Похідні аміноалкілпіримідину як антагоністи н4-гістамінових рецепторів

Реферат: Винахід стосується аміноалкілпіримідинових похідних формули І, де значення різних замісників вказані в описі. Дані сполуки є корисними як антагоністи гітамінового Н4-рецептора. UA 107818 C2 (12) UA 107818 C2 NH2 R3 R4 N N n R5 R5 N NR1R2 I UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується нових серій похідних аміноалкілпіримідину, способу їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки та їх застосування в терапії. Передумови винаходу Гістамін є одним з найбільш важливих медіаторів миттєвих гіперчутливих реакцій. В той час як вплив гістаміну на скорочення клітин гладкої мускулатури, судинної проникності та шлункової кислотної секреції є добре відомими, його вплив на імунну систему тільки зараз починає розкриватися. Кілька років тому, новий гістаміновий рецептор, який був названий H 4, був клонований кількома дослідницькими групами, що працювали незалежно (Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Як і інші представники цієї родини, він є рецептором, що кон'югований з G-протеїном (GPCR), який містить 7 трансмембранних сегментів. Не зважаючи на те, що цей H4 рецептор має низьку гомологію з трьома іншими гістаміновими (Oda T et al); важливим є те, що вона складає тільки 35 % гомології з H3 рецептором. Якщо експресія H3 рецептора обмежена клітинами центральної нервової системи, то експресія H4 рецептора спостерігається головним чином в клітинах гематопоетичної лінії, зокрема в еозинофілах, тучних клітинах, базофілах, дендритних клітинах та Т-клітинах (Oda T et al). Факт, що H4 рецептор є широкорозповсюдженим в клітинах імунної системи, наводить на думку участь цього рецептора в імунно-запальних відгуках. Крім того, ця гіпотеза підтверджується тим фактом, що експресія його гену може бути регульована стимулятором запалення таким, як інтерферон, TNFα та IL-6. При цьому, H4 рецептор також експресується в інших типах клітин таких, як синовіальні клітини людини, одержані від пацієнтів, що страджають на ревматоїдний артрит (Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) та остеоартрит (Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11), та в кишковому тракті людини (Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504). Також було описано підвищення експресії H4 рецептора в тканині назальних поліпів порівняно з назальною слизовою оболонкою здорових людей (Jókúti A et al, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70). Недавні дослідження специфічних лігандів H4 рецептора допомогли визначити межі фармакологічних властивостей цього рецептора. Ці дослідження довели, що деякі гістамініндуковані реакції в еозинофілах такі як хемотаксис, конформаційні зміни та CD11b і CD54 позитивна регуляція, специфічно опосередковані H4 рецептором (Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). Було показано, що в дендритних клітинах, H4 рецептор впливає на визрівання, вироблення цитокинів st та міграцію цих клітин (Jelinek I et al, 1 Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Крім того, була досліджена роль H 4 рецептора в тучних клітинах. Незважаючи на те, що активація H 4 рецептора не викликає де грануляції тучних клітин, вивільняються гістамін та інші прозапальні медіатори, крім того, було показано, що H 4 рецептор опосередковує хемотаксис та мобілізацію кальцію тучних клітин (Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Було показано, що стосовно Т-лімфоцитів активація H4 рецептора викликає міграцію Т-клітин та, переважно, наближення популяції Т-лімфоцитів з супресор/регуляторним фенотипом та функцією (Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), так, як і регулювання активації CD4+T-клітин (Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70). Вважається, що як і для кишечника, розподілення H 4 рецептора може грати роль в контролі перистальтики та секреції кислоти шлункового соку (Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-10). Різні функції H4 рецептора, що спостерігаються в еозинофілах, тучних клітинах та Т-клітинах наводять на думку, що цей рецептор може відігравати важливу роль в імуно-запальній реакції. (дивись, наприклад, Zampeli E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33). Фактично, антагоністи H4 рецептора показали in vivo активність в мишиних моделях перитоніту (Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плеврту (Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) та подряпин (Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004,142:374-80). Крім того, антагоністи H4 рецептора показали активність in vivo в експериментальних моделях алергічної астми (Dunford PJ et al, 2006), запального захворювання кишечника (Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), сверблячці (Dunford PJ et al, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 17683), атопічному дерматиті (Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Астми and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), запаленні очей (Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-36), набряку та гіпералгезії (Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 1 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2007, 563: 240-4), та невропатичному болю (Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 654757). Антагоністи гістамінового H4 рецептора також можуть бути корисними при раку (дивись, наприклад, Cianchi F et al, Clinical Cancer Research, 2005, 11(19), 6807-6815). Таким чином, очікується, що антагоністи H4 рецептора можуть бути корисними серед інших засобів для лікування або попередження алергічних, імунологічних та запальних захворюваннь, болю та раку. Відповідно, булоб бажано одержати нові сполуки, що мають активність як антагоністи H4 рецептора та які є гарними кандидатами в ліки. Зокрема, переважні сполуки повинні були б міцно зв'язуватися з H4 рецептором і в той же час виявляти слабку афінність до інших рецепторів та іонних каналів. На додачу до зв'язування з H4 рецепторами, сполуки повинні були б додатково демонструвати сильну фармакологічну дію в in vivo моделях хвороб. Крім того, сполуки повинні були б досягати цільвогї тканини або органу, залежно від вибраного способу введення або волдіння підходящими фармакокінетичними властивостями. На додачу, вони мали б бути нетоксичними та показувати незначні побічні ефекти. Опис винаходу Один аспект винаходу стосується сполук формули I де: R1 та R2 утворюють разом з атомом нітрогену, з яким вони зв'язані, насичену гетероциклічну групу, що вибрана з: (i) гетероциклічна група, яка містить два атоми нітрогену та не містить інших гетероатомів, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією групою -NRaRb та де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічна група, яка містить один атом нітрогену та не містить інших гетероатомів, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією групою -NRaRb та де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) та (ii) є 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною мостиковою біциклічною або 8-12- членною конденсованою біциклічною; або R1 означає H або C1-4алкіл, R2 означає азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, які є необов'язково заміщені однією або більше C1-4алкільними групами; Ra означає H або C1-4алкіл; Rb означає H або C1-4алкіл; або Ra та Rb утворюють разом з атомом нітрогену, з яким вони зв'язані, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл які є необов'язково заміщеними однією або більше C 14алкільними групами; R3 означає H або C1-8алкіл; R4 означає C1-8алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном, C3-10циклоалкілC0-4алкіл, гетероциклоалкіл-C0-4алкіл, арил-C0-4алкіл або гетероарил-C0-4алкіл, де в C310циклоалкіл-C0-4алкільній, гетероциклоалкіл-C0-4алкільній, арил-C0-4алкільній та гетероарил-C04алкільній групах будь-яка алкільна група є необов'язково заміщеною однією або більше R 6 групами, будь-яка циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з C1-8алкілу та галогену, та будь-яку арильна та гетероарильна групи є необов'язково заміщеними одним або більше R7 групами; кожний R5 незалежно означає H або C1-8алкіл; кожний R6 незалежно означає C1-8 алкіл, галоген, гідроксіC0-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше C1-8алкільними групами, або феніл, необов'язково заміщений однією або більше R8; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом з -C2-5алкіленової- групи, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами; 2 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кожний R7 незалежно означає C1-8алкіл, галогенC1-6алкіл, галоген, C1-6алкокси, галогенC1-6 алкокси, -CN, C1-6алкілтіо, C2-4алкініл, гідроксіC0-6алкіл, CO2R9-C0-6алкіл, -CONR9R9, -SO2NR9R9, SO2-C1-6алкіл, -NR9SO2-C1-6алкіл, -NR9CONR9R9, -NR9COR9, -NR9R9, C3-10циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; де будь-яка з C3-10циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної або гетероарильної груп в R 7 є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільною групами; кожний R8 незалежно означає C1-8алкіл, галогенC1-6алкіл, галоген, C1-6алкокси, галогенC16алкокси або –CN; кожний R9 незалежно означає H або C1-8алкіл; та необов'язково дві R9 групи, що звязані разом з утворенням -C3-5алкіленової- групи, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8 алкіл групами; та n означає 1 або 2. Сполука формули I демонструє високу афінність до H4 гістамінового рецептора та, внаслідок цього, може бути корисною для лікування або попередження будь-якого захворювання, опосередкованої цим рецептором. Таким чином, інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули I де: R1 та R2 утворюють разом з атомом нітрогену, з яким вони зв'язані, насичену гетероциклічну групу, що вибрана з: (i) гетероциклічна група, яка містить два атоми нітрогену та не містить інших гетероатомів, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією групою -NRaRb та де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічна група, яка містить один атом нітрогену та не містить інших гетероатомів, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією групою -NRaRb та є необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) та (ii) є 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною мостиковою біциклічною або 8-12-членною конденсованою біциклічною; або R1 означає H або C1-4алкіл, R2 означає азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, які є необов'язково заміщеними однією або більше C1-4алкільними групами; Ra означає H або C1-4алкіл; Rb означає H або C1-4алкіл; або Ra та Rb утворюють разом з атомом нітрогену, з яким вони зв'язані, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл які є необов'язково заміщеними однією або більше C 14алкільними групами; R3 означає H або C1-8алкіл; R4 означає C1-8алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном, C3-10циклоалкілC0-4алкіл, гетероциклоалкіл-C0-4алкіл, арил-C0-4алкіл або гетероарил-C0-4алкіл, де в C310циклоалкіл-C0-4алкільній, гетероциклоалкіл-C0-4алкільній, арил-C0-4алкільній та гетероарил-C04алкільній групах будь-яка алкільна група є необов'язково заміщеною однією або більше R 6 групами, будь-яка циклоалкільна та гетероциклоалкільна групи є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, вибраними з C1-8алкілу та галогену, та будь-яку арильна та гетероарильна групи є необов'язково заміщеними одним або більше R 7 групами; кожний R5 незалежно означає H або C1-8 алкіл; кожний R6 незалежно означає C1-8 алкіл, галоген, гідроксіC0-6 алкіл, C3-10 циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше C1-8алкільними групами, або феніл, необов'язково заміщений однією або більше R8; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом з -C2-5алкіленової- групи, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами; кожний R7 незалежно означає C1-8алкіл, галогенC1-6алкіл, галоген, C1-6алкокси, галогенC1-6 3 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси, -CN, C1-6алкілтіо, C2-4алкініл, гідроксіC0-6алкіл, CO2R9-C0-6алкіл, -CONR9R9, -SO2NR9R9, SO2-C1-6алкіл, -NR9SO2-C1-6алкіл, -NR9CONR9R9, -NR9COR9, -NR9R9, C3-10циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил; де будь-яка з циклоалкільної, гетероциклоалкільної, арильної або гетероарильної груп в R7 є необов'язково заміщеною однією або більше C18алкільною групами кожний R8 незалежно означає C1-8алкіл, галогенC1-6алкіл, галоген, C1-6алкокси, галогенC16алкокси або –CN; кожний R9 незалежно означає H або C1-8алкіл; та необов'язково дві R9 групи, що звязані разом з утворенням -C3-5алкіленової- групи, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8 алкіл групами; та n означає 1 або 2; для застосування в терапії. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження захворювання, що опосередкована H4 гістаміновим рецептором. Більш переважно, захворювання, опосередковане H4 гістаміновим рецептором є алергічним, імунологічним або запальним захворюванням, болем або раком. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження алергічнго, імунологічнго або запальнго захворювання. Більш переважно алергічне, імунологічне або запальне захворювання вибирається з респіраторних захворювань, захворювань очей, захворювань шкіри, запальних захворювань кишечника, аутоімунних захворювань та відторгнення трансплантату. Ще більш переважно алергічне, імунологічне або запальне захворювання вибирається з астми, алергічного риніту, хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ), алергічного ринокон'юнктивіту, сухого ока, катаракти, екземи, дерматиту (наприклад, атопічного дерматиту), псоріазу, кропив'янки, пухирчатки, герпетиформного дерматиту, шкірного васкуліту, свербіжу, виразкового коліту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, шкірного вовчаку, системного червоного вовчаку, системного васкуліту та відторгнення трансплантату. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування або попередження болю. Більш переважно, біль вибирається з запального болю, запальної гіпералгезії, гіпералгезії, післяопераційного болю, мігрені, ракового болю, вісцерального болю, остеоартриного болю та невропатичного болю. Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні або попередженні захворювання, що опрсередковане гістаміновим H4 рецептором. Більш переважно, захворювання, що опрсередковане гістаміновим H4 рецептором є алергічним, імунологічним або запальним захворюванням, болем або раком. Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні або попередженні алергічного, імунологічного або запального захворювання, болю або раку. Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні або попередженні алергічного, імунологічного або запального захворювання. Більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з респіраторних захворювань, захворювань очей, захворювань шкіри, запальних захворювань кишечника, аутоімунних захворювань, та відторгнення трансплантату. Ще більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з астми, алергічного риніту, хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ), алергічного ринокон'юнктивіту, сухого ока, катаракти, екземи, дерматиту (наприклад, атопічного дерматиту), псоріазу, кропив'янки, пухирчатки, герпетиформного дерматиту, шкірного васкуліту, свербіжу, виразкового коліту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, шкірного вовчаку, системного червоного вовчаку, системного васкуліту та відторгнення трансплантату. Інший аспект даного винаходу стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні або попередженні болю. Більш переважно, біль є вибраним з запального болю, запальної гіпералгезії, гіпералгезії, післяопераційного болю, мігрені, ракового болю, вісцерального болю, остеоартриного болю та невропатичного болю. 4 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або попередження захворювання, що опрсередковане гістаміновим H4 рецептором. Більш переважно, захворювання, що опрсередковане гістаміновим H4 рецептором є алергічним, імунологічним або запальним захворюванням, болем або раком. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або попередження алергічного, імунологічного або запального захворювання, болю або раку. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або попередження алергічного, імунологічного або запального захворювання. Більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з респіраторних захворювань, захворювань очей, захворювань шкіри, запальних захворювань кишечника, аутоімунних захворювань, та відторгнення трансплантату. Ще більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з астми, алергічного риніту, хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ), алергічного ринокон'юнктивіту, сухого ока, катаракти, екземи, дерматиту (наприклад, атопічного дерматиту), псоріазу, кропив'янки, пухирчатки, герпетиформного дерматиту, шкірного васкуліту, свербіжу, виразкового коліту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, шкірного вовчаку, системного червоного вовчаку, системного васкуліту та відторгнення трансплантату. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або попередження болю. Більш переважно, біль є вибраним з запального болю, запальної гіпералгезії, гіпералгезії, післяопераційного болю, мігрені, ракового болю, вісцерального болю, остеоартриного болю та невропатичного болю. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження захворювання, що опосередковане H4 гістаміновим рецептором у суб'єкта, що цього потребує, переважно людини, який включає введення згаданому суб'єкту кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що є ефективною для лікування або попередження згаданого захворювання. Більш переважно, захворювання, що опрсередковане гістаміновим H 4 рецептором є алергічним, імунологічним або запальним захворюванням, болем або раком. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження алергічного, імунологічного або запального захворювання, болю або раку у суб'єкта, що цього потребує, переважно людини, який включає введення згаданому суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження алергічного, імунологічного або запального захворювання у суб'єкта, що цього потребує, переважно людини, який включає введення згаданому суб'єкту кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для лікування або попередження згаданого захворювання. Більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з респіраторних захворювань, захворювань очей, захворювань шкіри, запальних захворювань кишечника, аутоімунних захворювань та відторгнення трансплантату. Ще більш переважно, алергічне, імунологічне або запальне захворювання є вибраним з астми, алергічного риніту, хронічного обструктивного легеневого захворювання (ХОЛЗ), алергічного ринокон'юнктивіту, сухого ока, катаракти, екземи, дерматиту (наприклад, атопічного дерматиту), псоріазу, кропив'янки, пухирчатки, герпетиформного дерматиту, шкірного васкуліту, свербіжу, виразкового коліту, хвороби Крона, ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу, шкірного вовчаку, системного червоного вовчаку, системного васкуліту та відторгнення трансплантату. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження болю у суб'єкта, що цього потребує, переважно людини, який включає введення згаданому суб'єкту кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективної для лікування або попередження згаданого болю. Більш переважно, біль є вибраним з запального болю, запальної гіпералгезії, гіпералгезії, післяопераційного болю, мігрені, ракового болю, вісцерального болю, остеоартриного болю та невропатичного болю. Інший аспект даного винаходу стосується способу одержання сполуки формули І як визначено вище, який включає: (a) коли в сполуці формули І n є 1, реакцію сполуки формули ІI зі сполукою формули ІII (або її амінозахищеною формою) в присутності відновлюючого агента 5 UA 107818 C2 5 10 де R1, R2, R3, R4 та R5 мають описані вище значення, за потреби, з наступним видаленням захисних груп, які можуть бути присутні; або (b) коли в сполуці формули І n є 1, R5 означає гідроген, реакцію сполуки формули ІV зі сполукою формули V (або її амінозахищеною формою) де R1, R2, R3 та R4 мають описані вище значення, з наступним видаленням захисних груп, які можуть бути присутні; або (c) коли в сполуці формули І n є 1 та R5 означає гідроген, реакцію сполуки формули ІVb зі сполукою формули V (або її амінозахищеною формою) 15 20 де R10 означає групу, що відщеплюється та R 1, R2, R3 і R4 мають описані вище значення, з наступним видаленням захисних груп, які можуть бути присутні; або (d) коли в сполуці формули І n є 1, реакцію сполуки формули XX зі сполукою формули ІII (або її амінозахищеною формою) 6 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де R12 означає групу, що відщеплюється та R1, R2, R3 R4 і R5 мають описані вище значення, з наступним видаленням захисних груп, які можуть бути присутні; або (e) коли в сполуці формули І n=1 та R5 означає H або n=2 та (CR5R5)2 означає –(CH2)(CR5R5)-, обробку сполуки формули XIV відновлюючим агентом де R1, R2, R3 R4 та R5 мають описані вище значення та m є 0 або 1; або (f) перетворення сполуки формули І в іншу сполуку формули І в одну або декілька стадій. В попередніх визначеннях термін C1-yалкіл означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до y атомів карбону. Наприклад, C 1-4 алкільна група означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від 1 до 4 атомів карбону і включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Термін C0алкіл означає, що алкільна група відсутня. ГалогенC1-6алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-6алкільної групи одним або більше атомів галогену (тобто флуору, хлору, брому або йоду) які можуть бути однаковими або різними. Приклади включають, серед інших, трифлуорметил, флуорметил, 1-хлоретил, 2-хлоретил, 1-флуоретил, 2-флуоретил, 2-брометил, 2-йодетил, 2,2,2-трифлуоретил, пентафлуоретил, 3-флуорпропіл, 3-хлорпропіл, 2,2,3,3-тетрафлуорпропіл, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропіл, гептафлуорпропіл, 4-флуорбутил, нонафлуорбутил, 5,5,5-трифлуорпентил та 6,6,6-трифлуоргексил. Подібним чином, термін C1-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогеном, означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C 18алкільної групи одним або більше атомів галогену (тобто флуору, хлору, брому або йоду) які можуть бути однаковими або різними. Переважно атом(и) галогену є флуором. C1-6алкокси група означає групу формули C1-6алкіл-O-, де алкільна частина є такою, як визначено вище. Приклади включають, серед інших, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси. ГалогенC1-6алкокси група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-6алкокси групи одним або більше атомів галогену (тобто флуору, хлору, брому або йоду) які можуть бути однаковими або різними. Приклади включають, між інших, трифлуорметокси, флуорметокси, 1-хлоретокси, 2-хлоретокси, 1-флуоретокси, 2флуоретокси, 2-брометокси, 2-йодетокси, 2,2,2-трифлуоретокси, пентафлуоретокси, 3флуорпропокси, 3-хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафлуорпропокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси, гептафлуорпропокси, 4-флуорбутокси, нонафлуорбутокси, 2-хлорпентилокси та 3хлоргексилокси. C1-6алкілтіо група означає групу формули C1-6алкіл-S-, де алкільний залишок є таким, як визначено вище. Приклади включають метилтіо, etylтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо. C2-4алкініл група означає лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 2 до 4 атомів карбону та який додатково містить один або два потрійних зв'язки. Приклади включають, між інших, етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл та 1,3бутадиїніл групами. Термін гідроксіC0-6алкіл включає гідроксі та гідроксіC1-6алкіл. ГідроксіC1-6алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-6алкільна група одним або більше гідроксігрупами. Переважно, C 1-6 алкільна група заміщеною однією гідроксігрупа. Приклади включають, серед інших, такі групи, як гідроксиметильну, 1-гідроксіетильну, 2-гідроксіетильну, 1,2-дигідроксіетильну, 3 7 UA 107818 C2 5 10 15 гідроксипропільну, 2-гідроксипропільну, 1-гідроксіпропільну, 2,3-дигідроксипропільну, 4гідроксибутильну, 3-гідроксибутильну, 2-гідроксибутильну, 1-гідроксибутильну, 5гідроксипентильну та 6-гідроксигексильну. Термін CO2R9-C0-6алкіл включає -CO2R9 та CO2R9-C1-6алкіл. CO2R9-C1-6алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-6алкільнаої групи одним або більше -CO2R9 групами. Переважно, C16алкільна група є заміщеною однією -CO2R9 групою. -Cx-5алкіленова- група, означає групу, утворену або двома R6 групами при одному і тому ж атомі карбону, або двома R9 групами (які можуть бути або при одному і тому ж атомі як, наприклад, в –CONR9R9 або різних атомах як, наприклад, в –NR9COR9 або –NR9CONR9R9), означає лінійний алкільний ланцюг, який містить від x до 5 атомів карбону, тобто групу формули -(CH2)x-5-. Як вказано у визначенні сполуки формули І, –Cx-5алкіленова- група є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами, переважно однією або більше метильними групами. Приклади двох R6 груп при одному і тому ж атомі карбону з утворення разом -C2-5 алкіленової- групи вкючають, між інших: Приклади двох R9 груп, які разом утворюють-C3-5алкіленову- групу вкючають, між інших: 20 O O O O S N N N O N 25 30 35 O N N N R4 C3-10циклоалкільна група, або як група або як частина C 3-10циклоалкіл-C0-4алкільної групи, означає насичене карбоциклічне кільце, що має від 3 до 10 атомів карбону і яке є моноциклічним або поліциклічним. Один або два атомів карбону карбоциклічного кільця необов'язково можуть бути окисненими з утворенням CO груп. Циклоалкільна група може бути зв'язаною через будь-який придатний атом карбону. Приклади включають, між інших, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентанонил, біцикло[3.1.1]гептаn-3-іл, біцикло[2.2.1]гептанил, біцикло[2.2.2]октанил або адамантил. Термін C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл включає C3-10циклоалкіл та C3-10циклоалкіл-C1-4алкіл. C3-10циклоалкіл-C1-4 алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-4алкільної групи одним або більше циклоалкільними групами, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, C 1-4алкільна група є заміщеною однією або двома циклоалкільними групами, та, більш переважно, вона є заміщеною однією циклоалкільною групою. Циклоалкільна група може заміщати або один атом гідрогену при атомі карбону або два атоми гідрогену при одному і тому ж атомі карбону алкільної групи (в цьому випадку циклоалкільна група ділить один C атом з алкільною групою), так, як в групах, що 8 UA 107818 C2 наведені нижче як приклади: 2-циклопропілбутил бутильна група, де 1 атом Н на атомі С є заміщеним циклопропільною групою 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (1-етилциклопропіл)метил