Похідні бензімідазолпроліну

Реферат: Даний винахід належить до сполук формули (І) R R4b R4a 3 R 2 R 1 N N N Ar1 O (R5) n , Формула (I) (72) Винахідник(и): Босс Крістоф (CH), Бротші Христина (CH), Гуде Маркус (CH), Хейдманн Бібія (CH), Сіфферлен Тьєрі (CH), Вілльямс Джоді Т. (CH) (73) Власник(и): АКТЕЛІОН ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ ЛТД, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil, Switzerland (CH) (74) Представник: Ошарова Iрина Олександрiвна, реєстр. №9 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2008/038251 A2, 03.04.2008 WO 2008/081399 A2, 10.07.2008 WO 2009/104155 A1, 27.08.2009 UA 112586 C2 (12) UA 112586 C2 1 1 2 3 4a 4b 5 де Аr , R , R , R , R , R та (R )n приймають значення, як описано у описі, до їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей та до їх застосування як фармацевтичних засобів, до фармацевтичних композицій, що містять одну або більше сполук формули (І), та особливо до їх застосування як антагоністів рецептора орексину. UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових похідних бензімідазол-проліну формули (I) та їх застосування як лікарський засобів. Винахід також відноситься до пов'язаних аспектів, які включають способи одержання сполук, фармацевтичних композицій, що містять одну або більше зі сполук формули (I), та їх застосування як антагоністів рецептору орексину, особливо як антагоністів рецептору орексину-1. Орексини (орексин A або ОХ-А та орексин В або ОХ-В) являють собою нейропептиди, відкриті у 1998 році двома науково-дослідними групами, орексин A являє собою 33амінокислотний пептид та орексин B являє собою 28-амінокислотний пептид (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексини виробляються у дискретних нейронах латерального гіпоталамусу та зв'язуються з рецепторами G-білком (OX1 та OX2 рецептори). Рецептор орексин-1 (OX1) є селективним для ОХ-А, та рецептор орексин-2 (OХ2) здатен зв'язувати OX-A, рівно як і ОХ-В. Антагоністи рецепторів орексину являють собою новий тип препаратів для нервової системи або психотропних препаратів. Механізм їхньої дії у тварин та людей, передбачає або блокування обох рецепторів орексину-1 та орексину-2 (дуальні антагоністи), або індивідуальне та селективне блокування або рецептору орексину-1 або рецептору орексину-2 (селективні антагоністи) у головному мозку. Орексини були спочатку виявлені, щоб стимулювати споживання їжі у щурів, передбачаючи фізіологічну роль цих пептидів як посередників у центральному механізмі зворотного зв'язку, який регулює харчову поведінку (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). З іншого боку, нейропептиди орексину та рецептори орексину відіграють важливу та центральну роль у регулюванні циркадного стану неспання. У мозку, нейрони орексину збирають сенсорний вхід про внутрішні та зовнішні стани та відправляють короткі інтрагіпотамалні аксональні проекції, а також довгі проекції у багато інших областей головного мозку. Частковий розподіл волокон орексину та рецепторів у базальних відділах переднього мозку, лімбічних структурах та областях стовбуру мозку - областях, пов'язаних з регулюванням неспання, сну та емоційної реактивності - передбачає, що орексини виконують важливі функції як регулятори поведінки збудження; шляхом активації збудження клітин, яка сприяє просинанню, орексини роблять внесок у організацію всіх систем мозку збудження, які регулюють циркадну активність, енергетичний баланс та емоційну реактивність. Ця роль відкриває великі терапевтичні можливості для медичного вирішення багатьох психічних порушень, можливо, пов'язаних з орексинергічною дисфункцією [див. приклад: Tsujino N та Sakurai T, "Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward systems.", Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; та Carter ME et al., "The brain hypocretins and their receptors: mediators of allostatic arousal.", Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45], які описані у наступних розділах. Було також відмічено, що орексини регулюють стани сну та неспання, відкриваючи потенційно нові терапевтичні підходи до безсоння та інших розладів сну (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Пам'ять людини складається з декількох систем, які мають різні принципи роботи та різні базові нервові субстрати. Основна відмінність з'являється між здатністю до свідомої, вербальної пам'яті та набору несвідомих, невербальних здатностей пам'яті. Вербальна пам'ять підрозділяється на семантичну та епізодичну пам'ять. Невербальна пам'ять підрозділяється на первинне та персептивне вивчення, процедурну пам'ять для навичок та звичок, асоціативне та не-асоціативне вивчення, та деякі інші. У той час як семантична пам'ять відноситься до загальних знань про світ, епізодична пам'ять є автобіографічною пам'яттю подій. Процедурні спогади відносяться до здатності виконувати операції на основі навичок, як наприклад, рухових навичок. Довготривала пам'ять встановлюється під час багатостадійного процесу шляхом поступових змін, у яких приймають участь різні структури головного мозку, починаючи з вивчення, або набуття пам'яті, або формування. Далі, консолідація того, що було вивчено, може стабілізувати спогади. Коли довготривалі спогади відтворюються, вони можуть повернутися до лабільного стану, у якому вихідний зміст може бути оновлений, модульований або порушений. Далі, консолідація того, що було вивчено, може знову стабілізувати спогади. На пізній стадії, довготривала пам'ять може бути стійкою до руйнування. Довготривала пам'ять концептуально та анатомічно відрізняється від робочої пам'яті, остання з яких є здатністю тимчасово утримувати обмежену кількість інформації у розумі. Поведінкові дослідження показують, що людський мозок укріплює довготривалу пам'ять на певних ключових інтервалах часу. Початкова фаза консолідації пам'яті може відбутися впродовж перших декількох хвилин після того як ми піддані новій ідеї або досвіду. Наступна, і, можливо, найважливіша фаза, може мати місце впродовж більш тривалого періоду часу, наприклад, під час сну; на ділі, було передбачено, що деякі процеси консолідації є залежними від сну [R. Stickgold et al., Sleep-dependent memory consolidation; Nature 2005,437, 1272-1278]. Процеси вивчення та пам'яті, як вважають, в 1 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основному зачіпаються при різних неврологічних та психічних розладах, таких як, наприклад розумова відсталість, хвороба Альцгеймера або депресія. Дійсно, втрата пам'яті або погіршення запам'ятовування являє собою суттєву особливість таких захворювань, та поки що не існує ефективної терапії для попередження цього згубного процесу. Крім того, як анатомічні, так і функціональні докази з in vitro та in vivo досліджень пропонують важливу позитивну взаємодію ендогенної системи орексину із заохочуючими шляхами головного мозку [Aston-Jones G et al., Brain Res 2010, 1314, 74-90; Sharf R et al., Brain Res 2010, 1314, 130-138]. Селективне фармакологічне OXR-1 блокування зменшує сигнальнота стрес-індуковане відновлення пошуку кокаїну [Boutrel B, et al., "Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior." Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 1916819173; Smith RJ et al., "Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking." Eur J Neurosci 2009, 30(3), 493-503; Smith RJ et al., " Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking." Neuropharmacology 2010, 58(1), 179-184], сигнально-індуковане відновлення пошуку алкоголю [Lawrence AJ et al., Br J Pharmacol 2006, 148(6), 752-759] та ступеню самокерування у відношенні нікотину [Hollander JA et al., Proc Natl Acad Sci 2008, 105(49), 19480-19485; LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203212]. Антагонізм рецепторів орексину-1 також ослаблює експресію амфетамін- та кокаїніндукованого CPP [Gozzi A et al., PLoS One 2011, 6(1), e16406; Hutcheson DM et al., Behav Pharmacol 2011, 22(2), 173-181], та знижує експресію або розвиток сенсибілізації опорнорухового апарату до амфетаміну та кокаїну [Borgland SL et al., Neuron 2006, 49(4), 589-601; Quarta D et al., "The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization." Neurochem Int 2010, 56(1), 11-15]. Вплив препарату для зменшення шкідливих звичок може бути змодельований у нормальних або особливо чутливих ссавців, що використовують як тваринні моделі [див. наприклад, Spealman et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1999, 64, 327-336; або T.S. Shippenberg, G.F. Koob, "Recent advances in animal models of drug addiction" in Neuropsychopharmacology: The fifth generation of progress; K.L.Davis, D. Charney, J.T.Doyle, C. Nemeroff (eds.) 2002; chapter 97, pages 1381-1397]. Декілька ліній доказів, що сходяться, крім того, демонструють пряму роль системи орексину як модулятору гострої стресової відповіді. Наприклад, стрес (тобто, психологічний стрес або фізичне напруження) пов'язаний з підвищеним збудженням та тонусом, які, у свою чергу контролюються орексинами [Sutcliffe, JG et al., Nat Rev Neurosci 2002, 3(5), 339-349]. Нейрони орексину можуть бути залучені у координовану регуляцію поведінкових та фізіологічних реакцій у стресових умовах [Y. Kayaba et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003, 285:R581593]. Гіпокретин/орексин сприяє експресуванню деяких, але не всіх форм стресу та збудження [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. Стресова реакція може привести до різких, як правило, обмежених у часі фізіологічних, психологічних та поведінкових змін, які можуть впливати на апетит, обмін речовин та харчову поведінку [Chrousos, GP et al., JAMA 1992, 267(9), 1244-1252]. Гостра реакція на стрес може включати у себе поведінкові, вегетативні та ендокринні зміни, такі як промотування підвищеного тонусу, зниження лібідо, збільшення частоти серцевих скорочень та артеріального тиску, або перенаправлення потоку крові, щоб живити м'язи, серце та мозок [Majzoub, JA et al., European Journal of Endocrinology 2006, 155 (suppl_1) S71-S76]. Як відмічалося вище система орексину регулює функції гомеостазу, такі як цикл соннеспання, енергетичний баланс, емоції та заохочення. Орексини також приймають участь у опосередковуванні гострої поведінкової та автономної реакції нервової системи на стрес [Zhang Wet al., "Multiple components of the defense response depend on орексин: evidence from орексин knockout mice and orexin neuron-ablated mice." Auton Neurosci 