Похідні циклопропіламіну

1. Сполука формули: 2 3 R16 і R17 у кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню і алкілу; Rx і Ry у кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, алкілу, алкоксигрупи, алкіламіногрупи, фтору і діалкіламіногрупи; k являє собою 1, 2 або 3; і m являє собою ціле число від 1 до 5. 2. Сполука за п. 1, де R1 являє собою -L2-R6a-L3R6b, де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок і R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця. 3. Сполука за п. 2, де R6a являє собою незаміщене або заміщене гетероарильне кільце, вибране з групи, що складається з фурилу, імідазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, піразинілу, піразолілу, піридазинілу, піридинілу, піримідинілу, піролілу, тетразолілу, [1,2,3]тіадіазолілу, [1,2,3]оксадіазолілу, тіазолілу, тієнілу, [1,2,3]триазинілу, [1,2,4]триазинілу, [1,3,5]триазинілу, [1,2,3]триазолілу і [1,2,4]триазолілу. 4. Сполука за п. 2, де R6а являє собою незаміщене або заміщене гетероарильне кільце, вибране з групи, що складається з піримідинілу, піридинілу і піразолілу. 5. Сполука за п. 1, де R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок і R6a вибраний із 4-12членного гетероциклічного кільця. 6. Сполука за п. 5, де R6a являє собою незаміщене або заміщене гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з азепанілу, азетидинілу, азиридинілу, азоканілу, дигідропіридазинілу, дигідропіридинілу, дигідропіримідинілу, морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, піролінілу, дигідротіазолілу, дигідропіридинілу, тіоморфолінілу, діоксанілу, дитіанілу, тетрагідрофурилу, дигідропіранілу, тетрагідропіранілу, [1,3]діоксоланілу, азетидин-2-онілу, азепан-2онілу, ізоіндолін-1,3-діонілу, (Z)-1Hбензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-онілу, піридазин-3(2Н)онілу, піридин-2(1Н)-онілу, піримідин-2(1Н)-онілу, піримідин-2,4(1Н,3Н)-діонілу, піролідин-2-онілу, бензо[d]тіазол-2(3Н)-онілу, піридин-4(1Н)-онілу, імідазолідин-2-онілу, 1H-імідазол-2(3Н)-онілу, піперидин-2-онілу, тетрагідропіримідин-2(1Н)-онілу, [1,2,4]тіадіазолонілу, [1,2,5]тіадіазолонілу, [1,3,4]тіадіазинонілу, [1,2,4]оксадіазолонілу, [1,2,5]оксадіазолонілу, [1,3,4]оксадіазинонілу і 1Нбензо[d]імідазол-2(3Н)-онілу. 7. Сполука за п. 5, де R6a являє собою незаміщене або заміщене гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з азетидин-2-онілу, азепан2-онілу, піридазин-3(2Н)-онілу, піролідин-2-онілу і піперидин-2-онілу. 8. Сполука за п. 1, де R1 являє собою -L2-R6a-L3R6b, де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок і R6a вибраний із 812-членного біциклічного гетероарильного кільця. 9. Сполука за п. 8, де R6а являє собою не заміщене або заміщене кільце, вибране з групи, що складається з індолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, 97036 4 індазолілу, бензімідазолілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензоізотіазолілу, бензоізоксазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, птеридинілу, пуринілу, нафтиридинілу, цинолінілу, тієно[2,3-d]імідазолу, тієно[3,2b]піридинілу і піролопіримідинілу. 10. Сполука за п. 9, де R6a являє собою незаміщений або заміщений бензотіазоліл або тієно[3,2b]піридиніл. 11. Сполука за п. 1, де R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють 4-8-членне неароматичне кільце, представлене формулою (а). 12. Сполука за п. 11, де принаймні один замісник, представлений радикалами R7, R8, R9 і R10, вибраний із групи, що складається з алкілу, фторалкілу і гідроксіалкілу, або принаймні один замісник, представлений радикалами Rx або Ry, являє собою алкіл, фтор, гідроксигрупу або гідроксіалкіл. 13. Сполука за п. 1, де R4 і R5 разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють (2R)-мeтилпipoлiдинoвe кільце або (2S)метилпіролідинове кільце. 14. Сполука за п. 1, яка має формулу R1 R2 R3b R3 R3a R4 N L R 5 , (II) де кожен із L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є таким, як визначено в п. 1. 15. Сполука за п. 14, де R1 являє собою -L2-R6a-L3R6b, де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок, R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця або 4-7-членного гетероциклічного кільця, і R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють 4-8членне неароматичне кільце, представлене формулою (а). 16. Сполука за п. 1, яка має формулу R1 R2 R3b R3 R3a R4 N R5 L , (III) де кожен із L, R1 R2, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є таким, як визначено в п. 1. 17. Сполука за п. 16, де R1 являє собою -L2-R6a-L3R6b де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок, R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця або 4-7-членного гетероциклічного кільця, і R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до 5 якого кожен із них приєднаний, утворюють 4-8членне неароматичне кільце, представлене формулою (а). 18. Сполука за п. 1, де R1 являє собою -L2-R6a-L3R6b, де L2 являє собою зв'язок, R6b являє собою водень, L3 являє собою зв'язок і R6a являє собою піридазин-3(2Н)-оніл. 19. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: 4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-мeтилпipoлiдин-liл]мeтил}циклoпpoпiл)-l,1'-бiфeнiл-4-карбонітрилу; 4'-{(1S,2S)-2-[(2-метилпіролідин-1іл)метил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2,6-димeтил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридину; 2-мeтoкcи-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піридину; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 5-[4-{(1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[2R)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 2-метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]-1,3-бензотіазолу; 1,3,5-триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Нпіразолу; 2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридину; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин-5-аміну; 4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1iл]eтил}циклoпpoпiл)-1,1'-бiфeнiл-4-карбонітрилу; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1iл]eтил}циклoпpoпiл)-1,1'-бiфeніл-4-карбонітрилу; 97036 6 4'-[(транс)-2-(2-піролідин-1-ілетил)циклопропіл]1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]-5(трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбоксаміду; N-[4-(1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]ізонікотинаміду; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-ону; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]ацетаміду; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксаміду; 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-{4-[(транс)-2-(2піролідин-1-ілетил)циклопропіл]феніл}піридину; 4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-метилпіролідин-1іл)етил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-[(1S,2R)-2-(2-aзeпaн-1-ілетил)циклопропіл]-1,1'біфеніл-4-карбонітрилу; 4'-[(1S,2R)-2-(2-морфолін-4-ілетил)циклопропіл]1,1'-біфеніл-4-карбонітрилу; (S)-3-гідрокси-1-(4-((1S,2S)-2-(((S)-2метилпіролідин-1іл)метил)циклопропіл)феніл)піролідин-2-ону і 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону з (2S,3S)2,3-дигідроксибурштиновою кислотою. 20. Сполука, вибрана з групи, що складається з 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-ону і (S)-3-гідрокси-1-(4-((1S,2S)-2-(((S)-2метилпіролідин-1іл)метил)циклопропіл)феніл)піролідин-2-ону, або її сіль. 21. Сполука, вибрана з групи, що складається з моногідрату L-бітартрату 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]метил} циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону, 7 97036 8 ангідрату L-бітартрату 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону, дигідрату D-бітартрату 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону і ангідрату D-бітартрату 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону. 22. Кристалічна сіль 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2H)-ону, ідентифікована за допомогою порошкової рентгенівської дифрактографії (PXRD), причому ця сіль являє собою: кристалічний моногідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]феніл}-2Н-піридазин-3-ону, що демонструє принаймні один характеристичний пік на дифрактограмі PXRD при значеннях 2θ 7,157±0,20, 10,064±0,20, 14,356±0,20, 16,727±0,20, 19,198±0,20, 20,119±0,20, 21,222±0,20, 22,146±0,20, 24,048±0,20 і 24,574±0,20; кристалічний ангідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]феніл}-2Н-піридазин-3-ону, що демонструє принаймні один характеристичний пік на дифрактограмі PXRD при значеннях 2θ 4,589±0,20, 9,206±0,20, 13,85±0,20, 14,335±0,20, 15,824±0,20, 16,272±0,20, 16,825±0,20, 18,083±0,20, 18,514±0,20, 19,588±0,20 і 20,551±0,20; кристалічний дигідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]феніл}-2Н-піридазин-3-ону, що демонструє принаймні один характеристичний пік на дифрактограмі PXRD при значеннях 2θ 4,387±0,20, 8,788±0,20, 10,326±0,20, 12,056±0,20, 13,192±0,20, 14,089±0,20, 16,194±0,20, 19,502±0,20, 19,877±0,20, 20,271±0,20, 20,736±0,20, 21,313±0,20, 23,103±0,20 і 23,937±0,20; або кристалічний ангідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]феніл}-2Н-піридазин-3-ону, що демонструє принаймні один характеристичний пік на дифрактограмі PXRD при значеннях 2θ 5,004±0,20, 10,590±0,20, 13,548±0,20, 14,219±0,20, 15,279±0,20, 15,723±0,20, 16,990±0,20, 18,723±0,20, 19,052±0,20, 20,827±0,20, 21,293±0,20 і 22,826±0,20. 23. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. 24. Спосіб лікування патологічного стану або розладу, що модулюється у ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. 25. Спосіб за п. 24, в якому патологічний стан або розлад вибраний із групи, що складається з синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), дефіциту уваги, деменції і захворювань із дефіцитом пам'яті, навчання, шизофренії, когнітивних дефіцитів при шизофренії, когнітивних дефіцитів і дисфункцій при психіатричних розладах, хвороби Альцгеймера, слабкого когнітивного порушення, епілепсії, судом, алергічного риніту та астми, захитування при русі, запаморочення, хвороби Меньєра, вестибулярних розладів, вертиго, ожиріння, діабету, діабету типу II, синдрому X, синдрому резистентності до інсуліну, метаболічного синдрому, болю, включаючи невропатичний біль, невропатії, розлади сну, нарколепсії, патологічної сонливості, розладу біоритмів у зв'язку з перельотом через декілька часових поясів, зловживання психоактивними засобами, змін настрою, біполярного розладу, депресії, обсесивно-компульсивного розладу, синдрому Туретта, хвороби Паркінсона і медулярної карциноми щитовидної залози, меланоми і синдрому полікістозу яєчників. 26. Спосіб за п. 25, в якому сполука вибрана з групи, що складається з: 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин1-іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-ону і (S)-3-гідрокси-1-(4-((1S,2S)-2-(((S)-2метилпіролідин-1іл)метил)циклопропіл)феніл)піролідин-2-ону або її солі. 27. По суті чиста сполука за п. 21. 28. По суті фазово-чиста кристалічна сіль за п. 22. Даний винахід стосується сполук циклопропіламіну, композицій, що містять такі сполуки, способів одержання цих сполук і способів лікування патологічних станів і розладів із застосуванням таких сполук і композицій. Гістамін являє собою добре відомий модулятор нейрональної активності. У літературі повідомляли принаймні про чотири типи гістамінових рецепторів, які звичайно позначають як рецептор гістаміну-1, рецептор гістаміну-2, рецептор гістаміну-3 і рецептор гістаміну-4. Вважають, що клас гістамінового рецептора відомий як клас гістаміно вих рецепторів типу 3 відіграє роль у нейротрансмісії в центральній нервовій системі. Гістаміновий рецептор типу 3 (Н3) був першим рецептором, охарактеризованим фармакологічно на гістамінергічних нервових закінченнях (Nature, 302: 832-837 (1983)), де він регулює вивільнення нейротрансмітерів як у центральній нервовій системі, так і в периферичних органах, зокрема, у легенях, серцево-судинній системі і шлунковокишковому тракті. Вважають, що рецептори Н3 локалізовані пресинаптично на гістамінергічних нервових закінченнях, а також на нейронах, що мають й іншу активність, таку як адренергічну, хо 9 лінергічну, серотонінергічну і дофамінергічну активність. Існування рецепторів Н3 підтверджене створенням селективних агоністів і антагоністів рецептора Н3 ((Nature, 327: 117-123 (1987); Leurs and Timmerman, ed. "The History of H3 Receptor: Target for New Drugs", Elsevier (1998)). Активність рецепторів Н3 можна модифікувати або регулювати за допомогою введення лігандів рецептора Н3. Ліганди можуть демонструвати активність антагоніста, зворотного агоніста, агоніста або часткового агоніста. Наприклад, був показаний зв'язок рецепторів Н3 із патологічними станами і розладами, що стосуються процесів пам'яті і пізнавальної здатності, неврологічних процесів, серцево-судинної функції і регулювання рівня цукру в крові, нарівні з іншою системною активністю. Хоч існують різноманітні класи сполук, що демонструють активність, що модулює рецептор Н3, було б корисно надати додаткові сполуки, що демонструють активність стосовно рецепторів Н3, які можна було б включати до складу фармацевтичних композицій, застосовних для терапевтичних цілей. ФІГУРА 1 являє собою порошкову рентгенівську дифрактограму моногідрату L-бітартрату 2-{4[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. ФІГУРА 2 являє собою термограму моногідрату L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону, одержану при термічному гравіметричному аналізі (TGA). ФІГУРА 3 являє собою порошкову рентгенівську дифрактограму ангідрату L-бітартрату 2-{4[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. ФІГУРА 4 являє собою порошкову рентгенівську дифрактограму дигідрату D-бітартрату 2-{4[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. ФІГУРА 5 являє собою термограму дигідрату D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3ону, одержану при термічному гравіметричному аналізі (TGA). ФІГУРА 6 являє собою порошкову рентгенівську дифрактограму ангідрату D-бітартрату 2-{4[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. Даний винахід спрямований на створення циклопропіламінів і, конкретніше, біциклічних і трициклічних заміщених похідних циклопропіламіну. Згідно з цим, один аспект даного винаходу стосується сполук формули (І): або їхніх фармацевтично прийнятних солей, складного ефіру, аміду або проліків, де: один із R1 і R2 являє собою групу формули -L2R6a-L3-R6b 97036 10 інший із R1 і R2 вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, алкоксигрупи, галогену, ціаногрупи і тіоалкоксигрупи; кожен із R3, R3a і R3b незалежно вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, трифторалкілу, трифторалкоксигрупи, алкоксигрупи, галогену, ціаногрупи і тіоалкоксигрупи. кожен із R4 і R5 незалежно вибраний із групи, що складається з алкілу, фторалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу і циклоалкілу, або R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють неароматичне кільце формули: або кожен із R7, R8, R9 і R10 y кожному випадку їх використання незалежно вибраний із групи, що складається з водню, гідроксіалкілу, фторалкілу, циклоалкілу та алкілу; кожен із R11, R12, R13 і R14 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, гідроксіалкілу, алкілу і фторалкілу; R6a вибраний із групи, що складається з 5-6членного гетероарильного кільця, ціанофенілу, 812-членного біциклічного гетероарильного кільця і 4-12-членного гетероциклічного кільця; R6b вибраний із групи, що складається з водню, 5-6-членного гетероарильного кільця, арильного кільця, 8-12-членного біциклічного гетероарильного кільця і 4-12-членного гетероциклічного кільця; Q вибраний із групи, що складається з О і S; L являє собою -[C(R16)(R17)]k; L2 вибраний із групи, що складається із зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=O)-, C(=O)N(R16) і -N(алкіл)-; L3 вибраний із групи, що складається із зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, C(=O)N(R16) і -N(R15)-; R15 вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, амідогрупи і формілу; R16 і R17 y кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню та алкілу; Rx і Ry у кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілу, алкоксигрупи, алкіламіногрупи, фтору і діалкіламіногрупи; k являє собою 1, 2 або 3; і m являє собою ціле число від 1 до 5. