Тетрагідропіридопіримідинові похідні

Реферат: Даний винахід стосується заміщених тетрагідропіридопіримідинових похідних формули (І): UA 112517 C2 (12) UA 112517 C2 m N R 1 Y R 2 N N N , (I) де Y, R , R та m приймають значення, представлені у описі. Дані сполуки є придатними для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активністю РІ3К-ферментів. 1 2 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до одержання та застосування нових тетрагідропіридопіримідинових похідних як потенціальних лікарських засобів у вільній формі або у вигляді фармацевтично прийнятної солі з цінними лікарськими властивостями, такими як, наприклад, метаболічна стабільність та підходящі фармакокінетичні властивості, для модулювання, зокрема інгібування, активності або функціонування сімейства фосфоінозитид 3' OH кіназ (далі у даному винаході PI3K). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до лікування або окремо, або у комбінації з одним або більше іншими фармакологічно активними сполуками, PI3K-опосередкованих захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, рак гемопоетичного походження або тверді пухлини. Даний винахід також відноситься до лікування або окремо, або у комбінації з одним або більше іншими фармакологічно активними сполуками, включаючи способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше з функцій B-клітин, така як продукування антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоімунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (антитілоопосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане B-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема. СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ В першому аспекті даний винахід відноситься до тетрагідропіридопіримідинових сполук формули (I) та/або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів: , де 3 Y вибраний з O або NR ; 1 R вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або 4 -C(O)-R , де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8алкілу, C1-C8-алкілсульфоніл-C1-C8-алкілу, гетероциклілу, гетероциклілокси, гетероцикліл-C1-C8алкілу, C3-C12-циклоалкілу, C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілу, гетероарилу, гетероарилокси, гетероарил-C1-C8-алкілу, гідрокси, C1-C8-алкокси, аміно, N-C1-C8-алкіламіно або N, N-ди-C1-C8алкіламіно, де "C1-C8-алкіл" у N-C1-C8-алкіламіно та N, N-ди-C1-C8-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або C1-C4-алкокси; де "C3-C12-циклоалкіл" у C3-C12-циклоалкілі та C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C 1-C8алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1 1 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C8-алкілу, аміно, N-C1-C8-алкіламіно, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1C8-алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з оксиранілу, азиридинілу, оксетанілу, тіетанілу, азетидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, 2,3-дигідрофуранілу, 2,5дигідрофуранілу, 2,3-дигідротіофенілу, 1-піролінілу, 2-піролінілу, 3-піролінілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, піперазинілу, азепанілу, тієпанілу або оксепанілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 15 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно, N-C1-C8алкіламіно, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, тіофенілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,2,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, 1,2,5-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,3,4тіадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,2,4-триазолілу, 1,2,5-триазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8алкілу, аміно, N-C1-C8-алкіламіно, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також бути необов'язково окислені до різних ступенів окислення; 2 R вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, хіолінілу або ізохінолінілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно, N-C1-C8-алкіламіно, N, N-ди-C1-C8алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу; 3 R вибраний з H, C1-C4-алкілу або галоген-C1-C4-алкілу; та m вибраний з 0 або 1. ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фігура 1 показує порошкову рентгенівську дифрактограму цитратної солі прикладу 1 Фігура 2 показує порошкову рентгенівську дифрактограму фумаратної солі прикладу 1 Фігура 3 показує порошкову рентгенівську дифрактограму нападизилатної солі прикладу 1 Фігура 4 показує порошкову рентгенівську дифрактограму фосфатної солі прикладу 67 Фігура 5 показує порошкову рентгенівську дифрактограму HCl солі прикладу 67 Фігура 6 показує порошкову рентгенівську дифрактограму гіпуратної солі прикладу 67 Фігура 7 показує порошкову рентгенівську дифрактограму безводної форми прикладу 1 Фігура 8 показує порошкову рентгенівську дифрактограму тригідрату прикладу 1 Фігура 9 показує порошкову рентгенівську дифрактограму безводної форми прикладу 67 ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ Передбачається, що будь-яка формула, приведена у даному винаході, представляє гідрати, сольвати та поліморфи даних сполук, та їх суміші. Якщо не зазначено особливо, термін "сполуки у відповідності з даним винаходом" відноситься до сполук формули (I) та їх підформул, солей сполук, гідратів або сольватів сполук, солей сполук, а також стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомерів та ізотопно-мічених сполук (включаючи заміщення дейтерієм). Як застосовують у даному винаході, форми однини, що застосовують у контексті даного винаходу, особливо у контексті формули винаходу, інтерпретуються як такі, що включають і форми однини, і форми множини, якщо не вказано інакше у даному винаході або явно суперечить по смислу. Всі способи, описані у даному винаході, можна здійснювати у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначено особливо у даному винаході або інакше явно суперечить по смислу. Застосування будь-якого та всіх прикладів або мови прикладів, наприклад, "такий як", приведених у даному винаході, мається на увазі просто для більш гарного освітлення даного винаходу та не представляє