою XXXIV здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 12. Реакція естеру за формулою XXXIII з надлишком метилметалоорганічного реагенту, такого як метилмагнийбромід, в розчиннику, такому як ТГФ, в інтервалі температур 0-25°С отримують спирт за формулою XXXIV. Схема синтезу 13 1,3,4-Оксадіазол за формулою XXXVI одержують згідно зі Схемою синтезу 13 за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі [Joule, J.A.; Mills, K; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hall: London, 1995; 452-456 і цитовані посилання]. Наприклад, естер за формулою XXXV піддають обробці гідразином у метанолі при кип'ятінні. Отриманий проміжний ацилгідразид використовують без очищення в наступній реакції з алкілацетімідатом у піридині при кип'ятінні, одержуючи оксадіазол за формулою XXXVI. Схема синтезу 14 Синтез 1,2,4-оксадіазолу за формулою XXXVI проводять так, як показано на Схемі синтезу 14, використовуючи методи, добре відомі фахівцям у даній галузі [Joule, J.A.; Mills, К; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hall: London, 1995; 452-456 і цитовані посилання]. Наприклад, внаслідок обробки кислоти за формулою XVII гідроксибензотриазолом, карбодіімідом і ацетамідоксимом (Nгідроксиетанімідамідом) при наявності основи, такої як триетиламін, одержують проміжний продукт, котрий нагрівають в киплячому піридині, отримуючи в результаті оксадіазол за формулою XXXVII. Схема синтезу 15 1,2,4-Оксадіазол за формулою XXXIX одержують із нітрилу за формулою XXXVIII (Схема синтезу 15) за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі [Joule, J.A.; Mills, К; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed., Chapman & Hall: London, 1995; 452-456 і цитовані посилання]. Наприклад, шляхом реакції нітрилу за формулою XXXVI з гідроксиламіном в розчиннику, такому як етанол, при температурах аж до температури кипіння, одержують проміжний N-гідроксіамідин, котрий після цього піддають обробці хлористим ацетилом при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, наприклад СН2СІ2, отримуючи 1,2,4-оксадіазол за формулою XXXIX. Схема синтезу 16 Схема синтезу 16 відображає процес перетворення аміду за формулою XL на кетон за формулою XLI. Амід за формулою XL, котрий одержують згідно зі Схемою синтезу 6, піддають обробці метильним металоорганічним реагентом, наприклад метилмагнийбромідом, в розчиннику, наприклад ТГФ, отримуючи кетон за формулою XLI. Інтервал температур реакцій при цьому складає від -20 до 25°С. Схема синтезу 17 b-Аміноаміди за формулою XLIII одержують із акрил амідів за формулою XLII згідно зі Схемою синтезу 17. Наприклад, акриламід за формулою XLII, котрий одержують так, як подано в опису Схеми синтезу 9, піддають обробці первинним або вторинним аміном в розчиннику, такому як толуол, отримуючи b-аміноамід за формулою XLIII. Схема синтезу 18 Проміжний сульфонамід за формулою XLIX (один єдиний енантіомер сполуки за формулою III) одержують відповідно до Схеми синтезу 18. Реакція a-аніону проміжного продукту за формулою XLIV [Josien, Η.; Martin, A; Chassing, G. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6547] алкілувальним агентом, наприклад, алкілгалогенідом (як-от, хлористим алкілом, бромістим алкілом або йодистим алкілом) або алкілсульфонатом (як-от, алкілмезилатом, алкілтозилатом або алкілтрифторметансульфонатом) дає проміжний продукт за формулою XLV. a-Аніон сполуки за формулою XLIV утворюється внаслідок обробки сильною основою, такою як алкіллітій (наприклад, н-BuLi) або діалкіламід літію (наприклад, діїзопропіламід літію), в розчиннику, такому як ТГФ, зі співрозчинником, таким як НМРА, або без нього. Температура реакції, як правило, становить від -78 до 25°С. Зняття захисної бензгідриліденової групи в сполуці за формулою XLV проводять в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.587-588]. Наприклад, сполуку за формулою XLV піддають обробці кислотою, наприклад, НСІ у воді, в розчиннику, такому як ТГФ, для гідролізу бензгідриліденової захисної групи. Отриманий амін за формулою XLVI піддають обробці сульфонілувальним агентом, як описано в розділі Схема синтезу 1, одержуючи сульфонамід