Інгібітори серин-протеази ns-3 hcv

1. Сполука формули І: R8 Ru n R 11 m E H N O M A , де А являє собою C(=O)OR1, С(=О)NHSO2R2, C(=O)NHR3, де: R1 являє собою водень, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл; R2 являє собою С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл; R3 являє собою С 0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл, -ОС1-С6-алкіл, -ОС0-С3алкілкарбоцикліл, ОС0-С3-алкілгетероцикліл; де R2 та R3 є необов'язково заміщеними 1-3 замісниками незалежно вибраними з групи, що включає галоген, оксогрупу, нітрил, азидогрупу, нітрогрупу, С1-С6-алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, YC(=O)Rb, Y-(C=О)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=О)pNRaRb, YC(=O)ORb та Y-NRa(=O)ORb; Y незалежно являє собою хімічний зв'язок або С1С3-алкілен; Ra незалежно являє собою Н або С1-С3-алкіл; (13) O X 84050 N G (CH2 )k N (11) R16 (CH 2)q U UA R 15 C2 W (19) (21) a200608624 (22) 28.01.2005 (24) 10.09.2008 (86) PCT/SE2005/000096, 28.01.2005 (31) 0400199-6 (32) 30.01.2004 (33) SE (31) 0401288-6 (32) 19.05.2004 (33) SE (31) 0402562-3 (32) 22.10.2004 (33) SE (46) 10.09.2008, Бюл.№ 17, 2008 р. (72) РОЗЕНКВІСТ ЕСА, SE/SE, ТОРСТЕНССОН ФРЕДРІК, SE/SE, ЙОХАНССОН ПЕР-ОЛА, SE/SE, КВАРНСТРОМ ІНГЕМАР, SE/SE, АЙЄСА СЮЗАНА, SE/SE, КЛАССОН БЬОРН, SE/SE, РАКОШ ЛАСЛО, SE/SE, С АМУЕЛЬССОН БЕРТІЛ, SE/SE (73) МЕДІВІР АБ, ТІБОТЕК ФАРМАСЬЮТІКЕЛЗ ЛТД. (56) WO 00/09543 A 24.02.2000 US 2003/186895 A1 02.10.2003 EP 0 443 132 A 28.08.1991 EP 0 126 587 A 28.11.1984 ZANOTTI, GIANCARLO ET AL: "Syn thesis of analogs of amaninamide, an amatoxin from the white Amanita virosa mushroom" INTERNATION AL JOURNAL OF PEPTIDE & PROTEIN RESEARCH , 30(4), 450-9 CODEN: IJPPC3; ISSN: 0367-8377, 1987, XP008050698 ZANOTTI, GIANCARLO ET AL: "Analogs of amanin. Synthesis of Ile3-amaninamide and its diastereoisomeric (S)-sulfoxide" INTERNATION AL JOURNAL OF PEPTIDE & PROTEIN RESEARCH , 2 3 84050 Rb незалежно являє собою Н, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл або С0-С3-алкілгетероцикліл; р незалежно дорівнює 1 або 2; М являє собою CR7R7' або NRu; R7 являє собою С1-С6-алкіл, С0-С3-алкілС3-С7циклоалкіл або С 2-С6-алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену або аміногрупою, -SH або С0-С3-алкілциклоалкільною групою, або R7 являє собою J; R7’ являє собою Н або, узятий разом з R7, утворює С3-С6-циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене R7’a, де R7’а являє собою С1-С6-алкіл, С3-С5-циклоалкіл, С2С6-алкеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений галогеном, або R7’a може являти собою J; q дорівнює 0-3 та k дорівнює 0-3; де q+k ³ 1; W являє собою -СН2-, -О-, -ОС(=О)Н-, -ОС(=О)-, S-, -NH-, -NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH- або NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- або хімічний зв'язок; R8 являє собою кільцеву систему, що містить 1 або 2 насичених, частково ненасичених або ненасичених кільця, кожне з яких містить 4-7 атомів у кільці та кожне з яких має 0-4 гетероатоми, незалежно вибрані з S, О та N, циклічна система необов'язково відділена від W за допомогою С 1-С3алкільної групи, або R8 являє собою С1-С6-алкіл; кожна із зазначених R8 груп може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеною за допомогою R9, де R9 незалежно вибирають з групи, що включає галоген, оксогрупу, нітрил, азидогрупу, нітрогрупу, С1-С6-алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)ORb та Y-NRa(=О)ORb, де зазначена карбоциклільна або гетероциклільна група являє собою необов'язково заміщений R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С1С6-алкоксигрупу, аміногрупу, амідогрупу, сульфоніл, (С1-С3-алкіл)сульфоніл, NO2, OH, SH, галоген, галогеналкіл, карбоксил; Е являє собою -С(=О)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, C(=N-Rf)-; Rf являє собою Н, -CN, -C(=O)NRaRb, -С(=О)С1С3-алкіл; X являє собою -NRx-, де Rx являє собою Н, С1-С5алкіл або J; або у випадку, коли Е являє собою С(=О), X може також являти собою -О- або NRjNRj-; де один з Rj являє собою Н, а інший являє собою Н, С1-С5-алкіл або J; R11 являє собою Н, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений за допомогою замісника, вибраного з групи, що включає галоген, оксогруп у, нітрил, азидогрупу, нітрогрупу, С1-С6-алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, NН2С(=О)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb, або R11 являє собою J; J, якщо є присутнім, являє собою окрему 3-10членний насичений або частково ненасичений 4 алкіленовий ланцюг, що подовжується від R7/R7’циклоалкілу або від атома вуглецю, до якого приєднаний R7, до одного з Rj, Rx, R y або R11 з утворенням макроциклу, зазначений ланцюг необов'язково переривається одним-трьома гетероатомами, незалежно вибраними з -O-, -Sабо -NR12-, та де 0-3 атомів вуглецю у ланцюзі необов'язково заміщені R14, де R12 являє собою Н, С1-С6-алкіл, С3-С6-циклоалкіл або C(=O)R13; R13 являє собою С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл; R14 незалежно вибирають з групи, що включає Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-галогеналкіл, С1-С6алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген, аміногрупу, оксогрупу, тіогр упу та С1-С6-тіоалкіл; Ru незалежно являє собою Н або С1-С3-алкіл; m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; U являє собою =O або відсутній; R15 являє собою Н, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксогрупу, нітрил, азидогрупу, нітрогрупу, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілгетероцикліл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb; G являє собою -O-, -NRy-, -NRjNRj-: де один з Rj являє собою Н, а інший являє собою Н, С1-С5алкіл або J; Ry являє собою Н, С1-С3-алкіл, або Ry являє собою J; R16 являє собою Н або С 1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що включає галоген, оксогрупу, нітрил, азидогрупу, нітрогрупу, С1-С6-алкіл, С0-С3алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb; за умови, що коли m=n=0 та G являє собою O, то R16 не може означати третбутил або феніл; або фармацевтично прийнятна сіль або проліки зазначеної сполуки. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняє ться тим, що М являє собою CR7R7’. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R7' являє собою Н та R7 являє собою н-етил, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутилметил, циклобутил або меркаптометил, переважно н-пропіл або 2,2-дифторетил. 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R7 та R7' разом позначають спіроциклопропілове або спіроциклобутилове кільце, обидва необов'язково моно- або дизаміщені R7’a, де R7’a являє собою С1-С6-алкіл, С3-С5-циклоалкіл або С2-С6-алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном, або R7a являє собою J. 5 84050 5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що кільце являє собою спіроциклопропілове кільце, заміщене R7’а, де R7’а являє собою етил, вініл, циклопропіл, 1- або 2брометил, 1-або 2-фторетил, 2-бромвініл або 2фторетил. 6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R7 являє собою J та R7’ являє собою Н. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що q дорівнює 1 та k дорівнює 1. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що Е являє собою -С(=O)-, -S(=O)e- або -C(=N-Rf)-, де e дорівнює 1 або 2. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що m дорівнює 0 та n дорівнює 0. 10. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що G являє собою -NRy- або -NRjNRj-. 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Ry або одна з Rj груп являє собою J, тим самим указуючи на макроциклічні сполуки. 12. Сполука за будь-яким з пп. 9-11, яка відрізняється тим, що R16 являє собою Н, С1-С3-алкіл або С3-С6-циклоалкіл. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що m дорівнює 1. 14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що X являє собою -NRx-. 15. Сполука за п. 13 або 14, яка відрізняється тим, що U являє собою 0. 16. Сполука за будь-яким з пп. 13-15, яка відрізняється тим, що R11 являє собою С 1-С6-алкіл, С0С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3-алкіларил або С0-С3алкілгетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що включає галоген, аміногрупу, С1-С6-алкоксигрупу, С1-С6тіоалкіл, карбоксил, (С1-С6-алкокси)карбоніл, арил, гетероарил або гетероцикліл, та, особливо, де замісник являє собою гідроксигрупу або C(=O)OR14. 17. Сполука за будь-яким з пп. 13-16, яка відрізняється тим, що R 11 являє собою фенілетил, 2,2диметилпропіл, циклогексилметил, фенілметил, 2піридилметил, 4-гідроксифенілметил або карбоксилпропіл, або, особливо, третбутил, ізобутил або циклогексил. 18. Сполука за будь-яким з пп. 13-17, яка відрізняється тим, що один з Rx або R11 являє собою J, тим самим указуючи на макроциклічні сполуки. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що n дорівнює 1. 20. Сполука за п. 19, яка відрізняється тим, що R15 являє собою С 1-С6-алкіл або С0-С3алкілкарбоцикліл, кожний з яких є необов'язково заміщеним. 21. Сполука за п. 19 або 20, яка відрізняється тим, що R15 являє собою циклогексил, циклогексилметил, третбутил, ізопропіл або ізобутил. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що G являє собою NRy або -NRjNRj-, де Ry або один з Rj являє собою Н або метил, а інший Rj являє собою Н. 23. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що R16 являє собою Н, С1-С6-алкіл або 5- або 6членний гетероцикл, особливо, морфолін, піперидин або піперазин. 6 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що R16 являє собою С1-С6-алкіл, С0-С3алкілгетероцикліл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, аміногрупу або С1-С6-алкоксигрупу. 25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що R16 являє собою 2-інданол, інданіл, 2-гідрокси-1фенілетил, 2-тіофенметил, циклогексилметил, 2,3метилендіоксибензил, циклогексил, бензил, 2піридилметил, циклобутил, ізобутил, н-пропіл або 4-метоксифенілетил. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, яка відрізняється тим, що W являє собою -OС(=O)-, -NRa-, NHS(O)2- або -NHC(=O)- або, особливо, OC(=O)NH- або -NH. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, яка відрізняється тим, що W являє собою -S-, хімічний зв'язок або, особливо, -O-. 28. Сполука за пп. 26 або 27, яка відрізняється тим, що R8 являє собою необов'язково заміщений С0-С3-алкілкарбоцикліл або необов'язково заміщений С0-С3-алкілгетероцикліл. 29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що С0-С3-алкільна група являє собою метилен або, краще, хімічний зв'язок. 30. Сполука за пп. 26 або 27, яка відрізняється тим, що R8 являє собою С 0-С3-алкіларил або С0С3-алкілгетероарил, кожний з яких необов'язково моно-, ди- або тризаміщений R9, де: R9 являє собою С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, NO2, ОН, галоген, трифторметил, аміногрупу, амідогрупу необов'язково моно- або дизаміщену С 1С6-алкілом, С0-С3-алкіларил, С0-С3алкілгетероарил, карбоксил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С1С6-алкоксигрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом, аміногрупу, амідогрупу, сульфонілС 1-С3-алкіл, NO2, ОН, галоген, три фторметил, карбоксил або гетероарил. 31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що R9 являє собою С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, аміногрупу, ді(С1-С3-алкіл)аміногрупу, С1-С3алкіламід, арил або гетероарил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С1С6-алкоксигрупу, аміногрупу, моно- або ді-С1-С3алкіламіногрупу, амідогрупу, галоген, три фторметил або гетероарил. 32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що R10 являє собою С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С 1-С6алкілом аміногрупу, амідогрупу, С1-С3-алкіламід, галоген або гетероарил. 33. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що R10 являє собою метил, етил, ізопропіл, третбутил, метоксигрупу, хлор, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом аміногрупу, амідогрупу або С1-С3-алкілтіазоліл. 34. Сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що R8 являє собою 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил або хінолініл, кожний з яких є незаміщеним, моно- або дизаміщеним вищевказаним R9. 7 84050 35. Сполука за п. 34, яка відрізняється тим, що R8 являє собою 1-нафтилметил або хінолініл, кожний з яких є незаміщеним, моно-або дизаміщеним вищевказаним R9. 36. Сполука за п. 35, яка відрізняється тим, що R8 являє собою: R9a N R9b , де R9a являє собою С 1-С6-алкіл; С1-С6алкоксигрупу; тіо-С 1-С3-алкіл; необов'язково заміщену С1-С6-алкілом аміногрупу; С0-С3-алкіларил або С0-С3-алкілгетероарил, С0-С3алкілгетероцикліл, зазначений арил, гетероарил або гетероцикл необов'язково заміщений R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, С0-С3-алкіл-С3-С7циклоалкіл, С1-С6-алкоксигрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С 1-С6-алкілом аміногрупу, амідогрупу, С1-С3-алкіламід; і R9b являє собою С 1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, аміногрупу, ді-(С1-С3-алкіл)аміно групу, (С1-С3алкіл)амід, NO2, OH, галоген, трифторметил, карбоксил. 37. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що R9a являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений вищевказаним R10. 38. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R9a вибирають з групи, що включає: S S R10 R10 N N R 10 8 необов'язково заміщений С 3-С7-циклоалкіл або необов'язково заміщений С0-С6-алкіларил. 44. Сполука за пп. 42 або 43, яка відрізняється тим, що R2 являє собою необов'язково заміщений метил, необов'язково заміщений циклопропіл або необов'язково заміщений феніл. 45. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, яка відрізняється тим, що А являє собою C(=O)OR1 . 46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що R1 являє собою Н або С1-С6-алкіл, переважно, водень, метил, етил або третбутил. 47. Сполука за будь-яким з пп. 1-46, яка відрізняється тим, що J являє собою 3-8-членний насичений або ненасичений алкіленовий ланцюг, який необов'язково містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що включає: -O-, -Sабо -NR12-, де R12 являє собою Н, С1-С6-алкіл, такий як метил, або -С(=O)С1-С6-алкіл, такий як ацетил. 48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що J являє собою 4-7-членний насичений або ненасичений, повністю вуглецевий алкіленовий ланцюг. 49. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що J є насиченим або мононенасиченим. 50. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що J є об'ємним, утворюючи макроцикл із 14 або 15 атомів у кільці. 51. Сполуки за п. 1 формули Ihe R8 W N N , де R являє собою Н, С1-С6-алкіл або С 0-С3алкілциклоалкіл, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом аміногрупу, амідогрупу, (С1-С3алкіл)амід. 39. Сполука за п. 37, яка відрізняється тим, що R9a являє собою необов'язково заміщений феніл, переважно феніл заміщений С 1-С6-алкілом, С1-С6алкоксигрупу або галоген. 40. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що R8 являє собою: (CH2 )q 10 R10a N S N R9b , де R10a являє собою Н, С1-С6-алкіл або С 0-С3алкілкарбоцикліл, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом аміногрупу, амідогрупу, гетероарил або гетероцикліл, та R9b являє собою С 1С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, аміногрупу, ді-(С1-С3алкіл)аміногрупу, амідогрупу, NO2, OH, галоген, трифторметил або карбоксил. 41. Сполука за п. 36, яка відрізняється тим, що R9b являє собою С 1-С6-алкоксигрупу, краще, метоксигрупу. 42. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, яка відрізняється тим, що А являє собою С(=O)NHSO2R2. 43. Сполука за п. 42, яка відрізняється тим, що R2 являє собою необов'язково заміщений С 1-С6-алкіл, R16 (CH2 )k H N N N A O O J R14 , Ihe де R16 являє собою Н або С 1-С6-алкіл; J являє собою окремий 3-10-членний насичений або частково ненасичений алкіленовий ланцюг; q дорівнює 1 та k дорівнює 1; А являє собою С(=O)OR1 або С(=O)NHSO2R2, де R1 являє собою водень або С 1-С6-алкіл; R2 являє собою необов'язково заміщений: С1-С6алкіл, С0-С3-алкілкарбоцикліл, С0-С3алкілгетероцикліл; W являє собою -O- або -OC(=O)NH; R8 являє собою С 0-С3-алкіларил або С0-С3алкілгетероарил, кожний з яких необов'язково моно-, ди- або тризаміщений R9, де R9 являє собою С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, NO2, ОН, галоген, трифторметил, аміногрупу або амідогрупу необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом, С0-С3-алкіларил, С0-С3алкілгетероарил, карбоксил, де арил або гетероарил необов'язково заміщений R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С1С6-алкоксигрупу, необов'язково моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом аміногрупу, С1-С3-алкіламід, сульфонілС 1-С3-алкіл, NO2, ОН, галоген, трифторметил, карбоксил або гетероарил. 9 84050 52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що J являє собою окремий 5- або 6-членний насичений або частково ненасичений алкіленовий ланцюг. 53. Сполука за пп. 51 або 52, яка відрізняється тим, що J має одну ненасиченість. 54. Сполука за будь-яким з пп. 51-53, яка відрізняється тим, що J має один подвійний зв'язок, який відстоїть на відстань одного атома вуглецю від циклоалкільної R7 функціональності, у якій сполуки формули Vihe являють собою циклопропільну груп у. 55. Сполука за будь-яким з пп. 51-54, яка відрізняється тим, що R8 являє собою 10 R8 являє собою С0-С3-алкіларил, де арильна група необов'язково заміщена 1-2 замісниками, вибраними з групи, що включає С0-С3-алкілгетероцикліл та трифторС1-С6-алкіл, та де С 0-С3алкілгетероцикліл необов'язково заміщено R10. 56. Сполука за п. 55, яка відрізняється тим, що R9a являє собою R10 N R10 N S S , де R9a являє собою С0-С3-алкіларил, С0-С3алкілгетероарил або С0-С3-алкілгетероцикліл; зазначені арил, гетероарил або гетероцикліл необов'язково заміщені R10, де R10 являє собою С1-С6-алкіл, моно- або дизаміщену С1-С6-алкілом аміногрупу або NHC(O)С1-С6алкіл; R9b являє собою С 1-С6-алкоксигрупу, або або , де R являє собою Н, С1-С6-алкіл, аміногрупу, моно- або дизаміщену С1-С3-алкілом аміногрупу. 57. Сполука за будь-яким з пп. 51-56, яка відрізняється тим, що А являє собою С(=O)NHSO2R2. 58. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R2 являє собою необов'язково заміщений циклопропіл або необов'язково заміщений метил. 59. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-58 та фармацевтично прийнятний носій. 60. Фармацевтична композиція за п. 59, яка містить також додатковий HCV-антивірусний засіб, вибраний з групи, що включає: інгібітори нуклеозидних аналогів полімерази, інгібітори протеази, рибавірин та інтерферон. Даний винахід стосується нових інгібіторів серин-протеази NS3 флавівіруса HCV та способів застосування зазначених інгібіторів для лікування або профілактики HCV. Серин-протеаза NS3 HCV є багатофункціональним білком, що містить домен серин-протеази та домен РНК-гелікази. Кофактор протеази NS4A, що є порівняно малим білком, є необхідним для підвищеної активності серин-протеази. Серинпротеаза NS3 незамінна для вірусного життєвого циклу. Рентгеноструктурний аналіз ділянки зв'язування субстрату показує, що ділянка зв'язування протеази NS3 є помітно пологою та розчинник виходить на поверхню, що робить завдання створення малої молекули інгібітору дуже важким. Вважається, що два інгібітори протеази HCV надійшли на клінічні випробування, а саме, BILN2061 Boehringer Ingelheim'a, описаний в [Міжнародній публікації WO 0059929], та Vertex' VX-950, описаний в [Міжнародній публікації WO 0387092]. Ряд аналогічних пептідоподобних інгібіторів протеази HCV представлені також в академічній та патентній літературі. Загальним для переважної більшості таких відомих з рівня техніки пептідоміметиків є присутність L-пролінового похідного в P2 позиції інгібітору та взаємодія з S2 субсайтом протеолітичного ферменту HCV. У випадку BILN-2061, L-пролін є 4-заміщеним простим хіноліновим ефіром, тоді як VX-950 містить карбоциклічне кільце, конденсоване з L-проліновим циклом. Більшість пептидоміметиків, крім того, містить додаткові Lамінокислотні похідні, пов'язані з пептидом в P3 позиції, багато запропонованих інгібіторів також включають додаткові L-амінокислотні похідні, подовжені за рахунок P4, P5 та P6. Вже встановлене, що вповільнене введення BILN-2061 або VX-950 діє вибірково на мутанти HCV, що є стійкими до відповідного лікарського засобу, так називані, мутанти, що «вислизнули» від ліків. Ці мутанти, що «вислизнули» від ліків, мають характерні мутації в геномі протеази HCV, а саме, D168V, D168Y та/або A165S. Обробка парадигмів HCV, таким чином, схожа з терапією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), де також легко виникають мутації, що «вислизнули» від ліків. Отже, постійно існує потреба в додаткових лікарських засобах з різними резистентними профілями для забезпечення пацієнтів, лікування яких виявилося невдалим, можливості терапевтичного вибору, та комбінована терапія із застосуванням безлічі лікарських засобів, судячи з усього, у майбутньому стане нормою, навіть на першому етапі лікування. Експериментальні дані, отримані з ліками проти ВІЛ та інгібіторами ВІЛ-протеази зокрема, додатково підкреслюють, що недостатньо оптимальні фармакокінетика та комплексні схеми лікарського лікування швидко приводять до випадкових несприятливих результатів, пов'язаних з комплаєнтністю. Це, у свою чергу, означає, що 24-годинний мінімум концентрації (мінімальна концентрація в плазмі) для відповідних лікарських засобів, які використовуються у схемі лікування ВІЛ, часто опускається нижче за граничну величину IC90 або ED90 протягом більшої частини дня. Вважається, що 24годинний мінімальний рівень, рівний, щонайменше, IC50, та, точніше, IC90 або ED90, є необхідним R9a N R 9b 10 11 84050 для стримування розвитку мутантів, що «вислизнули» від ліків, та досягнення необхідної фармакокінетики та метаболізму лікарських речовин, що робить умову наявності таких мінімальних рівнів необхідною вимогою до лікарських речовин, що розробляються. Строго пептідоподібний характер відомих з рівня техніки інгібіторів HCV-протеази, із множинними пептидними зв'язками в нативних конфігураціях, створює фармакокінетичні перешкоди для ефективних схем прийому лікарського засобу. Відповідно до основного аспекту винаходу представлені сполуки формули I: R8 W R15 R16 G N O Ru U n X R11 m (CH2 )q (CH2 )k H N N A M E O де A являє собою C(=O)OR1 , C(=O)NHSO2R2 , C(=O)NHR3 або CR4R4’, де; R1 являє собою водень, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл; R2 являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл; R3 являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, -OC1C6-алкіл, -OC0-C3-алкілкарбоцикліл, -OC0-C3алкілгетероцикліл; R4 являє собою галоген, аміно групу або OH; або R4 та R4' разом являють собою =O; R4' являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл; де кожний з R2, R3 та R4' необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи, що включає галоген, оксо групу, нітрил, азидо групу, нітро групу, C1-C6-алкіл, C0-C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)ORb та Y-NRa(=O)ORb; Y незалежно являє собою хімічний зв'язок або C1-C3-алкілен; Ra незалежно являє собою H або C1-C3-алкіл; Rb незалежно являє собою H, C1-C6-алкіл, C0C3-алкілкарбоцикліл або C0-C3-алкілгетероцикліл; p незалежно дорівнює 1 або 2; M являє собою CR7R7’ або NRu; R7 являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3-алкілС3-C7циклоалкіл або C2-C6-алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1-3 атомами галогену або аміно групою, -SH або C0-C3-алкілциклоалкільною групою; або R7 являє собою J; R7' являє собою H або, узятий разом з R 7, утворює C3-C6-циклоалкільнє кільце, необов'язково заміщенє R7’a, де; R7'a являє собою C1-C6-алкіл, C3-C5циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений галогеном; або R7'a може означати J; q дорівнює 0-3 та k дорівнює 0-3; де q+k≥1; W являє собою -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, 12 OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHSО2-, -NHC(=O)NHабо -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- або хімічний зв'язок; R8 являє собою циклічну систему, що містить 1 або 2 насичені, частково ненасичені або ненасичені цикли, кожний з яких містить 4-7 атомів у циклі та кожний з яких має 0-4 гетероатомів, незалежно обраних з S, O та N, циклічна система необов'язково відділена від W за допомогою C1-C3-алкільної групи; або R8 являє собою C1-C6-алкіл; кожна із зазначених R8 груп може бути необов'язково моно, ді- або три-заміщеною за допомогою R9, де R9 незалежно вибирають з групи, що включає галоген, оксо групу, нітрил, азидо групу, нітро групу, C1-C6-алкіл, C0-C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3алкілгетероцикліл, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)ORb та Y-NRa(=O)ORb; де зазначена карбоциклільна або гетероциклільна група являє собою необов'язково заміщений R10; де R10 являє собою C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно групу, сульфоніл, (C1C3-алкіл)сульфоніл, NO2, OH, SH, галоген, галогеналкіл, карбоксил, амідо групу; E являє собою -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, S(=O)-, -C(=N-Rf)-; Rf являє собою H, -CN, -C(=O)NRaRb; C(=O)C1-C3-алкіл; X являє собою -NRx-, де Rx являє собою H, C1-C5-алкіл або J; або у випадку, коли E являє собою -C(=O), X може також являти собою -O- або NRjNRj-; де один з замісників Rj являє собою H, а інший являє собою H, C1-C5-алкіл або J; R11 являє собою H, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений за допомогою замісника, обраного з групи, що включає галоген, оксо груп у, нітрил, азидо групу, нітро групу, C1-C6-алкіл, C0-C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb; або R11 являє собою J; J, у випадку коли він присутній, являє собою окрему 3-10-членну насичений або частково ненасичений алкіленовий ланцюг, що простирається від R7/R7' -циклоалкілу або від атома вуглецю, до якого приєднаний R7, до одного з Rj, Rx, Ry або R11 з утворенням макроциклу, зазначений ланцюг необов'язково переривається одним-трьома гетероатомами, незалежно обраними з -О-, -S- або NR12-, та де 0-3 атомів вуглецю у ланцюзі необов'язково заміщені R14; де: R12 являє собою H, C1-C6-алкіл, C3-C6циклоалкіл або C(=O)R13; R13 являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл; R14 незалежно вибирають з групи, що включає: H, C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкокси груп у, гідрокси групу, галоген, аміно групу, оксо груп у, тіо груп у та C1-C6-тіоалкіл; Ru незалежно являє собою H або C1-C3-алкіл; 13 84050 m дорівнює 0 або 1; n дорівнює 0 або 1; U являє собою =O або відсутній; R15 являє собою H, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений замісником, обраним з групи, що включає галоген, оксо групу, нітрил, азидо групу, нітро групу, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілгетероцикліл, C0-C3-алкілкарбоцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHS(=O)pRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb; G являє собою -О-, -NRy-, -NRjNRj-; де один з замісників Rj являє собою H, а інший являє собою H, C1-C5-алкіл або J; Ry являє собою H, C1-C3-алкіл; або Ry являє собою J; R16 являє собою H або C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, кожний з яких може бути заміщений замісником, обраним з групи, що включає галоген, оксо групу, нітрил, азидо групу, нітро групу, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y(C=O)NRaRb, Y-NRa(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O) pNRaRb, Y-C(=O)ORb, YNRa(=O)ORb; за умови, що коли m=n=0 та G являє собою O, то R16 не може являти собою третбутил або феніл; або фармацевтично прийнятну сіль або проліки зазначеної сполуки. Не вдаючись у теоретичні подробиці або співвіднесення можливого характеру зв'язування з конкретними змінними, використовувані тут умовні поняття P1, P2, P3 та P4 введені винятково для зручності та мають, в основному, загальноприйняті значення, які представлені у [Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162], та означають ті ділянки інгібітору, які, приблизно, заповнюють S1, S2, S3 та S4 субсайти ферменту, відповідно, де S1 є суміжним із сайтом розщеплення та S4 вилучений від сайту розщеплення. Передбачається, що незалежно від характеру зв'язування, компоненти, зазначені у формулі I, входять до обсягу даного винаходу та залежних пунктів. Наприклад, передбачається, що група, що блокує, R16-G може взаємодіяти з S3 та S4 субсайтами, зокрема, коли m та/або n дорівнює 0. Різні варіанти здійснення даного винаходу можуть бути абстрактно представлені як R16-G-P4P3-сполучна ланка-P2-P1, де P3 та/або P4 можуть бути відсутніми, та кожний з P1, P3 та P4 являє собою структурний блок, що складається з похідного природної або синтетичної амінокислоти, P2 являє собою гетероциклічний залишок та G-R16 являє собою групу, що блокує. Сполучною ланкою слугує карбонільна або інша функціональність, як зазначено для E. структурні блоки P1 та P2 та структурні блоки P3 та P4, таким чином, звичайно зв'язані разом за допомогою амідних зв'язків, тоді як структурні блоки P2 та P3 з'єднані через вищевказану сполучну ланку. Таким чином, амідні зв'язки звичайно є поверненими один відносно іншого з обох боків від сполучної ланки у сполуках даного винаходу. 