Інгібітори віл-протеази

1. Сполука, що має формулу UA (21) 20031110768 (22) 11.06.2002 (24) 15.11.2006 (86) PCT/US02/18548, 11.06.2002 (31) 60/297,460 (32) 11.06.2001 (33) US (31) 60/297,729 (32) 11.06.2001 (33) US (46) 15.11.2006, Бюл. № 11, 2006 р. (72) Кейнон Кох Стейсі, US, Еліґзендер Теріз Н., US, Барвіан Марк Р., US, Болтон Ґері Л., US, Бойер Фредерік І.,, US, Берк Бенджамін Дж., US, Голлер Тод П., US, Джуелл Таня М., US, Джосюла Вара Прасад, US, К'юсера Дейвід Дж., US, Лінтон Марія А., US, Мейчак Джеф Дж., US, Мітчелл Леннерт Дж.,, US, Мерфі Сін Т., US, Райк Зіґфрід Г., US, Скаліцкі Доналд Дж., US, Тетлок Джон Г., US, Варні Майкл Д., US, Верджіл Скотт С., US, Ворленд Стівен Т., US, Мелнік Майкл , US, Веббер Стівен І., US (73) АҐУРОН ФАРМАСУТІКАЛЗ, ІНК., US (56) MIMOTO T ET AL: "Structure-Activity Relationship of Small-Sized HIV Protease Inhibitors Containing Allophenylnorstatine" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol.42, no.10, 24.04.1999, XP002192452 2 (19) 1 3 77180 4 Rx H CH3 HO , де R означає Н; Z означає S, SO або SO2; R3, R4, R5, R8 і R8’, кожний незалежно, означають Н; і R6 і R7, кожний незалежно, означають метил; або її проліки, фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Сполука, проліки, фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват за п. 1, що має формулу: N H х R8 R8' O O N H R1 N H CH3 R6 N H R5 R2 X O O O N H OR3 R4 N CH3 R1 N H CH3 , N CH3 CH3 OH S CH3 , O O N H NH CH3 N OH S CH3 , R5 O N CH3 HO O O O N H R2' NH CH3 N OH S R7 CH3 , H3C CH3 R6 Z R5 O O N H N H3C . 5. Сполука за п. 1, в якій R2 означає С2-С6 алкенільну групу. 6. Сполука за п. 1, в якій R2 означає С2-С6 алкінільну групу. 7. Сполука, вибрана з: O O Z N OR3 R4 HO S R6 R2 X O CH3 N O HO R2' . 4. Сполука, проліки, фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват за п. 1, що має формулу: O CH3 CH3 R7 N R8' , CH3 O . 3. Сполука, проліки, фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват за п. 1, що має формулу: R8 N OH O HO Z R4 R1 O O CH3 R2' R7 OR3 R8' S H N N R8 CH3 N OH O HO NH R2 X O CH3 O O O OH S CH3 N H NH CH3 N OH S CH3 , H3 C CH3 HO , O O O HO NH CH3 N CH3 O O O N H CH3 N OH CH3 NH S CH3 , 5 77180 6 CH3 CH3 HO N H CH3 O O O CH3 NH F CH3 N OH S CH3 O O O N H NH CH3 N OH S CH3 , , CH3 CH3 CH3 HO N H HO O O O N H NH CH3 N OH S CH3 O O O NH CH3 N OH S CH3 CH3 , та CH3 CH3 HO N H CH3 O O O NH HO CH3 N OH S CH3 , HO N H CH3 N H CH3 S HO , HO O O HO H3 C N H OH S CH3 O N H N OH CH3 CH3 N S CH3 H CH3 CH3 , NH CH3 O O O N H CH3 N OH NH S CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 11. Сполука формули: CH3 S O CH3 S N OH CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 10. Сполука формули: NH N O NH N OH O O HO HO O N H CH3 CH3 , H CH3 O O O NH S H3C CH3 CH3 OH N H CH3 CH3 N O S або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 9. Сполука формули: O O OH ; або її проліки, фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 8. Сполука формули: CH3 OH CH3 N NH N O HO O O O N H NH F CF3 CH3 O O O , 7 H3C CH3 77180 8 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 14. Сполука формули: CH3 CH3 HO O O O N H NH CH3 N OH CH3 S CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 12. Сполука формули: CH3 O O O HO N H NH CH3 N OH S CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 15. Сполука формули: H CH3 O O HO O N H NH CH3 N OH S CH3 HO CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 13. Сполука формули: CF3 CH3 HO O O O N H N H N OH NH CH3 S CH3 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 16. Сполука за п. 4, в якій Z означає S. NH CH3 N OH H3 C O O O S CH3 Цей винахід стосується нових сполук які корисні як інгібітори ВІЛ-протеази та застосування таких сполук як антивірусних агентів для лікування ВІЛ-інфікованих осіб. Цей винахід також стосується способів отримання цих сполук та інтермедіатів що є корисними при їх отриманні. Синдром набутого імунодефіциту (СНІД) викликає поступове руйнування імунної системи тіла, а також прогресивне погіршання центральної та периферійної нервових систем. Після свого початкового виявлення на початку 1980-х СНІД швидко поширився та зараз досяг епідемічного співвідношення у відносно обмеженому секторі популяції. Інтенсивні дослідження призвели до виявлення відповідального агенту Т-лімфотропічного ретровірусу lll людини (HTLV-llІ), зараз більш звичайно відомого як вірус імунодефіциту людини або ВІЛ. ВІЛ є членом класу вірусів, відомих як ретровіруси. Ретровірусний геном складається з РНК, яка перетворюється у ДНК зворотною транскрипцією. Ця ретровірусна ДНК далі стабільно інтегрується у хромосому клітини-хазяїна та, застосовуючи реплікативні механізми клітин-хазяїна продукує нові ретровірусні частинки та передає інфекцію до інших клітин. ВІЛ, як виявлено, має конкретну спорідненість до клітин Т-4-лімфоцитів людини, які грають життєво важливу роль у імунній системі організму. ВІЛ-інфекція цих білих клітин крові різко зменшує популяцію цих білих клітин. В кінцевому рахунку імунна система стає неоперативною та неефективною проти різних опортуністичних хвороб, як-то, серед іншого, пневмоцистна пневмонія, саркома Капоші, та рак лімфатичної системи. Хоча точний механізм утворення та діяльності вірусу ВІЛ не є зрозумілим, ідентифікація вірусу призвела до деякого прогресу у боротьбі з хворобою. Наприклад, ліки азидотимідин (AZT) виявлені як ефективні для інгібування зворотної транскрипції ретровірусного геному вірусу ВІЛ, даючи тим можливість боротьби, хоча і не виліковування, для пацієнтів, уражених СНІД. Пошук ліків що можуть виліковувати або щонайменше забезпечувати поліпшення способів боротьби зі смертельним вірусом ВІЛ продовжується. Ретровірусна реплікація звичайно характеризується пост-трансляційним процесингом полі протеїнів. Цей процесинг супроводжується кодованим вірусом ВІЛ-протеазним ферментомю Це дає повністю розвинені поліпептиди, що далі сприятимуть утворенню та функціонуванню інфекційного вірусу. Якщо цей молекулярний процесинг є пригнічується, то нормальне продукування ВІЛ є обмеженим. Тому, інгібітори ВІЛ-протеази можуть функціонувати як агенти проти вірусу ВІЛ. ВІЛ-протеаза є одним з трансльованих продуктів гену структурного білку ВІЛ роl. Ця ретровірусна протеаза зокрема розщеплює інші структурні поліпептиди на дискретних ділянках для вивільнення цих знову активованих структурних білків та ферментів, таким чином призводячи до дієздатності віріонної реплікації. Як таке, інгібування ВІЛпротеази ефективними сполуками може попереджати провірусну інтеграцію інфікованих Тлімфоцітгїв протягом ранньої фази циклу розвитку 9 77180 10 ВІЛ-1, а також інгібувати вірусний протеолітичний аліфатична група; процесинг протягом його пізньої стадії. Крім того, де будь-який з вказаних заміщених алкілу, алінгібітори протеази можуть мати переваги як більш кенілу або алкінілу заміщено одним або більше підхожі, довше діючими у вірусі, та менш токсичпридатними замісниками ними, ніж зараз доступні ліки, можливо внаслідок за умови, що вказані 5- або 6-членні моноїх специфічності стосовно ретровірусної протеази. циклічні гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або Споріднені інгібітори ВІЛ-протеази описано, гетероарил містять щонайменше два гетеро атонаприклад, у патенті США №5962640, патенті США ми, коли R2 представляє заміщений феніл, замі№5932550, патенті Австралії №705193, патентній щений фенілалкіл, заміщений або незаміщений заявці Канади №2179935, Європейській патентній фенілалкеніл або заміщений або незаміщений заявці №0751145 та патентній заявці Японії фенілалкініл; або №100867489. Інші споріднені інгібітори ВІЛза умови, що вказані алкільна, алкенільна або протеази описано [К. Yoshimura, et al., Proct Nad. алкінільна частини з вказаних заміщених фенілалAcad Sci. USA, 96, 8675-8680 (1999) та Т. Mimoto, кілу, фенілалкенілу або фенілалкінілу, заміщені et al, J. Med.Chem., 42, 1789-1802(1999)]. одним або більше замісниками, вибраними з груІснуюче лікування ВІЛ-інфікованих осіб сполупи: галоген або кето; або ками, що інгібують ВІЛ-протеазу, призвело до розза умови, що вказані заміщені феніл або фенівитку мутантних вірусів, що мають протеази, що є льна частина з вказаних заміщених фенілалкілу, резистентними до інгібіторної дії цих сполук. Отже, фенілалкенілу або фенілалкінілу заміщено одним для того, щоб бути ефективними, нові інгібітори або більше придатними замісниками, що не є гаВІЛ-протеази повинні бути ефективними не тільки логеном або метилом. проти природних штамів ВІЛ, але повинні також Представлений винахід стосується сполук нивиявляти ефективність проти нових мутантних жченаведеної формули І та їх проліків, фармацевштамів, що з'явилися i є резистентними до комертично активних метаболітів та фармацевтично ційно придбаних підхожих інгібіторів протеази. прийнятних солей та сольватів, що інгібують проВідповідно, необхідна розробка нових інгібіторів, теазу, кодовану вірусом імунодефіциту людини націлених на ВІЛ-протеазу у природних та мутант(ВІЛ) типу 1 (ВІЛ-1) або типу 2 (ВІЛ-2), а також їх них штамах ВІЛ. мутантними штамами. Ці сполуки є корисними при Винахід стосується сполук, корисних при інгілікуванні інфекції ВІЛ та лікуванні синдрому набубуванні активності ВІЛ-протеази, формули І: того імунодефіциту (СНІД). Сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтичні композиції представленого винаходу можна використовувати поодинці або у комбінації з іншими антивірусними засобами, імуномодуляторами, антибіотиками або вакцинами. Сполуки представленого винаходу можна також перетворити у проліки, дериватизацією звичайними способами. Розкриті способи лікування СНІД, способи лікування ВІЛ-інфекцiї та способи інгібування ВІЛ-протеази. Згідно з використовуваною у рівні техніки доде: мовленістю використовують тут у структурних R1 представляє 5- або 6-членну моно-циклічну формулах для позначення зв'язку, що є точкою карбоциклічну або гетероциклічну групу, де вказаприєднання групи або заміснику до серцевинної на карбоциклічна або гетероциклічна група є насиабо каркасної структури. ченою, частково ненасиченою або повністю ненаЯк це використано тут, термін "аліфатичний" сиченою та є незаміщеною або заміщеною одним репрезентує насичений або ненасичений вуглевоабо більше придатними замісниками; день з лінійним або розгалуженим ланцюгом що R2 представляє заміщений алкіл, заміщений містить від 1 до 10 атомів карбону, які можуть бути або незаміщений алкеніл, заміщений або незамінезаміщеними або заміщеними одним або більше щений алкініл, заміщений феніл, заміщений феніпридатними замісниками, що описані нижче. Терлалкіл, заміщений або незаміщений фенілалкеніл мін "аліфатичний" охоплює алкіл, алкеніл та алкіабо заміщений або незаміщений фенілалкініл, ніли. R2' представляє Η або заміщений або незаміЯк це використано тут, термін "алкіл" репрезещений С1-С4алкіл; нтує насичений або ненасичений вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше приX представляє , де Rx представляє датними замісниками, що описані нижче. Типові Η або один або більше придатних замісників алкільні замісники включають, але без обмеження, Ζ представляє S, О, SO, SO2, СН2 або CFH; метил (Me), етил (Et), пропіл, ізопропіл, бутил, ізоR представляє Η або заміщений або незамібутил, трет-бутил, тощо. Термін "нижчий алкіл" щений С1-С4алкіл стосується алкілу, що містить від 1 до 6 атомів R4, R5, R6 тa R7 незалежно вибрані з групи: Η карбону. або С1-С6алкіл; а Термін "алкеніл" репрезентує насичений або R8 та RB незалежно вибрані з групи: Η галоген ненасичений вуглеводень з лінійним або розгалуС1-С4аліфатична група або С1-С4галогензаміщена 11 77180 12 женим ланцюгом, що містить один або більше понеароматичні моноциклічні, дициклічні, або трицидвійних зв'язків карбон-карбон, i має 2-10 атомів клічні вуглеводні, що містять від 4 до 14 атомів карбону, які можуть бути незаміщеними або замікарбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісникащеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Типові алкенільні замісники ми, що описані нижче та містити щонайменше включають, але без обмеження, етеніл, пропеніл, один подвійний зв'язок карбон-карбон. Типові мобутеніл, аліл, пентеніл тощо ноциклічні циклоалкеніли включають групи, що Термін "алкініл" репрезентує насичений або мають 4-8, переважно 5-6 атомів карбону, як-то ненасичений вуглеводень з лінійним або розгалуциклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, женим ланцюгом, що містить один або більше поциклогептеніл тощо. Ілюстративні приклади циктрійних зв'язків карбон-карбон, i має 2-10 атомів лоалкенілів включають такі: карбону, які можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Алюнільна частина може також мати один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон. Типові алкінільні замісники включають, але без обмеження етиніл, бутиніл, пропі"Арил" репрезентує групу, що містить ароманіл (пропарпл) ізопропініл, пентиніл, гексиніл тощо. тичний, моновалентний моноциклічний, дициклічТермін "карбоциклічний" репрезентує насичений, або трициклічний радикал, що містить від 6 до ну, частково насичену або повністю ненасичену 18 кільцевих атомів карбону, які можуть бути не(ароматичну) циклічну вуглеводневу групу, що заміщеними або заміщеними одним або більше містить від 3 до 14 атомів карбону, які можуть бути придатними замісниками, що описані нижче. Ілюснезаміщеними або заміщеними одним або більше тративні приклади арилів включають такі: замісниками, що описані тут нижче. Термін "карбоциклічний" охоплює моно-, ди- та три-циклічні насичені, частково насичені або повністю ненасичені вуглеводневі групи наприклад, циклоалкіл, циклоалкеніл та арили. Термін "карбоциклічний" також охоплює ди- та три-циклічні вуглеводневі групи, які містять будь-які комбінації кільцевих частин, що є Термін "карбоциклічний" також охоплює змінасиченими, частково насиченими або повністю шані дита три-циклічні циклоалкіненасиченими (ароматичними). Частково насичені ли/циклоалкеніли/арили, які можуть бути незамікарбоцикли включають наприклад, дигідро-арени щеними або заміщеними одним або більше (наприклад, інданіл) або тетрагідро-арени (наприпридатними замісниками, що описані нижче. Ілюсклад, тетрагідронафталін), де будь-яке одне або тративні приклади таких змішаних ди- та трициклібільше з місць насичення можуть існувати у будьчних груп включають такі: якій кільцевій частині карбоциклу. На