2006, 126-127, 139-145]. Розлади настрою, у тому числі усі види депресії та біполярного розладу характеризуються порушеним "настроєм" та почуттями, рівно як і проблемами зі сном (безсоння, а також підвищена сонливість), змінами у апетиті або вазі та зниженням задоволення або втратою інтересу у повсякденному житті або діяльності, яка приносила задоволення [Liu X et al., Sleep 2007, 30(1): 83-90]. Таким чином, існує переконливе обґрунтування, що порушення у системі орексину може сприяти симптомам розладів настрою. Стосовно людини є підтвердження, наприклад, того, що пацієнти з депресією демонструють ослаблені добові варіації у CSF рівнях орексину [Salomon RM et al., Biol Psychiatry 2003, 54(2), 96-104]. На моделях депресії гризунів показано, що орексини також залучені. Фармакологічна індукція депресивного поведінкового стану у щурів, наприклад, показала зв'язок із збільшенням гіпоталамічних рівнів орексину [Feng P et al., J Psychopharmacol 2008, 22(7): 784-791]. Хронічна стресова модель депресії у мишей 2 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 також показала зв'язок молекулярних порушень системи орексину з депресивними поведінковими станами та реверсію цих молекулярних змін шляхом лікування антидепресантами [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. Система орексину також приймає участь у зв'язаній зі стресом поведінці пошуку заохочення/ апетитом (Berridge CW et al., Brain Res 2009, 1314, 91-102). У деяких випадках, модулююча дія на стрес може бути доповненням до впливу на поведінку пошуку заохочення/ апетит як такі. Наприклад, OX1 селективний антагоніст рецептору орексину був здатен попередити пробу стресу з провокацією відновлення поведінки пошуку кокаїну ударами електричним током по лапам [Boutrel, B et al., Proc Natl Acad Sci 2005, 102(52), 19168-19173]. Крім того, стрес також відомий, тим, що грає важливу роль у синдромі відміни, який відбувається під час припинення прийому лікарських засобів (Koob, GF et al., Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(1), 63-71). Було виявлено, що орексини збільшують споживання їжі та посилюють апетит [Tsujino, N, Sakurai, T, Pharmacol Rev 2009, 61(2) 162-176]. Як додатковий фактор навколишнього середовища, стрес може сприяти розгулу харчової поведінки та привести до ожиріння [Adam, TC et al. Physiol Behav 2007, 91(4) 449-458]. Тваринні моделі, які являють собою клінічно відповідні моделі ненажерливості у людей, описані, наприклад, у W. Foulds Mathes et al.; Appetite 2009, 52, 545-553. Ряд останніх досліджень показав, що орексини можуть грати роль у ряді інших важливих функцій, пов'язаних із збудженням, особливо, коли організм повинен реагувати на непередбачуваний стрес та проблеми у навколишньому середовищі [Tsujino N та Sakurai T. Pharmacol Rev. 2009, 61:162-176; Carter ME, Borg JS та deLecea L., Curr Op Pharmacol. 2009, 9: 39-45; C Boss, C Brisbare-Roch, F Jenck, Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52: 891-903]. Система орексину взаємодіє з нейронними мережами, які регулюють гомеостаз емоцій, заохочення та енергії, щоб підтримувати належні тонусні стани. Дисфункції у його функції можуть тим самим бути пов'язані з багатьма психічними розладами, при яких порушується тонус, збудження, неспання або увага. Сполука (2R)-2-{(1S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметил-феніл)-етил]-3,4-дигідро-1Hізохінолін-2-іл}-N-метил-2-феніл-ацетаміду (WO2005/118548), подвійний антагоніст рецептору орексину показала клінічну ефективність у людей при випробуванні на індикацію первинного безсоння. У щурів було показано, що сполука знижує пильність, що характеризується у зниженні обох - активного просинання та пересування; та в залежності від дози збільшує час, проведений у обох фазах сну REM та NREM [Brisbare et al., Nature Medicine 2007, 13, 150-155]. Сполука, крім того, ослаблює серцево-судинні реакції на обумовлений страх та експозицію новизні у щурів [Furlong T M et al., Eur J Neurosci 2009, 30(8), 1603-1614]. Вона також активна у тваринній моделі обумовленого страху: парадигма потенціювання переляку щура (WO2009 /047723), яка відноситься до емоційних станів страху та тривожних хвороб, таких як тривоги, включаючи фобії та посттравматичні стресові розлади (PTSD). Крім того, вербальні та невербальні навчання та пам'ять залишились без змін та були продемонстровані на щурах, яким вводили цю сполуку [WO2007/105177, H Dietrich, F Jenck, Psychopharmacology 2010, 212, 145-154]. Зазначена сполука, крім того, знижує рівні бета-амілоїду у мозку (A) рівно як і осадження нальоту A після гострого обмеження у сні у трансгенних мишей з амілоїдним попередником білку [JE Kang et al., "Amyloid-beta dynamics are regulated by oreksin and the sleepwake cycle.", Science 2009, 326(5955): 1005-1007]. Накопичення A у позаклітинному просторі мозку вважається критичною подією упатогенезі хвороби Альцгеймера. Так звана та загальновідома, "гіпотеза амілоїдного каскаду" відносить A до хвороби Альцгеймера, й, таким чином, когнітивної дисфункції, вираженої як погіршення навчання та пам'яті. Сполука також продемонструвала індукування антидепресант-подібної активності у мишачій моделі депресії, при введенні постійно [Nollet et al., NeuroPharm 2011, 61(1-2):336-46]. Крім того, сполука була показана, як така, яка ослаблює природню активацію, індуковану орексином А у голодних щурів, які голодували, які були піддані впливу харчових запахів [Prud'homme et al., Neuroscience 2009, 162(4), 1287-1298]. Сполука також продемонструвала фармакологічну активність у щурячій моделі ступеню самокерування у відношенні нікотину [LeSage MG et al., Psychopharmacology 2010, 209(2), 203-212]. Інший подвійний антагоніст рецептору орексину, N-біфеніл-2-іл-1-{[(1метил-1H-бензімідазол-2-іл)сульфаніл]ацетил}-L-пролінамід, інгібував відновлення потягу до нікотину для кондиціонованого підкріплення та зниження поведінкових (рухова сенсибілізація) та молекулярних (транскрипції відповідей) змін, викликаних повторним введенням амфетаміну у гризунів [Winrow et al., Neuropharmacology 2009, 58(1),185-94]. Антагоністи рецептору орексину, що містять 2-заміщені насичені циклічні амідні похідні (наприклад, 2-заміщені піролідин-1-карбоксаміди) відомі наприклад, з: 3 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 WO2008/020405, WO2008/038251, WO2008/081399, WO2008/087611, WO2008/117241, WO2008/139416, WO2009/004584, WO2009/016560, WO2009/016564, WO2009/040730, WO2009/104155, WO2010/004507, WO2010/038200, WO2001/096302, WO2002/044172, WO2002/089800, WO2002/090355, WO2003/002559, WO2003/032991, WO2003/041711, WO2003/051368, WO2003/051873, WO2004/026866, WO2004/041791, WO2004/041807, WO2004/041816, WO2009/003993, WO2009/003997, WO2009/124956, WO2010/060470, WO2010/060471, WO2010/060472, WO2010/063662, WO2010/063663, WO2010/072722, WO2010/122151, та WO2008/150364. Конкретна похідна сполука піролідину розкрита у Langmead et. al, Brit. J. Pharmacol. 2004, 141, 340-346 як така, яка є високоселективним орексином-1. WO2003/002561 розкриває певні похідні N-ароїл-циклічного аміну, які включають заміщені бензімідазол-2-іл-метилом піролідинові похідні, як антагоністи рецептору орексину. Незважаючи на велику кількість відомих сполук та їх високу структурну мінливість, всі сполуки мають загальну структурну особливість, тобто у положенні 2 насиченого циклічного аміду зв'язуюча група, така як, щонайменше, метиленова група (або більш довгі групи, такі як -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, та т. п.) зв'язує циклічний амід з відповідною ароматичною кільцевою системою. Неочікувано було виявлено, що, незважаючи на значні конформаційні зміни, які можна очікувати від видалення лінкеру між двома жорсткими структурними елементами, дані сполуки, які мають бензімідазольне кільце, безпосередньо приєднане до піролідинаміду у положенні 2, є сильними антагоністами рецептору орексину. Даний винахід, таким чином, забезпечує нові похідні бензімідазол-проліну, які є непептидними антагоністами рецептору орексину людини. Ці сполуки являють собою, зокрема, ті, які можна використовувати у лікуванні розладів, пов'язаних з орексинергічною дисфункцією, що включають особливо розлади сну, тривожні розлади, залежності, когнітивні дисфункції, розлади настрою або розлади апетиту. 1) Перший аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) Формула (I) де 1 Ar являє собою - феніл або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, моно-, ди- або три-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C 1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксоліл, або 2-(3-метокси-феніл)етиніл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси 10 11 10 11 10 11 групи; -NR R , де R та R незалежно являють собою водень або (C1-4)алкіл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; незаміщеного піридинілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену; 2 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або (C 1-4)алкіл (особливо 2 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або метил); та 4a 4b один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень, (C1-4)алкокси групу 4a 4b (особливо метокси) або галоген (особливо фтор); або R та R разом являють собою групу 4a 4b 3 H2C=; або обидва R та R являють собою фтор; де, у випадку, коли R є відмінним від водню, 4a 4b обидва R та R являють собою водень; 4 UA 112586 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R являє собою водень, (C1-4)алкіл (особливо метил або етил), (C3-6)циклоалкіл-(CH2)(особливо циклопропіл-метил), (C2-3)фторалкіл (особливо 2-фтор-етил), або (C1-4)алкокси-(C24)алкіл (особливо 2-метокси-етил); та 5 (R )n являє собою від одного до трьох необов'язкових замісників (тобто n являє собою ціле число 0, 1, 2, або 3), незалежно вибраних з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи (особливо метокси), галогену, (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), (C1-3)фторалкілу (особливо трифторметил), (C 13)фторалкокси групи (особливо трифторметокси), (C 1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), гідрокси-(C1-4)алкілу- (особливо HO-CH2-), (C1-4)алкокси-карбонілу- (особливо H3CO-CO-), нітро 5 5 групи, гідрокси групи та ціано групи; або (R )n являє собою групу -O-CH2-CH2-O-; або (R )n являє собою конденсовану фенільну групу, яка, разом з бензімідазольним фрагментом, до якого вона сконденсована, утворює 1H-нафто[2,3-d]імідазол-2-ільну групу; за винятком наступних: [2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][2-(1H-піразол-1-іл)феніл]-метанон (CAS Reg. No. 1293846-63-5); [2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][5-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)-1-метил-1H-піразол-4іл]-метанон (CAS Reg. No. 1288543-08-7); [2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][1,1'-біфеніл]-2-іл-метанон (CAS Reg. No. 1277849-612); [2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-ізоксазол-4-іл]-метанон (CAS Reg. No. 1413410-98-6); [2-(1H-імідазол-2-іл)феніл][2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл]-метанон (CAS Reg. No. 1378205-71-0); [2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-(тієн-2-іл)-1H-піразол-4-іл]-метанон (CAS Reg. No. 1377970-45-0); [2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-1H-піразол-4-іл]-метанон (CAS Reg. No. 1377872-25-7); [2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-циклопропіл-1-феніл-1H-піразол-5-іл]-метанон (CAS Reg. No. 1331048-98-5); та [2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][1-(2-фторфеніл)-5-(1H-пірол-1-іл)-1H-піразол-4-іл]метанон (CAS Reg. No. 1290361-06-6). 