Спосіб одержання циклічних сполук та ізонітрил, зв’язаний на смолі

1. Спосіб одержання циклічної сполуки, що включає стадії: а) одержання сполуки, що являє собою N[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетамід формули O Rca Rcb H N Raa *ab (A) Rda N *db O Rb , де Raa являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену аліциклічну групу або необов'язково заміщену ароматичну групу; Rb являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену аліциклічну групу або необов'язково заміщену ароматичну групу; Rca і Rcb, незалежно, являють собою водень, необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену аліциклічну групу або необов'язково заміщену ароматичну групу; Rda являє собою необов'язково заміщену аліфатичну групу, необов'язково заміщену аліциклічну групу або необов'язково заміщену ароматичну групу; і UA (21) 2000085056 (22) 29.01.1999 (24) 15.03.2006 (86) PCT/US99/01923, 29.01.1999 (31) 60/073,007 (32) 29.01.1998 (33) US (31) 60/098,404 (32) 31.08.1998 (33) US (31) 60/098,708 (32) 01.09.1998 (33) US (31) 60/101,056 (32) 18.09.1998 (33) US (46) 15.03.2006, Бюл. № 3, 2006 р. (72) Хульме Крістофер , US, Мортон Джордж К., US, Сальвіно Джозеф М., US, Лабадін'єр Рішар Ф., US, Мейсон Хелен Дж., US, Морріссетт Меттью М., US, Ма Ліанг , US, Шеррьє Марі-П'єр , US (73) АВЕНТІС ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ ІНК., US (56) FUKUYAMA et al. Synthetic Approach to Bicyclomycin: Synthesis of the Bicyclic System of Bicyclomycin. Tetrahedron Letters. 1981, Vol. 22, No.42, pages 4155-4158 FAILLI et al. Model Experiments Directed towards the Sinthesis of N-aminopeptides. Canadian Journal of Chemistry. 1973, Vol. 51, pades 2769-2775 BOEHM et al. Rapid and Convenient Sinthesis of Polyoxin Containing N-Methylated Peptide Bonds. 2 (19) 1 3 75024 Raa заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з атомом вуглецю *ab або *db або щонайменше з одним з Rb, Rca або Rcb, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше однією функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7членного циклу; або Rb заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з атомом вуглецю *аb або *db або щонайменше з одним з Raa, Rca або Rcb, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше одною функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7членного циклу; або Rca і Rcb, незалежно, заміщені первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з атомом вуглецю *ab або *db або щонайменше з одним з Raa, Rb, Rca, Rcb або Rda, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше однією функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7-членного циклу; або Rda заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти щонайменше з одним з Rca або Rcb, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше однією функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7-членного циклу, за умови, що коли Raa заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з Rb, заміщеним щонайменше функціональністю активованої карбонової кислоти, тоді Raa є іншою групою, ніж заміщена аліфатична група або заміщена аліциклічна група, яке здійснюється шляхом взаємодії наступних чотирьох сполук: карбонільної сполуки формули O Rca 4 O R5 R2 N R4 R1 N R3 O , O R1 R7 R8 O R2 N R6 N R8' R3 R1 R14 N O R16 (I) O , (III) n R15 R11 R10 , R11 R10 N R16 R9 N H N R12 (IV) O R2 , R15 O R2 N R14 p N R9 (V) , O R2 N R10 R11 R1 H N N R14 R15 O m R8 R12 (VI) O R3 , R9 R1 H N O R7 R12 N R10 R11 N R6 R8' R12 R16 O R3 H N O O O (VII) O R3 R1 R16 R9 R3 N R9 Rcb , аміну формули NH2Rb, ізонітрилу формули NCRda і кислоти формули RaaCO2H; і б) відщеплення захисної групи і циклізація зазначеного N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетаміду формули (А) з утворенням циклізованої сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук, представлених формулами (II) R9 , O N N R10 R11 R3 (VIII) R14 R15 n , 5 O N R11 R5 N H R10 O 75024 R16 O R9 N R3 R12 (XLII) R4 , де n = 1 або 2; m = 0 або 1; р = 2; R1 і R9 незалежно вибирають з водню, алкілу, аралкілу, арилу, конденсованого арилциклоалкілу, конденсованого арилгетероциклілу, циклоалкілу, гетероаралкілу, гетероарилу, конденсованого гетероарилциклоалкілу, конденсованого гетероарилгетероциклілу і гетероциклілу; R2 вибирають з алкілу, аралкілу, арилу, гетероаралкілу, гетероарилу, конденсованого гетероарилциклоалкілу і конденсованого гетероарилгетероциклілу; R3 вибирають з водню, С1-4-алкілу, аралкілу і гетероаралкілу; R4 і R5 незалежно вибирають з водню, алкілу, аралкілу і гетероаралкілу; R6, R7, R8 і R8' незалежно вибирають з водню і С14-алкілу; R10 і R11 незалежно вибирають з водню, алкілу, аралкілу і гетероаралкілу; R14 і R15 незалежно вибирають з водню; або, коли n=1 і R11 і R14 відсутні, R10 i R15, узяті разом із сусідніми атомами вуглецю, через які вони зв'язані, утворюють 6-членний арил; або, коли n=1 і R11 і R14 присутні, R10 і R15, узяті разом із сусідніми атомами вуглецю, через які вони зв'язані, утворюють 5-7-членний циклоалкіл; або, коли n=2 і сусідні R11 і R14 відсутні, R10 і сусідній R15, узяті разом із сусідніми атомами вуглецю, через які вони зв'язані, утворюють 6-членний арил; R12 вибирають з алкілу, аралкілу, арилу, конденсованого арилциклоалкілу, конденсованого арилгетероциклілу, циклоалкілу, гетероаралкілу, гетероарилу, конденсованого гетероарилциклоалкілу, конденсованого гетероарилгетероциклілу і гетероциклілу; і R16 вибирають з алкілу, аралкілу, арилу, конденсованого арилциклоалкілу, конденсованого арилгетероциклілу, гетероаралкілу, гетероарилу, конденсованого гетероарилциклоалкілу і конденсованого гетероарилгетероциклілу. 2. Спосіб за п. 1, де Raa заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з *db-вуглецем або щонайменше з одним з Rca і Rcb, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7-членного циклу. 3. Спосіб за п. 1, де Raa заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з Rb, заміщеним 6 функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7-членного циклу. 4. Спосіб за п. 1, де Rb заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з *db-вуглецем або щонайменше з одним з Rca і Rcb, де кожний з них при цьому є заміщеним щонайменше функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7-членного циклу. 5. Спосіб за п. 1, де щонайменше один з Rca і Rcb, незалежно, заміщений первинною або вторинною захищеною аміногрупою, яка після відщеплення захисної групи може взаємодіяти з *ab- або *db-вуглецем або з Rb, який заміщений функціональністю активованої карбонової кислоти, з утворенням 5-7членного циклу. 6. Спосіб за п. 1, де: кислота являє собою сполуку формули R8 O R7 OH (XIV) N R6 R8' Z1 R3 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 1 (XV) R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 7. Спосіб за п. 6, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетамід являє собою сполуку формули R8 O R1 R9H 7 R N R12 N N R6 R8' R2 O Z1 (XVII) R3 . 8. Спосіб за п. 1, де циклізований продукт являє собою сполуку формули R8 O 7 R2 R N R1 R6 N R8' R9 O R3 . 9. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули (I) 7 R8 75024 O O R7 (XV) OH (XIV) N R6 R8' Z1 R3 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 1 (XV) R9 , R1 ізонітрил вибирають із групи сполук, представлених формулами CN O N H (IXa) O та O NC (XVIII) , де являє собою тверду смолу-носій; і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI). 10. Спосіб за п. 1, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетамід являє собою сполуку формули R8 O R1 R9 7 R OR13 N R2 (XXI) O 1 N Z 6 R R8' R3 . 11. Спосіб за п. 10, де циклізований продукт являє собою сполуку формули R8 O 7 R2 R N R1 R6 N R8' R9 (I) O R3 . 12. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R3 O N OH Z1 R4 R5 (XXII) , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули 1 8 R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI). 13. Спосіб за п. 12, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R3 O R1 R9 H N N N (XXIII) R12 Z1 R4 R5 R2 O . 14. Спосіб за п. 13, де замкнута в цикл сполука являє собою сполуку формули O R5 R2 N R4 R1 (II). N 3 9 R R O 15. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R3 O N R4 (XXII) OH Z1 R5 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 1 (XV) R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули CN O N H O (IXa) , і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 16. Спосіб за п. 15, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R3 O R1 R9 OR13 N N (XXV) 1 Z R2 O . 17. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R4 R5 9 75024 10 O R3 R10 R11 (XXVI) OH R16 R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) і амін являє собою сполуку формули R3 R10 R11 N n (XXVII) NH2 15 R14 R , де Z1 являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи. 18. Спосіб за п. 17, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули O R1 R9 H N R12 16 R N 11 R R15 O 14 R (XXVIII) n 10 R N R3 (XXVI) OH , карбоніл являє собою сполуку формули O (XV) R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули CN O N H IXa) (і O , амін являє собою сполуку формули (XXVII) , де Z1 являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи. 21. Спосіб за п. 20, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули O R1 R9 O R13 R16 N R15 R11 O R14 (XXXI) n R10 N R3 Z1 . 22. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O R16 OH , карбоніл являє собою сполуку формули O Z1 H N R9 Z1 . 19. Спосіб за п. 18, де замкнута в цикл сполука являє собою сполуку формули O R1 R3 N R9 R14 N (III) O R15 n 10 R11 R16 R . 20. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O R16 NH2 n 15 R14 R (XV) Z1 N Z1 , карбоніл являє собою сполуку формули O R10 (XXVI) (XXXIII) R11 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) 1 і амін являє собою сполуку формули R2 - NH2 (XVI) . 