Похідні 1,3-тіазолідин-2,4-діону та фармацевтична композиція, що їх містить

Реферат: Винахід стосується хімічних сполук формули І H N O O S R 1 UA 103031 C2 (12) UA 103031 C2 формула І і їх солей. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується інгібіторів або модуляторів активності РІМ-1 та/або РІМ-2, та/або РІМ-3 протеїнкінази або функції ферменту. В інших варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки, описані в даній заявці, і їх застосування для запобігання й лікування станів і захворювань, пов'язаних з РІМ кіназою, переважно злоякісного новоутворення. H N O O S 1 R UA 103031 C2 Галузь техніки, до якої належить винахід Винахід стосується хімічних сполук формули I, H N O O S R 5 10 15 20 1 формула I і їх солей. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується інгібіторів або модуляторів активності PIM-1 та/або PIM-2, та/або PIM-3 протеїнкінази або функції ферменту. В інших варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки, описані в даній заявці, і їх застосування для запобігання й лікування станів і захворювань, зв'язаних з PIM кіназою, переважно злоякісного новоутворення. Передумови створення винаходу PIM-1 ген спочатку був ідентифікований як провірусний інсерційний сайт в Т-клітинній лімфомі, індукованій вірусом мишиного лейкозу Молоні. PIM-1 ген транслює Ser/Thr протеїнкіназу. Відоме сімейство PIM кіназ також включає PIM-2 і PIM-3. Дослідження на мишах свідчать про те, що фізіологічно PIM кінази залучені в передачу сигналів факторами росту й цитокінами. Порушення регуляції експресії PIM відбувається при різних гемопоетичних пухлинах, таких як мієлоїдні й лімфобластні лейкози й лімфоми. PIM кінази також експресуються в сóлідних пухлинах, таких як рак передміхурової залози й рак підшлункової залози, і в трансгенних мишей, які експресують PIM-1, розвивається T-клітинна лімфома. Dhanasekaran і ін., (2001). Nature 412: 822-826 і Li і ін., (2006) Cancer Res 66: 6741-6747. Отже, вважаються, що інгібітори PIM кіназ будуть придатними для лікування та/або запобігання злоякісного новоутворення. Таким чином, існує потреба в ідентифікації інгібіторів PIM кіназ. Сутність винаходу Винахід стосується хімічних сполук формули I, H N O O S R 25 30 1 формула I і їх солей. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується інгібіторів або модуляторів активності PIM-1 та/або PIM-2, та/або PIM-3 протеїнкінази або функції ферменту. В інших варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки, описані в даній заявці, і їх застосування для запобігання й лікування станів і захворювань, зв'язаних з PIM кіназою, переважно злоякісного новоутворення. Докладний опис винаходу Винахід стосується способу лікування або запобігання злоякісного новоутворення, який включає, a) забезпечення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули I, 35 H N O O S R 40 1 формула I, або її фармацевтично прийнятні солі, яка діє шляхом інгібування PIM кінази, де 1 1 R вибирають із карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R необов'язково заміщений одним 2 або декількома, однаковими або різними, R ; 2 R вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C1 1 UA 103031 C2 2 6алкілсульфамоїлу, 5 10 15 20 25 арилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 3 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 3 R вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C16алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де 3 4 R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 4 R вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C16алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де 4 5 R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; і 5 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу; і б) введення вказаної фармацевтичної композиції суб'єктові, у якого діагностовано, проявляються симптоми, або існує ризик злоякісного новоутворення, за умови, що вказана сполука формули I не представляє собою 5-[[2-[(2,6-дихлор-3метилфеніл)аміно]феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіон. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується способу лікування або запобігання злоякісного новоутворення, який включає, a) забезпечення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули I, H N O O S R 30 35 40 45 50 1 формула I, або її солі, яка діє шляхом інгібування PIM кінази, де 1 1 R вибирають із карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R необов'язково заміщений одним 2 або декількома, однаковими або різними, R ; 2 R вибирають із галогену, C1-6алкілу, галогенованого C1-6алкілу, аміно, C1-6алкіламіно, (C12 необов'язково заміщений одним або декількома, 6алкіл)2аміно, і гетероциклілу, де R 3 однаковими або різними, R ; 3 R вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C16алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де 3 4 R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 4 R вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C16алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де 4 5 R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; і 5 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу; і б) введення вказаної фармацевтичної композиції суб'єктові, у якого діагностовано, проявляються симптоми, або існує ризик злоякісного новоутворення в умовах таким чином, що злоякісне новоутворення пригнічують або запобігають. 2 UA 103031 C2 5 У подальших варіантах здійснення, винахід стосується способу лікування злоякісного новоутворення, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули, описану в даній заявці, де вказане злоякісне новоутворення вибирають із лейкозу, лімфоми, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози або інших сóлідних пухлин. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується сполуки формули IA, H N O R 9 O S m X Y n R 15 20 25 30 35 40 45 8 A 5 R 10 R 6 формула IA, або її солі, де, --- окремо в кожному випадку вибирають із простого і подвійного зв'язку; n вибирають із 0, 1, або 2; m вибирають із 0, 1, або 2; 7 A вибирають із N і CR ; 10 11 X вибирають із O, S, CHR і NR ; Y вибирають із N, CH, і C; 5 6 7 R , R , і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, ціано, нітро, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C15 6 7 кожний 6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R , R , і R 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 8 9 R і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, аміно, гідроксилу, меркапто, C18 9 6алкілу, C1-6алкіламіно, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R і R кожний необов'язково 15 заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 10 R вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C110 арилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 6алкілсульфамоїлу, 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 11 R вибирають із водню, формілу, C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C1алкілсульфонілу, арилсульфонілу, C1-6алкоксикарбонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, 6 11 12 де R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, 12 N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R необов'язково 16 заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 15 R вибирають із C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, 15 арилсульфонілу, і C1-6алкоксикарбонілу, де R необов'язково заміщений одним або декількома, 12 однаковими або різними, R ; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, амінометилу, аміноетилу, амінопропілу, амінобутилу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, N-діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, N-метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, Nдиметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, і N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 3 UA 103031 C2 5 6 7 за умови, що R , R , і R усі не представляють собою водень і за умови, що сполука не представляє собою 5-((5-нітро-2-(1-піперидиніл)феніл)метилен)2,4-тіазолідиндіон або 5-((2-(4-морфолініл)-5-нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіон. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується сполуки формули ID, H N O 9 R O S X N n 8 R A 5 R 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R формула ID, або її солі, де, n вибирають із 0, 1, або 2; 7 A вибирають із N і CR ; 10 11 X вибирають із O, S, CHR і NR ; 5 6 7 R , R , і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, ціано, нітро, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C15 6 7 кожний 6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R , R , і R 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 8 9 R і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, аміно, гідроксилу, меркапто, C18 9 6алкілу, C1-6алкіламіно, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R і R кожний необов'язково 15 заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 10 R вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C110 арилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 6алкілсульфамоїлу, 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 11 R вибирають із водню, формілу, C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C16алкілсульфонілу, арилсульфонілу, C1-6алкоксикарбонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, 11 12 де R необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, 12 N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R необов'язково 16 заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 15 R вибирають із C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, 15 арилсульфонілу, і C1-6алкоксикарбонілу, де R необов'язково заміщений одним або декількома, 12 однаковими або різними, R ; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, амінометилу, аміноетилу, амінопропілу, амінобутилу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, N-діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, N-метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, Nдиметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, і N-метил-N-етилсульфамоїлу. У деяких варіантах здійснення стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній 5 6 7 заявці, R , R , і R усі не представляють собою водень. У деяких варіантах здійснення стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній 5 6 7 заявці, R , R , і R не являють собою 5-((5-нітро-2-(1-піперидиніл)феніл)метилен)-2,4тіазолідиндіон або 5-((2-(4-морфолініл)-5-нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіон. 4 UA 103031 C2 У деяких варіантах здійснення, винахід стосується сполуки формули IB, H N O 9 R O S X N n 5 8 R 7 R R 6 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 формула IB, або її солі, де, n вибирають із 0, 1, або 2; 10 11 X вибирають із O, CHR і NR ; 5 6 7 R , R , і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, галогену, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, N-діетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, N-метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, Nдиметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, і N-метил-N-етилсульфамоїлу; 8 9 R і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, аміно, C 1-6алкілу, C1-6алкіламіно, де 8 9 15 R і R кожний необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 10 R вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C 1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C110 арилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 6алкілсульфамоїлу, 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 11 R вибирають із водню, C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, 11 арилсульфонілу, C1-6алкоксикарбонілу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, 12 N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R необов'язково 16 заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 15 R вибирають із C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C1-6алкілсульфінілу, C1-6алкілсульфонілу, 15 арилсульфонілу, і C1-6алкоксикарбонілу, де R необов'язково заміщений одним або декількома, 12 однаковими або різними, R ; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, і N-метил-N-етилсульфамоїл. У деяких варіантах здійснення, стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній заявці, вказана сполука не являє собою, 5-[[2-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]метилен]-2,4тіазолідиндіон або 5-[[2-[(2,6-дихлор-3-метилфеніл)аміно]феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіон. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується сполуки формули IC, 5 UA 103031 C2 H N O O 14 S X R Y n 5 7 R R 6 R 5 10 15 20 25 30 35 формула IC, або її солі, де, n вибирають із 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; 10 11 X вибирають із O, S, CHR і NR ; 13 Y вибирають із O, S, і NR ; 5 6 7 R , R , і R кожний окремо й незалежно вибирають із C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C 1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C15 6 7 кожний 6алкіламіно, C1-6діалкіламіно, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R , R , і R 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 10 R вибирають із водню, C1-6алкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, меркапто, формілу, карбокси, карбамоїлу, C 1-6алкокси, C1-6алкілтіо, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, C110 арилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу, де R 6алкілсульфамоїлу, 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 11 13 14 R , R , і R кожний окремо й незалежно вибирають із водню, C1-6алкілу, C1-6алканоїлу, C111 C1-6алкілсульфонілу, арилсульфонілу, і C1-6алкоксикарбонілу, де R 6алкілсульфінілу, 12 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; 11 14 або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють пяти-, шести- або семичленне гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома, однаковими 12 або різними, R ; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, формілу, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N, N-диметилкарбамоїлу, N, Nдіетилкарбамоїлу, N-метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N, N-диметилсульфамоїлу, N, N-діетилсульфамоїлу, N-метил-N-етилсульфамоїлу, карбоциклілу, арилу, і гетероциклілу. У деяких варіантах здійснення стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній 13 13 заявці, Y представляє собою NR , де R представляє собою C1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній 5 заявці, R представляє собою галогенований C1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення стосовно будь-якої сполуки формули, розкритої в даній 7 заявці, R представляє собою галоген. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується сполуки формули IX, H N O O S 17 R 5 7 R R 6 R формула IX, або її солі, де 6 UA 103031 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R вибирають із водню, C1-6алкокси, карбамоїлу, і галогенованого C1-6алкілу; 6 R вибирають із водню, галогену, C1-6алкокси, і 2-(1-піперидил)етокси; 7 R вибирають із водню, галогену, і C1-6алкокси; 17 17 R представляє собою гетерокарбоциклілу, де R необов'язково заміщений одним або 18 декількома, однаковими або різними, R ; 18 R вибирають із галогену, формілу, аміно, C1-6алкілу, C1-6алкіламіно, (C1-6алкіл)2аміно, 18 карбоциклілу, арилу, гетероциклілу, де R необов'язково заміщений одним або декількома, 19 однаковими або різними, R ; 19 19 R вибирають із аміно, C1-6алкілу, гідрокси, карбоциклілу, і гетероциклілу, де R 20 необов'язково заміщений одним або декількома, однаковими або різними, R ; і 20 R вибирають із аміно, C1-6алкілу, і галогену. 17 У подальших варіантах здійснення, R вибирають із (3R)-3-амінопіролідин-1-ілу, (3R)-3диметиламінопіролідин-1-ілу, (3S)-3-(3-амінопропіламіно)піролідин-1-ілу, (3S)-3-(5амінопентаноїламіно)піролідин-1-ілу, (3S)-3-аміно-1-піперидилу, (3S)-3-амінопіролідин-1-ілу, (3S)-3-диметиламінопіролідин-1-ілу, (3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1-ілу, 1,4-діазепан-1-ілу, 2(1-піперидил)етокси, 2-діетиламіноетокси, 2-диметиламіноетил-метил-аміно, 2-гідроксіетокси, 2морфоліноетокси, 3-(2-аміноетиламіно)піролідин-1-ілу, 3-(2-гідроксіетиламіно)піролідин-1-ілу, 3(2-метиламіноетиламіно)піролідин-1-ілу, 3-(3-амінопропаноїламіно)піролідин-1-ілу, 3-(3амінопропіламіно)піролідин-1-ілу, 3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1-піперидилу, 3(амінометил)-1-піперидилу, 3-(амінометил)піролідин-1-ілу, 3-ацетамідопіролідин-1-ілу, 3амінопіролідин-1-ілу, 3-диметиламінопропокси, 3-диметиламінопропіл-метил-аміно, 3диметиламінопіролідин-1-ілу, 3-гідроксипіролідин-1-ілу, 3-піридилу, 4-(1-метил-4піперидил)піперазин-1-ілу, 4-(1-піперидил)-1-піперидилу, 4-(2-аміноетил)піперазин-1-ілу, 4-(2гідроксіетил)-1,4-діазепан-1-ілу, 4-(2-гідроксіетил)-1-піперидилу, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1ілу, 4-(2-метиламіноетил)піперазин-1-ілу, 4-(2-морфоліноетил)піперазин-1-ілу, 4-(3амінопропаноїл)-1,4-діазепан-1-ілу, 4-(3-амінопропаноїл)піперазин-1-ілу, 4-(3амінопропіл)піперазин-1-ілу, 4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-ілу, 4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5іл)-1-піперидилу, 4-(4-амінобутаноїл)-1,4-діазепан-1-ілу, 4-(4-амінобутаноїл)піперазин-1-ілу, 4-(4хлор-2-фтор-феніл)піперазин-1-ілу, 4-(4-фторфеніл)піперазин-1-ілу, 4-(4піридилметил)піперазин-1-ілу, 4-(5-амінопентаноїл)-1,4-діазепан-1-ілу, 4-(5амінопентаноїл)піперазин-1-ілу, 4-(азетидин-3-карбоніл)піперазин-1-ілу, 4-(бензо[1,3]діоксол-5ілметил)піперазин-1-ілу, 4-(циклопропілметил)піперазин-1-ілу, 4-(гідроксиметил)-1-піперидилу, 4-(піперидин-3-карбоніл)-1,4-діазепан-1-ілу, 4-(піперидин-3-карбоніл)піперазин-1-ілу, 4(піперидин-4-карбоніл)піперазин-1-ілу, 4-[(2-хлорфеніл)метил]піперазин-1-ілу, 4-[3(амінометил)бензоїл]піперазин-1-ілу, 4-[4-(піперазин-1-ілметил)бензоїл]піперазин-1-ілу, 4ацетилпіперазин-1-ілу, 4-аміно-1-піперидилу, 4-бутил-1,4-діазепан-1-ілу, 4циклопентилпіперазин-1-ілу, 4-диметиламіно-1-піперидилу, 4-гідрокси-1-піперидилу, 4ізобутилпіперазин-1-ілу, 4-ізопропілпіперазин-1-ілу, 4-метилпіперазин-1-ілу, 4-морфоліно-1піперидилу, 4-піридилу, 4-піролідин-1-іл-1-піперидилу, 4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-ілу, 4трет-бутилпіперазин-1-ілу, морфоліно, піперазин-1-ілу, і піролідин-1-ілу. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується сполуки, вибраної з: 5-({2-[(3S)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-хлор-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; 5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-хлор-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; 5-{[2-(4-амінопіперидин-1-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-({2-[3-(амінометил)піперидин-1-іл]-3-хлор-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-(1,4-діазепан-1-іл)-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(4-фторфеніл)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({2-[4-(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)піперазин-1-іл]-3-хлор-5(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3тіазолідин-2,4-діону; 7 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-({3-хлор-2-[4-(1-метилетил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-метилпропіл)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(4-хлор-2-фторфеніл)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(піридин-4-ілметил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-хлорбензил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-морфолін-4-ілетил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(диметиламіно)піперидин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-{[3-(диметиламіно)пропіл](метил)аміно}-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-гідроксіетил)-1,4-діазепан-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-{[2-(4-бутил-1,4-діазепан-1-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин2,4-діону; 5-({3-хлор-2-[4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-{[3-хлор-2-морфолін-4-іл-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-{[2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин2,4-діону; 5-{[2-(1,4'-біпіперидин-1’-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-{[3-хлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5-(трифторметил)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-({3-бром-2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; і 5-({2-[(3R, 5S)-3,5-диметилпіперазин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-хлор-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону, (5Z)-5-({3-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 2-{3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]фенокси}ацетаміду; (5Z)-5-{[3-(3-піперидин-1-ілпропокси)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({3-[(4-метилпіперазин-1-іл)метил]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; N-[2-(диметиламіно)етил]-2'-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]-N-метилбіфеніл-4сульфонаміду; 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-5-метоксифеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-5-(трифторметил)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-({5-хлор-2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 8 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-4-метилфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-5-фторфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-5-метилфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; 5-({5-бром-2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({2-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-3-фторфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-({2-хлор-6-[(3S)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-(амінометил)піролідин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-(амінометил)піролідин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-метоксифеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-бромфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-бромфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-етоксифеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(2-метилпропокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(циклогексилметокси)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(циклогексилокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R, 4R)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-{[3-хлор-2-(1,4-діазепан-1-іл)феніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(1-метилетокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-(1-метилетокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-етоксифеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-{[4-(амінометил)бензил]аміно}піперидин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({3-хлор-2-[(3R)-3-{[2-(метиламіно)етил]аміно}піперидин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S, 4S)-3-аміно-4-гідроксипіролідин-1-іл]-3-хлорфеніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({3-хлор-2-[4-метил-3-(метиламіно)піперидин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-{[2-(3-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)-3-хлорфеніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-(2,2,2-трифторетокси)феніл}метиліден)-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(2-метоксіетокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-(2-метоксіетокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(циклопентилокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-(циклобутилокси)феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин2,4-діону; 4-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]бензаміду; 4-[(3S)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]бензаміду; 4-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил] бензойної кислоти; 9 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-[(3S)-3-амінопіролідин-1-іл]-3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил] бензойної кислоти; (5Z)-5-({2-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]біфеніл-3-іл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; 5-{[2-(3-амінопропокси)-5-метоксифеніл]метиліден}-1,3-тіазолідин-2,4-діону; N-{4-[3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]-3-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]феніл}ацетаміду; (5Z)-5-[(3-хлор-2-{(3R)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]піперидин-1-іл}феніл)метиліден]-1,3тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-[(3-хлор-2-{(3R)-3-[(3-гідроксипропіл)аміно]піперидин-1-іл}феніл)метиліден]-1,3тіазолідин-2,4-діону; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-1метил-1H-імідазол-2-карбоксаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-2метоксіацетаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-1метил-1H-піразол-3-карбоксаміду; 2 N -карбамоїл-N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]гліцинаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-2піридин-3-ілацетаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-2піридин-4-ілацетаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-1метил-1H-піразол-4-карбоксаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-2-(1оксидотіоморфолін-4-іл)ацетаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-4сульфамоїлбутанаміду; N'-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-N, Nдиметилбутандиаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]N~2~,N~2~-диметилгліцинаміду; N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин-3-іл]-2ціаноацетаміду; 2 N -ацетил-N-[(3S)-1-{2-хлор-6-[(Z)-(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]феніл}піролідин3-іл]гліцинаміду; (5Z)-5-({3-хлор-2-[(3R)-3-(дипропіламіно)піперидин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4діону; (5Z)-5-[(3-хлор-2-{(3R)-3-[(3,3,3-трифторпропіл)аміно]піперидин-1-іл}феніл)метиліден]-1,3тіазолідин-2,4-діону; 5-[(5-метокси-2-{3-[(1-метилетил)аміно]пропокси}феніл)метиліден]-1,3-тіазолідин-2,4-діону; (5Z)-5-({5-аміно-2-[3-(диметиламіно)піролідин-1-іл]феніл}метиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діону; і 5-[(2-аміно-4,5-диметоксифеніл)метиліден]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, або їх солей. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої зі сполук, розкритих у даній заявці, які являють собою (Z) ізомер. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується будь-якої зі сполук, розкритих у даній заявці, які являють собою (E) ізомер. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується композицій, які містять суміш (Z) і (E) ізомерів. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить заміщений 5-(3-гало-2-[піперидин-1-іл]фенілметиліден)-1,3-тіазолідин-2,4-діон який діє шляхом інгібування PIM кінази. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID, або IX або її фармацевтично прийнятну сіль. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується способу інгібування PIM кінази, який включає, забезпечення сполуки формули I, IA, IB, IC, ID, або IX, як визначено в даній заявці, і змішування PIM кінази й вказаної сполуки в умовах таким чином, що інгібується фосфорилування PIM кінази. 10 UA 103031 C2 5 10 15 У подальших варіантах здійснення, вказаний спосіб представляє собою спосіб в умовах in vitro. У подальших варіантах здійснення, вказаний спосіб представляє собою спосіб в умовах in vivo. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується способу інгібування PIM кінази в суб'єкта, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул, описаних у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі. У подальших варіантах здійснення, вказану PIM кіназу вибирають із PIM-1, PIM-2, і PIM-3. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID, або IX, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для приготування лікарського засобу для одержання інгібючої дії по відношенню до PIM кінази в суб'єкта. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID, або IX, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці, для приготування лікарського засобу для одержання протиракової дії в суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується способу одержання сполуки формули IA, як визначено в даній заявці, O H N R 9 O S m X Y n R 8 A 5 R 20 R 6 формула IA, або її солі, який включає a) змішування сполуки формули XI, O H E R A 5 R 25 6 формула XI, 5 6 або її солі, де E представляє собою галоген, і R , R , і A мають значення, вказані в даній заявці, зі сполукою формули XII, 9 R m 21 R 30 X Y n 8 R формула XII, або її сіллю, де 8 9 ---, R , R , n, m, Y і X мають значення, вказані в даній заявці, 21 якщо Y представляє собою N, то R представляє собою водень, 21 якщо Y представляє собою C, то R вибирають із боронової кислоти й складного боронового ефіру, і 21 якщо Y представляє собою CH, то R вибирають із металогалогеніду, в умовах таким чином, що утворюється композиція, яка містить сполуку формули XIII, 11 UA 103031 C2 R O 9 H X m Y n R 5 10 8 A 5 R R 6 формула XIII, або її сіль; і б) змішування сполуки формули XIII і тіазолідин-2,4-діону в умовах таким чином, що утворюється сполука формули IA. У подальших варіантах здійснення, вказаний металогалогенід вибирають із хлориду літію й броміду магнію. У подальших варіантах здійснення, вказаний складний бороновий ефір представляє собою складний діалкіл бороновий ефір, такий як складний діетил бороновий ефір, або складний циклічний бороновий ефір, такий як складний бороновий ефір 1,2-алкілдіолів, такий як 1,3,2діоксаборолан, або циклоалкілдіоли, які необов'язково можуть бути заміщені. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується способу одержання сполуки формули ID, або її солі, який включає a) змішування сполуки формули II, O H F R 15 A 5 R 6 формула II, 5 6 або її солі, де R , R , і A мають значення, вказані в даній заявці, зі сполукою формули III, 9 R X HN 8 R n 20 формула III, 8 9 або її сіллю, де R , R , n, і X мають значення, вказані в даній заявці, в умовах таким чином, що утворюється композиція, яка містить сполуку формули IV, R H O 9 X N n A 5 R R 25 8 R 6 формула IV або її сіль; і 12 UA 103031 C2 б) змішування сполуки формули IV і тіазолідин-2,4-діону в умовах таким чином, що утворюється сполука формули ID. У подальших варіантах здійснення, винахід стосується способу одержання сполуки формули IC, або її солі, який включає a) змішування сполуки формули V, O H F 5 R R 7 6 5 R формула V, 5 6 7 або її солі, де R , R , і R мають значення, вказані в даній заявці, зі сполукою формули VI, 14 X R H Y n 10 формула VII, 14 або її сіллю, де R , n, X і Y мають значення, вказані в даній заявці, в умовах таким чином, що утворюється композиція, яка містить сполуку формули VIII, O H X R 14 Y n R 5 R R 15 20 25 30 35 7 6 формула VIII або її сіль; і б) змішування сполуки формули VIII і тіазолідин-2,4-діону в умовах таким чином, що утворюється сполука формули IС. У деяких варіантах здійснення, винахід стосується сполук формули I, IA, IB, IC, ID, або IX за умови, що їх не вибирають із 5-((2-дипропіламіно-5-нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіону; 5-((5-нітро-2-(1-піперидиніл)феніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіону; 5-((2-(4-морфолініл)-5-нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіону; 5-[[2-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіону; 5-[[2-[(2,6-дихлор-3-метилфеніл)аміно]феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіону; [2S-[2α(Z),4α]]-1-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-N-[2-[(2,4-діоксо-5тіазолідиніліден)метил]феніл]-4-(метилтіо)-2-піролідинметанаміну; 1,1-диметилетилового ефіру [[2S-[2α(Z),4α]]-3-[[[1-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-4-(метилтіо)2-піролідиніл]метил]аміно]-4-[(2,4-діоксо-5-тіазолідиніліден)метил]феніл] карбамінової кислоти; і [2S-[2α(Z),4α]]-N-[5-аміно-2-[(2,4-діоксо-5-тіазолідиніліден)метил]феніл]-1-([1,1'-біфеніл]-4ілсульфоніл)-4-(метилтіо)-2-піролідинметанаміну. Заявники розуміють, що в заявці WO 2001002377 описано 5-((2-дипропіламіно-5нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіон, 5-((5-нітро-2-(1-піперидиніл)феніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіон, і 5-((2-(4-морфолініл)-5нітрофеніл)метилен)-2,4-тіазолідиндіон. Заявники розуміють, що в заявці WO 9814433 описаний 5-[[2-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіон. Заявники розуміють, що в патенті US № 6,211,209 описано 5-[[2-[(2,6-дихлор-3метилфеніл)аміно]феніл]метилен]-2,4-тіазолідиндіон. Заявники розуміють, що в заявці WO 9705135 описаний [2S-[2α(Z),4α]]-1-([1,1'-біфеніл]-4ілсульфоніл)-N-[2-[(2,4-діоксо-5-тіазолідиніліден)метил]феніл]-4-(метилтіо)-2 13 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 піролідинметанамін, 1,1-диметилетиловий ефір [[2S-[2α(Z),4α]]-3-[[[1-([1,1'-біфеніл]-4ілсульфоніл)-4-(метилтіо)-2-піролідиніл]метил]аміно]-4-[(2,4-діоксо-5тіазолідиніліден)метил]феніл]-карбамінової кислоти, і [2S-[2α(Z),4α]]-N-[5-аміно-2-[(2,4-діоксо-5тіазолідиніліден)метил]феніл]-1-([1,1'-біфеніл]-4-ілсульфоніл)-4-(метилтіо)-2піролідинметанамін. Наведені вище відомості не призначені для того, щоб вважатися визнаними. У деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даній заявці, можуть використовуватися в клінічних умовах або самостійно у вигляді єдиного засобу або в комбінації з іншими клінічно релевантними засобами. Ця сполука також може запобігати потенційним механізмам резистентності злоякісного новоутворення, які можуть розвиватися внаслідок мутацій у наборі генів. Протиракове лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (i) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, такі як алкілуючі засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); і інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); і інгібітори протеосоми (наприклад, бортезоміб [Velcade®]); і засіб анегрілід [Agrylin®]; і засіб альфа-інтерферон (ii) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5α-редуктази, такі як фінастерид; (iii) засобу, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-erbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] і анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [C225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин-треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як: N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI-774), і 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (CI 1033), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, наприклад, інгібітори або фосфотидилінозитол 3-кінази (PI3K) і наприклад, інгібітори кінази мітоген-активованої протеїнкінази (MEK1/2) і наприклад, інгібітори протеїнкінази B (PKB/Akt), наприклад, інгібітори сімейства Src тирозинкіназ та/або сімейства Abelson (Abl) тирозинкіназ, такі як AZD0530 і дазатиніб (BMS-354825) і іматиніб мезилат (Gleevec™); і будь-які засоби, які модифікують STAT передачу сигналів. (v) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб [Avastin™], сполуки, які описані в міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, які діють по іншому механізму (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину αvβ3 і ангіостатин); (vi) речовини, що пошкоджують судини, такі як комбретастатин A4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, яка спрямована на перераховані вище мішені, такі як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; 14 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації p53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту) способи