14 Додаткові аспекти винаходу включають фармацевтичну композицію, що складається з вищевказаної сполуки даного винаходу та фармацевтично прийнятного носія або розріджувача для зазначеної сполуки. Сполуки та композиції даного винаходу знаходять застосування у способах медичного лікування або профілактики HCV-інфекцій у людини. Отже, подальший аспект винаходу стосується застосування вищевказаної сполуки у терапії, а саме, з метою одержання лікарського препарату для профілактики або лікування флавівірусних інфекцій у людей або тварин. Характерні приклади флавівірусів включають BVD V, лихоманку денгє та, особливо, HCV. Сполуки даного винаходу містять непептидний місток у місці зв'язку між структурними блоками P2 та P3, що приводить до того, що орієнтація залишків P3 та P4 є поверненою відносно нативного субстрату. Ця непептидна сполучна ланка є також звичайно більш довгою, ніж може бути відповідний пептидний зв'язок, та по суті P3 та/або P4 групи (включаючи верхівку R16 у межах взаємодії з S3 або S4) зміщені назовні відносно нативного пептидного субстрату. Передбачається, що реверсія та зсув, таким чином, повинні дозволяти штучній Dстереохімії включення груп, що заповнюють (наприклад, бічних ланцюгів) P3 та/або P4 та/або R16. Справді, такі сполуки звичайно високо активні та входять до обсягу винаходу та залежних пунктів. Однак, несподівано було виявлено, що навіть сполуки даного винаходу, що містять L-амінокислотні бічні ланцюги на P3 та/або P4 мають добру активність, незважаючи на те, що відповідна структурна одиниця бічного ланцюга повинна зближатися з включенням S3 або S4 під іншим кутом відносно нативного пептидного субстрату. Отже, Lстереохімія на R11 та/або R15 та/або відповідна конфігурація на R16, що імітує L-стереохімію, становить переважний аспект даного винаходу. Другий кут зближення з включеннями S3 та/або S4 також позначається на здатності сполук даного винаходу уникати резистентних профілів, які мають відомі з рівня техніки інгібітори HCVпротеази, що дотепер всі мали звичайний пептидний кістяк з природних або синтетичних Lамінокислотних залишків. Як й у випадку зворотної транскриптази ВІЛ, добре відомою здатністю до швидкої генерації мутантів, що ”вислизнули” від ліків, при селективному впливі антивірусотерапії, РНК-залежна РНК-полімераза NS5A HCV має дуже низький потенціал перевірочного зчитування. Це у свою чергу означає, що HCV-полімераза найвищою мірою схильна до помилок та напевно характерні резистентні профілі будуть виникати при введенні HCV-антивірусних засобів протягом тривалих періодів часу. Навіть до запуску у виробництво зрозуміло, що BILN 2061 з, по суті, пептидним кістяком (хоча та макроциклізованим) та інгібітор протеази NS3 Vertex' VX-950 з лінійним пептидним кістяком по P3 та P4, швидко приведуть до характерних стійких мутацій у положеннях 155, 156 або 168 протеази NS3 [Lin et al J Biol Chem 2004 279 (17): 17808-17]. 15 84050 Краща група сполуг даного винаходу включає сполуки, у яких P1 являє собою похідне гідразину, тобто M являє собою NRu, де Ru звичайно являє собою H або C1-C3-алкіл. Сполуки, у яких M являє собою CR7R7’ становлять додатковий кращий аспект винаходу. Переважні варіанти здійснення для випадку, де M являє собою CR7R7’ у формулі I, включають формулу IA: R8 W R15 R16 G N O Ru U n (CH 2)q (CH 2)k H N N A X E m R7 R 7' O R11 IA Кращі значення q та k у формулі I включають 2:1, 2:2, 2:3, 3:2, 3:3, більш переважно, 1:2 та 1:0; 16 та найбільше переважно, 1:1, у цьому випадку кращі сполуки мають наступну підстр уктур у: R8 R8 W N S O O Ia G N O Ru N R11 O O H N A R16 G R7 R 7 ' O (CH 2)k R15 O Rx (CH 2)q O N Ru N S R11 Oe Ic N Ru O R11 O N Idb O H N A R7 R 7' R8 W R8 W G Rf (CH 2)q (CH2 )k R15 O Ida R16 O N R8 W Rx (CH2)q (CH 2)k N N O Ib де e дорівнює 1 або 2. Тут краще, щоб E являв собою -C(=O)- або C=N-Rf, наприклад, де Rf являє собою -CN або C(=O)NH 2. Сполуки даного винаходу можуть включати як P3, так та P4 функціональність, тобто кожний з m та n дорівнює 1. Кращі варіанти здійснення в рамках формули I включають формули Ida-Idd, наведені нижче: R8 R16 W N ( O )e W R15 O R8 W N O H N A R7 R 7' Idc Альтернативні варіанти здійснення включають структури, що відповідають Ida, Idb, Idc та Idd, де M являє собою NRu. Альтернативні конфігурації сполук даного ви R16 G (CH 2)k R15 O Rx (CH 2)q H A N N N N R7 R 7 ' O Ru R11 N O Rf Idd находу містять P3, але не містять P4 функціональність, тобто m дорівнює 1, а n дорівнює нулю. Кращі варіанти здійснення у рамках формули I включають формули Iea-Iee, наведені нижче: 17 84050 18 кають до P2, але, як зазначено вище, група R16-G, що блокує, може прийнятно взаємодіяти з S3 й/або S4. Переважні варіанти здійснення у межах формули I включають формули Ifa-Ife, наведені нижче: Альтернативні варіанти здійснення включають структури, що відповідають Iea, Ieb, Iec, Ied та Iee, де M являє собою NRu. Інші альтернативні конфігурації сполук даного винаходу включають ті сполуки, де m та n дорівнюють нулю, та, таким чином, групи R16-G примиR8 R8 R8 W W W (CH2) k Ry (CH2) q R16 N N (CH 2)q (CH 2)k H N A R16 O R7 R7' O O (CH2) k Ry (CH2) q H N N A O R7 O Ifa R7 ' R16 R16 A N Rj O R7 R7' N (CH 2)k Rj (CH 2)q H N N N H N N A R7 ' O R7 O Ife R16 на фігурі Ifb та скрізь далі звичайно являє собою H, C1-C3-алкіл, C5-C6-алкіл, C0-C3алкілгетероцикліл, C1-C3-алкілкарбоцикліл або C3C7-циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений, як зазначено вище. Наприклад, R16 може означати феніл, заміщений, як зазначено вище. Альтернативні варіанти здійснення включають структури, що відповідають формулам Ifa, Ifb, Ifc, Ife та Ife, де M являє собою NRu. Сполуки даного винаходу можуть включати лінійні молекули, як представлено вище. Альтернативно, у варіантах здійснення, де R7 та R7' разом означають спіро-циклоалкільну груп у, таку як спіро-циклопропіл, сполуки даного винаходу можуть мати конфігурацію макромолекул, де сполучна група J перебуває між одним з Rj, Rx, Ry або R 11 формули I. Альтернативно, макроцикл J може простиратися від вуглецю, суміжного з R7 до одного з Rj, Rx, Ry або R11. Кращі варіанти здійснення таких макроциклічних структур у рамках формули I, де m дорівнює 0 та n дорівнює 1, включають структури формул IgaIgd, наведених нижче: R8 W U G R8 W Rx (CH2 )q (CH2) k H N N N O Iga U A R16 O J G Igb O (CH2) q (CH2 )k H N N O R16 G Igc Rx (CH2)q (CH2 )k H N N N S Oe O A O J R14 R14 R8 W R8 W U O R7 R7' Oe R8 Ifd R16 A W (CH2) q (CH2) k Rf H N Ifc R8 N N S Ifb W Ry N R16 U A R16 G Igd (CH2 )k Rx (CH2)q H N N N N Rf A O J J R14 Відповідні структури, де J ланцюг зв'язаний із суміжним з R7 вуглецем, також становлять інтерес. Додаткові кращі варіанти здійснення таких ма R14 кроциклічних структур у межах формули I, де m дорівнює 0 та n дорівнює 1, включають структури формул Ige-Igf, наведених нижче: 19 84050 20 R8 W (CH2)q (CH2 )k U R16 R8 W R11 N G O Ige (CH 2)q (CH2)k H N N N S U H N N A R16 R11 G O Igf J Oe O J R14 Відповідні структури, де J ланцюг зв'язаний із суміжним з R7 вуглецем, також становлять інтерес. Кращі макроциклічні структури у межах формули I, що включають як P3, так й P4 функціона R14 льність, тобто, де кожний з m та n дорівнює 1, включають структури формул Iha-Ihd, наведених нижче: R8 W R8 W (CH2) k Rx (CH 2)q H N N N R15 O G R16 N O O Iha R15 O A R16 G N O O J Ihb O ( CH 2)q (CH 2)k H N N O R15 O R16 Rx N R14 N O (CH 2)q (CH 2)k H N N S Oe O Ihc R14 Відповідні структури, де J ланцюг зв'язаний із суміжним з R7 вуглецем, також становлять інтерес. Кращі макроциклічні структури в рамках формули I, де обидві функціональності, P3 та P4, відсутні, тобто, де кожний з m та n дорівнює 0, включають структури формул, 1he та 1hf. R8 W R16 R8 W (CH2)q (CH2)k H N N N O A R16 N N O J O R16 N (CH2)q (CH2)k H N N S Oe O J Ihg R14 R14 Ihf R8 W A O J R14 Ihe (CH2)q (CH2)k H N N R8 W A R16 N (C H2)q (CH2)k H N N N Ihh Rf J A O R14 Відповідні структури, де J ланцюг зв'язаний із суміжним з R7 вуглецем, також становлять інтерес, особливо формули Ihe та 1hf. В загальному випадку, в необов'язкових макроциклічних стр уктурах, таких які зображені вище, група J, що связує, являє собою ланцюг з 3-10 атомів, переважно ланцюг з 5-8 атомів, наприклад, ланцюг з 6 або 7 атомів, насичений алкіленовий R14 R8 W R15 O A R16 G N O Rx (CH 2)q (CH 2)k H N N N N Rf Ihd J A O J R8 W G A A O J R14 ланцюг або частково ненасичену алкіленовий ланцюг, тобто алкіленовий ланцюг, що містить 1-3 ненасичених зв'язків між суміжними вуглецями, як правило, одну ненасиченість. Довжина ланцюга залежить, звичайно ж, від того, чи простирається J від Rd, Rj, Rx, Ry, R11 або від вуглецю, суміжного з R7. Придатні ланцюги описані докладно в [WO 00/59929]. Звичайно J повинен бути об‘ємним, щоб забезпечувати макроцикл із 13-16 атомами у циклі (включаючи атоми в P1, P2 та, якщо є присутнім, P3 групах, що беруть участь в утворенні циклу). Звичайно J є об‘ємним, утворюючи макроцикл із 14 або 15 атомами в циклі. Доцільно, щоб до складу ланцюга J входили один або два гетероатома, обраних з групи, що включає O, S, NH, NC1-C6-алкіл або N-C(=O)C1-C6алкіл. Більш переважно, коли до складу ланцюга J необов'язково входить один гетероатом, обраний з групи, що включає NH або N-C(=O)C 1-C6-алкіл, найбільш переважно, N(Ac). Найбільш переважно, коли ланцюг, що містить атом азоту, є насиченим. Відповідно до альтернативного варіанту здійснення, J містить один гетероатом, обраний з O або S. Ланцюг може бути заміщеним R14, таким як H або метил. Як правило, структура сполучної групи J є насиченою. Альтернативно, J містить 1-3, переважно, 1 подвійний зв'язок, звичайно відділений одним вуглецем від циклоалкільної R7 функціональності, якщо така є присутньою. Подвійний зв'язок може бути цис- або транс-. 21 84050 Характерні приклади J, таким чином, включають пентилен, гексилен, гептилен, кожний з яких заміщений замісником, обраним з групи, що включає C1-C6-алкіл, C1-C6-галогеналкіл, C1-C6-алкокси груп у, гідроксил, галоген, аміно групу, оксо групу, тіо групу або C1-C6-тіоалкіл, пентен-3-іл, гексен-4іл, гептен-5-іл, де 3, 4 або 5 являє собою подвійний зв'язок між атомами вуглецю 3 та 4, 4 та 5 та так надалі. Придатні R7 та R7' гр упи включають ті гр упи, у яких R7' являє собою H та R7 являє собою н-етил, н-пропіл, циклопропілметил, циклопропіл, циклобутілметил, циклобутил, 2,2-дифторетил або меркаптометил. Кращі варіанти здійснення включають ті групи, у яких R7 являє собою н-пропіл або 2,2дифторетил. Альтернативні кращі конфігурації R7 та R7' включають ті групи, у яких R7' являє собою H та R7 являє собою C3-C7-циклоалкіл або C1-C3-алкілС3C7-циклоалкіл. Інші кращі конфігурації R7 та R7' включають ті групи, у яких R7' являє собою H та R7 являє собою J. Альтернативно, R7 та R7' разом означають спіро-циклоалкільну функціональність, таку як спіроциклобутиловий цикл, та, більш переважно, спіроциклопропіловий цикл. "Спіро" у даному контексті просто означає, що циклоалкіловий цикл має один спільний атом вуглецю з основним пептидним ланцюгом сполуки. Цикл є заміщеним або незаміщеним. Кращі замісники включають моно- або дізаміщення за допомогою R7'a, де R7'a являє собою C1-C6-алкіл, C3-C5-циклоалкіл або C2-C6-алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений галогеном. Альтернативно, замісником може бути вищевказана сполучна група J. Кращі для цього випадку стереохімічні структури спіро-циклопропілового циклу наведені нижче. Особливо кращі замісники включають R7'a, що являє собою етил, вініл, циклопропіл (тобто, спіроциклопропіловий замісник для "спіро"циклоалкілового циклу, утвореного R7/R7' ), 1- або 2-брометил, 1- або 2-фторетил, 2-бромвініл або 2флуоретил. При одному з варіантів здійснення винаходу, A являє собою -CR4R4’, докладно описаний в [PCT/EP03/10595], зміст якого включено тут як посилання. Придатні R4’ групи, таким чином, включають C1-C6-алкіл, такий як метил, етил, пропіл, етеніл та -CHCHCH3 Альтернативні кращі R4’ групи включають арил або гетероарил, такий як необов'язково заміщений феніл, піридил, тіазоліл або бензімідазоліл, або C1-C3-алкіларил, або C1-C3алкілгетероарил, де алкільною складовою є метил, етил, пропіл, етеніл та -CH=CHCH3. кращі арильні складові включають необов'язково заміщений феніл, бензотіазол та бензімідазол. Кращі групи R4 включають -NH2, фтор або хлор. Альтернативні кращі групи R4 включають OH та, особливо, =O. Альтернативним варіантом здійснення A є C(=O)NHR3, де R3 являє собою необов'язково заміщений C0-C3-алкіларил, C0-C3-алкілгетероарил, OC0-C3-алкіларил або OC0-C3-алкілгетероарил. 