за формулою XLVII. Гідроліз ацилсульфонаміду за формулою XLVII з утворенням кислоти за формулою XLVIII проводять, шляхом його обробки гідроксидним іоном, наприклад, гідроксидом літію, при наявності добавок, таких як бромід літію і тетрабутиламонійбромід. Кислоту за формулою XLVIII перетворюють на амід за формулою XLIX в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі, загальне посилання стосовно одержання амідів: [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. Наприклад, реакцію сполуки за формулою XLVIII з хлоридом амонію при наявності 1гідроксибензотриазолу, карбодііміду й амінної основи, такої як діїзопропілетиламін, отримують амін за формулою XLIX. Цю реакцію, звичайно, проводять у полярному розчиннику, такому як ДМФА, при температурі реакції 0-40°С. Амід за формулою XLIX перетворюється на сполуки за формулою І згідно з методом, описаним у розділі Схема синтезу 1. Схема синтезу 19 Схема синтезу 19 ілюструє один із методів синтезу a-заміщеного проміжного (N-сульфонамід)ацетаміду за формулою III, виходячи із активованої похідної гліцину за формулою L. За допомогою реакції сполуки за формулою L [Haufe, G.; Laue, K.W.; Thriller, M.U.; Takeuchi, Y.; Shibata, N. Tetrahedron 1998, p.5929-5938; Kroger, S.; Haufe, G. Amino Acids 1997,12, p.363-372] з алкілувальним агентом, таким як алкілгалогенід (алкілхлорид, алкілбромід або алкілйодид) або алкілсульфонат (наприклад, алкілмезилат, алкілтозилат або алкілтрифторметансульфонат) при наявності основи, наприклад карбонату калію, і добавки, наприклад тетрабутиламонійброміду, в інертному розчиннику, як-от ацетонітрил, при температурі 25-70°С отримують сполуку за формулою LI. Зняття бензгідриліденової захисної групи проводять в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.587-588]. Для цього, наприклад, розчин сполуки за формулою LI в розчиннику, такому як діетиловий етер, піддають обробці водним розчином кислоти (наприклад, НСІ), звичайно, при температурі 0-30°С, одержуючи в результаті естер аміну за формулою LII. Перетворення естеру за формулою LII на амід за формулою II проводять за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, якщо сполука за формулою LII являє собою етиловий естер, гідроліз цього естеру проводять шляхом обробки етерного розчину кислотою, наприклад НСІ, звичайно, при нагріванні реакційної суміші в киплячому розчиннику. Після цього отриману проміжну кислоту перетворюють на метиловий естер трансформуванням її в хлорангідрид кислоти в стандартних умовах (наприклад, обробкою тіонілхлоридом і метанолом) з наступною реакцією з водним розчином аміаку в такому розчиннику, як толуол [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. Амін за формулою II перетворюють на сполуку за формулою І як описано в розділі Схема синтезу 1. Схема синтезу 20 Одержання сполуки за формулою VI показано на Схемі синтезу 20. Алкен LIII одержують так, як описано в розділі Схема синтезу 18, із проміжного продукту за формулою XLIV і 1-бром-2-метил-2-пропену. Шляхом проведення реакції алкену за формулою LIII з комплексом НР·піридин в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 0-25°С отримують фторалкільну сполуку за формулою LIV. Перетворення сполуки за формулою LIV на амід за формулою LV здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 18. Амід за формулою LV перетворюють на сполуку LVI згідно зі Схемою синтезу 1. Схема синтезу 21 As in Reaction Scheme 1: Як на Схемі синтезу 1. На Схемі синтезу 21 показаний синтез сполук за формулою LXII і за формулою LXIV. Етил-2-аміно-4метил-4-пентеноат (отриманий згідно зі Схемою синтезу 19 із етилового естеру (бензгідриліденаміно)оцтової кислоти і 1-бром-2-метил-2-пропену) піддають обробці сульфонілувальним агентом, таким як сульфонілхлорид, при наявності основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як СН2СІ2, отримуючи естер за формулою LVII. Шляхом проведення реакції естеру за формулою LVII з комплексом НР·піридин в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 0-25°С отримують суміш фторалкільної похідної за формулою LVIIІ з лактоном за формулою LIX. Ці продукти розділяють, і з кожним