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, щомістять сполуки згідно з даним винаходом. Такі композиції можна вводити згідно зі способом даного винаходу, звичайно у вигляді частини терапевтичної схеми для 11 лікування або попередження патологічних станів і розладів, пов'язаних з активністю рецептора Н3. Ще один аспект даного винаходу стосується конкретних солей деяких сполук, способів одержання таких сполук і солей і композицій, що їх містять. Ще один аспект даного винаходу стосується способу вибіркового модулювання активності рецептора Н3. Цей спосіб можна застосовувати для лікування або попередження патологічних станів і розладів, пов'язаних із модулюванням рецептора Н3 у ссавців. Конкретніше, цей спосіб можна застосовувати для лікування або попередження патологічних станів і розладів, що належать до процесів пам'яті і пізнавальної здатності, неврологічних процесів, серцево-судинних функцій і маси тіла. Відповідно, сполуки і композиції згідно з даним винаходом можна застосовувати як лікарський засіб для лікування або попередження захворювань, що модулюються рецептором Н3. Передбачені і способи одержання сполук згідно з даним винаходом. Сполуки, композиції, що містять ці сполуки, способи одержання цих сполук і способи лікування або попередження патологічних станів і розладів за допомогою введення цих сполук описані далі у даному документі. Визначення термінів Окремі терміни, використані в даному описі, передбачають посилання на наступні визначення, детально викладені нижче. Термін "ацил", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади ацилу включають, але не обмежуються ними, ацетил, 1-оксопропіл, 2,2-диметил-1-оксопропіл, 1оксобутил і 1-оксопентил. Термін "ацилоксигрупа", що використовується у даному документі, означає ацильну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади ацилоксигрупи включають, але не обмежуються ними, ацетилоксигрупу, пропіонілоксигрупу і ізобутирилоксигрупу. Термін "алкеніл", що використовується у даному документі, означає вуглеводень із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, переважно, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю і що містить принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, утворений видаленням двох атомів водню. Типові приклади алкенілу включають, але не обмежуються ними, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1гептеніл і 3-деценіл. Термін "алкоксигрупа", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади алкоксигрупи включають, але не обмежуються ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу і гексилоксигрупу. 97036 12 Термін "алкоксіалкоксигрупа", що використовується у даному документі, означає алкоксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через іншу алкоксигрупу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкоксіалкоксигрупи включають, але не обмежуються ними, третбутоксиметоксигрупу, 2-етоксіетоксигрупу, 2метоксіетоксигрупу і метоксиметоксигрупу. Термін "алкоксіалкіл", що використовується у даному документі, означає алкоксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкоксіалкілу включають, але не обмежуються ними, трет-бутоксиметил, 2-етоксіетил, 2метоксіетил і метоксиметил. Термін "алкоксикарбоніл", що використовується у даному документі, означає алкоксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкоксикарбонілу включають, але не обмежуються ними, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Термін "алкоксііміногрупа", що використовується у даному документі, означає алкоксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через іміногрупу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкоксііміногрупи включають, але не обмежуються ними, етоксі(іміно)метил і метоксі(іміно)метил. Термін "алкоксисульфоніл", що використовується у даному документі, означає алкоксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкоксисульфонілу включають, але не обмежуються ними, метоксисульфоніл, етоксисульфоніл і пропоксисульфоніл. Термін "алкіл", що використовується у даному документі, означає вуглеводень із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю і, переважно, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, нгексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і ндецил. Термін "алкіламіногрупа", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через NH-групу. Типові приклади алкіламіногрупи включають, але не обмежуються ними, метиламіногрупу, етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу і бутиламіногрупу. Термін "алкілкарбоніл", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкілкарбонілу включають, але не обме 13 жуються ними, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-пропілкарбоніл і т.ін. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, утворену з вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом від 1 до 10 атомів вуглецю. Типові приклади алкілену включають, але не обмежуються ними, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, . СН2СН2., СН2СН2СН2, -СН2СН2СН2СН2- і -СН2СН(СН3)СН2-. Термін "алкілсульфоніл", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади алкілсульфонілу включають, але не обмежуються ними, метилсульфоніл і етилсульфоніл. Термін "алкініл", що використовується у даному документі, означає вуглеводневу групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і, переважно, 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю і містить принаймні один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок. Типові приклади алкінілу включають, але не обмежуються ними, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2пентиніл і 1-бутиніл. Термін "амідогрупа", що використовується у даному документі, означає аміногрупу, алкіламіногрупу або діалкіламіногрупу, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади амідогрупи включають, але не обмежуються ними, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і етилметиламінокарбоніл. Термін "аміногрупа", що використовується у даному документі, означає групу -NH2. Термін "арил", що використовується у даному документі, означає моноциклічну вуглеводневу ароматичну кільцеву систему. Типові приклади арилу включають, але не обмежуються ними, феніл. Арильні групи згідно з даним винаходом є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ацилу, ацилоксигрупи, алкенілу, алкоксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміногрупи, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкінілу, амідогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, циклоалкілкарбонілу, формілу, галогеналкоксигрупи, галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, меркаптогрупи, нітрогрупи, тіоалкоксигрупи, NRARB і (NRАRB)сульфотлу. Термін "арилалкіл", що використовується у даному документі, означає арильну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено в даному документі. Типові приклади арилалкілу включають, але не обмежуються ними, бензил, 2-фенілетил і 3-фенілпропіл. Термін "карбоніл", що використовується в даному документі, означає групу -С(=О). Термін "карбоксигрупа", що використовується у даному документі, означає групу -СО2Н, яка може бути захищеною у вигляді складноефірної групи, такої як -СО2-алкіл. 97036 14 Термін "ціаногрупа", що використовується у даному документі, означає групу -CN. Термін "ціанофеніл", що використовується у даному документі, означає групу -CN, приєднану до головного молекулярного фрагмента через фенільну групу, включаючи, але не обмежуючись ними, 4-ціанофеніл, 3-ціанофеніл і 2-ціанофеніл. Термін "циклоалкіл", що використовується у даному документі, означає насичену циклічну вуглеводневу групу, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Циклоалкільні групи згідно з даним винаходом є заміщеними 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з ацилу, ацилоксигрупи, алкенілу, алкоксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміногрупи, алкілу, алкінілу, амідогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, етилендіоксигрупи, формілу, галогеналкоксигрупи, галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, метилендіоксигрупи, оксогрупи, тіоалкоксигрупи і -NRARB. Термін "циклоалкілкарбоніл", що використовується у даному документі, означає циклоалкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади циклоалкілкарбонілу включають, але не обмежуються ними, циклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, циклогексилкарбоніл і циклогептилкарбоніл. Термін "діалкіламіногрупа", що використовується у даному документі, означає дві незалежні алкільні групи, як визначено у даному документі, приєднані до головного молекулярного фрагмента через атом азоту. Типові приклади діалкіламіногрупи включають, але не обмежуються ними, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, етилметиламіногрупу і бутилметиламіногрупу. Термін "фтор", що використовується у даному документі, означає -F. Термін "фторалкоксигрупа", що використовується у даному документі, означає принаймні одну фторалкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через кисневу групу, як визначено у даному документі. Типові приклади фторалкілу включають, але не обмежуються ними, трифторметоксигрупу (CF3O) і дифторметоксигрупу (CHF2O). Термін "фторалкіл", що використовується у даному документі, означає принаймні одну групу фтору, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади фторалкілу включають, але не обмежуються ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил і 2,2,2трифторетил. Термін "форміл", що використовується у даному документі, означає групу -С(О)Н. Термін "галоген", що використовується у даному документі, означає СІ, Br, I aбo F. 15 Термін "галогеналкоксигрупа", що використовується у даному документі, означає принаймні один галоген, як визначено у даному документі, приєднаний до головного молекулярного фрагмента через алкоксигрупу, як визначено у даному документі. Типові приклади галогеналкоксигрупи включають, але не обмежуються ними, 2фторетоксигрупу, трифторметоксигрупу і пентафторетоксигрупу. Термін "галогеналкіл", що використовується у даному документі, означає принаймні один галоген, як визначено у даному документі, приєднаний до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади галогеналкілу включають, але не обмежуються ними, хлорметил, 2-фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-3фторпентил. Термін "гетероарил", що використовується у даному документі, стосується ароматичного кільця, що містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з азоту, кисню або сірки, або його таутомеру. Такі кільця можуть бути моноциклічними або біциклічними, як далі описано у даному документі. Гетероарильні кільця сполучені з головним молекулярним фрагментом або з L2 або L3, де L2 і L3 визначені у формулі (І), через атом вуглецю або азоту. Терміни "моноциклічний гетероарил" або "5або 6-членне гетероарильне кільце", що використовується у даному документі, стосується 5- або 6членних ароматичних кілець, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, незалежно вибраних із групи, що складається з азоту, кисню або сірки, або їхнього таутомеру. Приклади таких кілець включають, але не обмежуються ними, кільце, в якому один вуглець замінений атомом О або S; одним, двома або трьома атомами N, розташованими відповідним чином для утворення ароматичного кільця; або кільце, в якому два вуглецевих атоми в кільці замінені одним атомом О або S та одним атомом N. Такі кільця можуть включати, але не обмежуватися ними, шестичленне ароматичне кільце, в якому від одного до чотирьох атомів вуглецю в кільці замінені атомами азоту, п'ятичленні кільця, що містять у кільці сірку, кисень або азот; п'ятичленні кільця, що містять від одного до чотирьох атомів азоту; і п'ятичленні кільця, що містять кисень або сірку і від одного до трьох атомів азоту. Типові приклади 5-6-членних гетероарильних кілець включають, але не обмежуються ними, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, тіазоліл, тієніл, [1,2,3]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,3]триазоліл і [1,2,4]триазоліл. Термін "біциклічний гетероарил" або "8-12членне біциклічне гетероарильне кільце", що використовується у даному документі, стосується 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного ароматичного кільця, що містить принаймні 3 подвійних зв'язки, в якому атоми кільця включають не менше одного гетероатома, незалежно вибраного з групи, 97036 16 що складається з кисню, сірки та азоту. Типові приклади біциклічних гетероарильних кілець включають індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-а]імідазол, тієно[3,2-b]піридиніл і піролопіримідиніл. Гетероарильні групи згідно з даним винаходом, як моноциклічні, так і біциклічні, можуть бути заміщеними воднем або, необов'язково, заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ацилу, ацилоксигрупи, алкенілу, алкоксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміногрупи, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, амідогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, циклоалкілу, фторалкоксигрупи, формілу, галогеналкоксигрупи, галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, меркаптогрупи, нітрогрупи, алкілтіогрупи, -NRARB і (NRARB)-карбонілy. Моноциклічний гетероарил або 5- або 6-членні гетероарильні кільця є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Біциклічний гетероарил або 8-12-членні біциклічні гетероарильні кільця є заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками. Гетероарильні групи згідно з даним винаходом можуть бути присутнім у вигляді таутомерів. Терміни "гетероциклічне кільце" і "гетероцикл", що використовується у даному документі, стосуються 4-12-членного моноциклічного або біциклічного кільця, що містить один, два, три, чотири або п'ять гетероатомів, незалежно вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, і також містить або не менше ніж один вуглецевий атом, приєднаний до чотирьох інших атомів, або один вуглецевий атом, заміщений оксогрупою і приєднаний до двох інших атомів. Чотирьох- або п'ятичленні кільця можуть мати один подвійний зв'язок або не мати жодного такого зв'язку. Шестичленні кільця можуть мати один або два подвійних зв'язки або не мати жодного такого зв'язку. Семи- і восьмичленні кільця можуть мати один, два або три подвійних зв'язки або можуть не мати жодного такого зв'язку. Неароматичні гетероциклічні групи згідно з даним винаходом можуть бути приєднаними через атом вуглецю або атом азоту. Неароматичні гетероциклічні групи можуть бути присутніми в таутомерній формі. Типові приклади азотвмісних гетероциклів включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, дигідропіридазиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл і тіоморфолініл. Типові приклади неароматичних гетероциклів, що не містять азоту, включають, але не обмежуються ними, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл і [1,3]діоксоланіл. Гетероцикли згідно з даним винаходом є заміщеними воднем або, необов'язково, заміщеними 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ацилу, аци 17 локсигрупи, алкенілу, алкоксигрупи, алкоксіалкоксигрупи, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміногрупи, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілсульфонілу, амідогрупи, арилалкілу, арилалкоксикарбонілу, карбоксигрупи, ціаногрупи, формілу, галогеналкоксигрупи, галогеналкілу, галогену, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, меркаптогрупи, нітрогрупи, оксогрупи, тіоалкоксигрупи, -NRARB і (NRARB)-сульфонілу. Додаткові приклади гетероциклів включають, але не обмежуються ними, азетидин-2-он, азепан2-он, ізоіндолін-1,3-діон, (Z)-1Hбензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-он, піридазин-3(2Н)-он, піридин-2(1Н)-он, піримідин-2(1H)-он, піримідин2,4(1Н,3Н)-діон, піролідин-2-он, бензо[d]тіазол2(3Н)-он, піридин-4(1H)-он, імідазолідин-2-он, 1Німідазол-2(3Н)-он, піперидин-2-он, тетрагідропіримідин-2(1H)-он, 1H-бензо[d]імідазол-2(3Н)-он, [1,2,4]тіадіазолоніл, [1,2,5]тіадіазолоніл, [1,3,4]тіадіазиноніл, [1,2,4]оксадіазолоніл, [1,2,5]оксадіазолоніл, [1,3,4]оксадіазиноніл і 1,5дигідробензо[b][1,4]діазепін-2-оніл. Термін "гідрокси", що використовується у даному документі, означає групу -ОН. Термін "гідроксіалкіл", що використовується у даному документі, означає принаймні одну гідроксигрупу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади гідроксіалкілу включають, але не обмежуються ними, гідроксиметил, 2гідроксіетил, 2-метил-2-гідроксіетил, 3гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипентил і 2-етил-4гідроксигептил. Термін "захисна група гідроксилу" означає замісника, який захищає гідроксильну групу від небажаних реакцій протягом синтетичних процедур. Приклади захисних груп гідроксилу включають, але не обмежуються ними, метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, бензил, трифенілметил, 2,2,2-трихлоретил, трет-бутил, триметилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, метиленацеталь, ацетонід бензиліденацеталю, циклічні складні ортоефіри, метоксиметилен, циклічні карбонати і циклічні боронати. Захисні групи гідроксилу приєднують до гідроксилу за допомогою реакції між сполукою, яка містить гідроксигрупу, основою, такою як триетиламін, і реагентом, вибраним із групи, що складається з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, триалкілсилілгалогеніду, триалкілсилілтрифлату, арилдіалкілсилілтрифлату або алкілхлорформіату, СН2І2 або дигалогенборонатного складного ефіру, наприклад, із метилйодидом, бензилйодидом, триетилсилілтрифлатом, ацетилхлоридом, бензилхлоридом або диметилкарбонатом. Захисна група може бути також приєднана до гідроксигрупи за допомогою реакції між сполукою, що містить гідроксигрупу, і кислотою або алкілацеталем. Термін "іміногрупа", як визначено у даному документі, означає групу -C(=NH)-. Термін "меркаптогрупа", що використовується у даному документі, означає групу -SH. 97036 18 Термін "-NRARB", що використовується у даному документі, означає дві групи, RA і RB, які приєднані до головного молекулярного фрагмента через атом азоту. RA і RB незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу і формілу. Типові приклади -NRARB включають, але не обмежуються ними, аміногрупу, диметиламіногрупу, метиламіногрупу, ацетиламіногрупу і ацетил метил аміногрупу. Термін "(NRARB)-алкіл", що використовується у даному документі, означає групу -NRARB, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через алкільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади (NRARB)-алкілy включають, але не обмежуються ними, 2-(метиламіно)етил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(аміно)етил, 2-(етилметиламіно)етил і т.