Похідні триазолопіразину корисні як протиракові агенти

1. Сполука формули І: 2 3 S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, С3-С8гетероаліцикліл, 57-членний гетероарил, С6-С10арил, С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл; R10 і R11 незалежно вибирають з групи, яка містить Н, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, 12 13 CHR (CH2)nOR , -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, (CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, (CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, (CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, (CH2)nC(O)NR12R13, -NR12(CH2)n(5-7-членний гетероарил), -NR12(CH2)n(3-8-членний гетероцикл), (СН2)n(8-10-членний гетеробіцикліл), -(CH2)n(3-8членний гетероаліцикліл), С1-С6алкіл, С3С8циклоалкіл, С6-С10арил, С2-С6алкеніл, 3-8членний гетероаліцикліл і С2-С6алкініл, де згаданий 5-7-членний гетероарил і 8-10-членний гетеробіцикліл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить -(CH2)nOR12, С1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, С6-С10арил, С2-С6алкеніл, 3-8-членний гетероаліцикліл і С2-С6алкініл; або, коли R10 і R11 приєднані до одного атома, R10 і R11, необов'язково об'єднуючись, утворюють 3-8-членний гетероаліцикліл; R12 і R13 незалежно вибирають з групи, яка містить Н, С1-С6алкіл, -С(О)СН3, С3-С8циклоалкіл, С6С10арил, С2-С6алкеніл, 5-7-членний гетероарил і С2-С6алкініл, де згаданий 5-7-членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить С1С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, С6-С10арил, С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл; або, коли R12 і R13 приєднані до одного атома, R12 і R13, необов'язково об'єднуючись, утворюють 3-8членний гетероаліцикліл; R4 вибирають з групи, що містить водень, F, С1С6алкіл і арил; і кожен n є незалежно 0, 1, 2, 3 або 4; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за пунктом 1, де R1 і R2 незалежно вибирають з групи, яка містить водень, Br, -OR10, О(СН2)nСН3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, С1С6алкіл, 3-8-членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8-членний гетероаліцикліл), 810-членний гетеробіцикліл, 5-7-членний гетероарил, С6-С10арил і С2-С6алкеніл, де С1-С6алкіл, 3-8членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8-членний гетероаліцикліл), 8-10членний гетеробіцикліл, 5-7-членний гетероарил, С6-С10арил і С2-С6алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить Вr, Сl, F, (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, 10 (CH2)nC(CH3)2OR , -(CH2)n(3-8-членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, (CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR C(O)OR , -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1-С6алкіл, С3С8циклоалкіл, -(CH2)n(3-8-членний гетероаліцик 90807 4 ліл), -(СН2)n(5-7-членний гетероарил), -(СН2)n(С6С10арил), С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл. 3. Сполука за пунктом 1, де R1 і R2 незалежно вибирають з групи, яка містить -OR10, -O(CH2)nCH3, 10 12 12 13 10 11 NR C(O)OR , -(CR R )nNR R , 10 10 11 OCH2(CH2)nOR , -C(O)NR R , -NR10R11, С1С6алкіл, 3-8-членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8-членний гетероаліцикліл), 810-членний гетеробіцикліл, 5-7-членний гетероарил, С6-С10арил і С2-С6алкеніл, де С1-С6алкіл, 3-8членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8-членний гетероаліцикліл), 8-10членний гетеробіцикліл, 5-7-членний гетероарил, С6-С10арил і С2-С6алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить Вr, Сl, F, (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, 10 (CH2)nC(CH3)2OR , -(CH2)n(3-8-членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, (CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR C(O)OR , -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1-С6алкіл, С3С8циклоалкіл, -(СН2)n(3-8-членний гетероаліцикліл), -(СН2)n(5-7-членний гетероарил), -(СН2)n(С6С10арил), С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл. 4. Сполука за пунктом 1, де R1 вибирають з групи, яка містить Br, -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, С1-С6алкіл, 3-8-членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8членний гетероаліцикліл), 8-10-членний гетеробіцикліл, 5-7-членний гетероарил, С6-С10арил і С2С6алкеніл, де С1-С6алкіл, 3-8-членний гетероаліцикліл, 3-8-членний гетероаліцикліл-(3-8-членний гетероаліцикліл), 8-10-членний гетеробіцикліл, 5-7членний гетероарил, С6-С10арил і С2-С6алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить Вr, 10 10 Сl, F, -(CH2)nCH(OR )CH3, -(CH2)nOR , 10 (CH2)nC(CH3)2OR , -(CH2)n(3-8-членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR R , -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR C(O)OR , -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1-С6алкіл, С3С8циклоалкіл, -(СН2)n(3-8-членний гетероаліцикліл), -(CH2)n(5-7-членний гетероарил), -(CH2)n(C6C10арил), С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл. 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, де R7 і R8, об'єднуючись, утворюють кільце, що вибирають з насиченого С4-С8циклоалкілу, ненасиченого С5С8циклоалкілу, 3-8-членного гетероаліциклілу, 5-7членного гетероарилу і С6-С10арилу, де згадане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, що вибирають з групи, яка містить Вr, Сl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, С3-С8гетероаліцикліл, 57-членний гетероарил, С6-С10арил, С2-С6алкеніл і С2-С6алкініл. 5 90807 6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де R9 є Н. 7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де R2 є Н. 8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де R4 є Н. 9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де R4 є С1С6алкіл. 10. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7, де R4 є метил. 11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10, де R5 і R6 є Н. 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-11, де R3 вибирають з F N N N N , O , , O O та . 13. Сполука за пунктом 1, де згадану сполуку вибирають з: 6-((6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, N-(піперидин-4-іл)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, N-(2-аміноетил)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, N-(2-(диметиламіно)етил)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, 6-((6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, N-метил-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, 6-((6-(3-метоксифеніл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, 6-((6-(4-метоксифеніл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, Пріоритет цієї заявки заявлений в попередній заявці US 60/799,966, що подана 11 травня 2006 і попередній заявці US 60/893,231, що подана 6 березня 2007, вміст яких включений сюди як посилання у всій своїй повноті. Цей винахід стосується нових похідних триазолопіразину, що корисні при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак, у ссавців. Цей винахід також стосується способу застосування таких сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Було показано, що рецептор фактора росту гепатоциту (HGF) (c-Met або HGFR), рецептор тірозинкінази (RTK), в багатьох видах раку людини втягнутий в онкогенез, розвиток пухлини із підсиленням рухливості клітини і інвазії, також як і метастазу (дивіться, наприклад, Ма, Р.С., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, Α., Kijima, Т., Ma, PC, Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). cMet (HGFR) може бути активований завдяки надмірній експресії або муьаціям в різних видах раку людини, включаючи мілкоклітинний рак легенів 6 6-((6-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, (R)-1-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)піролідин-3-аміну, (4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)феніл)метанолу, (4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)феніл)метанаміну, 6-[6-(1-етоксивініл)-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1ілметил]хіноліну, 2-[4-(3-хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу, 6-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]хіноліну, і 6-[6-(2Н-піразол-3-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин1-ілметил]хіноліну; або її фармацевтично прийнятної солі. 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І), як визначено в будь-якому з пунктів 1-13, або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний екципієнт. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 113 або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення медикаменту для лікування c-Metзалежного розладу у ссавця. 16. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 113 або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення медикаменту для лікування раку у ссавця. 17. Застосування за пунктом 16, де рак вибирають з раку молочної залози, раку легені, колоректального раку, раку простати, панкреатичного раку, гліоми, раку печінки, раку шлунка, раку голови, раку шиї, меланоми, раку нирки, лейкемії, мієломи і саркоми. (SCLC) (Ма, Р.С., Kijima, Т., Maulik, G., Fox, Ε.Α., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281). c-MET є рецептором тирозинкінази, що кодується Met прото-онкогеном і перетворює біологічну дію фактора росту гепатоциту (HGF), який також згадується як фактор розсіяння (SF). Jiang et аl., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET і HGF експресуються в ряді тканин, хоча їх експресія нормально обмежується переважно клітинами епітелію і клітинами мезенхімного походження, відповідно. с-МЕТ і HGF необхідні для нормального розвитку ссавців і була показана важлива роль в міграції клітин, проліферації клітин і виживанні, морфоногенній диференціації і організації 3вимірних трубчатих структур (наприклад, ренальні тубулярні клітини, утворенні залоз і т.і.). На додаток до його дії на епітеліальні клітини, повідомлялось, що HGF/SF є ангіогенним фактором, і с-МЕТ сигналювання в ендотеліальних клітинах може викликати багато клітинних відповідей необхідних для ангіогенезу (проліферація, рухливість, інвазія). Було показано, що рецептор с-МЕТ експресується в ряді видів раку людини. Було показано, що c-Met і його ліганд, HGF, також співекспресуються 7 з підвищеними рівнями в різних видах раку людини (особливо, саркомі). Однак, оскільки рецептор і ліганд зазвичай експресуються різними типами клітин, с-МЕТ сигналювання є найбільш загально регулюваним взаємодією пухлина-строма (пулинахазяїн). Крім того, спостерігалась ампліфікація, мутація і перегрупування гену с-МЕТ в підгрупі видів раку людини. Родини з зародкових мутацій, що активують с-МЕТ кіназу, схильні до множинних пухлин нирок, також як і до пухлин в інших тканинах. Ряд досліджень корелюють експресію с-МЕТ і/або HGF/SF із станом розвитку захворювання різних типів раку (включаючи рак легені, товстої кишки, грудей, простати, печінки, підшлункової залози, мозку, нирки, яічників, шлунку, шкіри і кісток). Крім того, надмірна експресія с-МЕТ або HGF корелюється з поганою прогностичністю і результатом захворювання в ряді основних видів раку, включаючи рак легені, печінки, шлунку і грудей. сМЕТ також безпосередньо втягнутий в рак, що не має способів лікування, таких як панкреатичний рак, гліома і гепатоцелюлярна карцинома. Була відкрита родина нових сполук, що проявляють c-Met модулювальну здатність і мають покращуючу дію на ряд розладів, що залежать від ненормально активності c-Met. c-Met є привабливою ціллю з токи зору клінічної перспективи, оскільки: 1) c-Met втягнутий в ріст і метастази більшості типів раку; 2) ріст у вторинних місцях проявляється на стадії, що лімітує швидкість метастазу; і 3) за часом діагнозу, R є імовірністю, що захворювання вже розповсюдилось. Ці спостереження наштовхують на думку, що інгібітори c-Met кінази будуть ефективними при лікуванні первинних пухлин, що керуються c-Met, але більш важливо, будуть попереджатись розсіювання мікрометастазів від тих що ростуть у життєнебезпечні метастази. Крім того, корисність інгібітору c-Met розповсюджується на попередження і допоміжну терапію. Крім того, можуть лікуватись деякі виду раку (наприклад, папілярна карцинома ренальних клітин, деякі виду раку шлунку і легені), які як припускають керуються мутацією/генетичною зміною c-Met і ріст і виживання яких залежить від c-Met. Ці види раку, як очікується, будуть чутливими до лікування. Крім того, різні види раку людини є первинною ціллю показаною для антагоністів c-Met. Цими видами раку є основні види раку, такі як рак грудей, легені, колоректальний рак, рак простати; також як і панкреатичний рак, гліома, рак печінки, рак шлунку, рак голови і шиї, меланома, рак нирки, лейкемія, мієлома і саркома. c-Met безпосередньо пов'язаний з такими видами раку як, рак підшлункової залози, гліома і гепатоцелюлярна карцинома. Відповідно, інгібітори c-Met (HGFR) і способи використання таких інгібіторів для лікування ненормального росту клітин, таких як рак, представляє основну медичну потребу, що все ще задовільнена, при лікуванні цих і можливо інших видів раку. В одному з втілень, представлений винахід стосується сполуки формули І: 90807 8 де: R1 і R2 незалежно вибирають з водню, Вr, СІ, F, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(C3C8циклоалкіл), -CN, -NO2, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 810 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл, де C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 8-10 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С1-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, (CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, 10 11 10 (CR R )nC(O)OR , -C(O)NR10R11, (CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, 