Сполуки фосфонової кислоти як інгібітори серинпротеаз

1.Сполуки Формули (II): O R2 C2 2 (19) 1 3 80869 4 аа) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по алкілу, арилу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, 8 арилС1-8алкілкарбонілу та гетероарилС1-8алкілу), кінцевому вуглецевому атому замісником, ес) С1-8алкілу, що заміщений, при потребі, котрий вибирається із групи, яка складається із замісником, котрий вибирається із групи, яка циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, складається із аміно (двома замісниками, що аміно (двома замісниками, що вибираються, вибираються, незалежно, із групи, яка незалежно, із групи, яка складається із водню та складається із водню, С1-8алкілу, арилС1-8алкілу, С1-4алкілу), (гало)1-3 та гідрокcи арилкарбонілу, арилС1-8алкілкарбонілу та де зазначені циклоалкільна, гетероциклільна, гетероарилС1-8алкілу), арилу, циклоалкілу, арильна та гетероарильна частини аа) замісника циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу, (гало)1-3 заміщені, при потребі, одним-чотирма та гідрокси, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із ed) арилу та групи, яка складається із: ef) (гало)1-3, bа) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по де арильна частина а), b), с), ес) та ed) кінцевому вуглецевому атому замісником, замісників, гетероарильна частина а), b), с) та котрий вибирається із групи, яка складається із ес) замісників, і d) арильні та e) гетероарильні аміно (двома замісниками, що вибираються, замісники заміщені, при потребі, одним-чотирма незалежно, із групи, яка складається із водню та замісниками, котрі вибираються, незалежно, із С1-4алкілу), (гало)1-3 та гідрокcи, групи, яка складається із bb) С1-4алкокси, що заміщений, при потребі, по fa) С1-8алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із котрий вибирається із групи, яка складається із карбоксилу, (гало)1-3 та гідрокси, арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, bc) карбонілу, що заміщений замісником, котрий гетероарилу, (гало) 1-3, гідрокси, -C(O)R 12 та вибирається із групи, яка складається із С1арилу, арил(С1-4)алкілу, арил(С2аміно (двома замісниками, що вибираються, 4алкілу, незалежно, із групи, яка складається із водню, 4)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу та С1-8алкілу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, гетероарил(С2-4)алкенілу, арилС1-8алкілкарбонілу та гетероарилС1-8алкілу), bd) арилу, fb) С2-8алкенілу, що заміщений, при потребі, по be) гетероарилу кінцевому вуглецевому атому замісником, bf) аміно, що заміщений двома замісниками, котрий вибирається із групи, яка складається із котрі вибираються, незалежно, із групи, яка аміно (двома замісниками, що вибираються, складається із водню та С1-4алкілу, незалежно, із групи, яка складається із водню та bg) ціано, С1-8алкілу), (гало)1-3 та гідрокси, bh) (гало)1-3, fc) С1-8алкокси, що заміщений, при потребі, по bі) гідрокси, кінцевому вуглецевому атому замісником, bj) нітро, котрий вибирається із групи, яка складається із bk) гетероциклілу, що заміщений, при потребі, (гало)1-3 та гідрокси; одним або двома оксозамісниками, та fd) циклоалкілу, bl) сульфонілу, що заміщений замісником, котрий fe) гетероциклілу, вибирається із групи, яка складається із С1-4алкілу, ff) арилу, що заміщений, при потребі, однимарилу, арил(С1-4)алкілу, арил(С2-4)алкенілу, чотирма замісниками, котрі вибираються, гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу та незалежно, із групи, яка складається із С1-8алкілу гетероарил(С2-4)алкенілу, та галогену, де bd) арильний, be) гетероарильний та bk) fg) гетероарилу, гетероциклільний замісники, і арильна та fh) гідрокси, гетероарильна частини be) замісника заміщені, fi) нітро та при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі fj) (гало)1-3, вибираються, незалежно, із групи, яка де арильна частина арилС1-8алкілу, складається із С1-4алкілу (що заміщений, при арилкарбонілу, арилС1-8алкілкарбонілу fa) потребі, по кінцевому вуглецевому атому заміщені, при потребі, одним-чотирма замісником, котрий вибирається із групи, яка замісниками, котрі вибираються, незалежно, із складається із аміно (заміщеного двома групи, яка складається із С1-4 алкілу (заміщеного, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із при потребі, по кінцевому вуглецевому атому групи, яка складається із водню та С1-4алкілу), замісником, котрий вибирається із групи, яка (гало) 1-3 та гідрокси), С1-4алкокси (що заміщений, складається із аміно (заміщеного двома при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісниками, котрі вибираються, незалежно, із замісником, котрий вибирається із групи, яка групи, яка складається із водню та С1-8алкілу), складається із (гало)1-3, аміно (що заміщений (гало)1-3 та гідрокси), С1-4алкокси (заміщеного, при двома замісниками, котрі вибираються, потребі, по кінцевому вуглецевому атому незалежно, із групи, яка складається із водню та замісником, котрий вибирається із групи, яка С1-4алкілу), галогену, гідрокси та нітро, складається із (гало)1-3, аміно (заміщеного двома R12 вибирається із групи, що складається із С1арилу, арил(С1-4)алкілу, арил(С2замісниками, котрі вибираються, незалежно, із 4алкілу, групи, яка складається із водню та С1-4алкілу), циклоалкілу, циклоалкенілу, 4)алкенілу, галогену, гідрокси та нітро гетероциклу, гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу, R11 вибирається із групи, яка складається із: гетероарил(С2-4)алкенілу, -OR11 і та аміно (двома 5 80869 6 замісниками, котрі вибираються, незалежно, із вибираються, незалежно, із групи, яка групи, яка складається із водню, С1-4алкілу, арил складається із водню та С1-4алкілу), ціано, С1-4алкілу, арилкарбонілу, арилС1-4алкіл карбонілу галогену, гідрокси та (гало)1-3(С1-8)алкілу; та гетероарилС1-4алкілу), R2 та R3 приєднані до бензольного кільця і де арильна, гетероарильна частина R12 вибираються, незалежно, із групи, яка складається заміщені, при потребі, одним-чотирма із замісниками, котрі вибираються, незалежно, із са) водню, групи, яка складається із: cb) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по fa) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (заміщеного двома замісниками, що із арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, вибираються, незалежно, із групи, яка складається гетероциклу, гетероарилу, (гало) 1-3, гідрокси, із водню та С1-4алкілу), (гало)1-3 та гідрокси, C(O)R11 та аміно (двома замісниками, що сс) С1-4алкокси, що заміщений, при потребі, по вибираються, незалежно, із групи, яка кінцевому вуглецевому атому замісником, складається із водню, С1-8алкілу, арилС1-4алкілу, котрий вибирається із групи, яка складається із арилкарбонілу, арилС1-4алкілкарбонілу та (гало)1-3 та гідрокси, гетероарилС1-4алкілу), cd) С2-4алкенілу, fb) С2-4алкенілу, що заміщений, при потребі, по се) аміно, що заміщений двома замісниками, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка котрий вибирається із групи, яка складається із складається із водню та С1-4алкілу, аміно (двома замісниками, що вибираються, cf) галогену та незалежно, із групи, яка складається із водню та cg) гідрокси, С1-4алкілу), (гало)1-3 та гідрокси, при потребі, R2 та R3 сумісно утворюють fc) С1-4алкокси, що заміщений, при потребі, по принаймні одне кільце, що злите з бензольним кінцевому вуглецевому атому замісником, кільцем, запроваджуючи у такий спосіб котрий вибирається із групи, яка складається із мультиплетну кільцеву систему, де зазначена (гало)1-3 та гідрокси, мультиплетна кільцева система вибирається із fd) циклоалкілу, групи, яка складається із С9-С14 бензозлитого fe) гетероциклілу, циклоалкілу, С9-С14 бензозлитого циклоалкенілу, ff) арилу, що заміщений, при потребі, однимС9-С14 бензозлитого арилу, бензозлитого чотирма замісниками, котрі вибираються, гетероциклілу та бензозлитого гетероарилу, і де незалежно, із групи, яка складається із С1-4алкілу зазначена мультиплетна кільцева система може та галогену; бути заміщена, при потребі, одним-чотирма fg) гетероарилу, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із fh) галогену, групи, яка складається із fi) гідрокси, da) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по fj) нітро та кінцевому вуглецевому атому замісником, fk) (гало)1-3, котрий вибирається із групи, яка складається де арильна частина арилС1-8алкілу, із аміно (заміщеного двома замісниками, що арилкарбонілу, арилС1-8алкілкарбонілу fa) вибираються, незалежно, із групи, яка заміщені, при потребі, одним-чотирма складається із водню та С1-4алкілу), (гало)1-3 та замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гідрокси, групи, яка складається із С1-4алкілу (що db) С1-4алкокси, що заміщений, при потребі, по заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому кінцевому вуглецевому атому замісником, атому замісником, котрий вибирається із групи, котрий вибирається із групи, яка складається із яка складається із аміно (що заміщений двома (гало)1-3 та гідрокси, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із dc) аміно, що заміщений двома замісниками, групи, яка складається із водню та С1-8алкілу), котрі вибираються, незалежно, із групи, яка (гало)1-3 та гідрокси), С1-4алкокси (що заміщений, складається із водню та С1-4алкілу, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому dd) галогену, замісником, котрий вибирається із групи, яка de) гідрокси та складається із (гало)1-3), аміно (що заміщений df) нітро, двома замісниками, котрі вибираються, R5 вибирається із групи, котра складається із незалежно, із групи, яка складається із водню та водню та С1-8алкілу (що заміщений, при потребі, С1-4алкілу), галогену, гідрокси та нітро, по кінцевому вуглецевому атому замісником, R4 вибирається із групи, котра складається із С1котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (заміщеного двома замісниками, що 4алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибираються, незалежно, із групи, яка вибирається із групи, яка складається із арилу та складається із водню та С1-4алкілу), (гало)1-3 та гетероарилу), арилу та гетероарилу, де арил та гідрокси), і арилу (що заміщений, при потребі, гетероарил, і арильна та гетероарильна частини одним-чотирма замісниками, котрі заміщеного алкілу заміщені, при потребі, однимвибираються, незалежно, із групи, яка чотирма замісниками, котрі вибираються, складається із С1-8алкілу та галогену), незалежно, із групи, яка складається із С1-4алкілу, R6 вибирається із групи, котра складається із С1аміно (заміщеного двома замісниками, котрі арил(С1-8)алкілу, С1-8алкокси, арил(С18алкілу, 7 80869 8 замісниками, котрі вибираються, незалежно, із )алкокси, С2-8алкенілу, С2-8алкенілокси, арил(С 28 групи, яка складається із водню, С1-8алкілу, 8)алкенілу, арил(С 2-8)алкенілокси, арилу, арилокси та гідрокси, арилу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, арилС1X та Y вибираються, незалежно, із групи, 8алкілкарбонілу та гетероарилС1-8алкілу), котра складається із водню, С1-8алкілу (що с) С1-8алкілу, що заміщений, при потребі, по заміщений, при потребі, по кінцевому кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із арилу, вибирається із групи, яка складається із циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, гетероарилу, (гало) 1-3, гідрокси, -C(O)R 12 та аміно (заміщеного двома замісниками, що аміно (двома замісниками, що вибираються, вибираються, незалежно, із групи, яка незалежно, із групи, яка складається із водню, складається із водню та С1-4алкілу), (гало) 1-3 та С1-8алкілу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, гідрокси, С1-8алкокси (що заміщений, при арилС1-8алкіл карбонілу та гетероарилС1-8алкілу), потребі, по кінцевому вуглецевому атому d) арилу, замісником, котрий вибирається із групи, яка е) гетероарилу, складається із арилу, (гало)1-3 та гідрокси), С2f) циклоалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, g) циклоалкенілу та 8алкенілокси, арилу, арилокси, гетероарилу та гідрокси, при h) гетероциклілу, потребі, X та Y злиті разом з вуглецем де гетероциклільна, циклоалкільна, приєднання з утворенням циклоалкенільна частина а), b) та с) спіроциклоалкільної або гетероциклільної циклоалкілу f), циклоалкенілу g) та гетероциклілу складової; та, при потребі, Y - відсутній, де X є h) заміщені, при потребі, одним-двома одним замісником, що приєднаний подвійним замісниками, котрі вибираються, незалежно, із зв'язком, котрий вибирається із групи, яка групи, яка складається із: складається із О, S, іміно, (С1-4)алкіліміно та еа) оксо, гідроксііміно, та eb) карбонілу, що заміщений замісником, котрий Z вибирається із групи, котра складається із вибирається із групи, яка складається із С1зв'язку, водню та С1-8алкілу, якщо Z являє собою арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28алкілу, зв'язок (де Z утворює подвійний зв'язок з циклоалкілу, циклоалкенілу, 8)алкенілу, вуглецем приєднання до X), тоді Y відсутній, і X є гетероциклу, гетероарилу, гетероарил(С1одним замісником, що приєднаний подвійним гетероарил(С2-8)алкенілу та аміно 8)алкілу, зв'язком, котрий вибирається із групи, яка (двома замісниками, котрі вибираються, складається із водню, С1-8алкокси, С1-8алкенілокси, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1арилокси, арил(С1-4)алкокси та гідрокси, та їх 8алкілу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, арилС1ізомери, рацемати, енантіомери, діастереомери і 8алкілкарбонілу та гетероарилС1-8алкілу), солі. еc) С1-8алкілу, що заміщений, при потребі, 2. Сполука Формули (ІІа): замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (двома замісниками, що R10 вибираються, незалежно, із групи, яка N складається із водню, С1-8алкілу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8алкілкарбонілу та O N гетероарилС1-8алкілу), арилу, циклоалкілу, O циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу, (гало)1-3 та гідрокси, ed) арилу та ef) (гало)1-3, P де арильна частина а), b), с), ес) та ed) O OH замісників, гетероарильна частина а), b), с) та OH еc) замісників, і d) арильні та e) гетероарильні замісники заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із Формула IIa , групи, яка складається із де fa) С1-4алкілу, що заміщений, при потребі, по R10 вибирається із групи, яка складається із кінцевому вуглецевому атому замісником, а) сульфонілу, що заміщений замісником, котрий котрий вибирається із групи, яка складається із вибирається із групи, яка складається із С1арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, 8алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С2-8)алкенілу, гетероарилу, (гало) 1-3, гідрокси, -C(O)R 12 та циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, аміно (двома замісниками, що вибираються, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та незалежно, із групи, яка складається із водню, гетероарил(С2-8)алкенілу, С1-8алкілу, арилС1-8алкілу, арилкарбонілу, b) карбонілу, що заміщений замісником, котрий арилС1-8алкілкарбонілу та гетероарилС1-8алкілу), вибирається із групи, яка складається із С1fb) С2-4алкенілу, що заміщений, при потребі, по 8алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С2-8)алкенілу, кінцевому вуглецевому атому замісником, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероцикл котрий вибирається із групи, яка складається із гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та аміно (двома замісниками, що вибираються, гетероарил(С2-8)алкенілу, -OR11 та аміно (двома 9 80869 10 незалежно, із групи, яка складається із водню та 2-нафтоїлу, С1-8алкілу), (гало)1-3 та гідрокси, 1-(4-гідроксифенілу), fc) С1-4алкокси, що заміщений, при потребі, по 1-(4-метоксифенілу), кінцевому вуглецевому атому замісником, N-[5-(сульфоніл)-тіофен-2-ілметил]-бензаміду, котрий вибирається із групи, яка складається із 6-хлоро-5-сульфонілімідазо[2,1-b]тіазолу, (гало)1-3 та гідрокси, нафтил-2-амінокарбонілу та fd) циклоалкілу, 1-(4-фторофенілу). fe) гетероциклілу, 4. Композиція, що містить сполуку згідно з п. 1 та ff) арилу, що заміщений, при потребі, однимфармацевтично прийнятний носій. чотирма замісниками, котрі вибираються, 5. Спосіб одержання композиції, що включає незалежно, із групи, яка складається із С1-8алкілу змішування сполуки згідно з п. 1 та та галогену, фармацевтично прийнятного носія. fg) гетероарилу, 6. Спосіб лікування запального захворювання fh) гідрокси, або захворювання, що опосередковане fi) гідрокси, серинпротеазою, у суб'єкта, котрий потребує fj) нітро та такого лікування, який включає призначення fk) (гало)1-3, даному суб'єкту терапевтично ефективної де арильна частина арилС1-8алкілу, кількості сполуки згідно з п. 1. арилкарбонілу, арилС1-8алкілкарбонілу fa) 7. Спосіб, згідно з п. 6, який відрізняється тим, що заміщені, при потребі, одним-чотирма запальне захворювання або захворювання, що замісниками, котрі вибираються, незалежно, із опосередковане серинпротеазою, вибирають із групи, яка складається із С1-4алкілу (заміщеного, групи, яка складається із легеневих запальних при потребі, по кінцевому вуглецевому атому станів, хронічних обструктивних легеневих замісником, котрий вибирається із групи, яка