ін. Термін "(NRARB)-карбоніл", що використовується у даному документі, означає групу -NRАRB, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади (NRARB)-карбонілy включають, але не обмежуються ними, амінокарбоніл, (метиламіно)карбоніл, (диметиламіно)карбоніл, (етилметиламіно)карбоніл і т.ін. Термін "(NRARB)-сульфоніл", що використовується у даному документі, означає групу -NRARB, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через сульфонільну групу, як визначено у даному документі. Типові приклади (NRARB)-cyльфoнiлy включають, але не обмежуються ними, аміносульфоніл, (метиламіно)сульфоніл, (диметиламіно)сульфоніл і (етилметиламіно)сульфоніл. Термін "нітрогрупа", що використовується у даному документі, означає групу -NO2. Термін "захисна група азоту", що використовується у даному документі, означає ті групи, які призначені для захисту атома азоту від небажаних реакцій протягом синтетичних процедур. Захисні групи азоту включають карбамати, аміди, Nбензильні похідні та імінні похідні. Переважними захисними групами азоту є ацетил, бензоїл, бензил, бензилоксикарбоніл (Cbz), форміл, фенілсульфоніл, півалоїл, трет-бутоксикарбоніл (Вос), трет-бутилацетил, трифторацетил і трифенілметил (тритил). Захисні групи азоту приєднують до первинних або вторинних аміногруп за допомогою реакції між сполукою, яка містить аміногрупу, основою, такою як триетиламін, і реагентом, вибраним із групи, що складається з алкілгалогеніду, алкілтрифлату, діалкілангідриду, наприклад, такого, який представлений формулою (алкіл-О)2С=О, діарилангідриду, наприклад, такого, який представлений формулою (арил-О)2С=О, ацилгалогеніду, алкілхлорформіату або алкілсульфонілгалогеніду, арилсульфонілгалогеніду або групи галоСON(алкіл)2, наприклад, ацетилхлориду, бензоїлхлориду, бензилброміду, бензилоксикарбонілхлориду, формілфториду, фенілсульфонілхлориду, півалоїлхлориду, (трет-бутил-О-С=О)2О, трифтороцтового ангідриду і трифенілметилхлориду. Термін "оксо", що використовується у даному документі, означає (=O). 19 Термін "сульфоніл", що використовується у даному документі, означає групу -S(O)2-. Термін "тіоалкоксигрупа", що використовується у даному документі, означає алкільну групу, як визначено у даному документі, приєднану до головного молекулярного фрагмента через атом сірки. Типові приклади тіоалкоксигрупи включають, але не обмежуються ними, метилтіогрупу, етилтіогрупу і пропілтіогрупу. Використовуваний у даному документі, термін "антагоніст" охоплює та описує сполуки, які запобігають активації рецептора агоністом рецептора Н3, таким як гістамін, за відсутності інших сполук; він також охоплює сполуки, відомі як "зворотні агоністи". Зворотні агоністи являють собою сполуки, які не тільки запобігають активації рецептора агоністом рецептора Н3, таким як гістамін, але також інгібують власну активність рецептора Н3. Сполуки згідно з даним винаходом Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати формулу (І), як описано вище. У сполуках формули (І) один із R1 і R2 являє собою групу формули -L2-R6a-L3-R6b. Інша група з R1 і R2 є вибраною з групи, що складається з водню, алкілу, алкоксигрупи, галогену, ціаногрупи і тіоалкоксигрупи. Переважно, R1 являє собою -L2R6a-L3-R6b і R2 вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, алкоксигрупи, галогену, ціаногрупи і тіоалкоксигрупи. Коли один із R1 або R2 являє собою -L2-R6a-L3-R6b тоді інший являє собою, переважно, водень. L2 вибраний із групи, що складається із зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(-O)-, C(=O)N(R16) і -N(алкіл)-. Переважно, L2 являє собою зв'язок. L3 вибраний із групи, що складається зі зв'язку, алкілену, -О-, -С(=О)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, C(=O)N(R16) і -N(R15)-, де R15 вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкоксикарбонілу, амідогрупи і формілу. Переважно, L3 являє собою зв'язок. R6a вибраний із групи, що складається з 5-6членного гетероарильного кільця, ціанофенілу, 812-членного біциклічного гетероарильного кільця і 4-12-членного гетероциклічного кільця. 5-6-членне гетероарильне кільце, 8-12-членне біциклічне гетероарильне кільце і 4-12-членне гетероциклічне кільце для R6a можуть бути заміщеними або незаміщеними. R6b вибраний із групи, що складається з водню, 5-6-членного гетероарильного кільця, арильного кільця, 8-12-членного біциклічного гетероарильного кільця і 4-12-членного гетероциклічного кільця. 5-6-членне гетероарильне кільце, арильне кільце, 8-12-членне біциклічне гетероарильне кільце і 4-12-членне гетероциклічне кільце для R6b можуть бути заміщеними або незаміщеними. Конкретні приклади 5-6-членних гетероарильних кілець, придатних для R6a і R6b, включають, але не обмежуються ними, фурил, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, [1,2,3]тіадіазоліл, [1,2,3]оксадіазоліл, тіазоліл, тієніл, [1,2,3]триазиніл, [1,2,4]триазиніл, [1,3,5]триазиніл, [1,2,3]триазоліл і [1,2,4]триазоліл. 97036 20 Переважними 5-6-членними гетероарильними кільцями є, наприклад, піримідиніл, піридиніл і піразоліл. Кожне з 5-6-членних гетероарильних кілець є незалежно незаміщеним або заміщеним замісниками, як описано у даному документі, наприклад, як у розділах Приклади або Визначення. Приклади 8-12-членних біциклічних гетероарильних кілець, придатних для R6a і R6b, включають, але не обмежуються ними, індоліл, бензотієніл, бензофураніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензоізотіазоліл, бензоізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, птеридиніл, пуриніл, нафтиридиніл, цинолініл, тієно[2,3-d]імідазол, тієно[3,2-b]піридиніл і пірол опіримідиніл. Переважними 8-12-членними біциклічними гетероарильними кільцями є, наприклад, бензотіазоліл і тієно[3,2b]піридиніл. Кожне з 8-12-членних біциклічних гетероарильних кілець є незалежно незаміщеним або заміщеним замісниками, як описано у даному документі, наприклад, як у розділах Приклади або Визначення. Приклади 4-12-членних гетероциклічних кілець, придатних для R6a і R6b, включають, але не обмежуються ними, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоканіл, дигідропіридазиніл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролініл, дигідротіазоліл, дигідропіридиніл, тіоморфолініл, діоксаніл, дитіаніл, тетрагідрофурил, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, [1,3]діоксоланіл, азетидин-2-оніл, азепан-2оніл, ізоіндолін-1,3-діоніл, (Z)-1Нбензо[е][1,4]діазепін-5(4Н)-оніл, піридазин-3(2Н)оніл, піридин-2(1Н)-оніл, піримідин-2(1Н)-оніл, піримідин-2,4(1H,3Н)-діоніл, піролідин-2-оніл, бензо[d]тіазол-2(3Н)-оніл, піридин-4(1Н)-оніл, імідазолідин-2-оніл, 1Н-імідазол-2(3Н)-оніл, піперидин-2-оніл, тетрагідропіримідин-2(1Н)-оніл, [1,2,4]тіадіазолоніл, [1,2,5]тіадіазолоніл, [1,3,4]тіадіазиноніл, [1,2,4]оксадіазолоніл, [1,2,5]оксадіазолоніл, [1,3,4]оксадіазиноніл і 1Нбензо[а]імідазол-2(3Н)-оніл. Переважними 4-12членними гетероциклічними кільцями є азетидин2-оніл, азепан-2-оніл, піридазин-3(2Н)-оніл, піролідин-2-оніл і піперидин-2-оніл. Кожне з гетероциклічних кілець є незалежно незаміщеним або заміщеним замісниками, як описано у даному документі, наприклад, як у розділах Приклади або Визначення. В одному переважному варіанті здійснення група Ri являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця; і R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 і L є такими, як описано раніше. В іншому переважному варіанті здійснення група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a вибраний із групи, що складається з 8-12-членного біциклічного гетероарильного кільця; і R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 і L є такими, як описано раніше у даному документі. В іншому переважному варіанті здійснення група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє 21 собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a вибраний із групи, що складається з 4-12-членного гетероциклічного кільця; і R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 і L є такими, як описано раніше у даному документі. В іншому переважному варіанті здійснення група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a являє собою піридазин-3(2Н)оніл; і R2, R3, R3a, R3b, R4, R5 і L є такими, як описано раніше у даному документі. Кожен із R3, R3a і R3b незалежно вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, трифторалкілу, трифторалкоксигрупи, алкоксигрупи, галогену, ціаногрупи і тіоалкоксигрупи. Переважно, R3, R3a і R3b являють собою водень, або один із R3, R3a і R3b являє собою галоген, а інші являють собою водень. Переважним галогеном є фтор. Кожен із R4 і R5 незалежно вибраний із групи, що складається з алкілу, фторалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу і циклоалкілу. Альтернативно, R4 і R5, взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють неароматичне кільце формули: або Кожен із R7, R8, R9 і R10 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, гідроксіалкілу, фторалкілу, циклоалкілу та алкілу. R4 і Ry у кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, гідроксіалкілу, алкілу, алкоксигрупи, алкіламіногрупи, фтору і діалкіламіногрупи. Переважно, принаймні один вуглець у групі формули (а) є заміщеним, так що або один із R7, R8, R9 або R10, або один із Rx і Ry відрізняється від водню. Переважними замісниками для R7, R8, R9 або R10, коли вони є заміщеними, є гідроксіалкіл, фторалкіл або алкіл. Конкретніше, переважною алкільною групою є метил. Переважними замісниками для Rx або Ry, коли вони є заміщеними, є алкіл, фтор або гідроксигрупа. Групи формули (а) є переважними для R4 і R5, коли вони разом утворюють неароматичне кільце. Переважними групами для R4 і R5, коли вони разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють групу формули (а), є (2R)метилпіролідин або (2S)-метилпіролідин. Кожен із R11, R12, R13 і R14 незалежно вибраний із групи, що складається з водню, гідроксіалкілу, алкілу і фторалкілу. Переважно, не менше трьох замісників, вибраних із R11, R12, R13 і R14, являють собою водень. Q вибраний із групи, що складається з О і S. Переважним атомом для Q є кисень. 97036 22 Переважною групою для R4 і R5, коли вони разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють групу формули (b), є морфолініл. Змінна m являє собою ціле число від 1 до 5. L являє собою -[C(R16)(R17)]k, де R16 і R17 y кожному випадку їхнього використання незалежно вибрані з групи, що складається з водню та алкілу, a k являє собою 1, 2 або 3. Переважно, k являє собою 1 або 2. Один варіант здійснення стосується сполук формули (II): де L, R1, R2, R3, R3а, R3b, R4 i R5 є такими, як описано раніше. В одному переваленому варіанті здійснення сполук формули (II) згідно з даним винаходом, група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця або 4-12-членного гетероциклічного кільця; R4 і R5, коли вони взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють 4-8-членне неароматичне кільце, представлене формулою (а), і R2, R3, R3a, R3b і L є такими, як описано раніше. Інший варіант здійснення стосується сполук формули (III): де L, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як описано раніше. В одному переважному варіанті здійснення сполук формули (III) згідно з даним винаходом, група R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, Де L2 являє собою зв'язок; R6b являє собою водень; L3 являє собою зв'язок; R6a вибраний із групи, що складається з 5- або 6-членного гетероарильного кільця або 4-12-членного гетероциклічного кільця; R4 і R5, коли вони взяті разом з атомом азоту, до якого кожен із них приєднаний, утворюють 4-8-членне неароматичне кільце, представлене формулою (а), і R2, R3, R3a, R3b і L є такими, як описано раніше. Конкретні приклади сполук, передбачуваних в обсязі даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, наступні сполуки: 4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 23 4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-{(1S,2S)-2-[(2-метилпіролідин-1іл)метил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,6-димeтил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[2R)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; 5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1R,2R)-2-{[(2R)-2мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2мeтилпipoлiдин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2,4-диметокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин; 2-[4-((1R,2R)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 2-метил-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1,3бензотіазол; 1,3,5-триметил-4-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1-іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Hпіразол; 2,6-диметил-3-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридин; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідин-5-амін; 4'-((1R,2S)-2-{2-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(транс)-2-(2-піролідин-1ілетил)циклопропіл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]-5(трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-6-карбоксамід; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]ізонікотинамід; 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-он; 97036 24 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азетидин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]азепан-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піперидин-2-он; 1-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піролідин-2-он; N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]ацетамід; і N-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]-1Н-1,2,4-триазол-3карбоксамід. Наступні сполуки можуть бути одержані згідно зі способами і Схемами, описаними у даному документі: 5-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-{4-[(транс)-2-(2піролідин-1-ілетил)циклопропіл]феніл}піридин; 4'-{(1S,2R)-2-[2-(2-метилпіролідин-1іл)етил]циклопропіл}-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]етил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-((1S,2R)-2-{2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]етил}циклопропіл)1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; 4'-[(1S,2R)-2-(2-aзепан-1-ілетил)циклопропіл]1,1'-біфеніл-4-карбонітрил; і 4'-[(1S,2R)-2-(2-морфолін-4ілетил)циклопропіл]-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил. Переважнішими варіантами здійснення є сполуки, вибрані з: 2-метокси-5-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піримідину; 2-[4-{(1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону; (S)-3-гідрокси-1-(4-((1S,2S)-2-(((S)-2метилпіролідин-1іл)метил)циклопропіл)феніл)піролідин-2-ону; 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону з (2S,3S)-2,3-дигідроксибурштиновою кислотою; і 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону або їхньої солі. Інший переважніший варіант стосується сполуки 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону або його солі. Інший переважніший варіант стосується сполуки 2-[4-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)феніл]піридазин-3(2Н)-ону і його моногідрату L-бітартрату, ангідрату Lбітартрату, дигідрату D-бітартрату і дигідрату Dбітартрату. Сполукам згідно з даним винаходом давали назви з використанням програми ACD/ChemSketch версії 5.01 (розробленої в Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) або назви 25 давали відповідно до номенклатури ACD; альтернативно, назви сполукам давали з використанням програми ChemDraw (Cambridgesoft). Методика складання назв хімічних сполук за їхніми структурами і визначення структур за хімічними назвами добре відома фахівцям зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки. Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, в яких присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоізомери можуть бути R- або S-стереоізомерами залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю. Терміни "R" і "S", що використовуються у даному документі, позначають конфігурації, як визначено в Рекомендаціях IUРАС 1974 року, Розділ Е, Фундаментальна Стереохімія, опублікована в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Даний винахід передбачає різноманітні стереоізомери та їхні суміші, і вони конкретно включені в обсяг даного винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереомери і суміші енантіомерів або діастереомерів. Індивідуальні стереоізомери сполук згідно з даним винаходом можуть бути одержані синтетичним шляхом із комерційно доступних вихідних речовин, що містять асиметричні або хіральні центри, або шляхом приготування рацемічних сумішей із подальшим розділенням, добре відомим фахівцям зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки. Прикладами цих способів розділення є (1) зв'язування суміші енантіомерів із хіральним допоміжним засобом, розділення одержаної суміші діастереомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії і, необов'язково, звільнення оптично чистого продукту від допоміжного засобу, як описано в монографії Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, або (2) пряме розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках, або (3) способи дробової (фракційної) перекристалізації. Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, в яких замісники на кільці можуть бути приєднаними таким чином, що вони виявляються розташованими на одному і тому ж боці кільця (цис) стосовно один одного або на протилежних боках кільця стосовно один одного (транс). Наприклад, циклобутани і циклогексани можуть бути присутніми в цис- або транс-конфігурації і можуть бути присутніми у вигляді одиничного ізомеру або суміші цис- і трансізомерів. Індивідуальні цис- або транс-ізомери сполук згідно з даним винаходом можуть бути одержані синтетичним шляхом із комерційно доступних вихідних речовин із використанням селективних органічних перетворень або вони можуть бути одержані у вигляді окремої ізомерної форми за допомогою очищення суміші цис- і трансізомерів. Такі способи добре відомі фахівцям зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки; вони можуть включати розділення ізомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії. Потрібно розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом можуть мати таутомерні форми, а та 97036 26 кож геометричні ізомери, і ці форми та ізомери також складають предмет даного винаходу. Потрібно також розуміти, що сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді ізотопних ізомерів (ізотопомерів), в яких атоми можуть мати різну масу, наприклад, водень, дейтерій і тритій 12 14 13 19 18 або С, С і С або F і F. Властивості солей Були також ідентифіковані та описані у даному документі конкретні солі сполук згідно з даним винаходом. Конкретніше, такими солями є моногідрат L-бітартрату, ангідрат L-бітартрату, дигідрат D-бітартрату та ангідрат D-бітартрату 2-{4[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. Моногідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону можна ідентифікувати за характеристичними піками на порошковій рентгенівській дифрактограмі (Фігура 1). Фахівець у галузі аналітичної хімії міг би легко ідентифікувати твердий моногідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону лише за одним характеристичним піком на його порошковій рентгенівській дифрактограмі. Положення кута 2θ характеристичних піків на порошковій рентгенівській дифрактограмі для моногідрату L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону є наступними: 7,157±0,20, 10,064±0,20, 14,356±0,20, 16,727±0,20, 19,198±0,20, 20,119±0,20, 21,222±0,20, 22,146±0,20, 24,048±0,20 і 24,574±0,20. Крім того, цю тверду речовину аналізували за допомогою термічного гравіметричного аналізу. TGA (Фігура 2) показує дегідратацію моногідрату L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. Ангідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону можна ідентифікувати за характеристичними піками на його порошковій рентгенівській дифрактограмі (Фігура 3). Фахівець у галузі аналітичної хімії міг би легко ідентифікувати твердий моногідрат L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2((S)-2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]феніл}-2Н-піридазин-3-ону лише за одним характеристичним піком на його порошковій рентгенівській дифрактограмі. Положення кута 2θ на порошковій рентгенівській дифрактограмі для ангідрату L-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3ону є наступними: 4,589±0,20, 9,206±0,20, 13,85±0,20, 14,335±0,20, 15,824±0,20, 16,272±0,20, 16,825±0,20, 18,083±0,20, 18,514±0,20, 19,588±0,20 і 20,551±0,20. Дигідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону можна ідентифікувати за характеристичними піками на його порошковій рентгенівській дифрактограмі (Фігура 4). Фахівець у галузі аналітичної хімії міг би легко ідентифікувати твердий дигідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону лише за одним характеристич 27 ним піком на його порошковій рентгенівській дифрактограмі. Положення піків кута 2θ на порошковій рентгенівській дифрактограмі для дигідрату Dбітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону є наступними: 4,387±0,20, 8,788±0,20, 10,326±0,20, 12,056±0,20, 13,192±0,20, 14,089±0,20, 16,194±0,20, 19,502±0,20, 19,877±0,20, 20,271±0,20, 20,736±0,20, 21,313±0,20, 23,103±0,20 і 23,937±0,20. Крім того, цю тверду речовину аналізували за допомогою термічного гравіметричного аналізу. TGA (Фігура 5) показує дегідратацію дигідрату Dбітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону. Ангідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону можна ідентифікувати за характеристичними піками на його порошковій рентгенівській дифрактограмі (Фігура 6). Фахівець у галузі аналітичної хімії міг би легко ідентифікувати твердий ангідрат D-бітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)2-метилпіролідин-1-ілметил)-циклопропіл]-феніл}2Н-піридазин-3-ону лише за одним характеристичним піком на його порошковій рентгенівській дифрактограмі. Положення піків кута 2θ на порошковій рентгенівській дифрактограмі для ангідрату Dбітартрату 2-{4-[(1S,2S)-2-((S)-2-метилпіролідин-1ілметил)-циклопропіл]-феніл}-2Н-піридазин-3-ону є наступними: 5,004±0,20, 10,590±0,20, 13,548±0,20, 14,219±0,20, 15,279±0,20, 15,723±0,20, 16,990±0,20, 18,723±0,20, 19,052±0,20, 20,827±0,20, 21,293±0,20 і 22,826±0,20. Сполуки формули (І) та їхні солі з будь-яким рівнем чистоти (включаючи чисті та істотно чисті) входять до обсягу винаходу, наведеного його авторами. Термін "по суті чистий" у посиланні на сполуку/сіль/ізомер означає, що препарат/композиція, містить більше ніж приблизно 85% за масою сполуки/солі/ізомеру, переважно, більше ніж приблизно 90% за масою сполуки/солі/ізомеру, переважно, більше ніж приблизно 95% за масою сполуки/солі/ізомеру, переважно, більше ніж приблизно 97% за масою сполуки/солі/ізомеру і, переважно, більше ніж приблизно 99% за масою сполуки/солі/ізомеру. Термін "по суті фазово-чистий'' у посиланні на конкретну кристалічну форму сполуки означає, що препарат/композиція, що містять кристалічну форму, містить більше ніж приблизно 85% за масою кристалічної форми, переважно, більше ніж приблизно 90% за масою кристалічної форми, переважно, більше ніж приблизно 95% за масою кристалічної форми, переважно, більше ніж приблизно 97% за масою кристалічної форми і, переважно, більше ніж приблизно 99% за масою кристалічної форми. Термін "чистота", якщо не зазначено інакше, означає хімічну чистоту сполуки згідно зі звичайним аналізом із застосуванням ВЕРХ. 97036 28 Термін "фазова чистота" означає чистоту сполуки в твердому стані стосовно конкретної кристалічної або аморфної форми сполуки, як визначено способами рентгенівської порошкової дифрактографії. Термін "фазово-чистий" стосується чистоти відносно інших твердофазних форм сполуки і не обов'язково має на увазі високий ступінь хімічної чистоти стосовно інших сполук. Термін "кристалічний" або "кристалічна форма" у застосуванні до сполуки стосується твердого стану, в якому молекули сполуки розташовані у формі помітних кристалічних решіток, (і) яка має помітні елементарні комірки і (іі) під впливом рентгенівського випромінювання дає дифрактографічні піки. Способи одержання сполук згідно з даним винаходом Сполуки згідно з даним винаходом можна краще зрозуміти за нижченаведеними схемами і способами синтезу, які ілюструють ті засоби, за допомогою яких можна одержувати ці сполуки. Абревіатури, використані в описах нижченаведених схем і прикладів: Ас -ацетил; атм - атмосфера(и); AIBN - 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил); BINAP -2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил; Вос - бутилоксикарбоніл; Вu - бутил; dba - дибензиліденацетон; DBU - 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец7-ен; DCM - дихлорметан; DIBAL-H - діізобутилалюмогідрид; DMAP - 4-(N,N-диметиламіно)піридин; DME 1,2-диметоксіетан; DMF Ν,Νдиметилформамід; DMSO - диметилсульфоксид; dppf - 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен; EDTA етилендіамінтетраоцтова кислота; Et - етил; EtOH - етанол; EtOAc - етилацетат; HPLC - рідинна хроматографія високого тиску; ІРА - ізопропіловий спирт; IPAC або IPАс - ізопропілацетат; LDA - діізопропіламід літію; NBS - N-бромсукцинімід; NIS N-йодсукцинімід; Me - метил; МеОН - метанол; Ms - метансульфоніл; МТВЕ - трет-бутилметиловий ефір; Pd - паладій; Ph - феніл; tBu - трет-бутил; ТЕ-буфер - комбінація Tris-буфера і EDTA: TEA триетиламін; TFA - трифтороцтова кислота; THF тетрагідрофуран; Tris - 2-аміно-2-гідроксиметил1,3-пропандіол; і Ts - пара-толуолсульфоніл; КТ "кімнатна температура", або температура навколишнього середовища, звичайно в діапазоні 1540°С. Як ідентифікатори сполук, доступні з описів, опублікованих у літературі, або доступних комерційно, можна застосовувати номери CAS; номери CAS являють собою ідентифікаційні номери, приписані сполукам службою Chemical Abstracts Service Американського хімічного товариства; вони добре відомі фахівцям зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані за допомогою різноманітних синтетичних процедур. Типові процедури показані на Схемах 1-7, але вони не обмежуються цими схемами. 29 97036 30 Схeма 1 Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b і R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу, де L2 являє собою зв'язок, -N(H), N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, як описано на Схемі 1. Складний ефір формули (1), де R являє собою нижчий алкіл і X являє собою СІ, Вr, І або трифлат, придбані або одержані із застосуванням методологій, відомих фахівцям зі звичайною кваліфікацією в даній галузі техніки, можна відновлювати таким відновником, як DIBAL, але не обмежуючись ним, надаючи алілові спирти формули (2). Алілові спирти формули (2) можуть бути перетворені в циклопропілові спирти формул (5) і (6), відповідно до методології A. Charette, J. Org. Chem. 1998. Циклопропілові спирти формул (5) і (6) можуть бути окислені за реакцією, відомою як окислення за Сверном, за допомогою такого агента, як DMSO та оксалілхлорид, не обмежуючись ними, надаючи альдегіди формул (7) і (8). Посилання, що описують цю методологію, можна знайти в наступному: Tidwell, Thomas T. Organic Reac tions (New York) (1990), 39 297-572 і в посиланнях, зазначених у цій статті. Альдегіди формул (7) і (8) можна обробляти відновниками, такими як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, але не обмежуючись ними, у присутності аміну формули (9) за реакцією, відомою як відновне амінування, надаючи аміни формул (10) і (11), відповідно. Посилання, що описують цю методологію, можна знайти в наступному: М. D. Bomann et al., J. Org. Chem., 60: 5995-5960 (1995); A. E. Moormann et al., Synth. Commun., 23: 789-795 (1993); і A. Pelter et al., J. Chem. Soc, PT I, 4: 717720 (1984); A.F. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. Реакцію Сузукі можна застосовувати для перетворення амінів формули (10) і (11), відповідно, у сполуки формули (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою -L2-R6aL3-R6b де L2 являє собою зв'язок і R6a i L3 i R6b є такими, як визначено у формулі (І). У такій реакції Сузукі аміни формули (13) і (14), де X являє собою трифлат, І, Вr або СІ, можуть реагувати з бороно 31 97036 вими кислотами або бороновими складними ефірами формули (12), де R101 являє собою водень або алкіл, із металевим каталізатором, таким як діацетат паладію або Pd(PPh3)4, не обов'язково, із Pd-лігандом, доданим у вигляді 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу або трис(2фурил)фосфіну, але не обмежуючись ними, і з основою, такою як 0,2 Μ водний розчин K3РО4 або карбонат натрію, але не обмежуючись ними. Альтернативно, у реакції Сузукі замість боронових кислот або складного ефіру формули (12) можна застосовувати пінаколборанові реагенти, такі як ті, які представлені формулою (12а), але не обмежуючись ними. Посилання, що описують оде 32 ржання і застосування таких реагентів, застосовних у методології реакції Сузукі, можна знайти в наступному: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95: 2457 (1995) і в посиланнях, зазначених у цій статті. Є багато арильних, гетероарильних і гетероциклічних боронових кислот і складних ефірів боронових кислот, які доступні комерційно або які можна одержувати, як описано в науковій літературі з синтетичної органічної хімії. Приклади реагентів боронової кислоти і складних ефірів боронової кислоти для синтезу сполук формули (І) представлені, але не обмежуються, реагентами, показаними нижче в Таблиці 1, і подальшим описом. Таблиця 1 Приклади реагентів боронової кислоти і складних ефірів боронової кислоти Воронова кислота і складний ефір боронової кислоти 2-піримідинон-5-боронова кислота 2-метоксипіримідин-5-боронова кислота 1Н-піримідин-2,4-діон-5-боронова кислота Комерційне джерело, номер Chemical Abstracts (CAS #), або літературне посилання CAS #373384-19-1 Frontier Scientific, Inc, Logan, UT, USA Specs, Fleminglaan, the Netherlands CAS #70523-22-7, Schinazi, Raymond F.; Prusoff, William H., Synthesis of 5-(dihydroxyboryl)-2'deoxyuridine and related boron-containing pyrimidines, Journal of Organic Chemistry (1985), 50 (6), 841-7. CAS #1692-25-7, Frontier Scientific, Inc, Logan, UT, USA CAS #89641-18-9, Frontier Scientific, Inc, Logan, UT, USA піридин-3-боронова кислота 2,4-диметоксипіримідин-5-боронова кислота 2-метокси-5-піридинборонова кисло- Digital Specially Chemicals, Dublin, NH; CAS #163105-89-3; New shelfта stable halo- and alkoxy-substituted pyridylboronic acids and their Suzuki cross-coupling reactions to yield heteroarylpyridines, Parry, Paul R.; Bryce, Martin, R.; Tarbit, Brian, Department of Chemistry, Synthesis (2003), (7), 1035-1038; Functionalized Pyridylboronic acids and Their Suzuki Cross-Coupling Reactions To Yield Novel Heteroarylpyridines, Parry, Paul, R.; Wang, Changsheng; Batsanov, Andrei S.; Bryce, Martin, R.; Tarbit, Brian, Journal of Organic Chemistry (2002), 67 (21), 75417543. піримідин-5-боронова кислота CAS #109299-78-7. S. Gronowitz, et al., "On the synthesis of various thienyl- and selenienylpyrimidines", Chem. Scr. 26 (2):305-309 (1986). пінаколовий складний ефір піримі- Umemoto, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 40 (14): 2620-2622 (2001). дин-5-боронової кислоти гідрат 2-метилпіридин-5-боронової SYNCHEM OHG Heinrich-Plett-Strasse 40; Kassel, D-34132; Germany; кислоти CAS #659742-21-9 3,6-дигідро-4-(4,4,5,5-тетраметилCAS #287944-16-5. Murata, Miki; Oyama, Takashi; Watanabe, Shinji; 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2Н-піран Masuda, Yuzuru, Synthesis of alkenylboronates via palladium-catalyzed borylation of alkenyl inflates (or iodides) with pinacolborane. Synthesis (2000), (6), 778-780. 