Протизапальні та імуносупресивні сполуки, які інгібують клітинну адгезію

1. Сполука формули І UA (21) 2001117473 (22) 03.04.2000 (24) 15.02.2006 (86) PCT/US00/08895, 03.04.2000 (31) 09/286,645 (32) 02.04.1999 (33) US (31) 09/474,517 (32) 29.12.1999 (33) US (31) 09/541,795 (32) 31.03.2000 (33) US (46) 15.02.2006, Бюл. № 2, 2006 р. (72) Лінк Джеймс, US, Ліу Ганг, US, Пей Жонгуа, US, Фон Гельдерн Томас, US, Уінн Мартін, US, Ксін Жілі, US, Уонг Шелдон, US, Бойд Стівен А., US, Жу Гуі-Донг, US, Фрімен Дженніфер С., US, Гунавардана Індрані У., US, Стіджер Майкл А., US, Джае Хван-Су, US, Лінч Джон К., US (73) ЕББОТТ ЛЕБОРАТОРІЗ, US (56) US 5208253, А, 4.05.1993 2 (19) 1 , в якій R1, R2, R3, R4 i R5 незалежно вибирають з а) водню, b) галогену, який вибирають з фтору, хлору, брому або йоду, 3 74781 4 с) С1-10алкілу, де NR10R11 є гетероциклом або заміщеним гетероd) галогеналкілу, циклом, де гетероцикліл є таким, як визначено е) С1-10алкокси, вище в g), і замісники незалежно вибирають з f) ціано, 1) С1-10алкілу, g) нітро, 2) С1-10алкокси, h) карбоксальдегіду, 3) алкоксіалкілу, при умові, що принаймні один R1 або R3 є "цис4) С3-12циклоалкілу, цинамідом" або "транс-цинамідом", позначені як 5) арилу, який є моно- або біциклічною карбоциклічною системою, що має один або два ароматичні кільця, які можуть бути конденсовані з циклогексаном, циклогексеном, циклопентаном або циклопентеном, 6) гетероциклу, як визначено вище, 7) гетероциклокарбонілу, де гетероцикл є таким, як зазначено вище, 8) гетероциклоалкіламінокарбонілу, де гетероцикл є таким, як визначено вище, 9) гідрокси, 10) гідроксіалкілу, 11) гідроксіалкоксиалкілу, 12) карбокси, 13) карбоксіалкілу, 14) карбоксикарбонілу, 15) карбоксальдегіду, в яких R8 і R9, незалежно вибирають з 16) алкоксикарбонілу, а) водню, 17) арилалкоксикарбонілу, де арил є таким, як b) С1-10алкілу, визначено вище, с) карбоксіалкілу, 18) аміноалкілу, d) алкіламінокарбонілалкілу і 19) аміноалканоїлу, е) діалкіламінокарбонілалкілу, 20) карбоксамідо, і R10 і R11 незалежно вибирають з 21) алкоксикарбонілалкілу, а) водню, 22) карбоксамідоалкілу, b) С1-10алкілу, 23) ціано, с) С3-12циклоалкілу, 24) тетразолілу, d) алкоксікарбонілалкілу, 25) тетразолілу, заміщеного алкокси, алкілом, гае) гідроксіалкілу, логеном, гідрокси, карбокси, карбоксіалкілом або f) арилу, який є моно- або біциклічною карбоцикліалкоксикарбонілом, чною системою, що має один або два ароматичні 26) алканоїлу, кільця, які можуть бути конденсовані з циклогекса27) гідроксіалканоїлу, ном, циклогексеном, циклопентаном або циклопе28) алканоїлокси, нтеном, і має замісники, які незалежно вибирають 29) алканоїламіну, з С1-10алкілу, галогену, який вибирають з фтору, 30) алканоїлоксіалкілу, хлору, брому або йоду, гідрокси і С1-10алкокси, 31) алканоїламіноалкілу, g) гетероциклу, що являє собою 4-, 5-, 6- або 732) сульфонату, членне кільце, яке містить один, два або три гете33) алкілсульфонілу, роатоми, що незалежно вибирають з азоту, кисню 34) алкілсульфоніламінокарбонілу, або сірки, який може бути конденсований з одним 35) арилсульфоніламінокарбонілу, де арил є таабо двома кільцями, що незалежно вибирають з ким, як визначено вище, арилу, як визначено вище, циклогексану, циклоге36) гетероциклосульфоніламінокарбонілу, де гетексену, циклопентану або циклопентену або іншим роцикл є таким, як визначено вище, моноциклічним гетероциклічним кільцем, і де Аr є заміщеним арилом або заміщеною гетеh) гетероциклоалкілу, де гетероцикл є таким, як роарильною групою, яка має один або два аромавизначено вище, тичні кільця і які можуть бути конденсовані з цикі) гетероциклоаміну, де гетероцикл є таким, як вилогексаном, циклогексеном, циклопентаном або значено вище, циклопентаном, де замісники незалежно вибираj) гетероциклу, як визначено вище в g), що має ють з замісники, які незалежно вибирають з С1-10алкілу, а) гетероциклу, як визначено вище, що має замісгалогену, який вибирають з фтору, хлору, брому ники, які незалежно вибирають з С1-10алкілу, галоабо йоду, гідрокси, С1-10алкокси, карбокси, карбокгену, який вибирають з фтору, хлору, брому або сиалкілу і алкоксикарбонілу, йоду, гідрокси, С1-10алкокси, карбокси, карбоксіалk) гетероциклоалкілу, як визначено вище в h), що кілу і алкоксикарбонілу, має замісники, які незалежно вибирають з b) гетероциклоалкілу, як визначено вище, що має С1-10алкілу, галогену, який вибирають з фтору, замісники, які незалежно вибирають з карбокси, хлору, брому або йоду, гідрокси, С1-10алкокси, каркарбоксіалкілу і алкоксикарбонілу, бокси, карбоксіалкілу і алкоксикарбонілу, с) карбоксіалкокси, d) карбокситіоалкокси, 5 74781 6 е) карбоксициклоалкокси, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4f) тіоалкілу і (Е-((4-гідроксипіперидин-1g) карбоксіалкіламіно, іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; або її фармацевтично прийнятна сіль або пролі(2-глікоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4карська форма. морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 2. Сполука згідно з пунктом 1, де R1 є "цис(2-(4-бутирокси)феніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4цинамідом" або “транс-цинамідом", і R3 є воднем. морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 3. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є "цис[3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4цинамідом" або "транс-цинамідом", і R1 є воднем. (Е-((4-гідроксіетилпіперазин-14. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є "цисіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; цинамідом" або "транс-цинамідом", і R1, R8 і R9 є [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4воднем. (Е-((4-фуроїлпіперазин-15. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є "цисіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; цинамідом". [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-46. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є "транс(Е-((піролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; цинамідом". [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-47. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є "цис(Е-((діетиламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; цинамідом" або "транс-цинамідом", R1, R2 i R4 кож[3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4ний, незалежно, є воднем або алкілом; і R5 виби(Е-((4-етилпіперазин-1рають з галогену, галогеналкілу і нітро. іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 8. Сполука згідно з пунктом 4, де R10 і R11 кожний, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4незалежно, вибирають з водню, С1-10алкілу, (Е-((4-(амінокарбоніл)піперидин-1С3-12циклоалкілу, алкоксикарбонілалкілу, гідроксіаіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; лкілу і гетероциклоалкілу. [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-49. Сполука згідно з пунктом 4, де NR10R11 є гетеро(Е-((4-(2-(етоксіетил)піперидин-1циклом або заміщеним гетероциклом. іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 10. Сполука згідно з пунктом 8, де Аr є заміщеним [3-((4-карбоксиметил)піперазин-1-іл)феніл][(2,3фенілом, 1,3-бензімідазол-2-оном, дихлор-4-(Е-(41,4-бензодіоксаном, 1,3-бензодіоксолом, морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 1-бензопір-2-ен-4-оном, індолом, ізатином, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,31,3-хіназолін-4-оном і хіноліном. біс(трифторметил)-4-(Е-((411. Сполука згідно з пунктом 1, де Ar є заміщеним морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; бензодіоксаном. [3-(4-бутирокси)феніл][2,3-дихлор-4-(Е-((412. Сполука згідно з пунктом 1, де R3 є “трансморфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; цинамідом”; Ar є 1,3-бензімідазол-2-оном, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,31,4-бензодіоксаном, 1,3-бензодіоксолом, біс(трифторметил-4-(Е-((4-гідроксипіперидин-11-бензопір-2-ен-4-оном, індолом, ізатином, фенііл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; лом, 1,3-хіназолін-4-оном і хіноліном. [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-біс13. Сполука згідно з пунктом 1, де R10 і R11 кожний, трифторметил-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1незалежно, вибирають з водню, С1-10алкілу, іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; С3-12циклоалкілу, алкоксикарбонілалкілу, гідроксіа[2-((4-карбокси)бутилокси)феніл] [2,3-дихлор-4-(Елкілу і гетероциклоалкілу. ((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 14. Сполука згідно з пунктом 1, де NR10R11 є гете(2-глікоксифеніл) [2,3-біс(трифторметил)-4-(Е-((4роциклом або заміщеним гетероциклом. морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 15. Сполука згідно з пунктом 1, де за умови, що (2-(4-бутирокси)феніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Еколи три з R1, R2, R4 i R5 є воднями, тоді R1, R2, R4 i ((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; R5, що залишився, не є карбоксилом, 5[3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-бістетразолілом, гідроксиметилом або карбоксилом у трифторметил-4-(Е-((біс-(2формі фармацевтично прийнятного естеру. етоксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 16. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-бісгрупи, що містить: (трифторметил)-4-(Е-((біс-(2(3-(1-(3-карбоксипіперидиніл)феніл))[2,3-дихлор-4гідроксипро(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1піл)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-біс[3-(3-карбоксилпіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4(трифторметил)-4-(Е-((піперазин-1(Е-[(4-карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (3-(4-бутирокси)феніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Е[3-(4-карбоксилпіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Е-[(1,2,3,6-тетрагідропіридин)-1[2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (Е-((4-(2-гідроксіетил)піперазин-1[3-(4-карбоксилпіперидиніл)феніл][2,3-дихлор-4-(Еіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [(4-морфолініл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; [2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4біс(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6(Е-[(4-морфолініл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; тетрагідропіридин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 7 74781 8 [2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)феніл] [2,3-дихлор-4-(Ебіс(трифторметил)-4-(Е-((4-(2[(4-карбоксипіперидин-1гідроксіетил)піперазин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((((4[2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3карбоксифебіс(трифторметил)-4-(Е-((4-(2ніл)метил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід. (гідроксіетокси)етил)піперазин-118. Фармацевтична композиція, що містить сполуіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ку, визначену в пункті 1 або 17, у фармацевтично (3-(3-пропіокси)феніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4прийнятному носії. морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 19. Застосування сполуки, визначеної у пункті 1, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-416 або 17, для виготовлення медикаменту для (Е-[(4-(диметиламіносульфамоїл)піперазин-1інгібування запалення. іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; 20. Застосування сполуки, визначеної у пункті 1, [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-416 або 17, для виготовлення медикаменту для (Е-((4-((трифторметилсульфоніл)піперазин-1пригнічення імунної відповіді. іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 21. Сполука формули II [3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4(Е-((4-((метилсульфоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-(4-карбоксипіперидин-1-іл)феніл)[2,3-дихлор-4(Е-((S-оксотіоморфолін-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; , ІІ [2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-дихлор-4де R1 і R2 незалежно вибирають з групи, що міс(Е-[(3-(2-піролідинон-1тить іл)пропіламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; і) водень, [2-(3-карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3j) галоген, який вибирають з фтору, хлору, брому біс(трифторметил)-4-(Е-[(3-(2-піролідинон-1або йоду, іл)пропіламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід. к) С1-10алкіл, 17. Сполука, яку вибирають з групи, що містить: І) галогеналкіл, (2-метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(((4m) С1-10алкокси, гідроксиламінокарбоніл)піперидин-1n) ціано, іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; о) нітро і (2-метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((Nр) карбоксальдегід. карбоксиметил-N22. Спосіб одержання сполуки формули II феніламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід, (2-метоксифеніл)[3-хлор-6-гідрокси-4-(Е-((3карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід, (2-метоксифеніл) [2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2-феніл1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1, ІІ іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; в якому: (2-метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2а) сполуки формули ІІ’ гідрокси-1-карбоксіетил)аміно)карбоніл)піперидин1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-(4-піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)феніл)[2,3дихлор-4-(Е-(((3-(2-піролідинон-1іл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-(спіро-2,2-діоксоланіл)піперидин-1-іл)феніл] , II’ [2,3-дихлор-4-(Е-((4де R1 і R2 є такими як визначено в пункті 21, морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; піддають взаємодії з гідроксидом літію, і (2-(2-карбоксі)етеніл)феніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4b) одержаний метиловий естер розщеплюють. морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; Представлений винахід стосується сполук, що корисні при лікуванні запальних і імунних захворювань, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки і способів інгібування запалення або пригнічення імунної відповіді у ссавців. Запалення є результатом ряду подій, що включають розширення судин, що супроводжується підвищенням васкулярної проникності і виділення рідини і протеїнів плазми. Це руйнування васкулярної цілісності передує або співпадає з інфільтрацією клітин запалення. Медіатори запалення згенеровані в місці початкового пошкодження служать для активування і направлення клітин запалення до місця ушкодження. Ці медіатори (хемокіни, такі як ІL-8, MCP-1, МІР-1 і RANTES, повні фрагменти і ліпідні медіатори) мають хемотактичну активність по відношенню до лейкоцитів і притягують клітини запалення до місць запалення. 