додаток зрозуміло, що зв язування між будь-якою ди- або три-циклічною карбоциклічною групою та будь-яким іншим замісником або змінною складовою групою може бути на будь-якій придатній позиції карбоциклу. Термін "карбоциклічно-аліфатична" група охоплює аліфатичні групи, що мають карбоциклічний замісник (наприклад фенілметил-(бензил), фенілетил-, циклопропілмеЗрозуміло, що зв'язування або заміщення тил-, тощо) де їх карбоциклічна частина та аліфабудь-якої ди-циклічної або три-циклічної карбоциктична частина можуть бути незалежно заміщеними лічної або гетероциклічної групи, описаної тут, одним або більше придатними замісниками може бути у будь-якій придатній позиції на будь"Циклоалкіл" репрезентує групу що містить якому кільці. неароматичні моноциклічні, дициклічні або трициІлюстративні приклади такого зв'язування у клічні вуглеводні що містять від 3 до 14 атомів змішаних ди- та три-циклічних карбоциклічних грукарбону, які можуть бути незаміщеними або заміпах включають такі: щеними одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Типові циклоалкіли включають моноциклічні кільця, що мають 3-8 атомів карбону, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Ілюстративні приклади циклоалкілів включають такі: "Циклоалкеніл" репрезентує групу, що містить 13 де R1 представляє будь-який придатний замісник. Термін "гетероциклічний" репрезентує насичену, частково насичену, або повністю ненасичену (ароматичну) циклічну групу, що містить від 3 до 18 кільцевих атомів і включає від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру та може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, що описані тут нижче. Термін "гетероциклічний" охоплює моно-, ди- та три-циклічні насичені, частково насичені, або повністю ненасичені гетероатомо-вмісні циклічні групи; наприклад, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл та гетероарил. Термін "гетероциклічний" також охоплює ди- та три-циклічні групи, які містять будь-яку комбінацію кільцевих частин, що є насиченими, частково насиченими, або повністю ненасиченими (ароматичними). Частково насичені гетероцикли включають, наприклад, дигідрогетероарени (наприклад, дигідроіндол) або тетрагідрогетероарени (наприклад тетрагідрохінолін), де будь-яке одне або більше місць насичення можуть існувати у будь-якій кільцевій частині гетероциклу. На додаток, зрозуміло, що зв'язування між будьякою ди- або три-циклічною гетероциклічною групою та будь-яким іншим замісником або змінною складовою може відбуватися у будь-якій придатній позиції гетероциклу (тобто, нема обмежень, щоб замісник або змінна складова повинні бути зв'язані з гетероатомо-вмісною складовою ди- або трициклічної гетероциклічної групи). Термін "гетероциклічно-аліфатична" група охоплює аліфатичні групи, що мають гетероциклічний замісник (наприклад, піридилметил-, тіазолілметил-, тетрагідрофуранілметил-, тощо) де їх гетероциклічна складова та аліфатична складова можуть бути незалежно заміщеними одним або більше придатними замісниками. "Гетероциклоалкіл" репрезентує групу, що містить насичений моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 3-18 кільцевих атомів і включає 1-5 гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру, та може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше придатними замісниками, що описані нижче. Ілюстративні приклади гетероциклоалкілів включають, але без обмеження, азетидиніл, піролідил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, тетрагідро-2Н-1,4-тіазиніл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,4діоксаніл, 1,3-оксатіоланіл, 1,3-оксатіаніл, 1,3дитіаніл, азадицикло[3,2,1]октил, азадицикло[3,3,1]ноніл, азадицикло[4,3,0]ноніл, оксадицикло[2,2,1]гептил, 1,5,9-триазациклододецил, тощо. Ілюстративні приклади гетероциклоалкіли включають такі: 77180 14 де R представляє Η, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І, а зв'язок, позначений як , репрезентує зв'язування з будьякою поверхнею ди-циклічного угрупування (тобто, ендо або екзо). Термін "гетероциклоалкеніл" репрезентує неароматичний, моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 418 кільцевих атомів і може включати від 1 до 5 гетероатомів вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру та може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше придатними замісниками, що описані нижче, і містить щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон або один подвійний зв'язок карбон-гетероатом. Типові моноциклічні гетероциклоалкеніли включають групи, що мають 4-8, переважно 5-6 кільцевих атомів. Ілюстративні приклади гетероциклоалкенілів включають, але без обмеження, дигідрофурил, дигідропіраніл, ізоксазолініл, дигідропіридил, тетрагідропіридил, тощо. Ілюстративні приклади гетероциклоалкенілів включають такі: де R представляє Н, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І. "Гетероарил" репрезентує групу, що містить ароматичний моновалентний моноциклічний, дициклічний, або трициклічний радикал, що містить 5-18 кільцевих атомів, включаючи від 1 до 5 гетероатомів вибраних з нітрогену, оксигену та суль 15 77180 16 фуру та може бути незаміщеним або заміщеним ли/гетероциклоалкеніли/гетероарили, які можуть одним або більше придатними замісниками, що бути незаміщеними або заміщеними одним або описані нижче. Як це використано тут, термін "гебільше придатними замісниками, що описані нижтероарил" також охоплює N-оксидне похідне (або че. Ілюстративні приклади таких змішаних ди- та Ν-оксидні похідні, якщо гетероарил містить більше три-циклічних гетероциклічних груп включають одного нітроген так, що може бути утворено більтакі: ше одного N-оксидного похідного) нітрогеновмісних гетероарилів, описаних тут. Ілюстративні приклади гетероарилів включають, але без обмеження, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, фурил, ізотіазоліл, фуразаніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, бензо[b]тієніл, нафто[2,3-b]тіантреніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатіеніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксіалініл, хінзолініл, бензотіазоліл, бензімідазоліл, тетрагідрохінолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, ізотіазоліл, фенотіазиніл, та феноксазиніл. ІлюстраІлюстративні приклади такого зв'язування у тивні приклади N-оксидних похідних гетероарилу змішаних ди- та три-циклічних гетероциклічних включають, але без обмеження, піридил-N-оксид, групах включають такі: піразиніл-N-оксид, піримідиніл-N-оксид, піридазиніл-N-оксид, триазиніл-N-оксид, ізохіноліл-N-оксид, та хіноліл-N-оксид. Наступні приклади гетероарилів включають такі угрупування: де R' представляє будь-який придатний замісник. де R представляє Η, алкіл, гідроксил або репрезентує сполуку формули І. Термін "гетероциклічний" також охоплює дита три-циклічні гетероциклоалкі У сполуках цього винаходу, алкіли, алкеніли та алкініли можуть бути заміщеними, як варіант, одним або більше придатними замісниками, незалежно вибраними з групи: феніл, нітро, аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, циклоалкілокси, циклоалкілалкілокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкілокси, гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкілокси, гетероарилокси, алкіл карбоніл, алкенілкарбоніл, алкінілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, алкенілоксикарбоніл, алкінілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, алкінілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето (оксо), тіокето, сульфо, алкіламіно, алкеніламіно, алкініламіно, циклоалкіламіно, циклоалкеніламіно, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероциклоалкеніламіно, гетероариламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкініламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніп, циклоалкеніламіно, ариламінокарбоніл, гетероци 17 77180 18 клоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкенілкарбоарилтioкарбоніламіно, гетероциклоалніл, гетероариламінокарбоніл, діалкіламінокарбокілтioкарбоніламіно, гетероарилтioкарбоніламіно, ніл, алкілам і ноті окарбоніл, циклоалкіламінотіоалкілсульфонілокси, арилсульфонілокси, алкілсукарбоніл, ариламінотіокарбоніл, льфоніламіно, арилсульфоніламіно, меркапто, гетероциклоалкіламінотіокарбоніл, гетероариламіалкілтio, галогеналкілтio, арилтіо та гетероарилтіо, нотіокарбоніл, діалкіламінотіокарбоніл, алкілсульде будь-які алкільні алкіленові i арильні, циклоалфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсулькільні, циклоалкенільні, гетероциклоалкільні, гетефеніл, алкілкарбоніламіно, роциклоалкенільні, гетероарильні частини предциклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, геставлені у вищенаведених замісниках, можуть тероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбонібути самі заміщеними. Переважні "придатні замісламіно, алкілтіокарбоніламіно, циклоалкілтіокарники" включають алкіл алкені, алкініл, арил, цикбоніламіно, арилтіокарбоніламіно, лоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, галоген, гетероциклоалкілтіокарбоніламіно, гетероарилтіогідроксил, алкокси, алкілендioкси, арилокси, циккарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсульфолоалкокси, гетероарилокси, алкілтio, галогеналнілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламікілтio та карбоксил. Алкільні, алкіленові, циклоално, меркапто, алкілтіо, галогеналкілтіо, арилтіо та кільні, гетероциклоалкільні, арильні та гетероарилтіо, де будь-які алкільні, алкенільні, гетероарильні частини будь-яких вищенаведених алкінільні, арильні, циклоалкільні, циклоалкенільні, замісників можуть бути заміщеними як варіант гетероциклоалкільні, гетероциклоалкенільні, гетеодним або більше замісниками незалежно вибрароарильні частини, представлені у вищенаведених ними з груп: алкіл, галогеналкіл, нітро, аміно, алкізамісниках, можуть бути самі заміщеними. Алкільламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, ні, алкенільні, алкінільні, циклоалкільні, циклоалгалогеналкокси, меркапто, алкілтio, галогеналкенільні, гетероциклоалкільні, гетероциклоалкенікілтio або арилтio. льні, арильні, та гетероарильні частини будь-яких Наприклад у сполуках цього винаходу заміщевищенаведених замісників можуть бути заміщенині феніл або фенільна частина R2 можуть включами, як варіант одним або більше замісниками, нети щонайменше один замісник (не галоген або залежно вибраними з групи: алкіл (крім алкілу), метил) вибраний з групи галогеналкіл, гідроксіалгалоген алкіл, арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкоксіалкіл, алкілкарбонікіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналколалкіл, галогеналкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкси, арилокси, меркапто, алкілтio, галогеналкілтio кілтioалкіл, галогеналкілтioалкіл, арилтioалкіл, або арилтіо. ціаноалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, алкеніл, У сполуках цього винаходу заміщені карбоцикалкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцилічні або гетероциклічні групи можуть бути заміклоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил, нітро, щеними, як варіант, одним або більше придатними аміно, ціано, гідроксил алкокси, галогеналкокси, замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, алкенілокси, алкінілокси, алкілендioкси, арилокси, галоген алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілалкілокси, циклоалкециклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкенілокси, циклоалкенілалкілокси, гетероциклоалконіл, гетероарил, нітро аміно, ціано, галоген, гідроккси, гетероциклоалкілалкілокси, гетероциклоалкесил, алкокси, галогеналкокси, алкенілокси, алкінінілокси, гетероциклоалкенілалкілокси, локси, алкілендioкси, арилокси, циклоалкілокси, гетероарилокси, алкілкарбоніл, алкілокси, карбоциклоалкілалюлокси, циклоалкенілокси, циклоалніл, алкілкарбонілокси, арилкарбоніл, арилкарбокенілалкілокси, гетероциклоалкокси, гетероциклонілокси, арилоксикарбоніл, циклоалкілкарбоніл, алкілалкілокси, гетероциклоалкенілокси, гетероцициклоалкілкарбонілокси, циклоалкілоксикарбоніл, клоалкенілалкілокси, гетероарилокси, гетероарилкарбоніл, гетероарилкарбонілокси, геалкілкарбоніл, алкілоксикарбоніл, алкілкарбонілоктероарилоксикарбоніл, гетероциклоалкілкарбоніл, си, арилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикаргетероциклоалкілкарбонілокси, гетероциклоалкілобоніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкіл, карбонілокксикарбоніл, карбоксил, карбамоїл, форміл, кето си, циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, (оксо), тioкето, сульфо, алкіламіно, циклоалкіламігетероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, но, ариламіно, гетероциклоалкіламіно, гетероаригетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарламіно, діалкіламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалбонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбоккіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, сил, карбамоїл, форміл, кето (оксо), тioкето, сульгетероциклоалкіламінокарбоніл, гетероариламінофо, алкіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, карбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкіламігетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкінотioкарбоніл циклоалкіламінотioкарбоніл, арилаламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокармінотioкарбоніл, боніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламіногетероциклоалкіламінотioкарбоніл, гетероариламікарбоніл, гетероариламінокарбоніл, нотюкарбоніл, діалкіламінотюкарбоніл, алкілсульдіалкіламінокарбоніл, алкіламінотюкарбоніл, цикфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульлоалкіламінотioкарбоніл, ариламінотioкарбоніл, феніл, алкілкарбоніламіно, гетероциклоалкіламінотioкарбоніл, гетероариламіциклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, генотioкарбоніл, діалкіламінотioкарбоніл, алкілсультероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніфоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, арилсульламіно, алкілтюкарбоніламіно, циклоалфеніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіл, кілтioкарбоніламіно, арилтюкарбоніламіно, карбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероциклоалгетероциклоалкілтюкарбоніламіно, гетероакілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніл, аміно, алрилтioкарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсукілтioкарбоніламіно циклоалкілтioкарбоніламіно, льфонілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоні 19 77180 20 ламіно, меркапто, алкілтio, галогеналкілтio, тил), бензил та заміщений бензил), тощо. Коли R2 арилтio та гетероарилтio, де будь-як алкільні, алта R2', узяті разом, є придатною нітроген-захисною кіленові, арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкігрупою, придатні замісники R2/R2' включають фтальні, гетероарильні частини, представлені у вищелімідо та стабаз (1,2-біс(діалкілсиліл))етилен). наведених замісниках можуть бути самі Терміни "галоген" репрезентують хлор, флуор, заміщеними. Переважні "придатні замісники" бром або йод. "Гетероцикл" означає гетероарил включають алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалабо гетероциклоалкіл. "Ацил" означає радикал кіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, галоген, гідрокC(O)-R де R представляє заміщений або незамісил, алкокси, алкілендioкси арилокси, циклоалкокщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл си, гетероарилокси, алкілтio, галогеналкілтio та або гетероарил. "Ацилокси" означає радикал карбоксил. Алкільні, алкіленові арильні, циклоалOC(O)-R, де R представляє заміщений або незакільні, гетероциклоалкільні, гетероарильні частини міщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл будь-якого з вищенаведених замісників можуть або гетероарил. "Тioацил" означає радикал -C(S)бути заміщеними, як варіант, одним або більше R, де R представляє заміщений або незаміщений замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гегалогеналкіл, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламітероарил. "Сульфоніл" означає дирадикал -SO2-. но, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, "Сульфеніл" означає дирадикал -SO-. "Сульфо" меркапто, алкілтio, галогеналкілтio або арилтio. означає радикал -SO2H. "Гідрокси" означає радиЯкщо замісники самі не сумісні зі способами кал -ОН. "Амін" або "аміно" означає радикал -NH2. синтезу цього винаходу, замісник може бути захи"Алкіламіно" означає радикал -NHRa, де Ra предщеним придатною захисною групою, що є стабільставляє алкіл. "Діалкіламіно" означає радикал ною в умовах використовуваної у цих способах NRaRb, де Ra та Rd, кожний, незалежно представреакції. Захисну групу можна видалити у придатляють алкіл, та означає гетероциклоалкіли, де Ra ний час у послідовності реакцій способу для зата Rb, узятi разом утворюють гетероциклічне кільбезпечення потрібного інтермедіату або цільової це, що включає аміновий нітроген. "Алкокси" ознасполуки. Придатні захисні групи та способи для чає радикал -ORa, де Ra представляє алкіл. Типові захисту та зняття захисту відмінних замісників, алкоксигрупи включають метокси, етокси, пропоквикористовуючи такі придатні захисні групи, добре си, тощо. "Нижчі алкокси" групи мають алкільну відомі фахівцям; приклади можна знайти у [Τ. частину, що має від 1 до 4 атомів карбону. "АлкокGreene та Ρ. Wuts, Protecting Gtotips in Chemical сикарбоніл" означає радикал -C(O)ORa, де Ra Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)], представляє алкіл. "Алкілсульфоніл" означає ращо уведено тут посиланням у його повноті. У дедикал -SO2Ra, де Ra представляє алкіл. "Алкіяких випадках замісник може бути специфічно вилендioкси" означає дивалентний радикал -ORaO-, браним як реакційноздатний в умовах використоякий зв'язаний з сусідніми атомами (наприклад, вуваної у способах цього винаходу реакції. У цих сусідніми атомами на фенільному або нафтильвипадках умови реакції перетворюють вибраний ному кільці), де Ra представляє нижчий алкіл. "Алзамісник в інший замісник, що є корисним у інтеркіламінокарбоніл" означає радикал -C(O)NHRa, де медіаті у способах цього винаходу або є потрібним Ra представляє алкіл. "Діалкіламінокарбоніл" замісником у цільовій сполуці. означає радикал -C(O)NRaRb, де Ra та Rb, кожний У сполуках цього винаходу, R2 та R2', незалежнезалежно представляють алкіл. "Меркапто" ознано або узяті разом, можуть бути придатною нітрочає радикал -SH. "Алкілтio" означає радикал -SRa, ген-захисною групою. Як показано вище, нітрогенде Ra представляє алкіл. "Карбокси" означає радизахисні групи добре відомі у рівні техніки та можна кал -С(О)ОН. "Кето" або "оксо" означає дирадикал використовувати будь-яку нітроген-захисну групу, =O. "Тioкето" означає дирадикал =S. "Карбамоїл" що є корисною у способах отримання сполуки цьоозначає радикал -C(O)NH2. "Циклоалкілалкіл" го винаходу або може бути корисною у сполуках означає радикал -алкіл-циклоалкіл, де алкіл та інгібітору ВІЛ-протеази цього винаходу. Типові циклоалкіл визначені вище та представлені зв'язунітроген-захисні групи включають алкіл, заміщений вальною компоновкою, представленою у групах алкіл, карбамат, сечовин, амід, імід, єнамін, сульСН2-циклогексан або -СН2-циклогексен. "Арилалфеніл, сульфоніл, нітро, нітрозо, оксид, фосфініл, кіл" означає радикал -алкіларил, де алкіл та арил фосфорил, силіл, металорганічні групи, та групи визначені як вище, та представлені зв'язувальною боринової кислоти та боронової кислоти. Приклакомпоновкою, представленою у бензилі. "Амінокади кожної з цих груп, способи захисту нітрогеноворбонілалкіл" означає радикал -алкілС(О)NН2 та го угрупування, використовуючи ці групи, та спопредставлений зв'язувальною компоновкою, предсоби видалення цих груп з нітрогенового ставленою у групі -CH2CH2C(O)NH2. "Алкіламіноугрупування розкриті у Τ. Greene та Ρ. Wuts, вище. карбонілалкіл" означає радикал -алкілC(O)NHRa, Переважно коли R2 та/або R2' незалежно предстаде Ra представляє алкіл, та представлений зв'язувляють придатні нітроген-захисні групи, придатні вальною компоновкою, представленою у групі замісники R2 та R2' включають, але без обмеження CH2CH2C(O)NHCH3. "Алкілкарбоніламіноалкіл" карбаматні захисні групи, як-то алкілоксикарбоніл означає радикал -алкілNНС(О)-алкіл та представ(наприклад, Вос: трет-бутилоксикарбоніл) та арилений зв'язувальною компоновкою представленою локсикарбоніл (наприклад Cbz: бензилоксикарбоу групі -CH2NHC(O)CH3. "Діалкіламінокарбонілалніл або FMOC: флуорен-9-метилоксикарбоніл), кіл" представляє радикал -алкілC(O)NRaRb, де Ra алкілоксикарбоніли (наприклад, метилоксикарбота Rb, кожний, незалежно представляють алкіл. ніл), алкіл або арилкарбоніл, заміщений алкіл осо"Арилокси" означає радикал -ORC, де RC предстабливо арилалкіл (наприклад, тритил (трифенілмевляє арил. "Гетероарилокси" означає радикал 21 77180 22 ORd, де Rd представляє гетероарил. "Арилтio" локси, меркапто, алкілтio, галогеналкілтio та означає радикал -SRC, де RC представляє арил. арилтio; "Гетероарилтio" означає радикал -SRd, де Rd R2 представляє заміщений алкіл, заміщений представляє гетероарил. або незаміщений алкені, або заміщений або незаЯкщо сполука винаходу є основою, потрібну міщений алкініл, де вказані алкіл, алкеніл або алсіль можна отримувати будь-яким придатним спокініл є групою з лінійним або розгалуженим ланцюсобом, відомим в рівні техніки, включаючи обробку гом, та вільної основи неорганічною кислотою, як-то гідде вказані заміщені алкіл, алкеніл або алкініл рохлоридна кислота, гідробромідна кислота, сузаміщено одним або більше замісниками, незалельфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна жно вибраними з групи: аміно, ціано, галоген, гідкислота, тощо, або з органічною кислотою, як-то роксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, циклооцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова алкокси, циклоалкілалкокси, циклоалкенілокси, кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетемалонова кислота, пірувинна кислота, щавлева роциклоалкілалкокси, гетероциклоалкенілокси, кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, гетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкіпіранозидільна кислота, як-то глюкуронова кислоламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніл, арилсульта або галактуронова кислота альфафоніл, алкілсульфеніл, арилсульфеніл, алкілтio, гідроксикислот, як-то лимонна кислота або винна галогеналкілтio, арилтio та гетероарилтio, де будькислота, амінокислот, як-то аспарагінова кислота який алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, цикабо глутамінова кислота, ароматична кислота, яклоалкеніл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл, то бензойна кислота або корична кислота, сульгетероарил, представлений у вищенаведених зафонова кислота, як-то п-толуолсульфонова кисломісниках, може бути самі заміщеним одним або та або етансульфонова кислота, або подібне. більше замісниками, незалежно вибраними з груЯкщо сполука винаходу є кислотою, потрібну пи: алкіл, галогеналкіл, галоген, гідроксил, алкоксіль можна отримувати будь-яким придатним споси, галогеналкокси, алкілтio та галогеналкілтio. собом, відомим у рівні техніки, включаючи обробку R2' представляє Η, метил, етил або пропіл, де вільної кислоти неорганічною або органічною освказані метил, етил або пропіл є незміщеними або новою, як-то амін (первинний, вторинний, або трезаміщеними галогеном або гідроксилом; тинний); гідроксид лужного металу або лужноземельного металу; або подібне. Ілюстративні приклади придатних солей включають органічні солі, похідні від амінокислот, як-то гліцин та аргіX представляє , де Rx представляє нін; аміаку; первинних, вторинних, та третинних Η або один або більше замісників, незалежно вибамінів; та циклічних амінів, як-то піперидин, морраних з групи: галоген, алкіл, галогеналкіл, алкокфолін, та піперазин; а також неорганічні солі похіси, галогеналкокси, гідроксил, алкілендioкси, дідні від натрію, кальцію, калію, магнію, мангану, галогеналкілендioкси, алкіламіно, діалкіламіно, феруму, купруму, цинку, алюмінію, та літію. алкілтio та галогеналкілтio; Конкретні втілення сполук цього винаходу, що Ζ представляє S, О, SO, SO2, CH2 або CFH; містять сполуки позначені формулою І можуть таR3 представляє Η; кож бути описаними. Наприклад, цей винахід стоR4, R5, R6 тa R7 незалежно вибрані з групи Η сується сполук, корисних для інгібування активноабо метил; а 8 2' сті ВІЛ-протеази, вищенаведеної формули І, де: R та R незалежно вибрані з групи: Η, гало1 R представляє 5- або 6-членні моно-циклічні ген, метил, моногалоген-метил, дигалоген-метил циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, та три-галогенметил; гетероциклоалкеніл або гетероарил, де вказані або її проліки, фармацевтично активний метациклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, боліт, або фармацевтично активна сіль чи сольгетероциклоалкеніл або гетероарил є незаміщеват. ними або заміщеними одним або більше замісниУ більш конкретних втіленнях цей винахід стоками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогесується сполук формули l, вище, де: налкіл, аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, R1 представляє феніл, піроліл, піролідиніл, галогеналкокси, алкілендioкси, діізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, галогеналкілендioкси, арилокси, циклоалкокси, ураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл, де вказані циклоалкілалкокси, циклоалкенілокси, циклоалкефеніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, нілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкітіазоліл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або лалкокси гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалтетрагідропіридазиніл є незаміщеним або заміщекенілалкокси, гетероарилокси, алкілкарбонілокси, ним одним або більше замісниками, незалежно арилкарбонілокси, гетероарилкарбонілокси, алківибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген, та ламіно, діалкіламіно, кето, алкілсульфоніл, арилгідроксил; сульфоніл, алкілкарбоніламіно, алкілтio, галогенаR2 представляє заміщений алкіл, заміщений лкілтio та арилтio, де будь-які алкіл, алкілен, арил, або незаміщений С1-С6алкеніл, або заміщений або циклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероарил, преднезаміщений С1-С6алкініл, де вказані алкіл, алкеставлені у вищенаведених замісниках, можуть ніл або алкініл є групою з лінійним або розгалужебути самі заміщеними одним або більше замісниним ланцюгом, та ками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеде вказані заміщені алкіл, алкеніл або алкініл налкіл, арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, заміщено одним або більше замісниками, незалегалоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арижно вибраними з групи: ціано, галоген та алкіла 23 міно R2' представляє Η, метил або етил; 77180 24 арил, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, арилокси, меркапто, алкілтio, галогеналкілтio, та арилтio; R2 представляє заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений або незаміщений фенілалкеніл або заміщений або незаміщений фенілалкіX представляє , де Rx представляє ніл; Η, галоген чи алкокси, де вказані алкільна, алкенільна або алкінільна Ζ представляє S, ОСН2 або CFH; частини з вказаних фенілалкілу, фенілалкенілу R3, R4, R5 R8 та R8' представляють, кожний, Η; або фенілалкінілу має лінійний або розгалужений а ланцюг; R6 та R7 незалежно вибрані з групи: Η або меR2 представляє Н, метил, етил або пропіл, де тил; вказані метил, етил або пропіл є незаміщеним або або її проліки, фармацевтично активний метазаміщеним з галоген або гідроксил; боліт, або фармацевтично активна сіль чи сольват. У переважних конкретних втіленнях цей винахід стосується сполук вищенаведеної формули І, де: X представляє , де Rx представлеR1 представляє феніл, де вказаний феніл зано Η або одним або більше замісниками, незалежміщено одним або більше замісниками, незалежно но вибраними з групи: галоген, алкіл, галогеналкіл, вибраними з групи: алкіл, галоген або гідроксил; алкокси, галогеналкокси, гідроксил, алкілендіокси, R2 представляє С1-С6алкеніл або С1-С6алкініл, ді-галогеналкілендіокси, алкіламіно, діалкіламіно, де вказані алкеніл або алкініл є групою з лінійним алкілтіо та галогеналкілтіо; або розгалуженим ланцюгом, та Z представляє S, О, SO, SO2, CH2 або CFH; де вказані алкеніл або алкініл є незаміщеними R3 представляє Н; або заміщеними одним або більше галогеновими R4, R5, R6 тa R7 незалежно вибрані з групи: Η замісниками; або метил; а R2' представляє Н; R8 та R8' незалежно вибрані з групи: Н, галоген, метил, моногалоген-метил, дигалоген-метил та три-галогенметил; за умови, що вказані 5- або 6-членні моноX представляє , де Rx представляє циклічні гетероциклоалкіл, гетероциклоалкеніл або Η; гетероарил містять