1,1-диметил етиловий складний ефір CAS #288961-14-6; A versatile synthesis of 4-aryltetrahydropyrafleHS 3,6-дигідро-4-(4,4,5,5-тетраметилvia palladium mediated Suzuki cross-coupling with cyclic vinyl boronates, 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 (2Н)- Eastwood, Paul, R, Discovery Chemistry, Aventis Pharma, Essex, UK., піридинкарбонової кислоти Tetrahedron Letters (2000), 41 (19), 3705-3708. (5-ціано-3-піридил)-боронова кислота CAS #497147-93-0 Chemstep Institut du PIN University Bordeaux 1 351 cours de la liberation Talence Cedex, 33450 France Боронові кислоти або складні ефіри боронових кислот (12) і (12а) можна одержувати з відповідних галогенідів або трифлатів (1) або за допомогою обміну металу з літійорганічним агентом із подальшим додаванням алкілборату або пінаколборату, (2) або за допомогою перехресного сполучення з такими реагентами, як біс(пінаколато)дибор (CAS #73183-34-3), але не обмежуючись цією речовиною. Посилання, що описують першу методологію, можна знайти в наступному: В. Т. O'Neill, et al., Organic Letters, 2: 4201 (2000); Μ. D. Sindkhedkar, et al., Tetrahedron, 57: 2991 (2001); W. С Black, et al., J. Med. Chem., 42: 1274 (1999); R. L. Letsinger et al., J. Amer. Chem. Soc, 81: 498-501 (1959); і F. I. 33 Carroll et al., J. Med. Chem., 44: 2229-2237 (2001). Посилання, що описують другу методологію, можна знайти в наступному: Т. lshiyama et al. Tetrahedron, 57: 9813-9816 (2001); Т. lshiyama et al., J. Org. Chem., 60: 7508-7510 (1995); і Takagi et al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651(2002). Іншим способом одержання боронових кислот і складного ефіру боронових кислот є реакція, описана в О. Baudoin, et al., J. Org. Chem., 65: 9268-9271 (2000), в якій арил- і гетероарилгалогеніди або трифлати реагують із діалкілоксибораном, таким як пінаколборан, у присутності триетиламіну та ацетату паладію (II) у діоксані. Альтернативно, застосовуючи інші способи сполучення, такі як сполучення Стіле, сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати з амінів формул (10) і (11), відповідно, обробкою органічними стананами формули (R102)3SnR1, деR102 являє собою алкіл або арил, у присутності джерела паладію, такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій (CAS # 52409-22-0) або діацетату паладію, і ліганду, такого як три(2-фурил)фосфін (CAS # 5518-52-5) або трифеніларсин. Реакцію звичайно проводять у розчиннику, такому як DMF, при температурі від приблизно 25°С до приблизно 150°С. Такі способи описані, наприклад, у J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25: 508 (1986) і Т. N. Mitchell, Synthesis, 803 (1992). Хоч багато які станани, які підтримують реакцію сполучення Стіле, при якій сполуки формул (10) і (11) можна перетворювати в сполуки формул (13) і (14), відповідно, доступні комерційно або описані в літературі, можна також одержувати нові станани з арилгалогенідів, арилтрифлатів, гетероарилгалогенідів і гетероарилтрифлатів за реакцією з гексаалкілдистананами формули ((R102)3Sn)2, де R102 являє собою алкіл або арил, у присутності джерела паладію, такого як Pd(Ph3P)4. Приклади гексаалкілдистананів включають, але не обмежуються ним, гексаметилдистанан (CAS # 661-69-8). Такі способи описані, наприклад, у Krische, et. al., Helvetica Chimica Acta 81 (11): 1909-1920 (1998) і в Benaglia, et al., Tetrahedron Letters 38: 4737-4740 (1997). Ці реагенти можуть реагувати з (10) і (11), даючи сполуки формул (13) і (14), відповідно, як описано для умов реакції Стіле або, наприклад, для умов, описаних A. F. Littke et al., J. of Amer. Chem. Soc. 124: 6343-6348 (2002). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою -L2-R6aL3-R6b де L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), L2 являє собою зв'язок і R6b являє собою азотвмісний гетероарил або гетероциклічне кільце, зв'язане з головним фрагментом через азот, можна одержувати, нагріваючи сполуки формул (10) і (11), відповідно, з гетероарильними або гетероциклічними кільцями формули H-R6aL3R6b, де Η яв 97036 34 ляє собою водень на атомі азоту, у присутності основи, такої як трет-бутоксид натрію або карбонат цезію, але не обмежуючись ними, металевого каталізатора, такого як металева мідь або Cul, діацетат паладію, але не обмежуючись ними, необов'язково, із лігандом, таким як ΒΙΝΑΡ або тритретбутилфосфін, але не обмежуючись ними. Реакцію можна провести в розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин, але не обмежуючись ними. Посилання, що описують ці способи, можна знайти в наступному: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed. 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al., Ace. Chem. Res., 13: 805-818 (1998); M. Sugahara et al., Chem. Pharm. Bull., 45: 719-721 (1997); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4: 581-584 (2002); A. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc, 123: 7727-7729 (2001); B. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999); і A. Kiyomori et al., Tet. Lett, 40: 2657-2640 (1999). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою -L2-R3aL3-R3b де L2 являє собою -NH- або -N(алкіл)- і R6a, R6b і L3 є такими, як визначено для сполуки формули (І), можна одержувати, нагріваючи сполуки формули (10) і (11), відповідно, зі сполукою формули H2N-R6a-L3-R6b або HN(алкіл)-R6a-L3-R6b з основою, такою як трет-бутоксид натрію або карбонат цезію, але не обмежуючись ними, у присутності металевого каталізатора, такого як металева мідь або Cul, діацетат паладію, але не обмежуючись ними, а також, необов'язково, із лігандом, таким як BINAP або три-третбутилфосфін, але не обмежуючись ними. Реакцію можна провести в розчиннику, такому як діоксан, толуол або піридин. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступному: J. Hartwig, et al., Angew. Chem. Int. Ed, 37: 2046-2067 (1998); J. P. Wolfe et al. Ace. Chem. Res, 13: 805-818 (1998); J. P. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65: 1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett., 4: 581-584 (2002); і В. H.Yang et al., J. Organomet. Chem., 576: 125-146 (1999). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою L2-R6aL3-R6b, де L2 являє собою кисень і R6a і L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, нагріваючи сполуки формули (10) і (11), відповідно, із сполукою формули HSR6a-L3-R6b, застосовуючи основу, таку як гідрид натрію, але не обмежуючись ним, у розчиннику, такому як толуол або Ν,Ν-диметилформамід, у присутності металвмісного каталізатора, такого як Cul або діацетат паладію. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступному: J. Hartwig et al., Angew. Chem. Int. Ed., 37: 2046-2067 (1998); K. E. Torraca et al., J. Amer. Chem. Soc, 123: 1077010771 (2001); S. Kuwabe et al., J. Amer. Chem. Soc, 123: 12202-12206 (2001); K. E. Toracca et al., J. Am. Chem. Soc, 122: 12907-12908 (2000); R. Olivera et al., Tet. Lett, 41: 4353-4356 (2000); J.-F. Marcoux et 35 al., J. Am. Chem. Soc, 119: 10539-10540 (1997); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); T. Satoh et al. Bull. Chem. Soc. Jpn, 71: 2239-2246 (1998); J. F. Hartwig, Tetrahedron Lett., 38: 2239-2246 (1997); M. Palucki et al., J. Amer. Chem. Soc, 119: 3395-3396 (1997); N. Haga et al., J. Org. Chem., 61: 735-745 (1996); R. Bates et al., J. Org. Chem., 47: 4374-4376 (1982); T. Yamamoto et al. Can. J. Chem., 61: 86-91 (1983); A. Aranyos et al., J. Amer. Chem. Soc, 121: 4369-4378 (1999); і Ε. Baston et al., Synth. Commun, 28: 2725-2730 (1998). Сполуки формул (13) і (14), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R1 являє собою L2-R6aL3-R6b, де L2 являє собою сірку і R6a і L3 і R6b є такими, як визначено для сполуки формули (І), мож 97036 36 на одержувати, нагріваючи сполуки формули (10) і (11), відповідно, зі сполукою формули HSR6a-L3-R6b y присутності основи і в присутності або за відсутності металевого каталізатора, такого як Cul або діацетат паладію, у розчиннику, такому як диметилформамід або толуол. Посилання, що описують ці методології, можна знайти в наступному: G. Y. Li et al., J. Org. Chem., 66: 8677-8681 (2001); Y. Wang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 11: 891-894 (2001); G. Liu et al., J. Med. Chem., 44: 1202-1210 (2001); G. Y. Li et al., Angew. Chem. Int. Ed, 40: 1513-1516 (2001); U. Schopfer et al., Tetrahedron, 57: 30693074 (2001); і С. Palomo et al., Tet. Lett., 41: 12831286 (2000); A. Pelter et al., Tet. Lett, 42: 8391-8394 (2001); W. Lee et al., J. Org. Chem., 66: 474-480 (2001); і A. Toshimitsu et al., Het. Chem., 12: 392397 (2001). Схема 2 Подібним чином, сполуки формул (24) і (25), де R3, R3a, R6b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І), R1 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу і R2 являє собою -L2-R6a-L3-R6b, де L2 являє собою зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержу вати, як описано на Схемі 2, зі сполуки формули (15), де R являє собою нижчий алкіл, X являє собою СІ, Вr, І або трифлат, застосовуючи реакційні умови, які представлені на Схемі 1, із тим виключенням, що для реакцій Сузукі замість (12) застосовують боронову кислоту або складний ефір формули (23) і замість (12а) застосовують 37 пінаколборанові реагенти формули (23а), а для сполучення Стіле замість (R102)3SnR1 застосовують органостанани формули (R102)3SnR2. Посилання, що описують методологію реакції Сузукі, 97036 38 можна знайти в наступному: N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95: 2457 (1995) і в посиланнях, зазначених у статті. Схема 3 Сполуки формул (32) і (33), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І); R1 являє собою -L2-R6a-L3-R3b і R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу, де L2 являє собою зв'язок, -N(H), N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, як описано на Схемі 3. Альдегіди формул (24) і (25), одержані згідно з реакційними умовами Схеми 1 зі складного ефіру формули (1), де R являє собою нижчий алкіл, можна обробляти йодидом метилтрифенілфосфонію в присутності основи, такої як трет-бутоксид калію, але не обмежуючись ним, надаючи алкени формул (26) і (27), відповідно. Посилання для цього методу можна знайти в: Johnson Ylide Chemistry, Academic Press: New York, 1966 і Hopps, Biel, J. H. Aldrichimica Acta (1969), 2 (2), 3-6. Алкени формул (26) і (27) можна перетворювати в спирти формул (28) і (29) за допомогою послідовності реакцій, відомих як гідроборування-окислення. Спирти формул (28) і (29) можна обробляти, такими речовинами, не обмежуючись ними, як трифлатангідрид, тозилхлорид або мезилхлорид, у присутності такої основи, але не обмежуючись нею, як карбонат калію, надаючи відповідний трифлат, тозилат або мезилат, відповідно. Трифлат, тозилат або мезилат, що одержують внаслідок цього, можна обробляти аміном формули (9), не обов’язково, у присутності таких основ, але не обмежуючись ними, як карбонат калію або карбонат натрію, надаючи аміни формул (30) і (31), відповідно. Сполуки формул (30) і (31) можна перетворювати в аміни формул (32) і (33), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на Схемі 1. 39 97036 40 Схема 4 Аналогічно, сполуки формул (42) і (43), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І); R2 являє собою -L2-R6a-L3-R3b і R1 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу, де L2 являє собою зв'язок, N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, як описано на Схемі 4. Складний ефір формули (15), де R являє собою нижчий алкіл, X являє собою Вr, СІ або І, можна перетворювати в аміни формул (42) і (43), застосовуючи реакційні умови, як описано на Схемі 3, із тим виключенням, що для реакцій Сузукі замість (23) застосовують боронову кислоту або складний ефір формули (12) і замість (23 а) застосовують пінаколборанові реагенти формули (12а), а для сполучення Стіле замість (R102)3SnR1 застосовують органостанани формули (R102)3SnR2. Схема 5 41 Сполуки формул (46) і (47), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І); R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу; і R1 являє собою -L2R6a-L3-R6b де L2 являє собою зв'язок, -N(H), N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3 і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, як описано на Схемі 5. Складний ефір формули (1), де R являє собою нижчий алкіл, X являє собою Вr, СІ або І, можна перетворювати в спирти формул (28) і (29) згідно зі Схемою 3. Спирти формул (28) і (29) можна окисляти за реакцією, відомою як окислення за Сверном, таким агентом, але не обмежуючись ним, як DMSO і оксалілхлорид у присутності такої основи, як триетиламін, надаючи альдегіди формул (44) і (45). Альдегіди формул (44) і (45) можна перетворювати в аміни формул (46) і (47), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на Схемі 3, що перетворює сполуки формул (24) і (25) у сполуки формул (32) і (33). 97036 42 але не обмежуючись ним, як DMSO та оксалілхлорид, надаючи альдегіди формул (48) і (49), відповідно. Альдегіди формул (48) і (49) можна перетворювати в аміни формул (50) і (51), відповідно, застосовуючи реакційні умови, описані на Схемі 4, що перетворює сполуки формул (38) і (39) у сполуки формул (42) і (43). Схема 7 Схема 6 Аналогічним чином, сполуки формул (50) і (51), де R3, R3a, R3b, R4 і R5 є такими, як визначено у формулі (І); R1 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу; і R2 являє собою -L2-R6a-L3-R6b де L2 являє собою зв'язок, -N(H), -N(алкіл), -О- або -S- і R6a, L3, і R6b є такими, як визначено у формулі (І), можна одержувати, як описано на Схемі 6. Складні ефіри формули (15), де R являє собою нижчий алкіл, X являє собою Вr, СІ або І, можна перетворювати в спирти формул (38) і (39), як описано на Схемі 4. Спирти формул (38) і (39) можна окисляти за реакцією, відомою як окислення за Сверном, таким агентом, Складний ефір формули (1), де X являє собою І, Вr або СІ або гідроксигрупу; R являє собою нижчий алкіл; R3, R3a і Язь є такими, як визначено у формулі (І); і R2 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу; можуть бути придбані або приготовані, як описано на Схемі 7. Галогеніди формули (52), де Υ являє собою І, Вr або трифлат (одержаний обробкою фенолів трифлатангідридом), можна обробляти етилакрилатом у присутності джерела паладію, такого як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(П) (CAS # 13965-03-2) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій (CAS # 52409-22-0), або діацетат паладію, і ліганду, такого як три(2-фурил)фосфін (CAS # 5518-52-5) або трифенілфосфін, у розчиннику, такому як DMF при 25-150°С, надаючи складні ефіри формули (1). Альтернативно, складний ефір формули (1) можна одержувати через заміщені бензальдегіди формули (53) за реакцією Вітіга, яка добре відома фахівцям у галузі органічного синтезу. Посилання, що описують ці методи, можна знайти в наступному: S. Li et al., Chemische Berichte, 123: 1441-1442 43 (1990); Т. Kauffmann et al., Tetrahedron Lett., 22:5031-5034 (1981). Подібним чином, "складні ефіри формули (15), де X являє собою І, Вr або СІ або гідроксигрупу; R являє собою нижчий алкіл; R3, R3a і R3b є такими, як визначено у формулі (І); і R1 являє собою водень, алкіл, алкоксигрупу, галоген, ціаногрупу або тіоалкоксигрупу; можна придбавати або одержувати, як описано на Схемі 7. Сполуки і проміжні сполуки згідно з даним винаходом можна виділяти та очищати за допомогою способів, добре відомих фахівцям у галузі органічного синтезу. Приклади традиційних способів виділення та очищення сполук можуть включати, але не обмежуються ними, хроматографію на твердих основах, таких як силікагель, глинозем або кремнезем, дериватизовані алкілсилановими групами, перекристалізацію при високій або низькій температурі з необов'язковою попередньою обробкою активованим вугіллям, тонкошарову хроматографію, перегонку при різному тискові, сублімацію у вакуумі і розтирання, як описано, наприклад в "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England. Сполуки згідно з даним винаходом мають не менше одного основного азоту, відповідно до чого можна утворювати бажану сіль сполуки, обробляючи цю сполуку кислотою. Приклади кислот, придатних для цієї реакції, включають, але не обмежуються ними, винну кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, а також мигдалеву, атролактинову, метансульфонову, етансульфонову, толуолсульфонову, нафталінсульфонову, бензолсульфонову, вугільну, фумарову, малеїнову, глюконову, оцтову, пропіонову, саліцилову, хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну, сірчану, лимонну або гідроксимасляну кислоту, камфорсульфонову, яблучну, феніл оцтову, аспарагінову, глутамінову і т.