окремо проводять описані нижче реакції. Естер за формулою LVII І гідролізують до кислоти за формулою LX за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, New York, 1999, pp.373-442]. Наприклад, обробкою естеру за формулою LVIII водним гідроксидом натрію в розчиннику, такому як метанол, одержують кислоту за формулою LX. Кислоту за формулою LX перетворюють на амід за формулою LXI згідно з методом, описаним у розділі Схема синтезу 18, одержуючи амід за формулою XLIX. Одержання аміду за формулою LXII зі сполуки за формулою LXI здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 1. Шляхом обробки лактону за формулою LIX водним розчином аміаку отримують амід за формулою LXIII. Цю реакцію звичайно проводять при нагріванні в запаяній ампулі. Температура реакції становить від 40 до 80°С. Подальше перетворення проміжного продукту за формулою LXIII на сульфонамід за формулою LXIV проводять так, як показано на Схемі синтезу 1. Схема синтезу 22 Багатостадійний синтез дифторалкіламіду за формулою LXIX показаний на Схемі синтезу 22. Сполуку за формулою L піддають обробці 4-бром-1-бутеном при наявності основи, такої як карбонат калію, при наявності солі галогеніду тетраалкіламонію, як-от тетрабутиламонійбромід, в розчиннику, наприклад CH3CN, при температурі 2-70°С. Зняття захисної бензгідриліденової групи згідно з описом Схеми синтезу 19 дає проміжний амін, котрий піддають обробці сульфонілувальним агентом, таким як сульфонілхлорид, отримуючи естер за формулою LXV. Внаслідок алкілування атому азоту в сульфонаміді за методом, описаним в розділі Схема синтезу 1, одержують сполуку за формулою LXVI. Перетворення алкену за формулою LXVI на альдегід за формулою LXVII проводять шляхом реакції алкену з тетроксидом осмію і триметиламін-N-оксидом в розчиннику, такому як ацетон, з наступною обробкою періодатом натрію. Температура реакції звичайно становить 20-40°С. Проводячи реакцію альдегіду за формулою LXVII з фторуючим агентом, як-от DAST, в розчиннику, такому як СН2СІ2, отримують дифторалкільну похідну за формулою LXVIII. Сполуку за формулою LXVIII перетворюють на амід за формулою LXIX гідролізом естеру до кислоти при наявності основи, такої як гідроксид натрію, в розчиннику, наприклад, метанолі. Проміжну кислоту перетворюють на амід в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі [R.C. Larock "Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, pp.972-976]. Для цього, наприклад, використовують реакцію кислоти з хлоридом амонію при наявності гідроксибензотриазолу і карбодііміду й амінної основи, наприклад, діїзопропілетиламін, отримуючи амід за формулою LXIX. Цю реакцію звичайно проводять у полярному розчиннику, такому як ДМФА, при температурі 0-40°С. Схема синтезу 23 a-Аміноамід за формулою LXXI одержують за допомогою реакції, відображеної на Схемі синтезу 23. Амід за формулою LXX одержують як описано в розділі Схема синтезу 9. Внаслідок обробки сполуки за формулою LXX вторинним або третинним аміном в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 20-40°С отримують амін за формулою LXXI. У кращому варіанті даним винаходом охоплюються сполуки за формулою Іа та їх фармацевтично прийнятні соли де: R1 вибирають із сукупності, що складається із (a) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу або С2-8алкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із гідрокси, С3-7циклоалкілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо і галогену; (b) С3-7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; R2 вибирають із сукупності, що складається із (a) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу або С3-7алкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С1-4алкокси і NR4R5; (b) С3-7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, С1-4алкіл-С(=О)NН- і С1-4алкіл-OC(=O)NH-; (c) прямолінійного або розгалуженого С1-6алкіл-С(=О)-А; (d) -В-нафтилу; (e) D і Ε кожний незалежно означає прямий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С2-6алкеніл або С3-7циклоалкіл; Ζ вибирають із сукупності, що складається із водню, С1-4алкілу, С1-4алкокси, галогену, ціано, гідрокси, OCHF2, -OCF3, -CF3 і -CHF2; X і Υ кожний незалежно, вибирають із сукупності, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, С1-4алкілу-S-, С1-4алкілу-S(О)-, С1-4алкілу-SО2-, нітро, F3S- і ціано; -OR6; -NR4R5; -NR7C(=O)R8; -NR7C(=O)OR8; NHSO2-С1-4алкілу; -N(SO2-С1-4алкілу)2; C(=O)W, де W вибирають із сукупності, що складається із гідрокси, С1-4алкілу, С1-4алкокси, фенокси і NR4R5; -ОС(=О)-С1-4алкілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений ціано, галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкіломS-, СН3С(=О), С1-4алкілом-S(О)- або С1-4алкілом-SO2-; і гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із сукупності, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із ціано, галогену, С1-4алкілу, (галоген)С1-4алкілу і СО2С1-4алкілу; (f) -В-(гетероциклу), де зазначений гетероцикл вибирають із сукупності, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із ціано, галогену, С1-4алкілу, СО2-С1аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, 4алкілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; (g) -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із прямолінійного або розгалуженого С1-6алкілу, СН2С(=О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому зазначений С1-6алкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із сукупності, що складається із ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і C(=O)W', де W' вибирають із сукупності, що складається із С1-4алкокси, R9 і -NR4R5; А означає гідрокси, С1-4алкокси або NR4R5; В означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл або С3-6алкеніл; R3 означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алкілу, (галогену)3С-, (галогену)2СН- і галогену-СН2-; R4 і R5, кожний незалежно означає водень, прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, С336алкініл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілметил, С1-4алкокси, феніл, бензил, піридил, піперидин-4-іл, індан-1іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл або піролідин-3-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогену-СН2-, гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, (галогену)3С-О-, (галогену)2СН-О-, С1-4алкілтіо, аміно, (С1-4алкілу)NH-, ди(С1-4алкіл)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, 4бензилпіперазин-1-ілу, 4- піридилпіперазин-1-ілу, СО2Н, CO2-CiJt алкілу, C(=O)NH-C1-4алкілу і C(=Ο)Ν(С1 4алкілу)2; 4 R і R5 разом можуть означати морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, [1,4]-оксазепан-4-іл, азетидин1-іл, 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогенуСН2-, фенілу, піридилу, бензилу, С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С1-4алкокси, С1-4алкілтіо, аміно, (С1-4алкілу)NH-, ди(С1-4алкілу)N-, СО2Н, СО2С1-4алкілу, C(=O)NHC1-4алкілу і С(=О)N(С1-4алкілу)2; R6 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, бензил або феніл, де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С1-4алкілу, С1-4алкокси, аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, (С1-4алкіл)(фенілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; R7 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл; R8 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С1-4алкілу, С14алкокси, (С1-4алкіл)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин-1-ілу; R9 означає прямолінійний або розгалужений С1-6алкіл, С3-6алкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, (галогену)3С-, (галогену)2СН-, галогену-СН2-, С1-4алкілу, С1-4алкокси, аміно, (С1-4алкілу)NН-, ди(С1-4алкілу)N-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С1-6алкіл)піперазин1-ілу; або їх нетоксичні фармацевтично прийнятні соли. В іншому кращому варіанті здійснення винаходу пропонуються сполуки за формулою І або їх фармацевтично прийнятні солі, де R3 означає феніл, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алкілу, (галогену)3С-, (галогену)2СН- і галогену-СН2-. Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходом передбачені сполуки за формулою Іа або їх фармацевтично прийнятні солі, де R2 означає Методи біологічних випробувань Сполуки за формулою (І) мають здатність інгібувати g-секретазну активність. Для спостереження наявності g-секретазної активності потребуються некоштовні і прості у здійсненні аналізи, які б дозволяли надійно і точно виявляти продукти g-секретазного гідролізу і, зокрема, Αb. Інгібування g-секретазної активності сполуками за даним винаходом демонструється за допомогою аналізів на таку активність, наприклад, таких, як описано нижче. Отже, зазначені аналізи показали, що сполуки, охоплені об'ємом даного винаходу, блокують активність g-секретази. Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися також як стандарти і реагенти при визначенні здатності потенційних фармацевтичних препаратів інгібувати продукування Αb. Їх можна включати у промислові набори, до складу яких входить сполука за даним винаходом. Аналіз на зв'язування in vitro для ідентифікації інгібіторів g-секретази. Для ідентифікації молекул, котрі блокують зв'язування радіоактивно міченого інгібітору g-секретази а, отже, і g-секретазну активність, можна застосовувати аналізи на конкурентне зв'язування. Наприклад, [3Н]Сполуку А можна використовувати в аналізах на зв'язування з мембранами ТНР-клітин [Seiffert, D.; Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091]. Сполука А являє собою (2R,3S) N1-[(3S)-гексагідро-1-(3феноксибензил)-2-оксо-1Н-азепін-3-іл]-2-(2-метилпропіл)-3-(пропіл)-бутандіамін, синтез котрого описаний у [патенту США №6331408 (12,18,2001); опублікованій Міжнародній заявці РСТ WO 00/28331; опублікованій Міжнародній заявці РСТ WO 00/07995]; і в статті [Seiffert, D., Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000. 275. 3408634091]. Для цих аналізів ТНР-1 клітини вирощували у спін-культурах у середовищі RPMI 1640, що містило Lглутамін і 10мкМ b-меркаптоетанол, до густини 5´105клітин/мл. Клітини збирали центрифугуванням, клітинний осад швидко заморожували в суміші сухого льоду з етанолом і до використання зберігали при 70°С. Осад, приблизно, 2´104 ТНР-клітин гомогенізували в гомогенізатору Brinkman Polytron у режимі 6 протягом 10с. Гомогенат центрифугували при 48000´g протягом 12 хвилин, і отриманий осад промивали, повторюючи гомогенізацію і центрифугування. Кінцевий клітинний осад знов суспендували в буферу, отримуючи концентрацію білка близько 0,5мг/мл. Аналізи ініціювали добавленням 150мкл мембранної суспензії в 150мкл аналітичного буферу, що містив 0,064мкКи радіоактивного ліганду і в різноманітних концентраціях немічені сполуки. Аналізи на зв'язування з дублюванням проводили у поліпропіленових 96 ямкових планшетах з кінцевим об'ємом 0,3мл, що містив 50мМ Hepes, pH 7,0, і 5% диметилсульфоксиду. Неспецифічне зв'язування визначали шляхом інкубування з 300нМ сполуки A [Seiffert, D.; Bradley, J. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091]. Після інкубування при 23°С протягом 1,3год. зв'язаний ліганд відділяли від вільного міченого ліганду фільтруванням через GFF скляні фільтри, попередньо змочені 0,3% розчином полімеру етиленіміну. Фільтри тричі промивали льодяним забуференим фосфатом фізіологічним розчином, рН 7,0, що містив 0,1% Triton X-100. Зв'язану з фільтром радіоактивність виміряли за допомогою сцинтиляційного лічильника. Після цього визначали величину ІС50 і використовували її для обчислення величини Ki використовуючи поправку Ченга-Прусофта (Cheng-Prusoft) для величин IC50. Сполуки відносили до ряду активних інгібіторів g-секретази, якщо їх величини Ki були меншими 10мкМ. У Табл.1 як приклад подані результати аналізів сполук за даним винаходом, проведених у вищеописаний спосіб. У цій таблиці концентрація інгібування (ІС50) до 50нМ позначена +++, концентрація інгібування 50-500нМ позначена ++, а концентрація інгібування 500-10000нМ позначена +. Таблиця 1 Приклади активності в аналізі на зв'язування in vitro Приклад 96 123 159 315 341 357 362 365 366 367 376 379 385 389 394 403 405 408 409 437 441 443 445 447 450 451 452 457 464 474 476 479 486 Оцінка активностіa +++ +++ +++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ + ++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ + ++ +++ +++ ++ +++ +++ ++ + ++ ++ + +++ +++ ++ +++ а Активність на основі величин ІС50: +++: 500нМ -