Похідні піридазину

1. Сполуки формули R3 2 R R4 Cb (19) (21) a200801149 (22) 26.06.2006 (24) 11.04.2011 (86) PCT/EP2006/063533, 26.06.2006 (31) 05106098.6 (32) 05.07.2005 (33) EP (46) 11.04.2011, Бюл.№ 7, 2011 р. (72) АМРАЙН КУРТ, CH, ХУНЦІКЕР ДАНІЕЛЬ, CH, КУН БЕРНД, DE/CH, МАЙВЕГ АЛЕКСАНДЕР В., DE/CH, НАЙДХАРТ ВЕРНЕР, DE/FR (73) Ф. ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ, CH (56) STETTER H ET AL.: "Synthesen und Reaktionen von 1,4-Diketoketalen, 1,4,8-Triketonen und 1,4,9Triketonen" CHEM. BER., vol. 114, 1981, pages 2479-2490, XP009071199 WO2004089380 A 21.10.2004 WO2004065351 A 05.08.2004 SPRIO V ET AL.: "Nuova sintesi di derivati idropiridazinici condensati. Nota II" ANNALI DI CHIMICA, vol. 61, no. 6, 1971, pages 391-398, XP009071222 COCCO MT ET AL.: "Reaction of methylcyclohexanone enamines with gammabromoacetophenone semicarbazone" GAZZETA CHIMICA ITALIANA, vol. 114, 1984, pages 521-524, XP009071196 BAUMGARTEN, HENRY F. ET AL.: "Cinnolines. V. bz-Tetrahydrocinnolines and -quinazolines" JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY , 80, 6609-12 CODEN: JACSAT; ISSN: 0002-7863, 1958, XP002395207 ALTOMARE CASIMO ET AL.: "Inhibition of monoamine oxidase-B by condensed pyridazines and pyrimidines: Effects of lipophilicity and structureactivity relationships" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, no. 20, 1998, pages 3812-3820, XP002976308 ISSN: 0022-2623 SOUTH M S ET AL.: "Synthesis and Reactions of Haloazodienes. A New and General Synthesis of Substituted Pyridazines" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. 2 (13) 1 5 R6 R Cb R7 3 94052 вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, циклоалкіл, галоген і трифторметил; R5 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; R6 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; R7 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; або їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри; за умови, що 3-(2-фураніл)-5,6,7,8-тетрагідро-5метилцинолін виключено й що, у випадку, якщо R4 означає незаміщений феніл, принаймні один з R5, R6 і R7 не означає водень або метил. 2. Сполуки за п.1, у яких R4 означає циклоалкіл, арилциклоалкіл, адамантил, арил або гетероцикліл, де арилциклоалкіл, арил і гетероцикліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, циклоалкіл, галоген і трифторметил. 3. Сполуки за п.1 або 2, у яких R3 означає водень. 4. Сполуки за п.1 або 2, у яких R3 означає метил. 5. Сполуки за будь-яким з пп.1-4, у яких R4 означає бензил, циклоалкіл, фенілциклоалкіл, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл або тіазоліл, де бензил, циклоалкіл, фенілциклоалкіл, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. 4 6. Сполуки за будь-яким з пп.1-5, у яких R означає бензил, циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, фенілциклопропіл, фенілциклобутил, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл або тіазоліл, де бензил, циклопропіл, фенілциклопропіл, фенілциклобутил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. 7. Сполуки за будь-яким з пп.1-6, у яких R2 означає циклопропіл. 8. Сполуки за будь-яким з пп.1-7, у яких R1 означає циклопропіл. 9. Сполуки за будь-яким з пп.1-6, у яких R1 і R2 разом з атомами вуглецю Са і Сb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти 5 R6 R Cb R7 Ca , Cb R7 Ca R7 , Cb Ca Ca , Cb Ca , Cb Cb Ca R5 R6 R5 R6 або , Cb Ca Ca , Cb R7 Ca 4 R7 , Cb Ca Ca , Cb Ca , Cb Cb Ca R5 R6 R5 R6 або , Cb Ca . 10. Сполуки за будь-яким з пп.1-6 і 9, у яких R1 і R2 разом з атомами вуглецю Са і Сb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент H Cb Ca CH3 . 11. Сполуки за будь-яким з пп.1-6 і 9, у яких R1 і R2 разом з атомами вуглецю Са і Сb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент CH3 Cb Ca H . 12. Сполуки за будь-яким з пп.1-6 і 9, у яких R5, R6 і R7 означають водень. 13. Сполуки за будь-яким з пп.1-12, вибрані із групи, яка включає (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-феніл-1Нпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-тpимeтил-5-(1-фeнiл-5тpифтopмeтил-1H-пipaзoл-4-iл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-5-aдaмaнтaн-1-iл-1,11,11-тpимeтил-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]yндeкa-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-[2-(3-xлopфeнiл)-тiaзoл-4-iл]-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1R,8S)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(4трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(4-фтopфeніл)-1,11,11-триметил-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-[l-(4-xлopфeнiл)-5-тpифтopмeтил-1Нпipaзoл-4-iл]-1,11,11-тpимeтил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-xлopфeнiл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 5 (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5трифторметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1R,8S)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-феніл-1Нпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2,4-дифторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-фторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5-пропіл-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1Н-індол-3іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-адамантан-1-іл-5,6,7,8-тетрагідроцинолін; 3-(1-феніл-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл)5,6,7,8-тетрагідроцинолін; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-6,7,8,9-тетрагідро5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-6,7,8,9-тетрагідро5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; (1S,8R)-5-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3,4-дициклопропіл-6-(5-метил-1-феніл-1H-піразол4-іл)-піридазин; 3,4-дициклопропіл-6-(2-трифторметилфеніл)піридазин; 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-3,4дициклопропілпіридазин; 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-3,4дициклопропілпіридазин; (1SR,8RS)-5-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 94052 6 (1S,8R)-5-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-фторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(3-трифторметил-1Н-піразол-4-іл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(2-фторфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(5-метокси-2-трифторметилфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-іл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-(2,5-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-(2-фторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(3-трифторметил-1Нпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(5-бyтокси-1-метил-1Н-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(1-феніл-5-пропіл-1Н-піразол-4-іл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3,4-дициклопропіл-6-(1-феніл-5-пропіл-1Н-піразол4-іл)-піридазин; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин і 3-(1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл)6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин. 14. Сполуки за будь-яким з пп.1-13, вибрані із групи, яка включає 3-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл]-5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-циклопропіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 7 (1SR,8RS)-5-(1-мeтил-3-тpифтopмeтил-1H-піpaзoл4-iл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1S,8R)-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,11,11-триметил2,7 3,4-діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2,4,6-триєн; 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(2-хлор-4-фтор-5-метоксифеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1S,8R)-5-(2-хлор-4,5-дифторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-циклопропіл-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-xлop-4,5-дифтopфeнiл)-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]yндeкa-2(7),3,5-триєн; 3-(1-феніл-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(4-метил-2фенілтіазол-5-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-метил-2-фенілтіазол-5-іл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(2-метоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-о-толіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-метоксифеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-о-толіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(2-метоксифеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(2-метоксифеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-о-толіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1H-пірол-2іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(1-метил-1H-пірол-2-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; 3-(1-метилциклопропіл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 94052 8 (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-метилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 6,6-диметил-3-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)6,7-дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1S,8R)-5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1SR,8RS)-5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 6,6-диметил-3-(2-трифторметилфеніл)-6,7-дигідро5Н-циклопента[с]піридазин; (1S,8R)-5-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; 3-(2-хлорфеніл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Нциклопента[с]піридазин; 3-(2,4-дифторфеніл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Нциклопента[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-трифторметоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метилциклопропіл)3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-4іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 6,6-диметил-3-(2-трифторметоксифеніл)-6,7дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; 3-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)6,6-диметил-6,7-дигідро-5Нциклопента[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(1-тpeт-бyтил-5-циклoпpoпiл-1Hпipaзoл-4-iл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-тpeт-бyтил-5-циклoпpoпiл-1H-пipaзoл4-iл)-1,11,11-тpимeтил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1S,8R)-5-(5-циклопропіл-1-метил-1Н-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(5-циклопропіл-1-метил-1H-піразол-4іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(5-циклопропіл-1-метил-1Н-піразол-4-іл)-6,6диметил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1S,8R)-5-циклобутил-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-циклoбyтил-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(1-трет-бутил-5-метил-1Н-піразол-4-іл)-6,6диметил-6,7-дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1S,8R)-5-(1,3-димeтил-1H-пipaзoл-4-iл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 9 (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-5трифторметил-1Н-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-бензил-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-бензил-5-метил-1Н-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-бензил-3-метил-1Н-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-циклопропіл-6-метил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,6,11,11-тетраметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-феніл-1H-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(4-хлорбензил)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1трифторметилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1R,8S)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(2,5-диxлopфeнiл)-3,42,7 дiaзaтpициклo[6.2.1.0 ]yндeкa-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2,3-димeтилфeнiл)-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]yндeкa-2(7),3,5-триєн; 3-(2,5-дихлорфеніл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Нциклопента[с]піридазин; 3-(2,3-диметилфеніл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Нциклопента[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(2,4-дихлорфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2,3-дихлорфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2,4-диметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1R,8S)-5-циклопропіл-8,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн і (1S,8R)-5-циклопропіл-8,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. 15. Сполуки за будь-яким з пп.1-14, вибрані із групи, яка включає (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-феніл-1Нпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 94052 10 (1S,8R)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-фтopфeнiл)-1,11,11-тpимeтил-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]yндeкa-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-тpимeтил-5-(1-фeнiл-5-пpoпiл-1Hпіразол-4-iл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-xлopфeнiл)-циклoпpoпiл]-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Нциклогепта[с]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Нпіразол-4-іл]-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло [6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин і 3-(1-метил-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл)6,7,8,9-тетрагідро-5Н-циклогепта[с]піридазин. 16. Сполуки за будь-яким з пп.1-15, вибрані із групи, яка включає (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-тpифтopмeтилфeнiл)-3,4дiaзaтpициклo[6.2.1.02,7]yндeкa-2(7),3,5-триєн; 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[с]піридазин; (1SR,8RS)-5-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метилциклопропіл)3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,6,11,11-тетраметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1трифторметилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5Н-циклопента[с]піридазин і 11 94052 12 (1R,8S)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. 17. Сполуки за будь-яким з пп.1-16, призначені для застосування як терапевтично активні речовини. 18. Сполуки за будь-яким з пп.1-16, призначені для приготування лікарських засобів, призначених для профілактики й лікування захворювань, які викликані порушеннями, пов'язаними з ферментом 11бета-гідроксистероїддегідрогеназою 1. 19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп.1-16 і терапевтично інертний носій. 20. Сполука, що являє собою (1S,8R)-5циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. 21. Композиція за п.19, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (1S,8R)-5циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. 22. Застосування сполуки за будь-яким з пп.1-16 для приготування лікарських засобів, призначених для лікування й профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії й гіпертензії. 23. Застосування за п.22 для приготування лікарських засобів, призначених для лікування й профілактики діабету типу II. 24. Застосування за п.22 або 23, яке відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. Даний винахід стосується нових похідних піридазину, які застосовують як інгібітори 11b-ГСД1 (T2D). Зокрема, даний винахід стосується сполук формули I наймні один з R5, R6 і R7 не означає водень або метил. Глюкокортикоїди (кортизол у людей, кортикостерон у мишей і щурів) є важливим класом адренокортикостероїдів, які регулюють багато метаболічних й гомеостатичних процесів й утворюють головний компонент, що реагує на стрес. Глюкокортикоїди діють за допомогою внутрішньоклітинних глюкокортикоїдних рецепторів і в деяких випадках за допомогою мінералокортикоїдних рецепторів; вони обидва є факторами ядерної транскрипції. Дія глюкокортикоїду на тканині-мішені залежить не лише від концентрацій стероїдів у кровотоці й експресії рецепторів у клітинах, але й від внутрішньоклітинних ферментів, які головним чином визначають, у якому ступені глюкокортикоїди одержують доступ до рецепторів в активних формах. 