захворювань, астми, емфіземи легень, бронхіту, складається із аміно (заміщеного двома псоріазу, алергічного риніту, вірусного риніту, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із ішемії, артриту, гломерулонефриту, групи, яка складається із водню та С1-8алкілу), післяопераційного утворення спайок, (гало)1-3 та гідрокси), С1-4алкокси (заміщеного, при реперфузійного ушкодження, гіпертензії, потребі, по кінцевому вуглецевому атому гіпертрофічного інфаркту міокарда, замісником, котрий вибирається із групи, яка атеросклерозу, ретинопатії та васкулярного складається із (гало)1-3, аміно (заміщеного двома рестенозу. замісниками, котрі вибираються, незалежно, із 8. Спосіб, згідно з п. 7, який відрізняється тим, групи, яка складається із водню та С1-4алкілу), що в ньому терапевтично ефективна кількість галогену, гідрокси та нітро. сполуки згідно з п. 1 складає від приблизно 3. Сполука, згідно з п. 2, яка відрізняється 0,001 мг/кг/добу до приблизно 300 мг/кг/добу. тим, що в ній R 1 0 вибирається із групи, яка 9. Спосіб, згідно з п. 7, який відрізняється тим, складається із що додатково включає призначення зазначеному 2-нафталінсульфонілу, суб'єкту терапевтично ефективної кількості нафталін-2-ілацетилу, композиції згідно з п. 5. Дана заявка оголошує пріоритет [попередньої заявки за серійним номером 60/330343 від 19 жовтня 2001 року та заявки США за серійним номером 10/273208 від 17 жовтня 2002 року, на які у даному тексті зроблено посилання]. Даний винахід стосується деяких нових сполук, способів одержання цих сполук, композицій, проміжних сполук та їх похідних, та лікування запальних розладів і розладів, що опосередковані серин протеазами. Більш конкретно, сполуки фосфонової кислоти даного винаходу є інгібіторами серин протеази, корисними для лікування запальних розладів та розладів, що опосередковані серин протеазами. Серин протеази репрезентують широкий клас ендопептидаз, котрі задіяні у фізіологічних процесах, таких як згортання крові, активація комплементу, фагоцитоз та відновлення зруйнованої клітинної тканини. Наприклад, катепсин G (cat G) являє собою хімотрипсиноподібну серин протеазу, що була знайдена в азурофільних гранулах поліморфонуклеарних лейкоцитів. Разом з іншими серин протеазами, такими як нейтрофіл еластаза та протеаза 3 людини, cat G руйнує білки підчас запальних реакцій. Як вважають, cat G руйнує еластин людини підчас хронічного легеневого запалення, процес, що може бути частково відповідальним за астму, емфізему легень, хронічні обструктивні легеневі захворювання (COPD), так само як і за інші легеневі запальні стани. Подібно до цього, людська хімаза (НС) являє собою хімотрипсиноподібну серин протеазу, що синтезується у гладких клітинах. НС має різновид функцій, включаючи деградацію екстрацелюлярних матричних білків, розщеплення ангіотензину І до ангіотензину II та активацію матричних протеаз та цитокинів. Неадекватний контроль, що здійснюється своїми природними інгібіторами, може спричинити руйнування цими ензимами здорових складових екстрацелюлярної матриці і у такий спосіб внести вклад у запальні розлади, такі як астма, емфізема, бронхіт, псоріаз, алергічний риніт, вірусний риніт, ішемія, артрит та реперфузійне ушкодження. Таким чином, маломолекулярні інгібітори cat G та НС, як 11 80869 12 уявляється, репрезентують корисні терапевтичні e). ціано; агенти. f). галогену; [Патент США за номером 5508273, виданий g). гідрокси; Beers et al., та Bioorganic & Med Chem. Lett, 1995, h). нітро; та, 5, (16), 1801-1806], описують сполуки фосфонової і) гетероциклілу, що заміщений, при потребі, кислоти, корисні у лікуванні хвороб, пов'язаних з одним або двома замісниками, котрі вибираються, кістковим виснаженням. Зокрема, похідні 1незалежно, із групи, яка складається із оксо та нафтилметилфосфонової кислоти описані як арилу; і злитий, при потребі, з вуглецем інгібітори остеокластичної кислої фосфатази приєднання з утворенням спіро гетероциклільної формули: складової; та, де арильна частина замісника а). та і)., гетероарильна частина а). замісника та с). арильного і d). гетероарильного замісників заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, С2-4 алкенілу, С1-4 алкокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, арил(С1-4)алкілу, арилокси, гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу, галогену, гідрокси, нітро, (гало)1-3(С1-4)алкілу та (гало)1-3(С1-4)алкокси; Відповідно, предметом даного винаходу є R7 вибирається із групи, яка складається із запровадження сполук фосфонової кислоти, котрі водню, С1-8 алкілу та С2-8 алкенілу; є інгібіторами серин протеази (зокрема, R8 вибирається із групи, яка складається із: інгібіторами катепсину G та хімази), корисними для aa). С1-8алкілу, що заміщений, при потребі, по лікування запальних розладів та розладів, що кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий опосередковані серин протеазою. Іншим вибирається із групи, яка складається із предметом даного винаходу є запровадження циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, способу одержання сполук фосфонової або аміно (двома замісниками, що вибираються, фосфінової кислоти, композицій, їх проміжних незалежно, із групи, яка складається із водню та сполук та похідних. Ще одним предметом даного С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; винаходу є запровадження способів лікування ab). циклоалкілу; запальних хвороб та хвороб, що опосередковані ас). циклоалкенілу; та, серин протеазою. ad). гетероциклілу (де точкою приєднання при Даний винахід спрямований на сполуки R8 є вуглецевий кільцевий атом); де ab). Формули (І): циклоалкільний, ас). циклоалкенільний та ad). гетероциклільний (де ad). гетероцикліл містить принаймні один кільцевий атом азоту) замісники і циклоалкільна, гетероциклільна, арильна та гетероарильна частини аа). замісника заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із: bа). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; дe bb). С1-8 алкокси, що заміщений, при потребі, R1 вибирається із групи, що складається із по кінцевому вуглецевому атому замісником, гетероциклильного кільця (де точкою приєднання котрий вибирається із групи, яка складається із для гетероциклічного кільця в R1 є кільцевий карбоксилу, (гало)1-3 та гідрокси; азотний атом) та -N(R7R8); де зазначене bc). карбонілу, що заміщений замісником, гетероциклільне кільце заміщене, при потребі, котрий вибирається із групи, яка складається із С1одним або двома замісниками, котрі вибираються алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 незалежно із групи, яка складається із: 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та а). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по гетероарил(С2-8)алкенілу; кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий bd). арилу; вибирається із групи, яка складається із арилу, be). гетероарилу; гетероарилу, (гало)і.з та гідрокси; bf). аміно, заміщеного двома замісниками, b). С1-8 алкокси, що заміщений, при потребі, по котрі вибираються, незалежно, із групи, яка кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий складається із водню та С1-8 алкілу; вибирається із групи, яка складається із bg). ціано; карбоксилу, (гало)і-з та гідрокси; bh). галогену; с). арилу; bі). гідрокси; d). гетероарилу; bj). нітро; 13 80869 14 мультиплетну кільцеву систему; де зазначена bk). гетероциклілу, що заміщений, при потребі, мультиплетна кільцева система вибирається із одним або двома оксо замісниками; та, групи, яка складається із С9-С14 бензо-злитого bl). сульфонілу, що заміщений замісником, циклоалкілу, С9-С14 бензо-злитого циклоалкенілу, котрий вибирається із групи, яка складається із С1С9-С14 бензо-злитого арилу, бензо-злитого алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 гетероциклілу та бензо-злитого гетероарилу; і, де 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та зазначена мультиплетна кільцева система може гетероарил(С2-8)алкенілу; бути заміщена, при потребі, одним-чотирма де bd). арильний, be). гетероарильний та bk). замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гетероциклільний замісники і арильна та групи, яка складається із гетероарильна частини bc). замісника заміщені, da). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибираються, незалежно, із групи, яка складається вибирається із групи, яка складається із аміно із С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по (заміщеного двома замісниками, що вибираються, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий незалежно, із групи, яка складається із водню та вибирається із групи, яка складається із аміно С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; (заміщеного двома замісниками, котрі db). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, вибираються, незалежно, із групи, яка складається по кінцевому вуглецевому атому замісником, із водню та С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), С1-4 алкокси (що заміщений, при потребі, по кінцевому котрий вибирається із групи, яка складається із вуглецевому атому замісником, котрий (гатло)1-3 та гідрокси; вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3, dc). аміно, що заміщений двома замісниками, аміно (заміщеного двома замісниками, котрі котрі вибираються, незалежно, із групи, яка вибираються, незалежно, із групи, яка складається складається із водню та С1-4 алкілу; із водню та С1-4 алкілу), галогену, гідрокси та нітро; dd). галогену; та, за умови, що введений, при потребі, de). гідрокси; та, замісник, приєднаний до ad). гетероциклільного df). нітро; азотного кільцевого атома, не вибирається із R5 вибирається із групи, котра складається із групи, яка складається із bf). аміно (заміщеного водню та С1-8 алкілу (що заміщений, при потребі, двома замісниками, котрі вибираються, по кінцевому вуглецевому атому замісником, незалежно, із групи, яка складається із водню та котрий вибирається із групи, яка складається із С1-8 алкілу), bh). галогену, bі). гідрокси та bj). нітро; аміно (заміщеного двома замісниками, що R4 вибирається із групи, котра складається із вибираються, незалежно, із групи, яка складається С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), і вуглецевому атому замісником, котрий арилу (що заміщений, при потребі, одним-чотирма вибирається із групи, яка складається із арилу та замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гетероарилу), арилу та гетероарилу; де арил та групи, яка складається із С1-8 алкілу та галогену); гетероарил, і арильна та гетероарильна частини R6 вибирається із групи, котра складається із заміщеного алкілу заміщені, при потребі, однимС1-8 алкілу, арил(С1-8)алкілу, С1-8 алкокси, арил(С1чотирма замісниками, котрі вибираються, 8)алкокси, С2-8 алкенілу, С2-8 алкенілокси, арил(С2незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, алкенілу, арил(С2-8) алкенілокси, арилу, 8) аміно (заміщеного двома замісниками, котрі арилокси та гідрокси; вибираються, незалежно, із групи, яка складається X та Υ вибираються, незалежно, із групи, котра із водню та С1-4 алкілу), ціано, галогену, гідрокси та складається із водню, С1-8 алкілу (що заміщений, (гало)1-3(С1-8)алкілу; при потребі, по кінцевому вуглецевому атому R2 та R3 приєднані до бензольного кільця і замісником, котрий вибирається із групи, яка вибираються, незалежно, із групи, яка складається складається із циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, із са). водню; гетероарилу, аміно (заміщеного двома cb). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по замісниками, що вибираються, незалежно, із кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), вибирається із групи, яка складається із аміно (гало)1-3 та гідрокси, С1-8 алкокси (що заміщений, (заміщеного двома замісниками, що вибираються, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому незалежно, із групи, яка складається із водню та замісником, котрий вибирається із групи, яка С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; складається із арилу, (гало)1-3 та гідрокси), С2-8 алкенілокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, сс). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, арилокси, гетероарилу та гідрокси; при потребі, X по кінцевому вуглецевому атому замісником, та Υ злиті разом з вуглецем приєднання з котрий вибирається із групи, яка складається із утворенням спіро циклоалкільної або (гало)і-з та гідрокси; гетероциклільної складової; та, при потребі, Υ cd). С2-4 алкенілу; відсутній; де X є одним замісником, що се). аміно, що заміщений двома замісниками, приєднаний подвійним зв'язком, котрий котрі вибираються, незалежно, із групи, яка вибирається із групи, яка складається із О, S, складається із водню та С1-4 алкілу; іміно, (С1-4)алкіліміно та гідроксиіміно; та, cf). галогену; та, Ζ вибирається із групи, котра складається із cg). гідрокси; зв'язку, водню та С1-8 алкілу; якщо Ζ являє собою при потребі, R2 та R3 сумісно утворюють зв'язок (де Ζ утворює подвійний зв'язок з вуглецем принаймні одне кільце, що злите з бензольним приєднання до X), тоді Υ відсутній, і X є одним кільцем; запроваджуючи у такий спосіб 15 80869 16 замісником, що приєднаний подвійним зв'язком, вибираються, незалежно, із групи, яка складається котрий вибирається із групи, яка складається із із: водню, С1-8 алкокси, С2-8 алкенілокси, арилокси, bа). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по арил(С1-4)алкокси та гідрокси, та їх ізомери, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий рацемати, енантіомери, діастереомери і солі. вибирається із групи, яка складається із аміно Варіанти даного винаходу включають спосіб (двома замісниками, що вибираються, незалежно, одержання сполуки Формули (І), що включає із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), сполучення за придатних умов першої сполуки (гало)1-3 та гідрокси; Формули (А): bb). С1-8 алкокси, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається, із карбоксилу, (гало)1-3 та гідрокси; bc). карбонілу, що заміщений замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С18 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та з другою сполукою, котра вибирається із гетероарил(С1-8)алкенілу; групи, яка складається із сполуки Формули (В) та bd). арилу; Формули (С): be). гетероарилу; bf). аміно, заміщеного двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу; bg). ціано; bh). галогену; bі). гідрокси; bj). нітро; bk). гетероциклілу, що заміщений, при потребі, одним або двома оксо замісниками; та, bІ). сульфонілу, що заміщений замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 з одержанням третьої сполуки, котра 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та вибирається із групи, яка складається із сполук гетероарил(С2-8)алкенілу; Формули (D) та Формули (Е): де bd). арильний, be). гетероарильний та bk). гетероциклільний замісники і арильна та гетероарильна частини bc). замісника заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (заміщеного двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), С1-4 алкокси (що заміщений, при потребі, по кінцевому дe вуглецевому атому замісником, котрий R7 вибирається із групи, яка складається із вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3, водню, С1-8 алкілу та С2-8 алкенілу; аміно (заміщеного двома замісниками, котрі R8 вибирається із групи, яка складається із: вибираються, незалежно, із групи, яка складається аа). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по із водню та С1-4 алкілу), галогену, гідрокси та нітро; кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий та, за умови, що введений, при потребі, вибирається із групи, яка складається із замісник, приєднаний до ad). гетероциклільного циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, азотного кільцевого атома, не вибирається із аміно (заміщеного двома замісниками, що групи, яка складається із bf). аміно (заміщеного вибираються, незалежно, із групи, яка складається двома замісниками, котрі вибираються, із водню та С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; незалежно, із групи, яка складається із водню та ab). циклоалкілу; С1-8 алкілу), bh). галогену, bі). гідрокси та bj). нітро; ас). циклоалкенілу; та, R4 вибирається із групи, котра складається із ad). гетероциклілу (де точкою приєднання при С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому R8 є вуглецевий кільцевий атом); де ab). вуглецевому атому замісником, котрий циклоалкільний, ас). циклоалкенільний та ad). вибирається із групи, яка складається із арилу та гетероциклільний (де ad). гетероцикліл містить гетероарилу), арилу та гетероарилу; де арил та принаймні один кільцевий атом азоту) замісники і гетероарил, і арильна та гетероарильна частини циклоалкільна, гетероциклільна, арильна та заміщеного алкілу заміщені, при потребі, однимгетероарильна частини аа). замісника заміщені, чотирма замісниками, котрі вибираються, при потребі, одним-чотирма замісниками, що незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, 17 80869 18 аміно (заміщеного двома замісниками, котрі ) алкенілу, арил(С2-8) алкенілокси, арилу, 8 вибираються, незалежно, із групи, яка складається арилокси та гідрокси; із водню та С1-4 алкілу), ціано, галогену, гідрокси та X вибирається із групи, котра складається із О, (гало)1-3(С1-8)алкілу; S, іміно, (С1-4)алкіліміно та гідроксиіміно; та, R2 та R3 приєднані до бензольного кільця і Ζ вибирається із групи, котра складається із вибираються, незалежно, із групи, яка складається зв'язку, водню та С1-8 алкілу; якщо Ζ являє собою із са). водню; зв'язок (де Ζ утворює подвійний зв'язок з вуглецем cb). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по приєднання до X), тоді X вибирається із групи, яка кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий складається із водню, С1-8 алкокси, С2-8 вибирається із групи, яка складається із аміно алкенілокси, арилокси, арил(С1-4)алкокси та (заміщеного двома замісниками, що вибираються, гідрокси, незалежно, із групи, яка складається із водню та та її ізомерів, рацематів, енантіомерів, С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; діастереомерів і солей. ее). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, Варіанти даного винаходу включають сполуку по кінцевому вуглецевому атому замісником, Формули (С): котрий вибирається із групи, яка складається із (гало)і.з та гідрокси; cd). C2-4 алкенілу; се). аміно, що заміщений двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу, cf). галогену; та, cg). гідрокси; при потребі, R2 та R3 сумісно утворюють принаймні одне кільце, що злите з бензольним кільцем; запроваджуючи у такий спосіб де мультиплетну кільцеву систему; де зазначена R2 та R3 приєднані до бензольного кільця і мультиплетна кільцева система вибирається із вибираються, незалежно, із групи, яка складається групи, яка складається із С9-С14 бензо-злитого із циклоалкілу, С9-С14 бензо-злитого циклоалкенілу, са). водню; С9-С14 бензо-злитого арилу, бензо-злитого cb). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по гетероциклілу та бензозлитого гетероарилу; і, де кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий зазначена мультиплетна кільцева система може вибирається із групи, яка складається із аміно бути заміщена, при потребі, одним-чотирма (заміщеного двома замісниками, що вибираються, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із незалежно, із групи, яка складається із водню та групи, яка складається із С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; da). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по cc). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий по кінцевому вуглецевому атому замісником, вибирається із групи, яка складається із аміно котрий вибирається із групи, яка складається із (заміщеного двома замісниками, що вибираються, (гало)1-3 та гідрокси; незалежно, із групи, яка складається із водню та cd). C2-4 алкенілу; С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; се). аміно, що заміщений двома замісниками, db). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка по кінцевому вуглецевому атому замісником, складається із водню та С1-4 алкілу; котрий вибирається із групи, яка складається із cf). галогену; та, (гало)1-3 та гідрокси; cg). гідрокси; dc). аміно, що заміщений двома замісниками, при потребі, R2 та R3 сумісно утворюють котрі вибираються, незалежно, із групи, яка принаймні одне кільце, що злите з бензольним складається із водню та С1-4 алкілу; кільцем; запроваджуючи у такий спосіб dd). галогену; мультиплетну кільцеву систему; де зазначена de). гідрокси; та, мультиплетна кільцева система вибирається із df). нітро; групи, яка складається із С9-С14 бензо-злитого R5 вибирається із групи, котра складається із циклоалкілу, С9-С14 бензо-злитого циклоалкенілу, водню та С1-8 алкілу (що заміщений, при потребі, С9-С14 бензо-злитого арилу, бензо-злитого по кінцевому вуглецевому атому замісником, гетероциклілу та бензо-злитого гетероарилу; і, де котрий вибирається із групи, яка складається із зазначена мультиплетна кільцева система може аміно (заміщеного двома замісниками, що бути заміщена, при потребі, одним-чотирма вибираються, незалежно, із групи, яка складається замісниками, котрі вибираються, незалежно, із із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), і групи, яка складається із арилу (що заміщений, при потребі, одним-чотирма da). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по замісниками, котрі вибираються, незалежно, із кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий групи, яка складається із С1-8 алкілу та галогену); вибирається із групи, яка складається із аміно R6 вибирається із групи, котра складається із (заміщеного двома замісниками, що вибираються, С1-8 алкілу, арил(С1-8)алкілу, С1-8 алкокси, арил(С1незалежно, із групи, яка складається із водню та 8)алкокси, С2-8 алкенілу, С2-8 алкенілокси, арил(С2С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; 19 80869 20 db). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3 та гідрокси; dc). аміно, що заміщений двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу; dd). галогену; de). гідрокси; та, df). нітро; R4 вибирається із групи, котра складається із b) та реакцію сполуки Формули (Н) за умов, що С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому придатні для утворення бензолактону Формули вуглецевому атому замісником, котрий (С): вибирається із групи, яка складається із арилу та гетероарилу), арилу та гетероарилу; де арил та гетероарил, і арильна та гетероарильна частини заміщеного алкілу заміщені, при потребі, однимчотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, аміно (заміщеного двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), ціано, галогену, гідрокси та (гало)1-3(С1-8)алкілу; R5 вибирається із групи, котра складається із водню та С1-8 алкілу (що заміщений, при потребі, де по кінцевому вуглецевому атому замісником, R2 та R3 приєднані до бензольного кільця і котрий вибирається із групи, яка складається із вибираються, незалежно, із групи, яка складається аміно (заміщеного двома замісниками, що із вибираються, незалежно, із групи, яка складається са). водню; із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), і cb). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по арилу (що заміщений, при потребі, одним-чотирма кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий замісниками, котрі вибираються, незалежно, із вибирається із групи, яка складається із аміно групи, яка складається із С1-8 алкілу та галогену); (заміщеного двома замісниками, що вибираються, та, незалежно, із групи, яка складається із водню та R6 вибирається із групи, котра складається із С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; С1-8 алкілу, арил(С1-8)алкілу, С1-8 алкокси, арил(С1сс). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, 8)алкокси, С2-8 алкенілу, С2-8 алкенiлокси, арил(С2по кінцевому вуглецевому атому замісником, 8) алкенілу, арил(С2-8)алкенілокси, арилу, арилокси котрий вибирається із групи, яка складається із та гідрокси. (гало)1-3 та гідрокси; Варіанти даного винаходу включають спосіб cd). C2-4 алкенілу; одержання бензолактону Формули (С), що се). аміно, що заміщений двома замісниками, включає котрі вибираються, незалежно, із групи, яка а) реакцію ангідриду Формули (F): складається із водню та С1-4 алкілу; cf). галогену; та, cg). гідрокси; при потребі, R2 та R3 сумісно утворюють принаймні одне кільце, що злите з бензольним кільцем; запроваджуючи у такий спосіб мультиплетну кільцеву систему; де зазначена мультиплетна кільцева система вибирається із групи, яка складається із С9-С14 бензо-злитого циклоалкілу, С9-С14 бензо-злитого циклоалкенілу, зі сполукою Формули (G): С9-С14 бензо-злитого арилу, бензо-злитого гетероциклілу та бензо-злитого гетероарилу; і, де зазначена мультиплетна кільцева система може бути заміщена, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із da). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно за придатних умов у присутності лужного (заміщеного двома замісниками, що вибираються, металу (М) з утворенням сполуки Формули (Н): незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; db). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, 21 80869 22 котрий вибирається із групи, яка складається із гетероарил(С2-8)алкенілу; -OR11 та аміно (двома (гало)1-3 та гідрокси; замісниками, котрі вибираються, незалежно, із dc). аміно, що заміщений двома замісниками, групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилу, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл складається із водню та С1-4 алкілу; карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); dd). галогену; с). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по de). гідрокси; та, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий df). нітро; вибирається із групи, яка складається із арилу, R4 вибирається із групи, котра складається із циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по кінцевому гетероарилу, ((гало)1-3, гідрокси, -C(O)R12 та аміно вуглецевому атому замісником, котрий (двома замісниками, що вибираються, незалежно, вибирається із групи, яка складається із арилу та із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, гетероарилу), арилу та гетероарилу; де арил та арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл гетероарил, і арильна та гетероарильна частини карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); заміщеного алкілу заміщені, при потребі, однимd). арилу; чотирма замісниками, котрі вибираються, e). гетероарилу; незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, f). циклоалкілу; аміно (заміщеного двома замісниками, котрі g). циклоалкенілу; та, вибираються, незалежно, із групи, яка складається h). гетероциклілу, із водню та С1-4 алкілу), ціано, галогену, гідрокси та де гетероциклільна, циклоалкільна, (гало)1-3(С1-8)алкілу; циклоалкенільна частини а)., b)., та с)., R5 вибирається із групи, котра складається із циклоалкілу f)., циклоалкенілу g)., та гетероциклілу водню та С1-8 алкілу (що заміщений, при потребі, h). заміщені, при потребі, одним-двома по кінцевому вуглецевому атому замісником, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із котрий вибирається із групи, яка складається із групи, яка складається із: аміно (заміщеного двома замісниками, що еа). оксо; вибираються, незалежно, із групи, яка складається eb). карбонілу, що заміщений замісником, із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), і котрий вибирається із групи, яка складається із С1арилу (що заміщений, при потребі, одним-чотирма алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 замісниками, котрі вибираються, незалежно, із циклоалкілу, циклоалкенілу, гетеро 8)алкенілу, групи, яка складається із С1-8 алкілу та галогену); цикл гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу, та, гетероарил(С2-8)алкенілу та аміно (двома R6 вибирається із групи, котра складається із замісниками, котрі вибираються, незалежно, із С1-8 алкілу, арил(С1-8)алкілу, С1-8 алкокси, арил(С1групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл 8)алкокси, С2-8 алкенілу, С2-8 алкенілокси, арил(С2карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); 8) алкенілу, арил(С2-8)алкенілокси, арилу, арилокси та гідрокси. ее). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, Варіанти даного винаходу включають сполуки замісником, котрий вибирається із групи, яка Формули (II): складається із аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу), арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу, (гало)1-3 та гідрокси; ed). арилу; та ef). (гало)1-3, де арильна частина а)., b)., с)., ес). та ed). замісників, гетероарильна частина а)., b)., с). та ее). замісників, і d). арильні та e). гетероарильні замісники заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із де fa). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по R10 вибирається із групи, котра складається із: кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий а). сульфонілу, що заміщений замісником, вибирається із групи, яка складається із арилу, котрий вибирається із групи, яка складається із С1циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 гетероарилу, (гало)1-3, гідрокси, -C(O)R12 та аміно циклоалкілу, циклоалкенілу, 8)алкенілу, (двома замісниками, що вибираються, незалежно, гетероциклу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, та гетероарил(С2-8)алкенілу; арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл b). карбонілу, що заміщений замісником, карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); котрий вибирається із групи, яка складається із С1fb). C2-4 алкенілу, що заміщений, при потребі, алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 по кінцевому вуглецевому атому замісником, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетеро 8)алкенілу, котрий вибирається із групи, яка складається із цикл гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу, аміно (двома замісниками, що вибираються, 23 80869 24 незалежно, із групи, яка складається із водню та )алкілу та (гало)1-3(С1-4)алкокси; і всі інші змінні є 4 С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; такими, як визначено вище. fc). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, Краще, R1 вибирається із групи, котра по кінцевому вуглецевому атому замісником, складається із гетероциклільного кільця (де котрий вибирається із групи, яка складається із точкою приєднання для гетероциклільного кільця в (гало)1-3 та гідрокси; R1 є кільцевий атом азоту) та -N(R7R8); де fd). циклоалкілу, зазначене гетероциклільне кільце заміщене, при fe). гетероциклілу, потребі, замісником, котрий вибирається із групи, ff). арилу, що заміщений, при потребі, однимяка складається із а). арил(С1-4)алкілу, с). арилу, чотирма замісниками, котрі вибираються, d). гетероарилу та і). гетероциклілу (що незалежно, із групи, яка складається із С1-8 алкілу заміщений, при потребі, двома замісниками, котрі та галогену; вибираються із групи, яка складається із оксо та fg). гетероарилу, арилу; та, при потребі, злитого з вуглецем fh). гідрокси; приєднання з утворенням спіро гетерециклільної fi). гідрокси; складової); та, де арильна частина а). та і). fj). нітро; та замісника і с). арильного замісника заміщені, при fk). (гало)1-3; потребі, одним-двома замісниками, котрі де арильна частина арилС1-8 алкілу, вибираються, незалежно, із групи, яка складається арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу fa). із С1-4 алкокси та арилу; і всі інші змінні є такими, заміщені, при потребі, одним-чотирма як визначено вище. замісниками, котрі вибираються, незалежно, із Ще краще, R1 вибирається із групи, котра групи, яка складається із С1-4 алкілу (заміщеного, складається із піролідинілу, піперидинілу та при потребі, по кінцевому вуглецевому атому N(R7R8); де точкою приєднання для піролідинілу та замісником, котрий вибирається із групи, яка піперидинілу є кільцевий атом азоту; та де складається із аміно (заміщеного двома піролідиніл та піперидиніл заміщені, при потребі, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із замісником, котрий вибирається із групи, яка групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), складається із а). фенілетилу, с). фенілу (гало)1-3 та гідрокси), С1-4 алкокси (заміщеного, при (заміщеного, при потребі, метокси). d). потребі, по кінцевому вуглецевому атому бензотіазолілу та і). імідазолідинілу (що замісником, котрий вибирається із групи, яка заміщений, при потребі, двома замісниками, котрі складається із (гало)1-3, аміно (заміщеного двома вибираються, незалежно, із групи, яка складається замісниками, котрі вибираються, незалежно, із із оксо та фенілу; та, при потребі, злитого з групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), вуглецем приєднання з утворенням спіро галогену, гідрокси та нітро. складової); і всі інші змінні є такими, як визначено Фігура 1 зображує відсоток зміни питомого вище. опору легень (SRl) від базисної лінії для Сполуки 2 Саме краще, R1 вибирається із групи, що у порівнянні з контрольною кривою для спонтанно складається із піролідинілу, піперидинілу та індукованої антигеном ascaris suum моделі астми у N(R7R8); де точкою приєднання для піролідинілу та вівці протягом 8-годинного періоду. піперидинілу є кільцевий атом азоту в одному Фігура 2 зображує зміну кумулятивної дози положенні; та де піролідиніл та піперидиніл карбахолу, що потрібна для підвищення SRL 400% заміщені, при потребі, замісником, котрий (PC 400) від базисного значення (BSL), яка вибирається із групи, яка складається із а). визначалась за 24 години після введення Сполуки фенілетилу, с). фенілу (заміщеного, при потребі, 2 для спонтанно індукованої антигеном ascaris метокси), d). бензотіазолілу та і). імідазолідинілу suum моделі астми у вівці, у порівнянні з даними, (що заміщений, при потребі, двома замісниками, отриманими за 24 години після введення котрі вибираються, незалежно, із групи, яка карбахолу (Post Antigen). складається із оксо та фенілу; та, при потребі, Варіанти даного винаходу включають ті злитого з вуглецем приєднання з утворенням спіро сполуки, де R1 вибирається із групи, котра складової); і всі інші змінні є такими, як визначено складається із гетероциклільного кільця (де вище. точкою приєднання для гетероциклільного кільця в Варіанти даного винаходу, яким віддається R1 є кільцевий атом азоту) та -N(R7R8); де перевага, включають ті сполуки, де R7 вибирається із групи, котра складається із водню, зазначене гетероциклільне кільце заміщене, при С1-4 алкілу та С2-4 алкенілу. потребі, замісником, котрий вибирається із групи, Краще, R7 вибирається із групи, що яка складається із а). арил(С1-4)алкілу, с). арилу, складається із водню та С1-4 алкілу. d). гетероарилу та і). гетероциклілу (що Саме краще, R7 вибирається із групи, що заміщений, при потребі, одним-двома складається із водню та метилу. замісниками, котрі вибираються із групи, яка Варіанти даного винаходу включають ті складається із оксо та арилу; та, при потребі, сполуки, де R8 вибирається із групи, яка злитого з вуглецем приєднання з утворенням спіро складається із: гетерециклільної складової); та, де арильна аа). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по частина а). та і). замісника і с). арильного кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий замісника заміщені, при потребі, одним-двома вибирається із групи, яка складається із замісниками, котрі вибираються, незалежно, із циклоалкілу, гетероциклілу, (гало)1-3 та гідрокси; групи, яка складається із С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, ab). циклоалкілу; арилу, гетероарилу, галогену, гідрокси, (гало)1-3(С1 25 80869 26 ас). циклоалкенілу; та, заміщений замісником, котрий вибирається із ad). гетероциклілу (де точкою приєднання при групи, якa складається із С1-4 алкілу, арилу, R8 є вуглецевий кільцевий атом); де ab). арил(С1-4)алкілу та арил(С2-4)алкенілу) і bd). арилу; циклоалкільний, ас). циклоалкенільний та ad). де bd). арильний замісник і арильні частини bc). гетероциклільний замісники (де ad). гетероцикліл замісника заміщені, при потребі, одним-двома містить принаймні один кільцевий атом азоту), і замісниками, котрі вибираються, незалежно, із циклоалкільна частина аа). замісника заміщені, групи, яка складається із С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, при потребі, одним-чотирма замісниками, що ди(С1-4алкіл)аміно, галогену, гідрокси та (гало)1вибираються, незалежно, із групи, яка складається 3(С1-4)алкілу. із: Ще краще, R8 вибирається із групи, яка bа). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по складається із аа). адамант-1-ілметилу, ab). кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий циклопентилу, ab). циклогексилу, ас). вибирається із групи, яка складається із аміно циклогексенілу, ad). піролідинілу та ad). (двома замісниками, що вибираються, незалежно, піперидинілу (де точкою приєднання для із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), піролідинілу та піперидинілу при R8 є вуглецевий (гало)1-3 та гідрокси; кільцевий атом); де ab). циклогексил, ас). bb). С1-8 алкокси; циклогексеніл, ad). піролідиніл та ad). піперидиніл bc). карбонілу, що заміщений замісником, заміщені, при потребі, одним-двома замісниками, котрий вибирається із групи, яка складається із С1що вибираються, незалежно, із групи, яка алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С2складається із bа). С1-4 алкілу, bc). карбонілу (що 8 заміщений замісником, котрий вибирається із 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та гетероарил(С2-8)алкенілу; групи, яка складається із С1-4 алкілу, арилу, bd). арилу; арил(С1-4)алкілу та арил(С2-4)алкенілу) і bd). арилу; be). гетероарилу; де bd). арильний замісник і арильні частини bc). bf). аміно, заміщеного двома замісниками, замісника заміщені, при потребі, одним-двома котрі вибираються, незалежно, із групи, яка замісниками, котрі вибираються, незалежно, із складається із водню та С1-8 алкілу; групи, яка складається із С1-4 алкілу, С1-4 алкокси, bh). галогену; ди(С1-4алкіл)аміно, галогену, гідрокси та (гало)1bі). гідрокси; 3(С1-4)алкілу. bk). гетероциклілу; та, Саме краще, R8 вибирається із групи, яка bl). сульфонілу, що заміщений замісником, складається із аа). адамант-1-ілметилу, ab). котрий вибирається із групи, яка складається із С1циклопентилу, ab). циклогексилу, ас). алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С2циклогексенілу, ad). піролідинілу та ad). 8 піперидинілу (де точкою приєднання для 8)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та гетероарил(С2-8)алкенілу; піролідинілу та піперидинілу при R8 є вуглецевий де bd). арильний, be). гетероарильний та bk). кільцевий атом); де ab). циклогексил, ас). гетероциклільний замісники і арильна та циклогексеніл, ad). піролідиніл та ad). піперидиніл гетероарильна частини bc). замісника заміщені, заміщені, при потребі, одним-двома замісниками, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі що вибираються, незалежно, із групи, яка вибираються, незалежно, із групи, яка складається складається із bа). метилу, bа) t-бутилу, bc). із С1-4 алкілу (заміщеного, при потребі, по метилкарбонілу, bc). і-пропілкарбонілу, bc). кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий фенілкарбонілу, bc). нафталінілкарбонілу, bc). вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3, фенетилкарбонілу, bc). фенетенілкарбонілу та bd). С1-4 алкокси, аміно (заміщеного двома фенілу; і де bd). фенільний замісник і фенольна та замісниками, котрі вибираються, незалежно, із нафталінільна частини bc). замісника заміщені, групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), при потребі, одним-двома замісниками, котрі галогену та гідрокси; вибираються, незалежно, із групи, яка складається та, за умови, що введений, при потребі, із метилу, метокси, Ν,Ν-диметиламіно, фтору, замісник, приєднаний до ad). гетероциклільного брому, гідрокси та трифторометилу. азотного кільцевого атома, не вибирається із Варіанти даного винаходу включають ті групи, яка складається із bf). аміно (заміщеного сполуки, де R2 та R3 приєднані до бензольного двома замісниками, котрі вибираються, кільця (показано у Формулі І) по сусіднім незалежно, із групи, яка складається із водню та вуглецевим атомам. Варіанти даного винаходу, С1-8 алкілу), bh). галогену, bі). гідрокси та bj). нітро. яким віддається перевага, включають ті сполуки, Краще, R8 вибирається із групи, яка де R2 та R3 вибираються, незалежно, із групи, яка складається із аа). циклоалкіл(С1-4)алкілу, ab). складається із са). водню, cb). С1-4 алкілу, сc. С1циклоалкілу, ас). циклоалкенілу та ad). cd). С2-4 алкенілу, се). аміно (що 4алкокси, гетероциклілу (де точкою приєднання для ad). заміщений двома замісниками, котрі вибираються, гетероциклілу при R8 є вуглецевий кільцевий атом; незалежно, із групи, яка складається із водню та і, ad). гетероцикліл містить єдиний кільцевий атом С1-4 алкілу), cf). галогену та cg). гідрокси; при азоту); де ab). циклоалкільний, ас). потребі, R2 та R3 разом утворюють принаймні одне циклоалкенільний та ad). гетероциклільний кільце, що злите з бензольним кільцем; замісники і циклоалкільна частина аа). замісника запроваджуючи у такий спосіб мультиплетну заміщені, при потребі, одним-двома замісниками, кільцеву систему; де зазначена мультиплетна що вибираються, незалежно, із групи, яка кільцева система вибирається із групи, котра складається із bа). С1-4 алкілу, bc). карбонілу (що складається із нафталіну та антрацену; і де 27 80869 28 Ще краще, R5 вибирається із групи, яка зазначена мультиплетна кільцева система може складається із водню та метилу. бути заміщена, при потребі, одним-чотирма Саме краще, R5 являє собою водень. замісниками, котрі вибираються, незалежно, із Варіанти даного винаходу, яким віддається групи, яка складається із da). С1-4 алкілу, db). С1-4 алкокси, dc). аміно (що заміщений двома перевага, включають ті сполуки, де R6 вибирається із групи, яка складається із С1-4 замісниками, котрі вибираються, незалежно, із алкілу, арил(С1-4)алкілу, С1-4 алкокси, арил(С1групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), dd). галогену та de). гідрокси. 4)алкокси, С2-4 алкенілу, С2-4 алкенілокси, арил(С2Краще, R2 та R3 приєднані до бензольного 4)алкенілу, арил(С2-4)алкенілокси, арилу, арилокси та гідрокси. кільця по сусіднім вуглецевим атомам і Краще, R6 вибирається із групи, котра вибираються, незалежно, із групи, яка складається складається із метилу, метокси, фенілокси та із са). водню, cb). С1-4 алкілу, cd). С2-4 алкенілу, cf). гідрокси. галогену та cg). гідрокси; при потребі, R2 та R3 Саме краще, R6 вибирається із групи, яка разом утворюють принаймні одне кільце, що злите складається із метилу та гідрокси. з бензольним кільцем; запроваджуючи у такий Варіанти даного винаходу, яким віддається спосіб мультиплетну кільцеву систему; де перевага, включають ті сполуки, де Υ відсутній, і X зазначена мультиплетна кільцева система являє є одним замісником, котрий приєднаний подвійним собою нафталін; і де зазначена мультиплетна зв'язком, що вибирається із групи, яка складається кільцева система може бути заміщена, при із О, S, іміно, (С1-4)алкіламіно та гідроксиіміно. потребі, одним-чотирма замісниками, котрі Краще, Υ відсутній, і X є одним замісником, вибираються, незалежно, із групи, яка складається котрий приєднаний подвійним зв'язком, щоіз da). С1-4 алкілу, db). С1-4 алкокси, dc). аміно (що вибирається із групи, яка складається із О, іміно та заміщений двома замісниками, котрі вибираються, гідроксиіміно. незалежно, із групи, яка складається із водню та Саме краще, Υ відсутній, і X являє собою О, С1-4 алкілу), dd). галогену та de). гідрокси. котрий приєднаний подвійним зв'язком. Саме краще, зазначена мультиплетна Варіанти даного винаходу, яким віддається кільцева система являє собою незаміщений перевага, включають ті сполуки, де Ζ вибирається нафталін. із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу. Варіанти даного винаходу включають ті Краще, Ζ являє собою водень. сполуки, де R4 вибирається із групи, котра Варіанти даного винаходу включають ті складається із арилу та гетероарилу, що заміщені, сполуки Формули (Іа). що подані у Таблиці 1. при потребі, одним-двома замісниками, які вибираються, незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, аміно (що заміщений двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та См алкілу), ціано, галогену, гідрокси та (гало)1-3(С1-8)алкілу. Краще, R4 вибирається із групи, котра складається із арилу та гетероарилу (де гетероарил заміщений, при потребі, одним-двома замісниками, які вибираються, незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу, аміно (що заміщений двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), ціано, галогену, гідрокси та (гало)13(С1-8)алкілу. Ще краще, R4 вибирається із групи, котра складається із фенілу, нафталінілу та бензотієнілу (де бензотієніл заміщений, при потребі, однимдвома галогеновими замісниками). Саме краще, R4 вибирається із групи, котра складається із фенілу, нафталінілу та бензотієнілу (де бензотієніл заміщений, при потребі, хлоро замісником). Варіанти даного винаходу включають ті сполуки, де R5 вибирається із групи, котра складається із водню та С1-4 алкілу (що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (що заміщений двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із та їх рацемати, енантіомери, діастереомери і групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), солі. (гало)1-3 та гідрокси). Варіанти даного винаходу включають ті Краще, R5 вибирається із групи, котра сполуки Формули (Іb), що подані у Таблиці 2. складається із водню та С1-4 алкілу. 29 та їх рацемати, енантіомери, діастереомери і солі. Варіанти даного винаходу включають ті сполуки Формули (Іс), що подані у Таблиці 3. та їх рацемати, енантіомери, діастереомери і солі. У варіантах для Формули (II) варіантами R2, R3, R4, R5 та Re, яким віддається перевага, є ті, що описані вище. Краще, R10 вибирається із групи, яка складається із а). сульфонілу, що заміщений замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 циклоалкілу, циклоалкенілу, 8)алкенілу, гетероциклу, гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та гетероарил(С2-8)алкенілу; b). карбонілу, що заміщений замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 циклоалкілу, циклоалкенілу, гетеро 8)алкенілу, цикл гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу та гетероарил(С2-8)алкенілу, -OR11 та аміно (двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); 80869 30 с). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу, гетероарилу, (гало)1-3, гідрокси, -C(O)R12 та аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); d). арилу; та e). гетероарилу; де гетероциклільна, циклоалкільна, циклоалкенільна частина а)., b)., та с). заміщені, при потребі, одним-двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із: еа). оксо eb). карбонілу, що заміщений замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу, арил(С28 циклоалкілу, циклоалкенілу, гетеро 8)алкенілу, цикл гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу, гетероарил(С2-8)алкенілу та аміно (двома замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); еc). С1-8 алкілу, що заміщений, при потребі, замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу), арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу, (гало)1-3 та гідрокси; ed). арилу; та ef). (гало)1-3, де арильна частина а)., b)., с)., ес). та ed). замісників, гетероарильна частина а)., b)., с). та еc). замісників, і d). арильні та e). гетероарильні замісники заміщені, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, незалежно, із групи, яка складається із fa). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із арилу, циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу, (гало)1-3, гідрокси, -C(O)R12 та аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, арилС1-8 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу та гетероарил С1-8 алкілу); fb). C2-4 алкенілу, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із аміно (двома замісниками, що вибираються, незалежно, із групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; fc). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3 та гідрокси; fd). циклоалкілу, fe). гетероциклілу, 31 80869 32 ff). арилу, що заміщений, при потребі, однимгетероарильна частини bc). замісника заміщені, чотирма замісниками, котрі вибираються, при потребі, одним-чотирма замісниками, котрі незалежно, із групи, яка складається із С1-8 алкілу вибираються, незалежно, із групи, яка складається та галогену; із С1-4 алкілу (що заміщений, при потребі, по fg). гетероарилу, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий fh). гідрокси; вибирається із групи, яка складається із аміно fi). гідрокси; (заміщеного двома замісниками, котрі fj). нітро; та вибираються, незалежно, із групи, яка складається fk). (гало)1-3; із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси), С1-4 алкокси (що заміщений, при потребі, по кінцевому де арильна частина арилСьв алкілу, вуглецевому атому замісником, котрий арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу fa). вибирається із групи, яка складається із (гало)1-3, заміщені, при потребі, одним-чотирма аміно (що заміщений двома замісниками, котрі замісниками, котрі вибираються, незалежно, із вибираються, незалежно, із групи, яка складається групи, яка складається із С1-4 алкілу (заміщеного, із водню та С1-4 алкілу), галогену, гідрокси та нітро; при потребі, по кінцевому вуглецевому атому Краще, R12 вибирається із групи, що замісником, котрий вибирається із групи, яка складається із С1-4 алкілу, арилу, арил(С1-4)алкілу, складається із аміно (заміщеного двома арил(С2-4)алкенілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гетероцикл гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу, групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), гетероарил(С2-4)алкенілу, -OR11 та аміно (двома (гало)1-3 та гідрокси), См алкокси (заміщеного, при замісниками, котрі вибираються, незалежно, із потребі, по кінцевому вуглецевому атому групи, яка складається із водню, С1-4 алкілу, замісником, котрий вибирається із групи, яка арилС1-4 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-4 алкіл складається із (гало)1-3, аміно (заміщеного двома карбонілу та гетероарил С1-4 алкілу); де арильна, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із гетероарильна частина R12 заміщені, при потребі, групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), одним-чотирма замісниками, котрі вибираються, галогену, гідрокси та нітро. незалежно, із групи, яка складається із: Краще, R11 вибирається із групи, яка fa). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по складається із: кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий аа). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по вибирається із групи, яка складається із арилу, кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, вибирається із групи, яка складається із гетероарилу, (гало)1-3, гідрокси, -C(O)R11 та аміно циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, (двома замісниками, що вибираються, незалежно, аміно (двома замісниками, що вибираються, із групи, яка складається із водню, С1-8 алкілу, незалежно, із групи, яка складається із водню та арилС1-4 алкілу, арилкарбонілу, арилС1-4 алкіл С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідроки; карбонілу та гетероарил С1-4 алкілу); де зазначені циклоалкільна, гетероциклільна, fb). C2-4 алкенілу, що заміщений, при потребі, арильна та гетероарильна частини аа). замісника по кінцевому вуглецевому атому замісником, заміщені,при потребі, одним-чотирма котрий вибирається із групи, яка складається із замісниками, котрі вибираються, незалежно, із аміно (двома замісниками, що вибираються, групи, яка складається із: незалежно, із групи, яка складається із водню та bа). С1-4 алкілу, що заміщений, при потребі, по С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; кінцевому вуглецевому атому замісником, котрий fc). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, вибирається із групи, яка складається із аміно по кінцевому вуглецевому атому замісником, (двома замісниками, що вибираються, незалежно, котрий вибирається із групи, яка складається із із групи, яка складається із водню та С1-4 алкілу), (гало)1-3 та гідрокси; (гало)1-3 та гідроки; fd). циклоалкілу, bb). С1-4 алкокси, що заміщений, при потребі, fe). гетероциклілу, по кінцевому вуглецевому атому замісником, ff). арилу, що заміщений, при потребі, однимкотрий вибирається із групи, яка складається із чотирма замісниками, котрі вибираються, карбоксилу, (гало)1-3 та гідрокси; незалежно, із групи, яка складається із С1-4 алкілу bc). карбонілу, що заміщений замісником, та галогену; котрий вибирається із групи, яка складається із С1fg). гетероарилу, алкілу, арилу, арил(С1-4)алкілу, арил(C24 fh). (гало)1-3; 4)алкенілу, гетероарилу, гетероарил(С1-4)алкілу та fi). гідрокси; та гетероарил(С2-4)алкенілу; fj). нітро; bd). арилу; де арильна частина арилС1-8 алкілу, be). гетероарилу; арилкарбонілу, арилС1-8 алкіл карбонілу fa). bf). аміно, що заміщений двома замісниками, заміщені, при потребі, одним-чотирма котрі вибираються, незалежно, із групи, яка замісниками, котрі вибираються, незалежно, із складається із водню та С1-4 алкілу; групи, яка складається із С1-4 алкілу (що bh). (гало)1-3; заміщений, при потребі, по кінцевому вуглецевому bi). гідрокси; та атому замісником, котрий вибирається із групи, яка bk). гетероциклілу, що заміщений, при потребі, складається із аміно (що заміщений двома одним або двома оксо замісниками; та, замісниками, котрі вибираються, незалежно, із де bd). арильний, be). гетероарильний та bk). групи, яка складається із водню та С1-8 алкілу), гетероциклільний замісники, і арильна та 33 80869 34 (гало)1-3 та гідрокси), С1-4 алкокси (що заміщений, також як трис(гідроксиметил)амінометан, трометан при потребі, по кінцевому вуглецевому атому або "Тріс"), аміак, бензатин, t-бутиламін, кальцій, замісником, котрий вибирається із групи, яка глюконат кальцію, гідроксид кальцію, складається із (гало)1-3, аміно (що заміщений хлоропрокаїн, холін, холін бікарбонат, холін двома замісниками, котрі вибираються, хлорид, циклогексиламін, діетаноламін, незалежно, із групи, яка складається із водню та етилендіамін, літій, LiОМе, L-лізин, магній, С1-4 алкілу), галогену, гідрокси та нітро; меглумін, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкамін, Варіанти даного винаходу включають ті піперидин, калій, калій-t-бутоксид, калій гідроксид сполуки Формули (llа), що подані у Таблиці 4. (водний), прокаїн, хінін, SEH, натрій, карбонат натрію, натрій-2-етилгексаноат, гідроксид натрію, триетаноламін (TEA) або цинк. Сполуки даного винаходу можуть контактувати з фармацевтично прийнятним катіоном, що вибирається із групи, котра складається із алюмінію, 2-аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3діолу (відомого також як трис(гідроксиметил)амінометан, трометан або "Тріс"), аміаку, бензатіну, t-бутиламіну, кальцію, глюконату кальцію, гідроксиду кальцію, хлоропрокаїну, холіну, холін бікарбонату, холін хлориду, циклогексиламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, літію, LiOMe, L-лізину, магнію, меглуміну, NH3, NH4OH, N-метил-D-глюкаміну, піперидину, калію, калій-t-бутоксиду, калій гідроксиду (водний), прокаїну, хініну, SEH, натрію, карбонату натрію, натрій-2-етилгексаноату, гідроксиду натрію, триетаноламіну (TEA) та цинку та їх рацемати, енантіомери, діастереомери і з утворенням солі. солі. Катіони для використання зі сполуками даного Сполуки даного винаходу можуть також бути винаходу, яким віддається перевага, вибираються присутні у формі фармацевтично прийнятних із групи, яка складається із бензатину, tсолей. Для застосування у медицині солі сполук бутиламіну, глюконату кальцію, гідроксиду даного винаходу стосуються нетоксичних кальцію, холін бікарбонату, холін хлориду, "фармацевтично прийнятних солей". Схвалені циклогексиламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, Управлінням по контролю за продуктами та ліками LiOMe, L-лізину, NH3, NH4OH, N-метил-D(FDA) фармацевтично прийнятні сольові форми глюкамiну, піперидину, калій-t-бутоксиду, калій [Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. гідроксиду (водного), прокаїну, хініну, карбонату Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1] включають натрію, натрій-2-етилгексаноату, гідроксиду фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні або натрію, триетаноламіну та трометану. основні/катіонні солі. Краще, катіони для використання зі сполуками Фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні солі даного винаходу вибираються із групи, яка включають, але не обмежуються цим, ацетат, складається із t-бутиламіну, ΝΗ4ΟΗ та трометану. бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, Саме краще, катіон для використання зі бромід, кальцієву сіль етилендіамінтетраоцтової сполуками даного винаходу являє собою кислоти, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, трометан. дихлорогідрат, сіль етилендіамінтетраоцтової Даний винахід включає у межах свого обсягу кислоти, едизилат, естолат, езилат, фумарат, промедикаменти сполук даного винаходу. гліцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, Загалом, такі промедикаменти являють собою гексилрезорцинат, гідрабамін, бромогідрат, функціональні похідні даних сполук, котрі легко хлорогідрат, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, перетворюються in vivo в активну сполуку. Таким лактат, лактобіонат, сіль яблучної кислоти, чином, у способах лікування даного винаходу малеат, сіль мигдалевої кислоти, мезилат, вираз "застосування" охоплює лікування різних метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, описаних розладів сполукою, що спеціально напзилат, нітрат, памоат, пантотенат, розкрита, або сполукою-промедикаментом, котра, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, очевидно, включена в обсяг даного винаходу, хоча стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, спеціально й не розкрита, включаючи, але не тартрат, теоклат, тозилат та триетйодид. Органічні обмежуючись дифенілфосфонатним або або неорганічні кислоти також включають, але не дифенілфосфінатним ефірами деяких сполук обмежуються цим, йодистоводневу, перхлорну, даного винаходу. Звичайні процедури для вибору сірчану, фосфорну, пропіонову, гліколеву, та одержання придатних похіднихметансульфонову, гідроксиетансульфонову, промедикаментів описані, наприклад, у ["Design of оксалінову, 2-нафталінсульфонову, рProdrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]. толуолсульфонову, циклогексансульфамінову, Промедикаменти фосфонової кислоти [як описано сахаринову або трифторооцтову кислоту. у De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Фармацевтично прийнятні основні/катіонні солі Neutral Endopeptidase 24.11; Design and включають, але не обмежуючись цим, алюміній, 2Pharmacology of Orally Active Phosphonate аміно-2-гідроксиметил-прoпан-1,3-діол (відомий 35 80869 36 Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Якщо окремо не зазначено, в даному тексті Letters, 1955, 5(2), 151-154; and, De Lombaert S., et вираз "алкіл", коли він застосовується окремо або al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their як частина групи замісника, стосується прямих та Phosphonate Prodrugs, A New Generation Neutral розгалужених вуглецевих ланцюгів, що мають від Endopeptidase (NEP, EC 342411) Inhibitors, J. Med. 1 до 8 вуглецевих атомів або будь-яку кількість у Chem., 1994, 37, 498-511] та промедикаменти зазначених межах. Вираз "алкокси" стосується -Офосфінової кислоти, як мається на думці, включені алкільної групи замісника, де алкіл є таким, як в обсяг даного винаходу. визначено вище. Подібно до цього, вирази Сполуки згідно з даним винаходом можуть "алкеніл" та "алкініл" стосуються прямих та мати принаймні один хіральний центр і тому розгалужених вуглецевих ланцюгів, що мають від можуть існувати як енантіомери. Крім того, 2 до 8 вуглецевих атомів або будь-яку кількість у сполуки даного винаходу також можуть мати два зазначених межах, де алкенільний ланцюг має або більше хіральних центри і таким чином можуть принаймні один подвійний зв'язок у даному також існувати як діастереомери. Коли способи ланцюгу, і алкінільний ланцюг має принаймні один одержання сполук даного винаходу дають суміш потрійний зв'язок у даному ланцюгу. Алкільний та стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені алкокси ланцюги можуть бути заміщені по за допомогою звичайних методів, таких як кінцевому вуглецевому атому або, коли діє як препаративна хроматографія. Відповідно, дані зв'язувальна група, всередині даного вуглецевого сполуки можуть бути одержані як рацемічна суміш ланцюга. або, з допомогою будь-якого енантіоспецифічного Вираз "циклоалкіл" стосується насичених, методу синтезу чи розщеплення, у вигляді моноциклічних або поліциклічних вуглеводневих окремих енантіомерів. Дані сполуки, наприклад, кілець, що мають від 3 до 20 вуглецевих атомів можуть бути розділені із рацемічної суміші на свої (краще, від 3 до 12 вуглецевих атомів). Крім того, окремі компоненти за допомогою стандартних циклоалкільне кільце може, при потребі, бути методів, таких як утворення діастереомерних пар злитим з одним або більшою кількістю шляхом солеутворення з оптично активною циклоалкільних кілець. Приклади таких кілець основою з наступною фракційною кристалізацією включають, проте, не обмежуючись цим, та регенерацією сполук даного винаходу. Дана циклопропіл, циклобутан, циклопентил, рацемічна суміш може бути також розділена циклогексил, циклогептил або адаманти. шляхом утворення діастереомерних ефірів чи Вираз "циклоалкеніл" стосується частково амідів з наступним хроматографічним ненасичених, неароматичних моноциклічних або розщепленням та вилученням допоміжної поліциклічних вуглеводневих кілець з від 3 до 20 хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки вуглецевими атомами (краще, від 3 до 12 можуть бути розщеплені з використанням вуглецевих атомів). Типово, 3-5 членне кільце хіральної колонки у методі високопродуктивної містить один подвійний зв'язок, і 6-9 членне кільце рідинної хроматографії. Слід розуміти, що всі такі містить множину подвійних зв'язків. Крім того, ізомери та їх суміші входять в обсяг даного циклоалкенільне кільце може, при потребі, бути винаходу. злитим з одним або більшою кількістю Сполуки згідно з даним винаходом, де Ζ циклоалкільних кілець або циклоалкенільних утворює подвійний зв'язок з вуглецем приєднання кілець. Приклади таких кілець включають, проте, для Χ, Υ відсутній, і X являє собою гідрокси, не обмежуючись цим, циклопропеніл, можуть мати принаймні одну кето-енольну циклобутеніл, циклопентенил, циклогексенил або таутометричну форму і таким чином існувати у циклогептенил. рівновазі як геометричні ізомери. Слід розуміти, Вираз "гетероцикліл" стосується що всі такі ізомери та їх суміші входять в обсяг неароматичного циклічного кільця із 5-8 членів, у даного винаходу. якому від 1 до 4 членів являють собою азот, або При одержанні сполук даного винаходу може неароматичного циклічного кільця із 5-8 членів, у виникнути потреба та/або бажання захистити якому нуль, один або два члени є азотом, і один чутливу або реакційну групи на будь-якій із член являє собою кисень чи сірку; де, при потребі, задіяних у процесі молекул. Це може досягатись дане кільце містить нуль, один або два за допомогою звичайних захисних груп, таких, що ненасичених зв'язки. Як альтернатива, зазначене описані у [Protective Groups in Organic Chemistry, гетероциклільне кільце може бути злите з ed. J.F.W McOmie, Plenum Press, 1973; та T.W. бензольним кільцем (бензо-злитий гетероцикліл), Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic 5 або 6 членним гетероарильним кільцем (що Synthesis. John Wiley & Sons, 1991]. Захисні групи містить один із О, S або N та, при потребі, один можуть бути вилучені на зручній наступній стадії з додатковий азот), 5-7 членним циклоалкільним використаннях відомих у даній галузі методів. або циклоалкенілним кільцем, 5-7 членним Крім того, деякі кристалічні форми даних гетероциклільним кільцем (що має таке саме сполук можуть існувати як поліморфи і як такі, як визначення як і вище, але опція додаткового мається на думці, також включені у даний винахід. злитого кільця відсутня) або злите з вуглецевим Крім того, деякі сполуки можуть утворювати атомом приєднання циклоалкільного, сольвати з водою (тобто гідрати) або зі циклоалкенільного або гетероциклільного кільця з звичайними органічними розчинниками, і такі утворенням спіро складової. Для сполук даного сольвати, як мається на думці, також включені в винаходу вуглецеві атоми-члени кільця, котрі обсяг даного винаходу. утворюють дане гетероциклільне кільце, є цілком насиченими. Інші сполуки даного винаходу можуть 37 80869 38 мати частково насичене гетероциклільне кільце. індоліл, ізоіндоліл, індолініл, бензофурил, Крім того, даний гетероцикліл може створювати бензотієніл, індазоліл, бензімідазоліл, місткові зв'язки з утворенням біциклічних кілець. бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, Частково насичені гетероциклільні кільця, яким бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, хінолізиніл, віддається перевага, можуть мати від одного до хінолініл, ізохінолініл або хіназолініл. двох подвійних зв'язків. Такі сполуки, як Вираз "арилалкіл" означає алкільну групу, що вважається, не є цілком ароматичними, і на них не заміщена арильною групою (наприклад, бензил, посилаються як на гетероарильні сполуки. фенетил). Подібно до цього, вираз "арилалкокси" Приклади гетероциклільних груп включають, вказує на алкокси групу, заміщену арильною проте, не обмежуючись цим, піролініл (включаючи групою (наприклад, бензилокси). 