обмеження обсягу даного винаходу інакше, ніж заявлено. Даний винахід може бути більш повно зрозумілим згідно із наступним описом, включаючи наступний словник термінів та заключні приклади. Як застосовують у даному винаході, терміни 2 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "включаючи", "що складається" та "що містить" застосовують у даному винаході у їх відкритому, необмежуючому смислі. Коли згадуються сполуки формули I, мається на увазі, що вони включають також таутомери та N-оксиди сполук формули I. Таутомери, такі як таутомери кето- та енольної форм, лактамної та лактимної форм, амідної форми та форми імідокислоти або енамінової форми та імінової форми, можуть бути представлені, наприклад, у R1 або R2 частині сполук формули I. Атоми азоту тетрагідропіридопіримідинового скелету сполук формули I, а також гетероциклільні та гетероарильні залишки, що містять атоми азоту, можуть утворювати N-оксиди. При застосуванні форми множини для сполук, солей та подібних, вона також має на увазі одну сполуку, сіль або подібне. Загальні терміни, застосовні у даному винаході нижче та вище, переважно мають у контексті даного винаходу наступні значення, якщо не зазначено особливо: Як застосовують у даному винаході, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченого розгалуженого, включаючи одне або декілька розгалужень, або нерозгалуженого вуглеводневого фрагменту, що містить аж до 20 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, алкіл відноситься до вуглеводневих фрагментів, що містять 1-16 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, 1-7 атомів вуглецю або 1-4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуються ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил та подібні. Звичайно, алкільні групи містять 1-7, більш переважно 1-4 атоми вуглецю. Як застосовують у даному винаході, термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному винаході, який заміщений однією або більше галогеновими групами, як визначено у даному винаході. Галогеналкіл може представляти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити один йод, бром, хлор або фтор у алкільній групі. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити два або більше однакових галогенових атомів або комбінацію різних галогенових атомів у алкілі. Звичайно полігалогеналкіл містить аж до 12, або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенових груп. Необмежуючі приклади галогеналкілів включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, що містить замість всіх атомів водню атоми галогену. Як застосовують у даному винаході, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до 3-7 членного моноциклічного або 7-10 членного насиченого або частково насиченого кільця або кільцевої системи, яка містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з N, O та S, де N та S можуть також бути необов'язково окисленими до різних ступенів окислення. "Гетероцикліл" може бути приєднаний до гетероатому або атому вуглецю. "Гетероцикліл" може включати конденсовані кільця або кільця, з'єднані містковим зв'язком, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, тіетаніл, азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, 2,3-дигідротіофеніл, 1-піролініл, 2-піролініл, 3-піролініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, тієпаніл та оксепаніл. Як застосовують у даному винаході, термін "гетероарил" відноситься до 4-, 5-, 6- або 7членного моноциклічного, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членного трициклічного ненасиченого кільця або кільцевої системи, що несе максимально можливу кількість спряжених подвійних зв'язків у кільці (кільцях), які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з N, O та S, де N та S, можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероарил" може бути приєднаний до гетероатому або атому вуглецю. "Гетероарил" може включати конденсовані кільця або кільця, з'єднані містковим зв'язком, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероарилу включають фураніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5триазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл та 1,3,5триазиніл. Як застосовують у даному винаході, термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або частково ненасичених моноциклічних, біциклічних або трициклічних вуглеводневих груп з 3-12 атомами вуглецю. Якщо не передбачено інше, циклоалкіл відноситься до циклічних 3 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вуглеводневих груп, що містять від 3 до 10 кільцевих атомів вуглецю або від 3 до 7 кільцевих атомів вуглецю. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають октагідроіндил, декагідронафтил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають біцикло[2,1,1]гексил, біцикло[2,2,1]гептил, біцикло[2,2,1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3,1,1]гептил, 2,6,6триметилбіцикло[3,1,1]гептил, біцикло[2,2,2]октил. Приклади тетрациклічних вуглеводневих груп включають адамантил. Як застосовують у даному винаході, термін "окси" відноситься до -O- лінкерної групи. Як застосовують у даному винаході, термін "карбокси" або "карбоксил" представляє собою COOH. Як застосовують у даному винаході, всі замісники пишуться у ряд, показуючи порядок функціональних груп, з яких вони складаються. Функціональні групи визначені у даному винаході вище. "Лікування" включає профілактичне (превентивне) та терапевтичне лікування, а також уповільнення розвитку захворювання або розладу. "Комбінація" відноситься або до фіксованої комбінації у одиничній лікарській формі, або до набору частин для комбінованого введення, де сполука формули (I) та партнер комбінації (наприклад, інший лікарський засіб, як пояснюється нижче, що також називається "терапевтичний агент" або "співагент") можна вводити незалежно одночасно або окремо через інтервали часу, особливо коли дані інтервали часу допускають, щоб партнери комбінації проявляли сумісний, наприклад, синергетичний ефект. Мається на увазі, що терміни "сумісне введення" або "комбіноване введення" або подібні, як застосовують у даному