10 (CH2)nNR C(O)NR10R11, (CH2)nNR10C(O)OR11, NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, NO2, оксо, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(CH2)n(38 членний гетероаліцикліл), -(СН2)n(5-7 членний гетероарил), -(СН2)n(С6-С10 арил), С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл; R3 є замісником формули: де R5, R6, R7, R8 і R9 незалежно вибирають з водню, Вr, СІ, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 810 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл, де С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 8-10 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, Сі-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 гетероаліцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-Сю арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл; за умови, що один з R7 і R8 або R8 і R9 об'єднуючись утворюють кільце, що вибирають з наси 9 чений С4-С8 циклоалкіл, ненасичений С5-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 5-7 членний гетероарил і С6-С10 арил, де згадане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, (CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 гетероаліцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл; R10 і R11 незалежно вибирають з Н, (CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, (CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, (CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, (CH2)nC(O)NR12R13, -NR12(CH2)n(5-7 членний гетероарил), -NR12(CH2)n(3-8 членний гетероцикл), (CH2)n(8-10 членний гетеробіцикліл), -(СН2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл, де згаданий 5-7 членний гетероарил, 3-8 членний гетероцикл і 8-10 членний гетеробіцикліл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить -(CH2)nOR12, С1С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл, 3-8 членний гетероаліцикліл і С2-С6 алкініл; або коли R10 і R11 приєднані до одного атому, R10 і R11 необов'язково об'єднуючись утворюють 3-8 членний гетероаліцикліл; R12 і R13 незалежно вибирають з Н, C1-C6 алкіл, -С(О)СН3, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл, 5-7 членний гетероарил і С2-С6 алкініл, де згаданий 5-7 членний гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл; або коли R12 і R13 приєднані до одного атому, R12 і 13 R необов'язково об'єднуючись утворюють 3-8 членний гетероаліцикліл; R4 вибирають з групи, що містить водень, F, C1-C6 алкіл і арил; і кожен n є незалежно 0,1,2,3 або 4; або її фармацевтично прийнятної солі. Представлений винахід охоплює кожне з наступних втілень окремо або у поєднанні з будьяким іншим втіленням описаним тут, за винятком, коли може мати місце протиріччя в описаному представленому винаході. Базуючись на представленому описі, фахівець в цій галузі легко оцінить, що такі протиріччя можуть мати місце. В іншому втіленні, R1 і R2 незалежно вибирають з водню, Br, -OR10, -О(СН2)nСН3, OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 810 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл, де C1-C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 8-10 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з гру 90807 10 пи, яка містить Вr, СІ, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, (CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, (CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, 10 11 10 11 10 11 10 (CR R )nC(O)NR R , -(CH2)nNR R , -S(O)2R , S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, C1-C6 алкіл, С3С8 циклоалкіл, -(СН2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), -(CH2)n(5-7 членний гетероарил), -(CH2)n(C6C10 арил), С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл. В іншому втіленні, R1 і R2 незалежно вибирають з -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, (CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 8-10 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл, де C1C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 810 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, 10 (CH2)nC(CH3)2OR , -(CH2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR R , -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, 10 11 10 11 10 11 (CH2)nNR C(O)OR , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(СН2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), (CH2)n(5-7 членний гетероарил), -(CH2)n(C6-C10 арил), С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл. В іншому втіленні, R1 вибирають з Br, -OR10, O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 810 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл, де C1-C6 алкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 3-8 членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл), 8-10 членний гетеробіцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил і С2-С6 алкеніл є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, (CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, (CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, (CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, NO2, оксо, C1-C6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(СН2)n(38 членний гетероаліцикліл), -(CH2)n(5-7 членний гетероарил), -(CH2)n(C6-C10 арил), С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл. В іншому втіленні, R1 є 5-7 членний гетероарил, що необов'язково заміщений одним або більше замісників, які вибирають з групи, що містить Вr, СІ, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, (CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3-8 членний гетероалі 11 цикліл), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, 10 11 (CH2)nNR R , -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, 10 11 10 11 10 11 (CH2)nNR C(O)OR , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, оксо, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, -(СН2)n(3-8 членний гетероаліцикліл), (CH2)n(5-7 членний гетероарил), -(CH2)r(C6-C10 арил), С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл. В іншому втіленні, R7 і R8 об'єднуючись утворюють кільце, що вибирають з насичений С4-С8 циклоалкіл, ненасичений С5-С8 циклоалкіл, 3-8 членний гетероаліцикліл, 5-7 членний гетероарил і С6-С10 арил, де згадане кільце необов'язково заміщене одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить Вr, СІ, F, -(CH2)nOR10, C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, CN, -NO2, оксо, С1-С6 алкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3С8 гетероаліцикліл, 5-7 членний гетероарил, С6-С10 арил, С2-С6 алкеніл і С2-С6 алкініл. В наступному втіленні, R9 є Η. В наступному втіленні, принаймні один з R1 і R2 не є водень. В іншому втіленні, R2 є Н. В іншому втіленні, R4 є Н. В іншому втіленні, R4 є С1-С6 алкіл. В іншому втіленні, R4 є метил. В іншому втіленні, R5 і R6 є Н. В іншому втіленні, R3 вибирають з В іншому втіленні, R3 вибирають з В іншому втіленні, R3 є В іншому втіленні, R3 є В іншому втіленні, R3 є В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполуки, що вибирають з 6-((6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, N-(піперидин-4-іл)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, N-(2-аміноетил)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, 90807 12 N-(2-(диметиламіно)етил)-4-(3-(хінолін-6ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5іл)бензаміду, 6-((6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, N-метил-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензаміду, 6-((6-(3-метоксифеніл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, 6-((6-(4-метоксифеніл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, 6-((6-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, (R)-1-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)піролідин-3-аміну (4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)феніл)метанолу, (4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5іл)феніл)метанаміну, 6-[6-(1-етокси-вініл)-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-ілметил]-хіноліну, 2-[4-(3-хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу, 6-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3іл)-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]хіноліну, і 6-[6-(2Н-Піразол-3-іл)-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-ілметил]-хіноліну, або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому втіленні, представлений винахід стосується сполуки, що вибирають з [4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]-оцтовоі кислоти, 6-[(S)-1-(6-Бром-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин1-іл)етил]-хіноліну, 6-[(R)-1-(6-Бром-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин1-іл)етил]-хіноліну, 6-{1-[6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл]етил}-хіноліну, 6-{(S)-1-[6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл]етил}-хіноліну, 6-{(R)-1-[6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл]етил}-хіноліну, 2-{4-[3-(1-Хінолін-6-іл-етил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл]піразол-1-іл}етанолу, 2-{4-[3-((S)-1-Хінолін-6-іл-етил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл]піразол-1-іл}етанолу, 2-{4-[3-((R)-1-Хінолін-6-іл-етил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл]піразол-1-іл}-етанолу, 2-[4-(3-Хіназолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу, і 6-[6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]хіназоліну/ В наступному втіленні, представлений винахід стосується сполуки, що вибирають з будь-яких 10 сполук приведених в Таблицях 3, 4 і 5 В наступному втіленні, представлений винахід стосується будь-якої однієї сполуки приведеної в Таблицях 3, 4 і 5 13 В іншому втіленні, представлений винахід забезпечує кристалічну форму вільної основи 2-[4(3-Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу В особливому втіленні, кристалічна форма вільної основи 2-[4-(3Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин5-іл)-піразол-1-іл]етанолу є безводною В іншому втіленні кристалічна форма вільної основи 2-[4-(3Хінолін-6-ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин5-іл)-піразол-1-іл]етанолу є гідратом. В наступному аспекті, кристалічна форма є поліморфною формою 1 вільної основи 2-[4-(3Хінолін-6-ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин5-іл)-піразол-1-іл]етанолу. В наступному аспекті, кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить пік при куті дифракції (2θ) 5,8±0,1 В наступному аспекті, кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)піразол-1-іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1 і 15,5±0,1 В наступному аспекті, кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-шразол-1іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1, 15,5±0,1, і 16,2±0,1 В наступному аспекті, кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу має дифрактограму на порошку що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1, 13,6±0,1, 15,5±0,1, і 16,2±0,1 В наступному аспекті кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6-ілмєтил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1, 11,6±0,1 13,6±0,1, 15,5±0,1, і 16,2±0,1 В наступному аспекті кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)піразол-1-іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1, 11,6±0,1, 13,6±0,1, 15,5±0,1, 16,2±0,1, і 23,4±0,1. В наступному аспекті кристалічна форма 2-[4-(3-Хінолін-6-ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу має дифрактограму на порошку, що містить піки при кутах дифракції (2θ) 5,8±0,1, 11,6±0,1, 13,6±0,1, 15,5±0,1, 16,2±0,1, 23,4±0,1, і 27,6±0,1. В іншому втіленні, представлений винахід забезпечує кристалічну форму мезилатної солі 2-[4(3-Хінолін-6-ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу. В особливому втіленні, кристалічна форма мезилатної солі 2-[4(3-Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу є безводною. В іншому втіленні, кристалічна форма мезилатної солі 2-[4-(3-Хінолін-6-ілмєтил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу є гідратом. В наступному аспекті кристалічна форма є поліморфною формою 1 мезилатної солі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В наступному аспекті, винахід стосується способу лікування ссавця, що має рак, що включає 90807 14 введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. В наступному аспекті, винахід стосується способу лікування раку, де рак вибирають з раку грудей, раку легені, колоректального раку, раку простати, раку підшлункової залози, гліоми, раку печінки, раку шлунку, раку голови, раку шиї, меланоми, раку нирки, лейкемії, мієломи і саркоми. В наступному втіленні ссавцем є людина. В наступному втіленні, ссавцем є собачі. Визначення "Фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості основної сполуки. Такими солями є: кислотно-адитивні солі, які одержують реакцією вільної основи вихідної сполуки з неорганічними кислотами, такими як хлорводнева кислота, бромводнева кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота і т.і., або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) яблучна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, винна кислота, бензолсульфонова кислота (безилат), бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, ізетіонова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, манднлова кислота, слизева кислота, памоінова кислота, пантотенова кислота, сукцинова кислоти, винна кислота або малонова кислота і т.і., переважно хлорводнева кислота або (L)-яблучна кислота, або солі утворені, коли кислотний протон присутній у вихідній сполуці, є або замінений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або юному алюмінію, або координований з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін, і т.