23. Спосіб за п. 22, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R10 Z1 N H R11 O R9 NH (XXXIV) N R12 R16 O R2 . 24. Спосіб за п. 23, де замкнута в цикл сполука являє собою сполуку формули R11 R10 N R9 H N (IV) R12 16 R N O R2 . 25. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули 11 75024 O R10 R11 OH (XIV) R14 mN R15 Z1 R3 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 12 29. Спосіб за п. 28, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R8 O R1 R9 H R7 N R12 N 1 O R1 (XXXVII) R9 O , ізонітрил являє собою сполуку формули R12-NC , N R10 R11 R1 H N N R14 R15 m O R8' (XVII) R3 . 30. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R8 O 7 R OH (XIV) Z1 N R6 R8' R3 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 1 (XV) R9 , R1 ізонітрил вибирають із групи сполук, представлених формулами CN O N H (IXa) O та O (VI) O NC (XVIII) , R3 OH (XIV) N R8' R6 R12 . 28. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R8 O 7 R R6 N (IX) і амін являє собою сполуку формули R2 - NH2 (XVI) . 26. Спосіб за п. 25, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули: O O O R9 10 R1 H R N R11 N R12 (XXXVIII) R2 O Z1 R14 mN R15 R3 . 27. Спосіб за п. 26, де замкнута в цикл сполука являє собою сполуку формули O R2 R2 O Z1 Z1 R3 , де Z являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O 1 (XV) R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 . де являє собою тверду смолу-носій; і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 31. Спосіб за п. 30, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R8 O R1 R9 7 R OR13 N R2 (XXI) O 1 N Z 6 R R8' R3 . 32. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули R3 O (IX) N (XVI) R4 (XXII) OH Z1 R5 , 13 75024 де Z1 являє собою прийнятну захисну групу для аміногрупи; карбоніл являє собою сполуку формули O (XV) R9 , R1 ізонітрил вибирають із групи сполук, представлених формулами 14 R15 R14 N O p O N H O R2 та R14 O R15 p (IXa) R16 R3 N O O Z1 R9 N R16 CN N H R3 Z1 R9 N O O N H N H R2 . 36. Спосіб за п. 35, де циклізований продукт являє собою сполуку формули та O NC (XVIII) R15 , де являє собою тверду смолу-носій; і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI). 33. Спосіб за п. 1, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетамід являє собою сполуку формули R8 O R7 R1 N N R6 R8' R 9 Z2 N R2 Z1 O O N H O (XX) R3 N Z1 p (XXVI) O (IXa) та O NC (V) . 37. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O R10 R11 OH m N Z1 R3 , карбоніл являє собою сполуку формули O O R9 (XXXVII) O CN O R16 O R1 , ізонітрил вибирають із групи сполук, представлених формулами N H N R9 R3 R15 R15 R14 p N R14 (XXXV) R9 R14 O R2 (XIV) . 34. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O OH R16 , карбоніл являє собою сполуку формули R3 O O (XVIII) , амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 35. Спосіб за п. 34, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід вибирають із групи сполук, представлених формулами , ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) і амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 38. Спосіб за п. 37, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули O O O R9 R1 H R10 N R11 N R12 (XXXVIII) R2 O 1 14 Z R mN R15 R3 . 39. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули 15 75024 16 R8 O R10 R11 R9 O R7 OH R1 H N N (XIV) R14 mN R15 R8' R3 , карбоніл являє собою сполуку формули O O R1 Z1 R3 R11 (XXXVII) R9 R1 (XVIII) R7 N амін являє собою сполуку формули R2 NH2 (XVI) . 40. Спосіб за п. 39, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R11 O O R9 R1 H N N R2 N Z1 m R14 R15 R8' O R1 R3 (IX) амін являє собою сполуку формули R10 NH 2 O R18 R17 (IX) N n NH2 (XXVII) 15 R14 R (XV) q (XXXVII) і амін являє собою сполуку формули R3 R10 R11 Z1 , карбоніл являє собою сполуку формули O O R9 , ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , Z1 R9 , R1 ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (XXVI) O (XIV) R15 O , карбоніл являє собою сполуку формули O O O mN (VII) R3 OH R3 R14 R12 . 44. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O R16 41. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O R10 R11 OH R11 N R6 H N O R10 R11 , O q . 43. Спосіб за п. 42, де циклізований продукт являє собою сполуку формули R8 O NC (XL) R10 O R17 O , ізонітрил являє собою сполуку формули R10 O R18 R9 O O N R6 Z1 R12 (XXXIX) , де q= 1,2,3. 42. Спосіб за п. 41, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули . 45. Спосіб за п. 44, де N-[(аліфатична, аліциклічна або ароматична група)карбоніл]-2аміноацетамід являє собою сполуку формули R9 O O R1 O H N R12 N R11 R16 (XLI) R15 O R14 R3 N n Z1 R10 . 46. Спосіб за п. 45, де циклізований продукт являє собою сполуку формули O R12 H N R1 R3 N O (VIII) N R14 O n R15 10 R11 16 R R . 17 47. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою сполуку формули O 18 O N (XXVI) OH R16 75024 , карбоніл являє собою сполуку формули Z1 O R3 N R9 N H O (XLIII) N R5 R4 , ізонітрил являє собою сполуку формули R12 NC , (IX) N H і амін являє собою сполуку формули R10 NH 2 O R11 O N (XXXIX) R17 . 48. Спосіб за п. 47, де N-[(аліфатична або ароматична група)карбоніл]-2-аміноацетамід являє собою сполуку формули N R10 O H N R12 O (XLIX) O q N O O O N O O N HN N O O O O N N H O N HN R4 N N N H O R3 . 50. Спосіб за п. 1, де циклізований продукт вибирають з групи, що складається із сполук, представлених формулами: N N O H O N R11 . 49. Спосіб за п. 48, де циклізований продукт являє собою сполуку формули R16 O O R9 R12 N R11 5N R H (XLII) R10 O N N R9 R16 O R17 O R4 O R18 N H R5 N R3 O q O R18 Z1 O 19 O 75024 20 Ph O O O N HN O O S N HN O O N O N N OH HN Ph O N O O O N N N O Ph N O H O N O N N O N O H O N O N O N O S O Ph O O O N O H N N O O O O N O N HN N H O 21 75024 22 O N O N N H O Ph N H O O O O N HN O O CO2Me O H N N O N N O HN CO2Me OH O O N HN H N N N O O N HN O N HN H N N N N Ph O N O O 23 75024 24 O O OH H N N N H N N N O O O O OH O O S N H N N H N N N O O S H N N N H N N N O N O N O N N N O N H O O 25 75024 26 O O N N O O N H N O N O O N H N O O N O N N O N H O O O N O N N O O O N H N O N O O N H N O N N O N N O N O N N H HN O O 27 75024 28 O O N H O H N N O H N N Cl O N H O O Cl O H N N O N H O N H H N N O O H N O O H N N N L O N H O N H O O O H N N H N O O N H N O O L N H O O H N N H N O N O N O L O N H O H N O H N N O N O N O O L N H O 29 75024 O H N O N P 30 O O O H N O L N H N O O L N H CONH2 O H N O N O H N O L N N O O L N H H N O N O O O L O O N HO O O H N O N N O N HN L N O O H N O N P O O O O HO N O L N H N O O H N O N O L N H O N N O N N 31 H N O 75024 32 H N O H N N O O H N N O O H N H N O O O O H N N H N N O O H N O H N O N O H N H N O O O H N O N H N O O H N N O O H N N H N O O O H N N O H N O O H N N S H N O O O H N N O 33 H N O 75024 34 H N O H N N O O H N N O O H N O O O H N N O O O N H N N N O N H O N H H N N O O O O N H N O N H N H O O H N N O O N H N N N H N H H N O O O H N N O NH2 O O O N N H N H O N 35 O 75024 O O N N H O O O O N N H N H NH N H O N O N N H O 36 O N H N H O O O N O N N H N H O N H O O N H O O N N H N O O O N N H N H O O O N O N N N H N H O N H O O O 37 O 75024 38 O O N N H N O N O N H N H O Ph O Ph O N O N H N H O N O O S O N H N H O O O O O N N H N H O O O N O N H O Ph O O N H Ph O Ph N H Ph N H N O N N H O O Ph O O N H N H O N O O N O N H N H O N H O O N N N H O Ph O O N H N H N N H O N H O N H 39 75024 40 Ph O O N O O N H O N N H O N H N H Ph O Ph O N O N H N H та O O N O Ph O N O N H N H O N H N H 51. Ізонітрил, зв’язаний на смолі, що має формулу O O NC N H (IXa) , де Даний винахід відноситься до способу одержання N-[(аліфатична або ароматична група)карбоніл)]-2-аміноацетамідів та їхніх циклічних сполук. 1,4-бензодіазепін-2,5-діони є важливим класом біологічно активних сполук. Сполуки зазначеного класу ідентифіковані, як такі, що мають інгібуючу активність відносно агрегації тромбоцитів, антиконвульсивну активність, анксиолітичну активність, і як протипухлинні засоби [Me Dowell, R.S., et al., J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 5077; Cho, N.S., et al., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1807; Wright, W.B., et al, J. Med. Chem., 1978, 21, 1087; Jones, G.B, et al., Anti-Cancer Drug Des., 1990, 5, 249]. Відомо, що дикетопіперазини є лігандами рецепторів нейрокініну-2 та рецепторів нейрокініну-3 [Gordon, D.W.f Steele, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 47. (b) Terrett, N.K., Gardner, M; Gordon, D.W.; Kobylecki, R.J.; Steeie, J, Tetrahedron, 1995, являє собою тверду смолу-носій. 51, 8135] і корисні при лікуванні астми, запалення, хвороби Паркінсона, страху, психозу, епілепсії та болю. Повідомляється про біологічну корисність кетопіперазинів в окремих областях, у тому числі, про застосування їх у якості антагоністів тромбоцитарних глікопротеїнів ІІb-lllа [Takada, S.; Kurokawa, Т.; Miya2aki, К.; Iwasa, S.; Ogawa, Y, Pharm. Res., 1997, 14, 1146] і субстанції Р [Wright, Η.