щонайменше два гетероатоми: Ζ представляє S, або R3, R4, R5, R8 та R8' представляють, кожний за умови, що вказані алкільна, алкенільна або Н; а алкінільна частини з вказаних заміщених феніл R6 та R7 представляють, кожний, метил; алкілу, фенілалкенілу або фенілалкінілу заміщено або її проліки, фармацевтично активний метаодним або більше замісниками, вибраними з груболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольпи: галоген або кето; або ват. за умови, що вказані заміщені феніл або феніБільш конкретно цей винахід стосується спольна частина з вказаних заміщених фенілалкілу, лук, корисних при інгібуванні активності ВІЛфенілалкенілу або фенілалкінілу заміщені одним протеази вищенаведеної формули І, де: або більше замісниками, що не є галогеном або R1 представляє 5- або 6-членні моно-циклічні метилом, де вказані один або більше замісники циклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, незалежно вибрані з груп: галогеналкіл, гідроксіалгетероциклоалкеніл або гетероарил, де вказані кіл, алкоксіалкіл, циклоалкоксіалкіл, алкілкарбоніциклоалкіл, циклоалкеніл, арил, гетероциклоалкіл, лалкіл, галогеналкоксіалкіл, арилоксіалкіл, алкілтігетероциклоалкеніл або гетероарил є незаміщеоалкіл, галогеналкілтіоалкіл, арилтіоалкіл, ним або заміщеним одним або більше замісникаціаноалкіл, аміно алкіл, алкіламіноалкіл, алкеніл, ми, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеалкініл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциналкіл, аміно, ціано, галоген, гідроксил, алкокси, клоалкіл, гетероциклоалкеніл, гетероарил, нітро, галогеналкокси, алкілендioкси, дигалогеналкіаміно, ціано, гідроксил, алкокси, галогеналкокси, лендioкси, арилокси, циклоалкокси, циклоалкілалалкенілокси, алкінілокси, алкілендіокси, арилокси, кокси, циклоалкенілокси, циклоалкенілалкокси, циклоалкокси, цикпоалкілалкокси, циклоалкенілокгетероциклоалкокси, гетероциклоалкілалкокси, си, циклоалкенілалкокси, гетероциклоалкокси, гетероциклоалкенілокси, гетероциклоалкенілалкогетероциклоалкілалкокси, гетероциклоалкенокси, кси, гетероарилокси, алкілкарбонілокси, арилкаргетероциклоалкенілалкокси, гетероарилокси, алкіл бонілокси, гетероарилкарбонілокси, алкіламіно, карбоніл, алкілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, діалкіламіно, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аларилкарбоніл, арилкарбонілокси, арилоксикарбокілкарбоніламіно, алкілтio, галогеналкілтio та ніл, циклоалкілкарбоніл, циклоалкілкарбонілокси, арилтio, де циклоалкілоксикарбоніл, гетероарилкарбоніл, гебудь-яка алкільна, алкіленова, арильна, циктероарилкарбонілокси, гетероарилоксикарбоніл, лоалкільна, гетероциклоалкільна, гетероарильна гетероциклоалкілкарбоніл, гетероциклоалкілкарчастина, представлена у вищенаведених заміснибонілокси, гетероциклоалкілоксикарбоніл, карбокках, заміщена одним або більше замісниками, несил, карбамоїл, форміл, кето, тіокето, сульфо, алзалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, кіламіно, циклоалкіламіно, ариламіно, 25 77180 26 гетероциклоалкіламіно, гетероариламіно, діалкіщений фенілалкіл або ламіно, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарза умови що R1 вибирають з групи: феніл, пібоніл, ариламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінороліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, карбоніл, гетероариламінокарбоніл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або тетрагідродіалкіламінокарбоніл, алкіламінотіокарбоніл, цикпіридазиніл, коли R2 представляє заміщений феніл лоалкіламінотіокарбоніл, ариламінотіокарбоніл, алкіл, i вказана фенільна частина з вказаного загетероциклоалкіламінотioкарбоніл, гетероариламіміщеного фенілалкілу включає один або більше нотioкарбоніл, діалкіламінотioкарбоніл, алкілсульзамісників які, не є галогеном або метилом, де фоніл, арилсульфоніл, алкілсульфеніл, алілсульвказані один або більше замісників незалежно феніл, алкілкарбоніламіно, вибрані з групи: галогеналкіл, аміно, гідроксил, циклоалкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, геалкокси, галогеналкокси, алкілендгакси, дітероциклоалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбонігалогеналкілендioкси, циклоалкілалкілокси, діалкіламіно, алкілтioкарбоніламіно, циклоалламіно, алкілсульфоніл та алкілтio; кілтioкарбоніламіно, арилтioкарбоніламіно, або їх проліки, фармацевтично активний мегетероциклоалкілтioкарбоніламіно, гетероатаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольрилтioкарбоніламіно, алкілсульфонілокси, арилсуват. льфонілокси, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніУ переважних втіленнях, цей винахід стосуламіно, меркапто, алкілтio, галогеналкілтio, ється сполук вищенаведеної формули І, де: арилтio та гетероарилтio, де будь-який алкіл алкіR1 представляє феніл, де вказаний феніл зален, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, або гетеміщено одним або більше замісниками, незалежно роарил, представлені у вищенаведених заміснивибраними з групи: метил, галоген або гідроксил; ках, є незаміщеними або заміщеними одним або R2 представляє заміщений фенілалкіл, де вкабільше замісниками, незалежно вибраними з груп: зана алкільна частина з вказаного фенілалкілу алкіл, галогеналкіл, галоген, гідроксил, алкокси, представляє алкіл з лінійним або розгалуженим галогеналкокси, алкілтio та галогеналкілтio; ланцюгом; або їх проліки, фармацевтично активний меде вказана фенільна частина з вказаного затаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сольміщеного фенілалкілу включає один або більше ват. Якщо феніл або фенільна частина R2 містить замісників, які не є галогеном або метилом, де більше одного заміснику, замісники можуть бути вказані один або більше замісники незалежно виоднаковими або відмінними та можуть бути незабрані з групи: трифлуорметил, аміно, гідроксил, лежно вибраними з вищеописаних замісників. С1-С4алкокси, алкілендioкси, ді-флуорБільш конкретно цей винахід стосується споалкілендioкси, циклопропілметокси, ді-метиллук корисних при інгібуванні активності ВІЛаміно, метансульфоніл та метилтio; протеази вищенаведеної формули І, де: R2' представляє Н, метил або етил; R1 представляє феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, ураніл, тієніл або тетрагідропіридазиніл, де вказані феніл, піроліл, піролідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, X представляє де Rx представтіазоліл, тетрагідрофураніл, фураніл, тієніл або ляє Η; тетрагідропіридазиніл є незаміщеними або заміΖ представляє S або О; а щеними одним або більше замісниками, незалежR3, R4, R5, R6, R7, R8 тa R8' представляють кожно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген, ний, Н; та гідроксил; або їх проліки, фармацевтично активний меR2 представляє заміщений фенілалкіл, де вкатаболіт, або фармацевтично активна сіль чи сользана алкільна частина з вказаного фенілалкілу має ват. лінійний або розгалужений ланцюг; Усі сполуки цього винаходу містять щонайме2 R представляє Н, метил етил або пропіл, де нше один хіральний центр та можуть існувати як вказані метил, етил або пропіл є незаміщеними одиничні стереоізомери (наприклад, одиничні або заміщеними гідроксилом; енантioмери або одиничні діастереомери), будь X представляє , де Rx представляє Н, галоген, або алкокси, Ζ представляє S, О, СН2 або CFH; R3, R4, R5, R8 та R8' представляють, кожний, Η; а R6 та R7 незалежно вибрані з групи: Η або метил; 1 за умови що R вибирають з групи: ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл або тетрагідропіридазиніл, де вказані ізоксазоліл, піразоліл, тіазоліл або тетрагідропіридазиніл є незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: алкіл, галогеналкіл, галоген та гідроксил, коли R2 представляє заміщений або незамі яка суміш стереоізомерів (наприклад, будь-яка суміш енантioмерів або діастереомерів) або їх рацемічні суміші. Усі такі одиничні стереоізомери, суміші та рацемати охоплені широкими рамками представленого винаходу. Сполуки, ідентифіковані тут як одиничні стереоізомери стосуються сполук, що представлені у формі, що містить щонайменше 90% одиничного стереоізомеру кожного хірального центру, представленого у сполуках. Там, де стереобудова хіральних атомів карбону, представлена у хімічних структурах, ілюстрованих тут, не є визначеною, хімічна структура охоплює сполуки, що містять стереоізомер кожного хірального центру, представленого у сполуці. Переважно, однак, сполуки винаходу використовують у оптично чистій формі, що є стереоізомерно чистою формою, або по суті оптично чистою (по суті стереоі 27 77180 28 зомерно чистою) формою. Як це тут використано, термін "стереоізомерна" чистота (або "оптична" чистота) стосується "енантюмерної" чистоти та/або "діастереомерної" чистоти сполуки. Сполуки, що є по суті енантioмерно чистими, містять щонайменше 90% одиничного ізомеру та переважно містять щонайменше 95% одиничного ізомеру кожного хірального центру, представленого у енантюмері. Сполуки, що є по суті діастереомерно чистими, містять щонайменше 90% одиничного Ще більш переважно, щонайменше три стереізомеру кожного хірального центру, представленоогенних центри мають таку визначену стереобудого у діастереомері та переважно містять щонайву: менше 95% одиничного ізомеру кожного хірального центру. Більш переважно, по суті енантioмерно та діастереомерно чисті сполуки у цьому винаході містять щонайменше 97,5% одиничного ізомеру та найпереважніше містять щонайменше 99% одиничного ізомеру кожного хірального центру у сполуці. Термін "рацемічний" або "рацемічна суміш" стосується суміші рівних кількостей енантioмерних сполук, яка охоплює суміші енантюмерів та суміші енантioмерних діастереомерів. Сполуки цього винаходу можна отримати у стереоізомерно чистій Типові сполуки цього винаходу включають: (тобто, енантюмерно та/або діастереомерно чистій) або по суті стереоізомерно чистій (тобто, по суті енантioмерно та/або діастереомерно чистій) формі. Такі сполуки можна отримати синтетично, описаними тут способами, використовуючи оптично чисті або по суті оптично чисті матеріали. Альтернативно, ці сполуки можна отримати розділенням/відокремленням суміші стереоізомерів, включаючи рацемічні суміші, звичайними способами. Типові способи, що можуть бути корисними для розділення/відокремлення стереоізомерних сумішей включають хроматографію та кристалізацію/перекристалізацію. Інші корисні способи можуть бути знайдені у ["Enantiomers, Racemates, and Resolutions" J. Jacques et al., 1981, John Wiley та Sons, New York, NY, що уведено тут посиланням. Переважні стереоізомери сполук цього винаходу описані тут. Особливо переважні втілення цього винаходу включають сполуки, де стереогенні центри (хіральні атоми карбону) мають таку визначену стереобудову: Більш переважно, щонайменше два стереогенних центри мають таку визначену стереобудову: 29 77180 30 31 77180 32 гентом. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активну сполуку, продуковану при метаболізмі у тілі визначеної сполуки. Проліки та активні метаболіти сполуки цього винаходу вищеописаних формул можна визначати, використовуючи способи, відомі в рівні техніки, наприклад, через метаболічні дослідження. Дивись наприклад, ["Design of Prodrugs" (Bundgaard, ed.) 1985, Elsevier Publishers В.V., Amsterdam The NeTeplands]. Нижченаведене є прикладом проліків, що можна перетворити у сполуку цього винаходу у фізіологічних умовах, сольволізом або мета їх проліки, фармацевтично активні метаботаболічно: літи, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Винахід також стосується інтермедіатів формули II, які є корисними у синтезі деяких сполук формули І: Сполуки інгібіторів ВІЛ-протеази цього винаходу включають їх проліки, фармацевтично активні метаболіти та фармацевтично прийнятні солі та сольвати. У переважних втіленнях, сполуки формули І, їх проліки, фармацевтично активні метаболіти, та фармацевтично прийнятні солі та сольвати виявляють активність інгібітору ВІЛ-протеази, що відповідає Кi щонайменше 100нМ ЕК50 щонайменше 10мМ або ІК50 щонайменше 10мМ. Переважно сполуки цього винаходу виявляють активність інгібітору ВІЛ-протеази, що відповідає Кi щонайменше 10нМ, ЕК50 щонайменше 1мМ або ІК50 щонайменше 1мМ. Більш переважно сполуки цього винаходу виявляють активність інгібітору ВІЛ-протеази проти мутантних штамів ВІЛ, що відповідає Кi щонайменше 100нМ, ЕК50 щонайменше 10мМ або ІК50, щонайменше 10мМ. Навіть більш переважно, сполуки цього винаходу показують активність інгібітору протеази проти мутантних штамів що відповідає Кi щонайменше 10нМ, ЕК50 щонайменше 1мМ ІК50 щонайменше 1мМ. "Проліки" означають сполуку, що перетворюється у фізіологічних умовах, сольволізом або метаболічно у визначену сполуку, що є фармацевтично активною. Проліки можуть бути похідними одної сполуки цього винаходу, що містить групу, як-то наприклад -CO2R, -PO(OR)2 або -C=NR, яка може розщеплюватися у фізіологічних умовах або сольволізом. Будь-який придатний замісник R можна використовувати, який забезпечує фармацевтично прийнятний сольволіз або розщеплення продукту. Проліки, що містять таку групу, можна отримувати звичайними способами обробкою сполук цього винаходу, що містять, наприклад, амідо, карбоксильну групу, або гідроксил, придатним реа "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, що зберігає біологічну ефективність вільних кислот та основ визначеної сполуки та не є бюлопчно або інакше небажаною. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, гідросульфати, сульфіти, гідросульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропioнати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропioлати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, бутин-1,4-дioати, гексин-1,6-дioати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропioнати, фенілбутирати, цитрати, лактати, гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати (мезилати), пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати, та манделати. "Сольват" означає фармацевтично прийнятний сольват визначеної сполуки, що зберігає біологічну ефективність такої сполуки. Приклади сольватів включають сполуки винаходу у комбінації з водою, ізопропанолом, етанолом, метанолом, ДМСО етилацетатом, оцтовою кислотою або етанол аміном. У випадку сполук, солей або сольватів, що є твердими, як зрозуміло фахівцям, сполуки винаходу, солі, та сольвати можуть існувати у відмінних кристалічних формах, усі які є в рамках представленого винаходу та визначених формул. Представлений винахід також стосується способу інгібування активності ВІЛ-протеази, що включає контактування протеази з ефективною кількістю сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармацевтично активного метаболіту, або сольвату. Наприклад, активність ВІЛ-протеази можна інгібувати у тканині ссавця застосуванням сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, проліків, фармацевтично активного метаболіту, або сольвату. Більш переважно представлений спосіб стосується інгібування активності ВІЛ-протеази. "Лікування" або "виліковування" означає щонайменше пом'як 33 77180 34 шення хвороби ссавця, як-то людини, яку полеглікування інфекції ВІЛ, або (с) лікування СНІД або шують інгібуванням активності ВІЛ-протеази. СпоARC. соби лікування для пом'якшення хвороби включаПредставлений винахід крім того включає зають застосування сполуки цього винаходу будьстосування для інгібування ВІЛ-протеази будь-якої яким звичайно прийнятним способом, наприклад, сполуки представленого винаходу, яку описано профілактично. Активність сполук винаходу як інгівище, у комбінації з одним або більше агентами біторів активності ВІЛ-протеази можна виміряти для лікування ВІЛ-інфекци/СНІД, вибраними з анбудь-яким з придатних способів, відомих фахівцям тивірусного агенту проти ВІЛ/СНІД, антивключаючи аналізи in vivo та in vitro. Приклади інфекційного агенту, та імуномодулятору для випридатних аналізів для вимірів активності тут опиробництва медикаменту для (а) інгібування ВІЛсано. Вживання сполук формули І та їх фармацевпротеази, (b) попередження або лікування інфекції тично прийнятних проліків, солей, активних метаВІЛ, або (с) лікування СНІД або ARC, вказаний болітів та сольватів можна здійснювати будьмедикамент містить ефективну кількість сполуки якими загальними способами вживання, підхожиінгібітору ВІЛ-протеази та ефективну кількість одми фахівцям. Ілюстративні приклади придатних ного або більше лікувальних агентів. способів вживання включають пероральний, назаТверді або рідкі фармацевтично прийнятні нольний, парентеральний, місцевий, трансдермальсії, розріджувачі, наповнювачі, або ексципієнти ний та ректальний. можна застосовувати у фармацевтичних композиСполуку винаходу формули І або її фармацевціях. Ілюстративні тверді носи включають такі: тично прийнятну сіль, проліки, активний метаболіт, крохмаль, лактоза, кальцій сульфату дигідрат, або сольват можна вживати як фармацевтичну біла глина, сахароза, тальк, желатин, пектин, какомпозицію у будь-якій фармацевтичній формі, медь акації, магній стеарат, та стеаринова кисловідомій фахівцям як придатна. Придатна фармата. Ілюстративні рідкі носи включають сироп, арацевтична формa включають тверді, напівтверді, хісову олію, оливкову олію, розчин солі та воду. рідкі або лioфілізовані композиції рецептур, як-то Носій або розріджувач може включати придатний таблетки, порошки, капсули, супозиторії, суспензії, матеріал для пролонгованого вивільнення, як-то ліпосоми, та аерозолі. Фармацевтичні композиції гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат, винаходу можуть також включати придатні ексципоодинці або з воском. Коли використовують рідпієнти, розріджувачі, наповнювачі, та носiї, а також кий носій, препарат може бути у формі сиропу, інші фармацевтично активні агенти, залежно призеліксиру емульсії, м'якої желатинової капсули, наченого застосування або способу вживання. стерильної рідини для ін'єкцій (наприклад розчин), Прийнятні способи отримання придатних фармаабо неводної або водної рідкої суспензії. Доза фацевтичних форм фармацевтичних композицій мормацевтичної композиції містить щонайменше жуть легко визначити фахівці. Наприклад, фарматерапевтично ефективну кількість активної сполуцевтичні препарати можна отримувати ки (тобто, сполуки формули І або її фармацевтичзвичайними способами фармацевтичної хімії, що но прийнятної солі, проліків, активного метаболіту включають етапи, як-то змішування, гранулювання або сольвату), та переважно складається з одної та пресування, коли необхідно, у форми таблеток, або більше фармацевтично дозованих одиниць. або змішування, заповнення та розчинення інгреВибрану дозу можна уводити ссавцю, наприклад, дієнтів, за прийнятністю, отримуючи потрібні пролюдині, що потребує лікування, опосередкованого дукти для перорального, парентерального, місцеінгібуванням активності ВІЛ-протеази, будь-яким вого, інтравапнального, інтраназального, відомим чи придатним способом застосування інтрабронхіального, інтраокулярного, інтраауральдози, включаючи: місцеве (наприклад як мазь або ного та/або ректального вживання. крем), пероральне, ректальне (наприклад як супоПредставлений винахід включає фармацевтизиторій), парентеральне (ін'єкціями) або безперерчні композиції, корисні при інгібуванні ВІЛвно інтравагінальним, інтраназальним, інтрабронпротеази, що містять ефективну кількість сполуки хіальним, інтраауральним, або інтраокулярним цього винаходу та фармацевтично прийнятний вливанням. "Терапевтично ефективна кількість" носій. Фармацевтичні композиції, корисні для лікуозначає кількість агенту винаходу, яка при уведенвання інфекції ВІЛ, або лікування СНІД або ARC, ні ссавцю, що цього потребує є достатньою для також охоплені представленим винаходом, як i ефективного лікування стосовно полегшення хвоспосіб інгібування ВІЛ-протеази, та спосіб лікуванроб інгібуванням активності одного або більше ня інфекції ВІЛ, або лікування СНІД або ARC. Крім варіантів ВІЛ-протеази. Кількість уведеної сполук того представлений винахід стосується фармацевинаходу, що буде терапевтично ефективною, втичної композиції, що містить терапевтично ефезалежатиме від факторів, як-то конкретна сполука, ктивну кількість сполуки представленого винаходу хвороба та її суворість, особа ссавця, що цього у комбінації з терапевтично ефективною кількістю потребує, цю кількість може легко визначити лікар. агенту для лікування ВІЛ інфекци/СНІД вибраного Сполуки цього винаходу є також корисними з групи: при отриманні та проведенні аналізів на антивіру1) антивіруснии засіб проти ВІЛ/СНІД, сні сполуки. Наприклад, сполуки цього винаходу є 2) анти-інфекціиний засіб, та корисними для виділення мутантних ферментів, 3) імуномодулятор. що чудовими інструментами скринінгу більш потуПредставлений винахід також включає застожних антивірусних сполук. Крім того, сполуки цього сування сполуки представленого винаходу яку винаходу є корисними у встановленні або визнаописано вище при отриманні медикаменту для (а) ченні ділянок звязування інших антивірусних агенінгібування ВІЛ-протеази, (b) попередження або тів з ВІЛ-протеазою, наприклад, конкурентним інгі 35 77180 36 буванням. Отже сполуки цього винаходу є комерційними продуктами для продажу для цієї мети. Загальні способи синтезу Переважно, сполуки винаходу отримують способами представленого винаходу, включаючи загальні способи, показані нижче. Коли стереобудоТиглінову кислоту (1) (20,0г, 0,200мол) розчива не є визначеною у хімічній структурі, можна няли в етері (80мл) та додавали краплями протявикористозувати будь-який стерео центр. Викоригом 30 хвилин до суспензії LiAIH4 (15,0г, 0,417мол) стано також наступні скорочення: Вос (третв етері (80мл) при 0°С та реакційній суміші давали бутоксикарбоніл), Ас (ацетил), Cbz (бензилоксиканагрітися до кімнатної температури. Після 3 годин рбоніл), DMB (2,4-диметоксибензил), TBS (третсуміш знов охолоджували до 0°С та гасили повібутилдиметилсиліл), TBDPS (третльно додаванням Н2О (15мл), 15% NaOH (15мл) та бутилдифенілсиліл), Ms (метансульфонат), Ts води (15мл). Реакційну суміш фільтрували для (толуолсульфонат), Вn (бензил), та Тr (трифенілвидалення гранульованого осаду та промивали метил). етером. Фільтрат промивали послідовно 1Η НСІ, Усі реакції проводили у герметизованих колNaHCO3 (насичений водний), та розсолом. Поєдбах з мембраною під слабко надлишковим тиском нані органічні шари сушили MgSO4 та концентруаргону, якщо не визначено інше. Усі комерційно вали у вакуумі, отримуючи (Е)-2-метил-бут-2-ен-1придбані реагенти та розчинники використовували ол (2) як прозоре масло (12,8г, 74%). отриманими від постачальника за винятком: ТетСпосіб С: Репрезентативний спосіб алкілуванрагідрофуран (ТГФ) переганяли з натрій бензофеня фенольних спиртів. нонкетилу до застосування. Дихлорметан (ДХМ) переганяли з кальцій гідридом до застосування. Флеш-хроматографію проводили використовуючи силікагель 60 (Merck art. 9385). 1H ЯМР-спектри реєстрували при 300МГц використовуючи спектрометр Vanan UNITYplus 300. Хімічні зсуви представлено у млн-1 ( ) відносно до внутрішнього тетраметилсилану, та константи сполучення 3-Гідроксибензиловий спирт (1) (0,500г, отримали у Гц. Інфрачервоні спектри поглинання 4,03ммоль) розчиняли у ДМФ (2мл) при зовнішній реєстрували, використовуючи спектрометр Perkmтемпературі. Етилбромід (0,900мл, 12,1ммоль) та Elmer 1600 series FTIR. Аналізи на елементи промілко подрібнений К2CО3 (2,78г, 20,1ммоль) додаводили Atlantic Microlab, Ікс., Norcross, GA. Темпевали та реакційну суміш перемішували протягом 5 ратури плавлення не коректували. годин. ДМФ далі видаляли у вакуумі та залишок Усі варіанти амінів Р2', згаданих у загальних розподіляли між ЕtOАс та Н2О i екстрагували способах А-Е, описані тут нижче, були придбані та ЕtOАс (3 10мл). Органічні шари промивали розсовикористані безпосередньо або їх синтезували як лом (10мл) та пропускали через тонкий шар натрій нижченаведено. сульфату. Розчинники видаляли у вакуумі, отриСпосіб А: Репрезентативний спосіб відновленмуючи спирт 2 (0,55г, 90%) як блідо-жовте, густе ня кетонів до спиртів. масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його на наступному етапі без подальшої очистки. Rf (40% ЕtOАс/гексани): 0,69. Спосіб D: Репрезентативний спосіб перетворення спиртів в аміни. 6,7-Дигідро-4-(5Н)-бензофуранон (1) (100г 7,34ммоль) розчиняли у метанолі (55мл). Суміш охолоджували до 0°С та додавали порціями NaBH4 (0,31г, 8,08ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0°С при цьому метанол випарювався. Залишок розчиняли у ЕtOАс та виливали у NaHCO3 (насичений водний) та екстрагували ЕtOАс (3 10мл). Поєднані органічні екстракти промивали розсолом (10мл), пропускали через тонкий шар натрій сульфату та концентрували у вакуумі, отримуючи 2 (1,01г, 99% як суміш ізомерів) як блідо-жовте, густе масло, яке було достатньої якості, щоб застосовувати його на наступному етапі без подальшої очистки. Rf (50% ЕtOАс/гексани): 0,53. Спосіб В: Репрезентативний спосіб відновлення кислот до спиртів. 3-Етокси-феніл-метанол (1) (123г, 8,08ммоль) розчиняли у СН2СІ2 (10мл) при зовнішній температурі та додавали дифенілфосфорилазид (2,67г, 9,70ммоль) та 1,8-діазадицикло[5,4,0]ундец-7-ен (145мл, 9,70ммоль). Суміш перемішували протягом 5 годин під час чого дихлорметан видаляли у вакуумі та сирий залишок розподіляли між EtOAc та водою i екстрагували EtOAc (3 10мл). Поєднані органічні шари промивали розсолом (10мл), пропускали через тонкий шар натрій сульфату та концентрували у вакуумі отримуючи жовте масло, що завантажували безпосередньо на флеш-колонку з силікагелем та швидко елювали сумішшю 10% ЕtOАс/гексани. Розчинники видаляли у вакуумі, отримуючи азид 2 (1,43г, 84%) як безбарвне масло. Rf (30% ЕtOАс/гексани): 0,79. 37 77180 38 1-Азидометил-3-етокси-бензол (2) (119г гідрували протягом 4 годин при 45фунт/кв.дюйм в 6,71ммоль) розчиняли у МеОН (15мл) та додавали апараті Парра. Чорну суспензію далі фільтрували 10% паладій на активованому вугіллі, вологий через компактний броунмілерит та метанол вида(20мас%) додавали. Реакційну суміш гідрували ляли у вакуумі отримуючи анілін 2 (1,65г, 88%) як протягом 30 хвилин при 40фунт/кв.дюйм в апараті блідо-жовте, густе масло, яке було достатньої якоПарра. Чорну суспензію далі фільтрували через сті, щоб застосовувати його у реакції ацетилуванброунмілерит та метанол видаляли у вакуумі ня без подальшої очистки. отримуючи амін. Спосіб Н: Репрезентативний спосіб ацетилу3 (0,88г, 88%) як блідо-жовте густе масло, яке вання анілінів. було достатньої якості, щоб застосовувати його у реакціях сполучення без подальшої очистки. Спосіб Е: Репрезентативний спосіб перетворення спиртів у броміди. Цис-2-пентен-1-ол (1) (1,00г, 11,6 моль) та карбон тетрабромід (3,85г, 139ммоль) розчиняли у СН2СІ2 (75мл). Суміш охолоджували до 0°С та додавали краплями трифенілфосфін (3,65мл, 13,9ммоль), розчинений у СН2СІ2 (50мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Дихлорметан видаляли у вакуумі та сирий залишок завантажували безпосередньо на колонку з флеш-силікагелем та швидко елювали сумішшю 20% ЕtOАс/гексани. Розчинники видаляли у вакуумі отримуючи бромід 2 (1,53г, 88%) як безбарвне летюче масл. Rf (30% ЕtOАс/гексани): 0,89. Спосіб F: Репрезентативний спосіб перетворення бромідів в аміни. Суміш броміду l. (3,00г, 20,1ммоль), ді-третбутил-імінодикарбоксилату (4,8г, 22ммоль), та К2СО3 (3,10г, 80,4ммоль) у ДМФ (30мл) перемішували при зовнішній температурі протягом ночі. Суміш розподіляли між 1Η НСІ та EtOAc. Органічний шар промивали водою та розсолом, далі сушили натрій сульфатом. Концентрація у вакуумі дала жовте масло яке після очистки флешхроматографією на колонці (градієнт гексани до 5% EtOAc/Гексан) дало захищений амін 2 як прозоре масло (2,0г, 35%). Суміш ди-ВОС-аміну 2 (2,0г, 7,0ммоль) трифлуороцтової кислоти (2,7мл, 35ммоль) та СН2СІ2 (40мл) перемішували при зовнішній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, отримуючи сіль TFA (Е)-2-метил-бут-2еніламіну (3). Спосіб G: Репрезентативний спосіб відновлення ароматичних нітрогруп гідруванням. Сполуку 1 (2,04, 5,79ммоль) розчиняли у ЕtOАс (20мл) та додавали 10% паладій на активованому вугіллі, вологий (20мас%). Реакційну суміш Анілін 1 (1,65г, 5,12ммоль) розчиняли у дихлорметані (25мл) при зовнішній температурі. Ацетилхлорид (0,48г, 6,14ммоль) та Ν,ΝДiiзопропілетиламін (0,79г, 6,14ммоль) додавали, та реакційну суміш перемішували протягом ночі. Дихлорметан видаляли у вакуумі та сирий залишок розподіляли між ЕtOАс та 5% KHSO4 i екстрагували ЕtOАс (3 10мл). Поєднані органічні екстракти промивали NaHCO3 (насичений водний, 10мл), розсолом (10мл), та сушили натрій сульфатом. Розчинники видаляли у вакуумі, отримуючи оранжеве масло, яке було достатньої якості щоб застосовувати його на наступному етапі без подальшої очистки. Rf (50% ЕtOАс/гексани): 0,42. Спосіб І: Репрезентативний спосіб відновлення альдегідів в аміни. Гідроксил