і. "Фармацевтично прийнятний екціпієнт" або "екціпієнт" стосується інертної речовини, що додається до фармацевтичної композиції для полегшення введення сполуки. Прикладами, без обмеження, eкціпієнтів є карбонат кальцію, фосфат кальцію різні цукри і типи крохмалю, похідніцелюлози, желатин, рослинні олії, поліетиленгліколі розріджувачи, гранулювальні агенти, змащувальні агенти, зв'язувальні агенти, дезінтегранти і т.і. "Фармацевтична композиція" стосується суміші однієї або більше сполук описаних тут або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, з іншими хімічними компонентами, такими як фармацевтично прийнятні екціпієнти. Ціллю фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм. Як тут використовується, "фізіологічно прийнятний носій" стосується носія або розріджувача, що не викликає значного подразнення у організму і не відміняє біологічну активність і властивості сполуки що вводиться. Термін "спосіб" стосується методики, техніки і процедури для здійснення даної задачі включаю 15 чи, але не обмежується, ці методики, техніки і процедури або відомі або що легко розробляються виходячи з відомих методик, технік і процедур фахівцем в галузі хімії, фармацевтики, біологи, біохімії і медицини. Як тут використовується, термін "модуляція" або "модулювання" стосується зміни каталітичної активності c-Met. Зокрема, модулювання стосується активації каталітичної активності c-Met, переважно активації або інгібування каталітичної активності c-Met, що залежить від концентрації сполуки або солі яка діє на c-Met або, більш переважно інгібування каталітичної активності c-Met Термін "контактування" як тут використовується стосується взаємодії сполуки цього винаходу і c-Met разом з таким чином, що сполука може впливати на каталітичну активність c-Met, або безпосередньо, тобто, шляхом безпосередньої взаємодії з c-Met або небезпосередньо, тобто, шляхом взаємодії з іншою молекулою від якої залежить каталітична активність c-Met Таке "контактування" може відбуватись in vitro, тобто, в пробірці, чашці Петрі або т.і. В пробірці, контактування може включати тільки сполуку і c-Met або воно може включати цілі клітини. Клітини також можуть триматись або вирощуватись в чашках культурою клітин і контактувати із сполукою в такому оточенні. В цьому контексті, здатність певної сполуки діяти на c-Met залежний розлад, тобто, ІС50 сполуки, визначене нижче, можна визначити перед застосуванням сполук in vivo у спробах із використанням більш складних живих організмів. Для клітин видалених з організму, існує багато способів і вони добре відомі фахівцю в цій галузі, введення c-Met у контакт із сполуками, що включає, але не обмежується, безпосередню мікроін'єкцію клітини і ряд методик трансмембранного носія. "In vitro" стосується процедури що проводиться в штучному оточенні такому як, наприклад, без обмеження, пробірка або культуральне середовище. Спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що, наприклад, виділена c-Met може контактувати з модулятором в in vitro оточенні. Альтернативно, виділені клітини можуть контактувати з модулятором в in vitro оточенні. Як тут використовується, "in vivo" стосується процедури, що проводиться в межах живого організму, такої як, без обмеження, миша, щур, кролик, копитне, рогата худоба кінь, свиня, собака, кішка, примат або людина. Як тут використовується, "c-Met залежний розлад," стосується стану, що характеризується непідходящою, недостатньою або, більш звичайно, надмірною c-Met каталітичною активністю "c-Met залежний розлад" також стосується стану, де може місце мутація гену, що продукує c-Met, що, в свою чергу, продукує c-Met, що має підвищену або зменшену c-Met каталітичну активність. Непідходяща каталітична активність може виникати внаслідок або (1) експресії с-Met в клітинах, які за нормальних умов не експресують c-Met, (2) збільшення експресії с-Met, що призводить до небажаної проліферації, диференціації і/або росту клітини, або, (3) зменшення експресії c-Met, що призводить до небажаного зменшення проліфера 90807 16 ції, диференціації і/або росту клітини. Надмірна активність c-Met стосується або ампліфікації гену, що кодує c-Met, або продукування рівня активності c-Met, який може корелюватись з розладом проліферації, диференціації і/або росту клітини (тобто, при збільшенні рівня с-Met, складність одного або більше симптомів клітинного розладу збільшується). Звичайно, при недостатній активності все навпаки, складність одного або більше симптомів клітинного розладу збільшується при зменшенні рівня активності c-Met. Як тут використовується, терміни "лікування" стосується способу полегшення або анулювання c-Met опосередкованого клітинного розладу і/або симптомів, що його супроводжують. Особливо стосовно раку, цей термін просто означає, що середня імовірність тривалості життя індивідуума ураженого раком буде збільшуватись або один або більше симптомів захворювання буде зменшуватись. Термін "організм" стосується будь-якого живої істоти, що включає принаймні одну клітину. Живий організм може бути як простим, наприклад, одна еукарютична клітина, так і складним, таким як ссавець. В переважному аспекті, організмом є ссавець. В особливо переважному аспекті, ссавцем є людина. Термін "терапевтично ефективна кількість", як тут використовується, стосується кількості сполуки, що вводиться, яка буде зменшувати розмір одного або більше симптомів розладу, що лікується. З посиланням на лікування раку, терапевтично ефективна кількість означає кількість, яка має здатність (1) зменшувати розмір пухлини, (2) інгібувати (тобто, уповільнювати до деякої міри, переважно, зупиняти) метастази пухлини, (3) інгібувати до деякої міри (тобто, уповільнювати до деякої міри, переважно, зупиняти) ріст пухлини, і/або, (4) зменшувати до деякої міри (або, переважно, анулювати) один або більше симптомів пов'язаних з раком. Під "моніторингом" розуміють спостереження або детектування ди від контактування сполуки з клітиною, що експресує c-Met. Дія, що спостерігається або детектується, може змінюватись в залежності від фенотипу клітини, каталітичної активності c-Met або зміни взаємодії c-Met з природним партнером зв'язування. Методики для спостереження або детектування таких дій добре відомі в цій галузі. Наприклад, каталітичну активність c-Met можна спостерігати шляхом визначення швидкості або кількості фосфорилюванння цільової молекули. "Фенотип клітини" стосується зовнішніх проявлень клітини або тканини або біологічної функції клітини або тканини. Прикладами, без обмеження, фенотипів клітини є розмір клітини, ріст клітини, проліферація клітини, диференціація клітини, живучість клітини, апоптоз і поглинання і використання поживних речовин. Такі фенотипічні характеристики є вимірюваними за допомогою методик добре відомих в цій галузі. "Природний партнер зв'язування" стосується поліпептиду, що зв'язує c-Met в клітині. Природні партнери зв'язування можуть грати роль в розповсюдженні сигналу в процесі c-Met 17 опосередкованоі передачі сигналу. Зміна у взаємодії природного партнера зв'язування з c-Met може проявлятись сама по собі як збільшення або зменшення концентрації комплексу cMet/природний партнер зв'язування і, як результат, в спостереженні змін в здатності c-Met опосередковувати передачу сигналу. Як тут використовується, "введення" стосується вивільнення сполуки або солі представленого винаходу або фармацевтичної композиції, що містить сполуку або сіль цього винаходу, в організм з ціллю попередження або лікування c-Metопосередкованого розладу. Терміни "ненормальний ріст клітини" і "пперпроліферативний розлад" використовуються по черзі в цій заявці. "Ненормальний ріст клітини", як тут використовується, стосується росту клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування), включаючи ненормальний ріст нормальних клітин і ріст ненормальних клітин. Це включає, але не обмежується, ненормальний ріст (1) пухлинні клітини (пухлини), і доброякісні, і злоякісні, що експресують активований Ras онкоген, (2) пухлинні клітини, і доброякісні, і злоякісні, в яких Ras протеїн активується внаслідок онкогенної мутації в іншому гені, (3) доброякісні і злоякісні клітини інших проліферативних захворювань, в яких має місце активація аберантного Ras. Прикладами таких доброякісних проліферативних захворювань є псоріаз, доброякісна гіпертрофія простати, вірус папіломи людини (HPV) і рестиноз. "Ненормальний ріст клітини" також стосується і включає ненормальний ріст клітин, і доброякісних, і злоякісних, внаслідок активності фарнезилпротеїнтрансферази. "Алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводню що має нерозгалужений ланцюг або розгалужений ланцюг. Переважно, алкільна група має 1-20 атомів вуглецю (у всіх випадках числовий інтервал, наприклад "1-20" встановлений тут означає, що група, в цьому випадку алкільна група, може містити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, і т.д. до і включаючи 20 атомів вуглецю). Більш переважно, це середньорозмірний алкіл, що має 1-10 атомів вуглецю. Більш переважно, це нижчий алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, гідрокси, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3 -SR' -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл -RNSO2R', перфторалкіл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил R і R' можуть бути незалежно Н, алкіл, або арил, де алкіл або арил може бути також заміщений галогеном, (CH2)nN(R")2, (CH2)nCO2R", (CH2)nOR", (CH2)nOC(O)R", алкоксикарбонілом, арилоксикарбонілом, амінокарбонілом, гетероаліциклілом, арилом, алкокси, -OCF3, арилокси, C(O)NH2 або гетероарил R" може бути Н, алкіл або арил n є 0-3. 90807 18 "Алкеніл" стосується аліфатичного вуглеводню, що має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, включаючи нерозгалужені, розгалужені або циклічні групи що мають принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Переважно, алкенільна група має 2-20 атомів вуглецю (у всіх випадках числовий інтервал, наприклад, "220" встановлений тут означає, що група, в цьому випадку алкенільна група, може містити 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, і т.д. до і включаючи 20 атомів вуглецю). Більш переважно, середньорозмірний алкеніл має 2-10 атомів вуглецю. Найбільш переважно, нижчий алкеніл має 2 - 6 атомів вуглецю. Прикладами, без обмеження, алкенільних груп є 1-пропеніл, 1- і 2-бутеніл, і т.і. Алкенільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, гідрокси, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл, -RNSO2R', перфторалкіл, O-карбаміл, N-карбаміл, Отіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил Де R і R' є такими як тут визначено. "Алкініл" стосується аліфатичного вуглеводню, що має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Переважно, алкінільна група має 220 атомів вуглецю (у всіх випадках числовий інтервал наприклад, "2-20" встановлений тут означає, що група, в цьому випадку алкінільна група, може містити 2 атоми вуглецю, 3 атоми вуглецю, і т.д. до і включаючи 20 атомів вуглецю). Більш переважно, алкініл середнього розміру має 2-10 атомів вуглецю. Найбільш переважно, нижчий алкініл має 2-6 атомів вуглецю. Прикладами, без обмеження, алкінільних груп є 1-пропініл, 1- і 2-бутиніл, і т.і. Алкінільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, -гідрокси, -COR', -COOR', -OCOR', CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR' SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл, RNSO2R', перфторалкіл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил. Де R і R1 є такими як тут визначено. "Циклоалкільна" або "аліциклільна" група стосується повністю вуглецевої моноциклічної або конденсованої кільцевої (тобто, кільця яких ділять сусідню пару атомів вуглецю) групи, де одне з більшості кілець не має повністю кон'югованої πелектронної системи. Переважно, циклоалкільна група має від 3 до 8 атомів вуглецю в кільці(ях). Прикладами, без обмеження, циклоалкільних груп є циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, адамантан, циклогексадієн, циклогептан і, циклогептатриєн. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, -гідрокси, -COR', -COOR', -OCOR', CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', 19 90807 20 SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл, RNSO2R', перфторалкіл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил. Де R і R' є такими як тут визначено. "Арильна" група стосується повністю вуглецевих моноциклічних або конденсованих поліциклічних (тобто, кільця, які ділять сусідні пари атомів вуглецю) груп, що мають повністю кон'юговану електронну систему. Переважно, арильна група має від 6 до 12 атомів вуглецю в кільці(ях). Прикладами, без обмеження, арильних груп є феніл, нафталеніл і антраценіл. Арильна група може бути заміщеною або незаміщеною. Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, гідрокси, алкокси, арилокси, -COR', -COOR', -OCOR', CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл, RNSO2R', перфторалкіл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил. Де R і R' є такими як тут визначено. Як тут використовується, "гетероарильна" група стосується моноциклічної групи, що має в кільці один або більше атомів, що вибирають з групи, яка містить азот, кисень і сірку, за умови, що гетероарильні групи, які містять високонестабільні гетероатомні конструкції, такі як О-О, O-O-O і т.