9 74781 10 Ці хемотактичні медіатори, які викликають циркумодії ендотелій-лейкоцит. Лейкоцити проявляють ляцію лейкоцитів тільки у місці запалення потревисоку спорідненість адгезії LFA-1 до клітин ендобують щоб клітини пересікли васкулярний ендотетелію внаслідок взаємодії з ICАМ-1, ініціюючи пролій у визначене місце. Це задіяння лейкоцитів цес екстравазації з васкуляту в оточуючі тканини. завершується процесом, що називається клітинТаким чином, агенти, що блокують взаємодію ною адгезією. ICAM-I/LFA-1 пригнічують ці початкові стадії відпоКлітинна адгезія відбувається через координавіді на запалення. Пригнічений як описано раніше, тно регулюємі сери стадій, що дають можливість ICАМ-1 уражених мишей має велику кількість анолейкоцитам для першого прилипання до специфімалій в їх відповіді на запалення. чних місць васкулярного ендотелію і потім пересіПредставлений винахід стосується сполук, які кати ендотеліальний бар'єр мігруючи до запалених зв'язують домен взаємодії (I-домен) LFA-1, таким тканин [Springer, I.A., 1994, Traffic Signais for чином перешкоджаючи адгезії ендотеліальна Lymphocyte Recircutation and Leukocyte Emigration: клггина-лейкоцит внаслідок блокування взаємодії The Muttistep Paradigm, Cett 76: 301-314; Lawrence, LFA-1 з ICАМ-1, ICАМ-3, і іншими молекулами адM. В., and Springer, Т. Α., 1991, Leukocytes' Roll on гезії. Ці сполуки корисні при лікуванні або профілаa Setectin at Physiotogic Row Rates: Distinction from ктиці захворювань в яких лейкоцити відіграють and Prerequisite for Adhesion Through tntegrins, значну роль, особливо гострі і хронічні запалення, Cell.65: 859-873; von Adrian, U., Chambers, J. D., аутоімунні захворювання, метастази, відторгнення McEnvoy. L.M., Bargatze, R.F., Arfos, K.E. and трансплантату і реперфузивні ушкодження. СпоButcher, E.G., 1991, Two-Step Model of Leukocyteлуки цього винаходу є діарилсульфідами, які є Endothelial Cell Interactions in Inflammation, Proc. заміщеними цинамідним замісником. Цинамідна Natl. Acad. Sei. USA 88: 7538-7542; і Ley, K., група може бути розташована або в орто або в Gaehtgens, P., Fennie, C, Singer, M.S., Lasky, L.H. пара положенні відносно атому сірки, хоча переand Rosen, S.D.,1991, Lectin-Like Cell Adhesion важає пара-замісник. Прийнятні замісники обох Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in ароматичних кілець є толерантними і можуть бути vivo, Blood 77: 2553-2555]. Ці стадії опосередковувикористані для регулювання різних біохімічних, ються для родин молекул адгезії, таких як інтегріфізико-хімічних і фармако-кінетичних властивосни, члени родини lg супергену і селекції, яка виратей. Зокрема, амідний замісник досить легко можені на поверхні цикркулюючих лейкоцитів і на дифікується; і альтернативно гетероциклічне кільваскулярних клітинах ендотелію. Перша стадія це може бути приєднане до активного вторинного і полягає у циркуляції лейкоцитів вздовж васкуляртретинного аміду. Особливо модифікація цієї аміних клітин ендотелію в області запалення. Стадія дної групи корисна при модифікуванні фізикоциркулювання передує взаємодії між олігосахарихімічних і фармако-кінетичних властивостей. дною поверхнею лейкоциту, такою як антигеном Представлений винахід стосується сполук фоSialylated Lewis-X (SLex), і відбір молекули, що рмули l, що представлені нижче, експресує на поверхні клітини ендотелію в області запалення. Молекули селектину є такими, що ненормально експресують на поверхні клітин ендотелію, але переважно стимулюють дію медіаторів запалення, таких як TNF- і інтерлейкін-1. Зменшується швидкість циркулювання лейкоцитів в області запалення, що дозволяє клітинам більш жорстко прилипати до клітини ендотелію. Жорстке прилипання завершує взаємодію молекул інтегріну, що присутні на поверхні циркулюючих лейкоабо їх фармацевтично прийнятної солі або цитів і їх лічильниках рецепторів (суперродина пролікарської форми, в якій R1, R2, R3, R4 R5 незамолекул lg) на поверхні клітини ендотелію. Суперлежно вибирають з родина молекул lg або МКА (Молекули Клітинної a. водню, Адгезії) є або такими, що не експресують або ексb. галогену, с алкілу, пресують з низькими рівнями на нормальних васd. палопзналкілу, кулярних клітинах ендотелію. МКА, подібно селеке. алкокси, тинам, індукують активність медіаторів запалення f. ціано, подібно TNF-альфа і IL-1. Кінцева стадія в процесі g. нітро, адгезії полягає у виверженні лейкоцитів через кліh. карбоксальдегіду, і тинний бар'єр ендотелію і їх міграції вздовж хемопри умові, що принаймні один R1 або R3 є тактичного градієнту до місця запалення. Ця тран"цис-цинамідом" або "транс-цинамідом", позначені сміграція викликає перетворення інгтегріну як лейкоциту з низьким станом споріднення у інтегрін з високим станом споріднення. Процес адгезії залежить від викликаної експреси селектину і МКА на поверхні васкулярних клітин ендотелію, що передує циркулюванню і міцній адгезії лейкоцитів до васкулярного ендотелію. Взаємодія молекули міжклітинної адгезії ICАМ1 (cd54) на ендотеліальних клітинах з інтегріном LFA-1 в лейкоцитах відіграє важливу роль у взає 11 74781 12 в яких R8 і R9, незалежно вибирають з h. алкоксиалкілу, a. водню, і і. алкоксикарбонілу, b. алкілу, j. алкоксиалкокси, с карбоксиалкілу, k. гідроксиалкілу, d. алкіламінокарбонілалкілу, і l. аміноалкілу, e. діалкіламінокарбонілалкілу, m. амінокарбонілу, і R10 і R11 незалежно вибирають з n. алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміноалкілу, a. водню, о. гетероциклу, b. алкілу, р. заміщеного гетероциклу, c. циклоалкілу, q. гетероциклоалкілу d. алкоксикарбонілалкілу, r. заміщеного гетероциклоалкілу, e. гідроксиалкілу, s. карбоксальдегіду, f. заміщеного арилу t. карбоксальдегідгідразону, g. гетероциклу, u. карбоксаміду, h. гетероциклоалкілу, ν. алкоксикарбонілалкілу, і. гетероциклоаміну, w. карбокси, j. заміщеного гетероциклу, і х. карбоксиалкілу, k. заміщеного гетероциклоалкілу, у. карбоксиалкокси, або в яких NR10R11 є гетероциклом або заміz. карбокситіоалкокси, щеним гетероциклом, де замісники незалежно аа. карбоксициклоалкокси, вибирають з bb. тіоалкілу, 1) алкілу, сс. гідроксикарбонілалкіл(карбоксиалкілу), 2) алкокси, dd. гідроксиалкіламінокарбонілу, 3) алкоксиалкілу, ее. ціано, 4) циклоалкілу, ff. аміно, 5) арилу, gg. гетероциклоалкіламіно, 6) гетероциклу, hh. карбоксиалкіламіно, ii. гетероциклоалкіла7) гетероциклокарбонілу, мінокарбонілу, і 8) гетероциклоалкіламінокарбонілу, jj. "транс-цинаміду". 9) гідрокси, Також винахід стосується способу лікування 10) гідроксиалкілу, або профілактики, при яких потрібно інгібувати 11) гідроксиалкоксиалкілу, запалення або пригнітити імунну відповідь, що 12) карбокси, полягає у призначенні ефективної кількості сполу13) карбоксиалкілу, ки формули l. 14) карбоксикарбоніпу, Крім того винахід стосується фармацевтичних 15) карбоксальдегду, композицій, що містять сполуки формули і. 16) алкоксикарбонілу, Термін "алканоїл", який тут використовується, 17) арилалкоксикарбонілу, стосується алкільної групи, що приєднана до ос18) аміноалкілу, новної частини молекули через карбонільну групу. 19) аміноалканоїлу, Термін "алканоїламіно", який тут використову20) карбоксамідо, ється, стосується алканоїльної групи, що приєдна21) алкоксикарбонілалкілу, на до основної частини молекули через аміногру22) карбоксамдоалюлу, пу. 23) ціано, Термін" алканоїламіноалкіл", який тут викорис24) тетразолілу, товується, стосується алканоїламіно групи, що 25) заміщеного тетразолілу, приєднана до основної частини молекули через 26) алканоїлу, алкільну групу. 27) гідроксиалканоїлу, Термін "алканоїлокси", який тут використову28) алканоїлокси, ється, стосується алканоїльної групи, що приєдна29) алканоїламіну, на до основної частини молекули через атом кис30) алканоїлоксиалкілу, ню. 31) алканоїламіноалкілу, Термін" алканоїлоксиалкіл", який тут викорис32) сульфонату, товується, стосується алканоїлокси групи, що при33) алкілсульфонілу, єднана до основної частини молекули через алкі34) алкілсульфоніламінокарбонілу, льну групу. 35) арилсульфоніламінокарбонілу, і Термін "алкокси", який тут використовується, 36) гетероциклосульфоніламінокарбонілу, стосується алкільної групи, що приєднана до осі де Аr є заміщеним арилом або заміщеною геновної частини молекули через атом кисню. тероарильною групою, де замісники незалежно Термін "алкоксиалкокси", який тут використовибирають з вується, стосується алкокси групи, що приєднана a. водню, до основної частини молекули через алкокси груb. галогену, с алкілу, пу. d. арилу, Термін "алкоксиалкіл", який тут використовуe. галогеналкілу, ється, стосується алкокси групи, що приєднана до f. гідрокси, основної частини молекули через алкільну групу. g. алкокси, 13 74781 14 Термін "алкоксикарбоніл", який тут використоТермін "арилсульфоніл", який тут використовується, стосується алкокси групи, що приєднана вується, стосується арильного радикалу приєднадо основної частини молекули через карбонільну ного до основної частини молекули через –SO2групу. групу. Термін "алкоксикарбонілалкіл", який тут викоТермін "арилсульфоніламінокарбоніл", який ристовується, стосується алкоксикарбонільної грутут використовується, стосується арилсульфоніпи, що приєднана до основної частини молекули льної групи, що приєднана до основної частини через алкільну групу. молекули через амінокарбонільну групу. Термін "алкіл", який тут використовується, стоТермін "карбоксальдегід", який тут використосується насиченої нерозгалуженої або розгалужевується, стосується групи -СНО. ної групи, що містить 1-10 атомів вуглецю і є похіТермін "карбоксальдегідгідразон", який тут видним алкану, в якому видалений один атом водню. користовується, стосується групи -CH=N-NR20R21, Термін "алкіл(алкоксикарбонілалкіл)аміно", де R20 і R21 незалежно вибирають з водню, алкілу який тут використовується, стосується аміногрупи або циклоалкілу. заміщеної однією алкільною групою і однією алкоТерміни "карбоксам^" або "карбоксамщо", які ксикарбонілалкільною групою. тут використовуються, стосуються аміногрупи, що Термін "алприєднана до основної частини молекули через кіл(алкоксикарбонілалкіл)аміноалкіл", який тут викарбонільну групу. користовується, стосується алТермін "карбоксамідоалкіл", який тут викорискіл(алкоксикарбонілалкіл)аміно групи, що товується, стосується карбоксамідо групи, що приприєднана до основної частини молекули через єднана до основної частини молекули через алкіалкільну групу. льну групу. Термін "алкілен", який тут використовується, Термін "карбокси", який тут використовується, стосується біфункціональної групи, що містить 1стосується групи -СООН. 10 атомів вуглецю і є похідним нерозгалуженого Термін "карбоксиалкіл", який тут використовуабо розгалуженого алкану, в якому видалені два ється, стосується карбоксигрупи, що приєднана до атоми водню. основної частини молекули через алкільну групу. Термін "алкілсульфоніл", який тут використоТермін "карбоксикарбоніл", який тут викорисвується, стосується алкільного радикалу приєднатовується, стосується карбоксигрупи, що приєднаного до основної частини молекули через -SO2на до основної частини молекули через карбонільгрупу. ну групу. Термін "алкілсульфоніламінокарбоніл", який Термін "ціано", який тут використовується, тут використовується, стосується алкілсульфоністосується групи -CN. льної групи, що приєднана до основної частини Термін "циклоалкіл", який тут використовуєтьмолекули через амінокарбонільну групу. ся, стосується монофункціональної насиченої цикТермін "аміно", який тут використовується, лічної або біциклічної вуглеводневої групи, що стосується радикалу –NR18R19 або радикалу – містить 3-12 атоми вуглецю і є похідним циклоалNR18-, де R18 і R19 незалежно вибирають з водню, кану в якому видалений один атом водню. Циклоалкілу або циклоалкілу. алкільні групи можуть бути, необов'язково, заміТермін "аміноалканоїл", який тут використовущеними алкільними, алкокси, галогеновими або ється, стосується аміногрупи, що приєднана до пдрокси замісниками. Термін "галоген", який тут основної частини молекули через алканоїльну використовується, стосується F, Ct, Br або l. групу. Термін "галогеналкіл", який тут використовуТермін "аміноалкіл", який тут використовуєтьється, стосується алкільної групи заміщеної одним ся, стосується аміногрупи, що приєднана до осноабо більшою кількістю атомів галогену. вної частини молекули через алкільну групу. Термін "гетероцикл" стосується 4-, 5-, 6- або 7Термін "амінокарбоніл", який тут використовучленних кілець, що містять один, два або три гетеється, стосується аміногрупи, що приєднана до роатоми, які незалежно вибирають з групи, що основної частини молекули через карбонільну грумістить азот, кисень і сірку. 4- і 5-членні кільця мапу. ють до двох подвійних зв'язків і 6- і 7-членні кільця Термін "арил", який тут використовується, стомають до трьох подвійних зв'язків. Термін "гетеросується моно або біциклічної карбоциклічної сисцикл", який тут використовується, також стосуєтьтеми, що має один або два ароматичних кільця. ся біциклічних, трициклічних, і тетрациклічних груп, Арильна група може також бути приконденсована в яких будь яке вищезгадане гетероциклічне кільдо циклогексану, циклогексену, циклопентану або це приконденсоване до одного або двох кілець, циклопентену. Арильні групи цього винаходу мощо незалежно вибирають з арилу, циклогексану, жуть, необов'язково, бути заміщеними алкільними циклогексену, циклопентану, циклопентену або галогеновими, гідрокси або алкокси замісниками. іншого моноциклічного гетероциклічного кільця. Термін "арилалкокси", який тут використовуГетероциклами є акридиніл, бензімідазоліл, бенється, стосується арильної групи, що приєднана зофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазодо основної частини молекули через алкокси груліл, біотиніл, цинолінил, дигідрофурил, дипдроінпу. доліл, дигідропіраніл, дигідротіеніл, дитіазоліл, Термін "арилалкоксикарбоніл", який тут викофурил, гомопіперидиніл, імідазолідиніл, імідазоліристовується, стосується арилалкокси групи, що ніл, імідазоліл, індоліл, ізохіноліл, ізотіазолідиніл, приєднана до основної частини молекули через ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолікарбонільну групу. ніл, оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, піпера 15 74781 16 зиніл, піперидиніл, піраніл, піразолідиніл, піразиТермін "гідроксиалкокси", який тут використоніл, піразоліл, піразолініл, піридазиніл, піридил, вується, стосується гідрокси групи, що приєднана піримщиніл, піримідил, піролідиніл, піролідин-2до основної частини молекули через алкокси груоніл, піролініл, піроліл, хінолініл, хіноксалоїл, тетпу. рапдрофурил, тетрапдроізохіноліл, тетрапдрохіТермін "гідроксиалкоксиалкіл", який тут виконоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, тіазористовується, стосується гідроксиалкокси групи, ліл, тієніл, тіоморфолініл, триазоліл і їм подібні. що приєднана до основної частини молекули чеГетероциклами також є місткові біциклічні грурез алкільну групу. пи, що утворені за допомогою алкіленової місткоТермін "гідроксиалкіл", який тут використовувої групи приєднаної до моноциклічної гетероцикється, стосується гідрокси групи, що приєднана до лічної групи, такі як основної частини молекули через алкільну групу. Термін "гідроксиалкіламінокарбоніл", який тут використовується, стосується гідроксиалкільної групи, що приєднана до основної частини молекули через амінокарбонільну групу. Термін "перфторалкіл", який тут використовується, стосується алкільної групи, в якій всі атоми водню замінені атомами фтору. Гетероциклами також є сполуки формули Термін "феніл", який тут використовується, стосується моноциклічої карбоциклічної системи, що має одне ароматичне кільце. Фенільна група може також бути приконденсована до циклогексану або циклопентану. Фенільні групи цього винаходу можуть бути, необов'язково, заміщені алкіль, в яких X* і Z* незалежно вибираними, галогеновими, гідрокси або алкокси ють з –CH2, -CH2NH-, -СН2О-, -NH- і -О-, при умові, замісниками. що принаймні одна X* і Z* не є –СН2, і Y* вибираТермін "фармацевтично прийнятні проліки", ють з -С(О)- і -(C(R")2)v-, де R" є воднем або алкіякий тут використовується, стосується тих пролілом, що містить від одного до чотирьох вуглеців і ν ків, сполук представленого винаходу, які є, в меє 1-3. Цими гетероциклами є 1,3-бензодіоксоліл, жах звичайної медичної практики, придатними для 1,4-бензодіоксаніл, 1,3-бензімідазол-2-он і їм подівикористання в контакті з тканинами людей і нижбні. Гетероцикличні групи цього винаходу можуть, чих тварин з ненормальною токсичністю, збудженнеобов'язково, бути заміщеними алкокси, алкільням, алерпчною відповіддю і їм подібними, співсними, галогеновими, гідрокси, карбокси, карбокситавимий з розумним співвідношенням алкільними або алкоксикарбонільними замісникавигода/ризик, і ефективності для їх плануємого ми. використання, також як і, де можливі, і цвітеріонні Термін "гетероциклоалкіл", який тут викорисформи сполук винаходу. товується, стосується гетероциклічної групи, що Термін "проліки", який тут використовується, приєднана до основної частини молекули через стосується сполук, які швидко перетворюються in алкільну групу. vivo у сполуки приведеної вище формули, наприТермін "гетероциклоалкіламіно", який тут виклад, шляхом гідролізу в крові. Повний розгляд користовується, стосується гетероциклоалкільної цього питання приведений в публікації [Т. Higuchi групи, що приєднана до основної частини молекуand V. Stella, Pro-drugs as Novel Detivery Systems, ли через аміногрупу. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Термін "гетероциклоалкіламінокарбоніл", який Edward B. Roche, ed., Bioreversibte Carriers in Drug тут використовується, стосується гетероциклоалDesign, American Pharmaceutical Association і кіламіно групи, що приєднана до основної частини Pergamon Press, 1987], обидві з яких включені сюмолекули через карбонільну групу. Термін "гетеди в якості посилання. роциклоамін", який тут використовується, стосуТермін "сульфонат", який тут використовуєтьється гетероциклічної групи, що приєднана до осся, стосується групи -SO3H новної частини молекули через аміногрупу. Термін "тетразол" або "тетразоліл", який тут Термін "гетероциклокарбоніл", який тут виковикористовується, стосується гетероциклічної груристовується, стосується гетероциклічної групи, пи -CN4H. що приєднана до основної частини молекули чеТермін "тіоалкокси", який тут використовуєтьрез карбонільну групу. ся, стосується алкільної групи, що приєднана до Термін "гетероциклосульфоніл", який тут викоосновної частини молекули через атом сірки. ристовується, стосується гетероциклічної групи Сполуки представленого винаходу, в яких приєднаної до основної частини молекули через – присутній асиметричний або хіральий центр, моSO2- групу. жуть існувати у вигляді стереоізомерів. Такі сполуТермін "гетероциклосульфоніламінокарбоніл", ки позначені символами "R" або "S," в залежності який тут використовується, стосується гетероциквід розташування замісників навколо хірального лосульфонільної групи, що приєднана до основної атому вуглецю. Представлений винахід розглядає частини молекули через амінокарбонільну групу. різні стереоізомери і їх суміші. Стереоізомерами є Термін "гідроксиалканоїл", який тут використоенантіомери і діастереомери, і суміші енантіомерів вується, стосується гідрокси групи, що приєднана і діастереомерів позначаються (+). Індивідуальні до основної частини молекули через алканоїльну стереоізомери сполук представленого винаходу групу. 