В.; Martin, D.L, J. Med. Chem., 1968, 11, 390] та в якості гіпохолестеринемічних засобів [Piercey, M.F.; Moon, M.W.; Blinn, J.R, Brain Res, 1986, 385, 74]. Повідомляється про біологічну корисність дигідрохіноксалінонів (відомих також як бензопіперазинони) в окремих областях, в тому числі, про застосування їх у якості інгібіторів альдегідредуктази [Sarges, R.; Lyga, J.W, J. Heterocycl. Chem, 1988, 25, 1474], часткових агоністів комплексу g 41 75024 42 аміномасляна кислота/бензодіазепінові рецептори Тиск на фармацевтичну промисловість істотно та (GABA) [Tenbnnk, R.E.; Im, W.B.; Sethy, V.H.; зростає з метою задоволення вимог 1990-х років. Tang, A.H.; Carter, D.B, J. Med. Chem, 1994, 37, Як наслідок, зусилля як в прикладному, так і в до758], антагоністів рецепторів ангіотензину II [Kim, слідницькому секторах зараз спрямовані на нові K.S.; Qian, L.; Bird, J.E.; Dickinson, K.E.; Moreland, технології для активного пошуку лікарських засобів S, Schaeffer, T.R.; Waldron, T.L.; Delaney, C.L.; більш ефективним і більш економічним способом. Weller, H.N.; Miller, A.V, J. Med. Chem., 1993, 36, Власне кажучи, такі останні новітні розробки ком2335], і відомо, що вони мають противірусну актибінаторної хімії і високошвидкісного паралельного вність у зв'язку з ВІЛ [Meichsner, С; Riess, синтезу, свідчать про відродження інтересу до G.;.Kleim, J.P.; Roesner, Μ.; Paessens, Α.; Blunck, багатокомпонентних реакцій (MCR). На основі Μ., заявка на євр. патент ЕР 657166 A1 950614]. практичних спостережень вважається, що реакції в У ранніх роботах, вперше виконаних Freidinger одному реакторі, такі як реакції Угі та Пассеріні, [Freidinger, P.M.; Perlow, D.S.; Veber, D.F., J. Org. легко автоматизуються, і одержання випадкових або цільових бібліотек невеликих органічних молеChem., 1982, 47, 104], показано, що -лактами є кул, таким чином, є як нескладним, так і високопкорисним новим типом конформаційної напружеродуктивним. Незважаючи на величезні можливоності в пептидах і корисні при синтезі ЛГ-рилізингсті синтезу, реакція Угі обмежена одержанням фактора (LHRH) [Samenen, J.; Hempel, J.C.; продуктів, що мають гнучку і пептидоподібну струNarindray, D.; Regoli, D., «Peptides. Chemistry and ктуру, які часто класифікуються як "несхожі на ліBiology", Proc. 10th Am. Peptide Symp., 1988, 137], карські засоби", і для них мають місце проблеми ангіотензину II [Douglas, A.J.; Mulholland, G.; біологічної доступності. Становлять інтерес останWalker. В.; Guthrie, D.J.S.; Elmore, D.T.; Murphy, ні повідомлення про деякі нові внутрішньомолекуR.F., Biochem. Soc. Trans., 1988, 16, 175], пентагалярі похідні, які утворюються при даній універсастрину [Piercey, M.F.; Moon, M.W.; Blinn, J.R.; льній реакції, де обмеження продуктів досягається Dobry-Schreur, P.J.K., Brain Res., 1986, 385, 74] та за допомогою відділення проміжного іона нітрилію аналогів субстанції Р (речовина Р). Описані тут при реакції Угі. Інший підхід, і в тому числі підхід, лактами, зокрема, лактами, отримані за допомоописаний у даній заявці, полягає в тому, щоб обгою циклізації первинних амінів, дають потенційні межити продукти реакції Угі за допомогою так зваінгібітори конкурентних АТФ-кіназ (АТР), які мають ної вторинної реакції після початкового утворення функціональність, що може імітувати взаємодію класичного продукту по Угі. Одержання похідних, Ν1-Ν6 при зв'язуванні АТФ із відповідною кіназою описане тут, є нескладним і піддається автомати[Myers, M.R.; Не, W.; Hulme, С, Curr. Pharm. зації з досягненням високої продуктивності, що Design., 1997, 3, 473]. дозволяє одержувати велику кількість біологічно Показано, що бензодіазепіни корисні в якості споріднених молекул (у кількості щонайменше антагоністів GPIIb/ІIIа-рецепторів [Кu, T.W.; Miller, 10000 молекул на матрицю і, як з'ясувалося, із W.H.; Bondinell, W.E.I Erhard, K.F.; Keenan, R.M.; гарною чистотою). Nichols, A.J.; Peishoff, C.E.; Samenen, J.M.; Wong, Даний винахід відноситься до способу одерA.S.; Huffman, W.F., J. Med. Chem., 1995, 38, 9-12] і жання N-[(аліфатична або ароматична груможуть бути корисні для лікування гострого інфарпа)карбоніл)]-2-аміноацетаміду формули: кту міокарда, нестабільної стенокардії або тромботичного удару. Останні розробки розширили лікувальну корисність молекул такого класу, включаючи застосування в якості антагоністів інтегринів (наприклад, антагоністів вітронектинових рецепторів), корисність для стимулювання кісткоутворення (остеогенезу) і лікування кісткових переломів, остеопорозу та інших кісткових порушень [Drake, F.H., WO 98115278 А1, 1997]. Показано, що дигідроімідазоли (або імідазоліде Ra являє собою ни) мають біологічну корисність як антидепресанти, і, крім того, імідазолінові рецептори поширені як в периферичній, так і в центральній нервовій системі, граючи важливу роль у регуляції деяких фізіологічних дій [Pigini, Μ.; Bousquet, P.; Carotti, Α.; Dontenwill, Μ.; Gianella, Μ.; Moriconi, R.; Piergentili, Α.; Quaglia, W.; Tayebati, S.K.; Brasili, L.; Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 833; Harfenist, M.; Heuser, D.J.; Joyner, СТ.; Batchelor, J.F.; White, Raa являє собою водень, необов'язково заміH.L.; J. Med. Chem., 1996, 39, 1857; Jackson, H.C.; щену аліфатичну групу або необов'язково заміщеGriffin, I.J.; Nutt, D.J.; Br. J. Pharmacol., 1991, 104, ну ароматичну групу; 258; і Tibirica, E.; Feldman, J.; Mermet, C; Gonon, F.; Rb являє собою водень, необов'язково заміBousquet, P., J. Pharmacol., 1987, 134, 1]. Імідазощену аліфатичну групу або необов'язково заміщелінова група також інтенсивно досліджувана як ну ароматичну групу; заміна амінного зв'язку в біологічно активних пепRca і RCb, незалежно, являють собою водень, тидах [Gilbert, I.; Rees, D.C.; Richardson, R.S., необов'язково заміщену аліфатичну групу або неTetrahedron Lett., 1991, 32, 2277; і Jones, R.C.F.; обов'язково заміщену ароматичну групу; Ward, G.J., Tetrahedron Lett., 1988, 29, 3853]. 43 75024 44 піперазину, похідного кетопіперазину, похідного лактаму, похідного 1,4-бензодіазепіну та похідного дигідрохіноксалінону, і до замкнутої в цикл сполуки. Скрізь, де в описі винаходу вживаються відповідні терміни; їх варто розуміти як такі, що мають зазначені далі значення, якщо немає інших вказівок. Термін "кислотна біоізостера" означає групу, Rda являє собою необов'язково заміщену аліяка має хімічну і фізичну подібність до карбоксифатичну групу або необов'язково заміщену аромальної групи, що служить причиною широкого ряду тичну групу; і схожих із карбоксильною групою біологічних власRaa заміщений первинною або вторинною зативостей [див. Lipinski. Annual Report5 in Medicinal хищеною аміногрупою, яка після відщеплення заChemistry, 1986, 21, p.283, "Bioisosterism In Drug хисної групи може взаємодіяти з *ab- або *dbDesign"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579, вуглецем або щонайменше з одним із Rb, Rca або «Application Of Bioisosterism To New Drug Design»; RCb, де кожний із них заміщений щонайменше акZhao, Huaxue Tongbao, 1995, p.34-38, "Bioisosteric тивованою карбоновою кислотою, з утворенням 5Replacement And Development Of Lead Compounds 7-членного циклу; або In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, Rb заміщений первинною або вторинною заp.105-109, "Theoretical Studies Applied To Drug хищеною аміногрупою, яка після відщеплення заDesign: ab initio Electronic Distributions In хисної групи може взаємодіяти з *ab- або *dbBioisosteres"]. Прикладами відповідних кислотних вуглецем або щонайменше з одним із Raa, Rca або біоізостер є групи -C(=O)-NHOH, -C(=O)-СН2ОН, RCb, де кожний із них заміщений щонайменше акC(=O)-CH2SH, -C(=O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, тивованою карбоновою кислотою, з утворенням 5алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсуль7-членного циклу; фонілкарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, або N-метоксикарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2Rca та RCb, незалежно, заміщені первинною діон, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або залишки або вторинною захищеною аміногрупою, яка після гетероциклічних фенолів, такі як 3відщеплення захисної групи може взаємодіяти з гідроксиізоксазоліл та 3-гідрокси-1-метилпіразоліл. *ab- або *db-вуглецем або щонайменше з одним із Термін "кислотна функціональна група" ознаRaa, Rb, Rca, Rcb або Rda, де кожний із них заміщечає групу, в якій є кислотний водень. "Відповідні ний щонайменше активованою карбоновою кислозахищені похідні" є похідними, де кислотний атом тою, з утворенням 5-7-членного циклу; або водню замінений відповідною захисною групою, Rda заміщений первинною або вторинною заяка блокує або захищає кислотну функціональну хищеною аміногрупою, яка після відщеплення загрупу в той час, коли здійснюються взаємодії за хисної групи може взаємодіяти щонайменше з одучастю інших функціональних груп сполуки. Такі ним із Rca або Rcb, де кожний із них заміщений захисні групи добре відомі фахівцям у цій області щонайменше активованою карбоновою кислотою, техніки, причому вони широко застосовуються при з утворенням 5-7-членного циклу, захисті карбоксильних груп в області пеніциліну та за умови, що коли Raa заміщений первинною цефалоспорину, як описано в патентах США №№ або вторинною захищеною аміногрупою, яка після 3840556 та 3719667, включених у даний опис у відщеплення захисної групи може взаємодіяти з якості посилань. Про відповідні захисні групи [див. Rb, заміщеним, щонайменше, активованою карбоу T.W. Green and P.G.M. Wuts y "Protective Groups новою кислотою, тоді Raa є іншою групою, ніж заin Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]. міщена аліфатична група, Прикладами кислотних функціональних груп є каякий включає рбоксил (і кислотні біоізостери), гідрокси, меркапто взаємодію таких чотирьох сполук: та імідазол. Прикладами захисних груп для карбокарбонільної сполуки формули: кислотних груп є складноефірні групи, такі як метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, заміщений і незаміщений фенацил, 2,2,2трихлоретил, трет-бутил, цинаміл, діалкіламіноалкіл (наприклад, диметиламіноетил і т.п.), триметилсиліл і подібні групи, та аміди і гідразиди, які включають Ν,Ν-диметил, 7-нітроіндоліл, гідразид, N-фенілгідразид, нижчий (С1-С8)алкіл (наприклад, аміну формули : NHaRb, метил, етил або трет-бутил і т.п.); та їхні заміщені ізонітрилу формули: NCRda та похідні, такі як алкоксибензильні або нітробензикислоти формули: RaCO2H, льна групи і т.п.; алканоїлоксиалкільні групи, такі з утворенням N-[(аліфатична або ароматична як півалоїлоксиметил або пропіонілоксиметил і група)карбоніл)]-2-аміноацетаміду, та Nт.