бутильна група, де 2 атоми Н на одному атомі С є заміщеними циклопропільною групою Приклади C3-10циклоалкіл-C1-4алкільних груп включають, між інших, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, біцикло[2.2.1]гептанилметил, діциклопропілметил, (1-метилциклопропіл)метил, (1етилциклопропіл)метил, (1-циклопентилметил-циклопропіл)метил, 2-циклопропілетил, 2циклобутилетил, 2-циклопентилетил, 2-циклогексилетил, 2,2-діциклопропілетил, 2-циклогексил2-циклопропілетил, 2-(1-метилциклопропіл)етил, 1-циклопропіл-1-метилетил, 1циклопропілетил, 1-циклобутилетил, 1-циклопентилетил, 1-циклогексилетил, 3циклопропілпропіл, 3-циклобутилпропіл, 3-циклопентилпропіл, 3-циклогексилпропіл, 1циклопропіл-2-метилпропіл, 4-циклопропілбутил, 3-циклопропілбутил, 2-циклопропілбутил, 1циклопропілбутил, 4-циклобутилбутил, 4-циклопентилбутил та 4-циклогексилбутил. Гетероциклоалкільна група, або як група або як частина гетероциклоалкіл-C0-4алкільної групи, означає насичене гетероциклічне кільце, що має від 3 до 10 атомів карбону та від одного до трьох гетероатомів незалежно вибраних з N, O та S, яке може бути моноциклічним або поліциклічним. Від одного до трьох C, N або S атомів гетероциклічних кілець може бути необов'язково окиснених з утворенням CO, NO, SO або SO 2 групами, відповідно. Гетероциклоалкільна група може бути зв'язана через будь-який придатний C або N атом. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, між інших, оксірaнил, азетидиніл, оксетaнил, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піразолідиніл, ізотіазолідиніл, піперидиніл, морфолінил, піперазиніл, 2-оксо-тетрагідрофураніл, 2-оксо-[1,3]діоксоланіл, 2-оксо-оксазолідиніл, 2-оксоімідазолідиніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл, 2-оксопіперазиніл, тіоморфолінил, 1,1діoxoтіоморфолінил, азепаніл, [1,4]діазепаніл, [1,4]oxазепаніл, 2-оксоазепаніл, 1,1-діoxo[1,2]тіазепаніл, 2-оксо-[1,3]діазепаніл, 7-оксобіцикло[2.2.1]гептанил та 1,3диазабіцикло[2.2.2]октанил. Термін гетероциклоалкіл-C0-4алкіл включає гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-C1-4алкіл. Ггетероциклоалкіл-C1-4алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-4алкільної групи одним або більше гетероциклоалкільними групами, які можуть бути однаковими або різними. Переважно, C 14алкільна група є заміщеною одним або двома гетероциклоалкільними групами, та, більш переважно, є заміщеною однією гетероциклоалкільною групою. Приклади гетероциклоалкіл-C14алкільних груп включають, між інших, піролідин-2-ілметил, піролідин-3-ілметил, морфолін-3ілметил, тетрагідрофуран-2-ілметил, (2-оксо-[1,3]оксазінан-6-іл)-метил, 2-піперідин-3-іл-етил, 2піперазин-1-іл-пропіл, 1-метил-2-піперазин-1-іл-етил, 2-метил-3-(піролідин-3-іл)-пропіл, 3-метил4-піперазин-1-іл-бутил та 4-(тетрагідрофуран-3-іл)-бутил. Термін арил, або як група або як частина арил-C0-4алкільної групи, означає феніл або нафтіл. Переважно, арил означає феніл. Термін арил також включає конденсовані бензоциклоалкільні групи, такі як дигідроінденіл та тетрагідронафталеніл. Конденсована бензоциклоалкільна група може бути зв'язана через будь-який C атом або насиченого або ароматичного фрагменту. Термін арил-C0-4 алкіл включає арил та арил-C1-4алкіл. Арил-C1-4алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-4алкільної групи однією або більше арильними групами, переважно однією або двома арильними групами та, більш переважно, однією арильною групою, які можуть бути однаковими або різними. Приклади арил-C1-4алкілів включають, між інших, бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил, 1-феніл-1-метилетил, 2,2-дифенілетил, 3-фенілпропіл, 2-феніл-1метилпропіл та 4-фенілбутил. Термін гетероарил, або як група або як частина гетероарил-C0-4алкільної групи, означає моноциклічне ароматичне 5-6-членне кільце або 8-12-членне біциклічне ароматичне кільце, яке 9 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить від одного до чотирьох гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру. Гетероарильна група може бути зв'язана із залишком молекули через будь-який C або N атом. Приклади гетероарильних груп включають, між інших, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, isoтіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тіазоліл, тіофеніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, піразиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, імідазопіразиніл, імідазопіридазиніл, імідазопіридиніл, імідазопіримідиніл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ніфтирідиніл, піразолопіразиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, пуриніл, хіназолінил, хінолінил та хіноксалінил. У визначенні гетероарилу, коли приклади конкретно означають біцикл в загальних термінах, вони включають всі можливі перестановки атомів. Наприклад, термін піразолопіридиніл включає такі групи, як 1H-піразоло[3,4-b]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, 1H-піразоло[3,4-c]піридиніл, 1H-піразоло[4,3-c]піридиніл та 1Hпіразоло[4,3-b]піридиніл; термін імідазопіразиніл включає такі групи, як 1H-імідазо[4,5b]піразиніл, імідазо[1,2-a]піразиніл та імідазо[1,5-a]піразиніл і термін піразолопіримідиніл включає такі групи, як 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[4,3-d]піримідиніл, піразоло[1,5a]піримідиніл та піразоло[1,5-c]піримідиніл. Термін гетероарил також включає конденсовані бензогетероциклоалкіл групи, такі, як 2,3-дигідро-1H-індоліл та 2-оксо-2,3-дигідро-1H-індоліл. Конденсована бензогетероциклоалкільна група може бути зв'язана через будь-який C або N атом насиченого фрагменту або через будь-який C атом ароматичного фрагменту. Термін гетероарил-C0-4алкіл включає гетероарил та гетероарил-C1-4алкіл. Гетероарил-C1-4алкільна група означає групу, що утворюється в результаті заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-4алкільної групи одним або більше гетероарильними групами які можуть бути однаковими або різними. Переважно, C 1-4алкільна група є заміщеною одним або двома гетероарильними групами та, більш переважно, є заміщеною однією гетероарильною групою. Приклади гетероарил-C1-4алкілів включають, між інших, 1H-піразол-3ілметил, фуран-2-ілметил, піридин-3-ілметил, хінолін-3-ілметил, оксазол-2-ілметил, 1H-пірол-2ілметил, 1-піридин-3-ілетил, 2-піридин-2-ілпропіл, 3-піридин-3-ілпропіл, 1-метил-2-піридин-3ілпропіл, 4-піридин-2-ілбутил та 3-піридин-2-ілбутил. В сполуці формули І, як показано у визначенні R 4 стосовно термінів C3-10циклоалкіл-C04алкіл, гетероциклоалкіл-C0-4алкіл, арил-C0-4алкіл або гетероарил-C0-4алкіл, будь-яка алкільна група є необов'язково заміщеною однією або більше R6 групами. Це стосується C0-4алкільної групи, що утворює частину C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, гетероциклоалкіл-C0-4алкільних, арилC0-4алкільних або гетероарил-C0-4алкільних груп. Коли R6 означає C1-8алкіл, галоген, гідроксіC0-6 алкіл, C3-10циклоалкіл, необов'язково заміщений однією або більше C 1-8алкільними групами, або феніл, необов'язково заміщений однією або більше R8, де переважно згадана C0-4алкільна група є необов'язково заміщеною однією R6 групою. Як показано у визначенні R4 в сполуці формули І, будь-яка з циклоалкільної та гетероциклоалкільної групи є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C1-8алкілу та галогену, будь-яка з арильної та гетероарильної групи є необов'язково заміщеною однією або більше R7 групами. Переважно циклоалкілна, гетероциклоалкілна, арильна та гетероарильна групи є необов'язково заміщеними одним замісником. Атом галогену або його скорочення галоген означає флуор, хлор, бром або йод. Переважними атомами галогену є флуор і хлор, та більш переважно флуор. Термін "насичений" стосується груп, що не містять ніяких подвійних або потрійних зв'язків. "Місткова біциклічна" група означає біциклічну систему, що має два спільних атома (в голові містка), що зв'язують три ациклічних ланцюги (містки), таким чином, що два містки з більшим числом атомів утворюють далі головне кільце, а місток з меншим числом атомів є "містком". "Конденсована біциклічна" група означає біциклічну систему, що містить два суміжні кільця, які мають у спільному користуванні два атоми. У визначенні NR1R2 R1 і R2 разом з N атом, з яким вони зв'язані, утворюють гетероциклічну групу типу (i) або (ii). Гетероциклічна група типу (i) є насиченою гетероциклічною группою, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, і яка є 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною містковою біциклічною або 8-12-членною конденсованою біциклічною. Приклади включають, між інших, піперазиніл, гомопіперазиніл, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гептаніл, 2,5-діазабіцикло[2.2.2]октаніл, октагідропіролo[1,2-a]піразиніл, октагідропіролo[3,4-b]піридиніл, октагідропіролo[3,2-c]піридиніл та октагідропіролo[3,4c]піролiнил. Згадані групи є необов'язково заміщеними одним або більше C 1-4алкільними групами, які можуть бути однаковими або різними, та які розташовані при будь-якому C або N атомі. 