2) Другий аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) у відповідності з варіантом втілення 1), а також до сполук формули (II); де абсолютна конфігурація показана у формулі (II): Формула (II) де 1 Ar являє собою - феніл або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, моно-, ди- або три-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C 1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксоліл або 2-(3-метокси-феніл)етиніл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси 10 11 10 11 10 11 групи; -NR R , де R та R незалежно являють собою водень або (C1-4)алкіл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; незаміщеного піридинілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену; 5 UA 112586 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або (C 1-4)алкіл (особливо 2 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або метил); та 4a 4b один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень, (C1-4)алкокси групу 4a 4b (особливо метокси), або галоген (особливо фтор); або R та R разом являють собою групу 4a 4b 3 H2C=; або обидва R та R являють собою фтор; де, у випадку, коли R є відмінним від водню, 4a 4b обидва R та R являють собою водень; 1 R являє собою водень, (C1-4)алкіл (особливо метил або етил), (C3-6)циклоалкіл-(CH2)(особливо циклопропіл-метил), (C2-3)фторалкіл (особливо 2-фтор-етил), або (C1-4)алкокси-(C24)алкіл (особливо 2-метокси-етил); та 5 (R )n являє собою від одного до трьох необов'язкових замісників (тобто, n являє собою ціле число 0, 1, 2, або 3), незалежно вибраних з (C 1-4)алкілу (особливо метилу), (C1-4)алкокси групи (особливо метокси), галогену (особливо фтору, хлору або брому), (C 1-4)алкіл-тіо- (особливо H3CS-), (C1-3)фторалкілу (особливо трифторметилу), (C1-3)фторалкокси групи (особливо трифторметокси), (C1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), гідрокси-(C1-4)алкілу- (особливо HOCH2-), (C1-4)алкокси-карбонілу- (особливо H3CO-CO-), нітро групи, гідрокси групи та ціано групи; 5 5 або (R )n являє собою групу -O-CH2-CH2-O-; або (R )n являє собою конденсовану фенільну групу, яка, разом з бензімідазольним фрагментом, до якого вона сконденсована, утворює 1Hнафто[2,3-d]імідазол-2-ільну групу; за винятком наступних: [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][2-(1H-піразол-1-іл)феніл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][5-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)-1-метил-1Hпіразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][1,1'-біфеніл]-2-іл-метанон; [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-ізоксазол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-імідазол-2-іл)феніл][2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл]-метанон; [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-(тієн-2-іл)-1H-піразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-1H-піразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-циклопропіл-1-феніл-1H-піразол-5-іл]-метанон; та [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][1-(2-фторфеніл)-5-(1H-пірол-1-іл)-1H-піразол-4іл]-метанон. 3) Третій аспект винаходу відноситься до сполук формули (II) у відповідності з варіантом втілення 2), а також до сполук формули (III); де абсолютна конфігурація показана у формулі (III): Формула (III) де 1 Ar являє собою - феніл або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, моно-, ди- або три-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C 1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксоліл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси 10 11 10 11 10 11 групи; та -NR R , де R та R незалежно являють собою водень або (C1-4)алкіл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; 6 UA 112586 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або (C 1-4)алкіл (особливо 2 3 один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або метил); та 4a 4b 4a R та R незалежно являють собою водень або галоген (особливо фтор); або R являє 4b 4a 4b собою (C1-4)алкокси групу (особливо метокси) та R являє собою водень; або R та R разом являють собою групу H2C=; 3 4a 4b де, у випадку, коли R є відмінним від водню, обидва R та R являють собою водень; 1 R являє собою водень, або (C1-4)алкіл (особливо метил або етил); та 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою від одного до трьох необов'язкових замісників 14 15 16 17 14 15 16 (тобто, щонайменше, один з R , R , R та R являє собою водень) [особливо R , R , R та 17 14 15 R разом являють собою від одного до трьох замісників (тобто, щонайменше, один з R , R , 16 17 14 15 16 17 R та R являє собою водень та щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню)], де 14 17 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-4)алкокси-карбоніл- (особливо H3CO-CO-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-), гідрокси групу або нітро групу; та 15 16 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-3)фторалкокси групу (особливо трифторметокси), (C 1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-), або ціано групу; 14 15 16 17 або R та R разом, або R та R разом, являють собою групу -O-CH2-CH2-O-; 15 16 або R та R разом являють собою конденсовану фенільну групу, яка, разом з бензімідазольним фрагментом, з яким вона сконденсована, утворює 1H-нафто[2,3-d]імідазол-2ільну групу; за винятком наступних: [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][2-(1H-піразол-1-іл)феніл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][5-(2,5-диметил-1H-пірол-1-іл)-1-метил-1Hпіразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][1,1'-біфеніл]-2-іл-метанон; де, у під-варіанті здійснення, на додаток до зазначених вище трьох сполук також наступні сполуки виключені з обсягу сполук у відповідності з варіантом здійснення 3): [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-ізоксазол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-імідазол-2-іл)феніл][2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл]-метанон; [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-(тієн-2-іл)-1H-піразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(6-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-феніл-1H-піразол-4-іл]-метанон; [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][3-циклопропіл-1-феніл-1H-піразол-5-іл]-метанон; та [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-піролідин-1-іл][1-(2-фторфеніл)-5-(1H-пірол-1-іл)-1H-піразол-4іл]-метанон. Сполуки формули (I) містять, щонайменше, один стереогенний центр, який знаходиться у положенні 2 піролідинового фрагменту. Переважно, абсолютна конфігурація піролідинового фрагменту сполук згідно з даним винаходом, особливо абсолютна конфігурація зазначеного хірального центру у положенні 2 піролідинового фрагменту, така як зображено у формулі (II), та 2 (III), з варіантів здійснення 2) або 3); тобто, наприклад, коли R є замісником нижчого пріоритету 2 (наприклад, коли R являє собою водень або метил), зазначений хіральний центр переважно знаходиться у абсолютній (S) конфігурації. Крім того, сполуки формул (I), (II), (III), та сполуки формул (IV), (V), та (VI) нижче, можуть містити один або більше додаткових стереогенних або асиметричних центри, такі як один або більше асиметричних атомів вуглецю. Сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI), можуть, таким чином, бути представлені у вигляді суміші стереоізомерів або у вигляді переважно чистого стереоізомеру. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені відомим спеціалісту у даній галузі чином. Крім того, добре зрозуміло, що, у випадку, коли бензімідазольний фрагмент даних сполук є 1 незаміщеним на кільцевому азоті, що має вільну валентність (тобто, R являє собою водень), 5 такий бензімідазольний фрагмент має таутомерні форми. Таким чином, замісники (R )n бензімідазольного фрагменту можуть бути приєднані у положенні(ях) орто до атомів з 14 внутрішнім містком (тобто, приєднаними у положенні(ях) 4 та/або 7, що відповідає R та/або 17 R ), та/або у положенні(ях) мета до атомів з внутрішнім містком, (тобто, приєднаними у 15 16 положенні(ях) 5 та/або 6, що відповідає R та/або R ). Слід розуміти, що ці два орто, та, відповідно, два мета-положення вважаються еквівалентними. Наприклад, групу 4-метил-1Н 7 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензоімідазол-2-ілу слід розуміти як таку, яка означає ту ж групу, що і 7-метил-1Нбензоімідазол-2-іл та 4-метил-3Н-бензоімідазол-2-іл та 7- метил-3Н-бензоімідазол-2-іл. 2 Даний винахід також включає мічені ізотопами, особливо H (дейтерій) мічені сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI), де сполуки є ідентичними сполукам формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI) за винятком того, що один або більше атомів був замінений на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, яка звичайно зустрічається у природі. 