винаході, включають введення вибраного партнера комбінації одному суб'єкту, що потребує лікування, наприклад, пацієнту, та мається на увазі, що вони включають режими лікування, у яких дані агенти необов'язково вводять тим же шляхом введення або в один і той же час. Термін "фармацевтична комбінація", як застосовують у даному винаході, позначає продукт, який є результатом змішування або комбінування більше ніж одного активного інгредієнту та включає і фіксовані, і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" позначає те, що і активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (I), та партнер комбінації вводять пацієнту одночасно у вигляді одиничної лікарської форми або дози. Термін "нефіксована комбінація" позначає те, що і активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (I), та партнер комбінації вводять пацієнту у вигляді окремих лікарських форм або одночасно, паралельно або послідовно без конкретних обмежень часу, де дане введення забезпечує терапевтично ефективними концентраціями двох сполук у тілі пацієнта. Останнє також застосовне до коктейль-терапії, наприклад, введення трьох або більше активних інгредієнтів. Різні варіанти здійснення даного винаходу описані у даному винаході. Зрозуміло, що ознаки, описані у кожному варіанті здійснення, можна комбінувати з іншими описаними ознаками, отримуючи додаткові варіанти здійснення. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних проліків сполуки формули (I). Зокрема, даний винахід також відноситься до проліків сполуки формули I, як визначено у даному винаході, які перетворюються in vivo у саму сполуку формули I. Отже, будьяке посилання на сполуку формули I слід розуміти як посилання на відповідні проліки сполуки формули I, в залежності від конкретного випадку та підручних засобів. Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних метаболітів сполуки формули (I). У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I), та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ia) 1 50 2 де R , R та Y приймають значення, визначені вище. У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ia'): 4 UA 112517 C2 1 2 де R , R та Y приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ib): 5 15 2 1 2 1 10 1 2 де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ib'): де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ic): де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ic'): 5 UA 112517 C2 1 2 4 2 4 2 4 2 де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Id): 5 10 15 де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Id'): де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ie): де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, що вибирають зі сполуки формули (Ie') 6 UA 112517 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 де R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (Ic), (Ic'), (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з нафтилу, піридилу або піримідинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, C 1-C8-алкілу, галоген-C1-C8алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно, N-C1C8-алкіламіно, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (Ic), (Ic'), (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з 3-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно, N-C1-C8-алкіламіно, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкілкарбонілу, гідрокси-C1-C8алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілкарбонілу, де один із замісників розташовується у 2 пара-положенні відносно місця приєднання R до скелету сполуки. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (Ic), (Ic'), (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з 3-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, C1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу, C1-C4-алкокси або 2 аміно, де один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання R до скелету сполуки. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), (Ib'), (Ic), (Ic'), (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з 3-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де 2 один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання R до скелету сполуки. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia) або (Ia') 3 та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де R представляє собою H. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 (Ib'), (Ic) або (Ic') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де R вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 (Ib'), (Ic) або (Ic') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де R вибраний з піридилу або піримідинілу. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 (Ib'), (Ic) або (Ic') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де R представляє 4 4 собою -C(O)-R , де R приймає значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 (Ib'), (Ic) або (Ic') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де R представляє 4 4 собою -C(O)-R , де R приймає значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарилу, C1-C8-алкокси або N, N-ди-C1-C8-алкіламіно, де "C1-C8-алкіл" у N, N-ди-C1-C8-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або C1-C4-алкокси; 7 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де "C3-C12-циклоалкіл" у C3-C12-циклоалкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C 1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси, C1C8-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C 1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси, C1-C8-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, C 1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8алкокси, C1-C8-алкілкарбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з гетероциклілу, C4-C8-циклоалкілу або гетероарилу; де "C3-C12-циклоалкіл" може бути незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з фтору, C1-C4-алкілу, гідроксилу, C1-C4-алкокси; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C1-C4-алкілу, гідроксилу, C1C4-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення; де "гетероарил" вибраний з фуранілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піразинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з C1-C4-алкілу, гідроксилу; де "гетероарил" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з гетероциклілу; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C 1-C4-алкілу, гідроксилу, C1C4-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси або N, N-ди-C1-C8алкіламіно, де "C1-C8-алкіл" у N, N-ди-C1-C8-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або C1-C4-алкокси. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з 3-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де 2 один із замісників розташовується у пара-положенні відносно місця приєднання R до скелету сполуки, та 8 UA 112517 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R вибраний з гетероциклілу; де"гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу або піперазинілу; кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, незалежно вибраними з оксо, галогену, C 1-C4-алкілу, гідроксилу, C1C4-алкілкарбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний через гетероатом або атом вуглецю, та де N та/або S гетероатоми можуть також необов'язково бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формул (I), (Ia), (Ia'), (Ib), 1 4 (Ib'), (Ic) або (Ic'), де R представляє собою -C(O)-R ; або сполуки формул (Id), (Id'), (Ie) або (Ie') та/або їх фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 2 R вибраний з 3-піридилу або 5-піримідинілу; кожен з яких заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, метилу, трифторметилу, метокси або аміно, де 2 один із замісників розташовується в пара-положенні відносно місця приєднання R до скелету сполуки, та 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси або N, N-ди-C1-C8алкіламіно, де "C1-C8-алкіл" в N, N-ди-C1-C8-алкіламіно може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси або C1-C4-алкокси. У іншому варіанті здійснення окремі сполуки згідно з даним винаходом є сполуками, приведеними у параграфі Прикладів нижче. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (I), вибраної з {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; 2-метокси-5-{4-[(S)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 1-{(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}пропан-1-ону; 1-{3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}пропан-1-ону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; 2-аміно-5-{4-[(S)-1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-аміно-5-{4-[1-(тетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; (S)-(3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(5-фтор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (S)-2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин6(5H)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(2-метоксиацетил)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин6(5H)-іл)нікотинонітрилу; (S)-5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин-6(5H)іл)-2-метоксинікотинонітрилу; 5-(4-(1-(циклопентанкарбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3-d]піримідин-6(5H)-іл)2-метоксинікотинонітрилу; (2,4-диметилоксазол-5-іл)-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; 9 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2,4-диметилоксазол-5-іл)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; фуран-3-іл-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; фуран-3-іл-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}метанону; фуран-3-іл-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; фуран-3-іл-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метил-3H-імідазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метил-3H-імідазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(2-метилоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(2-метилоксазол-4-іл)метанону; (3-метоксициклобутил)-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; (3-метоксициклобутил)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; ({(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-4-ілметанону; ({3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-4-ілметанону; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-карбоніл}піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-карбоніл}піперидин-1-іл)етанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(4-метилоксазол-5-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(4-метилоксазол-5-іл)метанону; 5-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-карбоніл}-1H-піридин-2-ону; 5-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-карбоніл}-1H-піридин-2-ону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-4-ілметанону; {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}оксазол-4-ілметанону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-5-ілметанону; {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}оксазол-5-ілметанону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(2-метилоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}-(2-метилоксазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(2,4-диметилоксазол-5-іл)метанону; 10 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 {3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин1-іл}-(2,4-диметилоксазол-5-іл)метанону; (4,4-дифторциклогексил)-{(S)-3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; (4,4-дифторциклогексил)-{3-[6-(5,6-диметоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; 2-метокси-5-{4-[(S)-1-(2-тетрагідропіран-4-ілацетил)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[1-(2-тетрагідропіран-4-ілацетил)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 5-{4-[(S)-1-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}-2-метоксинікотинонітрилу; 5-{4-[1-(2,4-диметилоксазол-5-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}-2-метоксинікотинонітрилу; 5-{4-[(S)-1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}-2-метоксинікотинонітрилу; 