і., не охоплюються представленим винаходом. Фахівцю в цій галузі будуть очевидні нестабільні групи, що не охоплюються винаходом. Крім того, гетероарильна група має повністю кон'юговану π-електронну систему. Переважно, гетероарильна група має від 5 до 7 кільцевих атомів. Прикладами типових моноциклічних гетероарильних груп є, але не обмежується: Коли заміщена, кожною групою замісником є переважно одна або більше індивідуально вибрана з галоген, гідрокси, -COR', -COOR', -OCOR', CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбоніл, RNSO2R', перфторалкіл, О-карбаміл, N-карбаміл, О-тіокарбаміл, N-тіокарбаміл, силіл, амоній, ниж чий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, гетероаліцикліл, гетероарил і арил. Де R і R' є такими як тут визначено. "Гетероаліциклільне кільце" або "гетероаліцикліл" або "гетероцикліл" або "гетероцикл" стосується моноциклічної групи, що має в кільці один або більше атомів, які вибирають з групи, що міс 21 тить азот, кисень і сірку. Кільця можуть бути насиченими і також мають один або більше подвійних зв'язків (тобто, частково ненасичені). Однак, кільця можуть не мати повністю кон'юговану  90807 22 електронну систему. Переважно, гетероаліциклільне кільце містить від 3 до 8 кільцевих атомів. Прикладами придатних насичених гетероаліциклільних груп є, але не обмежується: Прикладами придатних частково ненасичених гетероаліциклільних груп є, але не обмежується: Попередні групи, як похідні від сполук перелічених вище, можуть бути С-приєднані або Nприєднані, коли це можливо. Наприклад, група, що є похідною піролу може бути пірол-1-ілом (Nприєднана) або пірол-3-ілом (С-приєднана). Гетероаліциклільне кільце може бути заміщеним або 23 незаміщеним. Гетроалициклічне кільце може містити одну або більше оксогруп. Коли заміщена, групою(ами) замісником є переважно одна або більше, що вибирають з галогену, гідрокси, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, NO2, -CZ3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбонілу, -RNSO2R', перфторалкілу, Окарбамілу, N-карбамілу, О-тіокарбамілу, Nтіокарбамілу, силілу, амонію, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, циклоалкілу, гетероаліциклілу, гетероарилу і арилу. Де R і R' є такими як тут визначено. "3-8 Членний гетероаліцикліл-(3-8 членний гетероаліцикліл)" група стосується групи, що має дві 3-8 членні гетероаліциклільні групи ковалентно з'єднані одна з одною через один кільцевий атом кожного 3-8 членними гетероаліциклільними кільцями може бути будь-яке гетероаліциклільне кільце, як визначено вище. Крім того, гетероаліциклільні кільця можуть бути заміщеними або незаміщеними, як визначено вище. 90807 24 Тетеробіцикліл" або "гетробіцикл" стосується конденсованого кільця (тобто, кілець, які ділять сусідню пару атомів), що має в кільці(ях) один або більше атомів, які вибирають з групи, що містить азот, кисень і сірку і, на додаток, що мають повністю кон'юговану -електронну систему (тобто, ароматичний гетеробіцикліл) або один або більше подвійних зв'язків, що не утворюють повністю кон'юговану -електронну систему, за умови, що гетеробіциклільні групи, які містять високонестабільні гетроатомні утворення, такі як О-О, О-О-О і їм подібні, не розглядаються представленим винаходом. Фахівцю в цій галузі повинен зрозуміло, що нестабільні групи не розглядаються представленим винаходом. Переважно, гетеробіциклільна група містить 8-10 кільцевих атомів. Гетеробіциклільне кільце може бути заміщеним або незаміщеним. Гетеробіциклільне кільце може містити одну або більше оксогруп. Прикладами придатних конденсованих ароматичних гетеробіциклільних груп є але не обмежується: 25 90807 26 Прикладами придатних конденсованих гетеробіциклільних груп є, але не обмежується: Коли заміщена, групою(ами) замісником є переважно одна або більше, що вибирають з галогену, гідрокси, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CZ3, -SR', -SOR', SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', тіокарбонілу, -RNSO2R', перфторалкілу, О-карбамілу, N-карбамілу, Отіокарбамілу, N-тіокарбамілу, силілу, амонію, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, циклоалкілу, гетероаліциклілу, гетероарилу і арилу. Де R і R' є такими як тут визначено. Коли тут використовується, R групи на замісниках, що мають дві або більше R груп на різних атомах, такі як -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13 або NR10C(O)NR10R11, можуть бути однаковими або різними. Специфічно, в типовому заміснику NR10C(O)NR10R11, дві R10 групи можуть бути однаковими або різними стосовно одна одної, також, дві R10 групи можуть бути однаковими або різними стосовно R11 групи. В, наприклад, 12 13 (CH2)n(NR R )C(O)NR12R13, дві R12 групи можуть бути однаковими або різними стосовно одна одної і дві R13 групи можуть бути однаковими або різними стосовно одна одної. Також, дві R12 групи можуть бути однаковими або різними стосовно двох R13 груп. Крім того, коли один атом є заміщеним більше ніж однією групою, групи на цьому атомі можуть бути однаковими або різними. Так, в NR10C(O)NR10R11, R10 і R11 на одному атомі азоту можуть бути однаковими або відмінними одна від одної. "Оксо" група стосується карбонільного замісника, так що алкіл заміщений оксо відноситься до кетогрупи. "Гідрокси" група стосується -ОН групи. "Алкокси" група стосується і -Оалкільної і Оциклоалкільної групи, як тут визначено. "Алкоксикарбоніл" стосується -C(O)OR. "Амінокарбоніл" стосується -C(O)NRR'. "Арилоксикарбоніл" стосується -С(О)Оарилу. "Арилокси" група стосується і -Оарильної, і Огетероарильної групи, як тут визначено. 27 "Арилалкіл" група стосується -алкіларилу, де алкіл і арил є такими як тут визначено. "Арилсульфоніл" група стосується -SО2арилу. "Алкілсульфоніл" група стосується -SO2алкілу. "Гетероарилокси" група стосується гетероарильної групи з гетероарилом, як тут визначено. "Гетероаліциклокси" група стосується гетероаліцикліл-O групи з гeтероаліциклілом, як тут визначено. "Карбоніл" група стосується -C(=O)R. "Альдегід" група стосується карбонільної групи, де R є водень. "Тіокарбоніл" група стосується -C(=S)-R групи. "Тригалометанкарбоніл" група стосується Z3CC(O) групи, де Ζ є галоген. "С-карбоксил" група стосується -C(O)OR груп. "О-карбоксил" група стосується RC(O)O групи. "Карбоксильна група" група стосується Скарбоксильної групи, в якій R є водень. "Гало" або "галоген" група стосується фтору, хлору, брому або йоду. "Тригалометил" група стосується -CZ3 групи. "Тригалометансульфоніл" група стосується Z3CS(O)2 групи. "Тригалометансульфонамідо" група стосується Z3CS(O)2NR-групи. "Сульфініл" група стосується -S(O)R групи. "Сульфоніл" група стосується -S(O)2R групи. "S-сульфонамідо" група стосується -S(O)2NRгрупи. "N-Сульфонамідо" група стосується -NRS(O)2R групи. "О-карбаміл" група стосується -OC(O)NRR' групи. "N-карбаміл" група стосується ROC(O)NRгрупи. "О-тіокарбаміл" група стосується -OC(S)NRR' групи. "N-тіокарбаміл" група стосується ROC(S)NR' групи. "Аміно" група стосується -NH2 або -NRR' групи. "С-амідо" група стосується -C(O)NRR' групи. "N-амідо" група стосується R'C(O)NR групи. "Нітро" група стосується -NO2 групи. "Ціано" група стосується -CN групи. "Силіл" група стосується -Si(R)3 групи. "Фосфоніл" група стосується -P(=O)(OR)2 групи. "Аміноалкіл" група стосується -алкілNRR' групи. "Алкіламіноалкіл" група стосується -алкіл-NRалкіл групи. "Діалкіламіноалкіл" група стосується –алкіл-N(алкіл)2 групи. "Перфторалкільна група" стосується алкільної групи, де всі атоми водню замінені атомами фтору. Сполуки, що мають таку ж саму молекулярну формулу, але відрізняються природою або послідовністю зв'язування їх атомів або розташуванням їх атомів у просторі називаються "ізомерами". Ізомери, що відрізняються розташуванням атомів у просторі називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, що не є дзеркальними відображеннями один одного називаються "діастереомерами" і т.і., 90807 28 що є несуперможливими дзеркальними відображеннями один до одного називаються "енантіомерами". Коли сполука має асиметричний центр, наприклад, до нього приєднані чотири різні групи, можливе існування пари енантіомерів. Енантіомер може характеризуватись абсолютною конфігурацією його асиметричного центру і описується як правила R- і S-послідовності Чана і Прелога, або поведінкою, в якій молекули обертають площину поляризованого світла і позначаються як правообертаючі або лівообертаючі (тобто, як (+) або (-)ізомери, відповідно). Хіральна сполука може існувати як або індивідуальний енантіомер або як їх суміш. Суміш, що містить еквівалентні кількості енантіомерів називається "рацемічною сумішшю". Хімічні формули приведені тут можуть проявляти феномен таутомеризму і структурного ізомеризму. Цей винахід охоплює будь-яку таутомерну або структурну ізомерну форму і їх суміші, які проявляють здатність модулювати c-Met активність і не обмежується будь-якою однією таутомерною або структурною ізомерною формою. Цей винахід охоплює будь-яку таутомерну структурну ізомерну форму і їх суміші, які проявляють здатність модулювати c-Met активність і не обмежується будьякою однією таутомерною або структурною ізомерною формою. Сполуки цього винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів, тому такі сполуки можуть одержуватись як індивідуальні (R)- або (S)-стереоізомери або як їх суміші. Якщо не вказано інше, опис або назва певної сполуки в описі і пунктах формули винаходу включає і індивідуальні енантіомери і їх суміші, рацемічні або інші. Способи визначення стереохімії і співвідношення стереоізомерів добре відомі в цій галузі (дивіться опис Розділу 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Таким чином, цей винахід також охоплює будь-яку стереоізомерну форму, їх відповідні енантіомери (d- і І- або (+) і (-) ізомери) і їх діастереомери, і їх суміші, які проявляють здатність модулювати c-Met активність і не обмежується будьякою однією таутомерною або структурною ізомерною формою. Сполуки формули (І) можуть проявляти феномен таутомеризму і структурного ізомеризму. Наприклад, сполуки описані тут можуть мати Ε або Ζ конфігурацію стосовно подвійного зв'язку або вони можуть бути сумішшю Ε і Ζ. Цей винахід охоплює будь-яку таутомерну структурну ізомерну форму і їх суміші, які проявляють здатність модулювати cMet активність і не обмежується будь-якою однією таутомерною або структурною ізомерною формою. Припускається, що сполуки формули (І) будуть метаболізуватись ферментами в тілі організму, такого як людина, утворюючи метаболіт, що може модулювати активність с-Met. Такі метаболіти попадають в межі рамок представленого винаходу. Ті сполуки формули І, що є кислотами за природою здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних металів або лужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і калію. 29 Сполуки представленого винаходу мають асиметричні центри і тому існують з різних енантіомерних і діастереомерних формах. Цей винахід стосується застосування всіх оптичних ізомерів і стереоізомерів сполук представленого винаходу і їх сумішей і всіх фармацевтичних композицій і способів лікування, що можуть використовувати або містити їх. Сполуки формули І також можуть існувати як таутомери. Цей винахід стосується застосування всіх таких таутомеріє і їх сумішей. Цей винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять проліки сполук формули І, і способів лікування проліферативних розладів або ненормального росту клітин шляхом введення проліків сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільну аміно, амідо, гідрокси або карбоксильну групи можуть бути перетворені у проліки. Проліками є сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків ковалентно приєднаний через амідний або естерний зв'язок до вільної аміно, гідрокси або карбоксильної групи сполуки формули І. Амінокислотаними залишками є, але не обмежується, 20 природних амінокислот, що зазвичай позначаються трилітерними символами, а також включає 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилпстидин, норвалін, бета-аланін, гамааміномасляна кислота, цитруліну гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Також охоплюються додаткові типи проліків. Наприклад, вільні карбоксильні групи можуть бути модифіковані у 90807 30 аміди або алкілові естери. Вільні гідроксигрупи можуть бути модифіковані використовуючи групи, включаючи, але не обмежується, гемісукцинати, фосфатестери диметиламіноацетати і фосфорилоксиметилоксикарбоніли, як приведено в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматними проліками гідрокси і аміногруп також є карбонатні проліки сульфонатні естери і сульфатні естери гідроксигруп. Також охоплюється модифікація гідроксигруп, як (ацилокси)метилові і (ацилокси)етилові етери, де ацильна група може бути алкіловим естером, необов'язково заміщена групами, що включає, але необмежується, етерні, аміно і карбоксильні групи, або коли ацильна група є амінокислотним естером описаним вище. Проліки цих типів описуються в J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Вільні аміни також можуть бути модифіковані у аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці проліки можуть включати групи, такі як, але необмежується, етер, амін і карбоксильна група. Сполуки представлені тут є прикладом і не призначені для обмеження рамок винаходу. Загальний шлях синтезу сполук представленого винаходу показний на Схемі 1. Фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло, що загальна схема може бути модифікованою і все ще буде давати сполуки представленого винаходу. Групами Ra, Rb, Rc, Rd i Re показані на Схемі 1 є, але не обмежується, замісники описані тут стосовно представленого винаходу. Додаткові приклади способів одержання сполук винаходу приведені в необмежуючих прикладах приведених нижче. Схема 1 В одному з аспектів, цей винахід стосується фармацевтичної композиції,що містить одну або більше сполук формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний екціпієнт. Була одержана унікальна фізична форма вільної основи 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н [1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу. Табличні дані порошкової дифрактограми (PXRD) полімофрної форми вільної основи 1 показані в Таблиці 1, нижче. Дивіться Спосіб 42, нижче. 