11-бетагідроксистероїдгідрогенази (11-бета-ГСД) каталізують перетворення головного активного 11гідроксиглюкокортикоїду (кортизолу в людини) і його неактивних 11-кетометаболітів (кортизону в людини). Фермент 11-бета-гідроксистероїдгідрогеназа типу 1 (11-бета-ГСД1) перетворює неактивні глюкокортикоїди в активні й тому відіграє значну роль у локальній зміні концентрації клітинного антагоніста й тим самим в активації кортикостероїдних рецепторів тканин-мішеней. У недавньому дослідженні, проведеному фірмою F. Hoffmann-La Roche, відмінності в експресії генів у худих людей і в людей, які страждають від ожиріння, вивчені за методикою аналізу послідовностей генів, щоб встановити конкретні зміни експресії генів, які могли бути зв'язані з резистентністю до інсуліну або зміною метаболізму. Це дослідження показало, що в жировій тканині осіб, що страждають від ожиріння, мрнк для 11-бета-ГСД1 піддана приблизно двократній позитивній регуляції. Крім того, понадексперсування 11-бета-ГСД1 в адипоцитах мишей привело до вісцерального ожиріння й фенотипу типу синдрому X (Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549):2166-70.). Спільно ці дані достатньо переконливо вказують на важливу роль 11бета-ГСД1 у виникненні ожиріння й порушенні гомеостазу глюкози й параметрів ліпідів. Таким чином, селективне інгібування цього ферменту може знизити вміст глюкози в крові у людей, які страж 3 R 4 2 R R b C a 1 R C (I) N N (I) у якій R1 означає циклоалкіл, арилалкіл або арилоксіалкіл; R2 означає циклоалкіл, арилалкіл або арилоксіалкіл; або R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти 6 5 R 6 R 7 R R b C 7 C a C C R b C b C a C a , a C , C , b C 7 R a 7 , 6 R b R C , b C 6 a C 5 R 5 R b R a C 5 R , C , b C a або O C b a C ; R3 означає водень, алкіл, циклоалкіл або трифторметил; R4 означає бензил, циклоалкіл, арилциклоалкіл, адамантил, арил або гетероцикліл, де бензил, циклоалкіл, арилциклоалкіл, арил і гетероцикліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, циклоалкіл, галоген і трифторметил; R5 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; R6 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; R7 означає водень, алкіл, циклоалкіл або алкоксигрупу; і їх фармацевтично прийнятних солей і складних ефірів; за умови, що 3-(2-фураніл)-5,6,7,8тетрагідро-5-метилцинолін виключено й що у випадку, якщо R4 означає незаміщений феніл, при 13 дають від діабету типу 2, нормалізувати підвищені вмісти ліпідів та/або знизити вагу цих осіб . Перші фармацевтичні дані про те, що інгібування 11-бета-ГСД1 у людини може привести до сприятливих наслідків, було отримано при використанні карбеноксолону, противиразкового лікарського засобу, що інгібує 11-бета-ГСД1 і споріднений фермент 11-бета-ГСД2. Лікування карбеноксолоном приводило до збільшення чутливості до інсуліну, тим самим показуючи, що інгібування 11бета-ГСД1 може знизити вміст кортизолу в клітинах і в такий спосіб звести до мінімуму його несприятливі впливи (Walker et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159). 11-бета-ГСД1 експресується в багатьох тканинах, включаючи печінку, жирову тканину, гладенькі м'язи судин, підшлункову залозу й головний мозок. Його активність залежить від NADP(H) і він має відносно низку активність до свого субстрату (у порівнянні з 11-бета-ГСД2). 11-бета-ГСД1 міститься в гомогенізованих тканинах і в очищеному вигляді здійснює двонаправлений вплив, вступаючи в реакції й з 11-бета-дегідрогеназою, і з 11-бетаредуктазою, але більш стійка до взаємодії з дегідрогеназою (P.M. Stewart and Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Однак при дослідженні активності ферменту в інтактних клітинах виявлено, що активність 11-бета-редуктази сильніше, тому з інертних 11-кетоформ відновлюються активні глюкокортикоїди. Таке відновлення глюкокортикоїдів приводить до ефективного підвищення вмісту глюкокортикоїдів у клітинах і тим самим до збільшення активності глюкокортикоїдів. Така підвищена концентрація кортизолу в клітинах може привести до посилення продукування глюкози в печінці, диференціації адипоцитів і резистентності до інсуліну. Інгібування 11-бета-ГСД1 не тільки повинне послабити типові симптоми, зв'язані із синдромом X/діабетом, але й бути безпечним і не приводити до істотних побічних ефектів. Дослідження з використанням неспецифічного інгібітору карбеноксолону показали, що розробка специфічних інгібіторів 11-бета-ГСД1 є важливим завданням. Інгібування ферменту 11-бета-ГСД2 погано переноситься й приводить до підвищення артеріального тиску. На відміну від цього, інгібування 11-бетаГСД1 повинне добре переноситися, оскільки виявлено, що миші, позбавлені ферменту 11-бетаГСД1, є здоровими й стійкими до гіперглікемії, яка викликається ожирінням або стресом (Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 23;94(26):14924-9). Аналогічним чином, після голодування в цих мишей спостерігалася зменшена активація головних ферментів печінки, які беруть участь у глюконеогенезі. Крім того, ці миші мали поліпшений ліпідний і ліпопротеїновий профілі й це показувало, що інгібітори 11-бета-ГСД1 також могли робити сприятливий вплив, знижуючи артеріальний тиск (Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July;112(1):83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July;96(7):481-90) поліпшуючи пізнавальну здатність (Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr. 27;101(17):6734-9) або послабляючи порушення, зв'язані із хворобою Альцгеймера. Всі 94052 14 ці дані показують, що інгібування 11-бета-ГСД1 може бути безпечною й ефективною методикою симптоматичного лікування діабету, ожиріння й інших захворювань. Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри є новими й мають цінні фармакологічні характеристики. Зокрема, вони є інгібіторами 11b-ГСД1 (T2D) і проявляють селективність по відношенню до спорідненого ферменту 11-бета-ГСД2. Тому сполуки, які є специфічними інгібіторами 11-бета-ГСД1 (T2D), дозволяють, наприклад, понизити вміст глюкози в крові й нормалізувати параметри ліпідів у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2, шляхом зміни локальних концентрацій активного глюкокортикоїду кортизолу в тканинах-мішенях (печінці, жировій тканині). Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для профілактики та/або лікування порушень метаболізму, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії та/або діабету, переважно - діабету типу II. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати для профілактики та/або лікування високого внутрішньоочного тиску, порушень пізнавальної здатності, хвороби Альцгеймера та/або нейродегенерації. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для стимулювання загоєння ран, переважно - шляхом місцевого нанесення. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна застосовувати для поліпшення пізнавальної здатності, переважно - вікових порушень пізнавальної здатності й поліпшення пам'яті. Об'єктами даного винаходу є сполуки формули I і їх вказані вище солі й складних ефірів самі по собі і їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання вказаних сполук, проміжні продукти, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, які містять вказані сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри, застосування вказаних сполук, складних ефірів і солей для профілактики та/або лікування захворювань, особливо для лікування або профілактики порушень харчування, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії та/або діабету, переважно - діабету типу II, і застосування вказаних сполук, солей і складних ефірів для приготування лікарських засобів, призначених для лікування або профілактики порушень метаболізму, ожиріння, дисліпідемії, гіпертензії та/або діабету, переважно - діабету типу II. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна комбінувати з агоністами PPAR (активований рецептор проліфератора пероксисоми) (альфа, гама, дельта), DHEA (дегідроепіандростерон), інгібіторами DPPIV, інсуліном та/або інгібіторами ліпази, переважно - орлістатом. У даному описі термін "алкіл", окремо або в комбінації, означає алкільну групу, яка має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, переважно - алкільну групу, яка має лінійний або розгалужений ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами C1C6алкільних груп, які мають лінійний або розгалужений ланцюг, є метил, етил, пропіл, ізопропіл, 15 бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили й ізомерні октили, переважно - метил і етил і найбільш переважно метил. Термін "циклоалкіл", окремо або в комбінації, означає циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 8 атомів вуглецю й переважно - циклоалкільне кільце, яке містить від 3 до 6 атомів вуглецю. Прикладами C3-C8 циклоалкілів є циклопропіл, метилциклопропіл, диметилциклопропіл, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метил-циклогексил, диметилциклогексил, циклогептил і циклооктил. Переважними циклоалкілами є метилциклопропіл і, переважно - 1-метилциклопропіл. Особливо переважним є циклопропіл. Термін "алкоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу формули алкіл-O-, у якій термін "алкіл" має наведені раніше значення, таку як метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, нбутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- і трет-бутокси-, переважно - метокси- і етокси- і найбільш переважно - метоксигрупу. Термін "гідроксіалкіл", окремо або в комбінації, означає алкільну групу, визначену вище, у якій один або більша кількість атомів водню, переважно - один атом водню замінений на гідроксигрупу. Прикладами гідроксіалкілу є гідроксиметил і гідроксіетил. Термін "арил", окремо або в комбінації, означає фенільну або нафтильну групу, переважно фенільну групу, яка необов'язково містить один або більшу кількість замісників, переважно - 1-3, кожний з яких незалежно вибраний із групи, яка включає галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, аміногрупу, алкіл, алкоксигрупу, алкілкарбоніл, ціаногрупу, карбамоїл, алкоксикарбамоїл, метилендіоксигрупу, карбоксигрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, гідроксигрупу, нітрогрупу, алкіл-SO2-, аміно-SO2-, циклоалкіл і т.п. Прикладами є феніл і нафтил, переважно - феніл, який необов'язково містить 1-3, переважно - 1 або 2 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген, алкоксигрупу, трифторметоксигрупу, нітрогрупу й трифторметил. Термін "арилоксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу арил-O-, у якій термін "арил" має наведені раніше значення. Термін "гетероцикліл", окремо або в комбінації, означає насичений, частково ненасичений або ароматичний 5- - 10-членний гетероцикл, який містить один або більшу кількість гетероатомів, вибраних із групи, яка включає азот, кисень і сірку. При необхідності він може бути заміщений за одним або більшою кількістю атомів вуглецю наприклад, галогеном, алкілом, алкоксигрупою, оксогрупою і т.п. та/або за вторинним атомом азоту (тобто -NH-) алкілом, циклоалкілом, арилалкоксикарбонілом, алканоїлом, фенілом або фенілалкілом або за третинним атомом азоту (тобто =N-) атомом кисню з утворенням оксиду, переважно - галогеном, алкілом, циклоалкілом або алкоксигрупой. Прикладами таких гетероциклільних груп є піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіомо 94052 16 рфолініл, піразоліл, імідазоліл (наприклад, імідазол-4-іл і 1-бензилоксикарбонілімідазол-4-іл), піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, гексагідропіримідиніл, фурил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, індоліл (наприклад, 2-індоліл), хіноліл (наприклад, 2-хіноліл, 3-хіноліл і 1-окси-2-хіноліл), ізохіноліл (наприклад, 1-ізохіноліл і 3-ізохіноліл), тетрагідрохіноліл (наприклад1,2,3,4-тетрагідро-2-хіноліл), 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліл (наприклад, 1,2,3,4тетрагідро-1-оксоізохіноліл) і хіноксалініл. Термін "аміногрупа", окремо або в комбінації, означає первинну, вторинну або третинну аміногрупу, приєднану через атом азоту, причому вторинна аміногрупа містить алкільний або циклоалкільний замісник і третинна аміногрупа містить два однакових або різних алкільних або циклоалкільних замісників або два замісники атоми азоту спільно утворюють кільце, таку як, наприклад, -NH2, метиламіногрупа, етиламіногрупа, диметиламіногрупа, діетиламіногрупа, метилетиламіногрупа, піролідин-1-іл або піперидинова група й т.п., переважно - первинна аміногрупа, диметиламіногрупа й діетиламіногрупа й більш переважно - диметиламіногрупа. Термін "галоген", окремо або в комбінації, означає фтор, хлор, бром або йод і переважно фтор, хлор або бром. Термін "карбоніл", окремо або в комбінації, означає групу -C(O)-. Термін "оксигрупа", окремо або в комбінації, означає групу -O-. Термін "нітрогрупа", окремо або в комбінації, означає групу -NO2. Термін "ціаногрупа", окремо або в комбінації, означає групу -CN. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і характеристики вільних основ або вільних кислот і які не є небажаними в біологічному чи іншому відношенні. Ці солі утворюються з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й т.п., переважно - хлористоводнева кислота, і органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, N-ацетилцистеїн і т.п. Крім того, ці солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, утворені з неорганічної основи, включають, але не обмежуються тільки солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію й т.п. Солі, утворені з органічної основи, включають, але не обмежуються тільки ними солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, N-етилпіперидин, піперидин, поліімінні 17 смоли й т.п. Сполуки формули I також можуть міститися у вигляді цвітеріонів. Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули I є гідрохлориди. Сполуки формули I також можуть бути сольватовані, наприклад, гідратовані. Сольватація може відбуватися під час приготування або може відбуватися, наприклад, внаслідок гігроскопічності сполуки формули I, яка спочатку є безводною (гідратація). Термін фармацевтично прийнятні солі також включає фізіологічно прийнятні сольвати. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри" вказує на те, що для сполук загальної формули (I) можна одержати похідні за функціональними групами і ці похідні можуть in vivo перетворюватися у вихідні сполуки. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні й метаболічно змінювані складні ефіри, такі як метоксиметилові складні ефіри, метилтіометилові складні ефіри й півалоїлоксиметилові складні ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (I), аналогічні до метаболічно змінюваних складних ефірів, які можуть in vivo перетворюватися у вихідні сполуки загальної формули (I), входять до обсягу даного винаходу. Сполуки формули I можуть містити різні асиметричні центри й можуть міститися у вигляді оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чистих діастереоізомерів, сумішей діастереоізомерів, рацематів діастереоізомерів або сумішей рацематів діастереоізомерів. Термін "асиметричний атом вуглецю" (C*) означає атом вуглецю, який містить 4 різні замісники. Відповідно до положень теорії КанаІгнольда-Прелога асиметричний атом вуглецю може мати "R" або "S" конфігурацію. Переважними є сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі, переважно - сполуки формули I. 4 Переважними є сполуки формули I, у якій R означає циклоалкіл, арилциклоалкіл, адамантил, арил або гетероцикліл, де арилциклоалкіл, арил і гетероцикліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, циклоалкіл, галоген і трифторметил. Також переважними є сполуки формули I, у якій R3 означає водень або алкіл. Особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій R3 означає метил. Також особливо переважними є сполуки формули I, у якій R3 означає водень. Переважними є такі сполуки формули I, у якій термін "гетероцикліл", який використовується у визначенні R4, означає піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, піроліл, тіофеніл, триазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, оксетаніл або індоліл. Особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій термін "гетероцикліл", який використовується у визначенні R4, означає піразоліл, тіазоліл або індоліл і переважно - 1H-піразол-4-іл, тіазол-4-іл або 1Hіндол-3-іл. 94052 18 Переважними є сполуки формули I, у якій R4 означає бензил, циклоалкіл, фенілциклоалкіл, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл або тіазоліл, де бензил, циклоалкіл, фенілциклоалкіл, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. Також переважними є такі сполуки формули I, у якій R4 означає бензил, циклопропіл, метилциклопропіл, циклобутил, фенілциклопропіл, фенілциклобутил, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл або тіазоліл, де бензил, циклопропіл, фенілциклопропіл, фенілциклобутил, феніл, індоліл, піразоліл, піроліл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, алкоксигрупу, галоген, трифторметил, трифторметоксигрупу, бензил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули I, у якій R4 означає циклоалкіл, фенілциклоалкіл, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл, оксетаніл або тіазоліл, де фенілциклоалкіл, феніл, індоліл, піразоліл, оксетаніл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, трифторметил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. Також переважними є такі сполуки формули I, у якій R4 означає оксетаніл або оксетаніл, заміщений алкілом. Особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій R4 означає циклопропіл, фенілциклопропіл, фенілциклобутил, адамантил, феніл, індоліл, піразоліл або тіазоліл, де фенілциклопропіл, фенілциклобутил, феніл, індоліл, піразоліл і тіазоліл необов'язково містять 1-3 замісники, незалежно вибрані із групи, яка включає алкіл, алкоксигрупу, галоген, трифторметил, феніл і феніл, який містить 1-3 замісники, незалежно вибраних із групи, яка включає алкіл, галоген і трифторметил. Іншими переважними сполуками формули I є такі, у яких R2 означає циклоалкіл. Особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій R2 означає циклопропіл. Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 означає циклоалкіл, переважно - циклопропіл. Переважними є сполуки формули I, у якій R1 і 2 R разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти 6 5 R 6 R 7 R R b C 7 C a C C R b C b C a C a , a C , C , b C 7 R a 7 , 6 R b R C , b C 6 a C 5 R 5 R b R a C 5 R , C , b C a або O C b a C . 5 R 6 5 R R 6 R 7 R b C C C 19 a C , b C 6 b 7 R a C 5 R 5 R a C C , , C C R b C a b C a або O C яких вони приєднані, утворюють фрагмент b b C a C . Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент 5 R 6 R 7 R 20 , C , 94052 a C , C , b C 7 R a 7 a R b R b 6 a C який описується наведеною нижче формулою 3 R b 4 C C C a C який описується наведеною нижче формулою 3 R 5 R 6 R 7 R 4 R b C (Ia) a N (Ie) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент C 6 R 5 R b C a C який описується наведеною нижче формулою 3 R b 7 4 C R C який описується наведеною нижче формулою 3 5 R 6 R R 4 R b 7 (Ib) C R a C 5 b C a R (If) N N (If) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент C N N (Ib) Переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент R b C a C a який описується наведеною нижче формулою 3 R 4 6 C C a 7 C R який описується наведеною нижче формулою 3 R 5 R 4 R 6 b C (Ic) R a b C C N N (Ic) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент 5 R 6 R b C 7 R a C R який описується наведеною нижче формулою 3 5 R R 6 R a C який описується наведеною нижче формулою 3 R 4 C C a C R (Id) N N (Id) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до R b C a (Ih) N N (Ih) Переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент O C b C 4 b (Ig) N N (Ig) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент a 7 R b C b R 7 (Ie) N a N N (Ia) Також переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент R R b a який описується наведеною нижче формулою 21 94052 3 22 H R 8 4 C C O R b a (Ii) N N (Ii) Особливо переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти 6 R 5 R 5 R 5 R 6 b 7 a C C C R b C 7 R a 7 , R b R C R 6 a C , , b C O a 1 C , H у якому атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації R і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації S. Також особливо переважними є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент H 8 C C b C C b C a b a C a , , C або C C a C C a C , a b C або a 1 1 , H H H C b C a 1 CH3 C b C , 1 8 8 8 b H H CH3 8 H 8 C b C a , 1 H у якому атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації S і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації R. Особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти H C C a 1 CH3 8 8 b C C , 1 H H H CH3 8 C a , a 8 b C b C або b a C , 1 H CH3 Відповідно до наведеної вище формули атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації S і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації R. Іншим особливо переважним об'єктом даного винаходу є сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент CH3 8 у яких атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації R і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації S. Також переважними є такі сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент O a 1 . Переважними є хіральні сполуки формули I. Переважними є такі сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагменти H b C b 1 H у яких атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації S і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації R. Також особливо переважними є такі сполуки формули I, у якій R1 і R2 разом з атомами вуглецю Ca і Cb, до яких вони приєднані, утворюють фрагмент C b C a 1 H Відповідно до наведеної вище формули атом вуглецю в положенні 1 знаходиться в конфігурації S і атом вуглецю в положенні 8 знаходиться в конфігурації R. Переважними є сполуки формули I, у якій R5, 6 R і R7 незалежно вибрані із групи, яка включає водень або алкіл. Особливо переважними є такі, у яких R5, R6 і R7 означають водень. Прикладами переважних сполук формули (I) є: 1. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 2. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 4. (1S,8R)-5-адамантан-1-іл-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 5. (1S,8R)-5-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол-4-іл]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 6. (1R,8S)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 7. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 8. (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 9. (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4 23 діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 10. (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(4трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 11. (1S,8R)-5-(4-фторфеніл)-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 12. (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 13. (1S,8R)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 14. (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 15. (1R,8S)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 16. (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 17. (1S,8R)-5-(2,4-дифторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 18. (1S,8R)-5-(2-фторфеніл)-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 19. (1S,8R)-5-(2,5-дифторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 20. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5пропіл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 21. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1Hіндол-3-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; 22. (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 23. (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 24. 3-адамантан-1-іл-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 25. 3-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4іл)-5,6,7,8-тетрагідроцинолін; 26. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 27. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 28. 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 29. 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 30. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 31. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 32. 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 33. (1S,8R)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 34. (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 35.3,4-дициклопропіл-6-(5-метил-1-феніл-1H 94052 24 піразол-4-іл)-піридазин; 36.3,4-дициклопропіл-6-(2трифторметилфеніл)-піридазин; 37. 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-3,4дициклопропілпіридазин; 38. 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-3,4дициклопропілпіридазин; 39. (1SR,8RS)-5-(5-метил-1-феніл-1H-піразол4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5триєн; 40. (1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 41. 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 42. (1S,8R)-5-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 43. 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 44. (1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 45. (1SR,8RS)-5-(2,4-дифторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 46. (1SR,8RS)-5-(2-фторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 47. (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 48. 3-(3-трифторметил-1H-піразол-4-іл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 49. 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 50. 3-(2-фторфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 51. (1S,8R)-5-(5-метокси-2трифторметилфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 52. 3-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 53. (1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 54. 3-(2,5-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 55. 3-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 56. 3-(2,4-дифторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 57. 3-(2-фторфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 58. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(3трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 59. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 60. (1S,8R)-5-(5-бутокси-1-метил-1H-піразол-4іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 61. 3-(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 62. 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 63.3,4-дициклопропіл-6-(1-феніл-5-пропіл-1H 25 піразол-4-іл)-піридазин; 64. 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; і 65. 3-(1-метил-5-трифторметил-1H-піразол-4іл)-6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин. Іншими прикладами переважних сполук формули (I) є: 66. 3-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 67. (1SR,8RS)-5-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 68. (1SR,8RS)-5-циклопропіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 69. (1SR,8RS)-5-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 70. (1SR,8RS)-5-(1-метил-3-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 71. (1S,8R)-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 72. 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 73. 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 74. (1S,8R)-5-(2-хлор-4-фтор-5-метоксифеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 75. (1S,8R)-5-(2-хлор-4,5-дифторфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 76. 3-циклопропіл-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 77. 3-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 78. (1SR,8RS)-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 79. (1SR,8RS)-5-(5-хлор-2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 80. (1SR,8RS)-5-(2-хлор-4,5-дифторфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 81. 3-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4іл)-5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин; 82. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(4-метил-2фенілтіазол-5-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 83. 3-(4-метил-2-фенілтіазол-5-іл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 84. (1SR,8RS)-5-(2-метоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 85. (1SR,8RS)-5-o-толіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 86. (1S,8R)-5-(2-метоксифеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 87. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-o-толіл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 88. 3-(2-метоксифеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 89. 3-(2-метоксифеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 94052 26 90. 3-o-толіл-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 91. 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 92. 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро5H-циклогепта[c]піридазин; 93. (1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 94. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-1Hпірол-2-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 95. 3-(1-метил-1H-пірол-2-іл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 96. 3-(1-метил-1H-пірол-2-іл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; 97. (1SR,8RS)-5-(1-метил-1H-пірол-2-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 98. (1S,8R)-5-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; 99. 3-(1-метилциклопропіл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 100. (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-метилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 101. 6,6-диметил-3-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридазин; 102. (1S,8R)-5-(5-фтор-2-метоксифеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 103. (1SR,8RS)-5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2,4,6-триєн; 104. 6,6-диметил-3-(2-трифторметилфеніл)6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 105. (1S,8R)-5-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн; 106. 