2 Мічені ізотопами, особливо H (дейтерій) мічені сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI) 2 та їх солі знаходяться у обсязі даного винаходу. Заміщення водню на більш важкий ізотоп H (дейтерій) може привести до більш сильної метаболічної стабільності, у результаті, наприклад, до збільшення напіврозпаду у природніх умовах або знижених вимог до дозування, або може привести до зниження інгібування ферментів цитохрому P450, у результаті, наприклад, до покращеного профілю безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI), не є ізотопно міченими, або вони є міченими тільки одним або більше атомами дейтерію. У під-варіанті здійснення, сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI) не є ізотопно міченими взагалі. Мічені ізотопами сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI) будуть отримані за аналогією з методиками, описаними далі, але з використанням відповідної ізотопної зміни підходящих реагентів або вихідних сполук. У цій патентній заявці, пунктирна лінія показує точку приєднання намальованого радикалу. Наприклад, радикал, намальований нижче, являє собою 2-(2-триазоліл)-фенільну групу. Якщо форма множини використовується для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань та тому подібного, це означає також одну сполуку, сіль або тому подібне. Будь-яке посилання на сполуки формул (I), (II), (III), (IV), (V), та (VI), у відповідності з будьяким одним з варіантів здійснення від 1) до 57) слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (та особливо фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, за необхідності та доцільності. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки згідно з винаходом та демонструють мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Такі солі включають неорганічні або органічні кислотно- та/або основноадитивні солі, в залежності від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці згідно з винаходом. Для розгляду, див. наприклад, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217; "Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection та Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; та "Pharmaceutical Salts та Co-crystals", Johan Wouters та Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012. Приведені нижче визначення призначені для застосування одноманітно до сполук формул (I), (II), (III), (IV), (V) та (VI), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення від 1) до 45), та, з урахуванням відповідних змін, у всьому описі та формулі, якщо прямо не зазначено інше, визначення передбачає більш широке або вузьке визначення. Добре зрозуміло, що визначення або переважне визначення терміну визначає і може замінити відповідний термін незалежно від (та у поєднанні з) будь-якого визначення або переважного визначення будь-якого або всіх інших термінів, як зазначено у даному документі. Термін "галоген" означає фтор, хлор, або бром, переважно, фтор або хлор. Термін "алкіл", при використанні окремо або у сполученні, відноситься до насиченої лінійної або розгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "(C xy)алкіл" (x та y кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи як зазначено раніше, який містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-4)алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади алкільних груп являють собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращими є метил та етил. Найкращим є метил. Термін "алкокси", при використанні окремо або у сполученні, відноситься до алкільної-Oгрупи, де алкільна група являє собою ту, яка зазначена раніше. Термін "(C x-y)алкокси" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-4)алкокси група означає групу формули (C1-4)алкілу-O-, у якій термін "(C1-4)алкіл" приймає зазначене раніше значення. Прикладами алкокси груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращими є етокси та особливо метокси. 8 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "(C1-4)алкіл-тіо-" при використанні окремо або у сполученні, відноситься до групи формули (C1-4)алкілу-S- у якій термін "(C1-4)алкіл" приймає зазначене раніше значення. Приклад являє собою CH3-S-. Термін "фторалкіл" відноситься до алкільної групи, як зазначено раніше, яка містить від одного до трьох атомів вуглецю, де один або більше (та можливо всі) атом водню був замінений на фтор. Термін "(Cx-y)фторалкіл" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-3)фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, де від одного до семи атомів водню були замінені на фтор. Представницькі приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращими є (C1)фторалкільні групи, такі як трифторметил. Термін "фторалкокси" відноситься до алкокси групи, як зазначено раніше, яка містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або більше (та можливо всі) атомів водню були замінені на фтор. Термін "(Cx-y)фторалкокси" (x та y кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи, як зазначено раніше, яка містить x-y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-3)фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, де від одного до семи атомів водню були замінені на фтор. Представницькі приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2-трифторетокси. Кращими є (C1)фторалкокси групи, такі як трифторметокси та дифторметокси. Термін "(C1-3)фторалкіл-тіо-" відноситься до (C1-3)фторалкільної групи, як зазначено раніше, яка приєднана до решти частини молекули через атом сірки. Приклад являє собою CF 3-S-. 5 У випадку, коли два (R )n разом утворюють групу -O-CH2-CH2-O-, така група разом з бензімідазольним фрагментом особливо утворює 7,8-дигідро-3H-6,9-діокса-1,3-діазациклопента[a]нафталін-2-ільну групу. 1 Конкретні приклади Ar , який являє собою фенільну групу, де зазначений феніл є моно-, ди-, або три-заміщеним; де один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки 1 приєднання Ar до решти частини молекули; є такими, що інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси групи; незаміщеного піридинілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену [особливо інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи; особливо з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи та галогену]. Конкретні приклади таких фенільних груп, які є додатково заміщеними у орто 1 положенні, як використовується для групи Ar являють собою 1,2-фенілен, 4-метил-1,2-фенілен, 5-метил-1,2-фенілен, 6-метил-1,2-фенілен, 4,5-диметил-1,2-фенілен, 5-фтор-1,2-фенілен, 6фтор-1,2-фенілен, 5-хлор-1,2-фенілен, 5-ціано-1,2-фенілен, 5-метокси-1,2-фенілен, 4,5диметокси-1,2-фенілен, 5-трифторметил-1,2-фенілен, 5-трифторметокси-1,2-фенілен, 6-фтор-5метил-1,2-фенілен, та 6-фтор-5-метокси-1,2-фенілен; та на додаток до зазначених вище груп: 5бром-1,2-фенілен, 3,4-диметил-1,2-фенілен, 5-(піридин-3-іл)-1,2-фенілен, та 5-(3-ціано-феніл)1,2-фенілен; де у зазначених вище групах карбонільна група є приєднаною у положенні 1. 1 Приклади конкретних фенільних груп, які являють собою замісники групи Ar , є особливо фенільними групами, які є незаміщеними, моно-, або ди-заміщеними, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи [особливо з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену та (C1-3)фторалкілу]. Конкретні приклади являють собою феніл, 2-метил-феніл, 3-метил-феніл, 4метил-феніл, 3,4-диметил-феніл, 3-метокси-феніл, 2-фтор-феніл, 3-фтор-феніл, 4-фтор-феніл, 3,5-дифтор-феніл, 4-фтор-3-метил-феніл, 3-фтор-4-метил-феніл, 3-хлор-феніл, 4-хлор-феніл, 2,3-дихлор-феніл, 3,4-дихлор-феніл, 4-бром-феніл, 3-трифторметил-феніл, 4-трифторметилфеніл; та на додаток до зазначених вище груп: 2-хлор-феніл, 3,4-дифтор-феніл, 2-метоксифеніл, 4-метокси-феніл, 3-ціано-феніл, 4-ціано-феніл, 3-трифторметокси-феніл, та 4трифторметокси-феніл. Термін "гетероарил", якщо явно не зазначено інше, означає від 5- до 10-членне моноциклічне, або біциклічне, ароматичне кільце, яке містить від 1 до, максимум, 3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту та сірки. Приклади таких гетероарильних груп являють собою 5-членні моноциклічні гетероарильні групи, такі як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл та триазоліл; 6-членний моноциклічний гетероарил, такий як піридил, піримідил, піридазиніл та піразиніл; та від 8- дo 10-членний біциклічний гетероарил, такий як індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл (або 9 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензооксазоліл), бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліліл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піразолo[1,5-a]піридил, піразолo[1,5-a]піримідил, імідазо[1,2-a]піридил, 1H-піролo[3,2-b]піридил, 1H-піролo[2,3-b]піридил, піролo[3,2-d]піримідиніл, піролo[2,3-d]піримідиніл, 4H-фуро[3,2-b]піроліл, піролo[2,1-b]тіазоліл, імідазо[2,1-b]тіазоліл та пуриніл. Приклади конкретних 5- або 6-членних гетероарильних груп, які є додатково заміщеними у 1 орто положенні, як використовується для групи Ar , являють собою зазначені вище 5- або 6членні гетероарильні групи, особливо 5-членні гетероарильні групи оксазолілу, ізоксазолілу, тіофенілу, тіазолілу, ізотіазолілу; та 6-членні гетероарильні групи піридилу, піримідилу та піразинілу. У під-варіанті здійснення, приклади являють собою оксазоліл (особливо оксазол-4,5дііл (зокрема 2-метил-оксазол-4,5-дііл), ізоксазоліл (особливо ізоксазол-3,4-дііл, зокрема 5метил-ізоксазол-3,4-дііл), тіазоліл (особливо тіазол-4,5-дііл, зокрема 2-метил-тіазол-4,5-дііл, 2циклопропіл-тіазол-4,5-дііл, 2-диметиламіно-тіазол-4,5-дііл, 2-(1-піролідиніл)-тіазол-4,5-дііл) та тіофеніл (особливо тіофен-2,3-дііл, зокрема тіофен-2,3-дііл, 5-метил-тіофен-2,3-дііл); рівно як і піридил (особливо піридин-2,3-дііл, зокрема піридин-2,3-дііл, 6-метил-піридин-2,3-дііл), піримідил (особливо піримідин-4,5-дііл, зокрема піримідин-4,5-дііл, 2-метил-піримідин-4,5-дііл), та піразиніл (особливо піразин-2,3-дііл, зокрема піразин-2,3-дііл). Ці групи є, щонайменше, монозаміщеними у орто положенні, та переважно та незалежно не несуть додатковий замісник або несуть один додатковий замісник, як явно зазначено. Зокрема такий необов'язковий додатковий замісник може незалежно бути вибраним з (C1-4)алкілу (особливо метилу); (C3-6)циклоалкілу 10 11 10 11 (особливо циклопропілу); -NR R , де R та R незалежно являють собою (C1-4)алкіл 10 11 (особливо метил), або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену. У під-варіанті здійснення, такий необов'язковий додатковий замісник може незалежно бути вибраним з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, (C3-6)циклоалкілу, галогену, ціано групи, (C 1-3)фторалкілу, 10 11 (C1-3)фторалкокси групи, та -NR R [де особливо оксазолільні групи не несуть додатковий замісник або несуть один додатковий замісник, вибраний з (C 1-4)алкілу, (C3-6)циклоалкілу, 10 