п.; ароїлоксиалкіл, такий як бензоїлоксиетил і [(аліфатична або ароматична група)карбоніл)]-2т.п.; алкоксикарбонілалкіл, такий як метоксикарбоаміноацетаміду. Винахід також відноситься до нілметил, циклогексилоксикарбонілметил і т.п.; способу циклізації N-(аліфатична або ароматична алкоксикарбонілоксиалкіл, такий як третгрупа)карбоніл)]-2-аміноацетаміду до циклічної бутоксикарбонілоксиметил і т.п.; алкоксикарбонісполуки, обраної з групи, що складається з похідламіноалкіл, такий як третного 1,4-бензодіазепін-2,5-діону, похідного дикетоRd являє собою 45 75024 46 бутоксикарбоніламінометил і т.п.; алкіламінокарде алкеніл має вказані нижче значення. боніламіноалкіл, такий як метиламінокарбоніламіТермін "алкеніл" означає аліфатичну вуглевонометил і т.п.; алканоїламіноалкіл, такий як ацетидневу групу, що містить вуглець-вуглецевий поламінометил і т.п.; гетероциклілкарбонілоксиалкіл, двійний зв'язок, і така група може бути лінійною такий як 4-метилпіперазинілкарбонілоксиметил і або розгалуженою з 2-15 атомами вуглецю в лант.п.; діалкіламінокарбонілалкіл, такий як диметицюзі. Кращі алкенільні групи містять від 2 до 12 ламінокарбонілметил і т.п.; (5-(нижчий алкіл)-2атомів вуглецю в ланцюзі; а більш кращі - від 2 до оксо-1,3-діоксолен-4-іл)алкіл, такий як (5-трет5 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужені" ознабутил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил і т.п.; та (5чає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, феніл-2-оксо-1,3-ди-оксолен-4-іл)алкіл, такий як (5таких як метил, етил або пропіл, приєднані до ліфєніл-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метил і т.п. нійного алкенільного ланцюга. "Нижчий алкеніл" Термін "ацил" означає Η-CO- або алкіл-СОозначає, що в ланцюзі, який може бути лінійним групу, де алкільна група має вказані тут значення. або розгалуженим, є від 2 до 4 атомів вуглецю. Кращий ацил містить нижчий алкіл. Прикладами Алкенільна група може бути заміщена одним або ацильних груп є форміл, ацетил, пропаноїл, 2декількома "замісниками для алкенільної групи", метилпропаноїл, трет-бутилацетил, бутаноїл і паякі можуть бути однаковими або різними, і до яких льмітоїл. відносяться галоген, алкенілокси, циклоалкіл, ціаТермін "аліфатичний" ("аліфатична група") но, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралозначає радикал, утворений від неароматичного кокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетеС-Н-зв'язку за допомогою видалення атома водню. роаралкілокси, гетероцикліл, Аліфатичний радикал також може бути заміщений гетероциклілалкілокси, алкоксикарбоніл, аралкокдодатковими аліфатичними або ароматичними сикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або Υ1Y2Ν-, радикалами, що мають вказані тут значення. ХаY1Y2NCO- або Y1Y2NSO2-, де Υ1 і Υ2, незалежно, рактерними аліфатичними групами є алкіл, алкеявляють собою водень, алкіл, арил, аралкіл або ніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикгетероаралкіл, або, у випадку, коли замісником є ліл, гетероцикленіл, аралкеніл, аралкілоксиалкіл, Υ1Y2Ν-, один із Υ1 та Υ2 може являти собою ацил аралкілоксикарбонілалкіл, аралкіл, аралкініл, араабо ароїл, які мають вказані тут значення, а інший лкілоксиалкеніл, гетероаралкеніл, гетероаралкіл, з Υ1 та Υ2 має значення, вказані вище, або, у вигетероаралкілоксиалкеніл, гетероаралкілоксиалкіл, падку, коли замісником є Υ1Y2CO- або Υ1Y2SO2-, Υ1 гетероаралкініл, конденсований арилциклоалкіл, і Υ2 також можуть бути взяті разом з атомом Ν, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсочерез який Υ1 і Υ2 зв'язані, з утворенням 4-7ваний арилциклоалкеніл, конденсований гетероачленного гетероциклілу або гетероцикленілу. Пририлциклоалкеніл, конденсований арилгетероциккладами алкільних груп є метил, трифторметил, ліл, конденсований гетероарилгетероцикліл, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, нконденсований арилгетероцикленіл, конденсовапропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3ний гетероарилгетероцикленіл і подібні описані тут пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикаргрупи, що необов'язково є заміщеними, у тому чибонілетил, бензилоксикарбонілметил та піридилслі, приєднаними безпосередньо до твердого носія метилоксикарбонілметил. Прикладами алкеніль(смола) або приєднані до твердого носія через них груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, лінкер. Використовуваний тут термін «аліфатич3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, ний» також охоплює залишкову, не карбоксильну циклогексилбутеніл та деценіл. частину природних або штучних амінокислот, ви"Алкенілокси" означає групу алкеніл-О-, де алзначення яких дається нижче. кенільна група має вказані вище значення. ПрикТермін "ароматичний" ("ароматична група") ладами алкенілоксигруп є алілокси та 3означає радикал, утворений від ароматичного бутенілокси. зв'язку С-H за допомогою видалення атома водню. "Алкенілоксиалкіл" означає алкеніл-О-алкільну Ароматична група включає як арильні, так і гетегрупу, де алкільна та алкенільна групи мають вкароарильні цикли, що мають вказані тут значення. зані нижче значення. Арильний або гетероарильний цикл може бути "Алкокси" означає групу алкіл-О-, де алкільна додатково заміщений іншими аліфатичними або група має вказані нижче значення. Прикладами ароматичними радикалами, що мають вказані тут алкоксигруп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопрозначення. Характерними ароматичними групами є покси, н-бутокси та гептокси. арил, конденсований циклоалкеніларил, конден"Алкоксиалкіл" означає групу алкіл-О-алкіл-, сований циклоалкіларил, конденсований гетероде алкільні групи незалежно мають вказані нижче цикліларил, конденсований гетероцикленілурил, значення. Прикладами алкоксиалкільних груп є гетероарил, конденсований циклоалкілгетероарил, метоксиетил, етоксиметил, н-бутоксиметил та циконденсований циклоалкенілгетероарил, конденклопентилметоксиетил. сований гетероцикленілгетероарил, конденсова"Аміноімінометил" означає групу NH2C(=NH)-. ний гетероциклілгетероарил та подібні групи, опиВідомо, що така група може містити одну або дві сані вище, що є необов'язково заміщеними, захисні групи з утворенням, наприклад, (алкоксивключаючи безпосередньо приєднані до твердого карбоніламіно)імінометильних та (алкоксикарбоніносія (смоли) або приєднані до твердого носія челаміно)алкоксикарбонілімінометильних груп. рез лінкер. "Алкоксикарбоніл" означає групу алкіл-О-СО-, "Ациламіно" являє собою групу ацил-NH-, де де алкільна група має вказані нижче значення. ацил має вказані вище значення. Прикладами алкоксикарбонільних груп є метоксиТермін "алкеноїл" означає групу алкеніл-СО-, карбоніл, етоксикарбоніл та трет-бутоксикарбоніл. 47 75024 48 "Алкоксикарбонілалкіл" означає групу алкіл-Оалкільна група має вказані вище значення. КраСО-алкіл-, де алкільні групи мають вказані нижче щими групами є групи, де алкільна група являє значення. Переважними групами є метокси- та собою нижчий алкіл. етоксикарбонілметил і -карбонілетил. "Алкілсульфоніл" означає групу алкіл-SО2-, де Термін "алкіл" означає аліфатичну вуглеводалкільна група має вказані вище значення. Краневу групу, що може бути лінійною або розгалужещими групами є групи, де алкільна група являє ною і містить від 1 до 20 атомів вуглецю в ланцюзі. собою нижчий алкіл. Кращі алкільні групи містять від 1 до 12 атомів "Алкілсульфонілкарбамоїл" означає групу Алвуглецю в ланцюзі. "Розгалужені" означає, що одкіл-SО2-NH-С(=О)-, де алкільна група має вказані на або декілька нижчих алкільних груп, таких як вище значення. Кращими алкілсульфонілкарбамометил, етил або пропіл, приєднані до лінійного їльними групами є групи, де алкільна група являє алкільного ланцюга. "Нижчий алкіл" означає, що в собою С1-4-алкіл. ланцюзі, який може бути лінійним або розгалуже"Алкілтіо" означає групу алкіл-S-, де алкільна ним, міститься від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкіл група має вказані вище значення. Прикладами може бути заміщений одним або декількома "заміалкілтіогруп є метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо та сниками для алкільної групи", які можуть бути одгептилтіо. наковими або різними, і включають галоген, алке"Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу нілокси, циклоалкіл, ароїл, ціано, гідрокси, групу, що містить потрійний вуглець-вуглецевий алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокзв'язок, і така група може бути лінійною або розгаси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, луженою і містити від 2 до 15 атомів вуглецю в аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, алкілланцюзі. Кращі алкінільні групи містять від 2 до 12 фосфонат, гетероаралкілокси, гетероцикліл, конатомів вуглецю в ланцюзі; та більш кращі - від 2 до денсований гетероарилциклоалкеніл, конденсова4 атомів вуглецю в ланцюзі. "Розгалужені" ознаний гетероарилциклоалкіл, конденсований чає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, гетероарилгетероцикленіл, конденсований гетеротаких як метил, етил або пропіл, приєднаний до арилгетероцикліл, конденсований арилциклоалкелінійного алкінільного ланцюга. "Нижчий алкініл" ніл, конденсований арилциклоалкіл, конденсоваозначає, що в ланцюзі, який може бути лінійним ний арилгетероцикленіл, конденсований або розгалуженим, міститься від 2 до 4 атомів вугарилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарлецю. Алкінілна група може бути заміщена одним боніл, (алкоксикарбоніламіно)імінометил, (алкокабо декількома "замісниками для алкінільної грусикарбоніл-аміно)алкоксикарбонілімінометил, гепи", які можуть бути однаковими або різними, до тероаралкілоксикарбоніл або Υ1Y2Ν-, Υ1Y2NCOяких відносяться галоген, алкенілокси, циклоалкіл, 1 2 1 2 або Υ Y NSС2-, де Υ і Υ , незалежно, представціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, ляють собою