3-(2-хлорфеніл)-6,6-диметил-6,7-дигідро5H-циклопента[c]піридазин; 107. 3-(2,4-дифторфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5H-циклопента[C]піридазин; 108. (1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 109. (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-трифторметил1H-піразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 110. (1SR,8RS)-5-(2-трифторметоксифеніл)3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 111. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1метилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 112. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметоксифеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 113. (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 114. (1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-метил-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 115. 6,6-диметил-3-(2-трифторметоксифеніл)6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 116. 3-(1-трет-бутил-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5H 27 циклопента[c]піридазин; 117. (1SR,8RS)-5-(1-трет-бутил-5-циклопропіл1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 118. (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-циклопропіл-1Hпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 119. 3-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)-6,6диметил-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 120. (1S,8R)-5-(5-циклопропіл-1-метил-1Hпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 121. (1SR,8RS)-5-(5-циклопропіл-1-метил-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 122. 3-(5-циклопропіл-1-метил-1H-піразол-4іл)-6,6-диметил-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридазин; 123. (1S,8R)-5-циклобутил-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 124. (1SR,8RS)-5-циклобутил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 125. 3-(1-трет-бутил-5-метил-1H-піразол-4-іл)6,6-диметил-6,7-дигідро-5Hциклопента[c]піридазин; 126. (1S,8R)-5-(1,3-диметил-1H-піразол-4-іл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 127. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 128. (1S,8R)-5-(1-бензил-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 129. (1S,8R)-5-(1-бензил-5-метил-1H-піразол4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 130. (1S,8R)-5-(1-бензил-3-метил-1H-піразол4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 131. (1SR,8RS)-5-циклопропіл-6-метил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 132. (1S,8R)-5-циклопропіл-1,6,11,11тетраметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн; 133. (1S,8R)-5-(1-трет-бутил-5-феніл-1Hпіразол-4-іл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 134. (1S,8R)-5-(4-хлорбензил)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн; 135. (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1трифторметилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 136. 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6диметил-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 137. (1R,8S)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 138. 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6диметил-6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 139. (1SR,8RS)-5-(2,5-дихлорфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 140. (1SR,8RS)-5-(2,3-диметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 141. 3-(2,5-дихлорфеніл)-6,6-диметил-6,7 94052 28 дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 142. 3-(2,3-диметилфеніл)-6,6-диметил-6,7дигідро-5H-циклопента[c]піридазин; 143. (1SR,8RS)-5-(2,4-дихлорфеніл)-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2(7),3,5-триєн; 144. (1SR,8RS)-5-(2,3-дихлорфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 145. (1SR,8RS)-5-(2,4-диметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 146. (1R,8S)-5-циклопропіл-8,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн і 147. (1S,8R)-5-циклопропіл-8,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн. Прикладами особливо переважних сполук формули (I) є: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил-1-феніл1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-(2-фторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5-пропіл1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-5,6,7,8тетрагідроцинолін; 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро5H-циклогепта[c]піридазин; 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин; 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; (1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1SR,8RS)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл) 29 3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; (1S,8R)-5-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин; і 3-(1-метил-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин. Іншими особливо переважними сполуками формули (I) є: (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1SR,8RS)-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; 3-(2-трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин; (1SR,8RS)-5-(5-хлор-2-трифторметилфеніл)3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1метилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-5-циклопропіл-1,6,11,11-тетраметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1трифторметилциклопропіл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн; 3-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-6,6-диметил6,7-дигідро-5H-циклопента[c]піридазин і (1R,8S)-5-циклопропіл-1,11,11-триметил-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2(7),3,5-триєн. Способи одержання сполук формули I є об'єктами даного винаходу. Одержання сполук формули I, запропонованих у даному винаході, можна проводити за послідовною або збіжною схемою синтезу. Методики синтезу, запропоновані в даному винаході, представлені на наведених нижче схемах. Професійні знання, необхідні для проведення реакції й очищення отриманих продуктів, відомі фахівцям у даній галузі техніки. Якщо не вказане інше, то замісники й індекси, наведені в наступному описі методик, мають вказані вище значення. Звичайно сполуки типу I легко одержати шляхом обробки сполук формули II гідразином: для проведення реакції конденсації можна використовувати різні умови, наприклад: нагрівання II з гідразинмоногідратом у толуолі в присутності кислоти, такої як п-толуолсульфонова кислота, (ii) кип'ятіння зі зворотним холодильником II і гідразинмоногідрату в суміші вода/оцтова кислота, (iii) кип'ятіння зі зворотним холодильником II і гідразинмоногідрату в суміші вода/оцтова кислота й потім лужна обробка шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником з NaOMe у н-бутанолі для завершення реакції замикання циклу - утворення піридазину. Те, які саме умови проведення реакції застосовують, залежить від того, які вказані в експериментальному розділі вихідні речовини використовують. Сполуки формули II можуть мати E або Z конфігурацію подвійного зв'язку або являти собою суміші сполук з E і Z конфігурацією. Незалежно від конфігурації подвійного зв'язку їх можна перетво 94052 30 рити в сполуки формули I шляхом вибору найбільш підходящих умов проведення реакції, вказаних вище й описаних як приклад в експериментальному розділі. У випадках, коли R1 і R2 утворюють 5- - 8членні кільця, синтез цих аналогів формули II за реакцією Хорнера-Вітига (див. наведений нижче розділ) може привести до ізомерних сполук, у яких подвійний зв'язок переміщений у кільцеву систему; прикладом є формула IIa для 7-членної кільцевої системи. Ці ізомери також можна безпосередньо перетворити в сполуки II шляхом використання умов проведення реакції, вказаних вище. Схема 1 3 R R 3 R b C a 1 R 4 2 C гідразин O O R 4 2 R R b C a 1 R (II) C N N (I) 3 R 4 5 R C 6 a R C 7 гідразин R b O O R (IIa) Сполука формули II, які використовуються на схемі 1 як вихідні речовини, можна одержати так, як це вказано на схемі 2. Так, за реакцією 1,2-дикетону формули III з фосфонатом формули IV за реакцією ХорнераЕмонса (або Вітига-Хорнера) одержують сполуки формули II. Умовами, які можна застосовувати є, наприклад, такі: трет-бутоксид як основа в третбутанолі як розчинник при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Залежно від вихідної речовини у випадках, коли це можливо, може відбуватися переміщення подвійного зв'язку, як це показує формула IIa для сполук, у яких R1, R2 утворюють 7членне кільце, що як приклад наведене в експериментальному розділі. Сполуки формули II залежно від груп R1, R2, R3, R4 можуть мати E або Z конфігурацію подвійного зв'язку або являти собою суміші сполук з E і Z конфігурацією. У багатьох випадках переважно утворюється тільки один ізомер (термодинамічно більш стабільний ізомер E). У випадках, коли утворюються суміші, їх можна розділити за допомогою хроматографії або використовувати в реакціях утворення циклу у вигляді сумішей. Стереохімію подвійного зв'язку для сполук формули II можна встановити за допомогою ЯМР (ядерний магнітний резонанс) (експериментальний розділ). Замість фосфонату формули IV також можна використовувати відповідний аналог альфагалогенкетону й провести реакцію Реформатського з наступним відщепленням води (приклад реакції цього типу див. у публікації: Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397). У випадку сполук формули III, які не є симетричними, сполуки формули II одержують безпосередньо у випадках, коли карбонільна група Cb є більш реакційноздатною, ніж карбонільна група Ca. У випадках, коли ці дві карбонільні групи подібні за своїми характеристиками, можуть утворюва 31 тися суміші, які можна розділити за допомогою хроматографії й потім піддати відповідній обробці. У випадках, коли карбонільна група Ca є більш реакційноздатною у реакції Хорнера-Емонса (або Вітига-Хорнера), сполуки формули II можна одержати різними шляхами, наприклад: (i) шляхом перетворення карбонільної групи Ca у циклічну кетальну групу за реакцією, наприклад, з етан-1,2діолом (аналогічно до даних публікації: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), проведення реакції Вітига-Хорнера за групою Cb з наступним розщепленням кетальної групи Ca; або, альтернативно: (ii) шляхом карбонільної групи Ca у гідроксигрупу й введення захисної групи, наприклад, у вигляді трет-бутилдиметилсилілового ефіру (приклад: Boeckman, J. Am. Chem. Soc., 1986, 5549), наступного проведення реакції Вітига-Хорнера за групою Cb, видалення захисної групи й заключного зворотного окислення гідроксигрупи з використанням, наприклад, окислення за Шверном (приклад реакції наведений у публікації: Albright, J. Org. Chem., 1965 30, 1107). Схема 2 1,2-дикетони III, що використовувалися на схемі 2, є в продажі, відомі з літератури або їх можна одержати шляхом сполучення методик, відомих у даній галузі техніки. Фосфонати формули IV відомі з літератури або їх можна одержати за стандартними методиками. Прикладом одержання сполук IV є обробка диметилового ефіру алкілфосфонової кислоти основою, такою як N-бутиллітій, у ТГФ (тетрагідрофуран) як розчинник при -78°C і наступна реакція з алкілкарбоксилатом з утворенням IV. Альтернативно, у реакції можна використовувати диметиловий ефір метилфосфонової кислоти (R3 = H) і потім провести стадію алкілування для введення R3, провести реакцію IV (R=H) з алкілувальним реагентом (R3-галоген) у присутності основи, такої як трет-бутоксид калію або N-бутиллітій, або карбонат калію (аналогічну реакцію див. у публікації: B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926). Альтернативні шляхи одержання сполук формули II полягають у реакції кетону формули V зі сполуками формули VI відповідно до схеми 3. Цю реакцію можна провести аналогічно до методики, описаної Mukaiyama (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503) через крос-альдольну реакцію, вводячи V у вигляді попередньо синтезованого силілового ефіру єнолу в реакцію з формілкарбонілом формули IV у присутності тетрахлориду титану, і після дегідрування первинного продукту сполучення 94052 32 одержати II. Сполуки VI відомі з літератури або їх можна одержати за методиками, аналогічними до описаних у літературі, наприклад, з відповідних метилкетонів окисленням за допомогою SeО2 (приклад наведений у публікації: K.C. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545), або з альфагалогенкетонів шляхом окислення за Шверном (приклад наведений у публікації: D. Swern, Synthesis, 1981, 165). Схема 3 Сполуки формули V є в продажі, відомі з літератури або їх можна одержати за відомими методиками. Інший альтернативний шлях одержання сполук формули I представлений на схемі 4: Він полягає в проведенні реакції 1,4-дикетонів формули VII з гідразином при розглянутих вище умовах з одержанням дигідропіридазинів формули VIII (наведена одна з декількох можливих ізомерних форм).Потім їх можна ароматизувати за допомогою, наприклад, Pd на деревному вугіллі або іншого окисного реагента, такого як Br2 (аналогічні методики наведені в публікації: Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609) і одержати сполуки формули I. 1,4-Дикетони формули VII є фрагментами, які широко використовуються в синтезах, і численні методики їх одержання відомі з літератури (приклад наведений у публікації: Corey J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917). Самим останнім прикладом одержання цих сполук є використанням методики, описаної в публікації A. Baba (J. Org. Chem, 1997, 62, 8282): Методика полягає в реакції кетону V, попередньо перетвореного у відповідний єнолят олова, з альфа-галогенкетоном IX у присутності каталітичних кількостей ZnCl2 (схема 4). Схема 4 3 R 3 R R b C a 1 C R O R R b C O a C 1 R N H (VIII) NH 4 2 R R b C a 1 R C N N (I) 3 2 R b C a 1 R 4 2 (VII) R 3 R 4 2 C R (V) O + 4 R hal O IX hal означає Cl, Br або I Переважний спосіб одержання сполуки формули 33 94052 3 R 4 2 R R b C a 1 C N R (I) N (I) включає реакцію сполуки формули 3 R 4 2 R R b C (II) a 1 R C O O (II) з гідразином з утворенням сполуки формули I; у якій R1 - R4 є такими, як визначено вище. Переважними проміжними продуктами є: диметиловий ефір [2-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(5-метил-1-феніл1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір 2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-оксо-2-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-етил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір 2-адамантан-1-іл-2оксоетил)-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір {2-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол4-іл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол-4-іл]-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(2-хлорфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти; (1R,4S)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1S,4R)1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет-(Z)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1R,4S)1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет-(Z)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(4трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(4-фторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір {2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил} 34 фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1S,4R)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-(5-метил-1-феніл1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(2,4-дифторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(2,4-дифторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(2-фторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(2,5-дифторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(2,5-дифторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-оксо-2-(1-феніл-5-пропіл1H-піразол-4-іл)-етил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1-феніл-5пропіл-1H-піразол-4-іл)ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(1-метил-1H-індол-3-іл)2-оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(1-метил-1H-індол3-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(1-метил-1H-індол-3іл)-2-оксоет-(Z)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір {2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір {2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет-(E)-иліден]циклогексанон; 2-[2-оксо-2-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]-циклогексанон; 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2оксоетил}-циклогекс-2-енон; 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}циклогекс-2-енон; 2-[2-оксо-2-(2-трифторметилфеніл)-етил]циклогепт-2-енон; 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-2-оксоетил}-циклогепт-2-енон; 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2оксоетил}-циклогепт-2-енон; 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}циклогепт-2-енон; диметиловий ефір [2-(5-фтор-2 35 трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти; 2-[2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енон; диметиловий ефір {2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-{2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір (2-циклопропіл-2-оксоетил)фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-циклопропіл-2-оксоет-(E)-иліден]1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; (E або Z)-1,2-дициклопропіл-4-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-бут-2-ен-1,4-діон; (Z/E)-1,2-дициклопропіл-4-(2трифторметилфеніл)-бут-2-ен-1,4-діон; (E/Z)-4-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-1,2дициклопропілбут-2-ен-1,4-діон; (Z/E)-4-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-1,2дициклопропілбут-2-ен-1,4-діон; (1SR,4RS)-3-[2-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4іл)-2-оксоет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (E або Z)-(1SR,4RS)-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етиліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-оксо-2-(2-трифторметилфеніл)-етил]циклоокт-2-енон; диметиловий ефір [2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енон; (1S,4R)-3-[2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1SR,4RS)-3-[2-(2,4-дифторфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (1SR,4RS)-3-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти; (1SR,4RS)-3-[2-(4-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; диметиловий ефір [2-оксо-2-(3-трифторметил1H-піразол-4-іл)-етил]-фосфонової кислоти; (Z)-2-[2-оксо-2-(3-трифторметил-1H-піразол-4іл)-етил]-циклоокт-2-енон; (Z)-2-[2-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклоокт-2-енон; (Z)-2-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоетил]-циклоокт-2енон; (1S,4R)-3-[2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енон; (1S,4R)-3-[2-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7 94052 36 триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-(2,5-дифторфеніл)-2-оксоетил]-циклогепт2-енон; 2-{2-[1-(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-2-оксоетил}-циклогепт-2-енон; 2-[2-(2,4-дифторфеніл)-2-оксоетил]-циклогепт2-енон; 2-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоетил]-циклогепт-2енон; (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(3трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-E-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он; (Z)-2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2оксоетил}-циклоокт-2-енон; диметиловий ефір [2-(5-хлор-1-метил-1Hпіразол-4-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти; (1S,4R)-3-[2-(5-хлор-1-метил-1H-піразол-4-іл)2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он; 2-[2-оксо-2-(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)етил]-циклогепт-2-енон; (Z)-2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2оксоетил}-циклоокт-2-енон; (E або Z)-1,2-дициклопропіл-4-(1-феніл-5пропіл-1H-піразол-4-іл)-бут-2-ен-1,4-діон; 2-[2-(4-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енон; диметиловий ефір [2-(1-метил-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти й 2-[2-(1-метил-5-трифторметил-1H-піразол-4іл)-2-оксоетил]-циклогепт-2-енон. Сполуки формули I, описані вище, призначені для застосування як терапевтично активні речовини, є іншим об'єктом даного винаходу. Об'єктом даного винаходу також є сполуки, описані вище, призначені для приготування лікарських засобів, призначених для профілактики й лікування захворювань, які викликані порушеннями, зв’язаними з ферментом 11-бетагідроксистероїддегідрогеназою 1 (11-бета-ГСД1). Об'єктом даного винаходу також є фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули I, описану вище, і терапевтично інертний носій. В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується застосування сполуки формули I, описаної вище, для приготування лікарських засобів, призначених для лікування й профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії й гіпертензії. Особливо переважним є застосування сполуки формули I, описаної вище, для приготування лікарських засобів, призначених для лікування й профілактики діабету типу II. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули I, описана вище, отримана будь-яким з описаних способів. Об'єктом даного винаходу також є спосіб лікування й профілактики діабету, ожиріння, порушень харчування, дисліпідемії й гіпертензії, спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули I, описаної вище. Особливо переважним є спосіб лікування й профілактики діабету типу II, спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули I, 37 описаної вище. Методики досліджень Тимчасова експресія й часткове очищення: кДНК, яка кодує білок 11-бета-ГСД1 людини, клонували у вектор експресії pcDNA3 (Stratagene). Цю конструкцію (докладний опис див. у публікації Alex Odermatt et al.; J Biol Chem.,1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770) використовували для тимчасової експресії білка в клітини HEK293 (ATCC number: CRL-1573, опис у публікації Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)) з використанням ліпофектаміну. Через 48год. після трансфекції клітини двічі промивали охолодженим льодом ЗФФ (забуферений фосфатом фізіологічний розчин). До 1 об'єму суспензії клітин у ЗФФ додавали 2 об'єми охолодженого льодом літичного буфера (50мМ Tris [Tris= трис(гідроксиметиламінометан)]; pН7,5; 1мМ ЕДТК (етилендіамінтетраоцтова кислота); 100мМ NaCl). Клітини піддавали лізису шляхом гомогенізації в апараті Potter (20 циклів). Отриманий гомогенізат обробляли ультразвуком з використанням випромінюючого наконечника (вихідна потужність 10%; 230с) і очищали за допомогою центрифугування при низькій швидкості (10хв.9000g; 4°C). Фракцію, яка містить мікросоми, збирали за допомогою центрифугування при високій швидкості (60хв.110000g). Отриману таблетку повторно суспендували в буфері для зберігання (20мм Tris pН7,5; 1мм ЕДТК; 10% гліцерину) і повторно центрифугували. Отриману таблетку, що містить фракцію мікросом, повторно поміщали в буфер для зберігання й до використання аліквоти тримали замороженими в рідкому азоті. Одержання ліній клітин, які стабільно експресують 11-бета-ГСД1: Ту ж конструкцію, що використовували для тимчасової експресії 11-бета-ГСД1 людини, використовували й для одержання ліній клітин, які стабільно експресують цей білок. Коротко, методика полягала в наступному: Клітини (HEK293) трансфікували з конструкцією 11-бета-ГСД1 з використанням ліпофектаміну (Gibco BRL) відповідно до інструкції виробника. Через 2 дні після трансфекції починали селекцію в середовищі, що містить генетицин (0,8мг/мл), і виділяли декілька стабільних клонів. Один клон використовували для наступних фармакологічних досліджень. Дослідження мікросом Мікросоми, виділені із клітин HEK293, які тимчасово експресують 11-бета-ГСД1 людини (докладний опис див. вище), інкубували в буфері для аналізу (100мМ NaCl; 1мМ ЕДТК; 1мМ ЕГТО (етиленглікольтетраоцтова кислота); 1мМ MgCl; 250мМ сахарози; 20мМ Tris pН7,4; 50-200нМ кортизону й 1мМ NADPH) разом з досліджуваними речовинами, узятими в різних концентраціях. Після 60хв. інкубації при 37°C взаємодію зупиняли шляхом нагрівання при 80°C (5хв.) і додавання інгібітора карбеноксолону (1мкМ). Кількість кортизолу, що утворювалась при цьому дослідженні, визначали за допомогою наявного в продажі набору для визначення кортизолу за допомогою ELISA (імуноферментний аналіз) (який випускається фірмою Assay Design, Inc.). Інгібітори характеризували за 94052 38 допомогою їх значень IC50, наприклад, концентрації, при якій продукування кортизолу знижувалося на 50%. У цьому дослідженні переважні сполуки, описані вище, мали значення IC50, менші, ніж 1000нМ; більш переважні сполуки мали значення IC50, менші, ніж 100нМ. Найбільш переважні сполуки мали значення IC50, менші, ніж 10нМ. Дослідження клітин Для вивчення впливу інгібіторів на інтактні клітини, клітини HEK293, які стабільно експресують 11-бета-ГСД1 людини (див. вище), культивували в 96-лункових планшетах у МДСІ (модифіковане за способом Дульбеко середовище Ігла). До клітин спочатку додавали інгібітори й через 60хв. - кортизон. Після 60хв. інкубаціїпри 37°C в атмосфері, що містить 5% CO2, частину середовища видаляли й перетворення кортизону в кортизол досліджували за допомогою наявного в продажі набору для ELISA (який випускається фірмою Assay Design, Inc.). Результати, отримані при дослідженні мікросом з використанням типових сполук, запропонованих у даному винаході, як досліджуваних сполук, наведені в представленій нижче таблиці: Сполука Приклад 1 Приклад 41 h 11-бета-ГСД1 IC50 (нМ) 30 3 Описані вище сполуки мали значення IC50, менші, ніж 1000нМ; переважні сполуки мали значення IC50, менші, ніж 100нМ. Більше переважні сполуки мали значення IC50, менші, ніж 10нМ. Ці результати отримані за допомогою описаних вище досліджень. Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри можна застосовувати як лікарські засоби (наприклад, у вигляді фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можна вводити всередину, наприклад, перорально (наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, капсул з м'якого й твердого желатину, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у вигляді назальних спреїв) або ректально (наприклад, у вигляді супозиторіїв). Однак введення також можна проводити парентерально, наприклад внутрішньом’язово або внутрішньовенно (наприклад, у вигляді розчинів для ін'єкції). Сполук формули I і їх фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри можна об'єднати з фармацевтично інертними неорганічними або органічними допоміжними речовинами, які застосовуються для виготовлення таблеток, таблеток з покриттям, драже й капсул із твердого желатину. Як такі допоміжні речовини для виготовлення таблеток, драже й капсул із твердого желатину можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі й т.п. Підходящими допоміжними речовинами для капсул із твердого желатину є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напіврідкі речовини й рідкі поліоли й т.п. Підходящими допоміжними речовинами для 39 приготування розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза й т.п. Підходящими допоміжними речовинами для розчинів для ін'єкції є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні масла й т.п. Підходящими допоміжними речовинами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверділі масла, воску, жири, напіврідкі або рідкі поліоли Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, які підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі , барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. У контексті даного винаходу сполук формули I і їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати для профілактики й лікування артриту, серцево-судинних захворювань, діабету, ниркової недостатності й переважно - порушень харчування й ожиріння. Дозування може змінюватися в широких межах і, зрозуміло, у кожному конкретному випадку підбираються відповідно до індивідуальних вимог. Звичайно у випадку перорального введення підходящою є добова доза, яка становить приблизно від 0,1 до 20мг/(кг маси тіла), переважно - приблизно від 0,5 до 4мг/(кг маси тіла) (наприклад, приблизно 300 мг для одного пацієнта), переважно розділена на 1-3 окремі дози, які можуть містити, наприклад, однакові кількості. Однак зрозуміло, що вказане вище верхнє граничне значення може бути перевищено, якщо буде встановлено, що це необхідно. Даний винахід нижче ілюструється прикладами, які не є обмежуючими. Приклади Приклад 1: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Розчин диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (2,1г) у ТГФ (20мл) в атмосфері аргону охолоджували до -78°C і по краплях обробляли за допомогою 10,98мл 1,6M розчину N-бутиллітію в гексані, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче -65°C. Після перемішування протягом 15хв. повільно додавали метиловий ефір 5-метил1-феніл-1H-піразол-4-карбонової кислоти (1,9г в 2мл ТГФ) і суміш перемішували протягом 30хв. (температура нижче -65°C). Реакційної суміші давали нагрітися до 0°C, реакцію зупиняли 1н. водним розчином HCl, і потім суміш піддавали розподілу між ACOEt і водою. Шари розділяли, органічний шар промивали водою, сушили над MgSO4, фільтрували й випарювали й одержували диметиловий ефір [2-(5-метил-1-феніл-1H-піразол4-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (2,34г) у вигляді темно-коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (мас-спектроскопія) (ІЕР - іонізація електророзпиленням): 309,1 (MH+). 