2Н-пірол, 2-піролініл або 3-піролініл), піролідиніл, Як застосовується у даному тексті, вираз 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, "карбоксил" стосується зв'язувальної групи піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, С(О)О- або (при відповідному застосуванні) тіоморфолініл та піперазиніл. У даному винаході, замісника -СООН; вираз "іміно" стосується коли R1 вибирається із гетероциклілу, вираз замісника НN=. "гетероцикліл" стосується неароматичного У тих випадках, коли терміни "алкіл" або циклічного кільця із 5-8 членів, в якому від 1 до 4 "арил", або будь-який із їх префіксних коренів членів є азотом; де точкою приєднання для даного з'являються у назві замісника (наприклад, гетероциклільного кільця в R1 є азотний кільцевий арилалкіл, алкіламіно), їх слід інтерпретувати як член; і, де, при потребі, дане кільце містить нуль, такі, що включають обмеження, подані вище для один (для 5 та 6 членних кілець) або 2 (для 6, 7 та "алкіл" та "арил". Позначені номери вуглецевих 8 членних кілець) ненасичених зв'язки. атомів (наприклад, С1-С6) мають незалежно Вираз "арил" стосується ненасиченого, стосуватись кількостей вуглецевих атомів в ароматичного моноциклічного кільця із 6 алкільній складовій або алкільної частини вуглецевих членів або ненасиченого, більшого замісника, в якому алкіл має вигляд його ароматичного поліциклічного кільця із від 10 до 20 префіксного кореня. Проте, для ясності у виразах вуглецевих членів. Окрім того, арильне кільце "С9-С14 бензо-злитий циклоалкіл", "С9-С14 бензоможе, при потребі, бути злитим з одним або злитий циклоалкеніл", "С9-С14 бензо-злитий арил"; кількома бензольними кільцями (бензо-злитий С9-С14 стосується кількості вуглецевих атомів як у арил), циклоалкільними кільцями (наприклад, бензольному кільці (6), так і кількості атомів у бензо-злитий циклоалкіл) або циклоалкенільними кільці, що злите з бензольним кільцем, але не кільцями (наприклад, бензо-злитий циклоалкеніл), включає вуглецевих атомів, що можуть "звисати" з де, у межах цих визначень, зазначені цих мультиплетних кільцевих систем. Кількість циклоалкільні кільця та циклоалкенільні кільця замісників, котрі приєднані до складової, можуть бути злиті з додатковим бензольним "заміщеної, при потребі, одним-п'ятьома кільцем (утворюючи злиті мультиплетні кільцеві замісниками", обмежується числом відкритих системи, такі як флуорен). Приклади таких валентностей на даній складовій, що маються у арильних кілець включають, проте, не наявності для заміщення. обмежуючись цим, феніл, нафталініл, флуореніл, Загалом, за стандартними правилами інденіл або антраценіл. номенклатури, що використовуються у цій заявці, Вираз "гетероарил" стосується ароматичного спочатку описується кінцева частина позначеного кільця із 5 чи 6 членів, де дане кільце складається бокового ланцюга з наступним описанням із вуглецевих атомів і має, принаймні, один сусідньої функціональної групи у напрямку точки гетероатомний член. Придатні гетероатоми приєднання. Так, наприклад, замісник "фенілС1-С6 алкіламідоС1-С6алкіл" стосується групи наступної включають азот, кисень або сірку. У випадку 5 формули: членних кілець зазначене гетероарильне кільце містить один азотний член, кисневий або сірковий член, і, крім того, може містити до двох додаткових атомів азоту. У випадку 6 членних кілець зазначене гетероарильне кільце може містити від одного до трьох атомів азоту. Для випадку, де зазначене 6 членне кільце має три атоми азоту, у Припускають, що визначення будь-якого більшості випадків два атоми азоту є сусідніми. замісника або змінної у конкретному При потребі, дане гетероарильне кільце злите з місцеположенні в молекулі не залежить від їх бензольним кільцем (бензо-злитий гетероарил), 5 визначень в інших місцеположеннях даної або 6 членним гетероарильним кільцем (що молекули. Зрозуміло, що замісники та схеми містить один із О, S або N та, при потребі, один заміщення у сполуках даного винаходу можуть додатковий атом азоту), 5-7 членним аліциклічним вибиратись звичайним фахівцем у даній галузі у кільцем або 5-7 членним гетероцикло кільцем (як такий спосіб, щоб забезпечити хімічну стабільність визначено вище, але опція додаткового злитого даних сполук та їх легкий синтез з використанням кільця відсутня). Приклади гетероарильних груп як відомих способів, так і способів, що викладені у включають, проте, не обмежуючись цим, фурил, даному винаході. тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, Ілюстрацією даного винаходу слугує піразоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, композиція, що включає фармацевтично тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл або прийнятний носій та будь-яку із описаних тут піразиніл; злиті гетероарильні групи включають сполук. Ілюстрацією даного винаходу є також 39 80869 40 композиція, що виготовлена шляхом змішування Під виразом "терапевтично ефективна будь-яких описаних вище сполук та кількість" у даному тексті мається на думці така фармацевтично прийнятного носія. Ще однією кількість активної сполуки або фармацевтичного ілюстрацією даного винаходу є спосіб одержання агента, що викликає біологічну або медичну композиції, що включає змішування будь-якої реакцію у тканинній системі, тварині або людині, описаної вище сполуки та фармацевтично котру очікує дослідник, ветеринар, медичний лікар прийнятного носія. Даний винахід також або інший клініцист, яка включає послаблення запроваджує композиції, що містять одну або симптомів хвороби або розладу, що піддаються кілька сполук даного винаходу, поєднаних з лікуванню. фармацевтично прийнятним носієм. Як застосовується у даному тексті, вираз Сполуки даного винаходу є корисними "композиція", як мається на думці, охоплює інгібіторами серин протеази (зокрема, інгібіторами продукт, що містить специфічні інгредієнти у катепсину G та хімази), що придатні для лікування специфічних кількостях, так само як і будь-який запальних розладів та розладів, які продукт, котрий утворюється, безпосередньо або у опосередковані серин протеазою. Деякі із цих посередній спосіб, із комбінацій специфічних розладів включають, проте, не обмежуючись цим, інгредієнтів у специфічних кількостях. легеневі запальні стани, хронічні обструктивні Для приготування зазначених композицій легеневі захворювання, астму, емфізему легень, даного винаходу одна або кілька сполук Формули бронхіт, псоріаз, алергічний риніт, вірусний риніт, (І), або її сіль як активний інгредієнт ретельно ішемію, артрит, гломерулонефрит, змішується з фармацевтичним носієм згідно зі післяопераційне утворення спайок та звичайними фармацевтичними методами реперфузійне ушкодження. Ці сполуки будуть приготування сумішей, де зазначений носій може корисними у лікуванні хворобливих станів, приймати широкий різновид форм, у залежності спричинених ангіотензином II, включаючи, але не від форми препарату, бажаної для застосування обмежуючись цим, гіпертензію, гіпертрофічний (наприклад, перорального або парентерального). інфаркт міокарда, атеросклероз, діабетичну та Придатні фармацевтично прийнятні носії добре неадіабетичну ретинопатію, васкулярний рестеноз відомі у даній галузі. Опис деяких із цих і таке подібне. Крім цього, дані сполуки можуть фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти у використовуватись для імунної модуляції. [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, Корисність даних сполук для лікування запальних published by the American Pharmaceutical хвороб та захворювань, опосередкованих серин Association and Pharmaceutical Society of Great протеазою, може бути визначена згідно з Britain]. процедурами, що описані у даному тексті. Способи приготування композицій описані у Варіантом даного винаходу є спосіб лікування численних публікаціях, таких як [Pharmaceutical запальних розладів та розладів, опосередкованих Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and серин протеазою, у суб'єкта, що потребує такого Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; лікування, який включає призначення даному Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral суб'єкту терапевтично ефективної кількості будьMedications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; та якої зі сполук або композицій, що описані вище. У Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. даний винахід включено також використання Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by сполуки Формули (І) для виготовлення Marcel Dekker, Inc.]. медикаменту для лікування запального розладу При виготовленні композиції даного винаходу або розладу, що опосередкований серин у рідкій лікарській формі для перорального, протеазою, у суб'єкта, що потребує такого місцевого, інгаляційного/інсуфляційного та лікування. Як застосовується у даному тексті, парентерального застосування можуть вираз "лікування" стосується способу поліпшення, застосовуватись будь-які звичайні фармацевтичні зупинення, уповільнення або полегшення середовища або наповнювачі. Так, для рідких запального розладу або розладу, що лікарських форм, таких як суспензії (наприклад, опосередкований серин протеазою, у суб'єкта, колоїди, емульсії та дисперсії) та розчини, який потребує цього. Як мається на думці, всі такі придатні носії та добавки включають, проте, не способи лікування включені в обсяг даного обмежуючись цим, фармацевтично прийнятні винаходу. змочувальні агенти, диспергатори, флокуляційні У відповідності до способів даного винаходу, агенти, ущільнювачі, агенти, що контролюють рН окремі компоненти описаних тут композицій (тобто, буфери), осмотичні агенти, барвники, можуть також застосовуватись окремо у різний час ароматизатори, консерванти (тобто такі агенти, що протягом даного курсу терапії або разом у вигляді контролюють ріст мікробів і т.д.) та рідкі поділених або єдиних комбінованих форм. Тому наповнювачі. Для кожної рідкої лікарської форми даний винахід, як слід розуміти, охоплює усі такі потрібні не всі перелічені вище компоненти. схеми одночасного або переміжного лікування, і У твердих пероральних препаратах, таких як, вираз "застосування" слід інтерпретувати наприклад, порошки, гранули, капсули, облатки, відповідним чином. капсул аторки, пілюлі та таблетки (кожен з яких Вираз "суб'єкт" в даному тексті стосується може бути негайної дії, уповільненої дії та тварин (краще, ссавців, ще краще, людей), що є тривалої дії), придатні носії та добавки включають, об'єктами лікування, спостереження або але не обмежуються цим, розріджувачі, експерименту. гранулятори, мастила, зв'язуючі речовини, агенти, що сприяють ковзанню, агенти, що сприяють 41 80869 42 дезінтеграції, і таке подібне. Завдяки легкості цим, крохмалі (кукурудзяний, картопляний і так вживання, таблетки та капсули являють собою далі), натрій крохмаль гліколяти, прежелатиновані найбільш зручні одиничні лікарські форми крохмалі, глини (магній алюміній силікат), перорального дозування, і в цьому випадку целюлози (такі як структурована натрій застосовуються, очевидно, тверді фармацевтичні карбоксиметилцелюлоза та мікрокристалічна носії. При бажанні, за допомогою стандартних целюлоза), альгінати, прежелатиновані крохмалі методів таблетки можуть бути покриті цукром, (тобто кукурудзяний крохмаль і так далі), смоли желатином, іншими плівками або (тобто агар, гуар, плоди робінії, карайя, пектин та енгеросолюбільною оболонкою. трагакант), структурований полівінілпіролідон і Краще, коли зазначені композиції знаходяться таке подібне. Придатні мастила та агенти, що в одиничних лікарських формах, таких як таблетки, запобігають злипанню, включають, але не пілюлі, капсули, порошки, гранули, лозенге, у обмежуються цим, стеарати (магнію, кальцію та вигляді стерильних парентеральних розчинів або натрію), стеаринову кислоту, талькові воски, суспензій, дозованих аерозольних або рідких стеарожир, борну кислоту, хлорид натрію, DLспреїв, крапель, ампул, автоін'єкційних пристроїв лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат або супозиторіїв для перорального, натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, натрій інтраназального, сублінгвальногс, лаурил сульфат, магній лаурил сульфат і таке інтраокулярного, черезшкірного, парентерального, подібне. Придатні агенти, що сприяють ковзанню, ректального, вагінального, інгаляційного та включають, але не обмежуються цим, тальк, інсуфляційного застосування. Як альтернатива, кукурудзяний крохмаль, кремнезем (тобто САВ-Одана композиція може бути представлена у формі, SILÔ кремнезем, що постачається Cabot, що придатна для застосування протягом тижня SYLOIDÔ кремнезем, що постачається W.R. або місяця; наприклад, нерозчинна сіль активної Grace/Davison, та AEROSILÔ кремнезем, що сполуки, така як деканоатна сіль, може бути постачається Degussa) і таке подібне. пристосована для запровадження депо препарату Підсолоджувачі та ароматизатори можуть для внутрішньом'язової ін'єкції. додаватись до жувальних твердих лікарських Для виготовлення твердих композицій, таких форм для поліпшення смакових якостей даної як таблетки, основний активний інгредієнт пероральної лікарської форми. На додаток, змішується з фармацевтичним носієм, наприклад, барвники та покриття можуть додаватись або звичайними таблетковими інгредієнтами, такими наноситись на дані тверді лікарські форми для як розріджувачі, зв'язувальні речовини, адгезиви, легкості ідентифікації даних ліків або з дезінтегратори, мастила, речовини, що естетичними цілями. Зазначені носії змішуються з запобігають злипанню та сприяють ковзанню. фармацевтично активними речовинами для Придатні розріджувачі включають, але не утворення точної відповідної дози фармацевтично обмежуючись цим, крохмаль (тобто кукурудзяний, активної речовини з відповідним терапевтичним пшеничний або картопляний крохмаль, що може профілем виділення. бути гідролізований), лактозу (гранульовану, Загалом, зазначені носії змішують з висушену розпиленням або безводну), цукрозу, фармацевтично активними речовинами для розрід;кувачі на основі цукрози (кондитерський утворення попередньої твердої композиції, що цукор, цукроза плюс приблизно 7-10ваг.% містить гомогенну суміш фармацевтично активної інвертного цукру; цукроза плюс приблизно 3ваг.% речовини даного винаходу або її фармацевтично модифікованих декстринів; цукроза плюс прийнятної солі. Загалом, дану попередню інвертниїї цукор, приблизно 4ваг.% інвертного композицію одержують за допомогою одного із цукру, приблизно 0,1-0,2ваг.% кукурудзяного трьох звичайних методів: (а) мокрого крохмалю та стеарат магнію), декстроза, інозитол, гранулювання, (b) сухого гранулювання та (с) манітол, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза сухого змішування. Коли зазначені попередні (тобто мікрокристалічна целюлоза AVICELä, що композиції називають гомогенними, мають на постачається корпорацією FMC), дикальцій думці, що активний інгредієнт є рівномірно фосфат, кальцій сульфат дигідрат, кальцій лактат диспергованим по всій даній композиції, так що тригідрат і таке подібне. Придагні зв'язувальні дана композиція може бути легко підрозділена на речовини та адгезиви включають, але не однаково ефективні лікарські форми, такі як обмежуються цим, аравійську камедь, гуар, таблетки, пілюлі та капсули. Потім дану трагакант, цукрозу, желатин, глюкозу, крохмаль та попередню тверду композицію підрозділяють на целюлози (тобто метилцелюлозу, натрій одиничні лвкарські форми типу, розглянутого карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, вище, що містять від приблизно 0,01мг до гідроксипропілметилцелюлозу, приблизно 500мг активного інгредієнту даного гідроксипропілцелюлозу і таке подібне), винаходу. Таблетки або пілюлі, що містять дані водорозчинні або диспергуючі зв'язувальні нові композиції, можуть бути також складені як речовини (тобто альгінова кислота та її солі, багатошарові таблетки або пілюлі для магній алюміній силікат, гідроксиетилцелюлоза запровадження продуктів тривалого виділення або [тобто TYLOSEÔ, що постачається Hoechst подвійного виділення. Наприклад, таблетка або Celanese], поліетиленгліколь, полісахаридні пілюля подвійного виділення може включати кислоти, бентоніти, полівінілпіролідон, внутрішній дозовий компонент та зовнішній поліметакрилати та прежелатинований крохмаль) і дозовий компонент, останній у формі оболонки таке подібне. Придатні агенти, що сприяють навколо першого. Зазначені компоненти можуть дезінтеграції, включають, але не обмежуються бути розділені ентеросолюбільним шаром, котрий 43 80869 44 захищає від дезінтеграції у шлунку і дозволяє хлорид калію і таке подібне), високозарядові внутрішньому компоненту проходити нерозчинні полімери та поліелектролітні речовини, неушкодженим у дванадцятипалу кишку або водорозчинні двовалентні або тривалентні іони забезпечує затримку його виділення. Для таких (тобто солі кальцію, галун або сульфати, цитрати ентеросолюбільних шарів або покрить може та фосфати (котрі можуть бути застосовані у використовуватись різновид матеріалів, композиціях сумісно як рН буфери та флокулянти). включаючи ряд полімерних матеріалів, таких як Придатні консерванти включають, але не шелак, ацетат целюлози, ацетат фталат, обмежуються цим, парабени (тобто метил, етил, целюлози, полівініл ацетат фталат, гідрокрипропіл пропіл та бутил), сорбінову кислоту, тимеросал, метилцелюлоза фталат, гідроксипропіл солі четвертинного амонію, бензиловий спирт, метилцелюлоза ацетат сукцинат, сополімери бензойну кислоту, хлорогексидин глюконат, метакрилату та етилакрилату і таке подібне. фенілетанол і таке подібне. Існує багато рідких Таблетки тривалого виділення можуть також бути наповнювачів, що можуть використовуватись у виготовлені нанесенням плівки або мокрим рідких фармацевтичних лікарських формах, проте, гранулюванням з використанням малорозчинних даний рідкий наповнювач, що використовується у або нерозчинних речовин у розчині (котрі для конкретній лікарській формі, має бути сумісним з мокрого гранулювання слугують зв'язувальними даним(и) суспендуючим(и) агентом(ами). агентами), або легкоплавких твердих речовин у Наприклад, неполярні рідкі наповнювачі, такі як розплавленій формі (котрі у мокрому гранулюванні ефіри жирних кислот та олії, краще всього можуть включати активний інгредієнт). Ці застосовувати з такими суспендуючими агентами матеріали включають природні та синтетичні як поверхнево-активні сполуки з низьким HLB полімерні воски, гідровані олії, жирні кислоти та (гідрофільно-ліпофільним балансом), стеаралконій спирти (наприклад, бджолиний віск, карнаубський гекторит, нерозчинні у воді смоли, нерозчинні у віск, цетиловий спирт, цетилстеариловий спирт і воді плівкоутворюючі полімери і таке подібне. таке подібне), ефіри жирних кислот, металічні Навпаки, полярні рідини, такі як вода, спирти, мила та інші прийнятні матеріали, що можуть поліоли та гліколі краще використовувати з такими застосовуватись для обмеження розчинності суспендуючими агентами як поверхнево-активні активного інгредієнта шляхом гранулювання, речовини з більш високим HLB, глинисті силікати, нанесення покриття, захоплення або іншими смоли, водорозчинні целюлози, водорозчинні способами з метою одержання продукту полімери і таке подібне. Для парентерального пролонгованого або тривалого виділення. призначення бажані стерильні суспензії та Рідкі форми, в які можуть бути включені нові розчини. Рідкі форми, придатні для композиції даного винаходу для перорального парентерального введення, включають стерильні застосування або для ін'єкцій, включають, але не розчини, емульсії та суспензії. Коли потрібне обмежуються цим, водні розчини, відповідним внутрішньовенне введення, використовують чином ароматизовані сиропи, водні або олійні ізотонічні