17 74781 18 можна одержати синтетично з комерційно доступ(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((біс-(2них вихідних матеріалів, які містять асиметричний гідроксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; або хіральний центр або можна одержати їх раце(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідинмічну суміш з наступним її розділенням за мето2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)дами, що добре відомі середньому спеціалісту в феніл]сульфід; цій галузі. Ці методи розділення є наступними: (1) (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((1додавання суміші енантіомерів до хіральної допоморфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; міжної речовини, розділення одержаної суміші (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4діастереомерів шляхом перекристалізації або метилпіперазин-1хроматографування і виділення оптично чистого іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; продукту з допоміжної речовини, (2) одержання (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4солі використовуючи оптично активний розчинююацетилпіперазин-1чий агент, або (3) безпосереднє розділенням суіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; міші оптичних енантіомерів за допомогою колоно(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(2чної хроматографії на хіральному наповнювачі. піридил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)Також можуть існувати геометричні ізомери феніл]сульфід; сполуки представленого винаходу. Представлений (2-(Гідроксиметил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1винахід розглядає різні геометричні ізомери і їх морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; суміші, що існують внаслідок різного розташування (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((1замісників навколо подвійного вуглецьморфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; вуглецевого зв'язку або розташування замісників (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(2навколо карбоциклічного кільця. Замісники навкогідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)ло подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку познафеніл]сульфід; чають, як такі що перебувають в Ζ або Ε конфігу(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(2рації, де термін "Ζ" стосується замісників, що гідроксиетоксиетил)піперазин-1знаходяться по одну сторону подвійного вуглецьіл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; вуглецевого зв'язку і термін "Е" стосується заміс(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3ників, що знаходяться по різні сторони подвійного (гідроксиметил)піперидин-1вуглець-вуглецевого зв'язку. Розташування замісіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ників навколо карбоциклічного кільця позначають (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2як цис або транс, де термін "цис" стосується замі(гідроксиметил)піперидин-1сників, що розташовані по одну сторону площини іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; кільця і термін "транс" стосується замісників, що (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3розташовані по різні сторони площини кільця. Суацетамідопіролідин-1міші сполук, в яких замісники розташовані по одну іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; сторону і по різні сторони кільця позначають (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4цис/транс. гідроксипіперидин-1Як зрозуміло з попереднього опису, сполуки іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; Формули 1 корисні в різних формах, тобто, як по(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((піперидин-1казано з різними замісниками. іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; Приклади особливо бажаних сполук є досить (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3різними і більшість з них приведена тут далі. карбоксипіперидин-1Включені сполуки в яких R1 є "цис-цинамідом" або іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; "транс-цинамідом", і R3 є воднем; або в яких R3 є (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4"цис-цинамідом" або "транс-цинамыдом", і R1 є карбоксипіперидин-1воднем, або R1, R2 і R4 кожний, незалежно, є воділ)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; нем або алкілом, і R5 є галогеном, галогеналкілом (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4або нітро. Наступними переважними сполуками є ацетилгомопіперазин-1такі, в яких R10 і R11 кожний, незалежно, є воднем, іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; алкілом, циклоалкілом, алкоксикарбонілаалкілом, (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((тіоморфолін-1гідроксиалкілом або гетероциклоалкілом, або в іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; яких NR10R11 є гетероциклом або заміщеним гете(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(1-бензімідазолроциклом, і в яких Аr є арилом, заміщеним ари2-оніл)піперидин-1-іл)карбоніл)лом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом. етеніл)феніл]сульфід; Сполуками представленого винаходу є: (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2(2,4-Дихлорфеніл)[2-(Е-((6тетрагідроізохінолігідроксигексиламініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; но)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(2,4-Дихлорфеніл)[2-(Е-((3-(1ацетилпіперазин-1імідазоіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ліл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Ε-((1(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2морфолін)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; гідроксиетиламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(1(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((-6морфолігідроксигексиламініл)етиламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; но)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 19 (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(E-((4фeнiлпіпepaзин-1іл)кapбoніл)eтeніл)фeніл]cyльфiд; (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(1піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е((циклопропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(1піролідин-2оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,3-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (4-Бромфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (4-Метилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(третбутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(2фуроїлкарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(метансульфоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(діетиламінокарбонілметил)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(діетиламінокарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(третбутоксикарбонілметил)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-(Е-((4(карбоксикарбоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-(Е-((4(карбоксиметил)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-нітро-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етенйі)феніл]сульфід; (2-Хлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Амінофеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Гідроксиметилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл}сульфід; (2-Eтилфeнiл)[2-нітро-4-(E-((4aцeтилпіпepaзин-1іл)кapбoніл)eтeнiл)фeніл]cyльфiд; (2-ізо-Пропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4aцeтилпіпepaзин-1іл)кapбoніл)eтeнiл)фeніл]cyльфiд; 74781 20 (2-трет-Бутилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Хлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл))2пропеніл)феніл]сульфід; (2-(1-Морфолінілметил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-(4-(1,3-Бензодіоксоліл-5-метил)піперазин-1ілметил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-(4-(ізоПропіламінокарбонілметил)піперазин-1ілметил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-((N-Етоксикарбонілметил-Nметил)амінометил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Формілфеніл)[2-хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-(4-Формілпіперазин-1-ілметил)феніл)[2хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніп)етеніл)феніл]сульфід; (2-(Е-((1-Морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл)[2хлор-4-(Е-((1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Формілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Формілфеніл)[2-хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід,Ν,Νдиметилгідразон; (2-((3-(1-Морфолініл)пропіл)-1-аміно)феніл)[2хлор-4-(Е-((1-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-бром-4-(Е-((3-(1піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2,4-Дихлорфеніл)[2-форміл-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Хлор-6-формілфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ціанофеніл)[2-хлор-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-ціано-4-(Е-((морфолін-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-(Піролідин-1-іл)феніл)[2-хлор-4-(Е((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(морфолін-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3карбометоксипіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-карбоксамідо4-карбобензоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 21 74781 22 (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2-карбокси-4(2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(морфолін-1трет-бутоксикарбонілпіперазин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; сульфід; (2-(Азетидин-1-іл)феніл)[2-трифторметил-4-(Е(2-lзопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е((4-(трет-бутоксикарбонlл)піперазин-1((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(2-(Піперидин-1-іл)феніл)[2-трифторметил-4(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)(Е-((4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е(3-Хлор-2-формілфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4((циклобутиламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Еіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ((циклопентиламі(2-Трифторметилфеніл)[2-трифторметил-4-(Ено)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-lзопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((5феніл]сульфід; гідроксипент-1-иламіно)карбоніл)етеніл)феніл](3-Бромфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбометокси-4-ацетилпіперазин-1(3,5-Диметилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Біфеніл)[2-хлор-4-(Е-((морфолін-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(3,4-Диметилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4диметиламінокарбоніл-4-(піридин-4ацетилпіперазин-1карбоніл)піперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3ацетилпіперазин-1диметиламінокарбоніл-4-карбометоксипіперазиніл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (5-lндоліл)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; диметиламінокарбоніл-4-ацетилпіперазин-1(5-Бензодіоксоліл)[2-хлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; морфолінокарбоніл)-4-трет(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2бутоксикарбонілпіперазин-1карбометоксипіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піридин-4(2,3-Диметоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(морфолінметиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)1-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; етеніл)феніл]сульфід; (2-Фтopфeніл)[2-нітро-4-(E-((4(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((3aцeтилпіпepaзин-1диметиламінокарбоніл)піперазин-1iл)кapбoніл)eтeніл)фeнiл]cyльфiд; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(трет(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(бензиламінокарбоніл)-4-третфеніл]сульфід; бутоксикарбонілпіперазин-1(2-(Піролідин-1-іл)феніл)[2-трифторметил-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Е-((4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; (диметиламінокарбоніл)-4-трет(3-Кapбoксамідoфeнiл)[2-нітро-4-(E-((4бутоксикарбонілпіперазин-1aцeтилпіпepaзин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)каpбoнiл)eтeнiл)фeніл]cyльфiд; (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(5S(3-(Гідроксиметил)феніл)[2-нітро-4-(Е-((4гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1ацетилпіперазин-1іламіно)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(піролідин-2-онФеніл[2-трифторметил-4-(Е-((41-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (третбутоксикарбоніл)піперазин-1(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-(N-метил-N-(3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іл)аміно)карбоніл)(2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2етеніл)феніл]сульфід; карбометокси-4-(трет-бутоксикарбоніл)піперазин(2-[2-Метокси]етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [(морфолін-1-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піридин-4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3метиламінокарбоніл)-4-трет(морфолінокарбоніл)піперазин-1бутоксикарбонілпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 23 74781 24 (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-трет(4-Амінофеніл)[2-нітро-4-(Е-((4бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)ацетилпіперазин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(2,4-Диметилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4метоксикарбонілпіперазин-1ацетмлпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-(4-(піридин-4(2,5-Диметтілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]ацетилпіперазин-1сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піридин-3(4-Метоксифеніл)[2-нітро-4-(Е-((4метиламінокарбоніл)-4-третацетилпіперазин-1бутоксикарбонілпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-Хлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піридин-2ацетилпіперазин-1метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; етеніл)феніл]сульфід; (2-Хлор-4,5-діамінофеніл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піридин-3ацетилпіперазин-1метиламінокарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)іл)карбониі)етеніл)феніл]сульфід; етеніл)феніл]сульфід; (3,4-Діамінофеніл)[2-хлор-4-(Е-((4(4-Гідроксифеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетлпіперазин-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (6-Хлорбензімідазол-2-он-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((4(3,5-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (1-Метиліндол-7-іл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(5Sацетилпіперазин-1ацетоксиметилпіролыдин-2-он-1-іл)проп-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Гідрокси-4-амінофеніл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(5Sацетилпіперазин-1метоксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іламіно)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропіпфеніп)[2-нітро-4-(Е-((4(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(4Нметилпіперазин-1гідроксиметилпіролідин-2-он-1-іл)проп-1іл)карбоніл)етаніл)феніл]сульфід; іламіно)карбоніл)-теніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(піридин-2Феніл[2-нітро-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-Диметиламінофеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(2-Ізoпpoпілфeнiл)[2-нітро-4-(E-((4-(піpидин-3ацетилпіперазин-1кapбoнiл)пiпepaзин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)кapбoніл)eтeніл)фeніл]cyльфiд; (3-((2-Гідроксиетил)амінокарбоніл)феніл)[2(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2нітро-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; (3-((3-(1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4(Е-((2-карбокси-4lмідазоліл)пропіл)амінокарбоніл)феніл)[2-нітро-4метоксикарбонілпіперазин-1(Е-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(3-((2-(1карбометокси-4-метилпіперазин-1Морфолініл)етил)амінокарбоніл)феніл)[2-нітро-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; (Е-((4-ацетилпіперазин-1(2-Етоксмфеніл)-[2-хлор-4(Е-[(3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1(2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; формілпіперазин-1(2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; етоксикарбонілпіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; гідроксиметил-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1(2-Eтoкcифeніл)[2-тpифтopмeтил-4-(E-((1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (тpeтбyтoкcикapбoніл)-4-гідpoкcипipoлідин-3(2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(3іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; етоксикарбонілпіперидин-1(2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(2іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(3-Амінофеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-(((піроліл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 