10 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Гетероциклічна група типу (ii) є насиченою гетероциклічною группою, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою, та яка є 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною містковою біциклічною або 812-членною конденсованою біциклічною, переважно 4-7-членною моноциклічною. Приклади (ii) включають, між інших, 3-аміноазетидиніл, 3-метиламіноазетидиніл, 3-диметиламіноазетидиніл, 3-амінопіролідиніл, 3-метиламінопіролідиніл, 3-диметиламінопіролідиніл, 4-амінопіперидиніл, 4метиламінопіперидиніл, 4-диметиламінопіперидиніл та 6-метиламіно-3-азабіцикло[3.1.0]гексан3-іл. Згадані групи є, крім того, необов'язково заміщеними однією або більше C1-4алкільними групами, які можуть бути однаковими або різними, як зазначено вище у визначенні сполуки формули І. У визначенні сполуки формули І n означає 1 або 2. Група -(CR5R5)n-, таким чином, означає групу формули -CR5R5- або -CR5R5-CR5R5-. Коли у визначенні заміників зазначаються дві або більше групи з однаковою нумерацією (наприклад, -CR5R5-, –CONR9R9, -SO2NR9R9, або –NR9R9, тощо), це не означає, що вони повинні бути однаковими. Кожна з них є незалежно вибраною з переліку можливих значень наданих для згаданої групи, та тому можуть бути однаковими або різними. Вираз "необов'язково заміщений одним або більше" означає, що група може бути заміщеною одним або більше, переважно 1, 2, 3 або 4, більш переважно 1, 2 або 3, та більш переважно 1 або 2 замісниками, за умови, що згадана група має достатньо положень доступних для того, щоб бути заміщеними. Дані замісники завжди є незалежно вибраними з переліку можливих значень наданих для згаданого замісника, та можуть, таким чином, бути однаковими або різними, та можуть бути розташованими в будь-якому положенні. По всьому представленому опису, під терміном "лікування" розуміють усунення, зменшення або покращення причин або дій захворювання. Для цілей даного винаходу лікування включає, але не обмежується цим, полегшення, покращення або усунення одного або більше симптомів захворювання; зниження ступеню захворювання; стабілізування (тобто без погіршення) стану захворювання; затримання або уповільнення прогресування захворювання; покращення або тимчасове полегшення стану захворювання; та ремісія захворювання (або часткова, або загальна). Як використано в даному документі "попередження" означає попередження виникнення захворювання у суб'єкта, який має схильність або фактори ризику, але ще не показує симптоми захворювання. Попередження включає також попередженння повторного прояву захворювання у суб'єкта, який раніше страждав від згаданого захворювання. Будь-яка формула, надана в данному документі, має на увазі представлені немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук. Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображені формулами, наданими в даному документі, за виключенням того, що один або більше атомів заміщені атомами, що мають вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, що можуть бути введеними в сполуки за винаходом включають ізотопи гідрогену, карбону, 2 3 11 13 14 15 18 17 нітрогену, оксигену, фосфору, флуору, хлору та йоду, такі як H, H, C, C, C, N, O, O, 31 32 35 18 36 125 P, P, S, F, CI та I, відповідно. Такі ізотопно мічені сполуки є придатними у вивчені 14 2 3 метаболізму (переважно з C), дослідженнях кінетики реакції (з, наприклад H або H), методиках виявлення або візуалізації [таких як позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)], включаючи дослідження розподілення лікарського засобу або субстрату у тканинах, або в радіоактивному лікуванні 18 11 пацієнтів. А саме, F або C міченій сполуці може надаватися особлива перевага для ПЕТ та ОФЕКТ досліджень. Більш того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, 2 H) можуть давати певні терапевтичні переваги, що в результаті призводить до більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищений in vivo період напів-виведення або знижене необхідне дозування. Ізотопно мічені сполуки за винаходом загалом можуть одержувати здійсненням методик, розкритих на схемах або в прикладах та одержаннях, описаних нижче, шляхом заміщення легко доступними ізотопно міченими реагентами неізотопно мічені реагенти. На додаток, немічена форма, всі ізотопно мічені форми сполуки формули I є включеними до меж винаходу. Таким чином, винахід стосується сполуки формули I, як визначено вище. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють, разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну 11 UA 107818 C2 5 10 15 20 групу вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-якого іншого гетероатому, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-якого іншого гетероатому, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) та (ii) є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12- ленною конденсованою біциклічною групою. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra і Rb незалежно є H або C1алкілом, переважно H, метилом або етилом та більш переважно H або метилом. 4 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a є H та Rb є H або C1-4алкілом, переважно H, метилом або етилом та більш переважно H або метилом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra є H та Rb є C1-4алкілом, переважно метилом або етилом та більш переважно метилом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra і Rb є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу, яка містить 1 атом N та не містить будь-якого іншого гетероатому, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією NRaRb групою та необов'язково може бути заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12- ленною конденсованою біциклічною групою. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу, вибрану з: 25 Rb Ra Rb Ra N N N Rc Rc Rd N N N (a) 30 35 (c) Rc (d) Rd Rd Rd N N N N (e) N (b) Rd N N N N N (g) (f) (h) де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I, Rc означає H або C1-4алкіл, переважно H або метил, більш переважно H, та R d означає H або C1-4алкіл, переважно H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) до (h), та R a, Rb, Rc і Rd незалежно є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb, Rc і Rd незалежно є H або метилом, та більш переважно Ra, Rb і Rd незалежно є H або метилом і Rc є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a), (b) та (e), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I, Rc є H або C1-4алкілом та Rd є H або C1-4алкілом; переважно Ra, Rb, Rc і Rd незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb, Rc і Rd незалежно є H або метилом, та ще більш переважно R a, Rb і Rd незалежно є H або 12 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилом і Rc є H, та ще більш переважно Ra є H, Rb є метилом, Rc є H та Rd є H або метилом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc означає H або C1-4 алкіл, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H. В іншому втіленні, винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H, та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I де, R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну групу формули (b), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 є H або C1-4алкілом та R2 є азетидинілом, піролідинілом, піперидинілом або азепанілом, які є необов'язково заміщеними однією або більше C1-4алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 є H та R2 є 1-метилпіролідин3-ілом або піролідин-3-ілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл, C310циклоалкіл-C0-4алкіл, гетероциклоалкіл-C0-4алкіл, арил-C0-4алкіл або гетероарил-C0-4алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, гетероциклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C0-4алкільних та гетероарил-C0-4алкільних групах будь-яка алкільна група є необов'язково заміщеною однією або більше R6 групами, будь-яка циклоалкільна та гетероциклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-яка арильна та гетероарильна група є необов'язково заміщеною однією або більше R 7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8 алкіл, C310циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C0-4алкільних, C3-10циклоалкіл-C01алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл, C310циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C0-4алкільних, C3-10циклоалкіл-C01алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8 алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи одному й тому ж атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл, C310циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл; де в арил-C0-4алкільних або арил-C0-2алкільних групах будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або C 3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, де в C310циклоалкіл-C0-4алкільній групі алкільна група є необов'язково заміщеною однією або більше R 6 групами та циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 означає C1-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або C 3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, де в C310циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або 13 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл або C3циклоалкіл-C0-4алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є 10 необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або C 3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де в C3-6 циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I де, R 4 означає C3-8алкіл або C3циклоалкіл-C0-1алкіл, де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є 6 необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C1-8алкіл, переважно C3-8алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкіл-C04алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами, та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкіл-C04алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 означає C3-10циклоалкіл-C04алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкіл-C04алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкілC1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкілC1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкілC1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил, де будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил-C0-4алкіл, переважно арил-C0-2алкіл та більш переважно феніл-C0-2алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил-C0-4алкіл, переважно арил-C0-2алкіл та більш переважно феніл-C0-2алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який арил є необов'язково 14 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщеним однією або більше R7 групами; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил-C0-4алкіл, переважно арил-C0-2алкіл та більш переважно феніл-C0-2алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил-C1-2алкіл, переважно феніл-C1-2алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил-C1-2алкіл, переважно феніл-C1-2алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 4 означає арил, переважно феніл, де будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де кожний R 6 незалежно є C1алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, 8 утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де кожний R 6 незалежно є C1-8 алкілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де дві R 6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де кожний R 7 незалежно є C1алкілом, галогенC1-6алкілом, галогеном, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси, -CN, гідроксіC08 6алкілом, CO2R9-C0-6алкілом, арилом або гетероарилом; де арильні або гетероарильні групи в R7 є необов'язково заміщеними однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де кожний R 7 незалежно є C18алкілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де кожний R 9 незалежно є H або C18алкілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; та R 5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H або метилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H; та R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та кожний R6 незалежно є C1-8 алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H; та R4 є C1-8алкілом, переважно C3-8алкілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R3 є H; та R4 є C3-10циклоалкіл-C0-4алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 15 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 3 є H; та R4 є C3-10циклоалкіл-C0алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом. 4 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 3 є H; та R4 означає C310циклоалкіл-C1алкіл, переважно C 3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 3 є H; та R4 означає C3циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил. 10 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 3 є H; та R4 означає C310циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил, де будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 3 є H; та R4 означає C310циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; та R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; та R4 є C1-8алкілом, переважно C3-8алкілом. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C36циклоалкіл-C0-1алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1 алкіл, більш переважно циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил, де будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену. 16 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; та R4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; R5 є H; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H або метилом, переважно H; R4 означає C1-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або C 3циклоалкіл-C0-4алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є 10 необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H або метилом, переважно H; R4 означає C3-8алкіл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, або C 3де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є 6циклоалкіл-C0-1алкіл, необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, переважно C3-8алкіл; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H або метилом, переважно H; R4 означає C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H; R4 означає C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; R5 є H; та кожний R6 незалежно є C1-8алкілом; та необов'язково дві R6 групи при одному атомі карбону є зв'язаними разом, утворюючи -C2-5алкіленову- групу, яка є необов'язково заміщеною однією або більше C1-8алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R3 є H або метилом, переважно H; 17 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R4 означає C3-6циклоалкіл-C0-1алкіл, де циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H або метилом; R4 означає C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C36циклоалкіл-C0-1алкіл; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; R4 означає C310циклоалкіл-C0-4алкіл, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл та більш переважно C3-6циклоалкілC0-1алкіл; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; R4 означає C3циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил, де 10 будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H або метилом; R4 означає C3-10циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; R4 означає C3циклоалкіл-C1алкіл, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкіл, більш переважно циклопропілметил; та 10 R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H або метилом, переважно H; R4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил, де будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H або метил; R4 означає C3-10циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл, більш переважно циклопентил; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де n є 1; R 3 є H; R4 означає C3циклоалкіл, переважно C3-6циклоалкіл та більш переважно циклопентил; та R5 є H. 10 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містять будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I та Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно R a і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H; 18 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 n є 1; R3 є H; та R5 є H. В іншому втіленні, винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I та Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H; n є 1; R3 є H; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8 алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8 алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) або (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, 19 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3-10циклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C04алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8 алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 означає C1-8алкіл, C3-10циклоалкіл-C0-4алкіл або арил-C0-4алкіл, переважно C3-8алкіл, C3-10 иклоалкіл-C0-1алкіл або арил-C0-2алкіл, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільних, арил-C0-4алкільних, C3-10циклоалкіл-C0-1алкільних та арил-C0-2алкільних групах будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами, будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену, та будь-який арил є необов'язково заміщеним однією або більше R7 групами; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C 3де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є 10циклоалкіл-C0-4алкіл, необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену, та переважно R4 є C3-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами або C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C18алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C 310циклоалкіл-C0-4алкілом, де в C 3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та