11 NR R ; тіазолільні групи не несуть додатковий замісник або несуть один додатковий замісник, 10 11 вибраний з (C1-4)алкілу, (C3-6)циклоалкілу, -NR R , та фенілу, який є незаміщеним, або моноабо ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену (особливо метилу, циклопропілу та фенілу, який є незаміщеним або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену; особливо метилу та циклопропілу); тіофенільні, піридинільні та піримідинільні групи не несуть додатковий замісник або несуть один додатковий замісник, вибраний з (C1-4)алкілу (особливо метилу); та піразинільна група не несе додатковий замісник. Зазначені вище групи є переважно приєднаними до решти частини молекули (тобто, карбонільна група) у положенні 4 груп оксазолілу, ізоксазолілу або тіазолілу; у положенні 2 груп піридилу або піразинілу; у положенні 2 групи тіофенілу; та у положенні 5 групи піримідинілу. У ще одному підваріанті здійснення, конкретні приклади таких груп являють собою 2-метил-тіазол-4,5-дііл, 2циклопропіл-тіазол-4,5-дііл, 2-диметиламіно-тіазол-4,5-дііл, тіофен-2,3-дііл; рівно як і 6-метилпіридин-2,3-дііл, 6-метил-піридин-3,4-дііл, 2-метил-піримідин-4,5-дііл, піримідин-4,5-дііл, та піразин-2,3-дііл. Додаткові конкретні приклади являють собою 2-(4-фтор-2-метокси-феніл)тіазол-4,5-дііл, 2-(2-метокси-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(3-метокси-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(4метокси-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(3,4-диметил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(2,3-дифтор-феніл)тіазол-4,5-дііл, 2-(2,5-дифтор-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(4-фтор-2-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2(4-фтор-3-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(2-фтор-4-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(3-хлор-4метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(3-ціано-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(2-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(3-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(4-метил-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(2-фтор-феніл)-тіазол-4,5дііл, 2-(3-фтор-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(4-фтор-феніл)-тіазол-4,5-дііл, 2-(2-хлор-феніл)-тіазол4,5-дііл, 2-(3-хлор-феніл)-тіазол-4,5-дііл, та 2-феніл)-тіазол-4,5-дііл. Приклади конкретних 5- або 6-членних гетероарильних груп, які являють собою замісники 1 групи Ar , являють собою зазначені вище 5- або 6-членні гетероарильні групи; особливо 5членні гетероарильні групи оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тієнілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, та 6-членні гетероарильні групи піридилу, піримідилу, піразинілу та піридазинілу. У під-варіанті здійснення, такі групи являють собою особливо піразоліл, триазоліл, піридиніл та піримідиніл, особливо піразол-1-іл, піримідин2-іл, та [1,2,3]триазол-2-іл. Зазначені вище групи можуть бути незаміщеними або заміщеними, як явно зазначено; де піразол-1-ільна, та [1,2,3]триазол-2-ільна групи є переважно 10 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 незаміщеними. Конкретні приклади являють собою піразол-1-іл, [1,2,3]триазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл, 6-метокси-піридин-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, та піримідин-2-іл [особливо 5-членну гетероарильну групу [1,2,3]триазол-2-ілу; та 6-членну гетероарильну групу піримідин-2-ілу]. Додаткові варіанти здійснення винаходу представлені далі у описі: 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 здійснення від 1) до 3), де один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень 3 2 або метил (де особливо R являє собою водень та R являє собою водень або метил). 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 4a 4b 4a здійснення від 1) до 4), де R та R являють собою водень; або R являє собою метокси або 4b 4a 4b фтор, та R являє собою водень; або R та R разом являють собою групу H2C=; де, у 3 4a 4b випадку, коли R є відмінним від водню, обидва R та R являють собою водень. 6) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 3), де 2 3 - один з R та R являє собою водень, та інший являє собою водень або метил (де особливо 3 2 R являє собою водень та R являє собою водень або метил); та 4a 4b 4a 4b - R та R являють собою водень; або R являє собою метокси або фтор, та R являє 4a 4b 3 собою водень; або R та R разом являють собою групу H2C=; де, у випадку, коли R являє 4a 4b собою метил, обидва R та R являють собою водень. 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 3), де 3 - R являє собою водень; 2 - R являє собою водень або метил; та 4a 4b 4a 4b - R та R являють собою водень; або R являє собою метокси або фтор, та R являє 4a 4b собою водень; або R та R разом являють собою групу H2C=. 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4a 4b здійснення від 1) до 3), де R , R , R та R являють собою водень. 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4a здійснення від 1) до 3), де R являє собою водень або метил; R являє собою водень; та R та 4b 4a 4b R являють собою водень, або R та R разом являють собою групу H2C=. 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4a 4b здійснення від 1) до 3), де R являє собою водень або метил (особливо метил); та R , R та R являють собою водень. 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4a здійснення від 1) до 3), де R являє собою водень або метил; R являє собою водень; та R та 4b R разом являють собою групу H2C=. 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 2 3 4a здійснення від 1) до 3), де R являє собою водень або метил; R являє собою водень; R являє 4a 4b собою метокси або фтор (особливо R являє собою метокси); та R являє собою водень. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 3 2 4a 4b здійснення від 1) до 3), де R являє собою метил та R , R та R являють собою водень. 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 4a 4b 2 3 здійснення від 1) до 3), де обидва R та R являють собою фтор та R та R являють собою водень. 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 5 будь-яким з варіантів здійснення 1), 2), або 4) - 14), де (R )n являє собою один або два 5 необов'язкові замісники (тобто, n являє собою ціле число 0, 1, або 2) (особливо (R )n являє собою один або два замісники; тобто, n являє собою ціле число 1 або 2), незалежно вибрані з (C1-4)алкілу (особливо метилу), (C1-4)алкокси (особливо метокси), галогену (особливо фтору, хлору або брому), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), (C1-3)фторалкілу (особливо трифторметилу), (C1-3)фторалкокси (особливо трифторметокси), (C1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), та ціано групи. 11 UA 112586 C2 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14); або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з будьяким з варіантів здійснення від 1) до 14), де фрагмент 5 10 15 20 25 30 35 40 являє собою фрагмент ; де 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою один або два необов'язкові замісники (тобто, 14 15 16 17 14 15 16 17 щонайменше, два R , R , R та R являють собою водень) [особливо R , R , R та R разом 14 15 16 17 являють собою один або два замісники (тобто, щонайменше, два R , R , R та R являють 14 15 16 17 собою водень та, щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню)], де 14 17 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-4)алкокси-карбоніл- (особливо H3CO-CO-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-), гідрокси групу або нітро групу; та 15 16 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-3)фторалкокси групу (особливо трифторметокси), (C 1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-) або ціано групу; 14 15 16 17 або R та R разом, або R та R разом, являють собою групу -O-CH2-CH2-O-; 15 16 або R та R разом являють собою конденсовану фенільну групу, яка, разом з бензімідазольним фрагментом, до якого вона сконденсована, утворює 1H-нафто[2,3-d]імідазол2-ільну групу. 17) Ще один варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будьяким з варіантів здійснення від 3) до 14); або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 14), де фрагмент являє собою фрагмент ; де 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою один або два необов'язкові замісники [особливо 14 15 16 17 14 R , R , R та R разом являють собою один або два замісники (тобто, щонайменше, два R , 15 16 17 14 15 16 17 R , R та R являють собою водень та, щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню)], де 14 17 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, або (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил); та 15 16 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-3)фторалкокси групу (особливо трифторметокси), (C 1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), або ціано групу. 18) Ще один варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будьяким з варіантів здійснення від 3) до 14); або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 14), де фрагмент являє собою фрагмент ; де 12 UA 112586 C2 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою один або два замісники (тобто, щонайменше, два 15 16 17 14 15 16 17 R , R , R та R являють собою водень та, щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню), де 15 16 - один з R та R являє собою (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-3)фторалкокси групу (особливо трифторметокси) або ціано групу; 14 17 - або один з R та R являє собою (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, або (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил); 15 16 та замісник, що залишився, якщо є присутнім, являє собою один з R та R , що являє собою (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси) або галоген. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 1) до 18), де R являє собою водень. 20) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 1) до 18), де R являє собою (C1-4)алкіл (особливо метил або етил, особливо метил). 21) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 1) до 20), де Ar являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, моно-, ди-, або три-заміщеним (особливо незаміщений, моно-, або дизаміщеним), де замісники є незалежно вибраними з (C 1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксол-5-іл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси 10 11 10 11 10 11 групи; та -NR R , де R та R незалежно являють собою (C1-4)алкіл, або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце. 22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I) або (II) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 20); або з урахуванням змін сполук формули (III) у 1 відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 20); де Ar являє собою феніл або 5або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, або моно-, або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-2)алкілу, (C1-2)алкокси групи, галогену, ціано групи, трифторметилу та трифторметокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксоліл; або зазначений орто-замісник являє собою 2-(3-метокси-феніл)-етиніл; 14 5 10 15 20 25 30 35 40 13 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з метилу; метокси групи; циклопропілу; галогену; ціано групи; трифторметилу; трифторметокси групи; диметиламіно групи; піролідин-1-ілу; незаміщеного піридинілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з метилу, метокси групи, ціано групи та галогену. 23) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 20), де 1 - Ar являє собою 5-членний гетероарил, де 5-членний гетероарил є моно- або дизаміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений орто-замісник являє собою феніл або 6-членний гетероарил (особливо піридил), де феніл або 6-членний гетероарил є незалежно незаміщеним, моно-, ди- або три-заміщеним (особливо незаміщений, моно-, або ди-заміщеним), де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та(C1-3)фторалкокси групи [де феніл є особливо незаміщеним, або моно-, або ди-заміщеним за допомогою (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, (C 1-3)фторалкілу або (C1-3)фторалкокси групи; та 6-членний гетероарил являє собою особливо піридил, який є монозаміщеним за допомогою (C1-4)алкокси групи]; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу 10 11 10 11 (особливо метилу); (C3-6)циклоалкілу (особливо циклопропілу); -NR R , де R та R 10 11 незалежно являють собою (C1-4)алкіл (особливо метил), або R та R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове кільце; та феніл, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену (особливо інший із зазначених замісників являє собою метил або циклопропіл); 1 - або Ar являє собою 6-членний гетероарил, де 6-членний гетероарил є моно-, ди-, або тризаміщеним (особливо моно- або ди-заміщеним); де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де - зазначений орто-замісник являє собою незаміщений 5-членний гетероарил (особливо 1 піразол-1-іл або [1,2,3]триазол-2-іл, особливо у випадку, коли Ar являє собою піридил); - або зазначений орто-замісник являє собою феніл, який є незаміщеним, моно-, ди-, або тризаміщений (особливо незаміщений, моно-, або ди-заміщений), де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи (особливо (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену та (C1-3)фторалкілу); - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, та (C1-3)фторалкілу (особливо (C1-4)алкілу, та галогену; особливо метилу); 1 - або Ar являє собою феніл, який є моно-, ди-, або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де - зазначений орто-замісник являє собою феніл, який є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним (особливо незаміщеним, моно- або ди-заміщеним), де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу та (C1-3)фторалкокси групи; - або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксол-5-іл; - або зазначений орто-замісник являє собою 6-членний гетероарил, який є незаміщеним, моно- або ди-заміщеним (особливо незаміщеним або моно-заміщеним), де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену та (C1-3)фторалкілу (особливо моно-заміщеним за допомогою (C1-4)алкілу або (C1-4)алкокси групи); - або зазначений орто-замісник являє собою 5-членний гетероарил, який є незаміщеним, моно- або ди-заміщеним (особливо незаміщеним або моно-заміщеним), де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену та (C1-3)фторалкілу (особливо (C1-4)алкілу, особливо метилу); - або зазначений орто-замісник являє собою 2-(3-метокси-феніл)-етиніл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси групи; незаміщеного піридинілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, ціано групи та галогену 14 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 [особливо вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи; особливо з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи та галогену]. 24) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 23), де одна або обидві з наступних характеристик є присутніми: 1 - у випадку, коли Ar являє собою 5-членну гетероарильну групу, така група являє собою групу оксазолілу, тієнілу або тіазолілу (особливо тіазолільну групу); та/або 1 - у випадку, коли Аr являє собою 6-членну гетероарильну групу, така група являє собою групу піридинілу, піразинілу або піримідинілу (особливо піридинільну групу); де зазначені групи незалежно є заміщеними, як зазначено у будь-якому з попередніх варіантів здійснення. 25) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 24), де одна або обидві з наступних характеристик є присутніми: 1 - у випадку, коли зазначений орто-замісник Ar являє собою 5-членну гетероарильну групу, така група являє собою групу триазолілу (особливо незаміщений [1,2,3]триазол-2-іл), піразолілу (особливо незаміщений піразол-1-іл), оксадіазолілу (особливо 3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл), або тіазолілу (особливо 2-метил-тіазол-4-іл); [особливо така група являє собою [1,2,3]триазол-2іл або піразол-1-іл]; та/або 1 - у випадку, коли зазначений орто-замісник Ar являє собою 6-членну гетероарильну групу, така група являє собою групу піридинілу або піримідинілу (особливо 6-метокси-піридин-3-ілу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу або піримідин-2-ілу; переважно 6-метокси-піридин-3-ілу, піридин-2ілу або піримідин-2-ілу); де зазначені групи незалежно є заміщеними, як зазначено у будь-якому з попередніх варіантів здійснення або як явно зазначено у даному описі. 26) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 1) до 20), де Ar являє собою групу, незалежно вибрану з наступних груп A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L або M: A. ; 30 B. ; C. ; D. ; 35 15 UA 112586 C2 E. ; F. ; 5 G. ; H. ; 16 UA 112586 C2 I. ; J. ; K. 5 ; L. ; 10 M. ; 17 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 де групи, зазначені у A та L, являють собою кращі групи, та де кожна з груп A-M утворює окремий під-варіант здійснення. 27) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з варіантом втілення 16), де 2 3 4a 4b 15 14 - R , R , R , R являють собою водень; R являє собою хлор та R являє собою метил, 16 17 або R являє собою хлор та R являє собою метил, та інший являє собою водень; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретна група для Ar являє собою: . 28) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 2 3 4a 4b 14 15 16 17 варіантом втілення 16), де R , R , R , R , R , R , R та R є охарактеризованими однією або більше з наступних характеристик: 2 3 4a 4b 15 16 14 17 - R , R , R , R , R , та R являють собою водень; один з R та R являє собою -S-CH3, та інший являє собою водень; або 2 3 4a 4b 14 17 15 16 - R , R , R , R , R , та R являють собою водень; один з R та R являє собою -O-CH3 або -S-CH3, та інший являє собою водень; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретна група для Ar являє собою: . 29) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з варіантом втілення 16), де 2 3 4a 4b 15 16 14 17 - R , R , R , R , R , та R являють собою водень; один з R та R являє собою -S-CH3, та інший являє собою водень; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 30) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 2 3 4a 4b 14 15 16 17 варіантом втілення 16), де R , R , R , R , R , R , R та R є охарактеризованими однією або більше (у будь-якій комбінації), або всіма з наступних характеристик: 2 3 4a 4b 17 14 15 16 - R , R , R , R , R , та R являють собою водень, один з R та R являє собою -O-CH3 або -S-CH3, та інший являє собою водень; або 2 3 4a 4b 15 14 - R являє собою метил; R , R , та R являють собою водень; R являє собою хлор та R 16 17 являє собою метил, або R являє собою хлор та R являє собою метил, та інші являють собою водень; або 2 3 4a 4b 14 17 16 15 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою метил; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 18 UA 112586 C2 5 31) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з варіантом втілення 16), де 2 3 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою метил; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 10 15 32) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з варіантом втілення 16), де 2 3 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою метокси групу; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 20 25 30 33) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 2 3 4a 4b 14 15 16 17 варіантом втілення 16), де R , R , R , R , R , R , R та R є охарактеризованими однією або більше з наступних характеристик: 2 3 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; один з R та R являє собою трифторметил, та інший являє собою водень, хлор або фтор; 2 3 4a 4b 14 16 - R являє собою метил; R , R , та R являють собою водень; R являє собою хлор та R 17 15 являє собою трифторметил, або R являє собою хлор та R являє собою трифторметил, та інший являє собою водень; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретна група для Ar являє собою: . 