3-ін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 25 74781 26 (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((3(піролідин-2-он-1-іл)проп-1циклопропіламінокарбоніл)піперазин-1іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3ацетилпіперазин-1карбоксамідопіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(етоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбометокси-4-оксопіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4-(2(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3,5фурилкарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)диметилпіперазин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(3(1-Етиліндол-7-іл)[2-хлор-4-(Е-((4етоксикарбонілпіперидин-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(4(3-[2-Метокси]етоксифеніл)-[2-хлор-4(Екарбоксипіперидин-1[(морфолін-1-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4,4'-S(Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4діокситіоморфолін-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-(N(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4карбометоксиметил-N-(3-(піролідин-2-он-1-іл)пропетоксикарбонілпіперазин-11-іл)аміно)-карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-3(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4окситіоморфолін-1-іл)-2ізопропоксикарбонілпіперазин-1піролідинон)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Метокси-5-хлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1ізобутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-((1-пропенацетоксиметил)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)2-окси)карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3,5-диметил(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((44-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)пропіонілпіперазин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4ацетилпіперазин-1карбоксамйопіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро4-(Е-((4(2-Ізoпpoпiлфeнiл)[2-нітро-4-(E-((4ацетилпіперазин-1мeтиламінoкapбoнілпіпepaзин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; iл)кapбoніл)eтeніл)фeніл]cyльфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((3-(піролідин(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(піримідин2-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)2-іл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((3гідроксиацетилпіперазин-1карбоетоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(піразин-2(Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((4карбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоетоксипіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-(((2(2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(7-((4карбоксипірол-3-ін-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((6гідроксиметил-4-метилпіперазин-1метилпірид-2іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-(((2(2-Метил-3-хлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4карбоксипірол-3-ін-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-(((2(Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((3гідроксиметилпіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоксамідопіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((2метиламінокарбоніл)піперазин-1карбоетоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 27 74781 28 (Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((4(2-Ізoпpoпілфeнiл)[2-нітро-4-E-((3карбоксамідопіперидин-1кapбoксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; iл)кapбoніл)eтeніл)фeніл]cyльфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((4-трет(2-Ізопропіфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((3бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((син-3,5(2-Ізопропіпфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((3-(4диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]метилпіперасульфід; зин)сульфоніламінокарбоніл)піперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((анти-3,5іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; диметилморфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл](2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((3-псульфід; толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-метил-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ізопропоксикарбонілпіперазин-1(2-Гідроксифеніл)-[2-хлор-4(Е-[(морфолін-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]-сульфід; іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(1-(Карбоксиметил)індол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((4(диметиламінокарбоніл)-4-метилпіперазин-1ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6іл)[2-трифторметил-4-(Е-((4карбометокси-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)ацетилпіперазин-1етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(1гідроксиметил-4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл)піролідин-2-оніл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(3-(2-Морфоліноетиламіно)феніл)[2карбометокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1трифторметтіл-4-(Е-((4-ацеіилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(2-Піролідин-1-ілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4карбометокси-4-метилпіперазин-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(3-Бромфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3карбокси-4-(метоксикарбоніл)піперазин-1карбоетоксипіролідин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (lндол-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1(3-Бромфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіролідин-1(1-Етил,3-(диметиламінометил)індол-7-іл)[2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; хлор-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1(2-(Гідроксиметил)-бензодіоксан-6-іл)[2-хлоріл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; 4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(5-Етоксибензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (піролідин-2-он-1-іл)проп-1(2-Етил-4-бромфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(3-(Диметиламінометил)індол-5-іл)[2-хлор-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Е-((4-ацетилпіперазин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Ε-((2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіперидин-1(Бензодіксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)κарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксиметилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(3-Морфолінофеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіперидин-1(5-Етоксибензодіоксан-8-іл)[2-хлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(5-Хлор-8-етоксихінолін-7-іл)[2-хлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ацетилпіперазин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-(((4-піл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; толуолсульфоніламінокарбоніл)піперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; карбоетоксипіперидин-1(2-Ізопpoпiлфeніл)[2-нітро-4-(E-((3-кapбoкси-4іл)карбоніл)етениі)феніл]сульфід; гідpoкcипіпepидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 29 74781 30 (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоксиморфолін-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Екарбоксипіперидин-1((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(піролін-1-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоксипіролідин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-аза-6,9(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((4діоксаспіро[5.4]декан-1карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2(диметиламінометил)піперидин-1карбометокси-4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((піперидин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніп]сульфід; карбокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; карботетоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-(Диметиламінокарбоніл)-бензодіоксан-6феніл]сульфід; іл)[2-хлор-4-(Е-((4-ацетилпіперазин-1(2-Метил-3-(карбоетоксиметил)індол-5-іл)[2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; трифторметил-4-(Е-((морфолін-1(2-Ізoпpoпiлфeнiл)[2-нітро-4-(E-((3-(2іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (мeтoкcимeтил)тeтpaзoл-5-іл)піпepидин-1(1-(2-Метоксиетил)індол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((4iл)кapбoнiл)eтeнiл)-феніл]сульфід ацетилпіперазин-1(2-Ізoпpoпілфeніл)[2-нітро-4-(E-((3-(1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (мeтoкcимeтил)тeтpaзoл-5-іл)піперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)кapбoніл)eтeніл)-феніл]сульфід; ацетоксиметил-4-гідроксипіперидин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((3-(1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; піролідин-2(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Ε-((3оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (диметиламінокарбоніл)-4-гідроксипіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(тетразол-5іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(1-Метиліндол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((3ціаноморфолін-1карбоетоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(1-Метиліндол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((3карбоетоксиморфолін-1карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізoпpoпілфeнiл)[2-нітро-4-(E-((3-тетpaзoл-5(1-Метиліндол-5-iл)[2-хлор-4-(E-((4iл)мopфолін-1-іл)кapбoніл)eтeніл)фeнiл]сульфід; кapбoeтoкcипіпepидин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифтфрметил-4-(Е-((4іл)кapбoніл)eтeнiл)фeніл]cyльфід; карбоксипіперидин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2-хлор-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((2іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2-(1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; метилпіролідин-2(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифтирметил-4-(Е-((4іл)етиламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбометоксипіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(піролідинфеніл]сульфід; 1-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(2-Ізoпpoпілфeнiл)[2-нітро-4-(E-((4аза-6,9-діоксаспіро[5.4]декан-1-іл)карбоніл)етеніл)cyльфoпіпepидин-1феніл]сульфід; іл)кapбoнiл)eтeніл)фeнiл]cyльфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифтор-4-(Е-((4(2-Ізoпpoпілфeніл)[2-нітро-4-(E-((3(бензімідазолон-1-іл)піперидин-1гідpoкcипіпepидин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; iл)кapбoніл)eтенiл)фeніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(метиламінокарбоніл)піперидин-1((етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3карбометокси-4-метоксикарбонілпіперазин-1((п-толуолсульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 31 74781 32 (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифтормеил-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((2((етансульфоніламіно)карбоніл)піперидин-1-іл)карбоксипіперидин-1карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е(Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол((2(тетразол-5-іл)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)5-іл)морфолін-1-іл)карбоніл)етенlл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((2-бутил,5(метиламінокарбоніл)піперазин-1(тетразол-5-іл)морфолін-1іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)-[2,3-дихлор-4(Е-[(4(2-(і 3-)(Гiдpoксимeтил)-бензодіоксан-6-іл)[2карбоксипіперидин-1нітро-4-(E-((4-aцeтилпiпepaзин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4-(тетразол(2-(і 3-)(Гідроксиметил)-бензодіоксан-6-іл)[25-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)нітро-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1-іламіно)феніл]сульфід; карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)-[3-хлор-4(Е-[(морфолін-1(2-(і 3-)(Гідроксиметил)-бензодіоксан-6-іл)[2іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; трифторметил-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; оксопіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-Гідроксиметил)-бензодіоксан-6-іл)[2-нітро-4(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3-R(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)іламіно)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (Бeнзодіокcaн-6-iл)[2-xлop-4-(E-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3-Rкapбoксипіпepидин-1карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (2-(і 3-)(Амінометил)-бензодіоксан-6-іл)[2(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3трифторметил-4-(Е-((3-(піролідин-2-он-1-іл)проп-1(піролідин-2-он-1-іл)проп-1іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іламіно)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(метиламінокарбоніл)морфолін-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3(гідроксиметил)морфолін-1карбоетоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(ацетоксиметил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоетоксипіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3(амінометил)морфолін-1карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(ацетамідометил)морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоксипіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((3-(піролідин(2-Ізопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3-(12-он-1-іл)проп-1-іламіно)карбоніл)етеніл)піролідин-2-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((3(2-Ізопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4карбоетоксипіперидин-1ацетилпіперазин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфд; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((2(2-Ізопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3карбоетоксипіперидин-1карбоетоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4(Е-[(морфолін(2-lзопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((41-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіперидин-1(2-Метоксифеніл)[2,3-диметил-4(Е-[(морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 1-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (2-lзопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3(2-lзопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((індол-5карбоксипіперидин-1іламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((3(2-Ізопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4карбоксипіперидин-1карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбониі)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((3-(тетразол(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((35-іл)піперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]карбоетоксипіперидин-1сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Бензодіоксан-6-іл)[2-хлор-4-(Е-((4-(трет(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((3бутоксикарбоніл)піперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)карбоксипіперидин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 33 74781 34 (1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(2-Метоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Екарбоетоксипіперидин-1((4-N-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)карбоніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; етеніл)феніл]сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(карбокарбоксипіперидин-12,3-дипдроксипропіламіно)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)-[2,3-дихлор-4(Е-[(4(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,3карбоксипіперидин-1дигідроксипропіоніл)піперазин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Етоксифеніл)-[2,3-дихлор-4-(Е-[(морфолін(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2,31-іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; дигідрокси-3-карбоксипропіоніл)піперазин-1(2-Етоксифеніл)-[2,3-дихлор-4-Е-[(3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (карбоксиметиламіно)карбонілпіперидин-1(2-Ізoпpoпіпфeнiл)[2-нітро-4-(E-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; кapбoeтокcипіpoлідин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4iл)кapбoнiл)eтeніл)фeніл]cyльфід; сульфопіперидин-1(2-Ізопропілфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіролідин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; метилгомопіперазин-1(2-lзопропілфеніл)[2,3-дифтор-4-(Е-((3ілкарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоетоксипіперидин-1(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; тетрагідрофуроїлпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-Ізопропілфеніл)[2,3-дифтор-4-Е-((3феніл]сульфід; карбоксмпіперидин-1(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-аміно-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-lзопропілфеніл)[2,3-дифтор-4-(Е-((4феніл]сульфід; карбоксипіперидин-1(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; фуроїлпіперазин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; етоксикарбонілпіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)(1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(карбофеніл]сульфід; 3-сульфопропіламіно)піперидин-1(Бензодіоксан-6-іл)[2-трифторметил-4-(Е-((3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксипіролідин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4феніл]сульфід; ацетиламіно-4-карбоксипіперидин-1(2-Метоксифеніл)[2-хлор-3-трифторметил-4ілкарбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (Е-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)(2-Μетоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Εетеніл)феніл]сульфід; ((4-карбоксипіперидин-1(2-Метоксифеніл)[2-хлор-3-трифторметил-4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (Е-((4-карбоетоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)(2-Метоксифеніл)5-[8-(Е-((4феніл]сульфід; (амінокарбоніл)піперидин-1(2-Метоксифеніл)[2-хлор-3-трифторметил-4іл)карбоніл)етеніл)хінолініл]сульфід; (Е-((морфолін-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2-трифторметил-4-(Е(Бензодіоксан-6-іл)[4-(Е-((4((4карбоксипіперидин-1карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)нафтил]сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е/Z-((1S,4S)(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((42,5-діазабіцикло[2.2.1]гептан-2-ілкарбоніл)етеніл)(спіропдантоін-5-іл)-піперидин-12,3-дихлорфеніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-(2-(2гідрокси-3-карбоксипіперидин-1-ілкарбоніл)етеніл)гідроксиетокси)етил)піперазин-1феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (1-Метиліндол-5-іл)[2,3-дихлор-4-(Е-(3(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4оксотіоморфолін-1етилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ілкарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Ізопропілфеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4-(2-(2(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4гідроксиетокси)етил)піперазин-1сульфофеніламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(Бензодіоксан-6-іл)[2,3-біс(трифторметил)-4карбоксифеніламі(Е-((4-карбоксипіперидин-1-іл)карбоніл)етеніл)но)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; [3-(4-Морфоліно)феніл][2,3-дихлор-4-Е-[(4(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4карбоксипіперидин-1(карбоксиметиламіно)карбоніл-піперидин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)-етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Морфоліно)феніл][2,3-дихлор-4-(Е-((4(2-Метоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Екарбоксипіперидин-1((4-карбоксиметилпіперазин-1-іл)карбоніл)етеніл)іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; феніл]сульфід; 35 74781 36 (2-Метоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Е(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(((4((4-фенілкарбоксипіперидин-1піролідин-1-іл)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(((4(2-Гідроксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4гідроксиламінокарбоніл)піперидин-1карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((N[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3карбоксиметил-Nдихлор-4-(Е-((4-((метилсульфоніл)піперазин-1феніламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[3-хлор-6-гідрокси-4-(Е-((3(2-Амінофеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4карбоксипіперидин-1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл)[2,3(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2дихлор-4-(Е-((5-оксотіоморфолін-1феніл-1-карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(4-((1-(2дихлор-4-(Е-((4-гідроксипіперидин-1гідрокси-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксиетил)аміно)карбоніл)піперидин-1(2-Глікоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-(1-(3-Карбоксипіперидиніл)феніл)[2,3(2-(4-Бутирокси)феніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4дихлор-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин-1морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3(3-(4-Піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)феніл)[2,3дихлор-4-(Е-((4-гідроксиетилпіперазин-1дихлор-4-(Е-(((3-(2-піролідинон-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-(4-(Спіро-2,2-діоксоланіл)піперидин-1дихлор-4-(Е-((4-фуроїлпіперазин-1іл)феніл][2,3-дихлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-(3-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл][2,3дихлор-4-(Е-((піролідин-1дихлор-4-(Е-[(4-карбоксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3(2-(2-Карбокси)етеніл)феніл)[2,3-дихлор-4-(Едихлор-4-(Е((4-морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ((діетиламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксилпіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3дихлор-4-(Е-[(1,2,3,6-тетрагідропіридин)-1дихлор-4-(Е-((4-етилпіперазиніл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксилпіперидиніл)феніл][2,3-дихлор[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,34-(Е-[(4дихлор-4-(Е-((4-(амінокарбоніл)піперидин-1морфолініл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [2-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)феніл][2,3-дихлор[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,34-(Е-[(4-карбоксипіперидин-1дихлор-4-(Е-((4-(2-(етоксиетил)піперидин-1іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 3-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-((4-Карбоксиметил)піперазин-1дихлор-4-(Е-[(4іл)феніл][(2,3-дихлор-4-(Е-(4морфолініл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3дихлор-4-(Е-[(4біс(трифторметил)-4-(Е-((4(диметиламіносульфамоїл)піперазин-1морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл]етеніл)феніл]сульфід; (3-Гідроксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4(2-Метоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Еморфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ((3-карбоксипіперидин-1[3-(4-Бутирокси)феніл][2,3-дихлор-4-(Е-((4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Е(2-Гідроксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Е((2-карбоксипіролідин-1((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (3-Гідроксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Е[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; дихлор-4-(Е-((4[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3((трифторметилсульфоніл)піперазин-1дитрифторметил-4-(Е-((4-гідроксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; (2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-(піперидин[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,31-ілкарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; дитрифторметил-4-(Е-((1,2,5,6-тетрагідропіридин(2-Гідроксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((41-іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; [2-((4-Карбокси)бутилокси)феніл][2,3-дихлор-4(2-Метоксифеніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((((4(Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; карбоксифе(2-Глікоксифеніл)[2,3-біс(трифторметил)-4-(Еніл)метил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; 37 74781 38 (2-(4-Бутирокси)феніл)[2,3-біс(трифторметил)вода, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленг4-(Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; ліколь, поліетиленгліколь і їм подібні) і їх придатні [3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) і оргадитрифторметил-4-(Е-((біс-(2нічні естери, що вводяться за допомогою ін'єкції, етоксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; такі як етилолеат. Придатну плинність можна до[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-біссягнути, наприклад, використовуючи емульсифі(трифторметил)-4-(Е-((біс-(2куючі матеріали, такі як лецетин, шляхом забезпегідроксипрочення потрібного розміру часток у випадку піл)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; дисперсій і шляхом використання поверхнево[3-(4-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3-бісактивних речовин. (трифторметил)-4-(Е-((піперазин-1Ці композиції можуть також містити допоміжні іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; речовини, такі як консерванти, змочуючи агенти, (3-(4-Бутирокси)феніл)[2,3-біс(трифторметил)емульсифікуючі агенти і диспергуючі агенти. По4-(Е-((4-морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; передити дію мікроорганізмів можна досягти вико[2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3ристовуючи різні антибактеріальні і антифунгіцидні дихлор-4-(Е-[(3-(2-піролідинон-1агенти, наприклад, парабен, хлорбутанол, феноліл)пропіламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; сорбінову кислоту і їм подібні. Також бажано мож[2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3ливо включити ізотонічні агенти, такі як цукор, біс(трифторметил)-4-(Е-[(3-(2-піролідинон-1хлорид натрію і їм подібні. Тривале поглинання іл)пропіламінокарбоніл)етеніл)феніл]сульфід; введеної фармацевтичної форми можна досягти [2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3шляхом введенням агентів, які затримують абсордихлор-4-(Е-((4-(2-гідроксиетил)піперазин-1бцію, такі як моностеарат алюмінію і желатин. іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; В деяких випадках, для подовження дії лікар[2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3ського засобу, бажано уповільнити абсорбцію лібіс(трифторметил)-4-(Е-((1,2,5,6карського засобу при підшкірній або внутрішньотетрагідропіридин-1м'язовій ін'єкції. Це можна здійснити іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; використовуючи рідку суспензію кристалічного або [2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3аморфного матеріалу, що має недостатню розбіс(трифторметил)-4-(Е-((4-(2чинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського гідроксиетил)піперазин-1засобу залежить від швидкості його розчинення, іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; яка в свою чергу може залежати від розмірів крис[2-(3-Карбоксипіперидин-1-іл)феніл][2,3талу і форми кристалу. Альтернативно, уповільбіс(трифторметил)-4-(Е-((4-(2нення абсорбції парентерально призначаємо)' фо(гідроксиетокси)етил)піперазин-1рми лікарського засобу здійснюється шляхом іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід; і розчинення або суспендування лікарського засобу (3-(3-Пропіокси)феніл)[2,3-дихлор-4-(Е-((4в маслі. морфоліно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід. Форми для введення шляхом ін'єкції одержуФармацевтичні композиції і способи лікування ють шляхом введення мікрокапсул лікарського Представлений винахід також стосується фазасобу в біодеградуемий полімер, такий як полілармацевтичних композицій, які включають сполуки ктид-полікліколід. В залежності від співвідношення представленого винаходу в суміші з одним або лікарського засобу і полімеру і характеристик вибільшою кількістю фармацевтично прийнятних користовуємого полімеру можна контролювати носіїв. Фармацевтичні композиції можуть бути пришвидкість вивільнення лікарського засобу. Прикстосовані для орального введення в твердій або ладами інших біодеградуємих полімерів є порщкій формі, для парентерального введення або лі(ортоесгери) і полі(ангідриди). Рецептури для для ректального введення. введення шляхом ін'єкції також одержують шляФармацевтичні композиції цього винаходу мохом введення лікарського засобу в ліпосоми або жна призначати людям або іншим тваринам орамікроемульсн, які є сумісними з тканинами органільно, ректально, парентерально, інтрацистерназму. льно, інтравагінально, інтрачеревинно, місцево (у Рецептури для введення шляхом ін'єкції можвигляді порошків, мазей або драже), букально або на стерилізувати, наприклад, шляхом фільтрувану вигляді оральних або назальних спреїв. Термін ня крізь бактеріально-утримуючий фільтр або "парентеральне" введення, який тут використовушляхом введення стерилізуючих агентів у формі ється, стосується способів введення, який включає стерильних твердих композицій, які можна розчивнутрішньовене, внутрішньом'язове, внутрішньонити або диспергувати у стерильній воді або інчеревинне, інтрацистернальне, підшкірне і внутрішому середовищі для ін'єкцм, безпосередньо пешньосуглобове введення і вливання. ред використанням. Фармацевтичними композиціями цього винаТвердими дозованими формами для оральноходу для парентерального введення є фармацевго введення є капсули, таблетки, пігулки, порошки і тично прийнятні стерильні водні і неводні розчини, гранули. В таких твердих дозованих твердих фордисперси, суспензії або емульсії, також як і стеримах, активна сполука змішана, принаймні, з одним льні порошки для відновлення в стерильні розчиінертним фармацевтично прийнятним наповнювани, що вводяться за допомогою ін'екцм, або дисчем або носієм, таким як цитрат натрію або пдропераї для безпосереднього використання. фосфат каліцію і/або (а) наповнювачем або заповПрикладами придатних водних і неводних носіїв, нювачем, таким як крохмаль, лактоза, цукор, розріджувачів, розчинників або розріджувачів є глюкоза, маніт і кремнієва кислота, (б) зв'язуючими 39 74781 40 агентам, такими як, наприклад, карбоксиметилцевинаходу з придатним неподразнюючим екципіенлюлоза, алгінати, желатин, полівінілпіролідон, цутом або носієм, таким як какаове масло, поліетикор і акація, (в) зволожувачем, таким як гліцерин, ленгліколь або супозиторний віск, які є твердими (г) дисінтегруючим агент, таким як агар-агар, карпри кімнатній температурі і рідкими при темперабонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохтурі тіла і розплавлюються в задньому проході або маль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат вапні і вивільнюють активну сполуку. натрію, (д) агентами, що уповільнюють плинність Сполуки представленого винаходу також можрозчину, такі як парафін, (е) каталізаторами абна призначати у формі ліпосомів. Як відомо в цій сорбцм, такими як четвертинні амонієві сполуки, галузі, ліпосоми, зазвичай, є похідним фосфоліпі(g) зволожуючими агентами, такими як, наприклад, дів або інших ліпідів. Ліпосоми утворюються з моцетиловий спирт і моностерат гліцерину, (є) абсоно- і мульти-ламелярних гідратованих рідких крисрбентами, такими як каолін і бентонітна глина, і (ж) талів, що дисперговані у водному середовищі. Для змащуючими агентами, такими як тальк, стеарат одержання ліпосомів можна використати будь які кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, нетоксичні фізіолопчно прийнятні і такі що піддалаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку капються метаболізму жири. Представлені композиції сул, таблеток і пігулок, дозована форма також моу формі ліпосом можуть містити, крім сполуки же містити буферуючі агенти. представленого винаходу, стабілізатори, консерТверді композиції подібного типу також можуть ванти, наповнювачі і їм подібні. Переважно ліпідавводитись в якості наповнювачів в м'які і тверді ми є фосфоліпіди і фосфатидил холіни (лецитини), желатинові капсули, використовуючи такі наповяк природні так і синтетичні. Способи одержання нювачі як лактоза, молочний цукор, також як висоліпосомів описані в літературі. Дивіться, наприкомолекулярні поліетиленгліколі і їм подібні. клад, [Prescott, Ed., Methods in Cell Biotogy. Votume Тверді дозовані форми, таблетки, гранули, каXIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et псули, пігулки і гранули, можна одержати шляхом seq]. нанесення покриттів і оболонок, таких як покриття, Сполуки представленого винаходу можна вищо руйнуються в кишковому тракті, і інші покриття, користати у формі фармацевтично прийнятних добре відомі в фармацевтиці. Вони можуть, несолей, що є похідними неорганічних і органічних обов'язково, містити приглушуючі агенти і можуть кислот. Під "фармацевтично прийнятною сіллю" також