31 90807 32 Таблиця 1 PXRD дані для Форми 1 вільної основи 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу 2θ (°) 5,8 11,6 13,6 15,5 16,2 23,4 27,6 D-значення 15,1648 7,6345 6,4963 5,7308 5,4736 3,7947 3,235 Інтенсивність піку (Кількість) 2244 641 1153 2058 1600 527 519 Була одержана унікальна фізична форма мезилатної солі 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1іл]етанолу. Табличні дані порошкової дифрактог Інтенсивність піку (%) 100 28,5 51,4 91,7 71,3 23,5 23,1 рами (PXRD) полімофрної форми мезилатної солі 1 показані в Таблиці 2, нижче. Дивіться Спосіб 42, нижче. Таблиця 2 PXRD дані для Форми 1 мезилатної солі 2-[4-(3-Хінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]етанолу 2θ (°) 12,3 14,8 17,7 18,3 19,3 23,1 24,9 D-значення 7,1688 5,9761 4,9997 4,8401 4,5913 3,851 3,5698 Інтенсивність піку (Кількість) 579 577 498 964 715 570 503 Також аспектом цього винаходу є те, що сполука описана тут, або її сіль, можуть бути поєднані з іншими хемотерапевтичними агентами для лікування захворювань і розладів, що тут обговорюються. Наприклад, сполука або сіль цього винаходу може бути поєднана з алкілувальними агентами, такими як фторурацил (5-FU) окремо або в комбінації з леуковорином; або іншими алкілувальними агентами, такими як, без обмеження, інші піримідинові аналоги, такі як UFT, капецитабін, гемцитабін і цитарабін, алкілсульфонати, наприклад, бузульфан (використовується при лікуванні хронічної гранулоцитної лейкемії), імпросульфан і піпосульфан; азиридини, наприклад, бензодепа, карбокуон, метуредепа і уредепа; етиленіміни і метилмеламіни, наприклад, альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилолмеламін, і азотистий іприт, наприклад, хлорамбуцил (використовується при лікуванні хронічної лімфоцитної лейкемії, первинної макроглобулінеми і лімфоми не-Ходжкіна), циклофосфамід (використовується при лікуванні хвороби Ходжкіна, множинної мієломи, нейробластоми, раку грудей, раку яічників, раку легені, пухлини Вілмса і рабдомюсаркоми), естрамустин, іфосфамід, новембрицин преднімустин і урациловий іприт (використовується при лікуванні первинного тромбоцитозу, лімфоми не-Ходжкіна, хвороби Ходжкіна і раку яічників), і триазини, наприклад, дакарбазин (вико Інтенсивність піку (%) 60,1 59,9 51,6 100 74,1 59,1 52,2 ристовується при лікуванні саркоми м'якої тканини). Також очікується, що сполука або сіль цього винаходу може мати корисну дію в комбінації з іншими антиметаболічними хемотерапевтичними агентами, такими як, без обмеження, аналоги фолієвої кислоти, наприклад, метотрексат (використовується при лікуванні гострої лімфоцитної лейкемії, хоріокарциноми, фунгоїдної гранулеми, раку грудей, раку голови і шиї і остеогенної саркоми) і птероптерин, і аналоги пурину, такі як меркаптопурин і тіогуанін, який знайшов застосування при лікуванні гострого гранулоциту, гострого лімфоциту і хронічної гранулоцитної лейкемії. Також очікується, що сполука або сіль цього винаходу може бути ефективною в комбінації з хемотерапевтичними агентами на основі природного продукту, такими як, без обмеження, алкалоїди в'юнка, наприклад, вінбластин (використовується при лікуванні раку грудей і тестикулярного раку), вінкристин і віндезин, епіподофілотоксини наприклад, етопозид і теніпозид, обидва з яких є корисними при лікуванні тестикулярного раку і саркоми Капосі, антибіотичні хемотерапевтичні агенти, наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, мітоміцин (використовується для лікування раку шлунку, шийки, товстої кишки, грудей, сечового міхура і підшлункової залози), дактиномщин, темозоломід, плікаміцин, блеомщин (використовується при лікуванні раку шкіри, стравоходу і сечос 33 татевого тракту), і ферментні хемотерапевтичні агенти, такі як L-аспарпназа. На додаток до сказано вище, також очікується, що сполука або сіль цього винаходу може бути корисною при використанні в комбінації з координаційними комплексами платини (цисплатин і т і), заміщеними сечовинами, такими як гідроксисечовина, похідні метилгідразину, наприклад, прокарбазин, адренокортикоідні суспресанти, наприклад, мітотан, аміноглутетімід, і гормоном і антагоністами гормону, такими як адренокортикостероіди (наприклад, преднізон), прогестинами (наприклад, гідроксипрогестеронкапроат), естрогенами (наприклад, діетилстилбестерол), антиестрогенами, такі як тамоксифен, андрогенами, наприклад, пропіонат тестостерону, і інгібіторами ароматази (такими як анастрозол). Накінець, очікується, що комбінація сполуки цього винаходу може бути особливо ефективною в комбінації з мітоксантроном або паклітакселем для лікування солідних пухлин або лейкемії, такої як, без обмеження, гострої мієлогенної (нелімфоцитної) лейкемії. Згаданий вище спосіб може бути здійснений в комбінації з хемотерапевтичним агентом, що вибирають з групи, яка містить мітотичні інгібітори, алкілувальні агенти, антиметаболіти, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони, антианпогенні агенти, такі як інгібітори ММР2, ММР-9 і СОХ-2, і антиандрогени. Прикладами корисних СОХ-ІІ інгібіторів є Vioxx™, CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб, паракоксиб, рофекоксиб і Сох 189. Приклади корисних інгібіторів матричних металопротеїназ описуються в WO 96/33172 (опублікована 24 жовтня 1996), WO 96/27583 (опублікована 7 березня 1996), Європейська патентна заявка №97304971,1 (подана 8 липня 1997), Європейська патентна заявка №99308617,2 (подана 29 жовтня 1999), WO 98/07697 (опублікована 26 лютого 1998), WO 98/03516 (опублікована 29 січня 1998), WO 98/34918 (опублікована 13 серпня 1998), WO 98/34915 (опублікована 13 серпня 1998), WO 98/33768 (опублікована 6 серпня 1998), WO 98/30566 (опублікована 16 липня 1998), Європейський патент 606,046 (виданий 13 липня 1994), Європейський патент 931,788 (виданий 28 липня 1999), WO 90/05719 (опублікована 31 травня 1990), WO 99/52910 (опублікована 21 жовтня 1999), WO 99/52889 (опублікована 21 жовтня 1999), WO 99/29667 (опублікована 17 червня 1999), міжнародна заявка РСТ №РСТ/ІВ98/01113 (подана 21 липня 1998), Європейська патентна заявка №99302232,1 (подана 25 березня 1999), Великобританська заявка №9912961,1 (подана 3 червня 1999), попередня заявка US №60/148,464 (подана 12 серпня 1999), патент US №5,863,949 (виданий 26 січня 1999), патент US №5,861,510 (виданий 19 січня 1999) і Європейський патент 780,386 (опублікований 25 червня 1997), всі з яких включені сюди у всій їх повноті як посилання. Переважними інгібіторами ММР-2 і ММР-9 є такі, що мають незначну активність або неінпбують ММР-1 Більш переважно, ними є сполуки що селе 90807 34 ктивно інгібують ММР-2 і/або ММР-9 порівняно з іншими матрикс-металопротеїназами (тобто, ММР1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12, і ΜΜΡ-13). Деякими специфічними прикладами інгібіторів ММР корисних в представленому винаході є AG-3340, RO 323555, RS 13-0830 і сполуки приведені в наступному переліку: 3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоіл-цикло-пентил)-аміно]пропіонова кислота 3-екзо-3-[4-(4-фтор-фенокси)бензолсульфон-іламіно]-8-оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбоновоі кислоти гідроксиамід, (2R,3R) 1-[4-(2-хлор-4-фтор-бензилокси)бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2карбоновоі кислоти гідроксиамід; 4-[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніламіно]тетрагідро-піран4-карбоновоі кислоти гідроксиамід; 3-[[4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл]-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)-аміно]-пропіонова кислота; 4-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфоніламіно]тетрагідро-піран-4-карбоновоі кислоти гідроксиамід, (R) 3-[4-(4-хлор-фенокси)-бензолсульфоніламіно]-тетрагідро-піран-3-карбоновоі кислоти гідроксиамід; (2R,3R) 1-[4-(4-фтор-2метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3метил-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксиамід; 3-[[(4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфоніл]-(1гідроксикарбамоіл-1-метилетил)-аміно]пропіонова кислота; 3-[[4-(4-фтор-фенокси)-бензолсульфоніл](4-гідроксикарбамоіл-тетрагідропіран-4-іл)-аміно]пропіонової кислоти; 3-екзо-3-[4-(4-хлор-фенокси)бензолсульфоніламіно]-8-окса-біцикло[3.2.1]октан3-карбонової кислоти гідроксиамід; 3-ендо-3-[4-(4фтор-фенокси)-бензолсульфоніламіно]-8-оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти гідроксиамід; і (R) 3-[4-(4-фтор-фенокси)бензолсульфоніламіно]-тетрагідро-фуран-3карбонової кислоти гідроксиамід; і фармацевтично прийнятні солі і сольвати згаданих сполук. Також в представленому винаході можуть бути використані інші проти-ангіогенні агенти, включаючи інші інгібітори СОХ-ІІ і інші інгібітори ММР. Сполуки формули (І) також можуть бути використані з інгібіторами передачі сигналу, такими як агенти, що інгібують EGFR (рецептор епідермального фактора росту) відповіді, такі як EGFR антитіла, EGF натитіла і молекули, що є інгібіторами EGFR, інгібітори VEGF (фактор росту васкулярного ендотелію), і інгібітори рецептора еrbВ2, такі як органічні молекули або антитіла, що зв'язують еrbВ2 рецептор, наприклад, HERCEPTIN™. (Genentech, Inc. of South San Francisco, Calif., USA) Інгібітори EGFR описуються, наприклад, в WO 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), WO 98/14451 (опублікована 9 квітня 1998), WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998) і патент US №5,747,498 (виданий 5 травня 1998), і такі речовини можуть бути використані в представленому винаході, як тут описано. EGFR-інгібувальними агентами є, але не обмежується, моноклональні антитіла С225 і антиEGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, Ν. Υ, USA), сполуки ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 35 (Medarex Inc. of Annandale, N. J., USA) і OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, N J, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) і EGF токсин злиття (Seragen Inc of Hopkinton, Mass.). Ці і інші EGFR-інгібувальні агенти можуть бути використані в представленому винаході. Інгібітори VEGF також можуть бути поєднані із сполуками формули (І). Інгібітори VEGF описуються, наприклад, в WO 99/24440 (опублікована 20 травня 1999), міжнародній заявці РСТ №РСТ/ІВ99/00797 (подана 3 травня 1999), в WO 95/21613 (опублікована 17 серпня 1995), WO 99/61422 (опублікована 2 грудня 1999), патент US №5,834,504 (виданий 10 листопада 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (опублікована 12 листопада 1998), патент US №5,883,113 (виданий 16 березня 1999), патент US №5,886,020 (виданий 23 березня 1999), патент US №5,792,783 (виданий 11 серпня 1998), WO 99/10349 (опублікована 4 березня 1999), WO 97/32856 (опублікована 12 вересня 1997), WO 97/22596 (опублікована 26 червня 1997), WO 98/54093 (опублікована 3 грудня 1998), WO 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), WO 99/16755 (опублікована 8 квітня 1999) і WO 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), всі з яких включені сюди у всій їх повноті як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів VEGF корисних в представленому винаході є ІМ862 (Cytran Inc of Kirkland, Wash, USA); антиVEGF моноклональне антитіло від Genentech, Inc of South San Francisco, Calif; і анпозим, синтетичний рибозим від Ribozyme (Boulder, Colo.) і Chiron (Emeryville, Calif.). Ці і інші інгібітори VEGF можуть бути використані в представленому винаході, як тут описано. Інгібітори рецептора ЕrbВ2, такі як GW-282974 (Glaxo Wellcome ріс), і моноклональні антитіла AR209 (Aronex Pharmaceuticals Inc of TheWoodlands, Тех, USA) і 2Β-1 (Chiron), також можуть бути об'єднані із сполукою формули (І), наприклад, з тими, що вказані в WO 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), WO 99/35146 (опублікована 15 липня 1999), WO 99/35132 (опублікована 15 липня 1999), WO 98/02437 (опублікована 22 січня 1998), WO 97/13760 (опублікована 17 квітня 1997), WO 95/19970 (опублікована 27 липня 1995), патент US №5,587,458 (виданий 24 грудня 1996) і патент US №5,877,305 (виданий 2 березня 1999), всі з яких включені сюди у всій їх повноті як посилання. Інгібітори рецептора ЕrbВ2 корисні в представленому винаході також описуються в попередній заявці US №60/117,341, що подана 27 січня 1999, і в попередній заявці US №60/117,346, що подана 27 січня 1999, обидві з яких включені сюди у всій їх повноті як посилання. Сполуки і речовини інгібітори рецептора еrbВ2 в згаданих вище заявках РСТ, патентах US і попередніх заявках US, також як і інші сполуки і речовини, що інгібують рецептор еrbВ2, можуть бути використані із сполуками формули (І), у відповідності з представленим винаходом. Сполуки формули (І) також можуть бути використані з іншими агентами корисними для лікування раку, включаючи, але не обмежується, агенти здатні підсилювати протипухлинні імунні відповіді, такі як CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний анти 90807 36 ген 4) антитіла, і інші агенти здатні блокувати CTLA4, і антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази наприклад, інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, що описані в розділі "Передумови", патенту US 6,258,824 В1. Специфічними CTLA4 антитілами, що можуть бути використані в представленому винаході, є антитіла описані в попередній заявці US №60/113,647 (подана 23 грудня 1998), яка включена сюди як посилання у всій своїй повноті, однак, в представленому винаході також можуть бути використані інші CTLA4 антитіла. Описаний вище спосіб також може бути здійснений