препарати, які загалом містять придатні суспензії та ароматизовані емульсії з їстівними консерванти. оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, Крім того, сполуки даного винаходу можуть кокосова або арахісова олія, так само як і еліксири застосовуватись інтраназально, шляхом місцевого та подібні фармацевтичні наповнювачі. Придатні введення придатних інтраназальних носіїв, або суспендуючі агенти для водних суспензій трансдермально, з використанням нашкірних включають синтетичні та природні смоли, такі як бляшок, склад яких добре відомий фахівцям у аравійська камедь, агар, альгінат (тобто пропілен даній галузі. При трансдермальній системі альгінат, натрій альгінат і таке подібне), гуар, доставки введення терапевтичної дози за даною карайю, плоди робінії, пектин, трагакант та схемою дозування здійснюється, звичайно, ксантанову смолу, целюлози, такі як натрій безперервно, а не у переривчастий спосіб. карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, Сполуки даного винаходу можуть також гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, застосовуватись у формі, що придатна для гідроксипропілцелюлоза та інтраназальної або інгаляційної терапії. Для такої гідроксипропілметилцелюлоза, їх комбінації, терапії сполуки даного винаходу легко синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, доставляються у формі розчину або суспензії із карбомер (тобто карбоксиполіметилен) та помпової ємності для спреїв, що піддається поліетиленгліколь; глини, такі як бентоніт, стисканню або помпуванню, або як аерозольний гекторит, атапульгіт або сепіоліт; та інші спрей із герметизованої ємності, або розпилювача фармацевтично прийнятні суспендуючі агенти, такі (такого як дозувальний інгалятор, сухий як лецитин, желатин або подібне. Придатні порошковий інгалятор або інші звичайні та поверхнево-активні речовини включають, але не незвичайні способи або пристрої для доставки обмежуються цим, натрій докузат, натрій лаурил ліків для інгаляції), з використанням придатного сульфат, полісорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, пропеленту (такого як дихлородифторометан, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, трихлорофторометан, дихлоротетрафтороетан, полісорбат 80, поліоксамер 188, поліоксамер 235 діоксид вуглецю або інший придатний газ). У та їх комбінації. Придатні дефлокулянти або випадку герметизованого аерозолю одиниця диспергатори включають лецитини дозування може визначатись за допомогою фармацевтичної чистоти. Придатні флокулянти клапана для доставки дозованої кількості. включають, але не обмежуються цим, прості Герметизована ємність або розпилювач може нейтральні електроліти (тобто хлорид натрію, містити розчин або суспензію активної сполуки. 45 80869 46 дані композиції запроваджують, переважно, у Можуть бути запроваджені капсули та картриджі формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, (такі як ті, що зроблені із желатину) для 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,0, 150,0, 200,0, використання в інгаляторі або інсуфляторі, що 250,0 та 500,0мг даного активного інгредієнта для містять порошкову суміш сполуки даного винаходу симптоматичного підбору дози для суб'єкта, який та придатної порошкової основи, такої як лактоза має лікуватись. або крохмаль. Оптимальні дози для застосування можуть Сполуки даного винаходу можуть також бути легко визначені фахівцем у даній галузі і застосовуватись у формі ліпосомних систем будуть варіювати у залежності від конкретної доставки, таких як невеликі одношарові везикули, сполуки, способу вживання, концентрації великі одношарові везикули, багатошарові препарату та прогресу даного хворобливого стану. везикули і таке подібне. Ліпосоми можуть бути Крім того, слід ураховувати чинники, які пов'язані з утворені з різних видів фосфоліпідів, таких як особливостями суб'єкта, що піддається лікуванню, холестерин, стеариламін, фосфатидилхоліни і такі як його вік, вага, харчування та час уживання. таке подібне. Це потребує додаткового коригування даної дози Сполуки даного винаходу можуть також до відповідного терапевтичного рівня. Як доставлятись за допомогою моноклональних перевага, сполуки даного винаходу можуть антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані застосовуватись як єдина добова доза, або повна молекули даної сполуки. Сполуки даного винаходу добова доза може застосовуватись у вигляді можуть також сполучатись з розчинними роздільних доз два, три або чотири рази на добу. полімерами як цільовими носіями ліків. Такі Репрезентативні IUРАС назви для сполук полімери можуть включати, але не обмежуються Даного винаходу були отримані з використанням цим, полівінілпіролідон, пірановий сополімер, номенклатурного програмного забезпечення полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідрокси-етиласпартамідфенол або ACD/LAB SOFTWAREÔ Index Name Pro Version поліетиленоксидполілізин, заміщений 4.5, запровадженого фірмою Advanced Chemistry пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки Development, Inc.,Toronto, Ontario, Canada. даного винаходу можуть сполучатись з класом Перелік скорочень, що використовуються у полімерів, що піддаються біологічному розкладу, специфікації даного винаходу, зокрема, на Схемах котрі корисні для досягнення контрольованого та у Прикладах, наступний: виділення лікарської речовини, наприклад, з Вос = трет-бутоксикарбоніл гомополімерами та сополімерами (що відповідає BuLi = n-бутиллітій полімерам, котрі містять дві або більше хімічно Cpd = сполука відмінних повторюваних одиниці) лактиду (який DCC = дициклогексилкарбодіімід включає молочну кислоту, d-, 1- та мезолактид), h = година/години гліколідом (включаючи гліколеву кислоту), eНОВТ = гідроксибензотриазол КH = гідрид калію капролактоном, р-діоксаноном (1,4-діоксан-2-он), Mel = метилйодид триметилен карбонатом (1,3-діоксан-2-он), NT = не випробувалась алкільними похідними триметилен карбонату, drt/RT = кімнатна температура валеролактоном, b-бутиролактоном, gTFA = трифторооцтова кислота бутиролактоном, e-декалактоном, TMSBr = бромотриметилсилан гідроксибутиратом, гідроксивалератом, 1,4Загальні синтетичні методи діоксепан-2-оном (включаючи його димер 1,5,8,12Репрезентативні сполуки даного винаходу тетраоксациклотетрадекан-7,14-діон), 1,5можуть бути синтезовані згідно із загальними діоксепан-2-оном, 6,6-диметил-1,4-діоксан-2-оном, методами синтезу, що описані нижче та поліортоефірами, поліацеталями, проілюстровані більш детально на наступних полідигідропіранами, поліціаноакрилатами та схемах. Оскільки дана схема є лише ілюстрацією, структурованими або амфіпатичними даний винахід не слід розглядати як такий, що блоксополімерами їх гідрогелей та сумішей. обмежується наведеними хімічними реакціями та Терапевтично ефективна кількість сполуки або зазначеними умовами. Одержання різних вихідних її композиції може бути від 0,001мг/кг/дозу до матеріалів, що застосовуються на зазначених приблизно 300мг/кг/дозу. Краще, коли схемах, знаходиться у межах знань та досвіду терапевтично ефективна кількість може складати фахівців у даній галузі. від приблизно 0,001мг/кг/дозу до приблизно Схема А 100мг/кг/дозу. Ще краще, терапевтично ефективна Схема А слугує ілюстрацією загального кількість може бути від приблизно 0,001мг/кг/дозу способу одержання сполук даного винаходу, який до приблизно 50мг/кг/дозу. Найкраще, полягає у додаванні фосфонатного або терапевтично ефективна доза може дорівнювати фосфінатного аніону, одержаного із фосфонатної від приблизно 0,001мг/кг/дозу до приблизно або фосфінатної Сполуки А2, та металоорганічної 30мг/кг/дозу. Таким чином, терапевтично основи, такої як n-бутиллітій, до ангідридної ефективна кількість активного інгредієнта на Сполуки А1 у розчиннику, такому як THF, з лікарську форму (наприклад, таблетку, капсулу, одержанням кетофосфонатної або порошок, ін'єкцію, супозиторій, чайну ложку і таке кетофосфінатної Сполуки A3, де Ζ являє собою подібне) , як тут описано, знаходиться у межах від водень, Υ відсутній, і X є одним кисневим приблизно 1мг/добу до приблизно 21000мг/добу замісником, що приєднаний подвійним зв'язком до для суб'єкта, наприклад, вага якого складає, в вуглецю у положенні b щодо R4. середньому, 70кг. Для перорального застосування 47 80869 48 гетероарилу, гетероарил(С1-8)алкілу або Інші сполуки даного винаходу можуть бути гетероарил(С2-8)алкенілу. В іншому варіанті дана одержані із Сполуки A3 з використанням реакція може проводитись за реакцією з стандартних кетонових маніпуляцій, де вуглець b хлроангідридною Сполукою А5, де Q частина положення може бути відновлений із кетону до являє собою хлор, і де R8а частина є bl). сполуки Формули (І), де X та Υ обидва присутні, сульфонілом, котрий заміщений R8b замісником; або де Ζ являє собою зв'язок. Приклади кетонових де R8b є таким, як визначено попередньо. маніпуляцій включають, проте, не обмежуючись Обробка Сполуки А6 основою, такою як гідрид цим, використання 1) металоорганічних реагентів калію, з наступною обробкою R7X алкілувальним для утворення алкоксигруп; 2) гідроксиламінів для агентом, таким як йодометан, у розчиннику, такому утворення аміногруп; та, 3) реагенту Лосона як THF, дала Сполуку А7. Амінну Сполуку А8 (Lawesson) для заміни кетону тіогрупою (з можна одержати із Сполуки А7 шляхом вилучення відповідними захисними групами, що додані до Вос захисної групи при обробці кислотою, такою як показаної групи СООН). TEA, у розчиннику, такому як СН2СІ2. Вільну Сполука А2, де R6 є таким, як визначено основу Сполуки А8 отримують шляхом обробки раніше, може бути отримана згідно з відомими основою, такою як водний Na2CO3. способами, такими як описані у [Katritsky, et al., Сполука А9 може бути одержана за Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Am. стандартною процедурою сполучення між Chem. Soc, 2002, 124, 9386-9387; та Chem. Ber, Сполукою A3 та Сполукою А8 з використанням 1963, 96, 3184-3194]. У варіанті загального методу звичайних реагентів, таких як DCC та НОВТ, у синтезу R5 замісник Сполуки А4 являє собою розчиннику, такому як CH3CN. Деалкілування водень, і R6 замісник являє собою етокси. Сполуки А9 реагентом, таким як Сполука А2, де R4 являє собою гетероарил, бромотриметилсилан, у розчиннику, такому як може бути одержана із наявних у продажу або піридин, з наступною обробкою розведеною НСl відомих заміщених галоалкілом гетероарильних дало Сполуку А10 (де, у варіанті загального вихідних матеріалів (таких як 3-бромометил-5-Сlметоду синтезу, R5 етильна група та R6 етокси бензотіофен, що використовується для одержання група були замінені воднем). Сіль Сполуки А10, Сполуки 33) з використанням відомих фахівцям у така як цільова Сполука A11, може бути одержана даній галузі способів. шляхом обробки Сполуки А10 одноосновним або Сполука A3 може бути приєднана до R1 двохосновним аміном, таким як частини Формули (І) з використанням стандартних трис(гідроксиметил)амінометан, у системі реакцій сполучення. Наприклад, коли R1 є розчинника, такій як і-РrOН та вода. вторинним амінам у гетероциклільному кільці, азот на даному кільці може бути сполучений зі Сполукою A3 (подібно до реакції, що наведена на Схемі А, наприклад, кільцевий азот у Сполуці А4 сполучається зі Сполукою А8). Для мінімізації небажаних побічних реакцій можуть бути використані відповідні блокувальні групи. Аналогічні реакції сполучення зі Сполукою A3 можуть бути проведені, коли R1 являє собою N(R7R8), для приєднання заміщеного аміну до карбонової кислоти Сполуки A3. В одному варіанті даного винаходу запроваджена реакція сполучення Сполуки A3 з R1, коли R1 є N(R7R8), і R8 являє собою гетероцикл, з метою додаткової ілюстрації даного винаходу. На Схемі А реакція придатним чином захищеної, заміщеної аміном гетероциклічної Сполуки А4 (де у захищеному аміні R7 заміщений атомом водню, і R8 заміщений незаміщеним ad), гетероциклом) з Q-заміщеною R8a Сполукою А5 (де Q є придатною групою, що відщеплюється (такою як, але не обмежуючись цим, атом галогену), і R8a є замісником, як визначено вище у переліку R8 ba).-bl), у розчиннику, такому як DMF, що містить основу (таку як, але не обмежуючись цим, триетиламін), запроваджує Сполуку А6, що заміщена R8b. У варіанті загального методу синтезу гетероциклільна частина Сполуки А4 була додатково заміщена по азотному кільцевому атому за реакцією з хлороангідридною Сполукою А5, де Q частина являла собою хлор, і де R8a частина являла собою bc). Карбоніл, заміщений R8b замісником, котрий вибирається із С1-8 алкілу, арилу, арил(С1-8)алкілу арил(С2-8)алкенілу, 49 Схема В Схема В ілюструє альтернативний загальний метод синтезу для одержання сполук даного винаходу шляхом додавання Сполуки А2 (у варіанті альтернативного загального методу R5 замісник Сполуки А2 являє собою етил, і R6 замісник - етокси), і R''M (де R''M репрезентує металоорганічний реагент, такий як LiHMDS (літій гексаметилдисилілазид), літій тетраметилпіперидин або NaHMDS (натрій гексаметилдисилазид) до ангідридної Сполуки А1. Потім дана реакція гаситься 6N НСI до рН 4-6 з утворенням енольної Сполуки В1, де для сполуки Формули (І) Ζ являє собою зв'язок, Υ відсутній, і X являє собою один кисневий замісник, що приєднаний простим зв'язком до вуглецю у положенні b щодо R4. Інші сполуки даного винаходу можуть бути одержані із Сполуки В1 з використанням стандартної кетонової манінуляції, де зазначений енольний подвійний зв'язок може бути відновлений до кетону; де для сполуки Формули (І) Υ відсутній, і X являє собою один кисневий замісник, що приєднаний подвійним зв'язком до вуглецю у положенні b. Потім може бути застосований агент сполучення (такий як, але не обмежуючись цим, хлороформіати (такі як, але не обмежуючись цим, ізобутилхлороформіат), ціануровий хлорид, метансульфонілхлорид або діетилхлорофосфат) для замикання кільця з утворенням заміщеної лактонової проміжної Сполуки В2 у присутності основи, такої як, проте, не обмежуючись цим, Et3N. Реакція дигідрокси заміщеної гетероциклічної Сполуки В3 (або інших кетонів та інших захищених кетонів) з Q-заміщеною R8a Сполукою А5 у розчиннику (такому як, але не обмежуючись цим, СН2Сl2, THF або їх суміші), що містить основу (таку 80869 50 як, але не обмежуючись цим, бікарбонат натрію, карбонат калію), дало R8b заміщену Сполуку В4. Сполуку В4 обробляли R7NH2 у розчиннику (такому як, але не обмежуючись цим, СН2Сl2, THF або їх суміші), потім піддавали відновлювальному амінуванню або гідруванню з використанням гідридного відновника (такого як, але не обмежуючись цим, NaBH(OAc)3, або гідрування з Pd, Pt або Ni каталізатором). Вільну основу Сполуки А8 одержували при гасінні даної реакції основою, такою як водний Na2CO3. Сполуку А9 (у таутомерій рівновазі зі Сполукою В6) одержували шляхом розмикання 5членної лактонової кільцевої проміжної Сполуки В2 Сполукою А8 (або Сполукою В5, сіллю Сполуки А8) у присутності DIEA (діізопропілетиламін) у розчиннику (такому як, але не обмежуючись цим, ацетон або МЕК (метилетил кетон)). Деалкілування рівноважної суміші Сполука А9Сполука В6 реагентом (таким як, але не обмежуючись цим, TMSBr (бромотриметилсилан) або TMSI) у розчиннику (такому як, але не обмежуючись цим, CH3CN або піридин), з наступною рекристалізацією дало Сполуку А10 (де R5 етильна група замінена воднем, і R6 етоксигрупа замінена гідрокси). Сіль Сполуки А10, така як Сполука A11 (та її таутомери) була одержана шляхом обробки Сполуки А10 діаміном, таким як трис(гідроксиметил)амінометан у системі розчинників, такій як суміш EtOH та води. Схема С Схема С ілюструє альтернативний спосіб одержання проміжної Сполуки В2, де енольну Сполуку В1 піддають протонуванню до вільно 51 80869 кислотної кетонової Сполуки A3, підганяючи величину рН до приблизно 1, з наступною внутрішньомолекулярною дегідратацією для запровадження шуканої лактонової проміжної Сполуки В2. 52 Схема D Схема D ілюструє спосіб одержання кислотноприєднаної Сполуки В5, де Сполука А8 піддається реакції з кислотою НА (такою як, але не обмежуючись цим, НСl, НВr або ртолуолсульфонова кислота) для запровадження шукомої Сполуки В5, котра може бути використана замість Сполуки А8 у реакції зі Сполукою В2. Схема Ε Схема Ε ілюструє спосіб одержання сполук Формули (II). Сполука A3 може реагувати зі Сполукою Е1 за відповідних умов для приєднання даних сполук через амідний зв'язок. Наприклад, сіль може утворитись із Е1 та реагувати з A3 з одержанням амонійної солі карбонової кислоти, що може бути піддана дегідратації з утворенням амідного зв'язку. Сполука Е1 може бути одержана із наявних у продажу або відомих вихідних матеріалів з використанням способів, що відомі фахівцям у даній галузі. Специфічні синтетичні приклади Специфічні сполуки, котрі добре репрезентують даний винахід, одержувались згідно з наступними прикладами та реакційними послідовностями; приклади та схеми, що зображують реакційні послідовності, запропоновані як ілюстрації, для полегшення розуміння даного винаходу, і не мають розглядатись як такі, що в будь-якій мірі обмежують даний винахід, який викладений у поданих нижче пунктах формули винаходу. Зображені проміжні сполуки можуть також бути використані у наступних прикладах для одержання додаткових сполук даного винаходу. Ці реакції можуть бути додатково оптимізовані для підвищення виходу. Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, яким чином підвищити зазначені виходи шляхом варіювання часу реакцій, температур, розчинників та/або реагентів. Усі хімічні реактиви були отримані від торгівельних постачальників та використані без додаткової очистки. 1Н та 13С ЯМР спектри знімались на спектрометрі типу Bruker AC 300В (300МГц протонний) або Bruker AM-400 (400МГц протонний) з використанням MeSi4 як внутрішнього еталону (s=синглет, d=дублет, t=триплет, br=широка). Mac-спектрометрія з хімічною іонізацією під атмосферним тиском (APCI-MS) та ES-MS проводились на мас-спектрометрі типу VG Platform II. Приклад 1 [2-[3-[[метил[1-(2-нафталінілкарбоніл)-4піперидиніл]аміно]карбоніл]-2-нафталініл]-1-(1 53 80869 54 нафталініл)-2-оксоетил]-фосфонова кислота екстракти поєднували, осушували (Na2SO4) та (Сполука 2) концентрували з одержанням 4,3г Сполуки 1Н у До розчину 2,5М n-BuLi у гексанах (40мл, вигляді в'язкого масла. Високопродуктивна 0,1моль) у 70 л THF при -78°С по краплях рідинна хроматографія Rt=1,5 хвилини, 100%; MS додавали розчин 1-нафтилдіетилфосфонату (ES) MH+=269. (Сполука 1А, 28г, 0,1моль) у 60мл THF протягом Розчин Сполуки 1С (4,9г, 10,3ммоль), Сполуки 30 хвилин. Після перемішування протягом ще 30 1Н (3,3г, 12,3ммоль) та НОВТ (2,1г, 15,4ммоль) у хвилин 2,3-нафталіндикарбоновий ангідрид 100мл CH3CN обробляли розчином DCC (2,5г, (Сполука 1В, 20г, 0,1моль) додавали порціями 12,3ммоль) у 7мл CH3CN. Після перемішування через крапельну лійку до суміші протягом 20 протягом 12 годин додавали 5мл DIPEA, і дану хвилин. Після завершення введення температуру реакційну суміш перемішували ще протягом 48 даної суспензії повільно доводили до 0°С і годин. Дану суміш фільтрували та концентрували. витримували при цій температурі ще протягом 1,5 Залишок очищали методом флеш колонкової години. Додавали надлишок NH4CI (насичений, хроматографії (кремнезем: CH2Cl2: МеОН водний), і дану суміш фільтрували через целітову змінювалось від 98:1 до 95:5) з одержанням 6,9г подушку (целіт 546). Даний фільтрат екстрагували Сполуки 1L. Високопродуктивна рідинна 200мл EtOAc, і шари розділяли. Органічну фазу хроматографія Rt=4,3 хвилини; MS (ES) MH+=727. концентрували (без висушування) під зниженим До розчину Сполуки 1L у 15мл піридину тиском при кімнатній температурі, і залишок додавали 5мл бромотриметилсилану. Дану суміш розтирали 4 x з киплячим ефіром. Залишок перемішували протягом 15 хвилин, потім обробляли 200мл EtOAc, і з допомогою 2Ν НСl концентрували під зниженим тиском. Залишок (водн.) рН встановлювали на рівні 3 при обробляли надлишком 3N НСl (водн.), потім енергійному перемішуванні суміші. Шари перемішували протягом 3 годин. Білий осад відокремлювали, і органічну фазу промивали один збирали та промивали водою, потім розтирали з раз Н2О, осушували (Na2SO4) та концентрували з CH3CN з одержанням 5,1г Сполуки 1J. одержанням 24г Сполуки 1С у вигляді білого Високопродуктивна рідинна хроматографія Rt=3,6 порошку: MS (ES) МН+=477; високопродуктивна хвилин; MS (ES) MH+=671. До розчину Сполуки 1J рідинна хроматографія: 3,68 хвилини. у 50мл CH3CN додавали розчин До розчину Сполуки ID (4 г, 20 ммоль), що трис(гідроксиметил)амінометану (0,9г, 7,7ммоль) у містив 3,1 мл триетиламіну (22 ммоль) у 45 мл 7 мл води. Даний розчин фільтрували, і фільтрат DMF додавали Сполуку IE (3,8 г, 20 ммоль). Після ліофілізували після часткового концентрування розмішування протягом ночі дану суміш для вилучення більшості CH3CN. Утворену в фільтрували та концентрували під зниженим результаті білу тверду речовину піддавали тиском. Залишок розчиняли у СН2С12 та рекристалізації із і-РrОН з одержанням 5,5г промивали послідовно Н2О, Na2CO3 (10%, водн.), Сполуки 2 у вигляді білуватої твердої речовини. Н2О, KHSO4 (IN водн.) та Н2О. Органічну фазу Високопродуктивна рідинна хроматографія: Rt=3,6 осушували (Na2SU4) та концентрували з хвилини; 100%; MS (ES) МН+=671; Анал. Розрах. одержанням 6,0 г Сполуки IF у вигляді піни: MS для C40H35N2O6P·1,0C4H11NO3·1,0і-РrОН·1,5Н2О: С, (ES) MH+=355. 64,23; Η, 6,54; Ν, 4,79; Η20,3,08. Знайдено: С, Гідрид калію (2,3г 35% масляної дисперсії; 63,93; Η, 6,40; Ν, 4,85; Η20,2,74. 20ммоль) промивали гексанами, потім обробляли Для Прикладу 1 була проведена тонкошарова 30мл THF та охолоджували до 0°С. До даної рідинна хроматографія з використанням 250-мкм суспензії додавали по краплях розчин Сполуки 1F силікагелевих пластинок Whatman. Препаративну (5,9г, 16,8ммоль) у 15мл THF. Дану суміш тонкошарову хроматографію проводили з перемішували при 0°С протягом 0,5 години, потім використанням 1000-мкм силікагелевих GF додатково перемішували протягом 0,5 години при пластинок Analtech. Флеш колонкову кімнатній температурі. Суміш охолоджували до хроматографію проводили з використанням флеш 0°С, і по краплях додавали йодометан (15,7г, колонкового силікагелю (40-63мкм), і колонкову 100ммоль). Дану суміш перемішували при 0°С хроматографію - з використанням стандартного протягом 0,5 години, потім підігрівали до кімнатної силікагелю. Розділення з використанням температури та перемішували ще протягом 1,5 високопродуктивної рідинної хроматографії години. Повільно при 0°С додавали надлишок 10% проводились на трьох картриджах Waters Na2CO3 (водн.), і летючі речовини вилучали під PrepPakÒ (25´100мм, BondapakÒ C18, 15-20мкм, зниженим тиском. Водний шар екстрагували 3 125Å), з'єднаних послідовно; визначення рази ЕtOАс, поєднані екстракти осушували проводилось на хвилі 254нм з використанням УФ (Na2SO4) та концентрували з одержанням 6,1г детектора Waters 486. Аналітична Сполуки 1G у вигляді піни. Високопродуктивна високопродуктивна рідинна хроматографія рідинна хроматографія Rt=3,76 хвилин, 100%; MS здійснювалась на колонці (5см´2,1мм) типу (ES) МН+=369. Supelcosil ABZ+PLUS, з визначенням на хвилі озчин Сполуки 1G (6,1г, 16,5ммоль) розчиняли 254нм з використанням УФ детектора типу Hewlett у 15мл 1:1 розчину TFA:CH2Cl2 та перемішували Packard 1100. Мікроаналіз проводився фірмою протягом 1 години при кімнатній температурі. Robertson Microlit Laboratories, Inc. Летючі речовини вилучали під зниженим тиском, і залишок розчиняли у CH2Cl2 та обробляли надлишком 10% Na2CO3 (водн.). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували 3 рази CH2Cl2. Органічні 55 80869 56 Йдучи за процедурою Прикладу 1 та використовуючи відповідні вихідні матеріали, сполуки і реагенти, були одержані також наступні Сполуки 1 та 3-33 даного винаходу: Приклад 2 Альтернативний спосіб синтезу Сполуки 2 THF (тетрагідрофуран) (1081,0мл) та 1нафтилдіетилфосфонатну Сполуку 2В (223,0г, 0,7612моль) поєднували у склянці та охолоджували до приблизно -20°С на охолоджувальній бані з сумішшю сухий лідметанол. До даної охолодженої суміші додавали розчин 1М LiHMDS (1597,0мл, 1,597моль) у THF, підтримуючи температуру на рівні близько -20°С, з утворенням тонкої суспензії, котру перемішували ще протягом 30 хвилин. Порціями, протягом приблизно 1 години, підтримуючи температуру суміші на рівні приблизно -20°С, додавали 2,3нафталіндикарбоново-ангідридну Сполуку 2А (158,80г, 0,7612моль). Крапельну лійку та стінки склянки споліскували THF (100,0мл), охолоджувальну баню вилучали, і температуру суміші підвищували до приблизно 5°С протягом приблизно 1,5 години. Коли дана реакція була 57 80869 58 завершена (за даними високопродуктивної DCM (дихлорометан) (600мл) та 2рідинної хроматографії), кінцеву рН суміші нафтоїлхлоридну Сполуку 2F (189,0г) поєднували встановлювали на рівні близько 5 шляхом у колбі та струшували до солюбілізації. Потім повільного додавання 6N НСl (422мл, 2,34моль), і через крапельну лійку додавали 4-піперидон температуру суміші у цей час підтримували на гідрат гідрохлоридну Сполуку 2G (150г) та NаНСО3 (бікарбонат натрію) (260,0г). Для споліскування рівні приблизно 5°С. Зазначену суміш лійки використовували DCM (300мл), і перемішували ще протягом приблизно 30 хвилин результуючу суміш струшували протягом 18 годин. при 5°С з одержанням неочищеного продукту у По завершенню даної реакції (за даними вигляді тонкої твердої речовини білого кольору. високопродуктивної рідинної хроматографії) у Неочищений продукт фільтрували з колбу додавали воду (2,6л), і дану суміш енергійно використанням порцелянового фільтра. Потім перемішували для розчинення NaHCO3. За 5-10 вологу тверду речовину промивали водою хвилин протягом 30 хвилин шари відокремлювали. (1000,0мл), полишали на фільтрі протягом^ ночі, Водний шар вилучали. Знову додавали насичений потім висушували при 70°С з одержанням водний NаНСО3 (300мл), і дану суміш струшували дилітієвої сольової Сполуки 2С (365,1г; масовий протягом приблизно 5-10 хвилин. Шари вихід: 100,6%). Сполуку 2С використовували на відокремлювали протягом приблизно 30 хвилин, і наступній стадії без додаткового очищення. водний шар вилучали. Додавали воду (300мл), і Метанол (2500,0мл) та воду (360,0мл) дану суміш обережно перемішували протягом поєднували у колбі і перемішували. До розчину, приблизно 5-10 хвилин. Шари відокремлювали що перемішувався, додавали Сполуку 2С (365,1г, протягом приблизно 30 хвилин, і органічний шар 0,7612моль), і дану колбу споліскували метанолом (~960мл), що містив Сполуку 2Н, вилучали (100,0мл) з утворенням суспензії. Дану суспензію (концентрація Сполуки 2Н у DCM: 235,98мг/мл; перемішували при кімнатній температурі протягом розрахована маса Сполуки 2Н у DCM: 226,54гм; 30 хвилин, і потім додавали 12N НСl (80,0мл, теоретичний масовий вихід: 93,46%). 0,960моль) протягом 2 хвилин з перетворенням Сполуку 2Н (~50г, ~265мг/мл у DCM) та оцтову суспензії у каламутний розчин. Даний розчин кислоту (4,9мл) поєднували у колбі, і дану суміш перемішували при кімнатній температурі до охолоджували до температури від приблизно 0°С початку кристалізації, потім охолоджували до до приблизно 5°С. Порціями додавали 2,0М приблизно 5°С протягом 1 години з одержанням MeNH2 (метиламін) (296мл) у THF при підтримці неочищеного продукту у вигляді білої температури суміші від приблизно 0°С до гранульованої твердої речовини. Отриманий приблизно 19°С. Дану суміш підігрівали до продукт фільтрували та промивали водою температури навколишнього середовища та (500,0мл), потім висушували у вакуумі протягом струшували протягом приблизно 30 хвилин. Потім ночі при температурі близько 50°С з одержанням в порціями додавали NaBH(OAc)3 (натрій результаті Сполуки 2D (280г; масовий вихід: триацетоксиборогідрид) (51,4г), підтримуючи 77,3%). даний розчин при температурі від приблизно 19 до Сполуку 2D (199,8г) та THF (2л) поєднували у приблизно 27°С. Потім дану суміш витримували колбі, потім струшували та охолоджували до протягом приблизно 40 хвилин при температурі від температури від приблизно 0°С до приблизно 5°С. приблизно кімнатної до приблизно 27°С. По У колбу додавали NMM (4-метилморфолін) завершенню даної реакції (за даними (51,5мл) при підтримці температури суміші у високопродуктивної рідинної хроматографії) межах від приблизно 0°С до приблизно 5°С. Потім додавали воду (500мл), витримуючи розчин при дану суміш струшували додатково протягом 15 температурі нижче приблизно 30°С. Потім до даної хвилин або доти, поки не одержували розчин. суміші для підвищення величини рН від приблизно Порціями додавали IBCF (ізобутилхлороформіат) 10 до приблизно 11 додавали гідроксид натрію (56мл), підтримуючи температуру суміші у межах (115мл; 5% (вага/об'єм у воді). Дану суміш від приблизно 0°С до приблизно 15°С. По енергійно струшували протягом приблизно 3-10 завершенню додавання температуру даної суміші хвилин. Шари відокремлювали, і водний шар підвищували до приблизно 20-25°С, потім вилучали. Додавали воду (143мл), і дану суміш струшували протягом 1 години. Коли дана реакція струшували протягом від приблизно 3 до була завершена, NMM солі фільтрували, приблизно 10 хвилин. Шари знову промивали THF (150мл) та висушували. Потім відокремлювали, і органічний шар, що містив даний фільтрат поєднували з n-гептаном (2,5л) Сполуку 21, вилучали (концентрація Сполуки 21 у протягом приблизно 10 хвилин і потім струшували DCM: 0,229мг/мл; розрах. маса Сполуки 21 у DCM: при температурі від приблизно 20°С до приблизно 45,18г; масовий вихід: 85,3%). 25°С протягом приблизно 30-45 хвилин. Протягом Сполуку 21 (150мл, 0,069моль) помішували у приблизно 10 хвилин уводили додаткову кількість розчин з CH2CI2:THF (150мл; 1:8) та n-гептану (1,5л). Потім дану суміш охолоджували концентрували до стану густого масла, до температури від приблизно 0 до приблизно 5°С підтримуючи дану суміш при температурі та відстоювали протягом приблизно 1,5 години. приблизно 40°С або нижче, використовуючи для Результуючу суспензію фільтрували та промивали цього охолоджувальну баню. До зазначеного n-гептаном (250мл), осушували на повітрі густого масла порціями додавали 2-бутанон протягом приблизно 30 хвилин і потім сушили у (320мл) для перенесення даного масла в іншу вакуумі протягом ночі при температурі від колбу. Дану суміш струшували і додавали EtN(iприблизно 45 до приблизно 50°С з одержанням Pr)2 (діізопропілетиламін) (11,0мл, 0,063моль) та Сполуки 2Е (165г; масовий вихід: 88,4%). 59 80869 60 Сполуку 2Е (27,3г, 0,057моль). Дану суміш утворилась тонка суспензія, і приблизно за 3-5 підігрівали до температури приблизно 65°С годин утворилась густа суспензія (якщо тонка протягом від приблизно 6 до приблизно 7 годин. суспензія не утворюється за приблизно З години, По завершенню даної реакції (за даними може знадобиться затравлювання даної суміш для високопродуктивної рідинної хроматографії) суміш підсилення процесу кристалізації). Дану суспензію охолоджували до температури навколишнього перемішували при кімнатній температурі ще середовища та кристалізували протягом від протягом приблизно 4 годин. Густу суспензію приблизно 72 до приблизно 96 годин (витримка розводили шляхом додавання етанолу (180мл), даного продукту до початку кристалізації може потім фільтрували та промивали етанолом сягати 48 годин, точка помутніння складає близько (120мл), осушували на повітрі протягом приблизно 28 годин). Даний продукт фільтрували та 30 хвилин і потім висушували у вакуумі протягом від приблизно 24 до приблизно 67 годин при промивали ацетоном (2´10мл) (кожна промивка), температурі близько 40°С з одержанням Сполуки потім висушували у вакуумі протягом ночі при 2Е (38,6г; вихід: 91,8%) у вигляді біс-трометанової температурі приблизно 75°С з одержанням солі (відношення трис(гідроксиметил)амінометан: Сполуки 2J (31,4г; вихід: 75,1%) у вигляді білого Сполука 2Е: 1,99:1). порошку. Для Прикладу 2 аналітична Сполуку 2J (10,0г) та ацетонітрил (40мл) під високопродуктивна рідинна хроматографія атмосферою азоту вводили у колбу з утворенням проводилась з використанням колонок суспензії. Дану суспензію перемішували протягом Phenomenex Luna (15см´4,6мм; 5мкм; визначення приблизно від 5 до 10 хвилин, потім через крапельну лійку при кімнатній температурі на хвилі 220нм), Phenomenex Lima 5мкм С18(2) протягом від приблизно 10 до приблизно 15 (4,6мм´250; визначення на хвилі 225нм) та Synergi хвилин додавали бромотриметилсилан (10мл). 4мкм MAX-RP 80A (15см´4,6мм; визначення .на Даний розчин перемішували при кімнатній хвилі 225нм). Мікроаналіз проводився фірмою температурі протягом принаймні приблизно 1 Quantitative Technologies, Inc. годину. По закінченню даної реакції (за даними високопродуктивної рідинної хроматографії) дану суміш переносили до крапельної лійки і потім виливали у воду (250мл). Утворену в результаті суспензію перемішували енергійно при введенні, і температуру підтримували на рівні від приблизно 20 до приблизно 25°С. Дану суспензію додатково струшували протягом від приблизно 1 години до приблизно 1,5 годин, потім фільтрували та промивали водою (2´15мл). Утворений в результаті вологий брикет потім висушували у вакуумі протягом ночі при температурі близько 40°С з одержанням неочищеного продукту Сполуки 2К (10,2г) у вигляді білої твердої речовини. Сполуку 2К (110,0г, 0,127моль) та метанол (550мл) уводили в колбу з утворенням суспензії. Дану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом від приблизно 55 до приблизно 60 хвилин (рекристалізаційна суміш давала каламутний розчин у межах приблизно 5 хвилин після додавання МеОН і поступово утворювала білу суспензію за приблизно 30 хвилин). Додавали розчин ацетон:вода (1100мл; 4:1), і дану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом від приблизно 180 до приблизно 190 хвилин з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину фільтрували та промивали водою (3´350мл) з одержанням вологого брикету, котрий потім висушували у вакуумі протягом ночі при температурі від приблизно 30 до приблизно 35°С та одержували рекристалізовану Сполуку 2К (82,3г; вихід: 96,1%) у вигляді тонкої білої твердої речовини. Піддану рекристалізації Сполуку 2К (30,0г, 0,0431моль) та трис(гілроксиметил)аміном етан (13,07г, 0,107моль; прозора біла кристалічна тверда речовина) поєднували у колбі, і додавали етанол (300мл) та воду (30мл). Даний розчин струшували до утворення прозорого розчину приблизно за 15 хвилин. За приблизно 2-3 години