аміну гідрохлорид (758мг, 10,7ммоль) та піридин (2,16мл) додавали до розчину 2,2-дифлуор-5-форміл бензодioксолу (1) (2,00г, 10,7ммоль) у МеОН (10мл). Після 18 годин МеОН видаляли у вакуумі. Реакційну суміш розбавляли ЕtOАс та промивали послідовно водою, 10% за масою/об'ємом CuSO4, та розсолом та далі сушили магній сульфатом. Розчин концентрували у вакуумі. Гідроксіімін очищали хроматографією на колонці, використовуючи суміш 20% ЕtOАс/Гексани, отримуючи 1,37г (64% виходу) білого твердого продукту. Імін далі піддавали відновленню LAH, як описано вище для отримання аміну 3. Наступні аміни синтезували для відповідних номерів прикладів Приклад А26 Амін утворювали алкілуванням 3гідроксибензилового спирту з етилбромідом, як описано у способі С вище, а потім перетворенням спирту в амін, як описано у способі D вище, отримуючи потрібний амін. 39 Приклад А43 Амін утворювали, як описано вище у прикладі А43, використовуючи пропілбромід як агент алкілування. Приклад А33 Амін утворювали заміщенням броміду у 3нітробензилброміді ди-ВОС-аміном, як описано у способі F вище. Відновлення нітроугрупування до аніліну (спосіб G вище), а потім ацетилування (спосіб Η вище) та видалення ВОС (спосіб F вище) дало потрібний амін. Приклад А36, Приклад А37 та Приклад А40 Аміни утворювали перетворенням відповідних первинних спиртів як описано у способі Ε вище. Заміщення броміду ди-ВОС-аміном та зняття захисту TFA (спосіб F вище) дало потрібні аміни. Приклад А39 Амін утворювали з 3диметиламінобензилового спирту як описано у способі D вище. Приклад А34 Амін утворювали відновленням відповідного метилового естеру до первинного спирту [Wipf J. Org. Chem. 1994, 59, 4875-86]. Перетворення у бромід (спосіб Ε вище), а потім заміщення диіВОС-аміном та зняття захисту (спосіб F вище) дало потрібний амін. Приклад А35 Амін утворювали з відповідної карбонової кислоти. Відновлення кислоти як описано у способі В вище, а потім заміщення бромідом, як описано у способі Ε вище дало первинний бромід. Перетворення броміду у первинний амін описано у способі F вище. Приклад А42 77180 40 Амін утворювали з 3-бензилоксибензилового спирту. Перетворення в азид та відновлення азиду та бензильної захисної групи проводили, використовуючи спосіб D, який описано вище з довшим часом гідрування. Приклад А44 Амін утворювали відновленням LіАІН4 2ціанофенолу [Ludeman, S.Μ., et al. J. Med. Chem. 1975, 18 1252-3]. Приклад А50 Амін утворювали конденсацією отолуальдепду з 2-аміноетанолом, а потім відновленням натрій боропдридом [Tetrahedron Assym. 1997, 8, 2367-74]. Приклад А48 Амін утворювали з відповідного альдегіду відновним амінуванням що описано у способі І вище. Приклад А7 Амін утворювали відновним амінуванням з відповідного альдегіду [Arch. Pharm. 1987, 320, 64754]. Приклад А49 Амін утворювали на тіазолідиновій серцевині так: Дифенілхлорфосфат (1,0мл, 4,2ммоль), а потім триетиламін (0,59мл, 4,2ммоль) додавали до охолодженого до 0°С розчину BOC-DMTA 1 (1,0г, 3,8ммоль) у EtOAc (10мл). Суміш перемішували протягом 1 години під час чого додавали триетиламін (0,59мл, 4,2ммоль) та етаноламін (0,25мл, 4,2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при зовнішній температурі та далі розподіляли між 1Η НСІ та ЕtOАс. Органічний шар промивали NaHCO3 (насичений водний) та розсолом. Органічний шар сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі до блідо-жовтого масла 2. Масло перемішували з тіоніл хлоридом (2мл) протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі та залишкове масло роз 41 77180 поділяли між 1Η NaOH та ЕtOАс. Органічний шар екстрагували 1Η HCI (2 20мл). Поєднані водні шари підлужували 1Η NaOH та далі екстрагували ЕtOАс (3 60мл). Органічні шари промивали розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, отримуючи (R)-5,5-Диметил-тіазолідин-4карбоновоі кислоти (2-хлор-етил)-амщ 3 як прозоре масло (0,39г, 55%). Наступні аміни отримували як описано: Вищенаведені аміни отримували відповідно до [Carlsen Η. J., J. Heterocycle Chem. 1997, 34, 797806]. Приклад А41 Вищенаведений амін отримували відповідно до [O'Brien, Ρ.Μ., J. Med. Chem. 1994, 37, 18101822]. Приклад А7 Вищенаведений амін отримували відповідно до [Weinheim, G. Arch. Pharm. 1987, 320, 647-654]. Загальний спосіб А Синтез сполук загальної структури 5 є наведено далі. Вос-захищену тіазолідинкарбонову кислоту 1 сполучають з потрібними амінами 2 отримуючи аміноаміди 3, використовуючи дво-етапний процес. Дво-етапний процес включає обробку 1 з 2 у присутності дифенілхлорфосфату або HATU, а потім дію метансульфонової кислоти. Кінцеві сполуки 5 отримують DСС-опосередкованим сполученням 3 та 4 а потім зняттям захисту з Р2фенолу. Кінцеві сполуки очищали флешхроматографією або препаративною ВЕРХ. 42 Альтернативний підхід до загальної структур 5 такий. Тіазолідиновий естер 6 сполучають з кислотою 7 в умовах карбодммідної реакції, призводячи до продукту 8, який перетворюють у кислоту 9 помірним основним гідролізом. Кислоту 9 поєднують з різними амінами, використовуючи дифенілфосфорилазид, а потім розщеплення Р2-ацетату, отримуючи кінцеві сполуки 5. Продукти очищали флеш-хроматографією або препаративною ВЕРХ. Специфічний Спосіб А. Приклад А1: 3-[2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил]-5-диметилтіазолідин-4-карбонової кислоти (1,4-тетрагідронафталін-1-іл)-амід Названу сполуку отримували так. (R)-5,5Диметил-тіазолідин-3,4-дикарбоновоі кислоти 3трет-бутиловий естер 1 (0,1г, 1,15ммоль) розчиняли у ЕtOАс (3мл) та охолоджували до 0°С. Дифеніл хлорфосфат (0,26мл, 1,26ммоль) додавали а потім TEA (0,18мл, 1,26ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1 години та обробляли (S)-1,2,3,4-Тетрагідро-1-нафтиламіном (0,19г, 1,26ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, далі розподіляли між 1Η НСІ (5мл) та ЕtOАс (10мл). Органічний шар промивали насиченим NaHCO3, розсолом сушили натрій сульфатом та концентрували до світло-жовтого масла. Утворене сире масло розчиняли у ЕtOАс (5мл) та охолоджували до 0°С. Метансульфонову кислоту (0,36мл, 5,32ммоль) додавали та розчин перемішували при 0°С протягом 15 хвилин, далі при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш знов охолоджували до 0°С та гасили 5% Na2CO3 (5мл) далі екстрагували ЕtOАс (10мл). Органічний шар промивали розсолом, сушили натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, отримуючи 3а як жовте масло. Жовте масло 3а (0,34г, 1,15ммоль) розчиняли у ЕtOАс (12мл). АМВ-АНРВА 4 (0,40г, 1,09ммоль) додавали, а потім HOBt (0,15г, 1,09ммоль). Суміш перемішували протягом ночі. Суміш фільтрували та 43 77180 44 фільтрат промивали 1Η НСІ (10мл). насиченим 6H), 6,95-6,76 (m, 5H), 6,53 (d, J=7,5, 1H), 5,49 (d, NaHCO3 (10мл), розсолом (10мл) сушили натрій J=6,0, 1H), 5,13 (d, J=9,0, 1H), 5,01 (d, J=9,0, 1H), сульфатом та концентрували, отримуючи сирий 4,47 (s, 1H), 4,41-4,16 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 2,90білий твердий продукт (забруднено DCU). DCU 2,62 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s 3H); видаляли флеш-хроматографією (30% до 50% Розраховано для C32H37N3O6S-0,75H2O: С, 63,50; ЕtOАс у гексанах), отримуючи білий твердий проΗ, 6,41; N, 6,94; Знайдено С, 63,68; Η, 6,20; Ν, дукт як розчинялиу МеОН (2мл) та обробляли 4Η 6,54. НСІ у 1,4-дioксан (0,26мл, 1,1ммоль). Реакційну Приклад А4: 3-(2-Гідрокси-3-{[1-(3-гідрокси-2суміш перемішували при кімнатній температурі метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-феніл-бутаноїл)протягам ночі далі розподіляли між 1Η НСІ (10мл) 5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 3та ЕtOАс (10мл). Органічний шар промивали наситрифлуорметил-бензиламід ченим натрій гідрокарбонатом, сушили натрій сульфатом та концентрували до залишку, який очищали флеш-хроматографією (60% ЕtOАс у гексанах), отримуючи названу сполуку як білий твердий матеріал темп.пл.=125-126°С. ІЧ (см-1) 3320. 2932, 1704 1644, 1530, 1454, 1361. 1284; 1 НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,28 (d, J=8,6, 1Н), 8,21 (d, J=8,8, 1Н), 7,35-6,91 (m, 10Н), 6,76 (d, J=8,0, 1H) 6,54 (d, J=7,5, 1H), 5,34 (d, J=6,0, 1H), Білий твердий продукт: темп.пл.=108-110°С; ІЧ 5,13 (d, J=9,0, 1H), 5,02 (d, J=9,0, 1H) 4,60-4,30 (m, (см-1) 3308, 3065, 1646, 1540, 1456, 1362, 1329, 4H), 2,81-2,68 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,78-1,60 (m, 1284, 1165, 1125, 1074; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,38 4H), 1,48 (s, 3H), L45 (s, 3H); Розраховано для (s, 1Н), 8,56 (t, J=6,0, 1Η), 8,12 (d, J=8,2, 1H), 7,65 C34H39N3O5 1,5; С, 64,95; Η, 6,73; N, 6,68. Знайдено (s, 1H), 7,60-7,47 (m, 3Н), 7,28-7,13 (m, 5H), 6,96С, 64,88; Η, 6,31; Ν 6,18. 6,92 (m, 1H) 6,77 (d, J=8,0, 1H), 6,53 (d, J=7,5, 1H), Приклад А2: (R)-3-((2S 3R)-2-Гідрокси-3-{[1-{35,45 (d, J=6,0, 1H), 5,14 (d, J=9,2,1H), 5,00 (d, J=9,2, гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-феніл1H), 4,53-4,41 (m, 4H), 4,22 (dd, J=16,0, 6,0,1Н), бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової 2,86-2,66 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), L49 (s, 3H), 1,31 (s, кислоти 3-метокси-бензиламід 3Н); Розраховано для C32H34F3N3O5S: С, 61,04; H, 5,44; N, 6,67. Знайдено: C, 61,03; H, 5,56; N, 6,51. Приклад А5: 3-(2-Гідрокси-3-{[1-(3-гідрокси-2метил-феніл)-метианоїл]аміно}-4-феніл-бутаноїл)5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти флуор трифлуорметил-бензиламід г Білий твердий продукт темп.пл. 108-110°С, ІЧ (чистий см-1) 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, J359, 1284; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1H), 8,40 (t, J=6,0, 1Н), 8,09 (d, J=8,1, 1Н), 7,31-6,52 (m, 12Н), 5,49 (d, J=6,0, 1H) 5,12 (d J=9,3, 1Н), 5 00 (d, J=9,3, 1H), 4,44-4,35 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,09 (dd, J= 5,0, 6,0, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,87-2,67 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); Розраховано для C32H37N3O6S·0,75H2O: С, 63,50; Η, 6,41; Ν, 6,94. Знайдено С, 63,60; Η, 6,23; Ν, 6,80. Наступні приклади отримували вищенаведеним специфічним способом використовуючи потрібний амін 2. Приклад A3: (R)-3-(2-Гідрокси-3-{[1-(3-гідрокси2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 2-метокси-бензиламід Білий твердий продукт темп.пл.=123-125°С, ІЧ (см ) 3318, 2965, 1644, 1525, 1495, 1464, 1286, 1246, 1120, 1030; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,26 (t, J=5,9, 1Н), 8,14 (d, J=8,0,1Н), 7,39-7,13 (m, -1 1 НЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (s, 1Н), 8,69 (t, J=5,6, 1Н), 8,12-6,56 (m, 11H), 5,50 (d, J=6,0, 1Н), 5,22 (d, J=9,3, 1Н), 5,06 (d, J=9,3, 1H), 4,60-4,36 (m, 5H), 4,50 (s, 1H), 2,89-2,67 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,39 (s, 3Н); Розраховано для C32H33N3O5SF4: С 59,34; Η, 5,14; Ν, 6,49 S, 4,95. Знайдено: С, 59,06; Η, 5,31; Ν, 6,22; S, 4,66. Приклад А6: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 4-метокси-бeнзиламід ІЧ (см-1) 3335, 2920, 1641, 1516, 1463, 1374, 1285, 1249, 1172, 1118; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s, 1H), 8,37 (t, J=5,5,1Н), 8,12 (d, J=8,2, 1Н), 7,337,13 (m, 7H), 6,94 (t, J=7,7, 1Н), 6,84-6,79 (m, 3Н), 45 77180 46 6,54 (d, J=7,0, 1H), 5,48 (d, J=6,6, 1H), 5,12 (d, (t, J=5,0, 1H), 8,15 (d, J=8,4, 1H), 7,59 (d, J=8,2, 2H), J=9,2, 1H), 5,00 (d, J=9,2, 1H), 4,49-4,42 (m, 3H), 7,50 (d, J=8,2, 2H) 7,28-7,13 (m, 5H), 6,93 (t, J=7,5, 4,32 (dd, J=6,2, 14,8, 6, 1H), 4,09 (dd, J=14,8, 5,3, 1H), 6,77 (d, J=7,7, 1H), 6,54 (d, J=7,3, 1H), 5,50 (s 1Н), 3,67 (s, 3H), 2,87-2,68 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), br, 1H) 5,15 (d, J=9,2, 1H), 5,02 (d, J=9,2, 1H), 4,471,48 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MC-BP (EPE - електро4,21 (m, 5H), 2,85-2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (s, розпилення електронів) m/z, розраховано для 3H), 1,34 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z, розраховано C32H37N3O6SNa (M+Na)+614,2301, знайдено для C32H34F3N3O5SNa (Μ+Na)+ 652,2063, знайдено 614,2305; Розраховано для C32H37N3O6S·0,75Н2О: 652,2044; Розраховано для C32H34F3N3O5SС, 63,50; Η, 6,41; Ν, 6,94. Знайдено: С, 63,65; Η, 0,25Н2О: С, 60,60; Н, 5,48; N, 6,63. Знайдено: С, 6,43; Ν, 6,74. 60,50; Н, 5,29; N, 6,48. Приклад А7: 3-[2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2Приклад А10: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил](3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (2-оксо-2-феніл-етил)-амід 5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти метил-(2-метил-бензил)-амід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,44 (t, J=7,98, 1Η), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 9Н), 6,93 (t, J=7,9, 1Н), 6,78 (d, J=7,7, 1Н), 6,53 (d, J=7,1, 1Н), 5,58 (d, J=6,8, 1H), 5,45 (d, J=7,0, 1H), 5,12 (dd, J=7,8, 8,2, 1H), 4,51-4,31(m, 6H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); Розраховано для C33H39N3O5S-0,37H2O: C, 66,45; H, 6,72; N, 7,15. Знайдено С, 66,34; Η, 728; Ν, 7,45. Приклад А8: 3-[2-Гідрокси-3-(3-гідрокси-2метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил]-5,5диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти метил(3-метил-тіофен-2-ілметил)-амід ІЧ (чистий або КВr см-1) 3150, 3000, 2942, 2187, 3712, 1600, 1567, 1505; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,44 (t, J=7,98, 1Η), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 5H), 6,93 (t, J=7,9, 1H), 6,78 (d, J=7,7, 1H), 6,53 (d, J=7,1, 1H), 5,45 (d, J=7,0, 1H), 5,12 (dd, J=7,8, 8,2, 1H), 4,51-4,31 (m, 4H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); Розраховано для C30H35N3O5S2: розраховано С, 61,94; Н, 6,06; Ν, 7,22. Знайдено С, 62,38; Η, 6,23; Ν, 7,17. Приклад А9: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-rоетил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти4-трифлуорметил-бензиламід ІЧ (чистий см-1) 3343, 2931, 1543, 1530, 1454, 1326, 1122: 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s, 1Н), 8,57 1 НЯМР (ДМСО-d6): 9,39 (s, 1Н), 8,36 (t, J=4,8, 1H), 8,15 (d, J=8,1, 1H), 7,98 (d, J=7,4, 1Н), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,32-7,11 (m, 6H), 6,93 (t, J=7,9, 1H), 6,76 (d, J=7,9, 1H), 6,54 (d, J=7,5, 1Н), 5,42 (d, J=6,4, 1H), 5,08 (d, J=9,3, 1H), 5,02 (d, J=9,0, 1H), 4,78-4,30 (m, 5H), 2,84-2,66 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,45 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z, розраховано для C32H35N3O6SNa (Μ+Na)+ 612,2139, знайдено 612,2141. Приклад А11: 3-(2-Гідрокси-3{[1-(3-гідрокси-2метил-феніл)-метаноїл-аміно}-4-феніл-бутаноїл5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 3флуор-4-трифлуорметил-бензиламід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,34 (s, 1H), 8,62 (t, J=5,9,1Н), 8,09-6,54 (m, 11H), 5,45 (s br, 1H), 5,18 (d, J=9,2, 1H), 5,03 (d, J=9,2, 1H), 4,55-4,00 (m, 5H), 4,45 (s, 1H), 2,86-2,49 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,53 (s, 3H) 1,36 (s, 3H); Розраховано для C32H33N3O5SF4; C, 59,34; Η, 5,14; Ν, 6,49; S, 4,95. Знайдено: С, 59,14; Η, 5,29; Ν, 6,21; S, 4,67. Приклад Α12: 3-(2-Гідрокси-3-{[1-(3-гідрокси-2метил-феніл)-метианоїл-аміно}-4-феніл-бутаноїл)5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти-2трифлуорметил-4-флуор-бензиламід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (s, 1Н), 8,65 (t, J=5,9, 1H), 8,12-6,54 (m, 11H), 5,45 (d, J=6,9, 1Н) 5,18 (d, J=9,2, 1H), 5,05 (d, J=9,2, 1H), 4,59-4,34 (m, 5H), 4,50 (s, 1H), 2,85-2,67 (m, 2H) 1,82 (s, 3H) 1,53 47 77180 48 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); Розраховано для J=9,3, 1H), 5,00 (d J=9,3, 1H), 4,45 (m, 3H), 4,25 (m, C32H33N3O5SF1; С, 59,34; Η, 5,14; Ν, 6,49; S, 4,95. 