22 Придатні замісники представлені нижче в розділі визначення. У цьому випадку кращою конфігурацією A є C(=O)OR1, особливо, де R1 являє собою C1-C6алкіл, такий як метил, етил або третбутил, та, найбільш переважно, водень. Зокрема, кращою конфігурацією A є C(=O)NHSO2R2, особливо, коли R2 являє собою необов'язково заміщений C1-C6-алкіл, переважно, метил, або необов'язково заміщений C3-C7циклоалкіл, переважно, циклопропіл, або необов'язково заміщений C0-C6-алкіларил, переважно, необов'язково заміщений феніл. Придатні замісники представлені в нижче розділі визначення. Замісник -W-R8 на циклічній групі P2 може мати різноманітні пролінові замісники, докладно описані в [Міжнародних публікаціях WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/60926, WО 03/35060, WO 03/53349, WО 03/064416, W=03/66103, WО 03/064455, WО 03/064456, WО 03/62265, WО 03/062228, WО 03/87092, WO 03/99274, WО 03/99316, WО 03/99274, WО 04/03670,, WО 04/032827, WО 04/037855, WО 04/43339, WО 04/92161, WО 04/72243, 5WО 04/93798. WО 04/93915, WО 04/94452, WО 04/101505, WО 04/101602, WО 04/103996, WО 04113365] та інших подібних. Кращі функціональності W включають такі значення W, як -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -NH-, -NR 8' -, -NHS(O)2- або -NHC(=O)-, особливо -OC(=O)NHабо -NH-. Кращі R8 групи для таких функціональностей W включають необов'язково заміщений C0C3-алкілкарбоцикліл або C0-C3-алкілгетероцикліл, включаючи групи, описані в [Міжнародних публікаціях WО 0009543, WО 0009558 та WO 00/174768]. Наприклад, складноефірні замісники, -W-R8, на циклічній групі P2 включають відповідні замісники, описані в [Міжнародній публікації WO 01/74768], такі як C1-C6-алканоїлокси група, C0-C3алкіларилoілокси група, зокрема, (необов'язково заміщена) бензоїлокси група або C0-C3алкілгетероциклоїлокси група, особливо O N O У зазначеній публікації також описані альтернативні можливі варіанти -W-R8, наприклад, C1-C6алкіл, такий як етил, ізопропіл, C 0-C3алкілкарбоцикліл, такий як циклогексил, 2,2дифторетил, -C(=O)NRc, де Rc являє собою C1-C6алкіл, C0-C3-алкілциклопропіл, C0-C3-алкіларил або C0-C3-алкілгетероцикліл. У цьому випадку кращі W функціональності включають -S- та, особливо, -O-. Придатні значення R8 у цих варіантах здійснення включають C0-C3алкіларил або C0-C3-алкілгетероарил, кожний з якихнеобов’язково моно-, ді- або три- заміщений за допомогою R9, де; R9 являє собою C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси груп у, NО2 , OH, галоген, трифторметил, аміно групу або амідо групу (наприклад, амідо- або аміно-, необов'язково моно- або ді-заміщений C1-C6алкіл), C0-C3-алкіларил, C0-C3-алкілгетероарил або карбоксил, де арильна або гетероарильна група 23 84050 необов'язково заміщена R10; де R10 являє собою C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно груп у, амідо груп у, сульфоніл1-C3-алкіл, NO2, OH, галоген, три фторметил, карбоксил або гетероарил. В основному, C0-C3-алкільний компонент R8, такий як C0-C3-алкіларил або C0-C3алкілгетероарил, являє собою метил та, особливо переважно, відсутній, тобто C0. Арильний або гетероарильний компонент має значення, докладно описані нижче в розділі визначення. Переважний R9 включає C1-C6-алкіл, C1-C6алкокси групу, аміно групу, (таку як ді-C1-C3алкіламіно група), амідо групу (таку як -NHC(O) C1C6-алкіл або C(=O)NHC 1-C6-алкіл), арил або гетероарил, арил або гетероарил необов'язково заміщені R10; де R10 являє собою C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно групу, (таку як моноабо ді-C1-C3-алкіламіно групу), амідо групу (таку як -NHC(O)C1-C3-алкіл або C(=O)NHC 1-C3-алкіл), галоген, трифторметил або гетероарил. Кращий R10 включає C1-C6-алкіл, C1-C6алкокси групу, аміно групу, амідо групу (таку як NHC(O)C1-C6-алкіл або C(=O)NH C1-C6-алкіл), галоген або гетероарил. Особливо кращий R10 включає метил, етил, ізопропіл, третбутил, метокси групу, хлор, аміно груп у, амідо групу (таку як -NHC(O)C1-C6-алкіл, наприклад, -NC(=O)CHC(CH 3)3 або C(=O)NHC1-C3алкіл), або C1-C3-алкілтіазол. Кращі варіанти здійснення R8 включають 1нафтілметил, 2-нафтілметил, бензил, 1-нафтил, 2нафтил або хінолініл, кожний з яких є незаміщеним, моно- або ді-заміщеним R9, як визначено, зокрема, 1-нафтілметил, або хінолініл, незаміщений, моно- або ді-заміщений R9, як визначено. У цьому випадку кращий R8 являє собою: R9a R10a N R 9b де R10а являє собою H, C1-C6-алкіл; C1-C6алкокси групу або галоген та R9b являє собою C1C6-алкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно групу, таку як ді(C1-C3-алкіл)амін, амідо групу (таку як NHC(O)C1-C6-алкіл або C(=O)NHC1-C3-алкіл), NO2, OH, галоген, три фторметил, карбоксил. Альтернативний кращий R8 являє собою: R10a S N N R 9b де R10a являє собою H, C1-C6-алкіл або C0-C3алкілС 3-C6-циклоалкіл, аміно групу (таку як амін, моно- або ді-заміщений C1-C6-алкілом), амідо групу (таку як -NHC(O)C1-C3-алкіл або C(=O)NHC 1-C3алкіл), гетероарил або гетероцикліл та R9b являє собою C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно групу (таку як ді(C1-C3-алкіл)аміно група), амідо групу (таку як -NHC(O)C1-C3-алкіл або C(=O)NHC 1-C3алкіл), NO2, OH, галоген, трифторметил або карбоксил. В безпосередньо описаних вище варіантах здійснення доцільно, щоб R9b означав C1-C6алкокси групу, переважно, метокси групу. Інший придатний R8, наприклад, коли W являє собою простий ефір, має формулу Ra' W' R b' (CH2 )r де R9a являє собою C1-C6-алкіл; C1-C6-алкокси груп у; тіоС1-C3-алкіл; аміно групу, необов'язково заміщену C1-C6-алкілом; C0-C3-алкіларил або C0C3-алкілгетероарил, C0-C3-алкілгетероцикліл, зазначений арил, гетероарил або гетероцикл необов'язково заміщені R10, де R10 являє собою C1-C6-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, C1-C6-алкокси групу, аміно групу, амідо групу, гетероарил або гетероцикліл; та R9b являє собою C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси груп у, аміно групу, амідо групу, NO2 , OH, галоген, трифторметил, карбоксил. Придатні R9a включають арил або гетероарил, всі необов'язково заміщені вищевказаним R10, особливо, коли R9a вибирають з групи, що включає: S S R10 N Доцільно, коли R9a являє собою феніл, та, таким чином, R8 являє собою: N R9b R10 24 N R10 N N де R10 являє собою H, C1-C6-алкіл або C0-C3алкіл-C3-C6-циклоалкіл, аміно групу, необов'язково моно- або ді-заміщений C1-C6-алкіл, амідо групу (таку як -NHC(O)C1-C6-алкіл або C(=O)NHC 1-C6алкіл), гетероарил або гетероцикліл. де W' являє собою N або CH, r дорівнює 0 або 1, Ra' являє собою H, C1-C6-алкіл, C0-C3алкілциклоалкіл, C1-C6-алкілокси групу, гідрокси груп у або амін та Rb' являє собою H, галоген, C1C6-алкіл, C0-C3-алкілциклоалкіл, C1-C6-алкілокси груп у, C1-C 6-тіоалкіл, циклоалкілС 0-C3-алкілокси груп у, C1-C 3-алкілоксиС 1-C3-алкіл, C0-C3-алкіларил або C0-C3-алкілгетероцикліл. Особливо кращим простим ефірним замісником є 7-метокси-2-фенілхінолін-4-ілокси група. Коли W являє собою хімічний зв'язок, то R8 переважно являє собою заміщену або незаміщену систему гетероциклічних кілець, описану в [Міжнародних публікаціях WO2004/072243 або WO2004/113665]. Характерні приклади R8, коли W являє собою хімічний зв'язок, включають наступні ароматичні групи, які необов’язково можуть бути заміщеними: 1H-піррол, 1H-імідазол, 1H-піразол, фуран, тіофен, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, піридин, піридазин, пірімідин, піразин, фталазин, хіноксалін, хіназолін, хінолін, циннолін, 1H-пірроло[2,3]b]піридин, 1H-індол, 1H-бензоімідазол, 1H-індазол, 25 84050 7H-пурин, бензотіазол, бензооксазол, 1Hімідазо[4,5-c]піридин, 1H-імідазо[4,5-b]піридин, 1,3дигідробензоімідазол-2-он, 1,3дигідробензоімідазол-2-тіон, 2,3-дигідро-1H-індол, 1,3-дигідроіндол-2-он, 1H-індол-2,3-діон, 1,3дигідробензоімідазол-2-он, 1H,1H-пірроло[2,3c]піридин, бензофуран, бензо[b]тіофен, бензо[d]ізоксазол, бензо[d]ізотіазол, 1H-хінолін-2-он, 1H-хінолін-4-он, 1H-хіназолін-4-он, 9H-карбазол, 1H-хіназолін-2-он. Додаткові характерні приклади R8, коли W являє собою хімічний зв'язок, включають наступні неароматичні групи, які необов’язково можуть бути заміщеними: азиридин, азетидин, пірролідин, 4,5дигідро-1H-піразол, піразолідин, імідазолідин-2-он, імідазолідин-2-тіон, пірролідин-2-он, пірролідин2,5-діон, піперидин-2,6-діон, піперидин-2-он, піперазин-2,6-діон, піперазин-2-он, піперазин, морфолін, тіоморфолін-1,1-діоксид, піразолідин-3-он, імідазолідин-2,4-діон, піперидин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, [1,4]діоксан, 1,2,3,6тетрагідропіридин. Кращі значення R8, коли W являє собою хімічний зв'язок, включають тетразол та похідні тетразолу. Тетразольна складова пов'язана з циклічним структурним кістяком P2 та необов'язково є заміщеної, як показано нижче: Q Q' Y Y N N N N N N N N N Y N Q N N N N N N Y Q' де Q* вибирають з групи, що включає: група відсутня, -CH2-, -O-, -NH-, -N(R 1*), -S-, -S(=O) 2- та (C=O)-; Q* вибирають з групи, що включає: гр упа відсутня, -CH2- та -NH; Y* вибирають з групи, що включає: H, C1-C6-алкіл, C0-C3-арил, C0-C3гетероцикліл; R1* вибирають з групи, що включає: H, C1-C6-алкіл, карбоцикліл, C 0-C3-арил, C0-C3гетероцикліл. Характерні приклади заміщених тетразолів представлені в таблиці 1 [Міжнародної публікації WO2004/072243], а структури випливають безпосередньо з наведеного нижче опису, або з [Міжнародної публікації WО2004/113665]. Додаткові кращі значення R8, коли W являє собою хімічний зв'язок, включають тріазол та похідні тріазолу. Тріазольна складова пов'язана з циклічним структурним кістяком P2 та, необов'язково є заміщеної, як показано нижче: X X Y N N N N N N Y де X* та Y* незалежно вибирають з групи, що включає: H, галоген, C1-C6-алкіл, C0-C3карбоцикліл, -CH2-аміно групу, -CH2-ариламіно груп у, -CH2-діариламіно групу, -(C=O)-аміно групу, -(C=O)-ариламіно групу, -(C=O)-діариламіно групу, C0-C3-арил, C0-C3-гетероцикліл або, альтернативно, X* та Y*, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють циклічну гр упу, обрану з групи, що включає арил та гетероарил. Характерні приклади заміщених тріазолів 26 представлені в таблиці 2 [Міжнародної публікації WO2004/072243], а структури випливають безпосередньо з наведеного нижче опису, та з таблиць у [Міжнародній публікації WО2004/113365]. Додаткові кращі значення R8, коли W являє собою хімічний зв'язок, включають піридазинон та похідні піридазинону. Група піридазинону пов'язана з циклічним структурним кістяком P2 та необов'язково є заміщеної, як показано нижче: X* Y* O Z* N N де X*, Y* та Z* незалежно вибирають з групи, що включає: H, N3 , галоген, C1-C6-алкіл, карбоцикліл, аміно групу, C0-C3-арил, -S-арил, -O-арил, NH-арил, діариламіно групу, дигетероариламіно груп у, C0-C3-ге тероцикліл, -S-гетероарил, -Oгетероарил, NH-гетероарил або, альтернативно, X та Y або Y та Z, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють арильну та гетероарильну циклічну груп у. Характерні приклади заміщених піридазинонів представлені в таблиці 3 [Міжнародної публікації WO2004/072243], а структури випливають безпосередньо з наведеного нижче опису та з таблиць у [Міжнародній публікації WО2004/113365]. Кращими P3 групами, тобто, коли m дорівнює 1, що відповідає природним або синтетичним амінокислотам, особливо, алифатічним амінокислотам, є такі як L-валіл, L-лейцил, L-ізолейцил або Lтретлейцил. Додаткові кращі P3 групи, як зазначено у [Міжнародній публікації WO 02/01898], включають C0-C3-алкілциклоалкілаланін, особливо, циклогексилаланін, необов'язково заміщений за допомогою CO2Rg, де Rg являє собою H, C1-C6алкіл, C0-C3-алкіларил, C0-C3-алкілгетероцикліл, C0-C3-алкілциклоалкіл або амін; або Nацетилпіперидин або тетрагідропіран. Кращі R групи, таким чином, включають C1-C6-алкіл, C0-C3алкілкарбоцикліл, наприклад, C0-C3-алкілС 3-C7циклоалкілил, C0-C3-алкіларил або C0-C3алкілгетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений замісником, обраним з групи, що включає гідрокси групу, галоген, аміно групу, C1-C6-алкокси груп у, C1-C6-тіоалкіл, C(=О)OR14, карбоксил, (C1C6-алкокси)карбоніл, арил, гетероарил або гетероцикліл, особливо, де замісник являє собою гідрокси групу або C(=O)OR 14. Особливо кращий R11 включає третбутил, ізобутил, циклогексил, фенілетил, 2,2-диметилпропіл, циклогексілметил, фенілметил, 2-піриділметил, 4гідроксифенілметил або карбоксилпропіл. Найбільш кращими значеннями R11 у цьому випадку є третбутил, ізобутил або циклогексил. Варіант здійснення даного винаходу включає сполуки, де P4 відсутній (тобто, n дорівнює 0) та де у P3 функціональності відсутній карбоніл, тобто, U відсутній. Характерні приклади структур включають структури формули Ii, наведеної нижче: 27 84050 ксил або циклогексілметил; R16a являє собою -Rba, -S(=O)pRba, C(=O)Rba; Rba являє собою C1-C6-алкіл, C0-C3алкілгетероцикліл, C0-C3-алкілкарбоцикліл. Альтернативно, сполуки підструктури Ii можуть містити макроцикл, утворений між відповідним R7 та одним з Rx, Ry або R11’ . Характерні варіанти здійснення P3 груп, у яких відсутня карбокси-функціональність (тобто, відсутній змінна U), включають групи формул Iia-Iid, наведених нижче: Rx R16a N N Ry 28 R11' Ii де Rx та R y приймають вищевказані значення, переважно, H, R11' являє собою C1-C6-алкіл, переважно C3C5-розгалужений алкіл, такий як бічний ланцюг Lвалілу, L-лейцилу, L-ізолейцилу, L-трет-лейцилу; або C0-C2-алкілС 3-C7-циклоалкіл, такий як циклоге O Ar N N N Ar N N N O O Iib Iia O O Ar S N O O N N S Ar N N O O Iid Iic де Ar являє собою карбоцикліл або гетероцикліл, особливо, арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений R9. Незважаючи на те, що підструктури формул Iia-Iid ілюструють сполуки у межах формули I, мабуть, що у таких конфігураціях формул Ii використовуються також інші значення q та k. Також, незважаючи на те, що у підструктура х формул Iic та Iid зазначена R11 група, що відповідає лейцину, мабуть, що ці конфігурації прийнятні для інших R11 груп, особливо, для груп, що збігаються з бічними ланцюгами природних або синтетичних L-амінокислот, наприклад, третбутилаланін/третлейцин. R15 у ти х сполуках даного винаходу, де n дорівнює 1, переважно є необов'язково заміщеним C 1C6-алкілом або C0-C3-алкілкарбоциклілом, наприклад C0-C3-алкілС 3-C7-циклоалкілом, кожний з яких необов'язково є заміщеним. Кращі P4 групи, в основному, є аналогами природних або синтетичних амінокислот, особливо, алифатічних амінокислот, таких як L-валіл, L-лейцил, L-ізолейцил, Lтретлейцил або L-циклогексилаланін, та, таким чином, кращі R15 гр упи включають циклогексил, циклогексілметил, третбутил, ізопропіл або ізобутил. Кращі значення G включають -NRy-, особливо, де Ry являє собою метил або, переважно, H або гідразин. Іншим кращим значенням G є O, що дає складний ефір з карбонілом групи P4 (якщо є присутній) або з карбонілом групи P3 (якщо є присутній), або простий ефір у випадку варіантів, коли група U відсутня. Загальноприйняті, фармацевтично при N йнятні прості ефірні або складноефірні групи, що блокують, для R6 включають C1-C6-алкіл (особливо, метил або третбутил), C 0-C3-алкілгетероцикліл (особливо, піридил, бензімідазоліл, піперидил, морфолініл, піперазиніл) або C0-C3алкілкарбоцикліл (особливо, феніл, бензил, інданіл) кожний з яких необов'язково заміщений гідрокси групою, галогеном, аміно групою або C1-C6алкокси групою. Очевидно, що для сполук формули I, коли m=n=0, R16G- не являє собою BOC або CBz захисну гр упу, але це обмеження не застосовуються до інших перестановок значень m та n. BОС- або CBz-захищені-4-заміщені пролінові синтетичні проміжні сполуки, які описані, наприклад, у [Міжнародній публікації WO 0059929], таким чином, виходять за межи обсягу даного винаходу. Кращі сполуки даного винаходу можуть містити гідразинову функціональність, наприклад, коли X являє собою -NHNH-и m дорівнює 1; при цьому n дорівнює нулю або 1. Альтернативно, особливо, коли m дорівнює нулю, G може позначати -NRjNRj, такий як -NHNH-. Сполуки звичайно не містять гідразин як у G, так й у X. Типові гідразини в межах формули I, де m та n дорівнюють нулю, включають сполуки підструктур Ija-Ijb, наведених нижче: O R16 ' O Rj N N Rj N O Ija R16" O Rj N Rj N N O Ijb 29 84050 R16’ у формула х Ija та Ijb може розглядатися як алкіл (або C1-C3-алкілгетероцикліл, або