в комбінації з рентгенотерапією, де кількість сполуки формули (І) в комбінації з рентгенотерапією, є ефективною при лікуванні згаданого вище захворювання Рівень введеної рентгенотерапії може бути зменшений до субефективної дози, коли вводиться в комбінації із сполуками переважних втілень представленого винаходу. Методики призначення рентгенотерапії відомі в цій галузі і ці методики можуть бути використані в комбінаційні терапії описаній тут. Введення сполуки винаходу в цій комбінаційній терапії може визначатись як тут описано. Інший аспект винаходу спрямований на застосування сполук формули (І) при одержанні медикаменту, який корисний при лікуванні захворювання опосередкованого ненормальною активністю Met кінази. Показання Чітке розуміння механізму за яким сполуки винаходу, зокрема, сполуки що утворюються in vivo з сполук винаходу і інгібують c-Met не є необхідним для практичних цілей представленого винаходу. Однак, без будь-якого зв'язку з будь-яким певним механізмом або теорією зрозуміло, що сполуки взаємодіють з амінокислотами в каталітичному регіоні c-Met. Сполуки описані тут можуть, таким чином, мати користь як в in vitro дослідженнях для c-Met, так і проявляючи in vivo терапевтичну дію через взаємодію з c-Met. В іншому аспекті, цей винахід стосується способу лікування або профілактики c-Met залежного розладу шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки цього винаходу або й солі в організм. Також аспектом цього винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку цього винаходу або м сіль, і яка вводиться в організм з ціллю профілактики або лікування c-Met залежного розладу. Тому цей винахід стосується сполук, що модулюють РK сигнальну трансдукцію через вплив на ферментну активність c-Met, таким чином впливаючи на передачу сигналу c-Met. Більш особливо, представлений винахід стосується сполук, які модулюють c-Met опосередковані шляхи передачі сигналу, як терапевтичний підхід до лікування багатьох видів раку описаних тут. Спосіб ідентифікації хімічної сполуки, що модулює каталітичну активність c-Met є іншим аспектом цього винаходу. Спосіб включає контактування клітин, що експресують с-Met із сполуками цього винаходу (або й сіллю) і спостереження за 37 клітинами для визначення будь-якої дії, що сполуки мають на них. Альтернативно, спосіб може включати контактування самого c-Met протеїну (тобто, не в клітині) з хімічними сполуками переважних втілень представленого винаходу і спостереження за протеїном для визначення будь-якої дії, що сполуки мають на нього. Дія може спостерігатись або неозброєним оком, або використовуючи інструментарій. Дією може бути, наприклад, зміна або відсутність зміни в фенотипі клітини Зміна або відсутність зміни в фенотипі клітини може контролюватись, наприклад, без обмеження, за зміною або відсутністю зміни каталітичної активності c-Met в клітинах або зміні або відсутності зміни у взаємодії c-Met з природним партнером зв'язування. Фармацевтична композиція і застосування Сполука представленого винаходу або й фізіологічно прийнятна сіль може бути введена як така людині або може бути введена у вигляді фармацевтичної композиції, в якій згадані раніше матеріали змішують з придатними носіями або екціпієнтом(ами). Методики формулювання і введення лікарських засобів можна знайти в "Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., останнє видання. Шляхи введення Придатними шляхами введення є, без обмеження, пероральне, оральне, ректальне, трансмукозальне або інтестинальне введення або внутрішньом'язове, крізьшкірне, парентеральне, підшкірне, трансдермальне, інтрамедулярне, інтратекальне, інтравентрикулярне, внутрішньовенне, інтравітреальне, інтраперітонеальне, інтраназальне, внутрішньом'язове, інтрадуральне, інтрареспіраторне введення, назальна інгаляція або внутрішньоочні ін'єкції. Переважними шляхами введення є оральний і парентеральний. Альтернативно, сполука може скоріше використовуватись локальним чином ніж системно, наприклад, шляхом ін'єкції сполуки безпосередньо у солідну пухлину, часто у вигляді депо або рецептури тривалого вивільнення. Крім того, може використовуватись лікарський засіб у вигляді системи вивільнення з націленим лікарським засобом, наприклад, в ліпосомі покритому пухлиноспецифічним антитілом. Ліпосоми будуть націлювати і селективно захоплюватись пухлиною. Композиція/Рецептура Фармацевтичні композиції представленого винаходу можуть бути виготовлені за допомогою способів добре відомих в цій галузі, наприклад, шляхом звичайного змішування, розчинення, гранулювання, одержання драже, розтирання в порошок, емульсифікування, інкапсулювання, включення, ліофілізації або сушіння розпиленням. Фармацевтичні композиції для застосування в способах представленого винаходу можуть бути одержані за допомогою будь-якого способів фармації, але всі способи включають стадію введення у взаємодію активного інгредієнту з носієм, що містить один або більше необхідних інгредієнтів. Зокрема, фармацевтичні композиції для застосування у відповідності з представленим винаходом можуть бути сформульовані звичайним чином ви 90807 38 користовуючи один або більше фізіологічно прийнятних носіїв, що включає екціпієнти і допоміжні агенти, які полегшують переробку активних сполук у рецептури, які можуть бути використані фармацевтично. Характер рецептури залежить від вибраного шляху введення. Дозованими формами є таблетки, пігулки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули патчі, сиропи, еліксири, гелі, порошки, бовтушки лозенги, мазі, креми, пасти, пластири лосьйони, диски, супозиторії, назальні або оральні спреї, аерозолі і т.і.. Для ін'єкції, сполуки винаходу можуть бути сформульовані у водні розчини, переважно у фізіологічно прийнятних буферах, таких як буфери з або без низьких концентрацій поверхнево-активної речовини або співрозчинника, або фізіологічному саліні. Для трансмукозального введення, в рецептурах використовуються пенетранти прийнятні для проникнення через бар'єр. Такі пенетранти загалом відомі в цій галузі. Для орального введення, сполуки можуть бути сформульовані шляхом комбінування активних сполук з фармацевтично прийнятними носіями добре відомими в цій галузі. Такі носи роблять можливим формулювання сполук винаходу у таблетки, пігулки, лозенги, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, суспензії і т.і., для орального вживання пацієнтом Фармацевтичні рецептури для орального використання можуть бути виготовлені використовуючи твердий екціпієнт, з необов'язковим розмелюванням одержаної суміші і переробку у суміш гранул, після додавання інших придатних допоміжних речовин, якщо бажано, з одержанням таблеток або ядер драже. Корисними екціпієнтами є зокрема, наповнювачи, такі як цукри, включаючи лактозу, цукрозу маніт або сорбіт, целюлози, такі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль і картопляний крохмаль і інші матеріали, такі як желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і/або полівінілпіролідон (PVP). При бажанні, можуть бути додані дезінтегрувальні агенти, такі як поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або алгінова кислота. Також може бути використана сіль, така як алгінат натрію. На ядра драже наносяться придатні види покриттів. З цією ціллю, можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які можуть необов'язково містити аравійську камедь, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополю, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, лакувальні розчини і придатні органічні розчинник або суміші розчинників. До таблеток або покриттів драже можуть бути додані фарбники або пігменти для ідентифікування або характеризування різних комбінацій доз активної сполуки. Фармацевтичними композиціями, які можуть бути вжиті орально, є набивні капсули виготовлені з желатину, також як і м'які запаяні капсули виготовлені з желатину і пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Набивні капсули можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувальним агентом, таким як крохмаль, і/або змащувальним агентом, таким як 39 тальк або стеарат магнію і, необов'язково, стабілізаторами. В м'яких капсулах, активні сполуки можна розчинити або суспендувати в придатних рідинах, таких як жирні олії, рідкий парафін, рідкі поліетиленгліколі, кремофор, капмул, середньо або довголанцюгові моно-, ди- або тригліцериди. Також в ці рецептури можуть бути введенні стабілізатори. Для введення за допомогою інгаляції, сполуки для застосування у відповідності з представленим винаходом зазвичай використовуються у формі аерозольного спрею використовуючи упакування під тиском або розпилювач і придатний пропелант, наприклад, без обмеження, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан або діоксид вуглецю. У випадку аерозолю під тиском, одиниця дозування може контролюватись за допомогою клапана для вивільнення виміряної кількості. Капсули і картриджі, наприклад, з желатину, для використання в інгаляторі або пристрої для вдування можуть бути сформовані так, що містять порошкову суміш сполуки і придатну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. Сполуки також можуть бути сформульовані для парентерального введення, наприклад, за допомогою болюсної ін'єкції або безперервного вливання. Рецептури для ін'єкції можуть бути представлені одиничної дозованою формою, наприклад, в ампулах або багатодозованих контейнерах, з додаванням консерванту. Композиції можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій в оліях або водних розчинниках, і можуть містити формулюючі матеріали, такі як суспендувальні, стабілізувальні і/або диспергувальні агенти. Фармацевтичними композиціями для парентерального введення є водні розчини водорозчинних форм, таких як, без обмеження, сіль активної сполуки. Крім того, можуть бути одержані суспензії активних сполук в липофільному розчиннику. Придатними ліпофільними розчинниками є жирні олії, такі як кунжутова олія, синтетичні естери жирних кислот, такі як етилолеат і тригліцериди, або матеріали, такі як ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Необов'язково, суспензія також може містити придатні стабілізатори і/або агенти, що підвищують розчинність сполук, що дозволяє одержати висококонцентровані розчини. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошку для відновлення придатним розчинником, наприклад, стерильною пірогенвільною водою, перед використанням. Сполуки також можуть бути сформульовані в ректальні композиції, такі як супозиторії або клізми, що утримуються, використовуючи, наприклад, звичайні супозиторійні основи, такі як масло какао або інші гліцериди. На додаток до рецептур описаних раніше, сполуки також можуть бути сформульовані, як рецептури депо. Такі довгодіючі рецептури можуть вводитись імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовою ін'єкцією. Сполука цього винаходу може бути сформульована для цього шляху введення з придатними 90807 40 полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, в емульсії з фармакологічно прийнятною олією), з іонообіманними смолами, або як поганорозчинне похідне, таке як, без обмеження, поганорозчинна сіль. Не обмежуючим прикладом фармацевтичного носія для гідрофобних сполук винаходу є система співрозчинників, що містить бензиловий спирт, неполярну поверхнево-активну речовину, водозмішуваний органічний полімер і водну фазу, таку як система співрозчинників VPD VPD є розчином 3% в/о бензилового спирту, 8% в/о неполярної поверхнево-активної речовини Polysorbate 80 і 65% в/о поліетиленгліколю 300, доведену до об'єму абсолютним етанолом. Система співрозчинників VPD (VPD D5W) містить VPD розведений 1:1 5% розчином декстрози у воді. Ця система співрозчинників добре розчиняє гідрофобні сполуки, і є низькотоксичною при системному введенні. Природно, пропорції такої системи співрозчинників можуть значно змінюватись без погіршення м розчинності і токсичних характеристик. Крім того, може змінюватись природа компонентів співрозчинників наприклад, замість Polysorbate 80 можуть бути використані інші низькотоксичні неполярні поверхнево-активні речовини можуть бути змінений розмір фракції поліетиленгліколю, поліетиленгліколь може бути замінений біосумісними полімерами, наприклад, полівінілпіролідоном і іншими цукрами або полісахаридами може бути замінена декстроза. Альтернативно, можуть бути використані інші системи вивільнення гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми і емульсії є добре відомими прикладами середовищ або носив вивільнення для гідрофобних лікарських засобів. Крім того, також можуть бути використані деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, хоча і за рахунок більшої токсичності. Крім того, сполуки можуть бути вивільнені використовуючи систему тривалого вивільнення, таку як напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний агент. Широко відомі різні матеріали тривалого вивільнення і вони добре відомі фахівцю в цій галузі. Капсули тривалого вивільнення можуть, в залежності від їх хімічної природи, вивільнювати сполуки протягом від декількох тижнів до понад 100 днів. В залежності від хімічної природи і біологічної стабільності тераевтичного реагенту, можуть бути використані додаткові стратегії стабілізації протеїну. Фармацевтичні композиції описані тут також можуть містити придатні тверді або гелеподібні носи або екціпієнти. Прикладами таких носив або eкціпієнтів є, але не обмежується, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. Багато РК модулювальних сполук винаходу можуть бути одержані як фізіологічно прийнятні солі, коли заявлені сполуки можуть утворювати негативно або позитивно заряджені іони. Прикладами солей, в яких сполуки утворюють позитивно заряджений іон, є, без обмеження, четвертинний амоній (визначений тут в описі), солі, такі як гідро 41 хлорид, сульфат, карбонат, лактат, тартрат, малеат, сукцинат, малат, ацетат і метилсульфонат (CH3SO3), де атомом азоту четвертинного амонію є азот вибраний в сполуці цього винаходу, який реагує з прийнятною кислотою. Солями, в яких сполуки цього винаходу утворюють негативно заряджені іони, є, без обмеження, солі натрію, калію, кальцію і магнію, що утворюються при реакції карбоксильної групи сполуки з прийнятною основою (наприклад гідроксид натрію (NaOH), гідроксид калію (KОН), гідроксид кальцію (Са(ОН)2), і т.