представляти собою композицію, яка вивірозуміють солі які є, в межах звичайної медичної льнює активний інгредієнт(и) тільки, або переважпрактики, придатними для використання в контакті но, в деяких місцях кишкового тракту, необов'язкоз тканинами людини і нижчих тварин без надмірної во, тривалий проміжок часу. Прикладами токсичності, подразнення і алергічної відповіді і їм композицій включення, які можна використати є подібних і є порівнянною з розумним співвіднополімерні речовини і воски. Активні сполуки також шення користь/ризик. Фармацевтично прийнятні можуть представляти собою мікрокапсули, якщо солі добре описані в літературі. Наприклад, [S. М. необхідно, з одним або більшою кількістю вищеBerge, et аl. Більш ґрунтовно фармацевтично призгаданих наповнювачів. йнятні солі описані в [J. Pharmaceutical Sciences, Рідкими дозованими формами для орального 1977, 66: 1 et seq]. Солі можна одержати in situ під введення є фармацевтично прийнятні емульсії, час кінцевого виділення і очищення сполуки винарозчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім того, ходу або безпосередньо внаслідок реакції вільної активні сполуки рідких дозованих форм можуть основи з придатною кислотою. Зразками кислотномістити інертні загальновживані розріджувачі, такі адитивних солей є ацетат, адіпат, алгінат, цитрат, як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбіліаспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, зуючі агенти і емульсифікатори, такі як етиловий бутират, камфорат, камфоросульфонат, диглюкоспирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етиланат, гліцерофосфат, гемісульфат, геггганат, фуцетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропілемарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2нгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, гідроксиетансульфонат (ізотіонат), лактат, малеат, олії (зокрема, олія насіння бавовни, арахісу, кукуметансульфонат, нікотинат, 2рудзи, зародків, оливи, касторова олія і олія куннафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, жуту), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, поліетиленгліколі і естери жирних кислот сорбіту, і пропіонат, сущинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, їх суміші. глютамат, бікарбонат, п-толуолсульфонат і ундеКрім інертних розріджувачів оральні композиканат. Також, основні азотвмісні групи можна кваци також можуть містити допоміжні агенти, такі як тернізувати за допомогою таких агентів як галоїди зволожуючі агенти, емульсифікатори і суспендуюнижчих алкілів, таких як метил, етил, пропіл і бучи агенти, підсолоджувачи, смакові агенти і аротил хлориди, броміди і йодиди; діалкіл сульфатів, матизатори. таких як диметил, діетил, дибутил і діаміл сульфаСуспензії, на додаток до активних сполук, моти; галідів з довшим ланцюгом, таких як децил, жуть містити суспендуючи агенти, такі, наприклад, лаурил, муристил і стеарил хлориди, броміди і як етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиейодиди; арилалкіл галоїдів, таких як бензил і фетиленсорбіт і естери сорбіту, мікрокристалічну ценетил броміди і інших. Таким чином одержують люлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агарводо- або масло-розчинні або диспергуєм) продукагар і трагакант і їх суміші. ти. Прикладами кислот, які можна використовувати Композиції для ректального і вагінального для одержання фармацевтично прийнятних кислопризначення, переважно, є супозиторіями, які мотно-адитивних солей є, такі неорганічні кислоти як жна держати шляхом змішування сполук цього хлорводнева кислота, бромводнева кислота, сір 41 74781 42 чана кислота, фосфорна кислота і такі органічні Схема 1 описує синтез типового цинамідкислоти, як щавлева кислота, малеїнова кислота, заміщеного діарилсульфіду 4 через проміжний бурштинова кислота і лимонна кислота. альдегід 2. Альдегід 2 одержують за допомогою Основно-адитивні солі можна одержати in situ реакції тіофенолу (наприклад 2,4під час кінцевого виділення і очищення сполуки дихлортіофенолу, 2-бромтіофенолу або їм подібцього винаходу шляхом реакції карбоксильного них) з галоген-заміщеним похідним бензальдегіду замісника з придатною основою, такою як гідрок1 (наприклад, 2-хлорбензальдегід, 3-хлор-4сид, карбонат або бікарбонат фармацевтично фторбензальдегід, або їм подібних) в присутності прийнятного катіону металу або амонію, або пероснови (наприклад, карбонату натрію, триетиламівинний, вторинний або третинний органічний амін. ну, або їм подібних) і полярному розчиннику (наФармацевтично прийнятними основно-адитивними приклад, диметилформамщі, диметилсульфоксиді, солями є катіони лужних і лужноземельних метаабо їм подібних). Альдегідну групу гомологенізулів, такі як солі літію, натрію, калію, кальцію, магють у відповідну коричну кислоту 3, використовуюнію і алюмінію і їм подібні і нетоксичними четверчи еквівалент ацетату (наприклад, малонову кистинними амонієвими і аміновими катіонами є лоту, триетоксифосфоноацетат, або їм подібні) в амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, меприсутності прийнятної основи і розчинника. В тиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, деяких випадках, може бути необхідно гідролізувадіетиламін, етиламін і їм подібні, іншими предстати проміжний естер (наприклад використовуючи вниками органічних амінів корисних при одержанні гідроксид натрію в спирті). Кислотну групу активуосновно-адитивних солей є етилендіамін, етаноють (наприклад використовуючи тіонілхлорид, або ламін, діетаноламін, піперидин, піперазин і їм подициклогексилкарбодіімід і N-гідроксисукцинімід, дібні. або їм подібні) і піддають реакції з первинним або Дозованими формами для місцевого викорисвторинним аміном (наприклад, 6-аміногексанол, тання сполук представленого винаходу є порошки, піролідон-3-пропіламін, або їм подібні) одержуючи спреї, мазі і інгалятори. Активна сполуки змішуєтьбажаний аналог 4. В одному з варіантів, галогенся за стерильних умов з фармацевтично прийнятацетофеноном можна замінити бензальдегід 2; ним носієм і при необхідності з консервантами, одержані цинаміди 4 є заміщеними метильною буферами або пропелантами, які можуть стати у групою в 3-положенні. пригоді. Рецептурами для використання в офтальмології є мазі для очей, порошки і розчини, що також розглядаються як такі, що знаходяться в межах цього винаходу. Фактичні рівні доз активних інгредієнтів в фармацевтичних композиціях цього винаходу можуть варіюватись, для того щоб одержати таку кількість Альтернативно, порядок цих стадій конденсуактивної сполук(и), що є ефективною для досягвання можна змінити (Схема 2). Заміщену галогеннення бажаної терапевтичної відповіді для кожнокоричну кислоту 5 (наприклад, 3-хлор-2го окремого пацієнту, композиції і шляху введення. нітрокоричну кислоту або їй подібну) можна конВибраний рівень дози буде залежати від активносденсувати з первинним або вторинним аміном ті кожної окремої сполуки, шляху введення, серйо(наприклад, N-ацетилпіперазином або їм подібзності стану, який пщдають лікуванню і стану і існим), як описано вище, одержуючи відповідний торії хвороби пацієнта, якого лікують. Однак, амід 6. Атом галогену можна потім замінити замізрозуміло, що спочатку для досягнення терапевщеним тіофенолом в присутності основи для одетичного ефекту використовують нижчі рівні доз ржання продукту 7. сполуки і потім поступово підвищують дозу, доки бажаний ефект не буде досягнутий. Зазвичай, при оральному або внутрішньовенному введенні ссавцю, рівні доз знаходяться в межах від приблизно 0,1 до приблизно 50мг, більш переважно від приблизно 5 до приблизно 20мг активної сполуки на кілограм ваги тіла на день. При бажанні, ефективну добову дозу можна розділити на декілька доз, наприклад, від двох до чотирьох окремих доз на день. Одержання сполук винаходу Сполуки і способи представленого винаходу можна краще зрозуміти виходячи з наступних Схем синтезу, які розкривають способи за допомогою яких можна одержати сполуки винаходу. Ряд сполук описаних тут можна одержати з проміжних бензилових спиртів подібних 8 (Схема 3). Активують спиртову групу (наприклад, використовуючи трибромід фосфору або метансульфонілхлорид і галоїд лггію в диметилформаміді) і заміщують її первинним або вторинним аміном (наприклад, морфоліном, N-формілпіперазином або їм подібним) одержуючи аналоги з структурами подібними 9. Альтернативно спирт можна окислити (наприклад використовуючи ТРАР або РСС або їм подібні) одержуючи альдегід 10. 43 74781 44 ти з одержанням бромфенолу 25. Конденсування хек-типу броміду 25 з прийнятним олефіновим субстратом, наприклад метилакрилатом проходить в присутності паладієвого каталізатору і приводить до цинамат естеру 26. Фенол в подальшому активують для наступної реакції, наприклад, шляхом перетворення у відповідний трифлат 27, що проводять за стандартних умов. Тіол 28, що потребує захисту можна одержати за способом XXX [Teipahedron Lett. 1994, 35, 3221-3224], шляЦинаміди подібні 13 можна одержати з галохом конденсування арилгалоїду або трифлату з ген-заміщених похідних 11 використовуючи контріізопропілсилілтіолом в присутності паладієвого денсування в присутності паладієвого комплексу каталізатору. Два партнери 27 і 28 потім реагують [наприклад, використовуючи тетракіс(ов присутності джерела фторид іонів, наприклад, толілфосфін)паладію (0), Рd2(dbа)3, або їм подібні] фториду цезію, з утворенням діарилсульфідциназ похідними акриламіду 12 (Схема 4). Подібним мату 29. Пдроліз, що проводять в основному сечином можна одержати аніліно-цинаміди подібні редовищі, такому як гідроксид лггію або натрію у 16, конденсуючи аміни 15 в присутності паладієвосуміші води-ТГФ приводить до одержання кислоти го комплексу з галоген-цинамідами 14. 30, яку конденсують з амінами за стандартних умов утворення амідного зв'язку (наприклад, EDC/HOBt) з одержанням амідів 31. В деяких випадках, функціональні групи ароматичного кільця можна модифікувати для одержання нових аналогів (Схема 5). Наприклад, нітро групу в сполуках подібних 17 можна відновити (наприклад, за допомогою хлориду олова (Н), або каталітичного водню, або їм подібних) у відповідний амін 18. Цей амін можна перетворити у галоген, наприклад, за допомогою діазотування, використовуючи азотисту кислоту або т-бутилнітрит в присутності солі галогеніду металу, такого як бромід міді, з одержанням аналога 19. Також можна одержати цинамід-заміщені діарилсульфіди "іншим" чином (Схема 6). Таким чином, наприклад, сполуку 20, одержану як описано на Схемі 1, можна піддати зняттю захисту шляхом обробки основою (наприклад, т-бутоксидом калію або їй подібною) з одержанням тіолат аніону 21, який можна піддати реакції з активованим галогенареном (наприклад, 2,3-дихлорбензальдегідом, 3-хлор-4-фторбензальдегідом або їм подібним) з одержанням відповідного продукту 22. Альтернативно, той же самий тіолат аніон можна ввести в реакцію з неактивованим арилгало'щом (наприклад, арилбромідом або арилйодидами) використовуючи метал-каталізуєме конденсування Улмана (Ullman) (наприклад, використовуючи паладієвий або нікелевий каталізатор) одержуючи продукт 23. Наступний спосіб одержання діарилсульфідцинамідів показаний на Схемі 7, де діарилсульфід одержують внаслщок конденсування придатно захищеного арилтіолу 28 з активованим цинамат естером 27. Заміщений фенол 24 можна бромува Спосіб одержання цинамідів, що мають дві тіогрупи в арильному кільці представлений на Схемі 8. Одержану з комерційних джерел дифторкоричну кислоту 32 конденсують з аміном, використовуючи стандартні умови і це амідне похідне 33 піддають реакції з надлишком арилтіолу з одержанням біссульфіду 34. Сполуки, які містять трифторметильні групи в цинамідній частині інгібіторів одержували як показана на Схемі 9. Згідно з способом XXX (Ref), реакція Дільса-Альдера між 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2бутіном і 2-метилфураном приводила до біциклічного етеру 35, який перегруповували у присутності кислоти Л'юїса (наприклад, ефірат трифтористого бору) у фенол 36. Метильну групу потім перетворювали у відповідній альдегід 37 шляхом бромуванням з наступною реакцією з диметилсульфоксидом. Використовуючи методики аналогічні описаній для Схеми 1 вище, активували фенол і 45 74781 46 його конденсували з тіолами в основному середонокислот (таких як -аміноестери) з карбоксильвищі з утворенням діарилсульфідальдегідів 38, які ною групою цинамідів 48, використовуючи стандав подальшому перетворювали у цинаміди 39 за рті способи конденсування і гідролізу, як показано методиками які раніше були описані. на Схемі 12. Таким чином, аміди 49 одержують безпосередньо за допомогою реакцій аміноконденсування. Естери амінокислот конденсують в 48, і одержані естери гідролізують у відповідні кислоти 50. Цинаміди, що містять більш складні заміщені піперидинаміди можна одержати за методом приведеним на Схемах 10 і 11. Коричні кислоти 40 конденсують з спіро-гідантоїнпіперидином 41, і модифікований амід 42 спочатку піддають реакції з активуючим реагентом (наприклад ди-третбутилдикарбонатом), і потім пдролізують до амінокислоти 43. Модифікування аміногрупи можна здійснити шляхом реакції, наприклад, з ангідридом кислоти або хлоридом кислоти, з одержанням амідів 44. lнші похідні піперидинамідів можна одержати шляхом конденсування піперидинону 45 з коричними кислотами 40, як показано на Схемі 11. Стандартні умови конденсування приводять до амідів 46, які спочатку відновлюють у відповідний спирт, і потім гідролізують з одержанням гідроксикислоти 47. Також в цей винахід включені сполуки, що є похідними конденсування амінів або похідних амі lнгібітори, які є заміщеними піперазином (або гомопіперазином) цинамідами можна одержати за способом писаним на Схемі 13. Описані способи можна використати для одержання піперазинаміду 51. Вторинний амін 51 в подальшому використовують для одержання амідів 52, використовуючи стандартні реакції конденсування. Альтернативно, 51 можна перетворити у третинні аміни 53, за допомогою стандартних методів відновного алкілування (наприклад, конденсування з альдегідом в присутності відновлюючого агенту, такого як триацетоксиборгідрид натрію). Спосіб одержання аналоп'в з амінозамісниками в арильній частині сульфідів показаний на Схемі 14. Проміжний трифлат 27 піддають реакції з галоген-заміщеним тіофенолом 54 (X=Br, C), OTf, OTs) в присутності основного каталізатору, з одержанням похідного сульфіду 55. Галоген або активований гідроксил в подальшому заміщують аміном, використовуючи спосіб Бухвальда (Buchwatd) [Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998,120. 