C1-C3алкілкарбоцикліл), де перший алкільний вуглець заміщений оксо группой, утворюючи кетофункціональність, та R16' є залишком алкільної, алкілгетероциклільної або алкілкарбоциклільної групи. Формула Ijb представляє варіант, де R16 являє собою метиленову груп у, вуглець якої заміщений оксо замісником, а також -ORb, де Rb має вищевказані значення, як правило, C1-C6-алкіл, такий як третбутил, C0-C3-алкілгетероцикліл, такий як піридил, або C0-C3-алкілкарбоцикліл, такий як бензил або феніл, кожний з яких необов'язково заміщений як зазначене вище. Сполуки підструктур Ija та Ijb можуть мати лінійні молекули, як зображено (обидва Rj означають H), або, переважно, одна з зображених Rj груп може утворювати макроцикл за допомогою J, замкнутий на відповідну R7 гр упу. Альтернативні гідразини формули I, де m дорівнює 1, включають гідразини наведених нижче підструктур Ijc та Ijd: R11 Rj R16 G N O O N Rj N R16 O G Ru N R15 O Ijc R11 Rj N Rj N N O Ijd де R16, G, R11, R15, Rj та Ru приймають позначення, зазначені вище для формули I. Сполуки підструктур Ijc та Ijd можуть мати лінійні молекули, як зображено (обидва Rj означають H), або, переважно, одна із зображених Rj груп, або R11 група, може утворювати макроцикл за допомогою J, замкнутий на відповідну R7 гр упу. Незважаючи на те, що формули Ija-Ijd зображені із проліновим аналогом у якості P2, мабуть, що цей аспект винаходу равною мірою застосувується до інших варіантів компонувань q та k. Альтернативна гідразин-подобна конфігурація утворюється, коли G являє собою аміно групу, m та n дорівнюють 0 та R16 являє собою N-зв'язаний ненасичений гетероцикл, як показано нижче, наприклад, піридил або пірімідил, або насичений гетероцикл, як показано нижче, такий як піперазиніл, піперидиніл та, особливо, морфолініл. Приклади таких варіантів здійснення включають сполуки формули Ije: R8 W Rx N O N N O Ije Сполуки підструктур Ije можуть мати лінійні молекули, як зображено, або, переважно, Rx група може утворювати макроцикл за допомогою J, замкнутий на відповідну R7 групу. Хоча ці підструктури зображені з п'ятичленним циклом P2, цілком очевидно, що ця конфігурація поширюється на інші значення q та k. Подібним чином, ці конфігурації застосовуються до інших N-зв'язаних гетероциклів, таких як R16. 30 Повертаючись тепер до формули I у загальному випадку, кращі R16 групи для сполук даного винаходу включають 2-інданол, інданіл, 2-гідрокси1-фенілетил, 2-тіофенметил, циклогексілметил, 2,3-метилендіоксибензил, циклогексил, феніл, бензил, 2-піриділметил, циклобутил, ізобутил, нпропіл, метил або 4-метоксифенілетил. У цьому випадку кращі R16 групи включають 2інданол, індан, 2-гідрокси-1-фенілетил, 2тіофенметил, 2,3-метилендіоксибензил або циклогексілметил. Синтетичні амінокислоти включають Lамінокислоти, де бічний ланцюг не відповідає ні однієї з 20 амінокислот, що зустрічаються в природі. Приклади синтетичних амінокислот включають L-бета-метилсульфонілметилаланін, Lциклогексилаланін, L-третинний лейцин, Lнорлейцин, L-норвалін, L-орнитин, L-саркозин, Lцитурлін, L-гомофенілаланін, L-гомосерин, L-бета(1-нафтил)аланін, L-бета-(2-нафтил)аланін та т.д. Синтетичні амінокислоти також включають Dамінокислоти, що відповідають 20 природним амінокислотам та D-амінокислоти, що містять інші бічні ланцюги, такі, як зазначені вище. Звертаємо увагу на те, що термін «C1-C6алкіл» (також може бути позначений як C 1-C6-alk, або використаний у складних виразах, таких як C1C6-алкілокси група та інші їм подібні), який використано у цьому описі, включає лінійні та розгалужені алифатічні вуглецеві ланцюги, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, пентил, ізопентил, гексил, гептил та будьякі прості відповідні ізомери. Алкільна група може містити ненасичений хімічний зв'язок. Крім того, будь-який атом C у C1-C6-алкілі необов'язково може бути заміщений одним, двома або, де дозволяє валентність, трьома галогенами та/або може бути заміщений, або алкільний ланцюг може перериватися гетероатомом S, O, NH. Якщо гетероатом локалізований на кінцях ланцюга, то він відповідно є заміщеним одним або 2 атомами водню. Значення C1-C4-алкілу та C1-C5-алкілу відповідає C1C6-алкілу з необхідним виправленням на число вуглеців. Термін «C1-C3-алкіл», який використано у цьому описі, включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, кожний з яких необов'язково може бути заміщеним або може перериватися гетероатом, як зазначено в попередньому абзаці, або у випадку C2 або C3, містити ненасичений зв'язок, такий як CH2=CH. Термін «C1-C3-алкілен», який використано у цьому описі, являє собою двовалентну групу C 1C3-алкілдіїл, що включає пропілен, етилен та особливо метилен. Звичайно більш довгі алкіленові ланцюги для J можуть містити 1-3 ненасиченості та/або перериватися вищевказаними гетероатомами. Термін «аміно» включає NH2, NHC 1-C6-алкіл або N(C1-C6-алкіл)2, особливо C1-C3-алкільні варіанти. Термін «амідо» включає C(=O)NH2 та алкіламідо групу, таку як C(=O)NHC1-C6-алкіл, C(=O)N(C 1-C6-алкіл)2, особливо, C(=O)NHC 1-C3алкіл, C(=O)N(C 1-C3-алкіл)2 або -NH(C=O)C 1-C6 31 84050 алкіл, наприклад, -NHC(=O)CHC(CH 3)3, включаючи -NH(C=O)C 1-C3-алкіл. Мається на увазі, що термін «гало» або галоген, який використано у цьому описі, включає F, Cl, Br, I, особливо, хлор та переважно фтор. Мається на увазі, що термін «C0-C3алкіларил», який використано у цьому описі, включає арильну складову, таку як феніл, нафтил або феніл, конденсовану з C3-C7-циклоалкілом (наприклад, інданіл), зазначений арил зв'язаний безпосередньо (тобто, C0) або через проміжну метильну, етильну або пропільну груп у, як зазначено вище для C1-C3-алкілену. Якщо не обговорено особливо, арильна та/або конденсована циклоалкільна складова необов'язково заміщені 1-3 замісниками, обраними з групи, що включає галоген, гідрокси групу, нітро груп у, ціано групу, карбокси груп у, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси групу, C1-C6алкоксиС 1-C6-алкіл, C1-C6-алканоїл, аміно групу, азидо групу, оксо групу, меркапто групу, нітро C0C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3-алкілгетероцикліл. Термін «арил» має відповідне значення, тобто, це випадок, коли C0-C3-алкільний місток відсутній. Мається на увазі, що термін «C0-C3алкілС 3C7циклоалкіл», який використано у цьому описі, включає C3-C7-циклоалкільну гр упу, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, зазначений циклоалкіл зв'язаний безпосередньо (тобто, C0-алкіл) або через проміжну метильну , етильну , пропільну або ізопропільну групу, як зазначено вище для C 1-C3алкілену. Циклоалкільна група може містити ненасичений зв'язок. Якщо не обговорено особливо, циклоалкільна складова необов'язково заміщена 1-3 замісниками, обраними з групи, що включає галоген, гідрокси групу, нітро групу, ціано групу, карбокси групу, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси групу, C1-C6-алкоксиС 1-C6-алкіл, C1-C6-алканоїл, аміно груп у, азидо групу, оксо групу, меркапто групу, нітро C0-C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3алкілгетероцикліл. Мається на увазі, що термін «C0-C3алкілкарбоцикліл», який використано у цьому описі, включає C0-C3-алкіларил та C0-C3-алкілС 3-C7циклоалкіл. Якщо не обговорено особливо, арильна або циклоалкільна група необов’язково заміщена 1-3 замісниками, обраними з групи, що включає галоген, гідрокси групу, нітро групу, ціано групу, карбокси групу, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси групу, C1-C6-алкоксиС 1-C6-алкіл, C1-C6-алканоїл, аміно груп у, азидо групу, оксо групу, меркапто групу, нітро C0-C3-алкілкарбоцикліл та/або C0-C3алкілгетероцикліл. Термін «карбоцикліл» має відповідне значення, тобто, це випадок, коли C 0-C3алкільний місток відсутній. Мається на увазі, що термін «C0-C3алкілгетероцикліл», який використано у цьому описі, включає моноциклічний, насичений або ненасичений, утримуючий гетероатом цикл, такий як піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазиноліл, ізотіазиноліл, тіазоліл, оксадіазоліл, 1,2,3-тріазоліл, 1,2,4-тріазоліл, тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, пірімідил, піридазиніл, піразоліл, або кожну з цих гр уп, конденсовану з фенільним циклом, таку 32 як хінолініл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазиноліл, бензізотіазиноліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензо-1,2,3тріазоліл, бензо-1,2,4-тріазоліл, бензотетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензопіридил, бензопірімідил, бензопіридазиніл, бензопіразоліл та так надалі, зазначений цикл зв'язаний безпосередньо, тобто, (C0-алкіл) або через проміжну метильну, етильну, пропільну або ізопропільну гр упу, як зазначено вище для C1-C3-алкілену. Будь-які такі ненасичені цикли, що мають ароматичний характер, можуть носити у цьому описі назву гетероарил. Якщо не обговорено особливо, гетероцикл та/або відповідна конденсована фенільна складова необов’язково заміщені 1-3 замісниками, обраними з групи, що включає галоген, гідрокси групу, нітро групу, ціано групу, карбокси групу, C1-C6алкіл, C1-C6-алкокси групу, C1-C6-алкоксиС 1-C6алкіл, C1-C6-алканоїл, аміно групу, азидо групу, оксо групу, меркапто груп у, нітро C0-C3алкілкарбоцикліл та/або C0-C3-алкілгетероцикліл. Терміни «гетероцикліл» та «гетероарил» мають відповідне значення, тобто, це випадок, коли C 0C3-алкільний місток відсутній. Таким чином, звичайно гетероциклільна та карбоциклільна складові в межах обсягу вищевказаних визначень означають моноциклічне кільце з 5 або, особливо, 6 атомами у циклі, або бициклічну структур у кілець, що містить 6-членний цикл, конденсований з 4-, 5- або 6- членним циклом. Типові зазначені групи включають C3-C8циклоалкіл, феніл, бензил, тетрагідронафтил, інденіл, інданіл, гетероцикліл, такий як азепаніл, азоканіл, пірролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, індолініл, піраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тіопіраніл, фураніл, тетрагідрофураніл, тієніл, пірроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піридиніл, пірімідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, піразоліл, індоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, хіназолініл, тетрагідрохіназолініл та хіноксалініл, кожний з яких необов'язково заміщений, як зазначено у цьому описі. Насичена гетероциклічна складова, таким чином, включає радикали, такі як пірролініл, пірролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, піперазиніл, індолініл, азетидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, гексагідропірімідиніл, гексагідропіридазиніл, 1,4,5,6тетрагідропірімідиніламін, дигідрооксазоліл, 1,2тіазинаніл-1,1-діоксид, 1,2,6-тіадіазинаніл-1,1діоксид, ізотіазолідиніл-1,1-діоксид та імідазолідиніл-2,4-діон, тоді як ненасичений гетероцикл включає радикалів ароматичного характеру, такі як фураніл, тієніл, пірроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, пірімідиніл, піразиніл, індолизиніл, індоліл, ізоіндоліл. У кожному випадку гетероцикл може бути конденсований з фенільним циклом, утворюючи бициклічну систему кілець. 33 84050 Синтез Синтез сполук даного винаходу може бути виконаний різними хімічними способам, у розчині або твердій фазі, або комбінацією зазначених прийомів. Спочатку можуть бути отримані відповідно захищені окремі структурні блоки та, згодом, з'єднані разом, тобто, P2+P1®P2-P1. Альтернативно, попередники структурних блоків можуть бути з'єднані разом та модифіковані на більш пізній стадії синтезу інгібіторної послідовності. Далі, структурні блоки, попередники структурних блоків або заздалегідь отримані більші фрагменти необхідної структури можуть бути з'єднані в зростаючий ланцюг, наприклад, R16-G-P3+E-P2-P1®R16-G-P3-P2-P1 16 або R -G-P4-P3+E-P2-P1®R16-G-P4-P3-E-P2-P1. Зв'язування двох амінокислот, амінокислоти та пептиду або двох пептидних фрагментів може бути виконане із застосуванням стандартних методів зв'язування, таких як азидний метод, змішаний метод на основі вуглекислого газу-ангідриду карбонової кислоти (ізобутилхлорформіат), карбодіімідний (дициклогексилкарбодіімід, диізопропілкарбодіімід або водорозчинний карбодіімід) метод, метод активного складного ефіру (пнітрофеніловий складний ефір, імідоефір Nоксибурштинової кислоти), метод реагенту Вудворда K, карбонілдиімідазольний метод, методи фосфорних реагентів або окислювання-відновлення. Деякі з цих методів (особливо, карбодіімідний метод) можуть бути підсилені додаванням 1гідроксибензотріазолу або 4-DMAP. Ці реакції зв'язування можуть бути виконані або в розчині (рідка фаза), або у твердій фазі. Точніше, стадія зв'язування включає дегідративне зв'язування вільного карбоксилу одного з реагентів з вільної аміногрупою іншого реагенту у присутності з‘єднувального агента з утворенням амідного зв'язку, що зшиває. Опис таких з‘єднувальних агентів може бути знайдене у загальних підручниках з хімії пептидів, наприклад, у [M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)], який у цьому опису буде згадува тися як Bodanszky, зміст якого включено як посилання. Прикладами придатних з‘єднувальних агентів є N,N'дициклогексилкарбодіімід, 1-гідроксибензотріазол у присутності N,N'-дициклогексилкарбодііміду або N-етил-N'-[(3-диметиламіно) пропіл]карбодііміду. Практичним те корисним з‘єднувальним агентом є випуска промислово (бензотріазол-1ілокси)трис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфа т, або сам по собі, або у присутності 1гідроксибензотріазолу або 4-DMAP. Іншим доцільним та корисним з‘єднувальним агентом є 2-(1Hбензотріазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронийтетрафторборат, що випускається промислово. Ще одним доцільним та корисним з‘єднувальним агентом є 0-(7азабензотріазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронійгексафторфосфат, що випускається промислово. Реакцію зв'язування здійснюють в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, ацетонітрилі або диметилформаміді. Надлишок третинного аміну, наприклад, диізопропілетиламіну, N 34 метилморфоліна, N-метилпірролідину або 4-DMAP додають до реакційної суміші при pН приблизно 8. Реакційна температура звичайно змінюється у межах від 0°C до 50°C та час реакції, як правило, становить від 15 хвилин до 24 годин. Функціональні групи складової амінокислоти звичайно повинні бути захищені під час реакцій зв'язування для попередження утворення небажаних хімічних зв'язків. Захисні групи, які можуть бути використані, перераховані у [публікаціях Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) та "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981)], які