19 UA 112586 C2 5 10 15 20 34) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 2 3 4a 4b 14 15 16 17 варіантом втілення 16), де R , R , R , R , R , R , R та R є охарактеризованими однією або більше (у будь-якій комбінації), або всіма з наступних характеристик: 3 2 4a 4b 14 - R являє собою метил; R , R , та R , являють собою водень; R являє собою метил та 15 17 16 R являє собою хлор, або R являє собою метил та R являє собою хлор, та інший являє собою водень; або 3 2 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; один з R та R являє собою метил, та інший являє собою хлор; або 3 2 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою метил; або 3 2 4a 4b 14 16 - R являє собою метил; R , R , та R являють собою водень; R являє собою метил та R 17 15 являє собою хлор, або R являє собою метил та R являє собою хлор, та інший являє собою водень; або 3 2 4a 4b 14 16 - R являє собою метил; R , R , та R являють собою водень; R являє собою метил та R 17 15 являє собою бром, або R являє собою метил та R являє собою бром, та інший являє собою водень; або 3 2 4a 4b 14 17 15 16 - R являє собою метил; R , R , R , R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою метокси групу; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 20 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 35) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з 2 3 4a 4b 14 15 16 17 варіантом втілення 16), де R , R , R , R , R , R , R та R є охарактеризованими однією або більше (у будь-якій комбінації), або всіма з наступних характеристик: 2 3 4b 4a 14 - R , R , та R являють собою водень; R являє собою метокси групу; R являє собою 15 17 16 метил та R являє собою водень або хлор, або R являє собою метил та R являє собою водень або хлор, та інший являє собою водень; або 2 3 4a 4b 14 - R , R , та R являють собою водень; R являє собою метокси групу; R являє собою 15 17 16 метил та R являє собою водень або хлор, або R являє собою метил та R являє собою водень або хлор, та інший являє собою водень; або 2 3 4b 4a 14 15 - R , R , та R являють собою водень; R являє собою фтор; R являє собою метил та R 17 16 являє собою водень або хлор, або R являє собою метил та R являє собою водень або хлор, та інший являє собою водень; або 2 3 4a 4b 14 15 - R , R , та R являють собою водень; R являє собою фтор; R являє собою метил та R 17 16 являє собою водень або хлор, або R являє собою метил та R являє собою водень або хлор, та інший являє собою водень; або 2 3 4a 4b 14 - R та R являють собою водень; R та R обидва являють собою фтор; R являє собою 15 17 16 метил та R являє собою водень або хлор, або R являє собою метил та R являє собою водень або хлор, та інший являє собою водень; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де, 1 у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar являють собою: . 36) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (III) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 3) до 14), або до сполук формули (I) або (II) у відповідності з варіантом втілення 16), де 2 3 4a 4b 14 15 16 - R та R являють собою водень, R та R разом являють собою H2C=, та R , R , R та 17 14 15 16 17 R разом являють собою один або два замісники (тобто, два або три R , R , R та R являють собою водень), де 14 - R являє собою водень або метокси групу; 15 - R являє собою водень, хлор, метил або метокси групу; 16 - R являє собою водень, метил, хлор, метокси групу, трифторметокси групу, трет-бутил або -S-CH3; та 17 - R являє собою водень, метил, метокси групу, бром або –S-CH3; 1 та Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); де 1 конкретні групи для Ar являють собою: . 37) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 27) до 36), де R являє собою водень. 21 UA 112586 C2 5 38) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів 1 здійснення від 27) до 36), де R являє собою (C1-4)алкіл (особливо метил або етил, особливо метил). 39) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 26); де фрагмент , відповідно фрагмент вибрану з наступних груп A, B, або C: A. , являє собою групу, незалежно ; 10 B. ; 22 UA 112586 C2 C. 5 10 15 20 25 30 ; де слід розуміти, що бензімідазолільні фрагменти груп A та B можуть бути присутніми у вигляді таутомерів; та де групи, зазначені у групі A є кращими групами. 40) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 14); де 2 3 4a 4b - R являє собою метил; та R , R , та R являють собою водень (у цьому випадку даний варіант здійснення являє собою конкретний варіант здійснення для сполук формули (V) нижче); або 3 2 4a 4b R являє собою метил; та R , R , та R являють собою водень (у цьому випадку даний варіант здійснення являє собою конкретний варіант здійснення для сполук формули (VI) нижче); - фрагмент являє собою фрагмент ; де 1 R являє собою водень; та 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою один або два замісники [тобто, щонайменше, два 14 15 16 17 14 15 16 17 R , R , R та R являють собою водень та, щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню]; де 15 16 - один з R та R являє собою метил, метокси групу, фтор, хлор, бром, трифторметил або трифторметокси групу; 14 17 15 16 - один з R та R , або інший R та R , являє собою водень, метил, метокси групу, фтор, або хлор; 14 15 16 17 - та інший R , R , R та R являє собою водень; де, у під-варіанті здійснення, конкретні бензімідазольні фрагменти є незалежно вибраними з наступних груп: ; де слід розуміти, що зазначені бензімідазолільні фрагменти можуть бути присутніми у вигляді таутомерів; та 1 - Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); 1 де, у під-варіанті здійснення, конкретні групи Ar є незалежно вибраними з наступних груп A, B, C, D, або E: A. B. C. 23 UA 112586 C2 ; ; ; D. ; E. 5 10 15 20 25 ; 1 де, у ще одному під-варіанті здійснення, Ar являє собою групу, яка є особливо вибраною з груп, зазначених у групі A. 41) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 14); де 2 3 4a 4b - R являє собою метил; та R , R , та R являють собою водень (у цьому випадку даний варіант здійснення являє собою конкретний варіант здійснення для сполук формули (V) нижче); або 3 2 4a 4b R являє собою метил; та R , R , та R являють собою водень (у цьому випадку даний варіант здійснення являє собою конкретний варіант здійснення для сполук формули (VI) нижче); - фрагмент являє собою фрагмент ; де 1 R являє собою водень; та 14 15 16 17 R , R , R та R приймають наступні значення: 15 16 16 15 - R являє собою хлор та R являє собою метил, або R являє собою хлор та R являє 14 17 собою метил, та R та R являють собою водень; 15 14 16 17 - або R являє собою хлор та R являє собою метил, або R являє собою хлор та R 14 15 16 17 являє собою метил, та інший з R , R , R та R являє собою водень; 16 14 15 17 - або R являє собою хлор та R являє собою метил, або R являє собою хлор та R 14 15 16 17 являє собою метил, та інший з R , R , R та R являє собою водень; 15 16 16 15 - R являє собою бром та R являє собою фтор, або R являє собою бром та R являє 14 17 собою фтор, та R та R являють собою водень; 16 14 15 17 - або R являє собою бром та R являє собою метил, або R являє собою бром та R 14 15 16 17 являє собою метил, та інший з R , R , R та R являє собою водень; 15 16 14 17 - або R та R обидва являють собою метокси групу, та R та R являють собою водень; 15 16 15 16 - або один з R та R являє собою трифторметил, інший з R та R являє собою водень 14 17 або хлор; та R та R являють собою водень; 15 16 15 16 14 - або один з R та R являє собою трифторметокси групу, та інший з R та R , та R та 17 R являє собою водень; де, у під-варіанті здійснення, конкретні бензімідазольні фрагменти є незалежно вибраними з наступних груп: 24 UA 112586 C2 5 ; де слід розуміти, що зазначені бензімідазолільні фрагменти можуть бути присутніми у вигляді таутомерів; та 1 - Ar приймає значення, як зазначено у будь-якому з варіантів здійснення від 21) до 26); 1 де, у під-варіанті здійснення, конкретні групи для Ar є незалежно вибраними з наступних груп A, B, C, D, або E: A. B. C. ; ; ; D. ; E. 10 15 20 25 30 . 1 де, у ще одному під-варіанті здійснення, Ar являє собою групу, яка є особливо вибраною з груп, зазначених у групі A. 42) Винахід, таким чином, відноситься до сполук формули (I), як визначено у варіанті здійснення 1), сполук формули (II), як визначено у варіанті здійснення 2), сполук формули (III), як визначено у варіанті 3); або до таких сполук додатково обмежених характеристиками будьякого одного з варіантів здійснення від 6) до 41), у відповідності з урахуванням їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарських засобів, особливо при лікуванні психічних розладів, пов'язаних з орексинергічною дисфункцією, де розлади являють собою такі, як визначено нижче та які особливо, вибрані з розладів сну, тривожних розладів, залежностей, когнітивних дисфункцій, розладів настрою, або порушень апетиту. Для уникнення яких-небудь сумнівів, особливо наступні варіанти здійснення зв'язані зі сполуками формули (I), (II), та (III), таким чином, можливі та призначені та при цьому окремо розкриваються у індивідуалізованій формі: 1. 6+1, 17+1, 17+6+1, 18+1, 18+6+1, 19+1, 19+6+1, 19+17+1, 19+17+6+1, 19+18+1, 19+18+6+1, 22+1, 22+6+1, 22+17+1, 22+17+6+1, 22+18+1, 22+18+6+1, 22+19+1, 22+19+6+1, 22+19+17+1, 22+19+17+6+1, 22+19+18+1, 22+19+18+6+1, 23+1, 23+6+1, 23+17+1, 23+17+6+1, 23+18+1, 23+18+6+1, 23+19+1, 23+19+6+1, 23+19+17+1, 23+19+17+6+1, 23+19+18+1, 23+19+18+6+1, 24+1, 24+6+1, 24+17+1, 24+17+6+1, 24+18+1, 24+18+6+1, 24+19+1, 24+19+6+1, 24+19+17+1, 24+19+17+6+1, 24+19+18+1, 24+19+18+6+1, 24+22+1, 24+22+6+1, 24+22+17+1, 24+22+17+6+1, 24+22+18+1, 24+22+18+6+1, 24+22+19+1, 24+22+19+6+1, 24+22+19+17+1, 24+22+19+17+6+1, 24+22+19+18+1, 24+22+19+18+6+1, 24+23+1, 24+23+6+1, 24+23+17+1, 24+23+17+6+1, 24+23+18+1, 24+23+18+6+1, 24+23+19+1, 24+23+19+6+1, 24+23+19+17+1, 24+23+19+17+6+1, 24+23+19+18+1, 24+23+19+18+6+1, 25+1, 25+6+1, 25+17+1, 25+17+6+1, 25+18+1, 25+18+6+1, 25+19+1, 25+19+6+1, 25+19+17+1, 25+19+17+6+1, 25+19+18+1, 25+19+18+6+1, 25+22+1, 25+22+6+1, 25+22+17+1, 25+22+17+6+1, 25+22+18+1, 25+22+18+6+1, 25+22+19+1, 25+22+19+6+1, 25+22+19+17+1, 25+22+19+17+6+1, 25+22+19+18+1, 25 UA 112586 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 25+22+19+18+6+1, 25+23+1, 25+23+6+1, 25+23+17+1, 25+23+17+6+1, 25+23+18+1, 25+23+18+6+1, 25+23+19+1, 25+23+19+6+1, 25+23+19+17+1, 25+23+19+17+6+1, 25+23+19+18+1, 25+23+19+18+6+1, 25+24+1, 25+24+6+1, 25+24+17+1, 25+24+17+6+1, 25+24+18+1, 25+24+18+6+1, 25+24+19+1, 25+24+19+6+1, 25+24+19+17+1, 25+24+19+17+6+1, 25+24+19+18+1, 25+24+19+18+6+1, 25+24+22+1, 25+24+22+6+1, 25+24+22+17+1, 25+24+22+17+6+1, 25+24+22+18+1, 25+24+22+18+6+1, 25+24+22+19+1, 25+24+22+19+6+1, 25+24+22+19+17+1, 25+24+22+19+17+6+1, 25+24+22+19+18+1, 25+24+22+19+18+6+1, 25+24+23+1, 25+24+23+6+1, 25+24+23+17+1, 25+24+23+17+6+1, 25+24+23+18+1, 25+24+23+18+6+1, 25+24+23+19+1, 25+24+23+19+6+1, 25+24+23+19+17+1, 25+24+23+19+17+6+1, 25+24+23+19+18+1, 25+24+23+19+18+6+1, 26+1, 26+6+1, 26+17+1, 26+17+6+1, 26+18+1, 26+18+6+1, 26+19+1, 26+19+6+1, 26+19+17+1, 26+19+17+6+1, 26+19+18+1, 26+19+18+6+1, 39+1, 39+6+1, 39+22+1, 39+22+6+1, 39+23+1, 39+23+6+1, 39+24+1, 39+24+6+1, 39+24+22+1, 39+24+22+6+1, 39+24+23+1, 39+24+23+6+1, 39+25+1, 39+25+6+1, 39+25+22+1, 39+25+22+6+1, 39+25+23+1, 39+25+23+6+1, 39+25+24+1, 39+25+24+6+1, 39+25+24+22+1, 39+25+24+22+6+1, 39+25+24+23+1, 39+25+24+23+6+1, 39+26+1, 39+26+6+1, 39+26+10+1, 39+26+13+1, 40+1, 41+1; 2. 