і.). Дозування Фармацевтичними композиціями придатними для використання в представленому винаході є композиції, в яких активні інгредієнти присутні в кількості достатній для досягнення поставленої цілі, тобто, модулювання РK активності або лікування або профілактики РK-залежного розладу. Більш особливо, терапевтично ефективна кількість означає кількість сполуки ефективної для попередження, полегшення або покращення симптомів захворювання або пролонгації виживання суб'єкта, що лікується. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в межах знань фахівця в цій галузі, особливо, в світлі детального опису приведеного тут. Для будь-яких сполук, що використовуються в способах винаходу, терапевтично ефективна кількість або доза може бути спочатку оцінена виходячи з досліджень культури клітин. Потім, доза може бути сформульована для застосування в тваринних моделях для забезпечення циркулювання концентрації в інтервалі, що включає ІС50 як визначено в культурі клітин (тобто, концентрації тестованої сполуки, яка забезпечує половину від максимального інгібування активності c-Met). Така інформація може потім бути використана для більш точного визначення корисних для людини доз. Токсичність і терапевтична ефективність сполук описаних тут може бути визначена за допомогою стандартних фармацевтичних методик для культур клітин або експериментальних тварин, наприклад, шляхом визначення ІС50 і LD50 (обидва з яких обговорюються в цьому описі) для певної сполуки. Дані одержані з цих досліджень культури клітин і дослідження тварин можуть бути використані при формулюванні інтервалу дозування для застосування людьми. Доза може змінюватись в залежності від використовуваної форми дозування і шляху введення. Конкретна рецептура, шлях введення і доза може вибиратись лікарем з огляду на стан пацієнта (Дивіться наприклад, Fingl, et al, 1975, в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.1). Кількість доз і інтервал може підбиратись індивідуально для одержання рівнів в плазмі активних сполук, які є достатніми для підтримання кіназамодулюючої дії. Ці рівні в плазмі відносяться до мінімальних ефективних концентрацій (МЕС). МЕС буде змінюватись для кожної сполуки, що може бути оцінено з in vitro даних, наприклад, концентрація необхідна для досягнення 50-90% інгібування кінази може бути встановлена використовуючи 90807 42 дослідження описані тут. Дози необхідні для забезпечення МЕС будуть залежати від індивідуальних характеристик і шляху введення ВЕРХ аналізи або біодослідження можуть бути використані для визначення концентрацій в плазмі. Інтервали доз також можна визначити використовуючи МЕС значення. Сполуки повинні вводитись використовуючи режими, що підтримують рівні в плазмі вище МЕС на 10-90% з часом, переважно 30-90% і найбільш переважно 50-90%. На даний час терапевтично ефективні кількості сполуки формули І можуть змінюватись від приблизно 10мг/м2 до 1000мг/м2 на день. Навіть більш переважно від 25мг/м2 до 500мг/м2. У випадках локального нанесення або селективного поглинання, ефективна локальна концентрація лікарського засобу може не залежати концентрації в плазмі і можуть бути використані інші відомі методики для визначення правильного розміру дози і інтервалу. Кількість композиції, що вводиться, буде, звичайно, залежати від суб'єкта, що лікується, складності захворювання, способу введення, оцінки лікаря, і т.і.. Упакування При бажанні, композиції можуть бути представлені в упаковці або в роздатчику, такому як набір схвалений FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками), який може містити одну або більше одиничних дозованих форм, що містять активний інгредієнт. Упакування може, наприклад містити металеву або пластикову фольгу, таке як блістер. Упаковка або роздатчик може супроводжуватись інструкціями для введення. Упаковка або роздатчик також може супроводжуватись приміткою закріпленою на контейнер у формі встановленій державною агенцією з регулювання виробництва, застосування або продажу фармацевтичних препаратів, де примітка відображає схвалені агенцією форми композицій або введення людині або в ветеринарії. Така примітка, наприклад, може бути ярличком схваленим. Управлінням з контролю за продуктами та ліками для рецептів лікарських засобів або схваленим вкладишем продукту. Також можуть бути одержані композиції, що містять сполуки винаходу, що сформульовані з сумісним фармацевтичним носієм, які поміщені в прийнятний контейнер, і марковані для лікування вказаного стану. Придатні умови вказані на ярлику можуть включати лікування пухлини, інгібування анпогенезу, лікування фіброзу, діабету і т.і.. Приклади Сполуки представленого винаходу можна одержати згідно із Способами 1-39 описаними нижче. Фахівцю в цій галузі повинно бути зрозуміло, що наступні загальні способи не обмежують винахід. Можна змінити тільки розчинник, умови і реагенти і кількості без шкідливого впливу. Специфічні втілення представленого винаходу підсумовані в Таблицях 1 і 2, нижче Приклади 174 і 175, також як і приклади 176 і 177 є окремими енантіомерами. Однак, стереохімія не визначалась. Порошкова дифракція рентгенівського випромінювання (PXRD): Дані PXRD показані на Фіг.1 43 знімали згідно з наступним протоколом. Зразок (2мг) поміщали на мікроскопічне препаративне скло. Зразок потім поміщали в Discover D8 (Bruker AXS Instruments) устаткований GADDS детектором. В системі використовували мідне джерело рентгенівського випромінювання, що працює при 40кВ і 40мА, одержуючи CUa1 емісію при 1,5406 ангстремах. Дані знімали від 4 до 40° 2Θ використовуючи двокадрову зйомку з 60,1 секунд/кадр. Дифракцію піків типово вимірювали з похибкою±0,1 градуси (2θ). Абревіатури: DCM: Дихлорметан (також відомий як метиленхлорид) DMF: Ν,Ν-диметилформамід ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія 90807 44 АсОН: Оцтова кислота HATU: 2-(7-Аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію гексафторфосфат DME: Диметиловий етер EtOAc: Етилацетат n-BuOH: н-Бутанол ACN: ацетонітрил МеОН: Метанол ДМСО: Диметилсульфоксид TEA: триетиламін NMP: N-Метил-2-піролідон THF: Тетрагідрофуран DMAC: Диметилацетамід CDMT: 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин ТФО: Трифтороцтова кислота DIPEA: Діізопропілетиламін Спосіб 1: До розчину, що перемішується, 6-((6-(1Нпіразол-4-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4]триазин-3іл)метил)хіноліну (0,05г, 0,15ммоль) в DMF (2мл) додавали NaH (95%, 0,007г, 0,26ммоль) під азотом, розчин перемішували протягом 30хв., потім додавали трет-бутил 3(метилсульфонілокси)азетидин-1-карбоксилат (0,047г, 0,18ммоль), суміш перемішували протягом 24 годин, очищали за допомогою преп-ВЕРХ оде ржуючи після ліофілізації тверду речовину, цю тверду речовину розчиняли в DCM (2мл), при кт додавали 4N НСІ (2мл), перемішували протягом 6 годин, розчинник видаляли, залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ одержуючи тверду речовину 6-((6-(1-(азетидин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (25мг), вихід 34%. Спосіб 2: 6-((6-(1Н-піразол-4-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3b][1,2,4]триазин-3-іл)метил)хінолін (0,05г, 0,15ммоль) і трет-бутил 4-(бромметил)піперидин1-карбоксилат (0,052г, 0,18ммоль) в DMF (2мл) перемішували, додавали Cs2CO3 (0,101г, 0,3ммоль), суміш перемішували при кт протягом 24 годин, РХМС перевіряли чи закінчилась реакція, розчинник видаляли, залишок очищали за до помогою преп-ВЕРХ, одержуючи після ліофілізації тверду речовину, цю тверду речовину розчиняли в DCM (2мл), при кт додавали 4N НСІ (1мл), перемішували протягом 6 годин, розчинник видаляли, залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ одержуючи тверду речовину 6-((6-(1-(піперидин-4ілметил)-1Н-піразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хінолін (45мг), вихід 56,2%. Спосіб 3: 45 6-бром-N2-(хінолін-6-ілметил)піразин-2,3діамін: Суміш хінолін-6-ілметанаміну (13г, 82ммоль), 3,5-дибромпіразин-2-аміну (21г, 82ммоль) і діізопропілетиламіну (16мл, 89ммоль) нагрівали при 130°С протягом п'яти годин. Реакцію розводили дихлорметан:етанол (9:1) і одержану суспензію фільтрували. Осад промива 90807 46 ли послідовно водою і ефіром і сушили на повітрі одержуючи 6-бром-N2-(хінолін-6-ілметил)піразин2,3-діамін (13г, 49%). Спосіб 4: 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1іл)метил)хінолін: До 6°С суміші 6-бром-N2-(хінолін6-ілметил)піразин-2,3-діаміну (16г, 48ммоль), АсОН (97мл) і Н2О (97мл) по краплям протягом 15хв. додавали NaNO2 (4,0г, 58ммоль) в Н2О (12мл). Через 1,5 годин, по краплям додавали 1:1 суміш концентрованої сірчаної кислоти і води (6мл). Через 1,5 годин, додавали NaNO2 (0,5г, 7ммоль) в Н2О (2мл) і 1:1 суміш концентрованої сірчаної кислоти і воли (5мл). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакцію знову охолоджували на льодяній бані і через 1,5 години додавали 1:1 суміш концентрованої сірчаної кислоти і води (30мл) і NaNO2 (1,5г, 22ммоль) в Н2О (5мл). По краплям додавали водний 3,75Μ NaOH (210мл) і одержану суспензію фільтрували. Осад промивали послідовно водою і ефіром, потім суспендували в дихлорметан:етанол (1:1) і фільтрували. Фільтрат промивали послідовно 1М водним Na2CO3 і розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували на роторному випаровувачi одержуючи 6-((6-бром1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (9,6г, 58%). Спосіб 5: N-(2-(диметиламіно)етил)-N-метил-4-(3(хінолін-6-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)бензамід: HATU (82мг, 0,22ммоль) додавали до суміші 4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензойної кислоти (75мг, 0,20ммоль), N1,N1,N2-триметилетан-1,2діаміну (22мг, 0,22ммоль) і триетиламіну (0,060мл, 0,43ммоль) в DMF (2,0мл). Після перемішування 18 годин, реакцію розділяли між дихлорме тан:етанол (9:1) і водою. Органічний шар відокремлювали, сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували на роторному випаровувачi одержуючи 108мг неочищеного матеріалу. Матеріал очищали пре-ВЕРХ одержуючи N-(2(диметиламіно)етил)-N-метил-4-(3-(хінолін-6ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5іл)бензамід (54мг, вихід 48%). Спосіб 6: 47 6-((6-(2-фторфеніл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хінолін: Суміш DME (3,0мл) і 1Μ водного Na2CO3 (0,88мл) дегазували барботуючи аргон 10 хвилин. Суміш переносили через шприц до колби, що містить 6-((6-бром-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (100мг, 0,29ммоль), 2-фторфенілборну кислоту (45мг, 0,32ммоль) і Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,2мг, 0,01ммоль). Колбу закривали і нагрівали при 80°С протягом 3,5 годин. Неочищену реакційну суміш 90807 48 розводили дихлорметаном потім промивали водою. Дихлорметан сушили над Na2SO4, фільтрували і концентрували на роторному випаровувачi. Залишок очищали колонковою хроматографією використовуючи елюювання градієнтом етилацетат і дихлорметан одержуючи 6-((6-(2-фторфеніл)1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (77мг, 74%). Спосіб 7: 6-((6-(1Н-піразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хінолін: Суміш DME (3,0мл) і 1Μ водного CsF (0,88мл) дегазували барботуючи аргон 10 хвилин. Суміш переносили через шприц до колби, що містить 6-((6-бром-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (100мг, 0,29ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол1-карбоксилат (95мг, 0,32ммоль) і Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,1мг, 0,01ммоль). Колбу за кривали і нагрівали при 80°С протягом 16 годин. До неочищеної реакційної суміші додавали воду (5мл) і одержану суспензію фільтрували. Осад промивали водою і сушили повітрям. Осад очищали колонковою хроматографією використовуючи елюювання градієнтом метанол і дихлорметан одержуючи 6-((6-(1Н-піразол-4-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін (60мг, 62%). Спосіб 8: N-(піперидин-4-іл)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід: Трифтороцтову кислоту (0,33мл, 4,2ммоль) додавали до розчину трет-бутил 4-(4-(3-(хінолін-6-ілметил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5іл)бензамідо)піперидин-1-карбоксилату (72мг, 0,13ммоль) в DCM (1,0мл). Через 96 годин, реакцію концентрували на роторному випаровувачi. Залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ одержуючи N-(піперидин-4-іл)-4-(3-(хінолін-6-ілметил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)бензамід (7мг, вихід 25%). Спосіб 9: 6-((6-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-1Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-іл)метил)хінолін: Суміш 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин1-іл)метил)хіноліну (50мг, 0,15ммоль), 4-метил-1Німідазолу (36мг, 0,44ммоль) і CsF (25мг, 0,16ммоль) в ацетонітрилі (1,45мл) нагрівали в мікрохвильовці при 160°С протягом 20 хвилин. Реакцію розводили водою (5мл) і одержану суспензію фільтрували. Осад промивали водою і потім очищали колонковою хроматографією використовуючи елюювання градієнтом метанол і дихлорметан одержуючи 6-((6-(4-метил-1Н-імідазол-1іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1іл)метил)хінолін (28мг, вихід 56%). 