надалі у цьому описі згадуються просто як Greene, зміст яких включено тут як посилання. a-карбоксильну груп у C-кінцевого залишку звичайно захищають складним ефіром, що може бути відщиплений з утворенням карбонової кислоти. Захисні гр упи, які можуть бути використані, включають 1) алкілові складні ефіри, такі як метиловий, триметилсиліловий та третбутиловий, 2) аралкілові складні ефіри, такі як бензиловий та заміщений бензиловий, або 3) складні ефіри, які можуть бути відщиплені слабкою основою або слабкими засобами, що відновлюють, такими як трихлоретиловий та фенациловий складні ефіри. a-аміно групу кожної амінокислоти, яку зв‘язують, звичайно захищають. Може бути використана будь-яка відома з рівня техніки захисна група. Приклади таких груп включають: 1) ацильні групи, такі як формил, трифторацетил, фталіл та п-толуолсуль фоніл; 2) ароматичні карбаматні групи, такі як бензілоксикарбоніл (Cbz або Z) та заміщені бензілоксикарбоніли, та 9флуоренілметілоксикарбоніл (Fmoc); 3) алифатічні карбаматні групи, такі як третбутілоксикарбоніл (Boc), етоксикарбоніл, диізопропілметоксикарбоніл та алілоксикарбоніл; 4) циклічні алкільні карбаматні групи, такі як циклопентілоксикарбоніл та адамантілоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі як трифенілметил та бензил; 6) тріалкілсилільні групи, такі як триметилсиліл; та 7) групи, що містять тіол, такі як фенілтіокарбоніл та дитіасукциноїл. Кращою a-амінозахисною групою є Boc або Fmoc. Багато похідних амінокислот, які відповідно захищені для пептидного синтезу, випускаються промислово. a-Амінозахисну гр упу відщеплюють перед наступною стадією зв'язування. Коли використовують Boc-групу, можливе застосування на вибір трифтороутової кислоти, чистої або у дихлорметані, або HCl у діоксані або в етилацетаті. Амонієву сіль, що при цьому утворюється, потім нейтралізують перед зв'язуванням або на місці за допомогою основних розчинів, таких як водні буферні розчини або третинні аміни у дихлорметані або ацетонітриле, або диметилформаміі. Коли використовують Fmoc групу, реагенти вибирають з піперидину або заміщеного піперидину у диметилформаміді, але може бути використаний будь-який вторинний амін. Зняття захисту здійснюють при температурі від 0°C до кімнатної температури, звичайно при температурі 20-22°C. 35 84050 Будь-які природні або синтетичні амінокислоти з функциональностями у бічному ланцюзі звичайно захищають, використовуючи кожну з вищевказаних груп. Для фа хівця у даній галузіі очевидно, що вибір та застосування відповідних захисних груп для цих функциональностей бічного ланцюга залежить від амінокислоти та присутності інших захисних гр уп у пептиді. При виборі таких захисних груп бажано, щоб група не віддалялася під час зняття захисту та зв'язування a-аміногрупи. Наприклад, коли використовують Boc у якості a-амінозахисної групи, для бічних ланцюгів доцільно застосовувати наступні захисні групи: птолуолсульфоніл-(тозил) групи можуть бути використані для захисту аміно-бічного ланцюга амінокислоти, такого як Lys та Arg; ацетамідометил-, бензил- (Bn) або третбутилсульфоніл- групи можуть бути використані для захисту бічного ланцюга, який містить сульфід, цистеїну; прості бензилові (Bn) ефіри можуть бути використані для захисту бічних ланцюгів, які містять гідрокси групи, серину, треоніну або гідроксипроліну; та складні бензилові ефіри можуть бути використані для захисту бічних ланцюгів, які містять карбокси групи, аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти. Коли вибирають Fmoc для захисту a-аміну, звичайно прийнятні захисні групи на основі третбутила. Так, наприклад, Boc може бути використаний для лізину та аргініну, простий третбутиловий ефір для серину, треонину та гідроксипроліну, та складний третбутиловий ефір для аспарагінової кислоти та глутаміновой кислоти. Трифенілметил(тритил) група може бути використана для захисту бічного ланцюга, який містить сульфід, цистеїну. Як тільки інгібіторна послідовність завершена, всі захисні групи вилучають будь-яким способом залежно від вибору захисних гр уп. Ці методики добре відомі фахівцю у даній галузі. У сполуках формули I, ланка P2 включає циклічний залишок, який містить азот, заміщений W та групами R8. Синтез гетероциклічних структурних блоків P2 R8 група може бути пов'язана з P2 структурним кістяком на будь-якій придатній стадії синтезу сполук даного винаході. Один із способів складається з первінного зв'язування групи R8 з P2 структурним кістяком та наступного приєднання інших необхідних структурних блоків, наприклад, P1 та необов’язково P3 та P4. Інший спосіб складається зі зв'язування P1 та, якщо є присутнім, P3 та P4 із застосуванням незаміщеного структурного кістяка P2 та наступного приєднання групи R8. Сполуки, де W являє собою O та R8 являє собою алкіл, C0-C3-алкілкарбоцикліл, C0-C3алкілгетероцикліл, можуть бути отримані за методикою, описаної у публікації E. M. Smith et al. [J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885], яку представлено на Схемі 1, що ілюструє спосіб для групи, де q та k дорівнюють 1. 36 R8 OH O O X R8 N O OH O O N O 1a OH O 1b Схема 1 Boc-4-(R)-гідроксипролін, який випускається промислово, або будь-який придатний гідроксизаміщений проліновий аналог, такий як гідроксипіперидинова кислота, обробляють основою, такою як гідрид натрію або третбутилат натрію, у розчиннику, такому як диметилформамід, та алкоксид, що утворився у результаті реакції,піддають взаємодії з алкілюючим агентом, R8-X, де X являє собою придатну кінцеву груп у, таку як галогенид, мезилат, трифлат або тозилат або іншу їм подібну, одержуючи у результаті необхідне заміщене похідне проліну. Альтернативно, коли W являє собою O або S та R8 являє собою карбоцикліл, такий як феніл, або гетероцикліліл, такий як гетероарил, структурні блоки P2 можуть також бути отримані за допомогою реакції Mitsunobu [Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706], як показано на Схемі 2, що ілюструє спосіб для групи, де q та k дорівнюють 1. OH W R8 W R8 R8 -W H N N boc O O 2a N O boc boc OH O 2b O 2c Схема 2 Обробка відповідно гідрокси-заміщеного аналога проліну, такого як гідроксипіперидинова кислота, у цьому опису представленого промислово доступним метиловим ефіром Boc-4гідроксипроліну, необхідним спіртом або тіолом (R8-WH) у присутності трифенілфосфіну та активуючого агента, такого як диетилазодикарбоксилат (DEAD), диізопропілазодикарбоксилат (DIAD) або іншого їм подібного, у результаті складноефірну сполуку (2b). Гідролізація складного ефіру до кислоти, яка здійснюється за допомогою стандартних методик, у результаті дає структурний блок P2 (2c). Спірт (2a), альтернативно, може бути оброблений фосгеном, що приводить, таким чином, до одержання відповідного хлорформіату, який при взаємодії з аміном R8NH2, у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін, у результаті дає карбамати, тобто, W являє собою OC(=O)NH-, тоді як взаємодія спірту (2a) з ацилюючим агентом R8-CO-X, таким як ангідрид оцтової кислоти або галогенид оцтової кислоти, наприклад, хлорангідрид, у результаті дає складний ефір, тобто, W являє собою -OC(=O)-. Різні спірти R8-OH та алкілюючі агенти R8-X 37 84050 описані в [Міжнародних публікаціях WO00/09543 та WO00/59929]. Приклад синтезу, коли R8 являє 38 собою заміщене похідне хіноліну, представлений на Схемі 3. O R9 R9 NH 2 NH 2 HO H N R9 R9 3c O O 3a 3b R9 N 3e 3d R9 R9 R9 N OH O R9 X 3f Схема 3 Ацилювання за Фриделем-Крафтcом відповідно заміщеного аніліну (3a), який випускається промислово, або описаний у літературі, із застосуванням ацилюючого агента, такого як ацетилхлорид або іншого їому подібного, у присутності трихлорида бору та три хлорида алюмінію, у розчиннику, такому як дихлорметан, у результаті дає (3b). Зв'язування сполуки (3b) та гетероциклічної карбонової кислоти (3c) в основних умовах, таких як у піридині, у присутності активуючого агента, для карбоксилатної групи, наприклад, POCl3, з наступним замиканням циклу та дегідратацією в основних умовах, таких як третбутилат натрію у третбутанолу, приводить у результаті до утворення похідного хіноліну (3e). Похідне хіноліну (3e) може бути зв'язане за допомогою реакції Mitsunobu зі спіртом, як зазначено вище, або гідроксигрупа може бути заміщена придатною кінцевою групою, такою як галогенид, як наприклад, хлорид, бромід або йодид, шляхом обробки хіноліну (3e) відповідним галогенуючим агентом, наприклад, фосфорилхлоридом або іншим йому подібним. Для Схеми 3 можуть бути використані різні карбонові кислоти загальної структури (3c). Ці кислоти випускаються промислово або описані у літературі. Приклад одержання 2-(заміщених) амінокарбоксиамінотіазол- похідних, за методикою [Berdikhina'a et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), 427-433], наведений нижче. H N R' O S S H 2N 4a R' N H N H R' H 2N 4b HO N H R' O Br N S HO O 4c .H Br 4d Схема 4 Тіомочевина (4c) з різними алкільними замісниками R' може бути отримана за допомогою взаємодії відповідного аміну (4a) із третбутилізотіоціанатом у присутності основи, такої як диізопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан, з наступним вилученням третбутилової групи у кислих умовах. Наступна конденсація похідного тіомочевини (4c) з 3-бромпіровиноградною кислотою у результаті дає кислоту (4d). Структурні блоки P2, де замісник R8 приєднаний через амін, амід, сечовину або сульфонамід, можуть бути отримані з аналогів амінопроліну, отриманих або з придатного похідного амінопроліну, який випускається промислово, та інших йому подібних, або шляхом перетворення гідроксигрупи відповідного гідроксипохідного в азидну гр упу, наприклад, шляхом перетворення гідроксигрупи в придатну кінцеву груп у, таку як мезилат або галоген, наприклад, хлорид, з наступним заміщенням кінцевої групи, азидом або шляхом застосування агента, що переносить азид, такого як дифенілфосфорилазид (DPPA). Відновлення азиду шляхом каталітичного гідрування або будь-яким іншим придатним для відновлення способом у результаті дає амін. Похідне аміну може бути піддано взаємодії, за допомогою реакції заміщення, з алкілюю чим агентом загальної формули R8-X, де R8 та X мають зазначені для Схеми 1 значення, з утворенням структурних блоків P2, призначених для одержання сполук загальної формули 1, де W являє собою -NH-. Взаємодія аналогу амінопроліну з кислотою загальної формули R8-COOH у стандартних умовах амідного зв'язування у результаті дає сполуки, де замісник R8 зв'язаний через амідний зв'язок, тоді як взаємодія аналога амінопроліну з відповідним похідним сульфонової кислоти R8S(O)2-X, де X являє собою кінцеву груп у, наприклад, хлорид, у присутності основи, у результаті дає сульфонаміди. Сполуки, де зв'язок між циклічним структурним кістяком та замісником R8 утворюється групою сечовини, можуть, наприклад, бути о тримані за допомогою обробки аналога амінопроліну фосгеном, що у результаті дає відповідний хлоркарбамат, та наступним здійсненням взаємодії з необхідним аміном. Альтернативно, аналог амінопроліну може бути підданий взаємодії з карбамоїлхлоридом або ізоціанатом необхідного замісника R8 для утворення зв‘язку сечовини. Очевидно, що відповідні взаємодії прийнятні для P2 груп з іншими розмірами циклів та схемою заміщення. 39 84050 4-заміщені похідні гетероциклілу, такі як 4заміщений пролін, для застосування в якості структурних блоків P2, де W являє собою -CH2-, можуть бути отримані, як показано на Схемі 5, що ілюструє спосіб для групи, де q та k дорівнюють 1, 40 відповідно до методик, описаних у [п ублікації J. Ezquerra et al., Tetrahedron, 1993, 38, 8665-8678 та C. Pedregal et al. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 20532056]. R8 O X R8 O N N OB n boc 5b 5c Схема 5 OH or OMs N OB n boc O Обробка пірролідону або піперидинону з відповідно захищеною кислотною групою, такого як Boc-піроглутамінова кислота (5a), що випускається промислово, за допомогою сильної основи, такої як літійдиізопропіламід, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним додаванням алкілюючого агента R8-CH2-X, де X являє собою відповідну кінцеву груп у, таку як галогенид, такий як хлорид або бромід, наступне відновлення аміду та зняття захисної складноефірної групи у результаті дають необхідні сполуки (5d). Сполуки даного винаходу, де гетероциклічна група R8 безпосередньо з'єднана з циклічним структурним кістяком P2, тобто, W являє собою хімічний зв'язок у загальній формулі I, можуть бути отримані, наприклад, за допомогою використання реакції заміщення, де відповідна кінцева групу на структурному кістяку P2 заміщується необхідної групою R8, такою як гетероциклічна група. Альтернативно, група R8 може бути введена за допомогою реакції Mitsunobu, де гідроксигрупа структурного кістяка P2 взаємодіє з атомом азоту в гетероциклічній групі R8. WR8 N Сполуки, де похідне тетразолу приєднано через атом вуглецю гетероциклічного кільця, доцільно одержувати, нарощуючи тетразольну гр упу безпосередньо на попередник P2. Це може бути досягнуто, наприклад, перетворенням гідроксигрупи попередника P2 у ціаногруппу, при наступному здійсненні взаємодії з азидним реагентом, таким як азид натрію. Тріазольні похідні можуть також бути створені безпосередньо на попереднику P2, наприклад, перетворенням гідроксигрупи попередника P2 в азидну груп у, з наступним здійсненням реакції циклоприєднання 3+2 між вищезгаданим азидом та відповідної алкиновим похідним. Структурно різноманітні тетразоли, для застосування у вищеописаному заміщенні або реакціях Mitsunobu, можуть бути отримані при взаємодії сполук нітрилу, які випускаються промислово, із азидом натрію. Тріазольні похідні можуть бути отримані при взаємодії алкіновї сполуки та триметилсилілазиду. Придатні алкинові сполуки або є комерційно доступними, або можуть бути отримані, наприклад, за допомогою реакції Sonogashira, N N OB n boc O 5a R8 R8 O OH boc O 5d тобто при взаємодії первинного алкіну, арилгалогениду та триетиламіну у присутності PdCl2(PPh)3 та Cu, як описано, наприклад, у [публікації A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett., 2003, 5, 1841-1844]. Гетероциклічний замісник може також бути модифікований, будучи пов'язаним з структурним блоком P2, або до, або після зв'язування структурного блоку P2 з іншими структурними блоками. Ці способи та інші альтернативні можливості одержання сполук, де W являє собою хімічний зв'язок та R8 являє собою необов'язково заміщений гетероцикл, докладно описані у [Міжнародній публікації WО2004/072243]. Сполуки з альтернативним розміром циклу та/або положенням замісника W-R8 на пролінових похідних, що відповідають Схемам 1, 2 та 5, можуть також бути використані для одержання сполук даного винаходу. Наприклад, алкілювання 3гідроксипроліну, який випускається промислово, у результаті дає сполуки загальної формули (I), де k являє собою O та q дорівнює 2. Відповідно, алкілювання 5-гідроксипроліну, отриманого, наприклад, як описано у [публікації Hallberg et al., J. Med. Chem. (1999), 4524-4537], у результаті дає сполуки загальної формули (I), де k дорівнює 2 та q дорівнює 0. Різні способи одержання гідроксильованої 2піперидинкарбонової кислоти описані у літературі, дивися, наприклад, [публікацію Celestini et al., Org. Lett., (2002), 1367-1370, Hoarau et al., Tetrahedron: Asymmetry, (1996), 2585-2594, Zhu et al., Tetrahedron Lett., 41, (2000), 7033-7036]. Наприклад, відповідні піридинкарбонові кислоти можуть бути відновлені, що у результаті дає гідроксильовані 2-піперидинкарбонові кислоти. Ферментативні способи також можуть бути використані для одержання гідроксильованих аналогів проліну. Наприклад, 3-гідрокси-замісник може бути введений у 4-, 5- та 6- членні гетероциклічні кислоти, які випускаються промислово, шляхом застосування пролін-3-гідроксилози, як це описано у [п ублікації Ozaki et al., Tet. Letters, 40, (1999), 5227-5230]. Синтез та введення структурних блоків P1. Амінокислоти, які використовуються для одержання фрагментів P1, є або комерційно доступними, або описаними у літературі, дивися, наприклад, [Міжнародні публікації WO 00/09543 та WO00/59929 від Boehringer-Ingelheim або Патент США US2004/0048802 від BMS]. 