переважно R4 є C3-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та 20 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) або (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I та Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C3циклоалкіл-C0-4алкілом, де в C3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є 10 необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-8алкілу або галогену, та переважно R4 єC3-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I та Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом та Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C 310циклоалкіл-C0-4алкілом, де в C 3-10циклоалкіл-C0-4алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену, та переважно R4 є C3-8алкілом, необов'язково заміщеним одним або більше галогенами, або C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де в C3-6циклоалкіл-C0-1алкільній групі циклоалкільна група є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, переважно C3-8алкілом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; 21 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R4 є C1-8алкілом, переважно C3-8алкілом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) або (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I, і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом та Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8 алкілом, переважно C3-8алкілом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкіл, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4 алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C1-8алкілом, переважно C3-8алкілом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C0-4алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C0-4алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) або (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc 22 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C0-4алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом та Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C0-4алкілом, переважно C3-10циклоалкіл-C0-1алкілом, та більш переважно C3-6циклоалкіл-C0-1алкілом, де будь-який алкіл є необов'язково заміщеним однією або більше R 6 групами та будь-який циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-8алкілу або галогену; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C1алкілом, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкілом, більш переважно циклопропілметилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C1алкілом, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкілом, більш переважно циклопропілметилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з (a) або (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є 23 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C1алкілом, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкілом, циклопропілметилом; і R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкіл-C1алкілом, переважно C3-6циклоалкіл-C1алкілом, більш переважно циклопропілметилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є необов'язково заміщеною однією або більше C 1-4алкільними групами; та (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадані гетероциклічні групи (i) і (ii) є 4-7-членними моноциклічними групами, 7-8членними містковими біциклічними групами або 8-12-членними конденсованими біциклічними групами; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкілом, переважно C3-6циклоалкілом та більш переважно – циклопентилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, яка містить 1 атом N та не містить будь-який інший гетероатом, де згадана гетероциклічна група є заміщеною однією -NRaRb групою та необов'язково заміщеною однією або більше C1-4алкільними групами; де згадана гетероциклічна група є 4-7-членною моноциклічною групою, 7-8-членною містковою біциклічною групою або 8-12-членною конденсованою біциклічною групою; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкілом, переважно C3-6циклоалкілом і більш переважно – циклопентилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, вибраних з (a) і (b), де Ra і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або метилом, ще більш переважно R a і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкілом, переважно C3-6циклоалкілом і більш переважно – циклопентилом; та R5 є H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 і R2 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, насичену гетероциклічну группу, формули (a), де R a і Rb мають описані вище значення для сполук формули I і Rc є H або C1-4алкілом, переважно Ra, Rb і Rc незалежно є H або C1-4алкілом, більш переважно Ra, Rb і Rc 24 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незалежно є H або метилом, ще більш переважно Ra і Rb незалежно є H або метилом і Rc є H, ще більш переважно Ra є H, Rb є H або метилом і Rc є H та особливо переважно Ra є H, Rb є метилом і Rc є H; n є 1; R3 є H; R4 є C3-10циклоалкілом, переважно C3-6циклоалкілом та більш переважно – циклопентилом; і R5 є H. Більш того, представлений винахід включає всі можливі комбінації окремих та переважних втілень, описаних вище. В додатковому втіленні, винахід стосується сполуки формули І, вибраної з переліку сполук прикладів 1a-6j. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, вибраної з: 4-((циклопропілметиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-((2-адамантиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-(((2,2-діетилциклопропіл)метиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2аміну; 4-((циклопентиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)-6-((пентиламіно)метил)піримідин-2-аміну; 4-((циклопентил(метил)аміно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-((ізобутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-((циклопропіламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-((трет-бутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-((ізопропіламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; 4-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)-6-((2,2,2-трифлуоретиламіно)метил)піримідин-2-аміну; 4-(((1R, 2R, 4S)-біцикло[2.2.1]гептан-2-іламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1іл)піримідин-2-аміну; (S)-4-((втор-бутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; та (R)-4-((втор-бутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміну; або її солі. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((циклопропілметиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-((2адамантиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-(((2,2діетилциклопропіл)метиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((циклопентиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-(3(метиламіно)азетидин-1-іл)-6-((пентиламіно)метил)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((циклопентил(метил)аміно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((ізобутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((циклопропіламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-((третбутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4((ізопропіламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-амін; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-(3(метиламіно)азетидин-1-іл)-6-((2,2,2-трифлуоретиламіно)метил)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є 4-(((1R, 2R, 4S)біцикло[2.2.1]гептан-2-іламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є (S)-4-((вторбутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. 25 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В наступному втіленні, винахід стосується сполуки формули І, яка є (R)-4-((вторбутиламіно)метил)-6-(3-(метиламіно)азетидин-1-іл)піримідин-2-аміном; або його сіллю. В додатковому втіленні, винахід стосується сполук відповідно до формули I, які забезпечують більш ніж 50 % інгібування активності рецептору H4 при 10 мкМ, більш переважно при 1 мкМ та ще більш переважно при 0,1 мкМ, в дослідженні рецептору H 4, такому як той, що описаний в прикладі 7 або 8. Сполуки представленого винахіду містять один або більше основних нітрогенів та, таким чином, можуть утворювати солі з органічними або неорганічними кислотами. Приклади таких солей включають: солі з неорганічними кислотами, такими як гідрогенхлоридна кислота, гідрогенбромідна кислота, гідрогенйодидна кислота, нітратна кислота, хлорна кислота, сульфатна кислота або фосфатна кислота; та солі з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, трифлуорметансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, фумарола кислота, щавелева кислота, оцтова кислота, малеїнова кислота, аскорбінова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, гліколева кислота, бурштинова кислота та пропіонова кислота, та інші. Сполуки представленого винахіду можуть включати один або більше протонів та, таким чином, вони також можуть утворювати солі з основами, які також є частиною представленого винаходу. Приклади таких солей включають: солі з неорганічними катіонами, такими як натрію, калію, кальцію, магнію, літію, алюмінію, цинку, тощо; та солі, утворені фармацевтично прийнятними амінами, такими як аммоній, алкіламіни, гідроксіалкіламіни, лізин, аргінін, N-метилглюкамін, про каїн, тощо. Не існує ніяких обмежень щодо типу солі, який можуть застосовувати за умови, що вони є фармацевтично прийнятними при застосувані з метою лікування. Термін фармацевтично прийнятна сіль стосується тих солей, які, відповідно до медичних показань, є придатними до застосування в контакті з тканинами людей та інших ссавців без зайвої токсичності, подразнень, алергічної реакції, тощо. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими з рівня техніки. Солі сполуки формули І можуть одержувати під час кінцевого виділення та очищення сполук винахіду або можуть одержувати обробкою сполуки формули І достатньою кількістю бажаної кислоти (або основи), одержуючи сіль традиційним способом. Солі сполука формули I можуть перетворювати в інші солі сполуки формули I шляхом іонного обміну, використовуючи іоннообмінні смоли. Сполуки формули I та їх солі можуть відрізнятися за деякими фізичними властивостями, але вони є еквівалентними для цілей представленого винаходу. Межі винаходу включають всі солі сполуки формули I. Сполуки представленого винахіду можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких реагують або з яких осаджуються, або кристалізуються. Дані комплекси є відомими як сольвати. Як використано в даному документі, термін сольват стосується комплексів змінної стехіометрії, утворених розчиненою речовиною (сполукою формули І або її сіллю) та розчинником. Приклади розчинників включають фармацевтично прийнятні розчинники, такі як вода, етанол, тощо. Комплекс з водою відомий як гідрат. Межі винаходу включають сольвати сполук винахіду (або їх солей), включаючи гідрати. Сполука формули I може існувати в різних фізичних формах, тобто аморфній та кристалічних формах. Більш того, сполуки винахіду можуть мати здатність кристалізуватися в більше ніж одній формі, характеристика яких відома як поліморфізм. Поліморфи можуть відрізнятися різними фізичними властивостями, добре відомими з рівня техніки, такими як рентгенівською дифрактограмою, температурою плавлення або розчинністю. Межі винаходу включають всі фізичні форми сполуки формули I, в тому числі всі їх поліморфні форми ("поліморфи"). Деякі зі сполук представленого винахіду можуть існувати як окремі оптичні ізомери та/або окремі діастереоізомери. Діастереоізомери можуть бути розділеними, використовуючи традиційні методики, такі як хроматографія або фракційна кристалізація. Оптичні ізомери можуть бути розділеними, використовуючи традиційні методики розділення оптичних ізомерів, одержуючи оптично чисті ізомери. Дане розділення можуть виконувати на будь-якій хіральній проміжній сполуці синтезу або на продуктах формули I. Оптично чисті ізомери, крім того, можуть одержувати індивідуально, використовуючи енантіоспецифічний синтез. Представлений винахід охоплює всі індивідуальні ізомери, а також їх суміші (наприклад, рацемічні суміші або суміші діастереомерів), або одержані шляхом синтезу, або шляхом їх фізичного змішування. Представлений винахід, крі того, охоплює всі немічені та ізотопно мічені форми сполуки формули I. Сполуку формули I можуть одержувати наступними способами, описаними нижче. Як буде 26 UA 107818 C2 5 10 15 20 25 очевидно для кваліфікованого фахівця в даній галузі з рівня техніки, конкретний спосіб, використаний для одержання наданої сполуки може змінюватися в залежності від його хімічної структури. Більш того, в деяких із способів, описаних нижче, може бути необхідним або рекомендованим захист реакційноздатних або лабільних груп, використовуючи традиційні захисні групи. Як природа даних захисних груп так і методики їх введення або видалення є добре відомими з рівня техніки (дивись, наприклад, Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective rd Групами in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3 edition, 1999). Якщо не вказано інше, в способах, описаних нижче, значення різних замісників є значеннями, описаними вище відповідно до сполуки формули І. Загалом, сполуки формули I, де n є 1, можуть одержувати шляхом реакції сполуки формули ІI зі сполукою формули ІII, як показано на наступній схемі: де R1, R2, R3, R4 і R5 мають описані вище значення відповідно до сполуки формули І. Реакцію між сполукою формули II та III можуть виконувати, використовуючи прийнятний відновлюючий агент, такий як ціаноборгідрид натрію, та переважно триацетоксиборгідрид натрію, необов'язково в присутності кислотного каталізатору, такого як оцтова кислота, та в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан, дихлоретан, метанол або толуол, переважно дихлорметан, при прийнятній температурі, зазвичай при кімнатній температурі. Інші прийнятні відновлюючи агенти включають фенілсілан, в присутності каталізатору, такого як дихлорид дибутилолова, в прийнятному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, або газоподібний водень в присутності паладієвого каталізатору. Сполука формули III є комерційно доступною або може бути одержана за методиками, описаними в літературі. Сполука формули II, де n є 1 та R5 є гідрогеном (тобто сполуки формули IIa) можуть бути одержаними шляхом окиснення сполуки формули VI, як показано на наступній схемі: 30 35 40 де R1 і R2 мають значення, описані в формулі I. Реакція відбувається шляхом реагування первинного спирту VI з окиснюючим агентом, таким як оксалілхлорид/диметилсульфоксид в дихлорметані та в присутності триетиламіну (окиснення за Сверном), оксид марганцю в дихлорметані або тетрагідрофурані або, переважно, комплекс триоксиду сульфуру з піридином в диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксид-дихлорметан в присутності органічної основи, такої як триетиламін, при прийнятній температурі, зазвичай при кімнатній температурі. Амінозамісники сполуки формули II і VI можуть бути захищеними з метою попередження утворення побічних продуктів, якщо необхідно. Використовувати можуть будь-яку прийнятну аміно-захисну групу, таку як, наприклад, трет-бутоксикарбонільна (Boc) група. Наступна стадія 27 UA 107818 C2 5 зняття захисту може бути необхідною, якщо амінозамісники сполуки формули II та/або VI захищені, яку виконують за стандартних умов. Коли захисною групою є Boc, зняття захисту можуть проводити шляхом додавання розчину сильної кислоти, такої як HCl, в прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, діетиловий етер або метанол, або трифлуороцтова кислота в дихлорметані. Сполуку формули VI можуть одержувати реакцією сполуки формули VII або VIIb зі сполукою формули V, як показано на наступній схемі: 10 15 20 25 30 35 де R1 і R2 мають описані вище значення відповідно до сполуки формули І, R 10 є групою, що відщеплюється, такою як галоген (переважно хлор), мезилат, тозилат або трифлат, та P є захисною групою. Реакцію між сполукою формули VII і V можуть виконувати, використовуючи конденсуючий агент, такий як, наприклад PyBOP (бензотриазол-1-ілокситрипіролідинфосфонію гексафлуорфосфат) в прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, дихлорметан, N, N-диметилформамід, ацетонітрил або їх суміш, переважно в ацетонітрилі або суміші ацетонітрил/діоксан, в присутності основи, такої як N, N-діізопропілетиламін, диметиланілін, діетиланілін, триетиламін або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU), переважно триетиламіну. Реакцію можуть виконувати при температурі, що знаходиться в межах між кімнатною температурою та температурою кипіння, переважно при нагріванні. Альтернативно, сполуку формули VI можуть одержувати реакцією сполуки формули V з реакційно здатною похідною сполуки формули VII (тобто, сполука VIIb), одержанною шляхом перетворення гідроксигрупи, присутній в сполуці формули VII, в группу, що відщеплюється, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат. Група -OH зі сполуки формули VII може бути перетворена в группу, що відщеплюється, таку як галоген, переважно хлор, реакцією з галогенуючим агентом, таким як POCl3, необов'язково в присутності a прийнятного розчинника, необов'язково в присутності основи, такої як тетраетиламонію хлорид, діізопропілетиламін або діетиланілін, серед інших; або з POCl 3/PCl5 або суміші N, N-диметилформамід/оксалилхлорид в присутності прийнятного розчинника, такого як 1,4-діоксан або 1,2-дихлоретан. Реакцію виконують при нагріванні, переважно при температурі, що знаходиться в межах між 50ºC та 100C, переважно при 70ºC. Гідроксигрупа сполуки формули VII може бути перетворена в трифлатну групу реакцією з трифлуорметансуотфоновим ангідридом в присутності піридину. Гідроксигрупа сполуки формули VII може бути перетворена в тозилатну або мезилатну групу реакцією з птолуолсульфонілхлоридом або метансульфонілхлоридом в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін або піридин. 28