49 90807 50 Спосіб 10: Стадія 1: Стадія 2: Суміш 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5До розчину трет-бутил (1R)-3-(3-(хінолін-6b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, (200мг, ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-50,5862ммоль), карбонату калію (243мг, 1,76ммоль) іл)циклопентилкарбамату, А (100мг, 0,224ммоль) в і (R)-трет-бутил піролідин-3-ілкарбамату, (218мг, дихлорметані (2,2мл) додавали хлорводневу кис1,17ммоль) в 2-пропанолі (6мл) нагрівали в мікролоту (4N в діоксані 560мкл, 2,24ммоль). Після пехвильовці при 80°С протягом 20хв. Суміш залишаремішування при кімнатній температурі протягом 6 ли охолоджуватись і тверді речовини збирали фігодин, реакцію розводили дихлорметаном і гасили льтруванням потім очищали флеш насиченим бікарбонатом натрію (~5мл). Органічхроматографією використовуючи для елюювання ний шар відокремлювали і концентрували одерхлороформ/етилацетат (25-75%) одержуючи бажуючи бажаний продукт, В (65мг, 84%). жаний продукт, А (239мг, 91%). Спосіб 11: Суміш 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5графією використовуючи для елюювання хлороb]піразин-1-іл)метил)хіноліну (50мг, 0,15ммоль), форм/7N аміак в метанолі (0,1-3,5%) після цього карбонату калію (81мг, 0,59ммоль), і (R)-N,Nдругу колонку і використовуючи для елюювання диметилпіролідин-3-аміну (50мг, 0,44ммоль) в 2хлороформ/метанол (1-7%), одержуючи бажаний пропанолі (1,5мл) нагрівали в мікрохвильовці при продукт (21мг, 36%). 60°С протягом 10хв. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали флеш хроматоСпосіб 12: ли воду і перемішували. Тверді речовини фільтруРозчин 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5вали потім розчиняли в дихлорметані (20мл), що b]піразин-1-іл)метил)хіноліну (50мг, 0,15ммоль), містить ~5 крапель ТФО. Розчин концентрували і гідрохлориду (4-амінометилфеніл)борної кислоти залишок очищали флеш хроматографією викорис(30мг, 0,16ммоль), 1М карбонату натрію (601мкл) в товуючи для елюювання хлороформ/7N аміак в диметоксиметані (1,5мл) дегазували змінюючи метанолі (0,5-7%) одержуючи бажаний продукт (26мг, 48%). вакуум і азот (3), потім додавали Pd(PPh3)2CI2 і суміш нагрівали при 80°С протягом 1,5г. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і додаваСпосіб 13: 51 90807 До колби для мікрохвильовки додавали 3,5дибром-піразин-2-іламін (2,0г, 7,9ммоль), С-(2,3Дигідро-бензофуран-5-іл)-метиламін, НСІ сіль (2,36г, 12,7ммоль), триетиламін (2,22мл, 15,8ммоль), і н-BuOH (6мл). Реакційну суспензію опромінювали при 170°С протягом 3 годин. nBuOH видаляли у вакуумі. До неочищеної суміші додавали EtOAc (20мл) і промивали водою (20мл). Во 52 дний шар знову екстрагували (320мл). Органічні розчини сушили над Na2SO4, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі 2 ЕtOАс:гексани (1:1) одержуючи 6-бром-N -(2,3дигідро-бензофуран-5-ілметил)-піразин-2,3-діамін (2,11 грам, 84% вихід). Спосіб 14: До розчину 6-бром-N2-(2,3-дигідро(320мл). Об'єднані екстракти сушили над Na2SO4, бензофуран-5-ілметил)-піразин-2,3-діаміну (1,0г, концентрували і очищали хроматографією на силі3,12ммоль) в АсОН:Н2О (8мл:8мл) додавали розкагелі EtOAc:Гексани одержуючи 6-бром-1-(2,3чин NaNO2 (2,12г, 31,2ммоль) у воді (5мл). Суміш дигідро-бензофуран-5-ілметил)-1Нперемішували при кімнатній температурі 1 годину і [1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин (543мг, 52% вихід). потім нагрівали при 65°С протягом 16 годин. Розчинник видаляли і потім додавали EtOAc (20мл) і воду (20мл). Водний шар екстрагували EtOAc Спосіб 15: До розчину (R)-піролідин-3-іл-карбамінової киекстрагували EtOAc (310мл). Об'єднані екстракти слоти трет-бутилового естеру (37мг, 0,165ммоль) сушили Na2SO4 і концентрували одержуючи {(R)-1в безводному DMF (2мл) додавали NaH (60% в [3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-ілметил)-3Нолії, 7мг, 0,18ммоль). Розчин перемішували при [1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл]-піролідин-3-іл}23°С протягом 15 хвилин. Додавали 6-бром-1-(2,3карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (67мг, дигідро-бензофуран-5-ілметил)-1Н99% вихід). [1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин (50мг, 0,15ммоль) і реакційний розчин поміщали в мікрохвильовці при 100°С на 30хв. Додавали воду (10мл) і водний шар Спосіб 16: До розчину {(R)-1-[3-(2,3-Дигідро-бензофуран5-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл]піролідин-3-іл}-карбамінової кислоти третбутилового естеру (67мг, 0,15ммоль) в СН2СІ2 (10мл) додавали по краплям 4М НСІ/діоксан (2мл). Реакцію перемішували при кімнатній температурі 2 години. Органічний шар декантували і неочищену тверду речовину очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою використовуючи для елюювання ацетонітрил-вода, що містить 0,1% оцтової кислоти, одержуючи 61мг (R)-1-[3-(2,3-Дигідробензофуран-5-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл]-піролідин-3-іламіну, як ацетатну сіль (99% вихід). 53 90807 54 Спосіб 17: До розчину 6-бром-1-(2,3-дигідро-бензофуранрез целіт, концентрували і очищали препаратив5-ілметил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразину (50мг, ною ВЕРХ з оберненою фазою використовуючи 0,15ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметилдля елюювання ацетонітрил-вода, що має 0,1% [1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (34мг, оцтової кислоти, одержуючи 1-(2,3-дигідро0,165ммоль) і карбонату натрію (48мг, 0,45ммоль) бензофуран-5-ілметил)-6-(1-метил-1Н-піразол-4в DME/вода (4мл/1мл) дегазованого N2 додавали іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин (12мг, 24% Pd(PPh3)2CI2 (5мг, 0,008ммоль). Реакційний розчин вихід). знову дегазували N2 і перемішували протягом 16 годин при 80°С. Реакційну суміш фільтрували чеСпосіб 18: До суспензії 6-[6-(1Н-піразол-4-іл)оберненою фазою використовуючи для елююван[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]-хіноліну ня ацетонітрил-вода, що має 0,1% оцтової кисло(50мг, 0,15ммоль) і Cs2CO3 (50мг, 0,15ммоль) в ти, одержуючи 2-метил-1-[4-(3-хінолін-6-ілметилDMF (2мл) додавали 2,2-диметил-оксиран. Реак3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]цію перемішували при 80°С протягом 16 годин. пропан-2-ол (13мг, 22% вихід). Реакцію потім очищали препаративною ВЕРХ з Спосіб 19: Розчин 6-(6-бром-[1,2,3]триазоло[4,5ратурі. Реакцію зупиняли, коли РХМС показала b]піразин-1-ілметил)-хіноліну (200мг, 0,586ммоль) співвідношення 1:1 (продукт:вихідний матеріал). в МеОН (10мл):АсОН (1мл): EtOAc (1мл) дегазуваРеакцію фільтрували через целіт і промивали ли 3 рази азотом. До цього розчину додавали Pd/C EtOAc (50мл). Фільтрований розчин концентрували (20мг). Балон, що містить водень, приєднували і очищали колонковою хроматографією на силікачерез шприц і реакцію залишали перемішуватись гелі Biotage використовуючи EtOAc:Гексани, одер18 годин при кімнатній температурі. Реакцію не жуючи 30мг 6-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1завершувалась і додавали ще Pd/C (20мг) і переілметил-хіноліну (20% вихід). мішували протягом 18 годин при кімнатній темпеСпосіб 20: 55 90807 56 До розчину 6-(6-бром-[1,2,3]триазоло[4,5(150мл), сушили над Na2SO4 і концентрували. b]піразин-1-ілметил)-хіноліну (2г, 5,86ммоль) в Неочищений продукт очищали колонковою хромаACN (47мл) (дегазували 3 рази азотом) додавали тографією на силікагелі використовуючи Pd(PPh3)2CI2 (205мг, 0,293ммоль), Cul (167мг, ЕtOАс:Гексани, одержуючи 1,05г 6-[6-(1-етокси0,879ммоль) і бутил-(1-етокси-вініл)-станан (5,9мл, вініл)-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]17,59ммоль). Реакцію кип'ятили протягом 4 годин хіноліну (55% вихід). доки РХ-МС не покаже утворення продукту. Реакцію фільтрували через шар целіту і промивали ефіром (100мл). Розчин промивали водою Спосіб 21: До розчину 6-[6-(1-етокси-вініл)EtOAc (3100мл) одержуючи 1-(3-хінолін-6[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-1-ілметил]-хіноліну ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)(1,0г, 3,00ммоль) в ACN (50мл), додавали по крапетанон (950мг, 99% вихід). лям 2N НСІ. Реакцію кип'ятили 1 годину і потім нейтралізували NaHCO3. Розчин екстрагували Спосіб 22: До розчину 1-(3-хінолін-6-ілметил-3Нгодин. Неочищену реакцію концентрували і очи[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-етанону (100мг, щали препаративною ВЕРХ С-18 з оберненою 0,33ммоль) в THF додавали MeMgBr (0,260мл, фазою, використовуючи як елюент ACN-H2O з 0,362ммоль, 1,4М в толуол/THF) при 0°С. Реакцію 0,1% оцтової кислоти, одержуючи 2-(3-хінолін-6залишали перемішуватись 16 годин при кімнатній ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)температурі. РХ-МС показала 1:1 співвідношення пропан-2-ол (4мг, 4% вихід). (кетон:спирт), тому додавали ще еквівалент MeMgBr і реакцію перемішували протягом ще 16 Спосіб 23: До розчину 1-(3-хінолін-6-ілметил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-етанону (150мг, 0,493ммоль) в МеОН (5мл) додавали ацетат амонію (76мг, 0,987ммоль). Реакцію перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додавали ціаноборгідрид натрію (62мг, 0,987) і реакцію нагрівали при 70°С протягом 16 годин. РХ-МС показала ~ 1:1 співвідношення спирту і аміну. Реакцію концентрували і очищали препаративною ВЕРХ С-18 з оберненою фазою використовуючи для елюювання ACN-Н2O, що має 0,1% оцтової кислоти, одержуючи 1-(3-хінолін-6-ілмєтил-3Н [1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)етанол (70мг) і 1(3-хінолін-6-ілмєтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)етиламін (20мг). 57 90807 58 Спосіб 24: Суспензію 2-Метил-2-[4-(3-хінолін-6-ілметилочищали Dioxnex ВЕРХ одержуючи 2-[4-(3-хінолін3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)-піразол-1-іл]6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)пропіоновоі кислоти метилового естеру (50мг, піразол-1-іл]-ізобутирамід (20мг) і 2-метил-2-[4-(30,116ммоль) в гідроксиді амонію (2мл) опромінюхінолін-6-ілметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразинвали при 100°С в мікрохвильовці протягом 30хв. 5-іл)-піразол-1-іл]-пропіонову кислоту (25мг). одержуючи первинний амід і карбонову кислоту (1:1 співвідношення). Реакцію концентрували і Спосіб 25: Рацемічний 1-[1-(2,3-Дигідроb]піразин з оптичним обертанням 0,146° в дихлорбензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-6-(1-метил-1Н-піразолметані (5,6мг/мл) і 1-[(R)-1-(2,3-Дигідро4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин очищали на бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-6-(1 -метил-1Нпіразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин з хіральній колонці (Chiralpak ІΑ 4,6250мм 5u колооптичним обертанням 0,26° в дихлорметані нка) використовуючи для елюювання 50% МеОН і (9,32мг/мл). швидкість потоку 2,5мкл/хв. одержуючи 1-[(S)-1(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-6-(1метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5Спосіб 26: В камері з рукавичками, до 2,0мл реакційної пробірки для мікрохвильовки Persona Chemistry Microwave додавали одну тригранну магнітну мішалку, розчин прийнятного гетерогаліду в NMP (320мкл, 80ммоль, 1,0ек., 0,25М), прийнятний амін в NMP (640мкл, 160ммоль, 2,0ек., 0,25Μ), і розчин TEA в NMP (240мкл, 120ммоль, 1,5ек., 0,5М). Пробірку для мікрохвильовки закривали пробкою з перетинкою і виймали з камери, реакційні суміші нагрівали в синтезаторі Personal Chemistry Microwave протягом 15 хвилин при 80°С для вторинних амінів і 45 хвилин при 80°С для первинних амінів. Реакційні суміші переносили до 1075мм пробірки. Пробірки для мікрохвильовок промивали DMF (0,5мл) і промивний DMF об'єднували з з виділеним матеріалом. Розчинник видаляли і залишки відновлювали в ДМСО. 59 90807 60 Спосіб 27: Суміш 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну, (100, 0,293), триетиламіну (123мкл, 0,879ммоль), гідрохлориду аміноацетаміду (49мг, 0,44ммоль) в 2-пропанолі (3,0мл) нагрівали в мікрохвильовці при 100°С протягом 10 хвилин, потім при 120°С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і фільтрували. Осад очищали флеш хроматографією використовуючи систему очищення Horizon на 12М колонці використовуючи для елюювання хлороформ/7N аміак в метанолі (0,1-10%) і одержуючи вказану в заголовку сполуку (20мг, 20%). Синтез (3R)-N-метил-1-[1-(хінолін-6-ілметил)1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-6-іл]піролідин-3аміну. Стадія 1: Суміш 6-((6-бром-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-1-іл)метил)хіноліну (200мг, 0,586ммоль), карбонату калію (243мг, 1,76ммоль), і (Н)-третбутил піролідин-3-ілкарбамату (218мг, 1,17ммоль) в 2-пропанолі (6,0мл) нагрівали в мікрохвильовці при 80°С протягом 20 хвилин. Суміш залишали охолоджуватись і тверді речовини збирали фільтруванням потім очищали флеш хроматографією використовуючи систему очищення Horizon використовуючи для елюювання хлороформ/етилацетат (25-75%) одержуючи (R)-трет бутил 1-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-b]піразин-5-іл)піролідин-3ілкарбамат, (239мг, 91%). 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ м.ч. 1,38 (с, 9Н) 1,88 - 1,99 (м, 1Н) 2,10 - 2,22 (м, 1Н) 3,44 (дд, J=11,49, 4,42Гц, 1Н) 3,61 - 3,73 (м, 3Н) 4,12 - 4,23 (м, 1Н) 5,91 (с, 2Н) 7,27 (д, J=5,56Гц, 1Н) 7,53 (дд, J=8,34, 4,29Гц, 1Н) 7,76 (дд, J=8,72, 1,89Гц, 1Н) 7,93 (д, J=1,26Гц, 1Η) 8,00 (д, J=8,84Гц, 1Η) 8,21 (с, 1Η) 8,33 - 8,38 (м, 1Η) 8,89 (дд, J=4,29, 1,77Гц, 1Η) Стадія 2: До охолодженого (0°С) розчину (R)-трет-бутил 1-(3-(хінолін-6-ілметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5b]піразин-5-іл)піролідин-3-ілкарбамату (111мг, 0,249ммоль) в тетрагідрофурані (2,0мл) додавали гідрид натрію (60% дисперсія в мінеральному маслі, 15мг, 0,37ммоль). Через 30 хвилин при 0°С, по