з використанням деамінази цитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (ix) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності T-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфектовані дендритні клітини, способи з використанням цитокінтрансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням анти-ідіотипічних антитіл, і підходи з використанням імуномодулючих лікарських засобів талідомід і леналідомід [Revlimid®]. Таке комбіноване лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти містять сполуки відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі в межах застосовуваних доз, описаних у даному винаході раніше, і іншу фармацевтично активну речовину в межах застосовуваних доз. Винахід стосується інгібіторів фосфорилування PIM кіназ. В інших варіантах здійснення, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуки, описані в даній заявці, і їх застосування для запобігання й лікування злоякісного новоутворення. Мається на увазі, що композиції, описані в даній заявці, можуть існувати у твердій і розчиненій формі таутомерів. Наприклад, імідазол і гетероцикли, що містять імідазол, можуть бути представлені формулою таким чином, що один або інші азоти містять атом водню. Проте, як забезпечується в даній заявці, варіанти здійснення такої формули розглядаються як такі, що охоплюють альтернативні таутомерні форми. Як використовується в даній заявці, "алкіл" означає нециклічний нерозгалужений або розгалужений, ненасичений або насичений вуглеводень, такий як групи, що містять від 1 до 10 атомів вуглецю, у той час як термін "нижчий алкіл" або "C 1-6алкіл" має ті ж самі значення, що й алкіл, але містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "вищий алкіл" має ті ж самі значення, що й алкіл, але містить від 7 до 10 атомів вуглецю. Характерними насиченими нерозгалуженими алкілами є метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-септил, н-октил, н-ноніл, і інші; тоді як насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил, і інші. Ненасичені алкіли містять принаймні один подвійний або потрійний зв'язок між суміжними атомами вуглецю (позначаються в даній заявці як "алкеніл" або "алкініл", відповідно). Характерними нерозгалуженими й розгалуженими алкенілами є етиленіл, пропіленіл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутиленіл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-метил-1-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2,3диметил-2-бутеніл, і інші; тоді як характерні нерозгалужені й розгалужені алкініли включають ацетиленіл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1-бутиніл, і інші. "Галогенований алкіл" стосується алкільної групи, де один або декілька або всі атоми водню заміщені атомом (ами) галогену. Характерним галогенованим алкілом є трифторметил (тобто, CF3). Неароматичні моно- або поліциклічні алкіли позначаються в даній заявці як "карбоцикли" або "карбоциклільні" групи. Характерними насиченими карбоциклами є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, і інші; тоді як ненасичені карбоцикли включають циклопентеніл і циклогексеніл, арили й інші. "Гетерокарбоцикли" або гетерокарбоциклільні" групи являють собою карбоцикли, які містять від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню й сірки, які можуть бути насиченими або ненасиченими (але не ароматичними), моноциклічними або поліциклічними, і в яких гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, а гетероатом азоту необов'язково може бути кватернізований. Гетерокарбоцикли включають морфолініл, піролідинoніл, піролідиніл, піперидиніл, гідантоїніл, валеролактаміл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, і інші. "Арил" означає ароматичне карбоциклічне моноциклічне або поліциклічне кільце, таке як феніл або нафтил. Як використовується в даній заявці, "гетероарил" стосується ароматичного гетерокарбоциклу, які має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, і містить принаймні 1 атом вуглецю, включаючи як моно-, так і поліциклічні кільцеві системи. Поліциклічні 15 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільцеві системи можуть, але не обов'язково, містити одне або декілька неароматичних кілець, за умови, що одне з кілець є ароматичним. Характерними гетероарилами є фурил, бензофураніл, тіофеніл, бензотіофеніл, піроліл, індоліл, ізоіндоліл, азаіндоліл, піридил, хінолініл, ізохінолініл, оксазоліл, ізооксазоліл, бензоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, цинолініл, фталазиніл, і хіназолініл. Передбачається, що використання терміну "гетероарил" охоплює N-алкіловані похідні, такі як 1-метилімідазол-5-ільний замісник. Як використовується в даній заявці, "гетероцикл" або "гетероцикліл" стосується моно- і поліциклічних кільцевих систем, які мають від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й сірки, і містять принаймні 1 атом вуглецю. Моно- і поліциклічні кільцеві системи можуть бути ароматичними, неароматичними або сумішами ароматичних і неароматичних кілець. Гетероцикл включає гетерокарбоцикли, гетероарили, і інші. "Алкілтіо" стосується алкільної групи, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаної за допомогою сірчаного містка. Прикладом алкілтіо є метилтіо, (тобто, -SCH3). "Алкокси" стосується алкільної групи, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаної за допомогою кисневого містка. Прикладами алкокси є, але не обмежуючись тільки ними, метокси, етокси, н-пропокси, і-пропокси, н-бутокси, с-бутокси, тбутокси, н-пентокси, і с-пентокси. Кращими алкокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, іпропокси, н-бутокси, с-бутокси, т-бутокси. "Алкіламіно" стосується алкільної групи, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаної за допомогою аміно містка. Прикладом алкіламіно є метиламіно, (тобто, NH-CH3). "Алканоїл" стосується алкілу, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаного за допомогою карбонільного містка (тобто, -(C=O)алкіл). "Алкілсульфоніл" стосується алкілу, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаного за допомогою сульфонільного містка (тобто, -S(=O)2алкіл), такого як мезил і інші, і "Арилсульфоніл" стосується арилу, приєднаного за допомогою сульфонільного містка (тобто, -S(=O)2арил). "Алкілсульфамоїл" стосується алкілу, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаного за допомогою сульфамоїльного містка (тобто, -NHS(=O)2алкіл), і "Арилсульфамоїл" стосується алкілу, приєднаного за допомогою сульфамоїльного містка (тобто, (тобто, -NHS(=O)2арил). "Алкілсульфініл" стосується алкілу, як визначено вище, із вказаною кількістю атомів вуглецю, приєднаного за допомогою сульфінільного містка (тобто -S(=O)алкіл). Термін "заміщений" стосується молекули, у якій принаймні один атом водню замінений замісником. При заміщенні, одна або декілька груп є "замісниками." Молекула може бути багаторазово заміщена. У випадку оксо замісника ("=O"), замінено два атоми водню. Прикладами замісників у цьому контексті можуть бути галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, нітро, ціано, оксо, карбоцикліл, карбоциклоалкіл, гетерокарбоцикліл, гетерокарбоциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra and-S(=O)2ORa. Ra і Rb у цьому контексті можуть бути однаковими або різними й незалежно являють собою водень, галоген гідроксил, алкіл, алкокси, алкіл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, карбоцикліл, карбоциклоалкіл, гетерокарбоцикліл, гетерокарбоциклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл. Термін "необов'язково заміщений", як використовується в даній заявці, означає, що заміщення є необов'язковим і, отже, вказаний атом може бути незаміщеним. Як використовується в даній заявці, терміни " запобігати" і "запобігання" включають запобігання рецидиву, поширення або початку. Не слід розуміти, що даний винахід обмежується повним запобіганням. У деяких варіантах здійснення, сповільнюється початок, або зменшується тяжкість захворювання. Як використовується в даній заявці, терміни "лікувати" і "лікування" не обмежуються випадком, де суб'єкта (наприклад, пацієнта) виліковують і захворювання ліквідують. Переважно, варіанти здійснення даного винаходу також охоплюють лікування, при якому тільки зменшуються симптоми, та/або вповільнюється прогресування захворювання. Як використовується в даній заявці, "солі" стосуються похідних розкритих сполук, у яких вихідна сполука модифікована з одержанням її кислотної або лужної солі. Прикладами солей є, але не обмежуючись тільки ними, солі мінеральних або органічних кислот лужних залишків, таких як аміни, алкіламіни, або діалкіламіни; лужні або органічні солі кислотних залишків, такі як 16 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонові кислоти; і інші. У кращому варіанті здійснення солі являють собою загальноприйняті нетоксичні фармацевтично прийнятні солі, включаючи четвертинні амонійні солі