водень, алкіл, арил, гетероарил, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, аралкіл або гетероаралкіл, або, у випадку, коли гетероаралкілокси, гетероцикліл, гетероциклілалзамісником є Υ1Y2Ν-, один із Υ1 та Υ2 може являти кілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетесобою ацил, алкоксикарбоніл або ароїл, що мають роаралкілоксикарбоніл або Υ1Y2Ν-, Υ1Y2NSO- або 1 2 вказані вище значення, а інший з Υ та Y мaє знаΥ1Y2NSО2-, де Υ1 і Υ2, незалежно, являють собою чення, вказані вище, або, у випадку, коли замісниводень, алкіл, арил, аралкіл або гетероаралкіл, ком є Υ1Y2CO- або Υ1Y2NSO2-, Υ1 і Υ2 також можуть або, у випадку, коли замісником є Υ1Y2Ν-, один із 1 2 бути взяті разом з атомом Ν, через який Υ та Υ Υ1 та Υ2 може являти собою ацил або ароїл, що зв'язані, із утворенням 4-7-членного гетероциклілу мають вказані вище значення, а інший з Υ1 та Υ2 або гетероцикленілу. має значення, вказані вище, або, у випадку, коли Прикладами алкільних груп є метил, трифторзамісником є Υ1Y2NCO- або Υ1Y2NSO2-, Υ1 і Υ2 таметил, циклопропілметил, циклопентилметил, кож можуть, будучи взятими разом з атомом Ν, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, нчерез який Υ1 і Υ2 зв'язані, утворювати 4-7-членний пентил, н-ноніл, децил, 3-пентил, метоксиетил, гетероцикліл або гетероцикленіл. Прикладами карбоксиметил, метоксикарбонілетил, бензилоксиалкільних груп є метил, трифторметил, циклопрокарбонілметил та піридилметилоксикарбонілмепілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізоптил. Кращими замісниками для алкільної групи є ропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, конденсований арилциклоалкеніл, ціано, конденметоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілесований арилциклоалкіл, аралкілтіо, Υ1Y2N-, тил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилокΥ1Y2CO-, конденсований арилгетероцикленіл, консикарбонілметил. Прикладами алкінільних груп є денсований арилгетероцикліл, гідрокси, гетероциетиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3кліл, аралкокси, алкоксикарбоніл, алкілтіо, арилокметилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл та деси, ароїл, гетероароїл, арилсульфоніл. циніл. гетероарилтіо, алкілфосфонат, алкілсульфоніл, "Алкінілокси" означає групу алкініл-О-, де алкі(алкоксикарбоніламіно)імінометил, (алкоксикарбонільна група має вказані вище значення. Прикланіламіно)алкоксикарбонілімінометил та циклоалдами алкінілоксигруп є пропінілокси та 3кіл. бутинілокси. "Алкілкарбамоїл" означає групу алкіл-NH-CO-, Термін "амінокислота" означає амінокислоту, де алкільна група має вказані вище значення. обрану з групи, що складається з описаних нижче "Алкілфосфонат" означає групу (алкілО)2Р=О-, природних і штучних амінокислот. Кращими аміноде алкільні групи є незалежними одна від одної і кислотами є амінокислоти, які містять мають вказані вище значення. аміногрупу. Амінокислоти можуть бути нейтраль"Алкілсульфініл" означає групу алкіл-SO-, де ними, позитивними або негативними, залежно від 49 75024 50 замісників у бічному ланцюзі. "Нейтральна амінов техніці для захисту груп від небажаної взаємодії кислота" означає амінокислоту, що містить незапід час синтезу, і відомо багато таких захисних ряджені замісники в бічному ланцюзі. Прикладами груп, [див., наприклад, роботу Т.Н. Green and нейтральних амінокислот є аланін, валін, лейцин, P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіоSynthesis, 2nd edition, John Viley & Sons, New York нін, гліцин, серин, треонін і цистеїн. "Позитивною (1991)], включену в даний опис у якості посилання. амінокислотою" називається амінокислота, в якій Кращими захисними групами для аміногрупи є замісники в бічному ланцюзі заряджені позитивно ацил, що включає форміл, ацетил, хлорацетил, при фізіологічному рН. Прикладами позитивних трихлорацетил, о-нітрофенілацетил, оамінокислот є лізин, аргінін і гістидин. "Негативною нітрофеноксиацетил, три-фторацетил, ацетоацеамінокислотою" називається амінокислота, в якій тил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, о-нітроциннамоїл, замісники в бічному ланцюзі заряджені негативно піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл при фізіологічному рН. Прикладами негативних та подібні групи, і ацилокси, що включає метоксиамінокислот є аспарагінова кислота та глутамінова карбоніл, 9-флуоренілметоксикарбоніл, 2,2,2трифторетоксикарбоніл, 2кислота. Кращими амінокислотами є триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, амінокислоти. Прикладами природних амінокислот алілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), є ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, ме1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксикартіонін, гліцин, серин, треонін, цистеїн, тирозин, боніл (CBZ), п-нітробензилоксикарбоніл, 2,4аспарагін, глутамін, лізин, аргінін, гістидин, аспадихлорбензилоксикарбоніл та подібні групи. рагінова кислота та глутамінова кислота. Термін "лабільна під дією кислоти захисна "Штучною амінокислотою" називається аміногрупа для аміногрупи" означає захисну групу для кислота, для якої не існує нуклеотидного кодону. аміногрупи, значення якої вказані вище, та яка Прикладами штучних амінокислот є, наприклад, Dлегко видаляється за допомогою обробки кислоізомери природних -амінокислот, зазначених витою, залишаючись у той ж час відносно стійкою ще; Aib (аміномасляна кислота), Aib (3стосовно інших реагентів. Кращими лабільними під аміноізомасляна кислота), Nva (норвалін), -Ala, дією кислоти захисними групами для аміногрупи є Aad (2-аміноадипінова кислота), Aad (3трет-бутоксикарбоніл (БОС) та 2-(4аміноадипінова кислота), Abu (2-аміномасляна біфеніл)ізопропоксикарбоніл. кислота), Gaba ( -аміномасляна кислота), Аср (6Термін "лабільна під дією основи захисна груамінокапронова кислота), Dbu (2,4-діаміномасляна па для аміногрупи" означає захисну групу для амікислота), -амінопімелінова кислота, TMSA (триногрупи, значення якої вказані вище, і яка легко метилсиліл-Ala), аIIе (алоізолейцин), Nle (норлейвидаляється за допомогою обробки основою, зацин), трет-Leu, Cit (цитрулін), Orn, Dpm (2,2'лишаючись у той же час відносно стійкою стосовно діамінопімелінова кислота), Dpr (2,3інших реагентів. До кращих лабільних під дією діамінопропіонова кислота), - або -Nal, Cha (циоснови захисних груп для аміногрупи відноситься клогексил-АIа), гідроксипролін, Sar (саркозин) та 9-флуоренілметоксикарбоніл (FMOC). подібні кислоти; циклічні амінокислоти; Ν- Термін "лабільна при гідруванні захисна група алкіловані амінокислоти, такі як MeGly (Ν- для аміногрупи" означає захисну групу для аміногметилгліцин), EtGly (Ν- -етилгліцин) та EtAsn (Ν- рупи, значення якої вказані вище, що легко видаетиласпарагін); та амінокислоти, в яких -вуглець ляється за допомогою гідрування, залишаючись у має два замісники в бічному ланцюзі. Назви притой же час відносно стійкою стосовно інших реагеродних та штучних амінокислот та їхніх залишків, нтів. Кращою лабільною при гідруванні захисною використовувані тут, відповідають угоді по назвах, групою для аміногрупи є бензилоксикарбоніл запропонованій Комісією з номенклатури в органі(CBZ). чній хімії ІЮПАК та Комісією з номенклатури в біоТермін "лабільна при гідруванні захисна група хімії ІЮ-ПАК-ІЮБ, викладеному в ["Nomenclature of для кислотної групи" означає захисну групу для -Amino Acids (Recommendations, 1974)", кислотної групи, значення якої вказані вище, що Biochemistry, 14(2), (1975)]. У випадку, коли назви легко видаляється за допомогою гідрування, зата абревіатури амінокислот і їхніх залишків, виколишаючись у той же час відносно стійкою відносно ристовувані в даному описі і прикладеній формулі інших реагентів. Кращою лабільною при гідруванні винаходу, відрізняються від зазначених назв, назахисною групою для кислотної групи є бензил. зви та абревіатури, що відрізняються будуть пояс"Аналог" означає сполуку, яка включає хімічно нюватися. модифіковану форму певної сполуки або класу Термін "бічні ланцюги амінокислоти" означасполук, яка зберігає властивості фармацевтичної ють замісники, що знаходяться при атомі вуглецю та/або фармакологічної активності зазначеної між аміно- та карбоксигрупами в -амінокислотах. сполуки або класу. Приклади "відповідних захищених похідних" бічних "Аралкеніл" означає арилалкеиільну групу, де ланцюгів амінокислот [див. в T.W. Green and арил і алкеніл мають вказані вище значення. КраP.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic щі аралкеніли містять нижчу алкенільну групу. Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]. Прикладом аралкенільної групи є 2-фенілетеніл. "Група, що захищає аміногрупу" означає групу, "Аралкокси" означає групу аралкіл-О-, де аращо легко видаляється, і яка, як відомо в техніці, лкільна група має вказані нижче значення. Прикзахищає аміногрупи від небажаної взаємодії під ладами аралкоксигрупи є бензилокси та 1- або 2час синтезу і видаляється селективно. Застосунафталінметокси. вання захисних груп для аміногрупи добре відомо "Аралкоксиалкіл" означає аралкіл-О-алкільну 51 75024 52 групу, де аралкільна та алкільна групи мають вка5-6 атомів у циклі. Конденсований арилциклоалкезані вище значення. Прикладом аралкоксиалкільніл може приєднуватися через будь-який здатний ної групи є бензилоксиетил. до цього атом своєї циклічної системи. Конденсо"Аралкоксикарбоніл" означає групу аралкіл-Ований арилциклоалкеніл необов'язково може бути СО-, де аралкільна група має вказані нижче зназаміщений одним або декількома замісниками для чення. Прикладом аралкоксикарбонільної групи є циклічної системи, де термін "замісники для циклібензилоксиетилкарбоніл. чної системи" має вказане вище значення. Харак"Аралкоксикарбонілалкіл" означає аралкілтерними конденсованими арилциклоалкенілами є ООС-алкільну групу, де алкільна та аралкільна 1,2-дигідронафтилен, інден та подібні систем. групи мають вказані вище значення. Кращими груТермін "конденсований арилциклоалкіл" ознапами є бензилоксиметил та -етил. чає сконденсовані арил і циклоалкіл, що мають "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену вказані тут значення. однією або декількома арильними групами, де Кращими конденсованими арилциклоалкілами арил та алкіл мають вказані вище значення. Кращі є групи, де арил являє собою феніл, а циклоалкіл аралкільні групи містять нижчу алкільну групу. складається з 5-6 атомів у циклі. Конденсований Прикладами аралкільних груп є бензил, 2,2арилциклоалкіл може приєднуватися через будьдифенілетил, 2,2-дифенілметил, 2-фенетил та який здатний до цього атом своєї циклічної систенафталінметил. ми. Конденсований арилциклоалкіл необов'язково "Аралкіламіно" означає групу арилалкіл-NH-, може бути заміщений одним або декількома заміде арил та алкіл мають вказані вище значення. сниками для циклічної системи, де термін "заміс"Аралкілоксиалкеніл" означає аралкіл-Оники для циклічної системи" має вказане вище алкенільну групу, де аралкільна та алкенільна грузначення. Характерними конденсованими арилципи мають вказані вище значення. Прикладом араклоалкілами є 1,2,3,4-тетрагідронафтил, 5,6,7,8лкілоксиалкенільної групи є 3-бензилоксиаліл. тетрагідронафт-1-іл і подібні системи. Кращим "Аралкілсульфоніл" означає групу аралкілконденсованим арилциклоалкілом є інданіл. SО2-, де аралкільна група має вказані вище знаТермін "конденсований арилгетероцикленіл" чення. означає сконденсовані арил і гетероцикленіл, що "Аралкілсульфініл" означає групу аралкіл-SO-, мають вказані тут значення. Кращими конденсоваде аралкільна група має вказані вище значення. ними арилгетероцикленілуми є групи, де арил яв"Аралкілтіо" означає групу аралкіл-S-, де араляє собою феніл, а гетероцикленіл складається з лкільна група має вказані вище значення. Прикла5-6 атомів у циклі. Конденсований арилгетероцикдом аралкілтіо групи є бензилтіо. леніл може приєднуватися через будь-який здат"Ароїл" означає групу арил-СО-, де арильна ний до цього атом своєї циклічної системи. Визнагрупа має вказані нижче значення. Прикладами чення аза, окса або тіа перед гетероцикленільною цієї групи є бензоїл та 1- і 2-нафтоїл. частиною конденсованого арилгетероцикленілу "Ароїламіно" означає групу ароїл-NH-, де ароозначають, що в циклі є присутнім щонайменше їл має вказані вище значення. атом азоту, кисню або сірки, відповідно. Конденсо"Арил" означає ароматичну моноциклічну або ваний арилгетероцикленіл необов'язково може поліцикличну ядерну систему з 6-14 атомів вуглебути заміщений одним або декількома замісникацю, переважно - із 6-10 атомів вуглецю. Арил є ми для циклічної системи, де термін "замісники необов'язково заміщений одним або декількома для циклічної системи" має вказане вище значен"замісниками для циклічної системи", які можуть ня. Атом азоту конденсованого арилгетероциклебути однаковими або різними і мають вказані вище нілу може бути основним атомом азоту. Атом азозначення. Характерними арильними групами є ту або сірки в гетероцикленільной частині феніл або нафтил або заміщені фенільні або нафконденсованого арилгетероцикленілу також, нетильні групи. Кращими арильними групами є феніл обов'язково, може бути окислений до відповідного або нафтил. N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду. Характерни"Аралкеніл" означає арилалкенільну групу, де ми конденсованими арилгетероцикленілуми є 3нарильна та алкенільна частини мають вказані виіндолініл, 1Н-2-оксохіноліл, 2н-1-оксоізохіноліл, ще значення. Кращі алкенільні групи містять С2-121,2-дигідрохінолініл, 3,4-дигідрохінолініл, індазоалкенільну частину. Прикладами аралкенільних ліл, 1,2-дигідроізохінолініл, бензотриазоліл, 3,4груп є стирил, 4-феніл-1,3-пентадієніл, 2,5дигідроізохінолініл та подібні групи. диметил-2-феніл-4-гексеніл. Термін "конденсований арилгетероцикліл" "Аралкініл" означає арилалкінільну групу, де означає сконденсовані арил і гетеррцикліл, що арильна та алкінільна частини мають вказані вище мають вказані вище значення. Кращими конденсозначення. Прикладами аралкінільних груп є феніваними арилгетероциклілами є групи, де арил явлацетилен та 3-фенілбут-2-иніл. ляє собою феніл, а гетероцикліл складається з 5-6 "Арилдіазо" означає арилазогрупу, де арильна атомів у циклі. Конденсований арилгетероцикліл група та азогрупа мають вказані вище значення. може приєднуватися через здатний до цього будь"Арилкарбамоїл" означає групу арил-NHCO-, який атом своєї циклічної системи. Визначення де арильна група має вказані вище значення. аза, окса або тіа перед гетероциклільной частиною Термін "конденсований аршщиклоалкеніл" конденсованого арилгетероциклілу означають, що означає сконденсовані арил і циклоалкеніл, що в циклі є присутнім щонайменше атом азоту, кисмають вказані вище значення. Кращими конденсоню або сірки, відповідно. Конденсований арилгеваними арилциклоалкенілами є групи, де арил тероцикліл необов'язково може бути заміщений являє собою феніл, а циклоалкеніл складається з одним або декількома замісниками для циклічної 53 75024 54 системи, де термін "замісники для циклічної сис"Циклоалкокси" означає групу циклоалкіл-О-, теми" має вказане вище значення. Атом азоту де циклоалкільна група має вказані вище значенконденсованого арилгетероциклілу може бути осня. Прикладами циклоалкоксигруп є циклопентиновним атомом азоту. Атом азоту або сірки в гетелокси та циклогексилокси. роциклільной частині конденсованого арилгетеро"Циклоалкіл" означає неароматичну моно- або циклілу також, необов'язково, може бути поліциклічну систему з 3-10 атомами вуглецю. окислений до відповідного N-оксиду, S-оксиду або Кращим розміром кілець такої циклічної системи є S,S-діоксиду. Характерними кращими конденсова5-6 атомів у кільці. Циклоалкіл необов'язково заними арилгетероциклільними системами є індоліміщений одним або декількома "замісниками для ніл, фталімід, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4циклічної системи", що можуть бути однаковими тетрагідрохінолін, 1Н-2,3-дигідроізоіндол-2-іл, 2,3або різними і мають вказані вище значення. Харадигідробенз[f]ізоіндол-2-іл, 1,2,3,4ктерними моноциклічними циклоалкілами є циклотетрагідробенз[g]ізохінолін-2-іл, 1,3-бензодіоксол пропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил і та подібні групи. подібні групи. Характерними поліциклічними цик"Арилокси" означає групу арил-О-, де арильна лоалкілами є 1-декалін, норборніл, адамант-(1група має вказані вище значення. Прикладами або 2)-іл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептан та подітаких груп є фенокси та 2-нафтилокси. бні групи. Кращими замісниками для циклічної сис"Арилоксиалкіл" означає арил-О-алкільну грутеми у випадку циклоалкілу є алкіл, аралкокси, пу, де арильна та алкільна групи мають вказані амідино, гідрокси або група Υ1Y2Ν-, що має вказані вище значення. Прикладом арилоксиалкільної вище значення. групи є феноксипропіл. "Циклоалкілкарбоніл" означає групу циклоал"Арилоксиалкеніл" означає арил-О-алкенільну кіл-СО-, де циклоалкіл має вказані вище значення. групу, де арильна та алкенільна групи мають вкаПрикладом циклоалкілкарбонільной групи є цикзані вище значення. Прикладом арилоксиалкенілопропілкарбоніл. льної групи є феноксиаліл. "Циклоалкеніл" означає неароматичну моно"Арилоксикарбоніл" означає групу арил-О-СО-, або поліциклічну систему з 3-10 атомами вуглецю, де арильна група має вказані вище значення. Припереважно - із 5-10 атомами вуглецю, що містить кладами арилоксикарбонільних груп є феноксикащонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний рбоніл і нафтоксикарбоніл. зв'язок. Кращим розміром кілець такої циклічної "Арилоксикарбонілалкіл" означає арил-О-ОСсистеми є 5-6 атомів у кільці. Циклоалкеніл необоалкільну групу. Кращими групами є феноксикарбов'язково заміщений одним або декількома "заміснілметил та -етил. никами для циклічної системи", що можуть бути "Арилсульфоніл" означає групу арил-SО2-С де однаковими або різними, і які мають вказані тут арильна група має вказані вище значення. значення. Характерними моноциклічними циклоа"Арилсульфініл" означає групу арил-SO-, де лкенілами є циклопентеніл, циклогексеніл, циклоарильна група має вказані вище значення. гептеніл і подібні групи. Характерним поліцикліч"Арилтіо" означає групу арил-S-, де арильна ним циклоалкенілом є норборніленіл. Кращими група має вказані вище значення. Прикладами замісниками для циклічної системи у випадку цикарилтіогруп є фенілтіо та нафтилтіо. лоалкенілу є амідино або група Υ1Y2Ν-, що має Термін "основний атом азоту" означає sp2 або вказані вище значення. sp3 гібридизований атом азоту, що має незв'язану "Похідне" означає хімічно модифікована спопару електронів, і який здатний приєднувати пролуку, де модифікація вважається звичайною для тон. Прикладами груп із присутнім основним аторядового фахівця в області хімії, таке як ефір або мом азоту є необов'язково заміщені іміногрупи, амід кислоти, сполука з захисними групами, такинеобов'язково заміщені аміногрупи і необов'язково ми як бензильна група у випадку спирту або тіолу, заміщені амідиногрупи. та трет-бутоксикарбонільна група у випадку аміну. "Карбамоїл" означає групу NH2-CO-. "Діазо" означає двовалентний радикал -N=N-. "Карбокси" означає групу НО(О)С- (карбонова Термін "ефективна кількість" означає кількість кислота). сполуки або композиції згідно з даним винаходом, "Карбоксиалкіл" означає НООС-алкільну групу, ефективна для одержання потрібної лікувальної де алкільна група має вказані вище значення. дії. Кращими групами є карбоксиметил та карбоксиеТерміном "електронодонорна група" буде позтил. начатися група, що вивільняє або віддас електроВираз "споулки винаходу" і рівноцінні вирази ни в більшому ступені, ніж водень, якщо він запризначені для позначення всіх сполук загальної ймав би таке ж положення в молекулі, [див. J. формули (І) і сполук формули (II), описаних вище, і March, Advanced organic Chemistry, 3rd Ed., John ці вирази включають проліки, фармацевтично Wiley & sons, p.238 (1985)]. Групи такого типу добприйнятні солі та сольвати, наприклад, гідрати, де ре відомі в техніці. Прикладами є алкіл, аралкіл, це дозволяє контекст. Аналогічно, згадування циклоалкіл, гетероаралкіл, гетероарил або гетеропроміжних сполук, вказані вони самі у формулі цикліл. винаходу або ні, передбачає включення їхніх соТермін "композиції для назального або інгалялей та сольватів, де це дозволяє контекст. Для ційного введення" означає композиції, що знахоясності, коли контекст дозволяє, у тексті наводятьдяться у формі, яка придатна для введення їх пася конкретні приклади, але ці приклади є чисто цієнту назальним способом або за допомогою ілюстративними і не призначені для виключення інгаляції. Композиція може містити носій у формі інших прикладів, коли це допускає контекст. порошку з розміром часток, наприклад, в інтервалі 55 75024 56 1-500мк (у тому числі, часток із розміром в інтертой або інший бар'єр. Такі пенетранти взагалі вівалі від 20 до 500мк із кроком 5мк, наприклад, домі в техніці, і до них відносяться, наприклад, у 30мк, 35мк і т.