ін. Композиції згідно з даним винаходом Даний винахід також надає фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції містять сполуки згідно з даним винаходом у складі рецептур разом з одним або більше нетоксичним фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції можуть бути в складі препаратів для перорального введення в твердій або рідкій формі, для парентеральної ін'єкції або для ректального введення. Термін "фармацевтично прийнятний носій", що використовується у даному документі, означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач, інкапсулюючий матеріал або допоміжну речовину рецептури будьякого типу. Деякими прикладами речовин, які можуть бути фармацевтично прийнятними носіями, є цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; 97036 44 солод; желатин; тальк; олія какао і супозиторний віск; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; складний ефір, такий як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний розчин солі; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, засоби що вивільняють, покривальні засоби (якими глазурують), підсолоджувальні засоби, віддушки та ароматизатори, консерванти та антиоксиданти можуть також бути присутніми в композиції, згідно з рішенням фахівця в галузі складання рецептур. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можна вводити людям і іншим ссавцям перорально, ректально, парентерально, внутрішньоцистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), буккально або у вигляді перорального або інтраназального аерозолю. Термін "парентерально", що використовується у даному документі, стосується способів введення, які включають внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньочеревинну, внутрішньогрудинну, підшкірну, внутрішньосуглобову ін'єкцію і вливання (інфузію). Фармацевтичні композиції для парентеральної ін'єкції містять фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсій. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, багатоатомні спирти (поліоли) (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і т.ін. та їхні придатні суміші), рослинні олії (такі як оливкова олія) та органічні складні ефіри для ін'єкції, такі як етилолеат, або їхні придатні суміші. Придатну плинність композиції можна підтримувати, наприклад, за допомогою застосування такого покриття, як лецитин, підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і застосування поверхнево-активних речовин. Ці композиції можуть також містити допоміжні речовини, такі як консерванти, зволожувальні засоби, емульгатори і диспергуючі засоби. Запобігання дії мікроорганізмів може бути забезпечене різноманітними антибактеріальними і протигрибковими засобами, наприклад, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою і т.ін. Може бути бажаним включення ізотонічних засобів, наприклад, цукру, хлориду натрію і т.ін. Пролонговану абсорбцію фармацевтичної форми для ін'єкції можна забезпечувати застосуванням речовин, що сповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію і желатину. У деяких випадках для продовження ефекту лікарського засобу часто буває бажано сповільнити абсорбцію лікарського засобу з підшкірної і внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнуте застосуванням рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з малою розчинністю у воді. 45 У такому випадку швидкість абсорбції залежить від швидкості розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розмірів кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, сповільненої абсорбції лікарської форми, що вводиться парентерально, досягають розчиненням або суспендуванням лікарського засобу в масляному наповнювачі. Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендувальні агенти, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленові складні ефіри сорбіту і сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, трагакант і їхні суміші. Якщо бажано, і для ефективнішого розподілу, сполуки згідно з даним винаходом можна включати в системи сповільненого вивільнення або спрямованої доставки, такі як полімерні матриці, ліпосоми і мікросфери. їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, затримуючий бактерії, або включенням стерилізуючих засобів у формі стерильної твердої композиції, яку можна розчиняти в стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Депо-форми для ін'єкцій одержують за допомогою утворення мікроінкапсульованих матриць лікарської речовини в біодеградованих полімерах, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру і природи конкретного полімеру, що застосовується, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших біодеградованих полімерів включають полімерні складні ортоефіри і поліангідриди. Депо-препарати для ін'єкцій можна також одержувати за допомогою введення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами організму. Лікарські форми для ін'єкцій можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, затримуючий бактерії, або включенням стерилізуючих засобів у формі стерильної твердої композиції, яку можна розчиняти або диспергувати в стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкцій, можна складати згідно з відомими способами, застосовуючи відповідні диспергуючі або змочувальні засоби і суспендувальні засоби. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також бути стерильним розчином для ін'єкції, суспензією або емульсією в нетоксичному, парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, такому як розчин у 1,3бутандіолі. До прийнятних наповнювачів і розчинників, які можна застосовувати, належать вода, розчин Рінгера за U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальне середовище традиційно застосовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети можна застосовувати будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, при одержанні лікарського засобу для ін'єкції застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. 97036 46 Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У таких твердих дозованих формах одна або більше сполук згідно з даним винаходом є змішаним принаймні з одним інертним фармацевтично прийнятним носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або а) наповнювачами або розширювачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і саліцилова кислота; b) зв'язуючими, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза і камедь акації; с) зволожувачами, такими як гліцерин; d) дезінтегрувальними засобами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіоки, альгінова кислота, певні силікати і карбонат натрію; e) сповільнювачами розчинення, такими як парафін; f) прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні амонійні сполуки; g) змочувальними засобами, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; h) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина; та і) змащувальними засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їхні суміші. У разі капсул, таблеток і пілюль дозована форма може також містити буферні речовини. Тверді композиції подібного типу можна також застосовувати як наповнювачі в м'яких і твердих желатинових капсулах із використанням лактози або молочного цукру, а також високомолекулярних поліетиленгліколів. Тверді дозовані форми таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути одержані з нанесеними покриттями та оболонками, такими як кишково-розчинні покриття та інші покриття, добре відомі в галузі складання фармацевтичних рецептур. Вони можуть, не обов'язково, містити рентгеноконтрастні речовини і також можуть являти собою такі композиції, які вивільняють активний(і) компонент(и) тільки або переважно в певній частині шлунково-кишкового тракту сповільненим чином. Приклади матеріалів, які можна застосовувати для сповільненого вивільнення активної речовини, можуть включати полімерні речовини і віск. Композиції для ректального або вагінального введення являють собою, переважно, супозиторії, які можна одержувати, змішуючи сполуки згідно з даним винаходом із придатними неподразнюючими носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь і супозиторний віск, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла, і тому вони розплавляються в прямій кишці або у вагінальній порожнині і вивільняють активну сполуку. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. У доповнення до активних сполук рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно застосовуються в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіле 47 нгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, олії бавовняного насіння, земляного горіха, кукурудзяну, олію із зародків, оливкову, рицинову і кунжутну), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складний ефір жирних кислот і сорбітану та їхні суміші. Поряд з інертними розріджувачами пероральні композиції можуть також включати допоміжні речовини, такі як зволожувач, емульгатори і суспендувальні засоби, підсолоджувачі, віддушки та ароматизатори. Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення сполук згідно з даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, інгалянти або пластири. Бажані сполуки згідно з даним винаходом змішують у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами або буферними речовинам, які можуть бути потрібними. Очні препарати, вушні краплі, очні мазі, порошки і розчини також вважають що входять до обсягу даного винаходу. Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, на додаток до активної сполуки згідно з даним винаходом, тваринні і рослинні жири, масла, віск, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кременеву кислоту, тальк і оксид цинку або їхні суміші. Порошки та аерозолі можуть містити, на додаток до сполук згідно з даним винаходом, лактозу, тальк, кременеву кислоту, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші цих речовин. Аерозолі можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлор-фтор-вмісні вуглеводні. Сполуки згідно з даним винаходом можна також вводити у формі ліпосом. Як відомо в даній галузі техніки, ліпосоми звичайно виробляють із фосфоліпідів або інших ліпідних речовин. Ліпосоми утворені моно- або мультиламелярними гідратованими рідкими кристалами, диспергованими у водному середовищі. Можна застосовувати будьякий нетоксичний, фізіологічно прийнятний і метаболізований ліпід, здатний утворювати ліпосоми. Дані композиції в ліпосомній формі можуть містити, на додаток до сполук згідно з даним винаходом, стабілізатори, консерванти і т.ін. Переважними ліпідами є натуральні і синтетичні фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитини), що застосовуються роздільно або разом. Способи утворення ліпосом відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p. 33 і наступні. Дозовані форми для місцевого введення сполук згідно з даним винаходом включають порошки, аерозолі, мазі та інгалянти. Активну сполуку змішують у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами, буферними речовинами або пропелентами, які можуть бути потрібними. Очні препарати, очні мазі, порошки і розчини вважають що входять до обсягу даного винаходу. Такими ж вважають і водні рідкі композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом. 97036 48 Сполуки згідно з даним винаходом можна застосовувати у формі фармацевтично прийнятних солей, складного ефіру або амідів, що є похідними неорганічних або органічних кислот. Термін "фармацевтично прийнятні солі, складний ефір і аміди", що використовується у даному документі, стосується солей карбонових кислот, кислотноадитивних солей амінокислот, цвітеріонів, складних ефірів та амідів сполук формули (І), які, згідно зі здоровим медичним глуздом, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і нижчих тварин без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.ін., відповідно розумному співвідношенню корисного ефекту і ризику, і ефективні для їхнього застосування за призначенням. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які, згідно зі здоровим медичним глуздом, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і нижчих тваринах без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.ін., відповідно до розумного співвідношення корисного ефекту і ризику. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки. Солі можна одержувати in situ при остаточному виділенні та очищенні сполук згідно з даним винаходом або окремо за реакцією вільної основної функціональної групи з придатною органічною кислотою. Типові кислотно-адитивні солі включають, але не обмежуються ними, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бітартрат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат (напівсульфат), гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2гідроксіетансульфонат (ізетіонат), лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глутамат, бікарбонат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Приклади кислот, які можна застосовувати для утворення фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота. Основно-адитивні солі можна одержувати in situ при остаточному виділенні та очищенні сполук згідно з даним винаходом за реакцією фрагмента, що містить карбонову кислоту, із придатною основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного металевого катіона або амонію або органічного первинного, вторинного або третинного аміну. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються ними, катіони, засновані на лужних металах або лужноземельних металах, таких як солі натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію і т.ін. і нетоксичного четвертинного амонію і катіонів амінів, включаючи амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін і т.