9722-9723]. Можна використати подібну реакцію, в якій в якості каталізатору використовується перехідний метал, наприклад, спосіб Хартвіга (Hartwig) [Hamann, В. С; Hartwig. J. F. J. Am. Chem. Soc. 1998,720,7369-7370]. NR3R4 група може представляти собою циклічну або ациклічну групу, необов'язково, заміщену додатковими функціональними групами, які можуть підвищувати активність сполук, і можуть бути використані наступні синтетичні перетворення добре знайомі спеціалістам в цій галузі. Наприклад, естерні групи можна пдролізувати у вщповідні карбоксильні групи або амщи. Похідні аніліносульфідів можна пе 47 74781 48 ретворити, як описано вище, з утворенням цина(наприклад, використовуючи трифтороцтову кисмідів 56. лоту в дихлорметані або хлорводневу кислоту в діоксані). Схема 15 представляє синтез окремого класу похідних заміщених аніліну виходячи з карбонової кислоти. Циклічну амінокислоту 58 можна перетворити у відповідний т-бутиловий естер 61, через проміжний карбамат 59 і естер 60, використовуючи стандартні синтетичні методики. Аміноестер 61 потім реагував з 2-фторнітробензол і м'якою основою в якості каталізатора (наприклад, фторид цезію, бікарбонат калію), одержуючи похідне аніліну 62. Нітрогрупу можна потім перетворити одержуючи йодзаміщене похідне 64, спочатку перетворенням у анілін 63, і потім за допомогою стандартного діазотування і реакції з діазонієвою сіллю і йодидом калію (серед інших подібних способів для цієї реакції Зандмеєра). Використовуючи спосіб приведений на Схемі 7, йодид 64 можна перетворити у TIPS-захищений арилтіол 65. В послідовності аналогічній приведеній на Схемі 7, силілтіоетер 65 може реагувати з цинамідтрифлатом 27 в присутності джерела фториду (наприклад, фторид цезію), і таким чином перетворюватись у діарилсульфід 66. Стандартні синтетичні перетворення (гідролізують естер, конденсують амід і відщеплюють трет-бутил естер) одержують бажану кислоту 68, через проміжний естер 67. Сполуки, що мають модифіковані етерні групи на арилсульфідному кільці одержують згідно Схеми 16. Метиловий етер цинамат естерів, такі як 69 гідролізували у відповідні кислоти і потім метиловий етер розщеплювали використовуючи трибромідбору (або альтернативно використовуючи подібні інші розщеплюючи агенти, такі як триметилсилілйодид) одержуючи гідрокси кислоти 70. Використовуючи стандартні методи конденсування одержували аміди 71, які потім алкілували по фенольній групі використовуючи прийнятний алкілгалід 72 (де L є зв'язуючою групою, що містить ациклічний або циклічний алкіл, або гетероциклічну групу) або лактон (m=1,2) в присутності основи (такої як трет-бутоксид калію, гідрид натрію або карбонат цезію). Альтернативно, фенольну групу алкілували естер-заміщеним спиртом 73, використовуючи умови реакції Міцунобу. Одержані естерзаміщені етери 74 потім гідролізували у відповідні кислоти 75 використовуючи стандартні умови гідролізу. Альтернативно, естер 74 може бути трет-бутиловим, в цьому випадку зняття захисту з утворенням кислоти 75 можна здійснити Споріднені сполуки, що мають модифіковані амінозамісники одержували згідно Схеми 17. Трифлат 27 реагував з амінотіофенолом даючи діарилсульфідцинамід 76 за умов подібних описаних на Схемах 1, 2 і 7. Естер цинамату гідролізували одержуючи кислоту 77, яку конденсували за стандартних умов одержуючи амід 78. Аміногрупу 78 потім піддавали алкілуванню естерзаміщеним алкілальдегідом, використовуючи стандартні умови (або альтернативно використовуючи триацетоксиборгідрид натрію) одержуючи вторинний амін 79. Естерну групу гідролізували одержуючи відповідну сіль кислоти 80. Альтернативна методика одержання проміжної сполуки 78 показана на Схемі 18. Нітрозаміщене трет-бутильне похідне 81 (одержували згідно Схеми 14, використовуючи трет-бутиловий аналог цинамату 27) розщеплювали до карбоксильної кислоти, перетворювали у цинамід використовуючи стандартні умови і потім нітрогрупу відновлю 49 74781 50 вали використовуючи порошок заліза у водному естеру), потім кислоти 89 конденсували з амінами розчині хлориду амонію. HNR3R4 використовуючи стандартні умови одержуючи аміди 90. Етилестерну групу 90 потім гідролізували використовуючи гідроксид літію або натрію у водному середовищі одержуючи кислоти 91. Сполуки з 2,6-дизаміщеним цинамідний кільцем одержували згідно способу Схеми 21. Комерційно доступний 4,6-дихлорсаліцилальдегід конденсували з арилтіолами в основному середовищі одержуючи діарилсульфід 92. Фенольну групу захищали алілбромідом, одержуючи О-алільне похідне 93. Методи приведений на Схемі 1 використовували для одержання відповідної коричної кислоти 94, потім алільну групу видаляли використовуючи паладіевий (0) каталізатор з переносом на морфолін, одержуючи таким чином гідроксикоричну кислоту 95. Кислотну групу конденсували з циклічним аміноестером (n=0, 1, 2; R=Me, Et) за стандартних умов одержуючи амід 96. Використовуючи гідроліз основою одержували кислоту 97. Модифікований спосіб одержання аналогів 2,3-біс-(трифторметил)цинамідів приведений на Схемі 19. Комерційно доступну акрилову кислоту 82 естерефікували етилйодидом, і естер 83 конденсували з 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутіном при 110°С одержуючи біциклічний адукт 84. Біциклічний естер потім перетворювали у відповідний фенол 85 використовуючи кислоту Л'юїса (наприклад ефірат трифтористого бору). Фенол 85 використовували як показано на Схемі 7 або Схемі 14 одержуючи бажані інгібітори. Схема 20 ілюструє альтернативний спосіб одержання заміщених аніліносульфідів 57. Цинамат естеру 55 перетворювали у відповідний третбутиловий естер 87, за допомогою реакції кислоти 86 з трет-бутил трихлорацетамідату в присутності кислоти Л'юїса. Бромід 87 конденсували з прийнятним модифікованим аміном (ілюструється на Схемі 20 з етил піролідинкарбоксилатів) використовуючи паладіевий каталізатор (наприклад, використовуючи умови реакції Бухвальда або Хартвіг, як показано на Схемі 14). Одержані заміщені аніліни 88 спочатку розщеплювали до кислот 89 використовуючи кисле середовище (ТФО, НСl або подібні відомі способи розщеплення трет-бутилового Приклад 1 51 74781 52 (2,4-Дихлорфеніл)[2-(Е-((6(2,4-Дихлорфеніл)[2-(Е-((3-(1гідроксигексиламіімідазоно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід ліл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Приклад 1А Вказану в заголовку сполуку одержували за 2-[(2,4-Дихлорфеніл)тіо]бензальдегід методикою описаною в Прикладі 1С замінюючи 6До перемішуемого розчину 2,4аміно-1-гексанол на 1-(3-амінопропіл)імідазол. дихлортіофенол (2,0г, 11,2ммоль) в 25мл безводБілий порошок; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) 1,88 ного ДМФА додавали карбонат калію (3,09г, (п, J=7,7Гц, 2H), 3,11 (к, J=7,7Гц, 2Н), 3,97 (т, 22,4ммоль), після чого 2-хлорбензальдегід J=7,7Гц, 2Н), 6,63 (д, J=15,9Гц, 1Н), 6,70 (д, (1,26мл, 11,3ммоль). Суміш нагрівали в атмосфері J=8,7Гц, 1Н), 6,89 (д, J=0,9Гц, 1Н), 7,17 (д, J=0,9Гц, азоту при 70°С протягом 5 годин. Реакційну суміш 1Н), 7,33 (дд, J=2,7, 8,7Гц, 1Н), 7,46-7,65 (м, 4Н), залишали охолоджуватися до кімнатної темпера7,72 (д, J=2,7Гц, 1Н), 7,78 (д, J=15,9Гц, 1Н), 7,80 тури і розділяли між ефіром і водою. Водний шар (д, J=8,7Гц, 1Н), 8,24 (т, J=5,9Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) екстрагували один раз ефіром і об'єднаний органі(М+Н)+ з m/z 448, 450, 452. Елементний аналіз чний шар промивали водою і насиченим водним розраховано для C21H19N3O1Cl2S1 0,87H2O: С, розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом 56,30; Η, 4,67; Ν, 9,38. Знайдено: С, 56,30; Η, 4,56; натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений Ν, 9,27. продукт очищали за допомогою флеш хроматогПриклад 3 рафії на силікагелі, використовуючи в якості елюе(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2нту 5-10% ефір/гексани, одержуючи 2,62г гідроксиетиламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (9,25ммоль, 83%) бажаного альдегіду у вигляді Вказану в заголовку сполуку одержували за безбарвного масла, яке повільно тверділо при методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2стоянні при кімнатній температурі. хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і Приклад 1В 6-аміно-1-гексанол на етаноламін. Безбарвне мастранс-2-[(2,4-Дихлорфеніл)тіо]корична кислота ло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 3,57 (к, J=7,65Гц, Суміш альдегіду (1,50г, 5,3ммоль) з Прикладу 2Н), 3,71 (к, J=7,65Гц, 2Н), 6,06 (шс, 1Н), 6,40 (д, 1А, малонової кислоти (1,21г, 11,6ммоль), піпериJ=15,3Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, дину (78,6мкл, 0,80ммоль) в 8,0мл безводного пі4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), 7,55 (д, J=15,3Гц, 1Н). MC ридину нагрівали при 110°С протягом 2 годин. (АРСl) (М+Н)+ з m/z 402, 404, 406, 408. ЕлементПротягом цього часу завершувалося виділення ний аналіз розраховано для газу. Піридин видаляли в вакуумі, потім при переC17H14N1O2Cl3S1 0,25H2O: С, 50,14; Η, 3,59; Ν, мішуванні додавали воду і 3N вод. НСІ. Бажану 3,44. Знайдено: С, 50,16; Η, 3,62; Ν, 3,29. коричну кислоту збирали фільтруванням, промиПриклад 4 вали холодною водою і сушили в вакуумі протягом (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((6ночі одержуючи 1,56г (4,8ммоль, 91%) білої твергідроксигексиламідої речовини. но)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Приклад 1С Вказану в заголовку сполуку одержували за (2,4-Дихлорфеніл)[2-(Е-((6методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2гідроксигексиламіхлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід. но)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Безбарвне масло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 1,42 Суспензію кислоти (284мг, 0,87ммоль) з Прик(м, 4Н), 1.58 (м, 4Н), 3,40 (к, J=6,7Гц, 2Н), 3,65 (шм, ладу 1В в 5мл метиленхлориду перемішували з 2Н), 5.60 (шт, 1Н), 6,35 (д, J=15,3Гц, 1Н), 6,98 (д, (СОСl)2 (84мкл, 0,97ммоль) і однією краплею J=8,7Гц, 1Н), 7,22-7,30 (м, 4Н), 7,49-7,60 (м, 1Н), ДМФА в атмосфері азоту протягом 90 хвилин. Ро7,55 (д, J=15,3Гц, 1Н). MC (APCl) (M+H)+ з m/z 458, зчинник видаляли в вакуумі. Залишок (COCl)2 ви460, 462, 464. Елементний аналіз розраховано для даляли з бензолом (2 ) в вакуумі. До окремої колC21H22N1O2Cl3S1 0,27H2O: С, 54,39; Η, 4,90; Ν, би, що містить 6-аміно-1-гексанол (12мг, 3,02. Знайдено: С, 54,40; Η, 4,85; Ν, 2,71. 0,10ммоль), основу Ханігса (22,8мкл, 0,13ммоль) і Приклад 5 ДМАП (1,1мг, 0,008ммоль) в 2,0мл СН2Cl2, повіль(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((біс-(2но по краплям додавали хлорид кислоти (30мг, гідроксиетил)аміно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід 0,087ммоль) в 1,0мл СН2Cl2. Через 30 хвилин, реВказану в заголовку сполуку одержували за акційну суміш виливали в 3N НСl і екстрагували методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2етилацетатом (EtOAc). Органічний шар промивали хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і насиченим водним розчином хлориду натрію, су6-аміно-1-гексанол на діетаноламін. Безбарвне шили над Na2SO4, конденсували при пониженому масло; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) 2,99 (шс, 2Н), тиску. Неочищений продукт очищали за допомо3,67 (шм, 4Н), 3,88 (т, J=5,1Гц, 2Н), 3,94 (т, гою препаративної ТШХ одержуючи 21,0мг (90%) J=5,1Гц, 2Н), 6,94 (д, J=1,53Гц, 1Н), 6,97 (д, вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвноJ=8,7Гц, 1Н), 7,21-7,32 (м, 3Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), го масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 1,31-1,48 (м, 7,58 (д, J=2,4Гц, 1Н), 7,58 (д, J=15,3Гц, 1Н). MC 4Н), 1,48-1,70 (м, 4Н), 3,37 (к, J=6,7Гц, 2Н), 3,65 (т, (APCl) (М+Н)+ з m/z 446, 448, 450, 452. ЕлементJ=6,3Гц, 2Н), 5,63 (шс, 1Н), 6,36 (д, J=15,9Гц, 1Н), ний аналіз розраховано для 6,71 (д, J=9,3Гц, 1Н), 7,05 (дд, J=2,4, 8,7Гц, 1Н), C19H18N1O3Cl3S1 1,09H2O: С, 48,93; Η, 4,36; Ν, 7,31-7,49 (м, 4Н), 7,65 (дд, J=2,1, 7,5Гц, 1Н), 7,99 3,00. Знайдено: С, 48,88; Η, 4,00; Ν, 3,01. (д, J=15,9Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+NH4)+ з m/z Приклад 6 441, 443, 445. Приклад 2 53 74781 54 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3-(1-піролідин(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлоp-4-(Е-((4-(22-оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)-феніл]сульфід піридил)піперазин-1Вказану в заголовку сполуку одержували за іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2Вказану в заголовку сполуку одержували за хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 26-аміно-1-гексанол на 1-(3-амінопропіл)-2хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і піролідинон. Безбарвне масло; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 6-аміно-1-гексанол на 1-(2-піридил)піперазин. Біла 300МГц) 1,74 (кв, J=6,0Гц, 2Н), 2,09 (кв, J=7,5Гц, тверда речовина; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 3,59 2Н), 2,45 (т, J=8,25Гц, 2Н), 3,33 (к, J=6,0Гц, 2Н), (шм, 2Н), 3,69 (шм, 2Н), 3,78 (шм, 2Н), 3,86 (шм, 3,42 (к, J=8,25Гц, 4Н), 6,46 (д, J=15,6Гц. 1Н), 7,02 2Н), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,90 (д, J=15,6Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,30 (дд, J=2,4, (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,22-7,25 (м, 2Н), 7,31 (дд, J=2,4, 8,7Гц, 1Н), 7,51 (д, J=2,4Гц, 1Н), 7,51 (д, J=15,6Гц, 8,7Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,61 (д, J=15,6Гц, 1Н), 1Н), 7,60 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (М+Н)+ з 7,62 (д, J=2,4Гц, 1Н), 8,19-8,24 (м, 1Н). MC m/z 483, 485, 487, 489. Елементний аналіз розра(DCl/NH3) (M+H)+ з m/z 504, 506, 508, 510. Елементний аналіз розраховано для C24H20N3O1Cl3S1: С, ховано для C22H21N2O2Cl3S1 0,57H2O: С, 53,48; Η, 57,10; Н, 3,99; N, 8,32. Знайдено: С, 57,12; Н, 4,06; 4,52; Ν, 5,67. Знайдено: С, 53,49; Η, 4,60; Ν, 5,65. N, 8,29. Приклад 7 Приклад 11 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((1(2-(Гідроксиметил)феніл)[2-хлор-4-(Е-((1морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і дихлортіофенол на 2-меркаптобензиловий спирт, 6-аміно-1-гексанол на морфолін. Біла тверда ре1 6 2-хлорбензальдегід на 3-хлор-4човина; Н ЯМР (d -ДМСО, 300МГц) 3,59-3,80 (м, фторбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол на морфо8Н), 6,83 (д, J=15,6Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,7Гц, 1Н), лін. Біла тверда речовина; 1Н ЯМР (CDCl3, 7,16-7,32 (м, 3Н), 7,49-753 (м, 1Н), 7,59 (д, J=2,4Гц, + 300МГц) 3,50-3,62 (шм, 6Н), 3,65-3,74 (шм, 2Н), 1Н), 7,59 (д, J=15,6Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (М+Н)з 4,54 (д, J=5,7Гц, 2Н), 5,33 (т, J=5,7Гц, 1Н), 6,62 (д, m/z 428, 430, 432, 434. Елементний аналіз розраJ=8,7Гц, 1Н), 7,28 (д, J=15,0Гц, 1Н), 7,36 (д, ховано для C19H16N1O2Cl3S1 0,46H2O: С, 52,22; Η, J=7,8Гц, 1Н), 7,42 (д, J=15,0Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=1,8, 3,90; Ν, 3,20. Знайдено: С, 52,20;Н, 3,76; N,3,12. 8,7Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=2,1, 8,7Гц, 1Н), 7,55 (дд, Приклад 8 J=2,1. 7,8Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=1,5, 8,1Гц, 1Н), 8,02 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4+ (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H) з m/z 390, метилпіперазин-1392. Елементний аналіз розраховано для іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід C20H20N1O3Cl1S1 0,09H2O: С, 61,35; Η, 5,20; Ν, Вказану в заголовку сполуку одержували за 3,58. Знайдено: С, 61,37; Η, 5,48; Ν. 3,81. методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2Приклад 12 хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і (2-Брoмфeніл)[2-xлoр-4-(E-((16-аміно-1-гексанол на 1-метилпіперазин. Безбарвмoрфoлініл)кaoбoнiл)eтeнiл)феніл]сульфід не масло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 2,37 (с, 3Н), Вказану в заголовку сполуку одержували за 2,51 (шм, 4Н), 3,63-3,87 (шм, 4Н), 6,85 (д, методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4J=15,6Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 22Н), 7,27 (дд, J=2,1, 8,7Гц, 1Н), 7,52 (т, J=0,9Гц, хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і 1Н), 7,57 (д, J=15,6Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,1Гц, 1Н). 6-аміно-1-гексанол на морфолін. Біла тверда реMC (DCl/NH3) (M+H)+ з m/z 441, 443, 445, 447. човина; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) 3,50-3,66 Елементний аналіз розраховано для (шм, 6Н), 3,66-3,79 (шм, 2Н), 7,05 (д, J=8,7Гц, 1Н), C20H19N2O1Cl3S1 0,45H2O: С, 53,39; Η, 4,46; Ν, 7,26 (дд, J=2,1, 8,1Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=2,1, 8,1Гц, 6,23. Знайдено: С, 53,37; Η, 4,46; Ν, 6,07. 1Н), 7,36 (д, J=15,6Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=1,8, 12,0Гц, Приклад 9 1Н), 7,45 (дд, J=1,8, 6,3Гц, 1Н), 7,48 (д, J=15,6Гц, (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((41Н), 7,64 (дд, J=2,1, 8,7Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=2,8, ацетилпіперазин-18,7Гц, 1Н), 8,09 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (M+H)+ з m/z 438, 440, 442. Вказану в заголовку сполуку одержували за Приклад 13 методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2(2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(2хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і гідооксиетил)піперазин-16-аміно-1-гексанол на 1-ацетилпіперазин. Біла іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід тверда речовина; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 2,15 Вказану в заголовку сполуку одержували за (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 3,58-3,85 (м, 6Н), 6,85 (д, методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2J=15,3Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,24-7,36 (м, хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і 3Н). 7,54 (д, J=2,4Гц, 1Н), 7,61 (д, J=15,3Гц, 1Н), 6-аміно-1-гексанол на 1-гідроксиетилпіперазин. 7,61 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H)+ з m/z Безбарвне масло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 2,85486, 488, 490, 492. Елементний аналіз розрахова3,20 (шм, 6Н), 3,84-4,19 (м, 6Н), 6,80 (д, J=15,3Гц, но для C21H19N2O2Cl3S1 0,85H2O: C, 51,99; Η, 4,30; 1Н), 6,94 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3Н), 7,50Ν, 5,77. 3найдено: С, 52,03; Η, 4,27; Ν, 5,67. 7,56 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,60 (д, J=15,3Гц, Приклад 10 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H)+ з m/z 471, 473, 475, 477. Приклад 14 55 74781 56 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлоp-4-(Е-((4-(2Вказану в заголовку сполуку одержували за гідроксиетоксиетил)піперазин-1методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2Вказану в заголовку сполуку одержували за хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 26-аміно-1-гексанол на 4-гідроксипіперидин. 