1H), 4,03 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,87-2,73 (m, 2H), Знайдено: С, 59,26; Η, 5,35; Ν, 6,23; S, 4,69. 1,82 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MC-BP (EPE) Приклад А13: 3-[2-Гідрокси-3-{3-гідрокси-2m/z. розраховано для C33H40N4O5SNa (Μ+Na)+ метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил]-5,5627,2612, знайдено 627,2607. диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 4Приклад А16: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1метансульфоніл-бензамід (3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 4-аміно-бензиламід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s, 1Н), 8,37 (t, J=5,5, 1Н), 8,12 (d, 1Н, у. 8,2, 1Н), 7,33-7,13 (m, 7Н), 6,94 (t, 1Н, J=7,7, 1Η), 6,84-6,79 (m, 3Н), 6,54 (d, 1H,J=7,3, 1Н), 5,48 (d, J=6,6, 1H), 5,12 (d, J=9,2, 1H), 5,00 (d, 1H J=9,2, 1H), 4,49-4,42 (m, 3H), 4 32 (dd, J=14,8, 6,2, 1H), 4,09 (dd, 1H, J=14,8, 5,3, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,87-2,68 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); Розраховано для C32H37N3O7S2: С, 60,07; Η, 5,83; Ν, 6,57. Знайдено С, 60,25; Η, 6,13; Ν, 6,74. Приклад А14: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гїдрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4нфенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти аліламід Блідо-жовтий твердий продукт темп.пл.=107109°С: ІЧ (см-1) 3378, 2919, 1631, 1518, 1453, 1382, 1281, 1121: 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1H), 8,21 (t, J=6,0. 1H), 7,40-7,10 (m, 6H), 8,12 (d, J=8,1, 1H), 6,92 (d, J=8,4, 2H), 6,77 (d, J=7,2, 1H), 6,54 (d, J=7,2, 1H), 6,44 (d, J=8,4, 2Н), 5,44 (d, J=6,0, 1H), 5,10 (d, J=92, 1H), 4,99 (d, J=9,2, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,50-4,32 (m, 3H), 4,22-3,93 (m, 2H), 2,90-2,60 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,47, (s, 3H), 1,31 (s, 3Н); Розраховано для C3JH36N4O5S-0,25Η2О: С, 64,06; Η, 6,33; Ν, 9,64. Знайдено: С, 64,17; Η, 6,38; Ν, 9,60. Приклад А17: 3-{2-Гідрокси-3-{[1-{3-гідрокси-2метил-феніл)-метаноіл]-аміно}-4-феніл-бутаноїл)5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти проп2-ініламід ІЧ (чистий см-1) 3342, 2966, 1637, 1531, 1460, 1366, 1284, 1108; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Η), 8,13-8,07 (m, 2Н), 7,34-7,13 (m, 5Н), 6,93 (t, J=7,9, 1Н), 6,78 (d, J=7,7, 1H), 6,53 (d, J= ,0, 1H), 5,82-5,70 (m, 1H), 5,46 (d, J=6,6, 1H), 5,23-4,97 (m, 4H), 4,40 (m, 3H), 3,81-3,59 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z. розраховано для C27H33N3O5S Na (M+Na)+ 534,2039, знайдено 534,2062; Розраховано для 5: С, 63,38; Η, 6,50; Ν, 8,21. Знайдено: С, 63,68; Η, 6,57; Ν, 8,29. Приклад А15: (R)-3-{(2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 4-диметиламіно-бензиламід Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (sM 1Н), 8,38 (t, J=5,5, 1Н), 8,08 (d, J=8,3, 1Н), 7,35-6,53 (m, 8Н), 5,46 (d, J=6,6, 1Н), 5,10 (d, J=9,2, IE), 5,02 (d, J=9,2, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,08 (t, J=2,5, 1H), 2 88-2,68 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Розраховано C27H31N3O5S: С, 63,63; Η, 6,13; Ν, 8,24; S, 6,29. Знайдено: С, 63,50; Η, 6,33; N, 7,81; S, 5,68. Приклад А18: 3-(2-Гідрокси-3-{[1-(3-гідрокси-2метил-феніл)-метаноїламіно}-4-феніл-бутаноїл)]5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (2метилсульфаніл-феніл)-амід ІЧ (чистий см-1) 3331, 2931, 1643, 1519, 1455, 1349, 1284; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1Н). 8.26 (m, 1Н), 8,12 (d, J=7,1,1Н), 7,38-6,92 (m, 8Н), 6,78 (І, J=7,9, 1Н), 6,60 (d, J=8,6, 1Н), 6,55 (d, J=7,3, 1H), 6,42 (d, J=8,2, 1H), 5,46 (d, J=6,0, 1H), 5,11 (d, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (s, 1Η), 8,41 (t, J=5,7, 1H), 8,10 (d, J=8,3, 1Н), 8,09-6,54 (m, 12H), 5,46 (d. J=6,6, 1H), 5,14 (d, J=9,2, 1H), 5,04 (d, J=9,2, 1H), 4,50-4,02 (m, 4H), 4,50 (s, 1H), 2,89-2,69 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); Розраховано для C32H37N3O5S2: С, 63,24; 1 49 77180 50 Η, 6,14; Ν, 6,91. Знайдено: С, 63,01; Η, 6,30; Ν, (m, 2H) 2,80-2,60 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 6,53. 1,38 (s, 3H), 1,34 (d, J=7,0, 3H); Розраховано для Приклад А19: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-{3C32H37N3O5S-0,25H2O: C, 66,24; H, 6,51; N, 7,24. гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілЗнайдено: С, 66,38; Η, 6,52; Ν, 7,30. бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової Приклад А22: 3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3кислоти фенетил-амід гідрокси-2-метил-фенiл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти(бензо[1,3]діоксол-5-ілметил)-амід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,41 (s, 1Н), 8,38 (t, J=4,8, 1Н), 8,16 (d, J=8,1, 1Н), 8,01 (d, J=7,4, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,32-7,11 (m, 6H), 6,93 (t, J=7,9, 1H), 6,76 (d, J=7,9, 1H), 6,54 (d, J=7,5, 1H), 5,42 (d, J=6A, 1H), 5,10 (d, J=9,3, 1H), 5,05 (d, J=9,0, 1Н), 4,80-4,32 (m, 5H), 2,84-2,66 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,45 (s, 3H); Розраховано для С32H37N3O5S: С, 66,76; Η, 6,48; Ν, 7,30. Знайдено С, 66,50; Η, 6,56; Ν, 7,23. Приклад А20: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл]-аміно}-4-фенілбутаноіл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбоновоі кислоти ((S)-1-феніл-етил)-амід Білий твердий продукт темп.пл. 114-115°С: ІЧ (чистий см-1) 3306, 2971, 1643, 1531, 1451, 1372, 1284, 1211, 1107; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,45 (d, J=8,2, 1Н), 8,19 (d, J=8,2, 1Н), 7,32-7,18 (m, 10Н), 6,96-6,91 (m, 1Н), 6,76 (d, J=8,1, 1H), 6,54 (d, J=7,5, 1H), 5,36 (d, J=7,2, 1H), 5,08 (d, J=9,7, 1H), 5,01 (d, J=9,7, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 4,48 (s, 1H) 4,45-4,30 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, J=7,2, 3H), 1,30 (d, J=7,0, 3H); Розраховано для C32H37N3O5S·0,25H2O: C, 66,24; H, 6,51; N, 7,24. Знайдено С, 66,30; Η, 6,56, Ν, 6,89. Приклад А21: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти ((R)-1-феніл-етил)-амід Білий твердий продукт: темп.пл. 114-115°С; ІЧ (чистий см-1) 3299, 1643, 1583, 1520, 1454,1377, 1284, 1104; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,35 (s, 1Н), 8,36 (d, J=8,2,1Н), 8,15 (d, J=8,2, 1H) 7,44-7,13 (m, 10H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,75 (d, J=8,1, 1H), 6,52 (d, J=6,7, 1H),5,38 (d, J=6,9, 1H) 5,15 (d, J=9,7, 1H), 4,99 (d, J=9,7, 1H), 5,28-4,74 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,49-4,35 ІЧ (чистий або КВr см-1) 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (S, 1Н), 8,44 (s, 1Н), 8,13 (d, J=7,9 1Н), 7,347,13 (m, 5Н), 6,99-6,77 (m, 4Н), 6,78 (d, J=7,7, 1Н), 5,93 (d, J=7,1, 2H), 5,15 (d, J=7,0, 1H), 5,08 (d, J=7,8, 1H), 4,43 (d, J=9,32, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,12 (d, J=6,18, 1Н), 4,08 (d, J=6,08, 1Н), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (s, 3Н), 1,39 (s, 3Н); Розраховано C32H35N3O7S·0,65TFA·1,0H2O: С, 57,31; Η, 5,44; Ν, 6,02. Знайдено: С, 57,58; Η, 5,47; Ν, 5,85. Приклад А23: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти аліл-метил-амід ІЧ (чистий, см-1) 3380, 2943, 1637, 1460, 1284, Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1Н), 8,24 (d, J=8,4, 1H), 7,34-7,15 (m, 5H), 6,94 (t, J=7,5, 1Н), 6,77 (d, J=7,7, 1H), 6,53 (d, J=7,5, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,705,65 (m, 1H), 5,49-5,00 (m, 5H), 4,30-3,85 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,78-2,65 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z, розраховано для C26H35N4O5SNa (Μ+Na)+ 548,2190, знайдено 548,2178. Приклад А24: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-([1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти флуор-трифлуорметил-бензиламід 1 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,34 (s, 1Н) 8 32 (t, J=6,0, 1Н), 8,20 (d, J=8,4, 1Н), 7,70-7 56 (m, 3Н), 7,37 (d, J=6,9, 2H), 7,27 (t, J=7,5, 2H), 7,18 (t, J=7,4, 1H), 6,97 (t, J=7,0, 1H) 6,79 (d, J=7,0, 1H) 6,58 (d, J=6,6, 1H), 5,15 (d, J=9,0, 1H), 5,02 (d, J=9,0, 1H), 4,604,48 (m, 3H), 4,48-4,32 (m, 2H), 2,88-2,65 (m, 2H), 51 77180 52 1,83 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MC-BP (EPE) 5,16 (d, J=9,2, 1H), 5,02 (d, J=9,2, 1H), 4,98 (s, 1H), m/z розраховано для C32H33N3O5SF4Na (Μ+Na)+ 4,47-4,13 (s, 3H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 670,1969, знайдено 670,1999; Розраховано для 2,88 (s, 1H), 2,79-2,50 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,57 (s, C32H33N3O5SF4·1Η2Ο, 0,3 TFA: С, 55,94; Η, 5,08; Ν, 3H), 1,36 (s, 3H); Розраховано для 6,00. Знайдено: С, 55,74; Η, 4,98; Ν, 5,94. C28H33N3O5S·0,6H2O: С, 62,95; Η, 6,45; Ν, 7,86. Приклад А25: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3Знайдено: С, 62,95; Η, 6,39; Ν, 7,69. гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілПриклад А28: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової (3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4кислоти 3-трифлуорметокси-бензиламід феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (2-метил-аліл)-амід Білий твердий продукт тeмп.пл.=102-105°С, ІЧ (см-1) 3306, 2966, 1644, 1586 1520, 1216, 1166; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s 1Н), 8,53 (t, J=6,0, 1Н), 8,12 (d, J=8,1, 1Н), 7,40-7,13 (m, 9Н), 6,96-6,91 (m, 1Η), 6,77 (d, J=8,2, 1H), 6,54 (d, J=7,7, 1Н) 5,48 (d, J=6,4, 1H), 5,13 (d, J=9,2, 1H), 5,00 (d, J=9,2, 1H), 4,46-3,97 (m, 5H), 2,87-2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); Розраховано для C32H34FN3O6S-0,25H2O: С, 5911; Η, 5,35; Ν, 6,46. Знайдено: С, 58,91; Η, 5,40; Ν, 6,30. Приклад А26: (R)-3-{(2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 3-етокси-бензиламід Білий твердий продукт темп.пл.=105-107°С, ІЧ (см-1) 3322, 3063, 2978, 1643, 1585 1538, 1454, 1354, 1265. 1159, 1050; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s, 1Н), 8,40 (t, J=5,6, 1Н), 8,11 (d, J=8,2, 1Н), 7,306,70 (m, 11Н), 6 53 (d, J=7,5, 1Н), 5,48 (d, J=5,9, 1Н), 5,11 (d, J=8,9, 1H), 5,00 (d, J=8,9, 1Н), 4,504,20 (m, 4H), 4,07 (dd, J=15,0, 5,3, 1H), 3,94 (dd, J=14,0, 6,9, 2H), 2 90-2,62 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (t, J=6,9, 3H); Розраховано для C33H39N3O6S-0,75H2O; C, 64,01; H, 6 59; N, 6,79. Знайдено: С, 63,89; Η, 6,27; Ν, 6,44. Приклад А27: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4фенїл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти метил-проп-2-ініл-амід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,33, (s, 1Н), 8,18-7,79 (m, 2Н), 7,39-7,12 (m, 5Н), 6,92 (t, J=8,1, 1Н), 6,75 (d, J=8,1, 1H), 6,53 (d, J=7,0,1H), 5,09 (d, J=9,2, 1Н), 4,96 (d, J=9,2, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,40 (br s, 2H) 3,81-3,49 (m, 4H), 2,85-2,65 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); Розраховано для C26H35N3O5S: С, 63,97; Η, 6,71; N, 7,99. Знайдено: С, 63,85; Η, 6,92; Ν, 7,65. Приклад А29: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1{3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тiазолідин-4карбонової кислоти 3-аміно-бензиламід ІЧ (чистий, см-1) 3401, 2943, 1643, 1525, 1461, 1373; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1H), 8,28 (t, J=8,0, 1Н), 8,12 (d, J=8,9,1Н), 7,33-6,37 (m, 12Н), 5,45 (d, J=7,0, 1Н), 5,10 (d, J=8,9, 1H) 4,99 (d, J=8,9, 1H), 4,50-435 (m, 3H), 4,30-3,90 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,48 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н); Розраховано для C31H36N4O5S·Η2O: С, 63 57; Н, 6,37; Ν, 9,57. Знайдено: С, 63,59; Η, 6,38; Ν, 9,58. Приклад А30: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти ціанометиламід ї 1 ІЧ (чистий, см-1) 3378, 1643, 1461, 1279, 1108, Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1H), 8,21 (d, J=9,2, 1Н), 7,33-7,13 (m, 5H), 6,94 (t, J=7,7, 1Н), 6,78 (d, J=8,1, 1H), 6,52 (d, J=7,0, 1H), 5,45 (d, J=6,8, 1H), 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,34 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8 15 (m, 1H), 7,42-7,19 (m, 5H), 6,94 (t, J=7,9,,1Н), 6,81 (d, J=7,9, 1Н), 6,62 (d, J=7,9, 1H), 5,22 (d, J=9,7, 1H) 5,05 (d, J=9,7, 1H), 461-4,36 (m, 4H), 3,01-2,71 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,34 (s, 3Н). Розраховано для C26H30N4O5S: С, 61,16; Η, 5,92; Ν, 10,97. Знайдено. С, 61,24; Η, 6,14; Ν, 53 77180 54 10,62. кислоти ((Z)-2-метил-бут-2-еніл)-амід Приклад А31: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{Н-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (Z)-бут-2-еніламід 1 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1Н), 8,35 (m, 1Н), 8,12 (m, 1Н), 7,15-6,98 (m, 6Н), 6,77 (d, J=7,7, 1Н), 6,68 (d, J=7,5, 1Н), 5,60-5,33 (m, 3Н), 5,18 (d, J=9,2, 1Н), 5,02 (d, J=9,2, 1Н), 4,52-4,39 (m, 3Н), 3,79-3,68 (m, 2Н), 2,92-2,62 (m, 2Н), 1,80 (s, 3Н), 1,61 (d, J=6,9, 3Н), 1,51 (s, 3Н), 1,38 (s, 3Н); Розраховано для C28H35N3O5S: С, 63,97; Η, 6,71; Ν, 7,99. 