94052 40 Стадія B]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он) Диметиловий ефір [2-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (1,1г) у трет-бутанолі (60мл) при КТ (кімнатна температура) в атмосфері аргону обробляли третбутоксидом калію (0,412г) і суміш перемішували протягом 30 хв. Потім при КТ додавали (1S,4R)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діон (0,499г) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12год. в атмосфері аргону. Реакційну суміш піддавали розподілу між водою й AcOEt, шари розділяли, водний шар двічі екстрагували за допомогою AcOEt. Об'єднані органічні шари промивали водою, сушили над Na2SO4, фільтрували й випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (гептан/AcOEt від 100% до 80%) і одержували (1S,4R)-1,7,7триметил-3-[2-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2оксоет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,78г) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 348,2 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (i) Розчин (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,78г) в етанолі (60мл) при КТ обробляли водою (10мл), гідразинмоногідратом (1,09мл) і оцтовою кислотою (10мл) і потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20год. (температура масляної бані: 105 °C). Реакційну суміш піддавали розподілу між водою й AcOEt. Об'єднані органічні шари промивали 2M водним розчином KHCO3, сушили над Na2SO4, фільтрували й випарювали. Отриманий залишок являв собою суміш сполуки 2:1 проміжного гідразону [МС (ІЕР): 362,2 (M+)] і шуканого піридазину із замкнутим циклом [МС (ІЕР): 344,2 (M+)], а також містив небагато домішок. На цій стадії шуканий продукт можна було б виділяти за допомогою хроматографії, але більш високі виходи одержували шляхом введення суміші в описану нижче реакцію замикання циклу: (ii) Суміш спочатку обробляли за допомогою флеш-хроматографії (гептан/AcOEt від 100 до 75%) для видалення домішок і отриману білу спінену речовину (0,556г) розчиняли в н-бутанолі (20мл), обробляли при КТ за допомогою 0,56мл 5,4M розчину NaOMe в MeOH і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 12год. (поки за даними аналізу за допомогою ТШХ (тонкошарова хроматографія) і МС весь проміжний гідразон не вступав у реакцію замикання циклу з утворенням шуканого піридазину). Залишок піддавали розподілу між AcOEt і розсолом, шари розділяли й органічний шар промивали 1M водним розчином HCL, потім 2M водним розчином KHCO3, сушили над Na2SO4, фільтрували й випарювали. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (гептан/AcOEt від 100 до 70%) і отриману речовину кристалізували із суміші діетиловий ефір/гептан і одержували (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(5-метил1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4 41 діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн, 0,32г у вигляді майже білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 344,2 (M+). Приклад 2: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір 2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 2трифторметилбензойної кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (5,687г) і одержували диметиловий ефір 2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (5,8г) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): 296,1 (M+). Стадія B]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,89г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,5г) і одержували (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,749г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 336,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(2-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,13г) і гідразинмоногідрату (0,193г) і одержували (1S,8R)-1,11,11триметил-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (0,023г) у вигляді ясно-жовтої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 332,0 (M+). Приклад 3: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-оксо-2-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-етил]фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (4,35г) і одержували диметиловий ефір [2оксо-2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)етил]-фосфонової кислоти (4,384г) у вигляді яснокоричневого масла. МС (ІЕР): 362,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-оксо2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-етил]фосфонової кислоти (1,2г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1,097г) і одержували (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (1,5г) у вигляді 94052 42 жовтого масла. МС (ІЕР): 402,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)ет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (1,5г) і гідразинмоногідрату (1,866г) і одержували (1S,8R)1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн (0,9г) у вигляді жовтої смоли. МС (ІЕР): 398,1 (M+). Приклад 4: (1S,8R)-5-адамантан-1-іл-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Стадія A]: диметиловий ефір 2-адамантан-1іл-2-оксоетил)-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру адамантан1-карбонової кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (5,597г) і одержували диметиловий ефір (2-адамантан-1-іл-2-оксоетил)фосфонової кислоти (8,2г) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): 286,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-адамантан-1-іл-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру (2адамантан-1-іл-2-оксоетил)-фосфонової кислоти (1,72г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1г) і одержували (1S,4R)-3-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (1.57г) у вигляді білої аморфної твердої речовини. МС (ІЕР): 326,3 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-адамантан-1-іл-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Цю речовину синтезували відповідно до прикладу 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-адамантан-1-іл-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,117г) з наступними змінами: толуол як розчинник (5мл) у присутності птолуолсульфонової кислоти (0,117г), нагрівання протягом 12год. при температурі кипіння й виділення шуканого продукту за допомогою хроматографії (без додаткової обробки за допомогою NaOMe, як у прикладі 1, стадія C]. Це давало (1S,8R)-5-адамантан-1-іл-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,027г) у вигляді аморфної ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 322,4 (M+). Приклад 5: (1S,8R)-5-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір {2-[2-(3хлорфеніл)-тіазол-4-іл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 2-(3хлорфеніл)-тіазол-4-карбонової кислоти (1,93г) і 43 метилфосфонової кислоти диметилового ефіру (1,789г) і одержували диметиловий ефір {2-[2-(3хлорфеніл)-тіазол-4-іл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (2,8г) у вигляді темно-червоного в’язкого + масла. МС (ІЕР): 346,1 (MH ). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол4-іл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[2-(3хлорфеніл)-тіазол-4-іл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,732г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,35г) і одержували (1S,4R)-3-[2-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол-4іл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,643г) у вигляді ясно-коричневої аморфної твердої речовини. МС (ІЕР): 385,1 (M+). Попередня інтерпретація стереохімії структури. Стадія C]: (1S,8R)-5-[2-(3-хлорфеніл)-тіазол-4іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 4, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-[2-(3-хлорфеніл)тіазол-4-іл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,099г) і одержували (1S,8R)-5-[2-(3хлорфеніл)-тіазол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,021г) у вигляді аморфної жовтогарячої твердої речовини. МС (ІЕР): 381,2 (M+). Приклад 6: (1R,8S)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(2-хлорфеніл)2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 2хлорбензойної кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (7,273г) і одержували диметиловий ефір [2-(2-хлорфеніл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (10г) у вигляді безбарвної рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): 263,1 (M+). Стадія B]: (1R,4S)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(2хлорфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (1,58г) і (1R,4S)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1г) і одержували (1R,4S)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,772г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 302 (M+). Стадія C]: (1R,8S)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1R,4S)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,165г) і одержували (1R,8S)-5-(2хлорфеніл)-1,11,11-триметил-3,4 94052 44 діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,036г) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 298,2 (M+). Приклад 7: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл2,7 3,4-діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет-(Z)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з діетилового ефіру (2-оксо-2фенілетил)-фосфонової кислоти (1,69г) і (1S,4R)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1г) і одержували (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,962г) і (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(Z)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,672г) у вигляді жовтого твердих речовин, відповідно. МС (ІЕР): 268,2 (M+). Стадія B]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 4, стадія C] з ]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-фенілет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,187г) і одержували (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,036г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 265,2 (MH+). Приклад 8: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-феніл3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-фенілет-(Z)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з діетилового ефіру (2-оксо-2фенілетил)-фосфонової кислоти (1,69г) і (1R,4S)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1г) і одержували (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,515г) і (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2фенілет-(Z)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,478г) у вигляді жовтих твердих речовин відповідно. МС (ІЕР): 268,2 (M+). Стадія B]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-феніл3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 4, стадія C] з (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-фенілет-(Z)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,187г) і одержували (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-феніл-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,042г) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 265,2 (MH+). Приклад 9: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,312г) і (1R,4S)-1,7,7 45 триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,35г) і одержували (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,237г) у вигляді жовтого + масла. МС (ІЕР): 336,2 (M ). Стадія B]: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(2трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(2-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,23г) і гідразинмоногідрату (0,17г) і одержували (1R,8S)-1,11,11триметил-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,024г) у вигляді ясно-жовтої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 333,0 (MH+). Приклад 10: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(4трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(4-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(4-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,534 г, синтез описаний в DE 2322142) і (1R,4S)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,3г) і одержували (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(4-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,476г)у вигляді жовтої + твердої речовини МС (ІЕР): 336,1 (M ). Стадія B]: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(4трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 4, стадія C] з (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(4-трифторметилфеніл)-ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,149г) і одержували (1R,8S)-1,11,11триметил-5-(4-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,03г) у вигляді аморфної ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 332,1 (M+). Приклад 11: (1S,8R)-5-(4-фторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(4-фторфеніл)2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 4фторбензойної кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (8,05г) і одержували диметиловий ефір [2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (7,4г) у вигляді безбарвного масла. МС (ІЕР): 246,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(4фторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,5г) і (1S,4R)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3діону (0,675г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(4фторфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7 94052 46 триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,46г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 286,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-(4-фторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-(4-фторфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,175г) і одержували (1S,8R)-5-(4фторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,033г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 282,2 (MH+). Приклад 12: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір {2-[1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоетил}-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4карбонової кислоти (2,5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (1,94г) і одержували диметиловий ефір {2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}фосфонової кислоти (3,1г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія B]: (1S,4R)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоетил}-фосфонової кислоти (1,69г) і (1S,4R)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (1,468г) і одержували (1S,4R)-3-{2-[1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (1,236г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 436,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,87г) і гідразинмоногідрату (1г) і одержували (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,256г) у вигляді кристалічної білої твердої речовини. МС (ІЕР): 433,0 (MH+). Приклад 13: (1S,8R)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Стадія A]: (1S,4R)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(2 47 хлорфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,316г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,4г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,2г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 302,2 (M+). Стадія B]: (1S,8R)-5-(2-хлорфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-(2-хлорфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,19г) і гідразинмоногідрату (0,157г) і одержували (1S,8R)-5-(2хлорфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,06г) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 298,0 (M+). Приклад 14: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-оксо2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-етил]фосфонової кислоти (0,434г) і (1R,4S)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,166г) і одержували (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,32г) у вигляді ясно-жовтої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 402,2 (M+). Стадія B]: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C з (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)ет-(E)-иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,318г) і гідразинмоногідрату (0,396г) і одержували (1R,8S)1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2,4,6-триєн (0,25г) у вигляді ясно-жовтого спіненої речовини. МС (ІЕР): 398,2 (M+). Приклад 15: (1R,8S)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоетил}-фосфонової кислоти (0,459г) і (1R,4S)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,166г) і одержували (1R,4S)-3-{2-[1-(4хлорфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,367г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 436,2 (M+). Стадія B]: (1R,8S)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5 94052 48 трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1R,4S)-3-{2-[1-(4-хлорфеніл)5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,18г) і гідразинмоногідрату (0,206г) і одержували (1R,8S)-5-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,1г) у вигляді кристалічної білої твердої речовини. МС (ІЕР): 432,2 (M+). Приклад 16: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (0,296г) і (1R,4S)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,133г) і одержували (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2-(5-метил1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,148г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 348,1 (M+). Стадія B]: (1R,8S)-1,11,11-триметил-5-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1R,4S)-1,7,7-триметил-3-[2(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,145г) і гідразинмоногідрату (0,208г) (1R,8S)-1,11,11-триметил5-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,033г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 344,2 (M+). Приклад 17: (1S,8R)-5-(2,4-дифторфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(2,4дифторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 2,4дифторбензойної кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (6,65г) і одержували диметиловий ефір [2-(2,4-дифторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти (5,755г) у вигляді безбарвної рідини. МС (ІЕР): 264,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-(2,4-дифторфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(2,4дифторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,38г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(2,4-дифторфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он (0,324г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 304,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-(2,4-дифторфеніл)1,11,11-триметил-3,4 49 діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-(2,4дифторфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,164г) і одержували (1S,8R)-5-(2,4дифторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,062г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 300,2 (M+). Приклад 18: (1S,8R)-5-(2-фторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(2-фторфеніл)2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 2фторбензойної кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (7,378г) і одержували диметиловий ефір [2-(2-фторфеніл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (4,935г) у вигляді безбарвної рідини. МС (ІЕР): 246,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(2фторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,355г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(2-фторфеніл)-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,321г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 286,2 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-(2-фторфеніл)-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-(2-фторфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,3г) і гідразинмоногідрату (0,262г) і одержували (1S,8R)-5-(2фторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,1г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 282,2 (M+). Приклад 19: (1S,8R)-5-(2,5-дифторфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(2,5дифторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з кислоти метилового ефіру 2,5-дифторбензойної (4,9г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (7,122г) і одержували диметиловий ефір [2-(2,5-дифторфеніл)-2оксоетил]-фосфонової кислоти (8,166г) у вигляді ясно-жовтої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): 264,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-(2,5-дифторфеніл)-2оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(2,5 94052 50 дифторфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,38г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(2,5-дифторфеніл)-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он (0,474г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 304,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-(2,5-дифторфеніл)1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-(2,5дифторфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,164г) і одержували (1S,8R)-5-(2,5дифторфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,063г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 300,2 (M+). Приклад 20: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-оксо-2-(1феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)-етил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 1-феніл-5пропіл-1H-піразол-4-карбонової кислоти (5г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (4,8г) і одержували диметиловий ефір [2-оксо-2-(1феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)-етил]-фосфонової кислоти (6,32г) у вигляді коричневого масла . МС (ІЕР): 336,9 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)- ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)-етил]фосфонової кислоти (0,4г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,198г) і одержували (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-оксо-2-(1феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)ет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,132г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 377,3 (MH+). Стадія C]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2оксо-2-(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол-4-іл)- ет-(E)иліден]-біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,132г) і гідразинмоногідрату (0,088г) і одержували (1S,8R)1,11,11-триметил-5-(1-феніл-5-пропіл-1H-піразол4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5триєн (0,044г) у вигляді ясно-жовтого спіненої речовини. МС (ІЕР): 372,2 (M+). Приклад 21: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1метил-1H-індол-3-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(1-метил-1Hіндол-3-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 1-метил1H-індол-3-карбонової кислоти (0,7г) і диметилово 51 го ефіру метилфосфонової кислоти (0,908г) і одержували диметиловий ефір [2-(1-метил-1H-індол3-іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,8г) у вигляді ясно-жовтої рідини. МС (ІЕР): 282,0 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(1метил-1H-індол-3-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он і (1S,4R)-1,7,7-триметил3-[2-(1-метил-1H-індол-3-іл)-2-оксоет-(Z)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру [2-(1-метил-1H-індол-3іл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,406г) і (1S,4R)-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3діону (0,2г) одержували (1S,4R)-1,7,7-триметил-3[2-(1-метил-1H-індол-3-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,098г), ясно-жовте масло, і (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2-(1-метил-1Hіндол-3-іл)-2-оксоет-(Z)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,079г), ясно-жовта тверда речовина. МС (ІЕР): 321,3 (M+), відповідно. Стадія C]: (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1метил-1H-індол-3-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-1,7,7-триметил-3-[2(1-метил-1H-індол-3-іл)-2-оксоет-(Z)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,07г) і гідразинмоногідрату (0,055г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували (1S,8R)-1,11,11-триметил-5-(1-метил1H-індол-3-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн (0,054г) у вигляді білої твердої ре+ човини. МС (ІЕР): 317,2 (M ). Приклад 22: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір {2-[1-(4хлорфеніл)-циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 1-(4хлорфеніл)-циклопропанкарбонової кислоти (5,29г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (6,23г) і одержували диметиловий ефір {2[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2-оксоетил}фосфонової кислоти (7,28г) у вигляді майже білого масла. МС (ІЕР): 303,0 (MH+). Стадія B: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,437г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) одержували (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,334г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 342,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,32г) і гідра 94052 52 зинмоногідрату (0,234г) і одержували (1S,8R)-5-[1(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн (0,134г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): + 338,2 (M ). Приклад 23: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір {2-[1-(4хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 1-(4хлорфеніл)-циклобутанкарбонової кислоти (5,493г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (6,067г) і одержували диметиловий ефір {2-[1-(4хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (7,458г) у вигляді майже білої рідини. МС (ІЕР): 317,3 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,48г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) одержували (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,347г) у вигляді ясно-жовтого масла. МС (ІЕР): 357,2 (MH+). Стадія C]: (1S,8R)-5-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,33г) і гідразинмоногідрату (0,231г) і одержували (1S,8R)-5-[1(4-хлорфеніл)-циклобутил]-1,11,11-триметил-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2,4,6-триєн (0,033г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 352,1 (M+). Приклад 24: 3-адамантан-1-іл-5,6,7,8тетрагідроцинолін Стадія A]: 2-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет-(E)иліден]-циклогексанон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2адамантан-1-іл-2-оксоетил)-фосфонової кислоти (0,894г) і циклогексан-1,2-діону (0,35г) і одержували 2-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет-(E)-иліден]циклогексанон (0,173г) у вигляді ясно-жовтої аморфної твердої речовини. МС (ІЕР): 272,3 (M+). Стадія B]: 3-адамантан-1-іл-5,6,7,8тетрагідроцинолін Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 4, стадія C] з 2-[2-адамантан-1-іл-2-оксоет(E)-иліден]-циклогексанону (0,13г) і гідразинмоногідрату (0,119г) і одержували 3-адамантан-1-іл5,6,7,8-тетрагідроцинолін (0,037г) у вигляді ясножовтої аморфної твердої речовини. МС (ІЕР): 268,3 (M+). Приклад 25: 3-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроцинолін 53 Стадія A]: 2-[2-оксо-2-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]циклогексанон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-оксо2-(1-феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-етил]фосфонової кислоти (0,646г) і циклогексан-1,2діону (0,4г) і одержували 2-[2-оксо-2-(1-феніл-5трифторметил-1H-піразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]циклогексанон (0,504г) у вигляді ясно-жовтого масла. МС (ІЕР): 348,1 (M+). Стадія B]: 3-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідроцинолін Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] без обробки за допомогою NaOMe з 2-[2-оксо-2-(1-феніл-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл)-ет-(E)-иліден]-циклогексанону (0,48г) і гідразинмоногідрату (0,345г) і одержували 3-(1феніл-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл)-5,6,7,8тетрагідроцинолін (0,188г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 344,1 (M+). Приклад 26: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]5,6,7,8-тетрагідроцинолін Стадія A]: 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]2-оксоетил}-циклогекс-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,594г) і циклогексан-1,2-діону (0,2г) одержували 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2-оксоетил}циклогекс-2-енон (0,097г) у вигляді ясно-жовтого + масла. МС (ІЕР): 388,1 (M ) Стадія B]: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]5,6,7,8-тетрагідроцинолін Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-циклогекс-2-енону (0,09г) і гідразинмоногідрату (0,078г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-5,6,7,8-тетрагідроцинолін (0,067г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 274,2 (M+). Приклад 27: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]5,6,7,8-тетрагідроцинолін Стадія A: 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2оксоетил}-циклогекс-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,653г) і циклогексан-1,2-діону (0,2г) одержували 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}циклогекс-2-енон (0,078г) у вигляді ясно-жовтого масла. МС (ІЕР): 303 (MH+) Стадія B]: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]5,6,7,8-тетрагідроцинолін Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-циклогекс-2-енону (0,07г) і гідразинмоногідрату (0,0588г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-5,6,7,8-тетрагідроцинолін (0,045г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 298,2 (M+). Приклад 28: 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин 94052 54 Стадія A: 2-[2-оксо-2-(2-трифторметилфеніл)етил]-циклогепт-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру 2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,296г) і циклогептан-1,2-діону (0,252г) - синтез відповідно до публікації R. W. Vander Haar, J. Org. Chem. 14, 1949, 836 - одержували 2-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-циклогепт-2-енон (0,03г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 296,1 (MH+) Стадія B]: 3-(2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-циклогепт-2-енону (0,03г) і гідразинмоногідрату (0,025г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-(2трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин (0,017г) у вигляді яснокоричневого масла. МС (ІЕР): 293,2 (M+). Приклад 29: 3-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро5H-циклогепта[c]піридазин Стадія A: 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}циклогепт-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}фосфонової кислоти (0,334г) і циклогептан-1,2діону (0,2г) одержували 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}циклогепт-2-енон (0,034г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 396,0 (M+) Стадія C]: 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил1H-піразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}циклогепт-2-енону (0,03г) і гідразинмоногідрату (0,019г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-[1-(4-хлорфеніл)-5-трифторметил-1Hпіразол-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин (0,007г) у вигляді яснокоричневого масла. МС (ІЕР): 394,1 (MH+). Приклад 30: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Стадія A: 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2оксоетил}-циклогепт-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,319г) і циклогептан-1,2-діону (0,631г) одержували 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-2-оксоетил}циклогепт-2-енон (0,157г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 304,2.0 (M+) Стадія B]: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-2-оксоетил}-циклогепт-2-енону (0,14г) і гідразинмоногідрату (0,116г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-[1-(4-хлорфеніл) 55 