утвореної вихідної сполуки, і нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Кращими солями є ті, які похідні неорганічних кислот, такі як соляна, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна й інші; і солі, приготовлені з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, янтарна, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памоєвая, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етан дисульфонова, щавлева, ізетінова, і інші. Фармацевтично прийнятні солі згідно із даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить лужну або кислотну частину, за допомогою загальноприйнятих хімічних методів. Звичайно, такі солі можуть бути приготовлені шляхом взаємодії форм вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю підходящої основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші двох розчинників; як правило, кращим є неводне середовище, таке як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанoл, або ацетонітрил. Переліки підходящих солей можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е вид., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, с. 1418, розкриття якого в такий спосіб включене як посилання. "Суб'єкт" стосується будь-якої тварини, переважно пацієнту-людині, сільськогосподарській тварині, або свійській тварині. "Злоякісне новоутворення" стосується будь-яких різних клітинних захворювань зі злоякісними пухлинами, які характеризуються проліферацією клітин. Не слід розуміти, що хворі клітини повинні дійсно інвазувати у навколишню тканину й метастазувати у нові ділянки організму. Злоякісне новоутворення може задіяти будь-яку тканину організму й може мати різні форми в будь-якій частині організму. У контексті певних варіантів здійснення, де вказане, що "злоякісне новоутворення пригнічується", це може бути ідентифіковане за допомогою різних діагностичних методів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, спостереження зменшення розміру або кількості пухлинної маси або якщо спостерігається підвищення апоптозу ракових клітин, наприклад, якщо спостерігається підвищення понад 5 % апоптозу ракових клітин для зразка зі сполукою в порівнянні з контролем без сполуки. Також це може бути ідентифіковане шляхом зміни релевантного біомаркера або профілю експресії гена, такого як PSA для раку передміхурової залози, her2 для раку молочної залози, або інших. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом можуть знаходитися у формі розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пігулок, пелет, капсул, капсул, що містять рідини, порошків, препаратів з уповільненим вивільненням, супозиторіїв, емульсій, аерозолів, спреїв, суспензій, або будь-якої іншої форми, придатної для застосування. Введення може бути місцевим, тобто речовину наносять безпосередньо в ділянку її бажаної дії, ентерально або орально, тобто речовину вводять через травний тракт, парентерально, тобто речовину вводять іншими шляхами, минаючи травний тракт, наприклад, шляхом ін'єкції. У кращому варіанті здійснення, активна сполука й необов'язковий інший терапевтичний або профілактичний засіб готують відповідно до загальноприйнятих процедур у вигляді фармацевтичних композицій, адаптованих для внутрішньовенного введення людям. Звичайно, активна сполука для внутрішньовенного введення представляє собою розчини в стерильному ізотонічному водному буфері. При необхідності, композиції також включають солюбілізуючий засіб. Композиції для внутрішньовенного введення необов'язково можуть включати місцевий знеболюючий засіб, таке як лідокаїн, для полегшення болі в місці ін'єкції. У цілому, інгредієнти постачаються або окремо або змішаними разом у стандартній дозованій формі, наприклад, у вигляді безводного ліофілізованого порошку або безводного концентрату в герметично запечатаному контейнері, такому як ампула. Якщо активну сполуку вводять шляхом інфузії, то вона може бути диспергована, наприклад, з інфузійної посудини, що містить стерильну воду або сольовий розчин фармацевтичної категорії. Якщо активну сполуку вводять шляхом ін'єкції, то може забезпечуватися ампула зі стерильною водою або сольовим розчином таким чином, що інгредієнти можна змішувати перед введенням. Композиції для пероральної доставки можуть знаходитися, наприклад, у формі таблеток, коржів, водних або масляних суспензій, гранул, порошків, емульсій, капсул, сиропів, або еліксирів. Композиції для перорального введення можуть містити один або декілька необов'язкових засобів, наприклад, підсолоджувачі, такі як фруктоза, аспартам або сахарин; ароматизатори, такі як м'ята перцева, олія гаультерії, або вишні; барвники; і консерванти, забезпечуючи фармацевтичний препарат із привабливим смаком. Також можна 17 UA 103031 C2 5 10 15 20 25 30 35 використовувати матеріал із затримкою в часі, такий як моностеарат гліцерину або стеарат гліцерину. Пероральні композиції можуть включати стандартні наповнювачі, такі як маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, натрій сахарин, целюлоза, карбонат магнію, і інші. Такі наповнювачі переважно мають фармацевтичну категорію. Композиції для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені у вигляді препарату загальноприйнятим способом, використовуючи один або декілька фізіологічно прийнятних носіїв або наповнювачів. Таким чином, сполука й необов'язковий інший терапевтичний або профілактичний засіб і їх фізіологічно прийнятні солі й сольвати можуть бути приготовлені у вигляді фармацевтичних композицій для введення шляхом інгаляції або інсуфляції (через рот або ніс) або перорального, парентерального або слизового (такого як букальне, вагінальне, ректальне, під'язикове) введення. В одному варіанті здійснення, використовують місцеве або системне парентеральне введення. Для перорального введення, композиції можуть знаходитися у формі, наприклад, таблеток або капсул, приготовлених загальноприйнятим способом з фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як сполучні засоби (наприклад, прежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропіл метилцелюлоза); допоміжні речовини (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або гідрофосфат кальцію); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк або діоксид кремнію); дезінтегратори (наприклад, картопляний крохмаль або натрій крохмаль гліколят); або змочувальні засоби (наприклад, натрій лаурил сульфат). Таблетки можуть бути покриті оболонкою за допомогою методів, добре відомих у даній галузі техніки. Рідкі препарати для перорального введення можуть знаходитися у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді безводного продукту для відновлення водою або іншим підходящим наповнювачем перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути приготовлені загальноприйнятими методами з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як суспендуючі засоби (наприклад, сорбітний сироп, похідні целюлози або гідровані харчові жири); емульгатори (наприклад, лецитин або гуміарабік); неводні наповнювачі (наприклад, мигдальна олія, маслянисті складні ефіри, етиловий спирт або фракціоновані рослинні олії); і консерванти (наприклад, метил або пропіл-п-гідроксибензоaти або сорбінова кислота). Препарати також можуть містити буферні солі, ароматизатори, барвники й підсолоджувачі, якщо це є підходящим. Експериментальна частина Далі представлені приклади способів одержання й варіантів застосування згідно з винаходом. Вони не призначені для обмеження обсягу винаходу. Приклад 1: O O HN H O S F N F F 40 45 50 Cl F F F NH2 Cl F (S, Z)-5-(2-(3-амінопіперидин-1-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)бензиліден)тіазолідин-2,4-діон трифторацетат: У посудину об'ємом 40 мл з магнітною мішалкою завантажували, 3-хлор-2-фтор-5(трифторметил)бензальдегід (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонітрил (2,76 мл), (S)-трет-бутил піперидин-3-ілкарбамат (0,221 г, 1,10 ммоль), і K2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Посудину нагрівали до 70 °C при перемішуванні протягом 2 годин. Посудину охолоджували до кт і суміш розводили ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи заміщений альдегід, який розчиняли в EtОН (2,76 мл). Потім додавали тіазолідин-2,4-діон (0,155 г, 1,32 ммоль) і піперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль). Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після цього дозволяли охолонути до кт і суміш концентрували у вакуумі. Продукт розчиняли в ДХМ (2 мл) і ТФО (1 мл) і перемішували при кт протягом 1 години, після цього концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ДМСО (~ 2 мл) і очищали шляхом ВЕРХ із оберненою фазою, одержуючи (S, Z)-5-(2-(3-амінопіперидин-1-іл)-3-хлор-5-(трифторметил)бензиліден)тіазолідин1 2,4-діон трифторацетат (0,214 г, 37,3 %). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ част. на млн. 12,78 (s, 1 H) 7,95 (m, 3 H) 7,79 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 3,40-3,20 (s, 5 H) 2,12-2,06 (m, 1H) 1,79-1,70 (m 1H) 1,65-1,60 (m, 1 H) 1,52-1,41 (m, 1 H); m/z 406. Наступні приклади приготовлені відповідно до процедури Прикладу 1, використовуючи підходящі вихідні речовини. Наступні родоначальні сполуки, отримані після хроматографії, 18 UA 103031 C2 можуть бути перетворені в їх відповідні гідрохлоридні солі, використовуючи процедуру в Прикладі 6, або аналогічну процедуру. Пр. 2 1 Сполука H ЯМР (300 МГц) m/z ВР 12,79 (s, 1 H) 7,98 (R, Z)-5-(2-(3-амінопіперидин-1-іл)-3(s, 2 H) 7,95 (s, 1 хлор-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- H) 7,79 (s, 1 H) (R)-трет-бутил 7,62 (s, 1 H) 3,312,4-діон трифторацетат піперидин-3-ілкарбамат O 3,20 (m, 5 H) 2,12H HN N O 2,09 (m, 1 H) 1,85- 406 O 1,77 (m, 1 H) 1,66S O 1,63 (m, 1 H) 1,45N N NH2 1,40 (m, 1 H) H F F 3 (Z)-5-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-3трет-бутил піперидин-4хлор-5ілкарбамат 12,76 (s, 1 H) 7,99 (трифторметил)бензиліден)тіазолідинO (s, 1 H) 7,91 (s, 2 2,4-діон трифторацетат O H) 7,78 (s, 1 H) HN O 7,60 (s, 1 H) 3,33- 406 HN O NH2 3,18 (m, 5 H) 1,94 S (d, 2 H) 1,71-1,60 N (m, 2 H) F N Cl H F 4 5A Cl F F (Z)-5-(2-(3-(амінометил)піперидин-1- 12,78 (s, 1 H) 7,93 іл)-3-хлор-5трет-бутил піперидин-3(s, 1 H) 7,84 (s, 1 (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- H) 7,75 (s, 1 H) ілметилкарбамат O 2,4-діон трифторацетат 7,61 (s, 1 H) 3,31O HN 3,05 (m, 6 H) 2,79- 421 O O N 2,71 (m, 1 H) 1,95S H 1,89 (m, 2 H) 1,72N NH2 N F 1,55 (m, 2 H) 1,29H Cl 1,10 (m, 1 H) F F (Z)-5-(3-хлор-2-(1,4-діазепан-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 12,83 (brs, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 9,20 (brs, 2 H) 8,05 N (d, 1 H) 7,90 (s, 1 трет-бутил 1,4-діазепанH) 7,66 (d, 1 H) 1-карбоксилат N 3,51 (brs, 2 H) 3,35 O O 405 Cl (d, 2 H) 3,26-3,03 N N (m, 4 H) 2,27-1,99 O S NH (m, 2 H) O F 5B F F (S, Z)-5-(2-(3-амінопіролідин-1-іл)-3хлор-512,73 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 8,29 (brs, 3 H) 7,93 трет-бутил (3S)2,4-діон (s, 1 H) 7,83 (s, 1 піролідин-3-ілкарбамат H O H) 7,66 (s, 1 H) N O 3,88 (brs, 1 H) 3,66 392 O S (dd, 1 H), 3,52-3,27 NH2 O N (m, 3 H) 2,42-2,19 NH N F (m, 1 H) 2,12-1,88 Cl F (m, 1 H) F Приклад 6: 19 UA 103031 C2 O O S F F F 5 10 15 20 O HN H N N F Cl F F Cl F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)-5 (трифторметил)бензиліден)тіазолідин-2,4діон гідрохлорид: У посудину об'ємом 40 мл з магнітною мішалкою завантажували, 3-хлор-2-фтор-5(трифторметил)бензальдегід (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонітрил (2,76 мл), 1циклопентилпіперазин (0,213 г, 1,38 ммоль), і K2CO3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Посудину нагрівали до 70 °C при перемішуванні протягом 2 годин. Після цього посудину охолоджували до кт і суміш розводили ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи заміщений альдегід, який розчиняли в EtОН (2,76 мл). Потім додавали тіазолідин-2,4-діон (0,155 г, 1,32 ммоль) і піперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль) і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після цього дозволяли охолонути до кт. Після цього суміш концентрували у вакуумі, одержуючи продукт, який розчиняли в ДМСО (~ 2 мл) і очищали шляхом ВЕРХ із оберненою фазою, одержуючи фракції, які концентрували у вакуумі, суспендували в метанолі (~5 мл) і 1 н. HСl у простому діетиловому ефірі (~2 мл). Цю суміш концентрували у вакуумі, одержуючи (Z)-5-(3-хлор-2-(4-циклопентилпіперазин-1-іл)-5-(трифторметил) 1 бензиліден)тіазолідин-2,4-діон гідрохлорид (0,215 г, 39,3 %). H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ част. на млн. 12,78 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 3,77-3,50 (m, 5 H) 3,30-3,22 (m, 2 H) 3,08-2,99 (m, 2 H) 2,03-1,99 (m, 2 H) 1,84-1,61 (m, 4 H) 1,60-1,50 (m, 2 H); m/z 461. Наступні приклади приготовлені відповідно до процедури Прикладу 6, використовуючи підходящі вихідні речовини. Наступні родоначальні сполуки, отримані після хроматографії, можуть бути перетворені в їх відповідну гідрохлоридну сіль за допомогою способу, аналогічного до описаного в прикладі 6. Пр. 7 1 Сполука H ЯМР m/z (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(4фторфеніл)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 12,74 (s, 1 H) 2,4-діон 7,89-8,01 (m, 2 O F HN H) 7,62 (s, 1 H) 486 O 6,99-7,13 (m, 4 S N H) 3,34-3,23 (m, N 8 H) F O HN S N N F F HN N F F (Z)-5-(2-(4-(бензо[d][1,3]діоксол-5ілметил)піперазин-1-іл)-3-хлор-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон трифторацетат O 1-(4-фторфеніл)піперазин Cl F 8 ВР Cl F O O 12,77 (s, 1 H) 7,97 (d, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 526 7,02 (s, 2 H) 6,08 (s, 2 H) 4,34 (s, 2 H) 3,58-3,11 (m, 8 H) 25 20 1-(бензо[d][1,3]діоксол-5ілметил)піперазин O NH N O UA 103031 C2 Пр. 9 10 11 12 13 1 Сполука H ЯМР m/z ВР (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(3-метил-1,2,412,72 (s, 1 H) оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,91 (s, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 3-метил-5-(піперидин-4-іл)2,4-діон 7,61 (s, 1 H) 1,2,4-оксадіазол O HN N 3,33-3,18 (m, 4 N 473 O H) 2,79-2,71 (m, O S N O NH 1 H) 2,33 (s, 3 N N H) 2,06 (d, 2 H) F 1,98-1,80 (m, 2 Cl F F H) (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(піролідин-1іл)піперидин-1-іл)-512,78 (s, 1 H) 4-(піролідин-1-іл)піперидин (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,92 (s, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,79 (s, 1 H) O 7,60 (s, 1 H) HN N O 3,33-3,20 (m, 5 461 N S H) 3,12-3,03 (m, N 4 H) 2,09 (d, 2 F N H) 1,97-1,78 (m, Cl H F 6 H) F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-ізопропілпіперазин- 12,80 (s, 1 H) 1-іл)-57,96 (s, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,82 (s, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,62 (s, 1 H) O 3,85 (t, 2 H) HN 434 O 3,55-3,52 (m, 1 S N H) 3,41 (d, 2 H) N 3,26 (d, 2 H) F 3,10-3,06 (m, 2 Cl F H) 1,32 (d, 6 H) F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-ізобутилпіперазин-112,80 (s, 1 H) іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,96 (d, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид O 7,63 (s, 1 H) HN 3,87 (brs, 2 H) O 450 3,52 (d, 2 H) S N 3,27 (brs, 2 H) N 3,11-3,00 (m, 4 F H) 2,10 (qq, 1 H) Cl F F 1,00 (d, 6 H) 12,73 (s, 1 H) 7,87 (s, 1 H) (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(27,83 (s, 1 H) гідроксіетил)піперидин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,59 (s, 1 H) 3,46 (t, 2 H) 3,23 2,4-діон O (t, 2 H) 3,07 OH HN 437 (brs, 2 H) 1,70 O S (d, 2 H) 1,61N 1,52 (m, 1 H) F 1,42 (q, 2 H) Cl F F 1,33-1,20 (m, 2 H) 21 1-ізопропілпіперазин N N H 1-ізобутилпіперазин N N H 2-(піперидин-4-іл)етанол OH N H UA 103031 C2 Пр. 14 15 1 Сполука H ЯМР m/z ВР (S, Z)-5-(3-хлор-2-(3(диметиламіно)піролідин-1-іл)-512,65 (s, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,82 (s, 1 H) 2,4-діон (S)-N, N-диметилпіролідин7,72 (s, 1 H) гідрохлорид 3-амін 7,53 (s, 1 H) O 3,59-3,50 (m, 1 HN 421 N O H) 3,38-3,30 (m, S 4 H) 2,56 (s, 6 HN N N H) 2,31-2,28 (m, F 1 H) 2,09-2,01 Cl F (m, 1 H) F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(4-хлор-2фторфеніл)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон гідрохлорид 12,75 (brs, 1 H) Cl 8,06-7,90 (m, 2 H) 7,64 (d, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) F 7,23 (dd, 1 H) 520 N 7,11 (t, 1 H) 3,42 (m, 4 H) 3,15 (d, N O 4 H) Cl HN 1-(4-хлор-2фторфеніл)піперазин H N N F S O Cl F F F (Z)-5-(3-хлор-2-(3-(3-метил-1,2,4оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон гідрохлорид 3-метил-5-(піперидин-3-іл)1,2,4-оксадіазол N N 16 471 O NH N N O Cl N O HN S O F 17 F F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(піридин-4ілметил)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 12,75 (brs, 1H) 2,4-діон гідрохлорид 8,78 (d, 2 H) N 7,98 (s, 1 H) 7,74 (brs, 1 H) 7,71 (s, 1 H) N 483 7,64 (s, 1 H) N O 4,44 (brs, 2 H) Cl 3,44 (brs, 4 H) HN 3,17 (s, 4 H) S O F F F 22 1-(піридин-4ілметил)піперазин HN N N UA 103031 C2 Пр. Сполука (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2хлорбензил)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон гідрохлорид Cl 18 N N O Cl 1 H ЯМР m/z 7,98 (d, 1 H) 7,73 (dd, 1 H) 7,68-7,59 (m, 2 H) 7,58-7,42 (m, 517 3 H) 4,53 (brs, 2 H) 3,75-3,30 (m, 8 H) ВР 1-(2-хлорбензил)піперазин N NH Cl HN S O F 19 F F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(1-метилпіперидин4-іл)піперазин-1-іл)-510,68 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,92 (d, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,78 (brs, 1 H) 7,58 (s, 1 H) N 3,73-3,63 (m, 1 H) 3,61-3,41 (m, 6 H) 3,10 (brs, 3 489 N H) 2,93 (brs, 3 H) 2,67 (s, 3 H) N O 2,39-2,18 (m, 2 Cl H) 2,07 (brs, 2 HN S H) 1-(1-метилпіперидин-4іл)піперазин H N N N O F F F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2морфоліноетил)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон гідрохлорид O 11,12 (brs, 1 H) 7,91 (d, 1 H) 7,79 (brs, 1 H) 505 7,59 (s, 1 H) 3,80-2,81 (m, 20 H) N 20 N N O 4-(2-(піперазин-1іл)етил)морфолін H N N N Cl HN S O O F 21 F F (Z)-5-(3-хлор-2-(412,59 (brs, 1 H) (циклопропілметил)піперазин-1-іл)-57,76 (d, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,61 (brs, 1 H) 12,4-діон гідрохлорид 7,43 (s, 1 H) (циклопропілметил)піперазин 3,62 (brs, 2 H) H N 3,44-3,24 (m, 2 N H) 3,10 (brs, 2 447 H) 2,87 (d, 4 H) N N O 0,94 (brs, 1 H) Cl 0,54-0,31 (m, 2 HN S H) 0,32-0,08 (m, O 2 H) F F F 23 UA 103031 C2 Пр. 22 1 Сполука H ЯМР m/z ВР (Z)-5-(3-хлор-2-(4морфолінопіперидин-1-іл)-512,92 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 8,08 (d, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,95 (brs, 1 H) O 4-(піперидин-4-іл)морфолін 7,76 (s, 1 H) HN 4,14 (brs, 3 H) N 3,98 (brs, 2 H) 476 N 3,58 (brs, 3 H) N 3,53-3,34 (m, 3 O O Cl H) 3,28 (brs, 2 HN H) 2,32 (brs, 2 S H) 1,92 (d, 2 H) O F 23 F F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(3гідроксипропіл)піперазин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 12,90 (brs, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 10,52 (brs, 1 H) OH 7,98 (d, 1 H) 3-(піперазин-1-іл)пропан-17,84 (brs, 1 H) ол 7,65 (s, 1 H) 450 N 3,90-3,65 (m, 2 OH HN N H) 3,57-3,41 (m, N O 5 H) 3,30-3,06 Cl (m, 5 H) 1,96HN S 1,73 (m, 2 H) O F 24 F F (Z)-5-(3-хлор-2-(4(диметиламіно)піперидин-1-іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 12,79 (brs, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,94 (d, 1 H) 7,82 (s, 1 H) N N, N-диметилпіперидин-47,61 (s, 1 H) амін 3,84 (brs, 1 H) 434 3,46-3,18 (m, 4 HN N N O H) 2,75 (d, 6 H) Cl HN 2,10 (d, 2 H) S 1,74 (dd, 2 H) O F 25 F F (Z)-5-(3-хлор-2-((312,81 (brs, 1 H) N1,N1,N3-триметилпропан(диметиламіно)пропіл)(метил)аміно)7,98 (d, 1 H) 1,3-діамін 57,81 (s, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідинHN 7,65 (d, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 3,15 (t, 2 H) 3,02 422 N N O (brs, 2 H) 2,89 Cl HN (s, 3 H) 2,72 (d, S N 6 H) 1,99-1,74 O (m, 2 H) F F F 24 UA 103031 C2 Пр. 26 1 Сполука H ЯМР m/z (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гідроксіетил)-1,4діазепан-1-іл)-58,04 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,79 (d, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 7,63 (s, 1 H) OH O 3,83 (t, 3 H) 3,71 HN 451 O (m, 2 H) 3,56 N S (m, 3 H) 3,33 N (m, 6 H) 2,21 F (m, 2 H) Cl F 27 28 ВР 2-(1,4-діазепан-1-іл)етанол OH N HN F 10,76 (brs, 1 H) 8,06 (d, 1 H) (Z)-5-(2-(4-бутил-1,4-діазепан-1-іл)-37,91 (brs, 1 H) хлор-57,66 (d, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин3,69 (m, 3 H) 2,4-діон гідрохлорид 3,57 (brs, 1 H) O HN 3,46 (m, 3 H) 463 O N 3,14 (m, 3 H) S N 2,34 (brs, 1 H) 2,16 (brs, 1 F Cl H) 1,73 (d, 2 H) F F 1,32 (m, 2 H) 0,93 (t, 3 H) (Z)-5-(3-хлор-2-(4-(27,98 (d, 1 H) гідроксіетил)піперазин-1-іл)-57,82 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин7,64 (d, 1 H) 2,4-діон гідрохлорид 5,40 (brs, 1 H) O HN 3,74 (m, 4 H) 436 O OH 3,56 (m, 3 H) S N N 3,27 (m, 3 H) 3,18 (brs, 1 H) F Cl 3,11 (brs, 1 H) F 1-бутил-1,4-діазепан N N 2-(піперазин-1-іл)етанол OH N N F 29 (Z)-5-(3-хлор-2-морфоліно-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин2,4-діон 12,76 (brs, 1 H) O HN 7,94 (m, 2 H) морфолін O 7,63 (d, 1 H) O S 394 O 3,71 (t, N N 4 H) 3,20 (brs, 4 H) F F 30 Cl F (Z)-5-(2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)3-хлор-512,80 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 8,00 (d, 1 H) 2,4-діон 7,85 (brs, 1 H) гідрохлорид 7,65 (d, 1 H) O 3,82 (m, 2 H) 449 HN O 3,56 (d, 2 H) S N 3,29 (dd, 2 H) N 3,04 (m, 2 H) F 1,39 (s, 9 H) Cl F F 25 1-трет-бутилпіперазин N HN UA 103031 C2 Пр. 31 1H ЯМР Сполука (Z)-5-(2-(1,4'-біпіперидин-1’-іл)-3-хлор59,75 (brs, 1 H) (трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,94 (d, 1 H) 2,4-діон 7,81 (brs, 1 H) гідрохлорид 7,62 (s, 1 H) 3,29 (m, 7 H) O HN 2,96 (m, 2 H) O N 2,14 (d, 2 H) S N 1,78 (m, 7 H) 1,44 (brs, 1 H) F 1,4'-біпіперидин 474 N HN Cl F 32 ВР m/z F (Z)-5-(3-хлор-2-(4-метилпіперазин-1іл)-5(трифторметил)бензиліден)тіазолідин- 7,94 (brs, 1 H) 2,4-діон 7,75 гідрохлорид (d, 1 H) 7,63 (s, O HN 1 H) 3,56-3,38 406 O (m, 3 H) 3,31S N 3,21 (m, 5 H) N 2,92 (s, 3 H) F F 1-метилпіперазин N HN Cl F Приклад 33: HN O O N Br N H N O S O S N N O Br 5 10 15 20 (S, Z)-5-(3-бром-2-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)бензиліден)тіазолідин-2,4-діон гідрохлорид: У круглодонну колбу об'ємом 100 мл з магнітною мішалкою завантажували, (S)-3-бром-2-(3(диметиламіно)піролідин-1-іл)бензальдегід (Метод 1) (0,370 г, 1,24 ммоль), тіазолідин-2,4-діон (0,146 г, 1,24 ммоль), і етанол (4,15 мл). Потім додавали піперидин (0,012 мл, 0,12 ммоль) і реакцію нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після завершення реакції, що оцінювали за допомогою РХСТ, їй дозволяли охолонути до кт і концентрували у вакуумі, одержуючи продукт, який очищали на 40 г силікагелю, використовуючи етилацетат / метанол (3:1) як елюент, одержуючи вільну основу, яку суспендували в метанолі (~ 5 мл) і 1 н. HСl у простому діетиловому ефірі (2 мл) і концентрували у вакуумі, одержуючи (S, Z)-5-(3-бром2-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)бензиліден)тіазолідин-2,4-діон гідрохлорид (0,141 г, 26,2 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ част. на млн. 12,68 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,77 (d, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,33 (t, 1 H) 4,10-4,02 (m, 1 H) 3,62 (t, 2 H) 3,50-3,45 (m, 2 H) 2,81 (s, 6 H) 2,42-2,38 (m, 1 H) 2,312,21 (m, 1 H); m/z 398. Наступні приклади приготовлені відповідно до процедури Прикладу 33, використовуючи підходящі вихідні речовини. Наступні родоначальні сполуки, отримані після хроматографії, (нормальна або обернена фаза) можуть бути перетворені в їх відповідну гідрохлоридну сіль, як описано в прикладі 33, або за допомогою аналогічної методики. 26 UA 103031 C2 Пр. 1 Сполука H ЯМР m/z ВР (Z)-5-(2-((3S, 5R)-3,5- 12,63 (s, 1 H) 2-((3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1диметилпіперазин-1-іл)-58,99-8,94 (m, іл)-5-(трифторметил)бензальдегід (трифторметил)бензиліден)ті 1 H) 7,77 (d, Метод 2 азолідин-2,4-діон гідрохлорид 1 H) 7,72 (s, 34 O HN O S NH N F F F 2 H) 7,40 (d, 387 1 H) 3,493,43 (m, 2 H) 3,32 (d, 2 H) 2,92 (t, 2 H) 1,25 (d, 6 H) 7,87 (brs, 1 (Z)-5-(2-((3S, 5R)-3,5- H) 7,24 (t, 1 диметилпіперазин-1-іл)-3H) 7,20-7,10 метоксибензиліден)тіазолідин (m, 1 H) 7,02 -2,4-діон (d, 1 H) 3,81 HN 35 O O S NH N O (s, 3 H) 3,48- 348 3,23 (m, 2 H) 3,17 (t, 2 H) 2,89 (d, 2 H) 1,30-1,09 (m, 6 H) (S, Z)-5-(2-(37,89 (s, 1 H) (диметиламіно)піролідин-17,26 (m, 1 H) іл)-3метоксибензиліден)тіазолідин 7,10 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) -2,4-діон 36 3,41-3,29 (m, 348 O HN 7 H) 3,24O S 3,13 (m, 4 H) N N 2,18 (m, 1 H) 1,99 (m, 1 H) O NH N F F F 2-((3S, 5R)-3,5-диметилпіперазин-1іл)-3-метоксибензальдегід Метод 3 O NH N O (S)-2-(3-(диметиламіно)піролідин-1іл)-3-метоксибензальдегід Метод 4 O N N O O (Z)-5-(3-хлор-2-((3S, 5R)-3,53-хлор-2-((3S, 5R)-3,5диметилпіперазин-17,80 (s, 1 H) диметилпіперазин-1-іл)бензальдегід іл)бензиліден)тіазолідин-2,4- 7,50 (brs, 1 Метод 5 діон H) 7,38 (d, 1 O H) 7,30 (brs, HN O 37 352 NH 1 H) 3,34O S 3,02 (m, 6 H) NH N 1,26-1,09 (m, N 6 H) Cl Cl 7,73 (s, 1 H) 7,52-7,47 (m, (S, Z)-5-(3-хлор-2-(32 H) 7,47 (s, (диметиламіно)піролідин-11 H) 7,33іл)бензиліден)тіазолідин-2,47,31 (m, 1 H) діон 3,58-3,52 (m, O HN 38 1 H) 3,48 (m, 352 O 1 H) 3,37S 3,27 (m, 3 H) N N 2,56 (s, 6 H) 2,26-2,35 (m, Cl 1 H) 2,08 (m, 1 H) 27 (S)-3-хлор-2-(3(диметиламіно)піролідин-1іл)бензальдегід Метод 6 O N Cl N UA 103031 C2 Пр. Сполука (R, Z)-5-(2-(3(диметиламіно)піролідин-1іл)-4,5диметоксибензиліден)тіазолід ин-2,4-діон N 39 N O HN S O O O (S, Z)-5-(2-(3(диметиламіно)піролідин-1іл)-4,5диметоксибензиліден)тіазолід ин-2,4-діон N 40 N O HN S O O O (5Z)-5-{2-[4(гідроксиметил)піперидин-1іл]-4,5-диметоксибензиліден}1-,3-тіазолідин-2,4-діон HO 41 N O HN O S O O 1H ЯМР m/z ВР (R)-2-(3-(диметиламіно)піролідин-17,75 (s, 1 H) іл)-4,5-диметоксибензальдегід 6,98 (s, 1 H) Метод 7 6,68 (s, 1 H) N 3,83 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 3,24-3,06 (m, 378 O N 4 H) 2,50 (m, 1 H) 2,32 (s, 6 H) 2,12 (m, 1 H) 1,84 (m, O 1 H) O (S)-2-(3-(диметиламіно)піролідин-17,76 (s, 1 H) іл)-4,5-диметоксибензальдегід 6,98 (s, 1 H) Метод 8 6,68 (s, 1 H) N 3,83 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 3,26-3,01 (m, 378 O N 5 H) 2,32 (s, 6 H) 2,152,09 (m, 1 H) 1,90-1,81 (m, O 1 H) O 12,44 (brs, 1 2-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)H) 7,94 (s, 1 4,5-диметоксибензальдегід H) 7,05-6,87 Метод 9 (m, 1 H) 6,80 HO (s, 1 H) 4,54 (t, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,76 379 (s, 3 H) 3,17 N (d, 1 H) 3,03 (d, 2 H) 2,71 O (t, 2 H) 1,75 (brs, 2 H) O 1,56-1,26 (m, O 3 H) 28