3найдено: С, 63,73; Η, 6,75: Ν, 7,83. Приклад А32: (R)-3-({2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (3-метил-бут-2-еніл)-амід H ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,4, 1Н), 8,00 (t, J=5,3, 1H), 7,36-7,13 (m, 5H) 6,94 (t, J=7,7, 1H), 6,77 (d, J=8,1, 1H), 6,53 (d, J=7,3, 1H), 5,37 (d, J=5,7, 1H), 5 24 (m, 1H), 5,12 (d, J=9,0, 1H), 5,00 (d, J=9,0, 1H), 4,48-4,39 (m, 3H), 3,71 (d, J=3,7, 2H), 2,82-2,65 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,61 (m, 6H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z розраховано для C29H37N3O5SNa (Μ+Na)+ 562,2346, знайдено 562,2360; Розраховано для C29H37N3O5S: С, 64,54; Η, 6,91; Ν, 7,79. Знайдено С, 64,33; Η, 6,92; Ν, 7,60. Приклад А35: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти {(Е)-2-метил-бут-2-еніл)-амід 1 НЯМР (ДМСО-d6): 9,33 (5, 1Н), 8,19 (d, J=8,6, 1Н), 7,96 (s br, 1H), 7,39-7,13 (m, 5H), 6,91 (t, J=7,6, 1Н), 6,79 (d, J=7,9, 1H), 6,55 (d, J=7,1, 1H), 5,41 (m br, 1H), 5,21 (m, 2H), 5,02 (d, J=9,1, 1Н), 4,57-4,37 (m, 3H), 3,79-3,61 (m, 2H), 2,90-2,71 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,63 (s, 6H) 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); Розраховано для C29H37N3O5S: С, 64,54; Η, 6,91; Ν, 7,79. 3найдено: С, 64,75; Η, 6,82; Ν, 7,43. Приклад А33: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-Феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти 3-ацетиламіно-бензиламід Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37(s, 1Н), 8,11 (d, J=8,2, 1Н), 7,96 (t, J=5,5, 1Н), 7,34-7,13 (m, 5H), 6,94 (t, J=7,7, 1H), 6,77 (d, J=8,1, 1H), 6,53 (d, J=7,3, 1H), 5,44 (d, J=6,6, 1H), (d, J=6,6, 1H), 5,10 (d, J=9,0, 1H), 4,98 (d, J=9,1, 1H), 4,47-4,36 (m, 3H), 3,71 (dd, J=14,7, 6,6, 1H), 3,46 (dd, J=14,5, 4,8, 1Н), 2,85-2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,50 (m, 9H), (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z розраховано для C29H37N3O5SNa (Μ+Na)+ 562,2346, знайдено 562,2220. Приклад А36: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (Е)-пент-2-еніламід Білий твердий продукт темп.пл.=145-147°С; ІЧ (чистий, см-1) 3373, 2919, 1637, 1514, 1461, 1361; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,87 (s, 1Н), 9,36 (s, 1Н), 8,45-8,40 (m, 1Н), 8,12 (d, J=7,9, 1Н), 7,49-6,91 (m, 10Н), 6,77 (d, J=7,9, 1Н), 6,55 (d, J=7,9, 1Н), 5,49 (d, J=7,0, 1H), 5,10 (d, J=9,3, 1H), 5,00 (d, J=9,3, 1H), 4,44-3,95 (m, 5H), 2,90-2,62 (m, 2H), 2,00 (s, 3H) 1,80 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); Розраховано для C32H28N4O6S·1,5H2O: C, 61,38; H, 6,40; N, 8,68. Знайдено: С, 61,49; Η, 6,14; Ν, 8,35. Приклад А34: (R)-3-{(2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової Білий твердий продукт темп.пл.=113-115°С; ІЧ (чистий, см-1) 3315, 2964, 1643, 1584, 1530, 1454, 1371, 1283, 1104, 969; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,35 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,2, 1H), 8,02 (t, J=5,6, 1Н), 7,337,13 (m, 5H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,2, 1Н), 6,52 (d, J=7,5, 1Η), 5,66-5,56 (m, 1H), 5,43 (d, J=6,8, 1H), 5,38-5,31 (m, 1H), 5,10 (d, J=8,9, 1H), 4,99 (d, J=8,9, 1H), 4,47-4,39 (m, 2H), 4,38 (s,1H), 3,72-3,53 (m, 2H), 2,84-2,66 (m, 2H) 1,98-1,83 (m, 2H), 1,80 (s 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,87 (t, J=7,3, 3H); Розраховано для C29H37N3O5S·0,5H2O: C, 63 48; Η, 6,98; Ν, 7,66. Знайдено: С, 63,30; Η, 7,00; Ν, 7,28. 1 55 77180 56 Приклад А37: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3вано для C33H40N4O5S·0,1Н2О: С, 65,35; Η, 6,68; Ν, гідрокси-2-метил-феніл)-метаноіл]-аміно}-4-феніл9,24. Знайдено: С, 65,49; Η, 6,67; Ν, 9,30. бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової Приклад А40: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1кислоти (Ζ)-пент-2-еніламід (3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти ((Е)-4,4,4-трифлуор-бут-2еніл)-амід Білий твердий продукт темп.пл.=112-113°С; ІЧ (чистий, см-1) 3320, 2965, 1659, 1643, 1538, 1455,1372, 1285, 1210, 1105, 1048; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,35 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,9, 1Н), 8,03 (t, J=5,3, 1Н) 7,35-7,13 (m 5Н), 6,96-6,90 (m, 1Н), 6,76 (d, J=8,1, 1Н), 6,53 (d, J=7,3, 1H), 5,42 (d, J=6,7, 1H), 5,37-5,35 (m, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 5,09 (d, J=9,2, 1H), 4,99 (d, J=9,2, 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,80-3,62 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,90 (t, J=7,5, 3H); Розраховано для C29H37N3O5S·0,5H2O: C, 63,48; Η, 6,98; Ν, 7,66. Знайдено: С, 63,60; Η, 6,92; Ν, 7,48. Приклад А38: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (Е)-бут-2-еніламід Біла піна; ІЧ (чистий, см-1) 3332, 1661, 1641, 1584, 1531, 1443, 1280, 1119; 1НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,32 (t, J=5,6, 1Н), 8,15 (d, J=8,4, 1Н), 7,35-7,12 (m, 5H), 7,00-6,90 (m, 1Н), 677 (d, J=7,3, 1Н), 6,52 (d, J=7,3, 1Н), 6,49-6,40 (m, 1Н), 6,08-6,00 (m, 1Н), 5,49(d, J=6,4, 1Н), 5,15 (d, J=9,2, 1Н), 5,01 (d, J=9,2, 1Н), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,103,90 (m, 1Н), 3,80-3,70 (m, 1Н), 2,90-2,60 (m, 2Н), 1,80 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),. 1,34 (s. 3H), Розраховано для C28H32F3N3O5S: С, 58,02; Н, 5,56; N, 7,25. Знайдено: С, 58,37; Н, 5,70; N, 6,91. Приклад А41: (R)-3-((2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (1-ціано-1,1-диметил-метил)-амід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,39 (s, 1Н), 8,19 (m br, 1Н), 8,03 (m br, 1H), 7,40-7,16 (m, 5H), 6,94 (t, J=7,1, 1Н), 6,79 (d, J=7,7, 1Н), 6,55 (d, J=7,5, 1H), 5,64-5,31 (m, 3H), 5,19 (d, J=9,2, 1H), 5,02 (d,J=9,2 1H), 4,55-4,38 (m, 3H), 3,80-3,69 (m 2H), 2,84-2,70 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,61 (s br, 3H), 1,51 (s, 3H) 1,39 (s, 3H); Розраховано для C28H35N3O5S: С, 63,73; Η, 7,07; Ν, 7,96. Знайдено: С, 63,41; Η, 7,23; Ν, 7,71. Приклад А39: (R)-3-{(2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 3-диметиламіно-бензиламід Білий твердий продукт: темп.пл.=105-106°С; ІЧ (чистий, см-1) 2219, 2966, 1732, 1644, 1585, 1531, 1494, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s, 1H), 8,33 (t, J=6,1, 1Н), 8,08 (d, J=8,1, 1Н), 7,32-6,52 (m, 12Н), 5,54 (d, J=6,0, 1H), 5,10 (d, J=9,2, 1H), 4,99 (d, J=9,2, 1H), 4,43-4,31 (m, 4H), 4,03 (dd, J=15,3, 5,3, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,84-2,67 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Розрахо 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,39 (s, 1H), 8,31-8,12 (m, 2H), 7,38-7,17 (m, 5H), 6,97 (t, J=7,3 1H), 6,79 (d, J=7,7, 1H), 6,59 (d, J=7,4, 1H), 5,41 (m br, 1H), 5,21 (d, J=9,2, 1H), 5,00 (d, J=9,2, 1H), 4,58-4,35 (m, 3H), 2,85-2,62 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,62 (s, 6H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H). Розраховано для C28H34N4O5S: С, 62,43; Η, 6,36, Ν, 10,40. Знайдено: С, 62,12; Η, 6,55; Ν, 10,13. Приклад А42: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 3-гідрокси-бензиламід 1 НЯМР (ДМСО-d6): 0,37 (8, 1Н), 9,30 (s, 2Н), 8,35 (t, J=5,9, 1Η), 8,11 (d, J=8,1, 1Η), 7,33-7,15 (m, 5H), 7,04 (t, J=7,7, 1H), 6,94 (t, J=7,9, 1H), 6,77 (d, J=8,1, 1H), 6,70-6,54 (m, 4H), 5,49 (s br, 1H), 5,11 (d, J=9,2, 1H), 5,00 (d, J=9,3, 1H), 4,43 (m, 3H), 4,27 (dd, J=15,2, 6,0, 1H), 4,07 (dd, J=15,0, 5,5, 1H), 2,882,67 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,33(s, 3H): Розраховано для C31H35N3O6S-H2O: С, 62,50; Η, 57 77180 58 6,26; Ν, 7,05. Знайдено: С, 62,66; Η, 6,19; Ν, 6,83. феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4Приклад А43: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1карбонової кислоти метил-пропіл-амід (3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 3-пропокси-бензиламід Біла піна; IЧ (см-1) 3319, 2966, 1644, 1585, 1531, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,37 (s. 1Н), 8,40 (t, J=5,8, 1Η), 8,10 (d, J=8,4, 1Н), 7,31-6,71 (m, 11H), 6,53 (d, J=7,3, 1Н), 5,46 (d, J=6,4, 1Н), 5,12 (d, J=9,2, 1H), 5,00 (d, J=9,2, 1Н), 4,50-4,20 (m, 4H), 4,11-3,83 (m, 3H), 2,90-2,62 (m, 2H), LSI (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,92 (t, J=7,3 3H). Розраховано для C34H41N3O6S·0,25H2O: C, 65,42; H, 6,70; N, 6,73. Знайдено: С, 65,49; Η, 6,67; Ν, 6,70. Приклад А44: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 2-гідрокси-бензиламід 1 H ЯМР (ДМСО-d6): 9,50 (s, 1Η), 9,36 (s, 1Н), 8,33 (t, J=5,5, У), 8,14 (d, J=8,2, 1Η), 7,32-7,12 (m, 6H), 7,04-6,91 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,68 (t, J=7,5, 1H), 6,54 (d, "J=7,5, 1H), 5,46 (d, J=6,6, 1H), 5,13 (d, J=9,2, 1H), 5,01 (d, J=9,3, 1H), 4,47 (m, 3H), 4,284,19 (m, 2H), 2,86-2,67 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z. розраховано для C31H36N3O6S (Μ+Η)+ 578,2325, знайдено 578,2325. Приклад А45: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (3,3,3-трифлуор-пропіл)-амід 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1Н), 8,20 (t, J=5,5, 1Н), 8,13 (d, J=8,2, 1Н), 7,34-7,13 (m, 5H), 6,93 (J=7,7, 1Н), 6,76 (d, J=8,1, 1H), 6,08 (d, J=7,5, 1H), 5,44 (d, J=6,8, 1H), 5,10 (d, J=9,2, 1H), 5,05 (d, J=9,2, 1H), 4,48-4,38 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z. розраховано для C27H33N3O5SF3 (M+H)+ 568,2093, знайдено 568,2118. Приклад А46: (R)-3-({2S,3S)-2-Гідрокси-3-{{1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4 Білий твердий продукт: темп.пл.=108-110°С; ІЧ (см-1) 3325, 2964, 1637, 1522, 1456, 1372, 1284; 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,35 (s, 1Н), 8,22 (d, J=8,6, 1Н), 7,34-7,12 (m, 5H), 6,96-6,90 (m, 1Н), 6,77-6,75 (m, 1Η), 6,53-6,50 (m, 1H), 5,46 (d, J=6,4, 1Н), 5,18-4,70 (m, 3Н), 4,48-4,20 (m, 2H), 3,31 (s,3H), 2,90-2,50 (m,2H), 1,80 (s, 3Н), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,56 (s, 3Н), 1,56-1,36 (m, 2H), 1,37 (s, 3Н), 0,79 (t, J=7,5, 3Н). Розраховано для C28H37N3O5S-1,0Н2О: С, 61,63; Η, 7,20; Ν, 7,60. Знайдено: С, 62,03; Η, 6,93; Ν, 7,33. Приклад А47: (R)-3-({2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1(3-гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти 4-трифлуорметоксибензиламід Білий твердий продукт: 1НЯМР (ДМСО): 9,37 (s, 1Н), 8,51 (t, J=5,9, 1Н), 8,13 (d, J=7,3, 1Н), 7,39 (d, J=8,6, 1H), 7,32-7,10 (m, SH), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,76 (d, J=8,2, 1H), 6,53 (d, J= 7,3, 1Н), 5,49 (d, J=6,6, 1H), 5,14 (d, J=9,3, 1Н), 5,00 (d, J=9,3, 1H), 4,49-4,37 (m, 4H), 4,17 (dd, J=15,0, 5,7, 1H), 2,902,64 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,32 (s, 3Н); МС-ВР (EPE)m/z. розраховано для C32H35N3O5SF3 (M+H)+ 646,2199, знайдено 646,2184. Приклад А48: (R)-3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1{3-гідрокси-2-метил-Феніл)-метаноїл]-аміно}-4феніл-бутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4карбонової кислоти (2 -дифлуор-бензо[1,3]діоксол5-ілметил)-амід 1 НЯМР (ДМСО-d6): 9,36 (s, 1H), 8,55 (t, J=5,8, 1Н), 8,14 (d, J=8,4 1H), 7,29-7,11 (m, 8H), 6,94 (t, J=7,8, 1Н), 6,77 (d, J=7,9, 1H), 6,54 (d, J=7,4, 1Н), 5,58 (d, J=8,2, 1H), 5,17 (d, J=9,2, 1H), 5,02 (d, J=9,2, 1H), 4,49-4,39 (a, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,21 (dd, J=5,4, 15,3, 1Н), 2,83 (m, 1H), 2,71 (dd, J=13,5, 10,7, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z, розраховано для C32H34F2N3O7S (Μ+H)+ 59 77180 60 642,2086. знайдено 642,2099: Розраховано для 3H), 4,42 (s, 1H), 2,91-2,67 (m, 2H), 2,54-2,21 (q, C32H33F2N3O7S: С. 59,90; Η, 5,18; Ν, 6,55. ЗнайдеJ=6,89, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,56 (t, J=6,90, но: С, 60,01; Η, 5,27; Ν, 6,29. 3H), 1,49 (s, 3H), 1,34 (s, 3H): розраховано для Приклад А49: (R)-3-[(2S,3S)-2-Гідрокси-3-(3C34H41N3O5S,0,75H2O: С (62,34), Η (6,43), Ν (6,23), гідрокси-2-метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил]знайдено С (62,72), Η (6,52), Ν (5,97). MC-BP (EPE) 5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (2m/z, розраховано для C34H41N3O6S 604,2845, знайхлор-етил)-амід дено 604,2845. Приклад А52: 3-((2S,3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно]-4-фенілбутаноїл-5,5-диметил-тіазолідин-карбонової кислоти (2-метиламіно-етил)-амід 1 HHMP (ДМСО-d6): 9,40 (s, 1Н), 8,31 (t, 1Н, J=5,5), 8,17 (d, 1Н, J=8,4), 7,37-7,16 (m, 5H), 6,96 (t, 1H, J=7,9), 6,79 (d, 1H, J=8,1), 6,55 (d, 1H, J=7,5), 5,47 (d, 1H, J=6,8), 5,11 (d, 1H, J=9,3), 5,03 (d, 1H, J=9,3), 4,50-4,45 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 2H), 2,86-2,69 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). Точну масу розраховано для C26H33N3O5SC1 (Μ+Η)+ 534,1829, знайдено 534,1841. Приклад А50: (R)-3-{(2S3S)-2-Гідрокси-3-{[1-(3гідрокси-2-метил-феніл)-метаноїл]-аміно}-4-фенілбутаноїл)-5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-(2-метил-бензил)-амід Білий твердий продукт: 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,40 (s, 1Η), 8,45-8,01 (m, 1Η), 7,41-7,13 (m, 12Н), 6,98 (t, J=7,8, 1Н), 6,78 (d, J=6,85, 1H), 6,55 (d, J=6,99, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,12-4,98 (m, 2H), 4,444,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,91-2,67 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,66 (q, J=8,2, 4H), 1,34 (s, 3H); (C27H36N4O5S·0,50H2O) розраховано С (60,31), Η (6,94), Ν (10,42), знайдено С (60,59), Η (6,50), Ν (8,08) МС-ВР (ЕРЕ) m/z, розраховано 556,2771, знайдено 556,2770. Загальний спосіб В 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,38 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,4, 1H), 7,42-6,87 (m, 10H), 6,78 (d, J=7,1, 1H), 6,55 (d, J=6,8, 1H), 5,44 (d, J=6,8, 1H), 5,26 (d, J=10,0, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,04 (d, J=9,2, 1H), 4,824,67 (m, 2H), 4,55-4,24 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,45 (s, 3H); MC-BP (EPE) m/z, розраховано для C34H41N3O6SF3 (Μ+H)+ 620,2794, знайдено 620,2798; Розраховано для C34H41N3O6S·1Н2О: С, 64,03; Н, 6,80; Ν, 6,59. Знайдено: С, 63,66; Η, 6,40; Ν, 6,59. Приклад А51: 3-[2-Гідрокси-3-{3-гідрокси-2метил-бензоїламіно)-4-феніл-бутирил]-5,5диметил-тіазолідин-4-карбонової кислоти метил(2-етил-бензил)-амід | Білий твердий продукт: 1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,40 (s, 1Н), 8,45 (t, J=7,99, 1Н), 8,10 (d, J=8,1, 1H), 7,41-6,91 (m, 12Н), 6,62 (d, J=7,8, 1H), 5,41 (d, J=6,8, 1H), 5,12 (dd, J=8,1, 7,8, 1H), 4,44-4,35 (m, Аміди загальної структури 3 (синтезували як у способах розділу А) сполучають з Вос-захищеною кислотою 15, та піддають дії метансульфонової кислоти, отримуючи аміни 16. Піддавання амінів 16 умовам позначених реакцій, дало серію амідів 17 та сечовин 19. Синтез амінів загального типу 16.