ін. Інші типові органічні 49 аміни, застосовні для утворення основноадитивних солей, включають етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин і піперазин. Крім того, основні азотвмісні групи можна кватернізувати такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил- і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди; арилалкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди та інші. Таким чином одержують продукти, розчинні або дисперговані у воді або в маслі. Термін "фармацевтично прийнятний складний ефір", що використовується у даному документі, стосується складних ефірів сполук згідно з даним винаходом, які гідролізуються in vivo і включають речовини, що легко розщеплюються в людському організмі з вивільненням вихідної сполуки або його солі. Приклади фармацевтично прийнятного, нетоксичного складного ефіру згідно з даним винаходом включають С4-С6-алкільні складні ефіри і С3С7-циклоалкільні складні ефіри, хоч переважними є С1-С4-алкільні складні ефіри. Складні ефіри сполук формули (І) можуть бути одержані традиційними методами. Наприклад, такий складний ефір можна приєднувати до гідроксигруп за реакцією між сполукою, що містить цю гідроксигрупу, і кислотою або алкілкарбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, або кислотою і арилкарбоновою кислотою, такою як бензойна кислота. У разі сполук, що містять карбоксильні кислотні групи, фармацевтично прийнятний складний ефір одержують із сполуки, що містить карбоксильні кислотні групи, за реакцією між цією сполукою та основою, такою як триетиламін, і алкілгалогенідом, алкілтрифлатом, наприклад, метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. Крім того, їх можна одержувати за реакцією між сполукою, що містить карбоксильну кислотну групу, і кислотою, такою як хлористоводнева кислота, і спиртом, таким як метанол або етанол. Термін "фармацевтично прийнятний амід", що використовується у даному документі, стосується нетоксичних амідів згідно з даним винаходом, що є похідними аміаку, С1-С6-алкіламінів і вторинних С1С6-діалкіламінів. У випадку вторинних амінів цей амін може також бути у формі 5-6-членного гетероциклу, що містить один атом азоту. Переважні аміди, що є похідними аміаку, первинні С1-С3алкіламіди і вторинні С1-С2-діалкщаміди. Аміди сполуки формули (І) можна одержувати згідно з традиційними способами. Фармацевтично прийнятні аміди одержують зі сполуки, що містить групи первинного або вторинного аміну, за реакцією між сполукою, що містить аміногрупу, і алкілангідридом, арилангідридом, ацилгалогенідом або арил галогенідом. У разі сполук, що містять карбоксильні кислотні групи, фармацевтично прийнятний складний ефір одержують зі сполуки, що містить карбоксильні кислотні групи, за реакцією між цією сполукою та основою, такою як триетиламін, дегідратуючою речовиною, такою як дициклогексилкарбодіімід або карбонілдіімідазол, та алкіламіном, діалкіламіном, наприклад, метиламіном, діетила 97036 50 міном, піперидином. Крім того, їх можна одержувати за реакцією між зазначеною сполукою і кислотою, такою як сірчана кислота, і алкілкарбоновою кислотою, такою як оцтова кислота, або кислотою і арилкарбоновою кислотою, такою як бензойна кислота, у дегідратаційних умовах, як із доданими молекулярними ситами. Композиція може містити сполуки згідно з даним винаходом у формі фармацевтично прийнятних проліків. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" або "проліки", що використовується у даному документі, представляє ті проліки сполук згідно з даним винаходом, які, згідно зі здоровим медичним глуздом, придатні для застосування в контакті з тканинами людини і нижчих тварин без небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.ін., відповідно розумному співвідношенню корисного ефекту і ризику, та ефективні для їхнього застосування за призначенням. Проліки згідно з даним винаходом можуть швидко перетворюватися in vivo в початкову сполуку формули (І), наприклад, за допомогою гідролізу в крові. Ґрунтовне обговорення даної проблеми надане в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series і в Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), включених у цей документ за допомогою посилання. Даний винахід включає фармацевтично активні сполуки, як синтезовані хімічним шляхом, так і утворені за допомогою біотрансформації in vivo в сполуки формули (І). Способи згідно з даним винаходом Сполуки і композиції згідно з даним винаходом є застосовними для лікування і попередження певних захворювань і розладів у людей і тварин. Важливим наслідком здатності сполук згідно з даним винаходом модулювати ефекти гістамінових рецепторів типу 3 у клітинах є те, що сполуки, описані в даному винаході, можуть впливати на фізіологічні процеси у людей і тварин. Таким чином, сполуки і композиції, описані в даному винаході, є застосовними для лікування і попередження захворювань і розладів, що модулюються гістаміновими рецепторами типу 3. Як правило, лікувальні і профілактичні ефекти при таких захворюваннях і розладах зумовлені селективним модулюванням гістамінових рецепторів типу 3 у ссавців, введенням сполуки або композиції згідно з даним винаходом, як окремо, так і в комбінації з іншим активним засобом як частини терапевтичного режиму. Сполуки згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, мають спорідненість до гістамінових рецепторів типу 3 і тому сполуки згідно з даним винаходом можуть бути корисними для лікування і попередження захворювань і патологічних станів, таких як синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), дефіцити уваги, деменція і захворювання з дефіцитом пам'яті, навчання, шизофренія, когнітивні дефіцити при шизофренії, когнітивні дефіцити і дисфункції при психіатричних розладах, хвороба Альцгеймера, слабке когнітивне порушення, епілепсія, судоми, алергічний риніт і астма, захиту 51 вання при рухові, запаморочення, хвороба Мен'єра, вестибулярні розлади, вертиго, ожиріння, діабет, діабет типу II, Синдром X, синдром резистентності до інсуліну, метаболічний синдром, біль, включаючи невропатичний біль, невропатія, розлади сну, нарколепсія, патологічна сонливість, розлад біоритмів у зв'язку з перельотом через декілька часових поясів, зловживання психоактивними засобами, зміни настрою, біполярний розлад, депресія, обсесивно-компульсивний розлад, синдром Турета, хвороба Паркінсона і медулярна карцинома щитовидної залози, меланома і синдром полікістозу яєчників. Здатність модуляторів гістамінового рецептора типу 3 і, отже, сполук згідно з даним винаходом попереджати або лікувати такі захворювання продемонстрована прикладами, знайденими в нижченаведених посиланнях. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати синдром дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ) і дефіцити уваги може бути продемонстрована роботами Cowart, et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; "Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup." Fox, G. В., et al. Behavioural Brain Research (2002), 131 (1, 2), 151-161; Yates, et al. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Identification and Pharmacological Characterization of Series of New ΙΗ-4-Substituted-lmidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands"; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert Opinion Therapeutic Patents (2000) 10, 1045; Μ. Τ. Halpern, "GT-2331" Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999) 1, 524-527; Shaywitz et al., Psychopharmacology, 82: 73-77 (1984); Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res., 67: 61-69 (1987); Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 275: 598-604 (1995); Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr., 22: 22 (1996); і Fox, et al., Behav. Brain Res., 131: 151-161 (2002); Glase, S. Α., et al. "Attention deficit hyperactivity disorder: pathophysiology and design of new treatments." Annual Reports in Medicinal Chemistry (2002), 3711-20; Schweitzer, J. В. and Holcomb, Η. Η. "Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder" Current Opinion in Investigative Drugs (2002) 3, 1207. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати деменцію і захворювання з дефіцитом пам'яті і навчання може бути продемонстрована роботами "Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization." Fox, G. В., et al. Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908; "Identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist with cognition enhancing 97036 52 properties in rats." Fox, Inflammation Research (2003), 52 (Suppl. 1), S31-S32; Bemaerts, P., et al. "Histamine H3 antagonist thioperamide dosedependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in one-trial inhibitory avoidance task in mice" Behavioural Brain Research 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. Nauyn-Schmiedebergs' Arch. Pharmacol. (1998), 357, 508-513; Prast, et al. Brain Research (1996) 734, 316-318; Chen, et al. Brain Research (1999) 839, 186-189 "Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits in radial maze performance in rats"; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience і Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати шизофренію, когнітивні дефіцити при шизофренії і когнітивні дефіцити може бути продемонстрована роботами Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT-239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 і "Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H 3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan." Browman, Kaitlin E., et al. Behavioural Brain Research (2004), 153 (1), 69-76; "H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization."; Komater, V. Α., et al. Psychopharmacology (Berlin, Germany) (2003), 167 (4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen, R Leurs, Η Timmerman and GD Prell "Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology (1995), 114 (8), pp. 15231524; Passani, et al. "Central histaminergic system and cognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24, 107-113; Morriset, S., et al. "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288, 590-596. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати дисфункцію при психіатричних розладах, хворобу Альцгеймера і слабке когнітивне порушення можна продемонструвати роботами Meguro, et al. Pharmacology, BioChemistry and Behavior (1995) 50 (3), 321-325; Esbenshade, Т., et al. "Pharmacological and behavioral properties of A-349821, selective and potent human histamine H3 receptor antagonist" Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Huang, Y.-W., et al. "Effect of the histamine Н3-antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioural Brain Research 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1997) 82, 993-997; Haas, et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986), 283, 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology, (1990) 102, p. 53 312-318; Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57, 437-482; Schwartz et al., Psychopharmacology, The Fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397; і Wada, et al., Trends in Neurosci. (1991) 14, p. 415. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати епілепсію і судоми може бути продемонстрована роботами Harada, С, et al. "Inhibitory effect of iodophenpropit, selective histamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizures" Brain Research Bulletin (2004) 63: 143-146; а також роботами Yokoyama, et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234: 129-133; Yokoyama, et al. European Journal of Pharmacology (1994) 260: 23; Yokoyama and linuma, CNS Drugs (1996) 5: 321; Vohora, Life Sciences (2000) 66: 297-301; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42: 685; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580; R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal Chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995) 45: 170-165; Leurs and Timmerman, Prog. Drag Res. (1992) 39: 127; H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); і К. Hurukami, Η. Yokoyama, К. Onodera, K. linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(3):70-73 (1995); Yawata, et al. "Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice" Molecular Brain Research 132 (2004) 13-17. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати алергічний риніт і астму може бути продемонстрована роботами McLeod,R.L., Mingo, G.G., Herczku, C, DeGennaroCulver, F., Kreutner, W., Egan, R.W., Hey, J.A., "Combined histamine Hi and H3 receptor blockade produces nasal decongestion in experimental model of nasal congestion" Am. J. Rhinol. (1999a) 13: 391399; McLeod, Robbie L.; Egan, Robert W.; Cuss, Francis M.; Bolser, Donald C; Hey, John A. (Allergy, Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ, USA.) Progress in Respiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma, Allergy and COPD): 133136; A. Delaunois Α., et al., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance Ρ effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology (1995) 277: 243-250; Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science (1994), 87: 151-163. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати захитування (морську хворобу і т.ін.) і запаморочення може бути продемонстрована роботами Pan, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1998), 20(9), 771 97036 54 777; O'Neill, et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology (1999) 21(4), 285-289; і R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal Chemistry therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research (1995), 45: 170-165, Lozada, et al. "Plasticity of histamine H3 receptor expression binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat" BioMedCentral Neuroscience 2004, 5:32. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати ожиріння, діабет, діабет типу II, Синдром X, синдром резистентності до інсуліну і метаболічний синдром може бути продемонстрована роботами Hancock, A. A. "Antiobesity effects of A-331440, novel non-imidazole histamine H3 receptor antagonist "European Journal of Pharmacology (2004) 487, 183-197; Hancock, Α. Α., et al. "Histamine H3 antagonists in models of obesity" Inflamm. Res. (2004) 53, Supplement 1 S47-S48; а також роботами Ε. Itoh, Μ. Fujimiay and A. Inui, "Thioperamide, histamine H3 receptor antagonist, powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats", Biol. Psych. (1999) 45 (4): 475-481; S. I. Yates, et al., "Effects of novel histamine H3 receptor antagonist, GT-2394, on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats", Abstracts, Society for Neuroscience, 102,10:219 (November, 2000); і С. Bjenning, et al., "Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food intake in the Sprague Dawley rat", Abstracts, International Sendai Histamine Symposium, Sendai, Japan, #P39 (November, 2000); Sakata T; et al. "Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats." Brain research (1990 Dec 24), 537 (1-2), 303-6. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати біль, включаючи невропатичний біль, і невропатію може бути продемонстрована роботами Maimberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia; Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro. British Journal of Pharmacology (1994), 111 (4), 1269-1279; Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M.; Hriscu, E. "Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain." Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати розлади сну, включаючи нарколепсію і патологічну сонливість і розлад біоритмів у зв'язку з перельотом через декілька часових поясів може бути продемонстрована роботами Barbier, A. J., et al. "Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852, novel, diamine-based H3 antagonist" British Journal of Pharmacology (2004) 113; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Lin et al., Brain Res. (1990) 523: 325-330; Monti, et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15: 31-35; Ligneau, et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 287, 658-666; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48: 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. 55 Pharmacol., (1989) 67: 75-78; P. Panula, et al., Neuroscience (1998) 44, 465-481; Wada, et al., Trends in Neuroscience (1991) 14: 415; і Monti, et al., Eur. J. Pharmacol. (1991), 205: 283; Dvorak, C, et al. "4Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-lmidazole Histamine H3 Antagonists" Journal of Medicinal Chemistry (2005) 48, 2229-2238. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати зловживання психоактивними засобами. Деякі люди зловживають амфетаміновим психостимулятором. Він і подібні до нього психоактивні засоби, що незаконно використовуються, стимулюють рухову активність тварин; було знайдено, що такий антагоніст Н3, як тіоперамід, пригнічує рухову стимуляцію, індуковану амфетаміном; тому є імовірність того, що антагоністи Н3 можуть виявитися корисними для лікування зловживання психоактивними засобами, як можна продемонструвати роботами Clapham J.; Kilpatrick G. J. "Thioperamide, the selective histamine H3 receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse", European journal of pharmacology (1994), 259(2), 107-14. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати зміну настрою, біполярний розлад, депресію, обсесивнокомпульсивний розлад і синдром Турета може бути продемонстрована роботами Lamberti, et al. British Journal of Pharmacology (1998) 123, 13311336; Perez-Garcia C, et. al., Psychopharmacology (Berlin) (1999) 142(2): 215-20. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати хворобу Паркінсона (захворювання, при якому пацієнти страждають дефіцитом здатності ініціації руху і в мозку пацієнтів спостерігаються низькі рівні допаміну) можна продемонструвати роботами Sanchez-Lemus, Ε., et al. "Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine Dj receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices" Neuroscience Letters (2004) 364, p. 179-184; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Fox, G. В., et al. "Pharmacological Properties of ABT239: II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 313: 176-190, 2005; Chen, Z., et al. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004) 143, 573-580. Здатність сполук згідно з даним винаходом, включаючи ті, які зазначені в прикладах, але не обмежуючись ними, лікувати медулярну саркому щитовидної залози, синдром полікістозу яєчників може бути продемонстрована роботами Polish Med. Sci. Mon. (1998) 4 (5): 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monitor (1998) 4 (5): 747-755; і С. Η. Fitzsimons, et al., "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines H-ras gene alterations", Inflammation Res. (1998) 47 (Suppl 1): S50-S51. 97036 56 Сполуки згідно з даним винаходом особливо корисні для лікування і попередження патологічних станів або розладів при синдромі дефіциту уваги і гіперактивності, хвороби Альцгеймера або деменції. Сполуки згідно з даним винаходом особливо корисні для лікування і попередження патологічних станів або розладів при шизофренії або когнітивних дефіцитах при шизофренії. Сполуки згідно з даним винаходом особливо корисні для лікування і попередження патологічних станів або розладів при нарколепсії, розладах сну, алергічному риніті, астмі або ожирінні. Реальні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом можна змінювати таким чином, щоб одержувати ту кількість активної сполуки (однієї або більше), яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної реакції для конкретного пацієнта, композиції і способу введення. Вибраний рівень дози буде залежати від активності конкретної сполуки, шляху введення, тяжкості патологічного стану, що піддається лікуванню, і стану і анамнезу пацієнта, що піддається лікуванню. Однак традиційно в даній галузі прийнято встановлювати початкові дози сполуки на рівнях, більш низьких, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дози доти, поки бажаний ефект не буде досягнутий. При застосуванні у вищезгаданих та інших способах лікування терапевтично ефективну кількість однієї зі сполук згідно з даним винаходом можна застосовувати в чистій формі або, коли такі форми існують, у формі фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду або проліків. Альтернативно, цю сполуку можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції, що містить дану сполуку в комбінації з одним або більше з фармацевтично прийнятних носіїв. Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки згідно з даним винаходом означає кількість сполуки, достатню для лікування розладів при розумному співвідношенні позитивного ефекту і ризику, застосовному до будь-якого медичного впливу. Потрібно розуміти, однак, що загальне денне застосування сполуки і композицій згідно з даним винаходом буде визначати лікуючий лікар відповідно до здорової медичної думки. Конкретний рівень терапевтично ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від різноманітних факторів, включаючи конкретний розлад, що піддається лікуванню, і тяжкість цього розладу; активність конкретної сполуки, що застосовується; конкретну композицію, що застосовується; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і характер харчування пацієнта; час введення, шлях введення і швидкість екскреції конкретної сполуки, що застосовується; тривалість лікування; лікарські засоби, що застосовуються в комбінації або одночасно з конкретною сполукою, що застосовується; і такі інші фактори, добре відомі в медицині. Наприклад, у даній галузі прийнято початкові дози сполуки встановлювати на рівні, більш низькому, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дози доти, поки бажаний ефект не буде досягнутий. 57 Для лікування або попередження захворювання загальна денна доза сполуки згідно з даним винаходом, що вводиться людині або нижчій тварині, може бути в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 30 мг/кг маси тіла. Для цілей перорального введення переважніші дози можуть бути в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг/кг маси тіла. Якщо необхідно, ефективну денну дозу можна розділяти на множинні дози для цілей введення; композиції одиничних доз можуть містити такі кількості або їх часткові одиниці, які складають денну дозу. Сполуки і способи згідно з даним винаходом будуть більш зрозумілими за нижченаведеними прикладами, які призначені бути ілюстрацією, а не обмеженням обсягу даного винаходу. ПРИКЛАДИ Приклад 1 4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-Метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил Приклад1А транс-3-(4-Бромфеніл)проп-2-ен-1-ол До розчину етил-транс-4-бромцинамату (8 мл, 42,6 ммоль) у безводному дихлорметані (150 мл) в атмосфері N2 при -78°С по краплях додавали діізобутилалюмогідрид у дихлорметані (128 мл, 1 М, 128 ммоль). Після цього додавання суміші давали можливість нагріватися від -78°С до -30°С протягом двох годин. Потім суміш охолоджували назад до -78°С і додавали 1 н водний розчин НСI до створення кислого середовища (рН=2). Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над MgSO4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, надаючи сполуку, зазначену в заголо1 вку. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 1,44 (т, J=6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=4,5 Гц, 2Н), 6,37 (дт, J=16,5 Гц, J=6 Гц, 1Н), 6,57 (дт, J=15 Гц, J=3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=9 Гц, 2Н). МС (DCI-NH3) m/z 214 + (М+Н) . Приклад 1В (1S,2S)-[2-(4-Бpoмфеніл)циклопропіл]метанол Сполуку, зазначену в заголовку, одержували за методикою А. В. Charette and Η. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96), застосовуючи транс-3(4-бромфеніл)проп-2-ен-1-ол (продукт Прикладу 1 1Α) замість 3-феніл-проп-2-ен-1-олу. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 0,92-1,0 (м, 2Н), 1,45-1,48 (м, 2Н), 1,76-1,85 (м, 1Н), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=9 Гц, 2Н). МС (DCІ-NH3) m/z 228 + (М+Н) . Приклад 1С (1S,2S)-2-(4Бромфеніл)циклопропанкарбальдегід До розчину оксалілхлориду (0,48 мл) у безводному дихлорметані (50 мл) в атмосфері N2 при 78°С по краплях додавали DMSO (0,8 мл, 3 еквіваленти). Потім при -78°С по краплях додавали розчин (1S,2S)-[2-(4бромфеніл)циклопропіл]метанолу (продукт із Прикладу 1В, 823 мг) у дихлорметані (20 мл). Перемішування при цій температурі продовжували протягом 30 хвилин, потім додавали триетиламін (2 мл, 4 еквіваленти) і видаляли баню з сухим льодом. Після перемішування протягом 1 години суміш 97036 58 обробляли насиченим водним розчином NH4Cl. Суміш двічі екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (MgSO4) і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою елюції гексаном через шар силікагелю, надаючи спо1 луку, зазначену в заголовку. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 1,48 (м, 1Н), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1Н), 6,98 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=9 Гц, 2Н), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1Н). МС (DCІ-NH3) + m/z 226 (М+Н) . Приклад 1D 1-[(1S,2S)-2-(4-Бром-феніл)циклопропілметил]-2(S)-метилпіролідин Розчин (1S,2S)-2-(4бромфеніл)циклопропанкарбальдегіду (продукт Прикладу 1С, 820 мг, 3,64 ммоль) і солі винної кислоти і (S)-2-метилпіролідину (1,12 г, 4,73 ммоль) в етанолі (30 мл) обробляли ціаноборгідридом натрію (345 мг 5,46 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Суміш підлужнювали до рН=10-12, додаючи NaOH (10%), і розподіляли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом (2×). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4) і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок очищали на силікагелі, елююючи 1-2% метанолом (що містить 10% концентрованого NH4OH) у дихлорметані, надаючи 1 сполуку, зазначену в заголовку. H ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 0,87-0,92 (м, 1Н), 0,97-1,02 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6 Гц, 2Н), 1,22 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 1Н), 1,731,81 (м, 3Н), 2,0 (м, 2Н), 2,36 (кв., J=6 Гц, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 3,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 3,25 (м, 1Н), 7,00 (д, J=6 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=6 Гц, 2Н). МС (DCІ+ NH3) m/z 294 (М+Н) . (S)-2-метилпіролідин і його солі доступні комерційно з ряду джерел, включаючи: (S)-2метилпіролідин (реєстраційний номер Chemical abstracts 59335-84-1) від Sigma-Aldrich Chemical Company, P. О. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA і гідрохлорид (S)-2-метилпіролідину (реєстраційний номер Chemical abstracts 174500-74-4) від AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA. Способи одержання (S)-2-метилпіролідину за допомогою енантіоселективної перекристалізації з винною кислотою були описані, наприклад, в роботі Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6 (7) pages 1606-1610. Сіль (S)-2-метилпіролідину і L-винної кислоти (313 г) перекристалізовували з суміші 4,8 л етанолу і 1,2 л метанолу, нагрітої до 60°С, якій давали можливість охолоджуватися для осадження солі (S)-2-метилпіролідину і L-винної кислоти. Приклад 1E 4'-((1S,2S)-2-{[(2S)-2-метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил До розчину 1-[(1S,2S)-2-(4-бром-феніл)циклопропілметил]-2(S)-метилпіролідину (продукт Прикладу 1D, 50 мг, 0,17 ммоль) в ізопропіловому спирті (4 мл) в атмосфері азоту додавали 4ціанофенілборонову кислоту (30 мг, 0,2 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ll) (6 мг, 8,5 мкмоль) і карбонат калію (59 мг, 0,43 ммоль). Суміш нагрівали при 90°С протягом 5 годин, охоло 59 джували до температури навколишнього середовища і розподіляли між етилацетатом (25 мл) і Н2О (10 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили (MgSO4), фільтрували, концентрували при зниженому тиску і хроматографували на силікагелі, елююючи 3% метанолом (що містить 10% концентрованого NH4OH) у дихлорметані, надаючи сполуку, зазначену в заго1 ловку. Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1,01 (м, 1Н), 1,13 (м, 1Н), 1,25 (д, J=6 Гц, 3Н), 1,36 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,89 (м, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65 (м, 1H), 2,79 (м, 1Н), 3,27 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1Н), 3,40 (м, 1H), 7,22 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=6 Гц, + 2Н), 7,78 (с, 4Н). МС (DCІ-NH3) m/z 317 (М+Н) . Приклад 2 4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил Приклад 2А 1-[2-(4-Бром-феніл)-(1S,2S)циклопропілметил]-(2R)-2-метилпіролідин Сполуку, зазначену в заголовку, одержували, використовуючи процедуру, описану в Прикладі 1D, застосовуючи (S)-2-метилпіролідин замість 1 (R)-2-метилпіролідину. Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0,92 (м, 1H), 0,99 (м, 1H), 1,13 (д, J=6 Гц, 3Н), 1,24 (м, 1Н), 1,43 (м, 1Н), 1,77 (м, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 2,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,30 (кв., J=9 Гц, 1H), 2,41 (м, 1Н), 2,94 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 7,00 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=9 Гц, + 2Н). МС (DCІ-NH3) m/z 294 (М+Н) . (R)-2-метилпіролідин і його солі доступні комерційно з ряду джерел, включаючи: (R)-2метилпіролідин (реєстраційний номер Chemical abstracts 41720-98-3) від Sigma-Aldrich Chemical Company, P. О. Box 14508 St. Louis, MO, 63178 USA і гідрохлорид (R)-2-метилпіролідину (реєстраційний номер Chemical abstracts 135324-85-5) від AstaTech, Inc. Keystone Business Park 2525 Pearl Buck Road Bristol, PA, 19007 USA. Способи одержання (R)-2-метилпіролідину за допомогою енантіоселективної перекристалізації з винною кислотою були описані, наприклад, в роботі Sakurai, et al. Crystal Growth & Design (2006) vol. 6(7) pages 1606-1610 і в роботі Pu, et al. Organic Process Research & Development 2005, 9, 45-50. Приклад 2В 4'-((1S,2S)-2-{[(2R)-2-Метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил Сполуку, зазначену в заголовку, одержували, використовуючи процедуру, описану в Прикладі 1E, застосовуючи 1-[(1S,2S)-2-(4-бром-феніл)циклопропілметил]-2(S)-метилпіролідин (продукт із 1D) замість 1-[2-(4-бром-фeнiл)-(1S,2S)циклoпpoпiлмeтил]-(2R)-2-мeтилпіролiдинy (про1 дукт із Прикладу 2А). H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0,92 (м, 1H), 0,99 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6 Гц, 2Н), 1,24 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,77 (м, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 2,13 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1Н), 2,30 (кв., J=9 Гц, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,94 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 7,00 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=9 Гц, 2Н). МС + (DCІ-NH3) m/z 294 (М+Н) . Приклад 3 4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-Метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил Приклад 3А 97036 60 (1R,2R)-[2-(4-Бромфеніл)циклопропіл]метанол Сполуку, зазначену в заголовку, одержували за методикою А. В. Charette і Н. Lebel (Organic Synthesis, 1998, 76, 86-96), застосовуючи 3-фенілпроп-2-ен-1-ол замість транс-3-(4-бромфеніл)проп1 2-ен-1-олу (продукт із Прикладу 1А). Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 0,92-1,0 (м, 2Н), 1,45-1,48 (м, 2Н), 1,76-1,85 (м, 1Н), 3,61 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=9 Гц, 2Н). МС (DCІ-NH3) m/z 228 + (М+Н) . Приклад 3В (1R,2R)-2-(4Бромфеніл)циклопропанкарбальдегід DMSO (0,8 мл, 3 еквіваленти) додавали по краплях до розчину оксалілхлориду (0,48 мл) у безводному дихлорметані (50 мл) в атмосфері N2 при -78°С. Потім при -78°С додавали по краплях розчин (1R,2R)-[2-(4бромфеніл)циклопропіл]метанолу (продукт Прикладу 3А, 823 мг) у дихлорметані (20 мл). Перемішування при цій температурі продовжували протягом 30 хвилин, потім додавали триетиламін (2 мл, 4 еквіваленти) і видаляли баню з сухим льодом. Після перемішування протягом 1 години, суміш обробляли насиченим водним розчином NH4CI. Суміш екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти сушили (MgSO4) і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою елюції гексаном через шар силікагелю, надаючи сполуку, зазначе1 ну в заголовку. Н ЯМР (300 МГц, CDCI3): δ 1,48 (м, 1H), 1,65 (дт, J=9 Гц, J=6 Гц, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 6,98 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=9 Гц, 2Н), 9,46 (д, J=4,5 Гц, 1Н). МС (DCІ-NH3) m/z 226 + (М+Н) . Приклад 3С 1-[2-(4-Ером-феніл)-(1R,2R)циклопропілметил]-(2R)-2-метилпіролідин Розчин (1R,2R)-2-(4бромфеніл)циклопропанкарбальдегіду (продукт Прикладу 3В, 600 мг, 2,67 ммоль) і солі (R)-2метилпіролідину і винної кислоти (0,82 г, 3,47 ммоль) в етанолі (30 мл) обробляли ціаноборгідридом натрію (252 мг, 4 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Суміш гасили, додаючи НСI (1 н), потім доводили до рН = 10-12, додаючи основу NaOH (10%), і розподіляли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4) і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок очищали на силікагелі з 1-2% метанолом (що містить 10% концентрованого NH4OH) у дихлорметані, надаючи сполуку, зазначену в заголов1 ку. Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0,89 (м, 1H), 0,98 (м, 1H), 1,14 (д, J=6 Гц, 2Н), 1,19 (м, 1H), 1,43 (м, 1Н), 1,75 (м, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 2,30 (кв., J=9 Гц, 1Н), 2,37 (м, 1H), 3,14 (дд, J=12 Гц, J=6 Гц, 1Н), 3,22 (м, 1H), 7,00 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=9 Гц, + 2Н). МС (DCІ-NH3) m/z 294 (М+Н) . Приклад 3D 4'-((1R,2R)-2-{[(2R)-2-Метилпіролідин-1іл]метил}циклопропіл)-1,1'-біфеніл-4-карбонітрил До розчину 1-[2-(4-бром-феніл)-(1R,2R)циклопропілметил]-(2R)-2-метилпіролідину (про