д.). Придатними композиціями, де випадку введення через слизові оболонки, солі носій є рідиною, для введення, наприклад, у вижовчних кислот і похідні фузидової кислоти. Крім гляді назального спрея або крапель у ніс, є водні того, для полегшення проникнення можна викориабо масляні розчини активного інгредієнта. Компостовувати поверхнево-активні речовини. Введення зиції, що підходять для аерозольного введення, крізь слизові оболонки можна здійснити при застоможна одержати звичайними способами, і їх можсуванні, наприклад, назальних спреїв або супозина застосовувати з іншими лікувальними засобаторіїв. У випадку перорального введення сполуки ми. Інгаляційну терапію легко здійснити за допомовводять до складу звичайних форм для пероральгою дозуючих інгаляторів. ного введення, таких як капсули, таблетки і тоніТермін "композиції, що підходять для пероразуючі засоби. льного введення" означає композиції, що знахоТермін "композиції, що підходять для місцеводяться у формі, придатній для перорального ввего застосування" означає композиції, що знаходення пацієнту. Композиції можуть знаходитися у дяться у формі, що підходить для місцевого застовигляді окремих форм, таких як капсули, саше або сування пацієнтом. Композиції можуть таблетки, кожна з який містить попередньо встазнаходитися у формах мазей, помад, порошків, новлену кількість активного інгредієнта; у вигляді спреїв і препаратів для інгаляції, гелів (на водній порошку або гранул; у вигляді розчину або суспенабо спиртовій основі), кремів для місцевого застозії у водній рідині або в неводній рідині; або у висування, як правило, відомих у техніці, або їх ввогляді рідкої емульсії типу "масло у воді" або "вода дять у матричну основу для застосування у вигляв маслі". Активний інгредієнт також може знаходиді пластирів, що може дозволити регулювати тися в болюсе, електуарії або пасті. вивільнення сполуки з проходженням крізь шкірТермін "композиції, що підходять для парентений бар'єр. Коли композицію одержують у вигляді рального введення" означає композиції, що знахомазі, активні інгредієнти можна використовувати дяться у формі, придатній для парентерального або з парафіновою основою для мазі, або з основведення пацієнту. Композиції є стерильними і вою для мазі, що змішується з водою. В іншому включають емульсії, суспензії, водні і неводні розваріанті активні інгредієнти можна ввести до склачини для ін'єкцій, що можуть містити суспендуючі ду крему з основою крему типу "масло у воді". До засоби та загусники, антиоксиданти, буфери, баккомпозицій, що підходять для місцевого застосутеріостатичні фактори та розчинені речовини, що вання в області очей, відносяться очні краплі, де додають композиції ізотонічність із кров'ю можлиактивний інгредієнт розчинений або суспендовавого пацієнта і такі, що відповідним чином встаноний у відповідному носії, особливо, у водному розвлюють її рН. чиннику для активного інгредієнта. До композицій, Термін "композиції, що підходять для ректальщо підходять для місцевого застосування в обласного введення" означає композиції, що знаходятьті рота, відносяться льодяники, які містять актився у формі, придатній для ректального введення ний інгредієнт у коригентній основі, як правило, у пацієнту. Композиції, переважно, знаходяться у сахарозі та аравійській камеді або трагаканті; пасформі супозиторіїв, які можна одержати за допотилки, які містять активний інгредієнт в інертній могою змішування сполук даного винаходу з відоснові, такій як желатин і гліцерин або сахароза та повідними ексципієнтами або носіями, які не виаравійська камедь; і зубні еліксири, які містять аккликають подразнення, такими як масло какао, тивний інгредієнт у відповідному рідкому носії. поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, що є Термін "композиції, що підходять для вагінатвердими при звичайній температурі, але рідкими льного застосування" означає композиції, що знапри температурі тіла і, отже, плавляться в порожходяться у формі, що підходить для вагінального нині прямої кишки або піхви, і вивільняють активвведення пацієнту. Композиції можуть знаходитиний компонент. ся у формах вагінальних супозиторіїв, тампонів, Термін "композиції, що підходять для системкремів, гелів, паст, пінок або спреїв, що містять, ного введення" означає композиції, що знаходятькрім активного інгредієнта, відповідні відомі в техся у формі, придатній для системного введення ніці носії. пацієнту. Композиції, переважно, вводять за допо"Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. могою ін'єкції, у тому числі, внутрішньом'язевої, Переважні фтор, хлор або бром, і особливо перевнутрішньовенної, інтраперитонеальної внутрішважні фтор або хлор. ньочеревної або підшкірної ін'єкції. Для ін'єкцій "Гетероаралкеніл" означає гетероарилалкенісполуки винаходу готують у вигляді рідких розчильну групу, де гетероарил і алкеніл мають вказані нів, переважно - у фізіологічно сумісних буферах, тут значення. Кращі гетероаралкеніли містять нитаких як розчин Хенка або розчин Рінгера. Крім жчі алкенільні групи. Прикладами гетероаралкенітого, сполуки можна приготувати у вигляді твердих льной групи є 4-піридилвініл, тієнілетеніл, піридикомпозицій і розчиняти їх або суспендувати безполетеніл, імідазолілетеніл та піразинілетеніл. середньо перед застосуванням. До них також від"Гетероаралкіл" означає гетероарилалкільну носяться ліофілізовані форми. Системне введення групу, де гетероарил і алкіл мають вказані тут знатакож можна здійснити крізь слизові оболонки або чення. Переважні гетероаралкіли містять нижчі крізьшкірним способом, або сполуки можна ввести алкільні групи. Приклади гетероаралкільної групи перорально. У випадку введення крізь слизові можуть включати тієнілметил, піридилметил, іміоболонки або крізьшкірно в композиції використодазолілметил та піразинілметил. вують відповідні пенетранти для проникнення крізь "Гетероаралкілокси" означає групу гетероара 57 75024 58 лкіл-О-, де гетероаралкільна група має вказані тут "Гетероарилдіазо" означає гетероарилдіазогзначення. Прикладом гетероаралкілоксигрупи є 4рупу, де гетероарильна група та азогрупа мають піридилметилокси. вказані тут значення. "Гетероаралкілоксиалкеніл" означає гетероаТермін "конденсований гетероарилциклоалкералкіл-О-алкенільну групу, де гетероаралкільна та ніл" означає сконденсовані гетероарил і циклоалалкенільна групи мають вказані тут значення. Прикеніл, що мають вказані тут значення. Кращими кладом гетероаралкілоксиалкенільної групи є 4конденсованими гетероарил-циклоалкенілами є піридилметилоксиаліл. групи, де гетероарил являє собою феніл, а цикло"Гетероаралкілоксиалкіл" означає гетероаралалкеніл складається з 5-6 атомів у циклі. Конденкіл-О-алкільну групу, де гетероаралкільна та алкісований гетероарилциклоалкеніл може приєднульна групи мають вказані тут значення. Прикладом ватися через будь-який здатний до цього атом гетероаралкілоксиалкільної групи є 4своєї циклічної системи. Визначення "аза"-, "окса"піридилметилоксиетил. або "тіа"- перед гетероарильною частиною кон"Гетероаралкініл" означає гетероарилалкінільденсованого гетероарилциклоалкенілу означають, ну групу, де гетероарильна та алкінільна групи що в циклі є присутнім, щонайменше, атом азоту, мають вказані тут значення. Кращі гетероаралкінікисню або сірки, відповідно. Конденсований гетели містять нижчі алкінільні групи. Прикладами героарилциклоалкеніл необов'язково може бути затероарилалкінільних груп є пірид-3-ілацетиленіл , міщений одним або декількома замісниками для хінолін-3-ілацетиленіл та 4-піридилетиніл. циклічної системи, де термін "замісники для циклі"Гетероароїл" означає групу гетероарил-СО-, чної системи" має вказане вище значення. Атом де гетероарильна група має вказані тут значення. азоту конденсованого гетероарилциклоалкенілу Прикладами таких груп є тіофеноїл, нікотиноїл, може бути основним атомом азоту. Атом азоту пірол-2-ілкарбоніл, 1- і 2-нафтоїл та піиридиноїл. гетероарильної частини конденсованого гетероа"Гетероарил" означає ароматичну моноциклічрилциклоалкенілу також, необов'язково, може бути ну або поліциклічну систему з 5-14 атомів вуглецю, окислений до відповідного N-оксиду. Характернипереважно - із 5-10 атомів вуглецю, в якій один ми конденсованими гетероарилциклоалкенілами є або декілька атомів у циклічній системі є гетерое5,6-дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6лементами, що відрізняються від вуглецю, напридигідрохіноксалініл, 5,6-дигідрохіназолініл, 4,5клад, атомами азоту, кисню або сірки. Кращий родигідро-1н-бензімідазоліл, 4,5змір кілець у циклічній системі становить 5-6 дигідробензоксазоліл та подібні групи. атомів у