41 84050 Схема 6 наводить приклад одержання похідного сульфонаміду, який використовується в якості O Pg фрагмента P1, та наступного зв'язування з Bocзахищеним структурним блоком P2. O O H N OH R7 42 R7' + H2N S R2 Pg O 6a H N O N R7' H R7 6b S R2 O 6c W R8 W R8 N O H2 N R7 R7 ' N H S OH boc O R2 O O N H N boc O O 6d Схема 6 Сульфонамідна група може бути введена у відповідно захищену амінокислоту (6a) шляхом обробки амінокислоти за допомогою з‘єднувального агента, наприклад, N,N'карбонілдиімідазолу (CDI) або іншого йому подібного, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з наступним здійсненням взаємодії з необхідним сульфонамідом (6b) у присутності сильної основи, такої як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно, амінокислота може бути оброблена необхідним сульфонамідом (6b) у присутності основи, такої як диізопропілетиламін, з наступною обробкою з‘єднувальним агентом, таким як PyBOP®, для здійснення введення сульфонамідної групи. Видалення амінозахисної групи стандартними способами та наступне зв'язування зі структурним блоком P2, отриманим як описано вище, із застосуванням стандартних методів утворення амідного зв'язку, такого як здійснення взаємодії з з‘єднувальним агентом, таким як О-(7азабензотріазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (H ATU), у присутності основи, такої як диізопропіламін, у розчиннику, такому як диметилформамід, у результаті дає Boc-захищену P2-P1 сполуку (6e). Альтернативно, сульфонамідна група може бути введена на більш пізній стадії синтезу, наприклад, на останній стадії. У цьому випадку амінокислоту зі зверненою схемою захисту, тобто така, що містить незахищену аміно- функціональність та захищену кислотну функціональність, зв'язують по кислотній функціональності R7 N R7 ' H O S R2 O 6e структурні блоки P2, використовуючи стандартні умови пептидного зв'язування, наприклад, описані вище. Видалення кислотної захисної групи, із застосуванням відповідних умов для зняття використовуваної захисної групи, та наступне зв'язування сульфонаміду як описане вище, у результаті дають сполуки 6e. Cтруктурні блоки P1 для одержання сполук загальної формули I, де A являє собою складний ефір або амід, можуть бути отримані за допомогою здійснення взаємодії амінокислоти (6a) з придатним аміном або спіртом, відповідно, у стандартних умовах утворення аміду або складного ефіру. Сполуки загальної формули I, де A являє собою CR4R4' , можуть бути отримані шляхом зв'язування відповідного структурного блоку P1 із структурним блоком P2, як описано у [публікації Oscarsson et al Bioorg Med Chem 2003 11 (13) 2955-2963 та заявці на патент PCT/EP03/10595, поданої 23.09.2003], зміст яких включено у цьому описі за допомогою посилання. Сполуки, що містять азапептидний залишок P1, тобто, де в загальній формулі I замісник Q являє собою Nru, можуть бути отримані за допомогою використання придатного азааміноацильного компонента P1 для зв'язування з фрагментом P2. Одержання азааміноацильних груп описано у [публікації M. D. Bailey et al. в J. Med. Chem., 47, (2004), 3788-3799], а приклад ілюструється Схемою 6A. R1' приймає значення, зазначені для R1, але не може позначати H Сполучення фрагменту Р2 43 84050 44 Схема 6A Введення відповідного N-зв'язаного бічного ланцюга Ru до третбутилгідразину, який випускається промислово, може бути виконано, наприклад, за допомогою реакції відбудовного амінування з придатним альдегідом або кетоном, як наведено на Схемі 19 нижче, що у результаті дає N-алкільований карбазат (6Aa). Конденсація 6Aa з необхідним хлорформіатом у присутності основи, такої як триетиламін або диізопропілетиламін, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у результаті дає 6Ab. Гр упа R1' може бути потім необов’язково вилучена із застосуванням відповідних умов, що залежать від конкретного R1', таких як каталітичне гідрування для R1', яке являє собою бензил, що у результаті дає відповідні кислоти. Наступна взаємодія отриманої кислоти з необхідним похідним сульфонаміду, як представлено Схемою 6, у результаті дає сульфонамідні блоковані структурні блоки. Альтернативно, взаємодія карбазата 6Aa з ізоціанатом, R3-N=C=O, у результаті дає стр уктурні блоки для одержання сполук загальної формули I, де M являє собою NRu та A являє собою CONHR. Складові P2 та P3 можуть бути з'єднані разом перед або після введення структурного блоку P1. Синтез блокованих структурних блоків P3 та P3-P4 Структурні блоки R16-G-P3 та R16-G-P4-P3 можуть бути о тримані, як у загальному вигляді представлено на Схемі 7. R16-X або R16-NHRy R11' має ті ж значення, що й R11, але не є частиною макроциклу 1) LiOH 2) R 16-X або R16-NHRy Схема 7 Придатна N-захищена амінокислота (7a) може бути пов'язана з блокуючою аміно групою (R16NHRy) з використанням стандартних умов зв'язування, таких як застосування з‘єднувальних агентів, таких як HATU, DCC, HOBt або та інших їм подібних, у присутності основи, такої як DIEA або DMAP, у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ або диметилформамід або суміші зазначених розчинників, та використання умов, подібних до умов утворення складних ефірів, що у результаті дає аміди, тобто G являє собою NHRy (7b). Альтернативно, взаємодія амінокислоти (7a) із сполукою загальної формули R16-X, де R16 приймає вищевказані значення та X являє собою кінцеву гр упу, таку як галогенид, у присутності осно ви, такої як карбонат цезію або оксид срібла(I), у результаті дає складні ефіри, тобто, G являє собою O (7b). З іншого боку, амінокислота (7a) може бути зв'язана з іншою, відповідно О-захищеної амінокислотою (7d) із застосуванням вищевказаних стандартних умов пептидного зв'язування, що у результаті дає (7e). Заміщення складноефірної групи придатною блокуючою групою (7b) у результаті дає фрагмент (7f), корисний для одержання сполук даного винаходу, де m та n дорівнюють 1. Коли G являє собою N-Ry, блокований структурний блок P3 або P2 може також бути отриманий на твердому носії, як це ілюструється Схемою 8. 45 84050 O F OH F H N PS Ry N 8c F O 8a O N Ry H N Pg F O R16 H N R15 F R16 O F Pg R15 F O H N HO 46 F 8b Pg R15 8d Схема 8 Відповідно N-захищена, наприклад, Bocзахищена, амінокислота (8a) може бути іммобілізована на твердому носії, прикладом якого тут є полімер PS-TFP Agronaut, шля хом здійснення взаємодії амінокислоти з необхідним твердим носієм у присутності реагенту зв'язування, такого як N,N'диізопропілкарбодіімід, та основи, такої як DMAP, у розчиннику, такому як дихлорметан та диметилформамід. Іммобілізована амінокислота може потім бути відщиплена від носія за допомогою придатної блокуючої групи (8c), що в такий спосіб у результаті дає фрагменти, корисні для одержання сполук даного винаходу, де m або n дорівнює 1. Необов'язково, аміно-захисна група може бути вилучена після зв'язування відповідної амінокислоти із застосуванням стандартних методик, що, таким чином, забезпечує фрагменти, корисні для одержання сполук даного винаходу, де m та n дорівнюють 1. Зв'язування блокуючої групи або блокованого структурного блоку з конструкцією P2-P1 Структурний блок R16-G, R16-G-P3 або R16-GP4-P3, зв'язаний через функціональність сечовини з конструкцією P2-P1, може бути введений, як представлено на Схемі 9, яка ілюструє спосіб для випадку, коли структурний кістяк P2 являє собою 5-членний цикл. 1) Зняття N-захисту 2) Фосген Rx' та R11' мають ті ж значення, що відповідно Rx та R11, але не є частиною макроциклу. A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 9 Хлоркарбаматна група може бути створена на циклічному аміні P2-P1 конструкції (9a) шляхом вилучення амінозахисної групи за допомогою стандартних методик, таких як кислотна обробка за допомогою, наприклад, TFA у дихлорметані або інших їм подібних, у випадку використання Bocгрупи з наступною взаємодією вільного аміну з фосгеном у толуолі в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію або триетиламін, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Наступна взаємодія електрофільного центра, що утворився, з аміногруппой, яка належить структурному блоку R16-NH2, R16-NH-NH2, R16-G-P3 або R16-G-P4-P3 (9c), у розчиннику, такому як дихлорметан, у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, у результаті дає (9d). Сполуки загальної формули (I), де E являє собою C=S, S(=O) або S(=O)2, можуть бути отримані за вищевказаною методикою, але із застосуванням реагентів, таких як тіокарбонілдиімідазол, тіонілхлорид або сульфурилхлорид, відповідно замість фосгену. Сполуки, що містять гідразинову гр уп у, пов'язану з конфігураційною ланкою P2, тобто, де X являє собою -NRjNRj- у загальній формулі 1, або де ланки P3 та P4 відсутні та G являє собою NRjNRj, можуть бути отримані, як описано нижче. 47 84050 Схема 10 демонструє введення похідного гідрази 48 ну у 5-членний структурний блок P2. хлороформіат пнітрофенілу A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 10 Взаємодія третбутилкарбазату (10a), необов'язково алкіл-заміщенного по одному або по обох азотах, з п-нітрофенілхлорформіатом у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, з наступним приєднанням структурного блоку P2 (10b) у результаті дає похідне сечовини 10c. Фосгеновий метод, зображений на Схемі 9, альтернативно може бути використаний для забезпечення з‘єднання фрагментів 10a та 10b. Необов'язкове вилучення Вoc-групи за стандартними методиками, такими як кислотна обробка, наприклад, TFA у Зняття придатному розчиннику, такому як дихлорметан, у результаті дає похідне, яке містить гідразин, (10d). Альтернативно, будь-яке придатне похідне гідразину, таке як морфолін-1-іламін, піперидин-1іламін або інші їм подібні, може бути пов'язане з 9Ab замість похідного третбутилкарбазату. Отримана сполука може бути надалі розширена за допомогою приєднання структурного блоку P3 або P4-P3 до первинного аміну сполуки 9Ad, наприклад, як показано на Схемі 11. N-захисту R11' має те саме значення, що R11, але не є частиною макроциклу. A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 11 Обробка a-аміносполуки (11a) нітритом натрію, бромідом натрію та сірчаною кислотою [Yang et al. J. Org. Chem. (2001), 66, 7303-7312] у результаті дає відповідну a-бром-сполуку (11b), яка при взаємодії з описаним вище похідним (10d) дає похідне, що містить гідразин (11c). Зв'язок між структурними блоками P2 та P3 може також бути утворений карбаматною групою, та загальна схема синтезу таких сполук представлена на Схемі 12, яка ілюструє спосіб для випадку, коли P2 являє собою похідне проліну. 49 84050 50 амідне сполучення A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 12 Необхідну, необов'язково захищену аміноблокуючу гр упу (12a) зв'язують із гідроксикислотою (10b), використовуючи стандартні методи пептидного зв'язування, та згодом здійснюють взаємодію з електрофільним структурним блоком P2 (12d), описаним вище та необов’язково зняття захисту, що дає конструкцію (12e). Сполуки, які не містять карбокси-групи у ланці P3 можуть бути отримані, як ілюструється Схемою 13, що демонструє спосіб, стосовно сполуки формули I. пептидне сполучення або відбудовне амінування R11' має ті ж значення, що й R11, але не є частиною макроциклу A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 13 Похідне хлоркарбамоїлу (13a) може бути піддано взаємодії за реакцією заміщення з азидним похідним (13b), який отримано відомим з літератури способом, у присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, що у результаті дає (13c). X має значення, зазначені для загальної формули (I). Відновлення азидної функціональності, наприклад, за допомогою полімер-зв‘язаного трифенілфосфіну, у розчиннику, такому як метанол, або будь яким іншим придатним для відновлення способом, у результаті дає проміжну сполуки (13d), яку надалі може бути піддано взаємодії з кислотою в умовах пептидного зв'язування або з аміном за реакцією відбудовного амінування, що приводить до утворення амідів та вторинних амінів, відповідно. Схема 14 представляє альтернативний спосіб для сполук, які не містять карбокси- групу в ланці P3. 