циклопропіл]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин (0,097г)у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 298,2 (M+). Приклад 31: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Стадія A: 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2оксоетил}-циклогепт-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру {2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,317г) і циклогептан-1,2-діону (0,631г) одержували 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}циклогепт-2-енон (0,086г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 317,2 (MH+) Стадія B]: 3-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-{2-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-2-оксоетил}-циклогепт-2-енону (0,075г) і гідразинмоногідрату (0,059г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-[1-(4хлорфеніл)-циклобутил]-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин (0,041г) у вигляді майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 312,2 (M+). Приклад 32: 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Стадія A]: диметиловий ефір [2-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 5-фтор-2трифторметилбензойної кислоти (3,659г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (4,087г) і одержували диметиловий ефір [2-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (5,418г) у вигляді ясно-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): 314,9 (MH+). Стадія B: 2-[2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)2-оксоетил]-циклогепт-2-енон За аналогією із прикладом 1, стадія B] за реакцією диметилового ефіру [2-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (0,598г) і циклогептан-1,2-діону (0,2г) одержували 2-[2-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енон (0,092г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 314,1 (M+) Стадія C]: 3-(5-фтор-2-трифторметилфеніл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з 2-[2-(5-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-циклогепт-2енону (0,07г) і гідразинмоногідрату (0,056г) без обробки за допомогою NaOMe і одержували 3-(5фтор-2-трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро5H-циклогепта[c]піридазин (0,058г) у вигляді ясножовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 310,1 (M+). Приклад 33: (1S,8R)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір {2-[1-(4фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоетил}-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з етилового ефіру 1-(4 94052 56 фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4карбонової кислоти (5,0г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (3,923г) і одержували диметиловий ефір {2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоетил}фосфонової кислоти (6,635г) у вигляді яснокоричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ІЕР): 381,1 (MH+). Стадія B: (1S,4R)-3-{2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)иліден}-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[1-(4фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоетил}-фосфонової кислоти (0,4г) і (1S,4R)1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,175г) і одержували (1S,4R)-3-{2-[1-(4фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,082г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 420,2 (MH+). Стадія C]: (1S,8R)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-1,11,11-триметил3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-{2-[1-(4фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2оксоет-(E)-иліден}-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,082г) і гідразинмоногідрату (0,049г) і одержували (1S,8R)-5-[1(4-фторфеніл)-5-трифторметил-1H-піразол-4-іл]1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (0,025г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 417,0 (MH+). Приклад 34: (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн Стадія A]: диметиловий ефір (2-циклопропіл-2оксоетил)-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру циклопропанкарбонової кислоти (4,0г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (9,914г) і одержували диметиловий ефір (2-циклопропіл-2-оксоетил)фосфонової кислоти (1,546г) у вигляді безбарвної рідини. МС (ІЕР): 193,0 (MH+). Стадія B: (1S,4R)-3-[2-циклопропіл-2-оксоет(E)-иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру (2циклопропіл-2-оксоетил)-фосфонової кислоти (0,416г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,3г) і одержували (1S,4R)-3-[2-циклопропіл-2-оксоет-(E)иліден]-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,315г) у вигляді жовтого масла. МС (ІЕР): 232,1 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-циклопропіл-1,11,11триметил-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] з (1S,4R)-3-[2-циклопропіл-2 57 оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,3г) і гідразинмоногідрату (0,323г) і одержували (1S,8R)-5циклопропіл-1,11,11-триметил-3,42,7 діазатрицикло[6.2.1.0 ]ундека-2(7),3,5-триєн (0,168г) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕР): 228,2 (M+). Приклад 35: 3,4-дициклопропіл-6-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-піридазин Стадія A: (E або Z)-1,2-дициклопропіл-4-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-бут-2-ен-1,4-діон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (0,459г) і 1,2дициклопропілетан-1,2-діону (0,245г) - синтез відповідно до публікації J. Kelder, Synth. Commun., 2, 1972, 125 - і одержували (E або Z)-1,2дициклопропіл-4-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4іл)-бут-2-ен-1,4-діон (0,175г) у вигляді кристалічної майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 321,1 (M+) - і інший ізомер, який містить подвійний зв’язок, виділений за допомогою хроматографії, як менш полярний компонент (за даними аналізу за допомогою ТШХ): (Z або E)-1,2-дициклопропіл-4-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-бут-2-ен-1,4-діон (0,053г). МС (ІЕР): 321,1 (M+). Стадія B]: 3,4-дициклопропіл-6-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] без обробки за допомогою NaOMe з (E або Z)-1,2-дициклопропіл-4-(5-метил1-феніл-1H-піразол-4-іл)-бут-2-ен-1,4-діону - 0,17 г, головний ізомер, отриманий вище на стадії B] - і гідразинмоногідрату (0,266г) і одержували 3,4дициклопропіл-6-(5-метил-1-феніл-1H-піразол-4іл)-піридазин (0,12г) у вигляді кристалічної майже білої твердої речовини. МС (ІЕР): 316,9 (MH+). Приклад 36: 3,4-дициклопропіл-6-(2трифторметилфеніл)-піридазин Стадія A: (Z/E)-1,2-дициклопропіл-4-(2трифторметилфеніл)-бут-2-ен-1,4-діон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,462г) і 1,2-дициклопропілетан-1,2-діону (0,18г) і одержували (Z/E)-1,2-дициклопропіл-4-(2трифторметилфеніл)-бут-2-ен-1,4-діон (0,275г) у вигляді суміші Z/E: 2,3/1 (за даними аналізу за допомогою ЯМР), кристалічна ясно-жовта тверда речовина. МС (ІЕР): 308,2 Стадія B]: 3,4-дициклопропіл-6-(2трифторметилфеніл)-піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C з (Z/E)-1,2-дициклопропіл-4-(2трифторметилфеніл)-бут-2-ен-1,4-діону (0,28 г, суміш Z/E, описана вище) і гідразинмоногідрату (0,455г) і одержували 3,4-дициклопропіл-6-(2трифторметилфеніл)-піридазин (0,049г) у вигляді майже білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 305,1 (MH+). Приклад 37: 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]3,4-дициклопропілпіридазин Стадія A: (E/Z)-4-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-1,2-дициклопропілбут-2-ен-1,4-діон 94052 58 Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[1-(4хлорфеніл)-циклопропіл]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,492г) і 1,2-дициклопропілетан-1,2-діону (0,18г) і одержували (Z/E)-4-[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]-1,2-дициклопропілбут-2-ен-1,4-діон (0,306г) у вигляді суміші Z/E: 3/1 (за даними аналізу за допомогою ЯМР), кристалічна ясно-жовта тверда речовина. МС (ІЕР): 314,2. Стадія B]: 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-3,4дициклопропілпіридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C без обробки за допомогою NaOMe з (Z/E)-4-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]1,2-дициклопропілбут-2-ен-1,4-діону (0,3 г, суміш Z/E, описана вище) і гідразинмоногідрату (0,477г) і одержували 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклопропіл]-3,4дициклопропілпіридазин (0,164г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 311 (MH+). Приклад 38: 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]3,4-дициклопропілпіридазин Стадія A: (Z/E)-4-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]1,2-дициклопропілбут-2-ен-1,4-діон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру {2-[1-(4хлорфеніл)-циклобутил]-2-оксоетил}-фосфонової кислоти (0,494г) і 1,2-дициклопропілетан-1,2-діону (0,18г) і одержували суміш (Z/E)-4-[1-(4хлорфеніл)-циклобутил]-1,2-дициклопропілбут-2ен-1,4-діонів (0,265г) в виді суміші Z/E: 4/1 (за даними аналізу за допомогою ЯМР), ясно-жовта тверда речовина. МС (ІЕР): 329,4 Стадія B]: 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-3,4дициклопропілпіридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C без обробки за допомогою NaOMe з (Z/E)-4-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-1,2дициклопропілбут-2-ен-1,4-діону (0,26 г, суміш Z/E, описана вище) і гідразинмоногідрату (0,396г) і одержували 6-[1-(4-хлорфеніл)-циклобутил]-3,4дициклопропілпіридазин (0,129г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 325,1 (MH+). Приклад 39: (1SR,8RS)-5-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн Стадія A: (1SR,4RS)-3-[2-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(5метил-1-феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (0,386г) і біцикло[2.2.1]гептан2,3-діону (0,135г) - одержання описане в публікації Alder et al, Justus Liebigs Ann. Chem., 593, 1955, 1, 17 - і одержували (1SR,4RS)-3-[2-(5-метил-1феніл-1H-піразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,155г) у вигляді жовтої смоли. МС (ІЕР): 307,2 Стадія B]: (1SR,8RS)-5-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C без обробки за допомогою 59 NaOMe з (1SR,4RS)-3-[2-(5-метил-1-феніл-1Hпіразол-4-іл)-2-оксоет-(E)-иліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,15г) і гідразинмоногідрату (0,245г) і одержували 1SR,8RS)-5-(5-метил1-феніл-1H-піразол-4-іл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (0,085г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. МС (ІЕР): 303,1 (MH+). Приклад 40: (1SR,8RS)-5-(2трифторметилфеніл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Стадія A: (E або Z)-(1SR,4RS)-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етиліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,573г) і біцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) і одержували: (E або Z)-(1SR,4RS)-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етиліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,39г) у вигляді жовтої смоли. МС (ІЕР): 294,1 Стадія B]: (1SR,8RS)-5-(2трифторметилфеніл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C без обробки за допомогою NaOMe з (E або Z)-(1SR,4RS)-3-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етиліден]біцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,39г) і гідразинмоногідрату (0,663г) і одержували (1SR,8RS)-5-(2трифторметилфеніл)-3,4-діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (0,23г) у вигляді ясно-жовтої смоли. МС (ІЕР): 290,2 (M+). Обробка рацемату за допомогою препаративної ВЕРХ із використанням хіральної колонки Chiral Cel OD із застосуванням суміші 95% гептан/ізопропанол як елюенту давала два вказані розділені енантіомери в оптично чистій формі. Приклад 41: 3-(2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин Стадія A: 2-[2-оксо-2-(2-трифторметилфеніл)етил]-циклоокт-2-енон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру 2-оксо-2(2-трифторметилфеніл)-етил]-фосфонової кислоти (0,634г) і циклооктан-1,2-діону (0,25г) - одержання описане в публікації H. Meier, Synthesis, 1971, 215 і одержували: (Z)-2-[2-оксо-2-(2трифторметилфеніл)-етил]-циклоокт-2-енон (0,23г) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 310,1 Стадія B]: 3-(2-трифторметилфеніл)5,6,7,8,9,10-гексагідроциклоокта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] без обробки за допомогою NaOMe з (Z)-2-[2-оксо-2-(2-трифторметилфеніл)етил]-циклоокт-2-енону (0,231г) і гідразинмоногідрату (0,187г) і одержували 3-(2трифторметилфеніл)-5,6,7,8,9,10гексагідроциклоокта[c]піридазин (0,128г) у вигляді майже білого твердої речовини. МС (ІЕР): 306,2 (M+). Приклад 42: (1S,8R)-5-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-1,11,11-триметил-3,4 94052 60 діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A]: диметиловий ефір [2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія A] з метилового ефіру 3-фтор-2трифторметилбензойної кислоти (2,4г) і диметилового ефіру метилфосфонової кислоти (2,68г) і одержували диметиловий ефір [2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-фосфонової кислоти (2,7г) у вигляді безбарвної рідини. МС (ІЕР): 315,0 (MH+). Стадія B]: (1S,4R)-3-[2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(3фтор-2-трифторметилфеніл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (0,454г) і (1S,4R)-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2,3-діону (0,2г) і одержували (1S,4R)-3-[2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он (0,115г) у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 354,2 (M+). Стадія C]: (1S,8R)-5-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-1,11,11-триметил-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] без обробки за допомогою NaOMe з (1S,4R)-3-[2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоет-(E)-иліден]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону (0,105г) і гідразинмоногідрату (0,074г) і одержували (1S,8R)1,11,11-триметил-5-(2-трифторметилфеніл)-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2(7),3,5-триєн (0,008г) у вигляді майже білої легкої твердої речовини. МС (ІЕР): 350,1 (M+). Приклад 43: 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Стадія A]: 2-[2-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)2-оксоетил]-циклогепт-2-енон Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія B] з диметилового ефіру [2-(3фтор-2-трифторметилфеніл)-2-оксоетил]фосфонової кислоти (0,598г) і циклогептан-1,2діону (0,2г діону (0,2г) і одержували 2-[2-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-2-оксоетил]-циклогепт-2енон (0,216г) у вигляді ясно-жовтої рідини. МС (ІЕР): 314,1 (M+). Стадія B]: 3-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)6,7,8,9-тетрагідро-5H-циклогепта[c]піридазин Цю речовину синтезували за аналогією із прикладом 1, стадія C] без обробки за допомогою NaOMe з 2-[2-(3-фтор-2-трифторметилфеніл)-2оксоетил]-циклогепт-2-енону (0,2г) і гідразинмоногідрату (0,159г) і одержували 3-(3-фтор-2трифторметилфеніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Hциклогепта[c]піридазин (0,141г) у вигляді ясножовтої твердої речовини. МС (ІЕР): 310,1 (M+). Приклад 44: (1SR,8RS)-5-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-3,4діазатрицикло[6.2.1.02,7]ундека-2,4,6-триєн Стадія A: (1S,4R)-3-[2-[1-(4-фторфеніл)-5трифторметил-1H-піразол-4-іл]-2-оксоет-(E)