кільці. "Гетероарил" також може бути заТермін "конденсований гетероарилциклоалкіл" міщений одним або декількома "замісниками для означає сконденсовані гетероарил і циклоалкіл, циклічної системи", які можуть бути однаковими що мають вказані тут значення. Кращими конденабо різними і мають вказані тут значення. Визнасованими гетероарил-циклоалкілами є групи, де чення "аза"-, "окса"- або "тіа"- перед гетерарилом гетероарил містить 5-6 атомів у циклі та циклоалозначають, що в циклі є присутнім, щонайменше, кіл складається з 5-6 атомів у циклі. Конденсоваатом азоту, кисню або сірки, відповідно. Атом азоний гетероарилциклоалкіл може приєднуватися ту гетероарилу може бути основним атомом азоту, через будь-який здатний до цього атом своєї цика також, необов'язково, може бути окислений до лічної системи. Визначення "аза"-, "окса"- або відповідного N-оксиду. Характерними гетероари"тіа"- перед гетероарильною частиною конденсольними і заміщеними гетероарильними групами є ваного гетероарилциклоалкілу означають, що в піразиніл, фураніл, тієніл, піридил, піримідиніл, циклі присутній, щонайменше, атом азоту, кисню ізоксазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіаабо сірки, відповідно. Конденсований гетероарилзоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, піразоліл, циклоалкіл необов'язково може бути заміщений триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазиніл, хіноксаліодним або декількома замісниками для циклічної ніл, фталазиніл, імідазо[1,2-а]-піридин, імідазо[2,1системи, де термін "замісники для циклічної сисb]тіазоліл, бензофуразаніл, індоліл, азаіндоліл, теми" має вказане вище значення. Атом азоту бензімідазоліл, бензотієніл, хінолініл, імідазоліл, конденсованого гетероарилциклоалкілу може бути тієнопіридил, хіназолініл, тієнопіримідил, піролопіосновним атомом азоту. Атом азоту гетероарильридил, імідазопіридил, ізохінолініл, бензоазаіндол, ної частини конденсованого гетероарилциклоалкі1,2,4-триазиніл. Кращими гетероарильними групалу може бути також, необов'язково, окислений до ми є піразиніл, тієніл, піридил, піримідиніл, хінолівідповідного N-оксиду. Характерними конденсованіл, тетразоліл, імідазоліл, тіазоліл, бензотієніл, ними гетероарилциклоалкілами є 5,6,7,8ізоксазоліл та ізотіазоліл. тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, "Гетероарилалкеніл" означає гетероарилалке5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8нільну групу, де гетероарильна та алкенільна грутетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Нпи мають вказані тут значення. Кращі гетероарибензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоксазоліл, лалкенільні групи містять С2-12-алкенільну групу. 1Н-4-окса-1,5-діазанафталин-2-оніл, 1,3Прикладами гетероарилалкенільних груп є піридидигідроімідазол[4,5]піридин-2-оніл та подібні групи. лпентеніл, піридилгексеніл та піридилгептеніл. Термін "конденсований гетероарилгетероцик"Гетероарилалкініл" означає гетероарилалкіленіл" означає сконденсовані гетероарил та гетенільну групу, де гетероарильна та алкінільна групи роцикленіл, що мають вказані тут значення. Крамають вказані тут значення. Кращі гетероарилалщими конденсованими кінільні групи містять С2-12-алкінільну групу. Прикгетероарилгетероцикленілуми є групи, де гетероаладами гетероарилалкінільних груп є 3рил містить 5-6 атомів у циклі та гетероцикленіл піридилбут-2-иніл та піридилпропініл. складається з 5-6 атомів у циклі. Конденсований 59 75024 60 гетероарилгетероцикленіл може приєднуватися тетрагідро[1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4через будь-який здатний до цього атом своєї циктетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4лічної системи. Визначення "аза"-, "окса"- або тетрагідро[1,8] нафтиридиніл, 1,2,3,4"тіа"- перед гетероарильною або гетероцикленільтетрагідро[2,6]нафтиридиніл та подібні групи. ною частиною конденсованого гетероарилгетеро"Гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає груцикленілу означають, що у циклі присутній, щопу гетероарил-SО2-NH-C(=O)-, де гетероарильна найменше, атом азоту, кисню або сірки, група має вказані тут значення. відповідно. Конденсований гетероарилгетероцик"Гетероцикленіл" означає неароматичну моленіл необов'язково може бути заміщений одним ноциклічну або поліциклічну систему з 3-13 атоабо декількома замісниками для циклічної системами вуглецю, переважно - з 5-13 атомами вуглеми, де термін "замісники для циклічної системи" цю, в якій один або декілька атомів у циклічній має вказане вище значення. Атом азоту конденсосистемі є гетероелєментами, що відрізняються від ваного гетероарилгетероцикленілу може бути освуглецю, наприклад, атомами азоту, кисню або новним атомом азоту. Атом азоту або сірки гетесірки, і яка містить, щонайменше, один вуглецьроарильної або гетероцикленільної частини вуглецевий подвійний зв'язок або вуглець-азотний конденсованого гетероарилгетероцикленілу може подвійний зв'язок. Кращий розмір кілець такої цикбути також, необов'язково, окислений до відповідлічної системи становить 5-6 атомів у кільці. Виного N-оксиду, S-оксиду або 3,3-діоксиду. Харакзначення "аза"-, "окса"- або "тіа"- перед гетероциктерними конденсованими гетероарилгетероциклеленілом означають, що в циклі присутній хоча б нілуми є 7,8-дигідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2-дигідроодин атом азоту, кисню або сірки, відповідно. Ге[2,7]нафтиридиніл, 6,7-дигідро-3Н-імідазо[4,5тероцикленіл необов'язково може бути заміщений с]піридил, 1,2-дигідро-1,5-нафтиридиніл, 1,2одним або декількома замісниками для циклічної дигідро-1,6-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,7системи, де термін "замісники для циклічної сиснафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2теми" має вказане вище значення. Атом азоту гедигідро-2,6-нафтиридиніл та подібні групи. тероцикленілу може бути основним атомом азоту. Термін "конденсований гетероарилгетероцикАтом азоту або сірки гетероцикленілу може бути ліл" означає сконденсовані гетероарил і гетероцитакож, необов'язково, окислений до відповідного кліл, що мають вказані тут значення. Кращими N-оксиду, 3-оксиду або S,S-діоксиду. Характерниконденсованими гетероарилгетероциклілами є ми моноциклічними азагетероцикленільними гругрупи, де гетероарил містить 5-6 атомів у циклі і пами є 1,2,3,4-тетрагідропіридин, 1,2гетероцикліл складається з 5-6 атомів у циклі. дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6Конденсований гетероарилгетероцикліл може тетрагідропіридин, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин, 2приєднуватися через будь-який здатний до цього піролініл, 3-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, атом своєї циклічної системи. Визначення "аза"-, 1,4,4а,5а,6,9,9а,9b-октагідродибензофуран та по"окса"- або "тіа"- перед гетероарильною або гетедібні групи. Прикладами оксагетероцикленільних роциклільною частиною конденсованого гетероагруп є 3,4-дигідро-2Н-піран, дигідрофураніл та рилгетероциклілу означають, що в циклі присутній, фтордигідрофураніл. Кращим є дигідрофураніл. щонайменше, атом азоту, кисню або сірки, відпоПрикладом поліциклічної оксагетероцикленільної відно. Конденсований гетероарилгетероцикліл групи є 7-оксабіцикло[2.2.1]гептеніл. Кращими монеобов'язково може бути заміщений одним або ноциклічними тіагетероцикленільними групами є декількома замісниками для циклічної системи, де дигідротіофеніл та дигідротіопіраніл; більш кращий термін "замісники для циклічної системи" має вкадигідротіофеніл. Кращими замісниками для циклізане вище значення. Атом азоту конденсованого чної системи є амідино, галоген, гідрокси, алкоксигетероарилгетероциклілу може бути основним карбонілалкіл, карбоксиалкіл або група Υ1Y2Ν-, що атомом азоту. Атом азоту або сірки гетероарильмає вказані вище значення. ної або гетероциклільної частини конденсованого "Гетероцикліл" означає неароматичну насичегетероарилгетероциклілу може бути також, необону моноциклічну або поліциклічну систему з 3-10 в'язково, окислений до відповідного N-оксиду, Sатомами вуглецю, переважно - з 5-10 атомами оксиду або S,3-діоксиду. Характерними конденсовуглецю, в якій один або декілька атомів у циклічваними гетероарилгетероциклілами є 2,3-дигідроній системі є гетероелементами, що відрізняються 1Н-пірол[3,4-b]кінолін-2-іл, 1,2,3,4від вуглецю, наприклад, атомами азоту, кисню або тетрагідробенз[b][1,7]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4сірки. Кращим розміром кілець такої циклічної систетрагідробенз[b][1,6]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4теми є 5-6 атомів у кільці. Визначення "аза"-, "октетрагідро-9Н-піридо[3,4-b]індол-2-іл, 1,2,3,4са"- або "тіа"- перед гетероциклілом означають, тетрагідро-9Н-піридо[4,3-b]індол-2-іл, 2,3-дигідрощо в циклі є присутнім, щонайменше, атом азоту, 3Н-піроло[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5кисню або сірки, відповідно. Гетероцикліл необотетрагідроазепіно[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5в'язково може бути заміщений одним або декільтетрагідроазепіно[4,3-b]індол-3-іл, 1Н-2,3,4,5кома замісниками для циклічної системи, де тертетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2-іл, 5,6,7,8мін "замісники для циклічної системи" має вказане тетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4вище значення. Атом азоту гетероциклілу може тетрагідро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигідро[1,4]бути основним атомом азоту. Атом азоту або сірки діоксино[2,3-b]піридил, 3,4-дигідро-2Н-1гетероциклілу може бути також, необов'язково окса[4,6]діазанафталеніл, 4,5,6,7-тетрагідро-3Нокислений до відповідного N-оксиду, 3-оксиду або імідазо[4,5-с]піридил, 6,7S,3-діоксиду. Характерними моноциклічними гетедигідро[5,8]діазанафталеніл, 1,2,3,4роциклілами є піперидил, піролідиніл, піперазиніл, тетрагідро[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3