51 84050 52 R16-NH2 відбудовне амінування R11' має ті ж значення, що й R11, але не є частиною макроциклу A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 14 Замість застосування похідного азиду (13b) згідно зі Схемою 13 відповідне необов'язково захи щене гідрокси- похідне (14b) може бути використане для реакції заміщення із хлоркарбаматом (14a) та, таким чином, введення первинного спірту. Потім, після необов'язкового зняття захисту, спірт (14c) може бути окислений за допомогою придатного окислювального агента, такого як, наприклад, періодинан Dess-Martin'a, для одержання відповідного альдегіду. Взаємодія альдегіду з необхідним аміном згідно реакції відбудовного амінування з використанням реагенту, такого як, наприклад, пов'язаний з полістиролом ціаноборгидрид, у розчиннику, такому як ТГФ, у результаті дає амінопохідне (14e). Альтернативно, спірт (14c) може бути підданий взаємодії з придатним ацилуючим або алкілюючим агентом у відповідних умовах, що у результаті дає складноефірні та прості ефірні сполуки, відповідно, тобто, G являє собою O у загальній формулі (I). Наступна взаємодія спірту, що утворився, з придатним ацилюючим або алкілюючим агентом, із застосуванням відповідних умов, дає складноефірні та прості ефірні сполуки, відповідно, тобто, G являє собою O у загальній формулі (I). Альтернативно, зв'язок між структурними блоками P2 та P3 може бути утворено гуанідиновою групою, загальний спосіб для таких сполук представлений Схемою 15. R11' має ті ж значення, що й R11, але не є частиною макроциклу A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід, або CR4R4' Схема 15 Обробка структурного блоку P2 (15a) тіокарбонілдиімідазолом або іншим йому подібним у розчиннику, такому як диметилформамід, з наступною конденсацією із ціанамідом натрію у розчиннику, такому як етанол, у результаті дає тіолатну проміжну сполуку (15b). Взаємодія проміжної сполуки (15b) з необхідним структурним блоком, який у цьому описі представлено блокованим структурним блоком P3 (12c), у результаті дає похідне ціаногуанидину (15d). Інші структурні блоки, R16-G або R16-G-P4-P3, можуть, альтернативно, бути пов'язані із проміжною сполукою (15b). Гідроліз ціаногрупи за допомогою обробки (15d) розведеною хлористоводневою кислотою у результаті дає похідне гуанілмочевини (15e). Коли R7, R7' та A' містять функціональні групи, ці групи зручно захищати способами, відомими фа хівцям у даній галузі, дивися, наприклад, вищезгадані Bodanzky або Greene. Одержання макроциклічних сполук Сполуки даного винаходу, де алкіленовий ланцюг простирається від R7/R7' -циклоалкілу до Rx або R11, утворюючи у такий спосіб макроцикл, можуть бути о тримані, як описано нижче. Придатні структурні блоки P1, P2 та P3, або попередники зазначених блоків, з'єднують разом, використовуючи вищевказані прийоми, з наступним здійсненням реакції замикання циклу (макроциклізації). 53 84050 Замісник W-R8 до стр уктурного блоку P2 може бути включений за допомогою реакції Mitsunobu, як описано вище, до або після формування макроциклу, або необхідні структурні блоки можуть бути зв'язані разом шляхом використання відповідно заміщеного P2-структурного блоку. Для макроциклічних структур, що простираються від R7/R7’ циклоалкіла до R11, P3 амінокислоти, що містять від 54 повідний бічний ланцюг, можуть бути отримані, як описано у [Міжнародній публікації WO00/59929]. Типовий спосіб одержання макроциклічних сполук представлено на Схемі 18, що ілюструє спосіб, який застосовують до сполуки, що має 5членний структурний кістяк P2 та спіроциклопропільну груп у у складової P1, де макроцикл простирається від бічного ланцюга P3. O O Cl R8 O O O N N NH 2 O O MeO O N n n O 16a N O + O R8 N 16c 16b O R8 O MeO N O N O O O N O n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 O n 16d Схема 16 Зв'язування похідного проліну (16a) та амінокислоти з відповідно захищеною кислотною групою, (16b), із застосуванням, наприклад, фосгенових умов, описаних ви ще, у результаті дає (16c). Формування макроциклу може бути потім виконане за допомогою реакції олефінового обміну із застосуванням каталізатора на основі Ru, такого як каталізатор, описаний у [публікації Miller, S. J., Blackwell, H. E.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J. S. , Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hove yda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 та Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678]. Також очевидно, що для цієї взаємодії можуть бути використані каталізатори, що містять інші перехідні метали, такі як Mo. Необов'язково, подвійний зв'язок відновлюють та/або складний етиловий ефір гідролізуют за допомогою стандартних методик гідрування та/або гідролізу, відповідно, добре ві домим з рівня техніки. Альтернативно, складний метиловий ефір селективно може бути підданий гідролізу з наступним зв'язуванням структурного блоку R16-G-P4 в стандартних умовах пептидного зв'язування. Стадія макроциклізації, представлена Схемою 16, може також бути застосована до відповідних карбоциклічних аналогів, описаних вище. Коли сполучна група містить атом азоту, замикання циклу може бути виконано відбудовним амінуванням, як описано у [публікації WOOO/59929]. Макроциклічні сполуки без циклопропільної складової на ділянці P1, тобто, де макроциклічне кільце простирається безпосередньо від основного пептидного ланцюга, перебуваючи при вуглеці, суміжному з R7, можуть бути отримані із застосуванням описаних тут способів. Приклад, де похідне проліну використовують у якості циклічного структурного кістяка P2, представлений Схемою 17. 1) Н* 2) фосген NaHCO3 55 84050 56 A' являє собою захищену карбонову кислоту, заміщений амід або сульфонамід n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5 Схема 17 Зв'язування відповідного похідного алілгліцину (17a), з кислотною функціональністю структурного блоку P2 (17b), із застосуванням стандартних умов пептидного зв'язування, у результаті дає амідне похідне (17c). Вилучення BОС захисної групи шляхом кислотної обробки, з наступним одержанням хлоркарбамату при обробці фосгеном у присутності гідрокарбонату натрію та подальше здійснення взаємодії з олефін-заміщеною амінокислотою (17d) у результаті дає сполуку сечовини (17e). Надалі здійснюють реакцію обміну із замиканням циклу, використовуючи, наприклад, каталізатор Hoveyda-Grubbs'a, що у результаті дає макроциклічну сполуку (17f). Незважаючи на те, що С хема 17 зображує си нтетичну послідовність із застосуванням структурного блоку P2, де замісник R8 з'єднаний зі структурним кістяком, мабуть, що може бути використаний незаміщений структурний кістяк P2, та гр упа R8 може бути введена на будь-якій зручній стадії синтезу із застосуванням кожного з описаних тут способів. Структурні блоки, які використовуються для одержання сполук, де макроцикл простирається від азоту у містку між фрагментами P2 та P3, тобто, X являє собою NRx у загальній формулі I, або для одержання сполук, де фрагменти P3 та P4 відсутні, тобто, m та n дорівнюють 0 та G являє собою NRj у загальній формулі I, звичайно можуть бути о тримані, як представлено на Схемі 18B. n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Схема 18 Карбамат 18a, що є комерційно доступним, або легко може бути отриманий, наприклад, за допомогою взаємодії необхідного алкіламіну з дитретбутилди-карбонатом, може бути підданий взаємодії з відповідним a-ненасиченим спіртом в умовах за Mitsunobu, що у результаті дає алкільований карбамат (18b). Кислотний вплив на 18b, як наприклад, обробка трифтороцтовою кислотою у розчиннику, такому як дихлорметан, у результаті дає вільний амін (18c), який може бути пов'язаний з фрагментом P2 із застосуванням кожної з вищевказаних схем. Макроциклічні структури, що містять гідразинову гр упу, тобто, де X являє собою NRjNRj або m та n дорівнюють 0, та G являє собою NRjNRj, у загальній формулі I, можуть бути отримані шляхом приєднання відповідно N-алкільованого похідного карбазату до фрагменту P2. Алкільовані похідні карбазату можуть бути отримані, наприклад, як представлено Схемою 19. O n OH n O O NH2 O O n = 1,2,3,4,5 19a N H 19b Схема 19 N H H N 19c n 57 84050 Окислювання відповідного спірту (19a), яке здійснюється за допомогою придатного для окислювання способу, як наприклад, за допомогою Nметилморфоліноксиду та тетрапропіламмонийперрутенату, у розчиннику, такому як дихлорметан, у результаті дає альдегід (19b). Відбудовне алкілювання третбутилкарбазату за допомогою вищезгаданого альдегіду у результаті дає необхідний Nалкільований структурний блок (19c). Альтернативно, будь-яке необхідне похідне гідразину, таке як морфолін-1-іламін, піперидин-1-іламін або інший 58 їм подібний, може бути використане замість третбутилкарбазату для взаємодії з альдегідом 19b. Схема 20 ілюструє синтетичні послідовності для структурних блоків, придатних для одержання сполук, де "крайній" азот гідразинової групи є алкільованим, або за допомогою a-ненасиченого алкільного ланцюга, придатного для наступного формування макроциклу, або за допомогою іншої придатної алкільної групи. 1) 2) Р2 сполучення Р2 сполучення R являє собою C1-C6-алкіл або wненасичений C5-C11-алкільний ланцюг n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Схема 20 Взаємодія відповідно захищеного похідного гідразину, наприклад, третбутилового ефір у (1,3діоксо-1,3-дигідроізонидол-2-іл) карбамінової кислоти (20a), який легко може бути отриманий кваліфікованим фахівцем у даній галузі, з необхідним спіртом R-OH, в умовах за Mitsunobu у результаті дає N-алкільовану сполуку гідразина (20b). Вилучення фталімідогрупи, яке здійснюється за допомогою обробки гідразином або похідним гідразину, таким як гідразингідрат або гідразинацетат, у результаті дає карбазат (20c). Вищезгаданий первинний амін може бути потім або пов'язаний з O HO R8 H N N O O 21a будь-яким необхідним фрагментом P2 із застосуванням кожного з вищевказаних способів, що у результаті дає похідне сечовини (20d), або, альтернативно, може бути додатково алкільованим із застосуванням, наприклад, способу відбудовного амінування, який представлено Схемою 19, з наступним зв'язуванням з фрагментом P2, як описано раніше, що у результаті дає сполуку 20e. Схема 21 являє собою характерний приклад зв'язування структурного блоку P3, що містить гідразин, із циклопентановим структурним кістяком, з наступною макроциклізацією. O O O + O N N n Rd 21b n = 1, 2, 3, 4, 5 59 84050 O R8 O O O N N n 60 H N N O R8 O O O O N N H N N O O O O O n 21c 21d Схема 21 Зв'язування похідного карбазату (21b) зі структурним блоком P2-P1 (21a) із застосуванням стандартних умов пептидного зв'язування ур дає проміжну сполуку (21c). Замикання циклу (21 c) за допомогою реакції олефінового обміну, яка представлена Схемою 18, у результаті дає макроциклічну сполук у (21d). Термін "N-захисна група" або "N-захищений", який використано у цьому описі, являє собою групи, призначені для захисту N-кінців амінокислоти або пептиду, або для захисту аміногрупи від небажаних взаємодій у ході синтезу. Звичайно вживані N-захисні групи описані у [публікації Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981)], включеному до цього опису за допомогою посилання. N-захисні групи включають ацильні групи, такі як формил, ацетил, пропионіл, пивалоїл, третбутилацетил, 2хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, o-нітрофеноксиацетил, aхлорбутирил, бензоїл, 4-хлорбензоїл, 4бромбензоїл, 4-нітробензоїл тощо; сульфонільні групи, такі як бензолсульфоніл, п-толуолсульфоніл тощо, карбамат-утворюючі групи, такі як бензілоксикарбоніл, п-хлорбензілоксикарбоніл, пметоксибензілоксикарбоніл, п-нітробензілоксикарбоніл, 2-нітробензілоксикарбоніл, пбромбензілоксикарбоніл, 3,4-диметоксибензілоксикарбоніл, 4-метоксибензілоксикарбоніл, 2-нітро4,5-диметоксибензілоксикарбоніл, 3,4,5триметоксибензілокси-карбоніл, 1-(п-бифенілил)-1метилутоксикарбоніл, a,a-диметил-3,5диметоксибензілоксикарбоніл, бензгидрілоксикарбоніл, третбутокси-карбоніл, диізопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксикарбоніл, утоксикарбоніл, метоксикарбоніл, аллілоксикарбоніл, 2,2,2трихлорутоксикарбоніл, феноксикарбоніл, 4нітрофеноксикарбоніл, флуореніл-9-метоксикарбоніл, циклопентілоксикарбоніл, адамантілоксикарбоніл, циклогексілоксикарбоніл, фенілтіокарбоніл тощо; алкільні групи, такі як бензил, трифенілметил, бензілоксиметил тощо; та силільні групи, такі як триметилсиліл тощо. Кращі N-захисні групи включають формил, ацетил, бензоїл, пивалоїл, третбутилацетил, фенілсульфоніл, бензил, третбутоксикарбоніл (BOC) та бензілоксикарбоніл (Cbz). Термін «гідрокси-захисна група», який використано у цьому описі, являє собою замісник, що захищає гідроксильні групи від небажаних взаємодій у ході синтезу, такі як O-захисні групи, описані у [публікації Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))]. Гідрокси-захисні групи включають заміщені прості метилові ефіри, наприклад, метоксиметил, бензілоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2(триметилсилил)етоксиметил, третбутил та інші прості ефіри нижчих алкілів, таких як ізопропіл, етил та, особливо, метил, бензил- та трифенілметил; прості тетрагідропіраніловие ефіри; заміщені прості етилові ефіри, наприклад, 2,2,2трихлоретил; прості силілові ефіри, наприклад, триметилсиліл, третбутилдиметилсиліл та третбутилдифенілсиліл; та складні ефіри, отримані при взаємодії гідроксильної групи з карбоновою кислотою, наприклад, ацетат, пропіонат, бензоат тощо. В умовах терапії, обумовлених флавівірусом, таким як HCV, сполуки формули I звичайно вводять у кількості, що дозволяє досягти рівня в плазмі близько 100-5000нМ, наприклад, 300-2000нМ. Це відповідає дозуванню, залежно від біологічної доступності складу, від 0,01 до 10мг/кг/день, переважно від 0,1 до 2мг/кг/день. Типове дозування для дорослої людини стандартних розмірів становить приблизно від 0,05 до 5г у день, переважно від 0,1 до 2г, наприклад, 500-750мг, від одної до чотирьох стандартних доз на день. Як й для всіх фармацевтичних засобів, дозування залежать від розмірів пацієнта та стану обміну речовин пацієнта, а також рівня інфекції, та повинно бути скоректованим відповідно до наявних обставин. Згідно з корисним практичним приписанням антивірусотерапії, сполуки формули I звичайно вводять разом з іншими HCV-терапевтичними засобами, щоб уникнути генерації мутантів, що «вислизнули» від ліків. Приклади таких додаткових HCV-антивірусотерапій включають рибавірин, інтерферони, включаючи пегильовані інтерферони. Крім того, ряд нуклеозидних аналогів та інгібіторів протеази перебувають в стадії клінічної або доклінічной розробки та може бути придатний для спільного введення із сполуками даного винаходу. Відповідно до іншого аспекту, винахід представляє композицію, що містить сполуки формули I та, щонайменше, один додатковий HCVантивірусний засіб у стандартній лікарській формі, такої, як наведені нижче лікарські форми, але, переважно, у вигляді таблетки для перорального введення або капсули, або рідкої суспензії або розчину для перорального введення або ін'єкцій. Подальший аспект винаходу стосується способу лікування або профілактики флавівірусной інфекції, такий як HCV, що включає послідовне або одночасне введення сполуки формули I та, щонайменше, одного додаткового HCV-антивірусного засобу. Близький аспект винаходу стосується індивідуального пакета для пацієнта, що включає першу фармацевтичну композицію, переважно в