6+2, 17+2, 17+6+2, 18+2, 18+6+2, 19+2, 19+6+2, 19+17+2, 19+17+6+2, 19+18+2, 19+18+6+2, 22+2, 22+6+2, 22+17+2, 22+17+6+2, 22+18+2, 22+18+6+2, 22+19+2, 22+19+6+2, 22+19+17+2, 22+19+17+6+2, 22+19+18+2, 22+19+18+6+2, 23+2, 23+6+2, 23+17+2, 23+17+6+2, 23+18+2, 23+18+6+2, 23+19+2, 23+19+6+2, 23+19+17+2, 23+19+17+6+2, 23+19+18+2, 23+19+18+6+2, 24+2, 24+6+2, 24+17+2, 24+17+6+2, 24+18+2, 24+18+6+2, 24+19+2, 24+19+6+2, 24+19+17+2, 24+19+17+6+2, 24+19+18+2, 24+19+18+6+2, 24+22+2, 24+22+6+2, 24+22+17+2, 24+22+17+6+2, 24+22+18+2, 24+22+18+6+2, 24+22+19+2, 24+22+19+6+2, 24+22+19+17+2, 24+22+19+17+6+2, 24+22+19+18+2, 24+22+19+18+6+2, 24+23+2, 24+23+6+2, 24+23+17+2, 24+23+17+6+2, 24+23+18+2, 24+23+18+6+2, 24+23+19+2, 24+23+19+6+2, 24+23+19+17+2, 24+23+19+17+6+2, 24+23+19+18+2, 24+23+19+18+6+2, 25+2, 25+6+2, 25+17+2, 25+17+6+2, 25+18+2, 25+18+6+2, 25+19+2, 25+19+6+2, 25+19+17+2, 25+19+17+6+2, 25+19+18+2, 25+19+18+6+2, 25+22+2, 25+22+6+2, 25+22+17+2, 25+22+17+6+2, 25+22+18+2, 25+22+18+6+2, 25+22+19+2, 25+22+19+6+2, 25+22+19+17+2, 25+22+19+17+6+2, 25+22+19+18+2, 25+22+19+18+6+2, 25+23+2, 25+23+6+2, 25+23+17+2, 25+23+17+6+2, 25+23+18+2, 25+23+18+6+2, 25+23+19+2, 25+23+19+6+2, 25+23+19+17+2, 25+23+19+17+6+2, 25+23+19+18+2, 25+23+19+18+6+2, 25+24+2, 25+24+6+2, 25+24+17+2, 25+24+17+6+2, 25+24+18+2, 25+24+18+6+2, 25+24+19+2, 25+24+19+6+2, 25+24+19+17+2, 25+24+19+17+6+2, 25+24+19+18+2, 25+24+19+18+6+2, 25+24+22+2, 25+24+22+6+2, 25+24+22+17+2, 25+24+22+17+6+2, 25+24+22+18+2, 25+24+22+18+6+2, 25+24+22+19+2, 25+24+22+19+6+2, 25+24+22+19+17+2, 25+24+22+19+17+6+2, 25+24+22+19+18+2, 25+24+22+19+18+6+2, 25+24+23+2, 25+24+23+6+2, 25+24+23+17+2, 25+24+23+17+6+2, 25+24+23+18+2, 25+24+23+18+6+2, 25+24+23+19+2, 25+24+23+19+6+2, 25+24+23+19+17+2, 25+24+23+19+17+6+2, 25+24+23+19+18+2, 25+24+23+19+18+6+2, 26+2, 26+6+2, 26+17+2, 26+17+6+2, 26+18+2, 26+18+6+2, 26+19+2, 26+19+6+2, 26+19+17+2, 26+19+17+6+2, 26+19+18+2, 26+19+18+6+2, 37+34+26+10+2, 37+34+26+13+2, 39+2, 39+6+2, 39+22+2, 39+22+6+2, 39+23+2, 39+23+6+2, 39+24+2, 39+24+6+2, 39+24+22+2, 39+24+22+6+2, 39+24+23+2, 39+24+23+6+2, 39+25+2, 39+25+6+2, 39+25+22+2, 39+25+22+6+2, 39+25+23+2, 39+25+23+6+2, 39+25+24+2, 39+25+24+6+2, 39+25+24+22+2, 39+25+24+22+6+2, 39+25+24+23+2, 39+25+24+23+6+2, 39+26+2, 39+26+6+2, 39+26+10+2, 39+26+13+2, 40+2, 41+2; 3. 24+23+3, 25+23+3, 25+24+3, 25+24+23+3, 37+34+25+24+23+3. У зазначеному вище переліку цифри відносяться до варіантів здійснення в залежності від їх нумерації, наданою вище, де "+" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуальні варіанти здійснення розділяються комами. Іншими словами, "39+26+6+2" наприклад, відноситься до варіанту здійснення 39) в залежності від варіанту здійснення 26), в залежності від варіанту здійснення 6), в залежності від варіанту здійснення 2), тобто, варіант здійснення "39+26+6+2" відповідає сполукам формули (II) у відповідності з варіантом втілення 2) додатково обмеженого з урахуванням всіх особливостей варіантів 6), 26), та 39). 26 UA 112586 C2 43) Додатковий аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) у відповідності з варіантом втілення 1), а також до сполук формули (IV); де абсолютна конфігурація показана у формулі (IV): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Формула (IV) де 1 - Ar являє собою 5-членний гетероарил, вибраний з оксазолілу, тієнілу, та тіазолілу (особливо тіазолілу), де зазначений 5-членний гетероарил є моно- або ди-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений орто-замісник являє собою феніл або піридил, де феніл або піридил є незалежно незаміщеним, моно- або ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену та (C1-3)фторалкілу, [де феніл є особливо незаміщеним, моно- або ди-заміщеним за допомогою метилу, етилу, метокси групи, галогену або трифторметилу; та піридил є моно-заміщеним за допомогою метокси групи]; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з метилу; циклопропілу; диметиламіно групи; піролідин-1-ілу; та фенілу, який є незаміщеним, або моноабо ди-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з метилу, метокси групи, ціано групи та галогену (особливо інший із зазначених замісників являє собою метил або циклопропіл); 1 - або Ar являє собою 6-членний гетероарил, вибраний з піридинілу, піразинілу та піримідинілу (особливо піридинілу), де зазначений 6-членний гетероарил є моно- або дизаміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де - зазначений орто-замісник являє собою піразол-1-іл або [1,2,3]триазол-2-іл; - або зазначений орто-замісник являє собою феніл, який є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники є незалежно вибраними з метилу, метокси групи, галогену та трифторметилу; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, являє собою метил; 1 - або Ar являє собою феніл, який є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де - зазначений орто-замісник являє собою феніл, який є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники є незалежно вибраними з метилу, метокси групи, галогену, ціано групи, трифторметилу та трифторметокси групи; - або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксол-5-іл; - або зазначений орто-замісник являє собою 2-(3-метокси-феніл)-етиніл; - або зазначений орто-замісник являє собою незаміщений піримідиніл або піридиніл; - або зазначений орто-замісник являє собою незаміщений піразол-1-іл або [1,2,3]триазол-2іл; або оксадіазоліл або тіазоліл, необов'язково моно-заміщений за допомогою метилу (особливо незаміщений піразол-1-іл або [1,2,3]триазол-2-іл); - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з метилу, метокси групи, галогену, ціано групи, трифторметилу, трифторметокси групи, незаміщеного піридинілу, та фенілу, необов'язково моно-заміщеного за допомогою ціано групи [особливо метил, метокси та галоген]; 2 3 2 3 один з R та R являє собою водень, інший з R та R являє собою водень або метил; та 4a 4b 4a R та R незалежно являють собою водень або фтор; або R являє собою метокси групу 4b 4a 4b та R являє собою водень; або R та R разом являють собою групу H2C=; 3 4a 4b де, у випадку, коли R є відмінним від водню, обидва R та R являють собою водень; 2 3 2 3 4a (особливо один з R та R являє собою водень, інший з R та R являє собою метил, та R 4b та R обидва являють собою водень); 27 UA 112586 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R являє собою водень, метил, етил, циклопропіл-метил, 2-фтор-етил або 2-метокси-етил (особливо водень); та 14 15 16 17 R , R , R та R разом являють собою від одного до трьох необов'язкових замісників 14 15 16 17 14 15 16 (тобто, щонайменше, один з R , R , R та R являє собою водень) [особливо R , R , R та 17 14 15 R разом являють собою від одного до трьох замісників (тобто, щонайменше, один з R , R , 16 17 14 15 16 17 R та R являє собою водень та щонайменше, один з R , R , R та R є відмінним від водню)], де 14 17 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-4)алкокси-карбоніл- (особливо H3CO-CO-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-), гідрокси групу або нітро групу; та 15 16 - R та R незалежно являють собою водень, (C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси групу (особливо метокси), (C1-4)алкіл-тіо- (особливо H3C-S-), галоген, (C1-3)фторалкіл (особливо трифторметил), (C1-3)фторалкокси групу (особливо трифторметокси), (C 1-3)фторалкіл-тіо- (особливо F3C-S-), гідрокси-(C1-4)алкіл- (особливо HO-CH2-) або ціано групу; 14 15 16 17 або R та R разом, або R та R разом, являють собою групу -O-CH2-CH2-O-; 15 16 або R та R разом являють собою конденсовану фенільну групу, яка, разом з бензімідазольним фрагментом, до якого вона сконденсована, утворює 1H-нафто[2,3-d]імідазол2-ільну групу; за винятком [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][2-(1H-піразол-1-іл)феніл]-метанону; та [(S)-2-(1H-бензімідазол-2-іл)-1-піролідиніл][1,1'-біфеніл]-2-іл-метанону; де всі характеристики, описані у варіантах здійснення від 4) до 42) призначені для застосування з урахуванням змін також до сполук формули (IV) у відповідності з варіантом втілення 43); де особливо наступні варіанти здійснення, таким чином, можливі та призначені та при цьому окремо розкриваються у індивідуалізованій формі: 43. 10+43, 13+43, 18+10+43, 18+13+43, 18+43, 19+10+43, 19+13+43, 19+18+10+43, 19+18+13+43, 19+18+43, 19+43, 26+10+43, 26+13+43, 26+18+10+43, 26+18+13+43, 26+18+43, 26+19+10+43, 26+19+13+43, 26+19+18+10+43, 26+19+18+13+43, 26+19+18+43, 26+19+43, 26+43, 39+10+43, 39+13+43, 39+18+10+43, 39+18+13+43, 39+18+43, 39+19+10+43, 39+19+13+43, 39+19+18+10+43, 39+19+18+13+43, 39+19+18+43, 39+19+43, 39+26+10+43, 39+26+13+43, 39+26+18+10+43, 39+26+18+13+43, 39+26+18+43, 39+26+19+10+43, 39+26+19+13+43, 39+26+19+18+10+43, 39+26+19+18+13+43, 39+26+19+18+43, 39+26+19+43, 39+26+43, 39+43. У переліку вище цифри відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, представленою вище, у той час як "+" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення, як описано вище. 44) Кращий аспект винаходу відноситься до сполук формули (I) у відповідності з варіантом втілення 1), а також до сполук формули (V); де абсолютна конфігурація показана у формулі (V): Формула (V) де 1 Ar являє собою - феніл або 5- або 6-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або 6-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або три-заміщеним; де 1 - один із зазначених замісників є приєднаним у орто-положенні до точки приєднання Ar до решти частини молекули; де зазначений замісник являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил; де зазначений фенільний або 5- або 6-членний гетероарильний замісник є незалежно незаміщеним, моно-, ди-, або три-заміщеним, де замісники є незалежно вибраними з (C1-4)алкілу, (C1-4)алкокси групи, галогену, ціано групи, (C 1-3)фторалкілу, та (C1-3)фторалкокси групи; або зазначений орто-замісник являє собою бензо[1,3]діоксоліл; - та інший із зазначених замісників, якщо є присутнім, є незалежно вибраним з (C 1-4)алкілу; (C1-4)алкокси групи; (C3-6)циклоалкілу; галогену; ціано групи; (C1-3)фторалкілу; (C1-3)фторалкокси 10 11 10 11 10 11 групи; -NR R , де R та R незалежно являють собою водень або (C1-4)алкіл, або R та R 28