1Н хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,08 (д, J=1,7Гц, 1Н), 6-аміно-1-гексанол на 1-[2-(27,80 (дд, J=8,0, 1,5Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,3, 1,9Гц, гідроксиетокси)етил]піперазин. Безбарвне масло; 1Н), 7,44 (пр дд, J=7,5, 1,4Гц, 2Н), 7,40 (пр д, 1 Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 2,73 (шм, 6Н), 3,58-3,68 J=3,7Гц 2Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,8Гц, 1Н), 7,25 (дд, (м, 2Н), 3,68-4,00 (м, 8Н), 6,84 (д, J=15,3Гц, 1Н), J=7,5,1,7Гц 1Н), 7,05 (д, J=8,1Гц, 1Н), 4,76 (шс, 6,97 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,20-7,34 (м, 3Н). 7,54 (д, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,75 (м, J=7,5Гц, 1Н). 7,58 (д, J=15,3Гц, 1Н), 7,58-7,65 (д, 2Н), 1,32 (м, 2Н). ВРМС розраховано для що перекривається, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H)+ з C20H19N1O2S1Br1Cl1: 452,0087. Спостерігається: m/z 515, 517, 519,521. 452,0076. Приклад 15 Приклад 19 (2-Бpомфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3(2-Бpомфеніл)[2-хлор-4-(Е-((піперидин-1(гідроксиметил)піпеоидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол на піперидин. 1Н ЯМР (ДМСО6-аміно-1-гексанол на 3-гідроксиметилпіперидин. d6, 300МГц) 8,08 (д, J=1,7Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,1, 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,07 (д, J=17,7Гц, 1,4Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=8,1, 1,7Гц, 1Н), 7,44 (пр дд, 1Н), 7,80 (д, J=7,7Гц, 1Н), 7,63 (шд, J=7,7Гц, 1Н), J=7,6, 1,5Гц, 1Н), 7,39 (пр д, J=4,8Гц, 2Н), 7,34 (дт, 7,44 (д, J=7,0Гц, 1Н), 7,40 (шс, 2Н), 7,35 (м, 1Н), J=7,5, 1,6, 1Н), 7,24 (дд, J=7,5, 1,7, 1Н), 7,05 (д, 7,25 (дд, J=7,7, 1,5, 1Н), 7,06 (дд, J=8,1, 2,9, 1Н), J=8,1Гц, 1Н), 3,65 (шм, 2Н), 3,53 (шм, 2Н), 1,62 4,57 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,16 (шм, 2Н), 1,2-1,8 (м, (шм, 2Н), 1,50 (шм, 4Н). ВРМС розраховано для 8Н). ВРМС розраховано для C20H19N1O1S1Br1Cl1: 436,0130. Спостерігається: C21H21N1O2S1Br1Cl1:466,0243. Спостерігається: 436,0122. 466,0247. Приклад 20 Приклад 16 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3(2-Бpомфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2карбоксипіперидин-1(гідроксиметил)піперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 26-аміно-1-гексанол на ніпекотинову кислоту. Безхлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і барвне масло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 1,44-1,68 6-аміно-1-гексанол на 2-гідроксиметилпіперидин. (шм, 1Н), 1,68-2,00 (шм, 2Н), 2,51-2,67 (шм, 1Н), 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,03 (м, 1Н), 7,79 (д, 3,13-3,37 (шм, 1Н), 3,80-4,12 (шм, 1Н), 4,30-5,00 J=7,8Гц, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,23 (шм, 3Н), 6,86 (д, J=15,3Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,7Гц, (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 4,10 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 7,29 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,47(м, 1Н), 1,50 (м, 6Н). ВРМС розраховано для 7,55 (м, 1Н), 7,55 (д, J=15,3Гц, 1Н), 7,60 (шд, 1Н). C21H21N1O2S1Br1Cl1: 466,0243. Спостерігається: MC (APCl) (М+Н)+ з m/z 470, 472, 474, 476. 466,0247. Приклад 21 Приклад 17 (2,4-Дихлорфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Бpомфеніл)[2-хлор-4-(Е-((3карбоксипіперидин-1ацетамідопіролідин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 26-аміно-1-гексанол на ізоніпекотинову кислоту. хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і Безбарвне масло; 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 1,681 6-аміно-1-гексанол на 3-ацетамідопіролідин. Н 1,85 (м, 2Н), 1,98-2,09 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 1Н), ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,14 (м, 1Н), 8,07 (дд, 2,90-3,13 (шм, 1Н), 3,17-3,38 (шм, 1Н), 3,93-4,12 J=9,8, 1,7Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,8Гц, 1Н), 7,64 (дд, (шм, 1Н), 4,38-4,59 (шм, 1Н), 6,86 (д, J=15,3Гц, 1Н), J=8,1, 1,7Гц, 1Н), 7,25-7,47 (м, 4Н), 7,10 (т, 6,99 (дд, J=8,7Гц, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,28 (дд, J=7,8Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=8,1, 1,7Гц, 1Н), 3,45-4,34 J=1,8, 8,7Гц, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,56 (д, (м, 6Н), 2,02 (м, 2Н), 1,81 (пр д, J=1,4Гц, 1Н). J=15,3Гц, 1Н), 7,60 (д, J=1,8Гц, 1Н). MC (APCl) ВРМС розраховано для C21H20N2O2S1Br1Cl1: (М+Н)+ з m/z 470, 472, 474, 476. 479,0196. Спостерігається: 479,0183. Приклад 22 Приклад 18 (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4ацетилгомопіперазин-1гідроксипіперидин-1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід 57 74781 58 Вказану в заголовку сполуку одержували за дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4хлорбензальдегід на 4-фтор-3дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і на 1-ацетилпіперазин. 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 1 6-аміно-1-гексанол на 4-ацетилгомопіперазин. Н 7,79 (с, 1Н); 7,63 (д, J=15,4Гц, 1Н); 7,51 (д, J=6,8Гц, ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,10 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н); 7,41-7,33 (м, 3Н); 7,28 (м, 1Н); 6,83 (д, J=7,7Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,24-7,51 (м, 5Н), 7,05 J=15,4Гц, 1Н); 6,79 (д, J=6,8Гц, 1Н); 3,80-3,60 (м, (м, 1Н), 3,39-3,77 (м, 8Н), 1,97 (м, 3Н), 1,68 (м, 2Н). 6Н); 3,57-3,50 (м, 2Н); 2,34 (с, 3Н); 2,14 (с, 3Н). MC ВРМС розраховано для C22H22N2O2S1Br1Cl1: (ES)) m/z 919 (2M+Na)+, 897 (2M+H)+, 471 (M+Na)+, 493,0352. Спостерігається: 493,0352. 449 (M+H)+. Приклад 23 Приклад 27 (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((тіоморфолін-1(2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((1іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід морфолініл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і хлорбензальдегід на 4-фтор-36-аміно-1-гексанол на тіоморфолін. 1Н ЯМР трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол (ДМСО-d6, 300МГц) 8,10 (д, J=1,5Гц, 1Н), 7,80 (д, на морфолін. 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) 7,79 (с, J=8,5Гц. 1Н), 7,64 (дд, J=8,1, 1,5Гц, 1Н), 7,3 1-7,48 1Н); 7,63 (д, J=14,0Гц, 1Н); 7,52 (д, J=7,6Гц, 1Н); (м, 4Н), 7,36 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=8,1, 1,8Гц, 1Н). 7,40-7,30 (м, 3Н); 7,28 (м, 1Н); 6,87 (д, J=14,0Гц, 7,05 (д, J=8,1Гц, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 2,62 1Н); 6,84 (д, J=7,6Гц, 1Н); 3,73 (шс, 8Н); 2,34 (с, (м, 4Н). ВРМС розраховано для 3Н). MC (ESl) m/z 837 (2M+Na)+, 815 (2M+H)+, 408 C19H17N1O1S2Br1Cl1: 455,9681. Спостерігається: (M+H)+. 455,9676. Приклад 28 Приклад 24 (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((2-(1(2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((4-(1-бензімідазолморфолі2-оніл)піперидин-1ніл)етиламіно)каpбоніл)етеніл)феніл]сульфід іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку одержували за Вказану в заголовку сполуку одержували за методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2дихлортіофенол на 2-бромтіофенол, 2хлорбензальдегід на 4-фтор-3хлорбензальдегід на 3-хлор-4-фторбензальдегід, і трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол 6-аміно-1-гексанол на 4-(1-бензімідазол-2на 2-(1-морфолініл)етиламін. 1Н ЯМР (CDCl3, 1 оніл)піперидин. Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,14 300МГц) 7,80 (с, 1Н); 7,56 (д, J=15,8Гц, 1Н); 7,50 (д, J=1,5Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=7,9, 1,3Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,1Гц, 1Н); 7,40-7,32 (м, 3Н); 7,28 (м, 1Н); (дд, J=8,1, 1,8Гц, 1Н), 7,48 (пр с, 2Н), 7,44 (дт, 6,79 (д, J=15,8Гц, 1Н); 6,40 (д, J=8,1Гц, 1Н); 3,75 (т, J=7,5, 1,2, 1Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,6, 1Н), 7,26 (дд, J=4,6Гц, 4Н); 3,51 (к, J=5,5Гц, 2Н), 2,57 (т, J=5,8Гц, J=7,7, 1,8Гц, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,06 (д, J=8,1, 1Н), 2Н); 2,55-2,48 (м, 4Н); 2,34 (с, 3Н). MC (ESl) m/z 6,97 (пр д, J=2,6, 3Н), 4,64 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н). 923 (2М+N)+, 473 (M+Na)+ 451 (М+Н)+. 2,79 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 1,78 (м, 2Н). ВРМС розПриклад 29 раховано для C27H23N3O2SBr1Cl1: 568,0461. Спо(2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4стерігається: 568,0477. фенілпіперазин-1Приклад 25 іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (2-Бромфеніл)[2-хлор-4-(Е-((2Вказану в заголовку сполуку одержували за тетрагідроізохінолініл)карбоніл етеметодикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4ніл)феніл]сульфід Вказану в заголовку сполуку дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2одержували за методикою описаною в Прикладі 1 хлорбензальдегід на 4-фтор-3замінюючи 2,4-дихлортіофенол на 2трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол бромтіофенол, 2-хлорбензальдегід на 3-хлор-4на 4-фенілпіперазин. 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) фторбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол на тетрагі7,81 (с, 1Н); 7,64 (д, J=16,0Гц, 1Н); 7,51 (д, J=8,2Гц, дроізохінолін. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) 8,12 1Н); 7,40-7,27 (м, 6Н); 6,98-6,90 (м, 4Н); 6,80 (д, (д, J=7,4Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=7,7, 1,1Гц, 1Н), 7,67 J=8,2Гц, 1Н); 3,88 (шс, 4Н); 2,23 (шс, 4Н); 2,34 (с, (дд, J=8,3, 1,3Гц, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 7,43 (дд, J=7,5, 3Н). MC (ESl) m/z 987 (2M+Na)+, 965 (2M+H)+, 505 1,3Гц, 2Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,7Гц, 1Н), 7,27 (д, (M+Na)+ 483 (M+H)+, 451. J=7,7Гц, 1Н), 7,19 (м, 4Н), 7,05 (д, J=8,1Гц, 1Н), Приклад 30 4,92 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,95 (т, J=5,9Гц, 1H), 3,78 (2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((3-(1(т, J=5,7Гц, 1Н), 2,89 (т, J=5,3Гц, 1Н), 2,83 (т, J=3,7, піролідин-21H). ВРМС розраховано для C24H19N1O2S1Br1Cl1: оніл)пропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід 484,0138. Спостерігається: 484,0128. Вказану в заголовку сполуку одержували за Приклад 26 методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4(2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(Е-((4дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 2ацетилпіперазин-1хлорбензальдегід на 4-фтор-3іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол Вказану в заголовку сполуку одержували за на (1-піролідин-2-оніл)пропіламін. 1Н ЯМР (CDCl3, методикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4300МГц) 7,78 (с, 1Н); 7,53 (д, J=15,6Гц, 1Н); 7,49 59 74781 60 (д, J=7,2Гц, 1Н); 7,40-7,33 (м, ЗН); 7,14 (м, 1Н); (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((3-(16,80 (д, J=8,2Гц, 1Н); 6,43 (д, J=15,6Гц, 1Н); 3,41 піролідин-2(м, 4Н); 3,32 (к, J=6,1Гц, 2Н); 2,43 (т, J=6,6Гц, 2Н); оніл)поопіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід 2,34 (с, 3Н), 2,08 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н). MC (ESl) m/z Вказану в заголовку сполуку одержували за 947 (2M+Na)+, 925 (2M+H)+, 4,85 (M+Na)+ 463 методикою описаною в Прикладі 32 замінюючи 1+ (M+H) . ацетилпіперазин на 1-(3-амінопропіл)-2Приклад 31 піролідинон. Світло-жовтий порошок; 1Н ЯМР (d6(2-Метилфеніл)[2-трифторметил-4-(ЕДМСО, 300МГц) 1,64 (п, J=7,1Гц, 2H), 1,91 (п, ((циклопропіламіно)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід J=7,5Гц, 2Н), 2,21 (т. J=8,3Гц, 2H), 3,15 (к, J=6,3Гц, Вказану в заголовку сполуку одержували за 2Н), 3,21 (дд, J=9,9, 17,7Гц, 2Н), 3,32 (т, що перекметодикою описаною в Прикладі 1 замінюючи 2,4ривається, J=8,4Гц, 2Н), 6,72 (д, J=15,6Гц, 1Н), дихлортіофенол на 2-метилтіофенол, 26,86 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,46 (д, J=15,6Гц, 1Н), 7,63 хлорбензальдегід на 4-фтор-3(дд, J=2,4, 8,1Гц, 1Н), 7,79 (дд, J=2,4, 8,7Гц, 1Н), трифторметилбензальдегід, і 6-аміно-1-гексанол 7,84 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,96 (д, J=2,4Гц, 1Н), 8,18 (т, на циклопропіламін. 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) J=6,0Гц, 1Н), 8,46 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) 7,76 (с, 1Н); 7,56 (д, J=15,4Гц, 1Н); 7,50 (д, J=8,4Гц, (M+H)+ з m/z 494, 496. 1Н); 7,40-7,30 (м, 3Н); 7,28 (м, 1Н); 6,88 (д, Приклад 34 J=8,4Гц, 1Н); 6,30 (д, J=15,4Гц, 1Н); 5,70 (шс, 1Н), (2.3-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((42,95 (м, 1Н); 2,34 (с, 3Н); 0,85 (м, 2Н); 0,57 (м, 2Н). ацетилпіперазин-1MC (ESl) m/z 777 (2M+Na)+, 755 (2M+H)+ 400 іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (M+Na)+, 378 (M+H)+. Вказану в заголовку сполуку одержували за Приклад 32 методикою описаною в Прикладі 32В замінюючи (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((42,4-дихлортіофенол на 2,3-дихлортіофенол. Світацетилпіперазин-1ло-жовтий порошок; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) iл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід 2,04 (с, 3Н), 3,42-3,50 (шм, 4Н), 3,50-3,64 (шм, 2Н), Приклад 32А 3,64-3,79 (шм, 2Н), 6,88 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,45 (д, 1-Хлоp-2-нітро-4-(Е-((4-ацетилпіпеоазин-1J=15,6Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,65Гц, 1Н), 7,57 (д, іл)карбоніл)етеніл)бензол J=15,6Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,87 (дд, До перемішуємого розчину транс-4-хлор-3J=1,8, 8,1Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=2,7, 9,0Гц, 1Н), 8,69 нітрокоричної кислоти (1,50г, 6,59ммоль) і 1(д, J=1,8Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H)+ з m/z497, ацетилпіперазину (0,89г, 6,94ммоль) в 20мл ДМФА 499, 501. при кімнатній температурі додавали EDAC (1,4г, Приклад 35 7,30ммоль). Суміш перемішували при кімнатній (4-БоомФеніл)[2-нітро-4-(Е-((4температурі протягом 2 годин. ТШХ показала повацетилпіпеоазин-1ну витрату кислоти. Додавали воду для погашення іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід реакції і утворювався продукт. Цинамід збирали Вказану в заголовку сполуку одержували за фільтруванням і промивали холодною водою. Свіметодикою описаною в Прикладі 32 замінюючи тло-жовтий продукт сушили у вакуумі протягом 2,4-дихлортіофенол на 4-бромтіофенол. Світлоночі при 40°С одержуючи 2,04г (6,03ммоль, 91,6%) жовтий порошок; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) вказаної в заголовку сполуки. 2,04 (с, 3Н), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (шм, Приклад 32В 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 3,74 (шм, 1Н), 6,90 (д, J=8,7Гц, (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((41Н), 7,43 (д, J=15,0Гц, 1Н), 7.54 (д, J=15,0Гц, 1Н), ацетилпіперазин-17,58 (д, J=9,0Гц, 2Н), 7,78 (д, J=9,0Гц, 2Н), 7,92 іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід (дд, J=2,1, 9,0Гц, 1Н). 8,65 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC До перемішуємого розчину 4-хлор-3(DCl/NH3) (M+H)+ з m/z 507, 509. нітроцинаміду (275мг, 0,814ммоль) з Прикладу 32А Приклад 36 в 1,0мл ДМФА додавали карбонат калію (169мг, (4-Метилфеніл)[2-нітро-4-(Е-((41,22ммоль), після чого по краплям додавали 2,4ацетилпіперазин-1дихлортіофенол (146мг, 0,815ммоль). Суміш пеіл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід ремішували при кімнатній температурі протягом 60 Вказану в заголовку сполуку одержували за хвилин. Завершення реакції визначили за допомометодикою описаною в Прикладі 32 замінюючи гою ТШХ. Додавали воду до висадження продукту. 2,4-дихлортіофенол на п-тіокрезол. Світло-жовтий Фільтруванням, промиванням холодною водою і порошок; 1Н ЯМР (d6-ДМСО, 300МГц) 2,04 (с, висушуванням в вакуумі одержували 350мг 3Н), 2,39 (с, 3Н), 3,47 (шм, 4Н), 3,52 (шм, 1Н), 3,60 (0,728ммоль, 89%) вказаної в заголовку сполуки у (шм, 1Н), 3,68 (шм, 1Н), 6,89 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,20 вигляді світло-жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (д, J=8,1Гц, 1Н), 7.39 (д, J=8,4Гц, 2Н). 7,40 (д, (d6-ДМСО, 300МГц) 2,05 (с, 3Н), 3,42-3,50 (шм, J=15,0Гц, 1Н), 7,53 (д, J=15,0Гц, 1Н), 7,54 (д, 4Н), 3,50-3,64 (шм, 2Н), 3,64-3,79 (шм, 2Н). 6,83 (д, J=8,4Гц, 2Н), 7,89 (дд, J=2,1, 8,7Гц, 1Н), 8.64 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,44 (д, J=15,3Гц, 1Н), 7.55 (д, J=2,1Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H)+ з m/z 443. J=15,3Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=2,7, 8,7Гц, 1Н), 7,83 (д, Приклад 37 J=8,7Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,7Гц, 1Н), 7,96 (д, J=2,7Гц, (2,4-Дихлорфеніл)[2-нітро-4-(Е-((4-(трет+ 1Н), 8,69 (д, J=1,8Гц, 1Н). MC (DCl/NH3) (M+H) з бутоксикарбоніл)піперазин-1m/z 497, 499, 501. Елементний аналіз розраховано іл)карбоніл)етеніл)феніл]сульфід для C21H19N3O4Cl2S1 0,82H2O: С, 50,94; Η, 4,20; Ν, Вказану в заголовку сполуку одержували за 8,49. 3найдено: С, 50,91; Η, 4,21; Ν, 8,69. методикою описаною в Прикладі 32 замінюючи 1Приклад 33 ацетилпіперазин на трет