5-{4-[1-(2,2-диметилтетрагідропіран-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}-2-метоксинікотинонітрилу; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(5-метилоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(5-метилоксазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(5-метилізоксазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метилізоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метилізоксазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метилізоксазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метилізоксазол-4-іл)метанону; ізоксазол-3-іл-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; ізоксазол-3-іл-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; ізоксазол-5-іл-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; ізоксазол-5-іл-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; 2-метокси-5-{4-[(S)-1-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[1-(тіазол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[(S)-1-(1-метил-1H-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[1-(1-метил-1H-піразол-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[(S)-1-(1-метил-1H-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; 2-метокси-5-{4-[1-(1-метил-1H-піразол-3-карбоніл)піролідин-3-ілокси]-7,8-дигідро-5Hпіридо[4,3-d]піримідин-6-іл}нікотинонітрилу; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; (2,2-диметилтетрагідропіран-4-іл)-{3-[6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; (1,1-діоксогексагідро-1лямбда*6*-тіопіран-4-іл)-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; 11 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1,1-діоксогексагідро-1лямбда*6*-тіопіран-4-іл)-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-іл}метанону; (S)-(2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (2,4-диметилоксазол-5-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(тіазол-5-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-піразол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-піразол-5-іл)метанону; 4-((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; 4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(піридин-3-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(піридин-3-іл)метанону; (S)-(1H-імідазол-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (1H-імідазол-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; 5-((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; 5-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-карбоніл)піролідин-2-ону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(піридин-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(піридин-4-іл)метанону; (S)-(1,3-диметил-1H-піразол-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (1,3-диметил-1H-піразол-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(1H-піразол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(1H-піразол-4-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(піразин-2-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(1-метил-1H-піразол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(1-метил-1H-піразол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}тіазол-4-ілметанону; 12 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}тіазол-4-ілметанону; {(S)-3-[6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-аміно-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)азетидин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; {3-[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; [(S)-3-(6-хінолін-3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл](тетрагідропіран-4-іл)метанону; [3-(6-хінолін-3-іл-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл](тетрагідропіран-4-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (S)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)-3,3-диметилбутан-1-ону; 1-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси]піролідин-1-іл}пропан-1-ону; 1-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}пропан-1-ону; 2-метокси-5-[4-((S)-1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3-d]піримідин-6іл]нікотинонітрилу; 2-метокси-5-[4-(1-пропіонілпіролідин-3-ілокси)-7,8-дигідро-5H-піридо[4,3-d]піримідин-6іл]нікотинонітрилу; (S)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піридин-2-іл)піролідин-3-ілокси)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідину; 6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піридин-2-іл)піролідин-3-ілокси)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідину; (S)-6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-3-ілокси)5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідину; 6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-4-(1-(піримідин-2-іл)піролідин-3-ілокси)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідину; (S)-1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)пропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)пропан-1-ону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (S)-2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2H-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно)-7,8дигідропіридо[4,3-d]піримідин-6(5H)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(тетрагідро-2H-піран-4-карбоніл)піролідин-3-іламіно)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-іл)нікотинонітрилу; (S)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-карбоніл)піперидин-1-іл)етанону; 13 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)-піридин-3-іл)5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)-піридин-3-іл)5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-5-іл)метанону; ((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-іламіно)піролідин-1-іл)((1s, 4R)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)((1s, 4R)-4-метоксициклогексил)метанону; ((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-іламіно)піролідин-1-іл)((1r, 4S)-4-метоксициклогексил)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)((1r, 4S)-4-метоксициклогексил)метанону; ((1s, 4R)-4-гідроксициклогексил)((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; ((1s, 4R)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; ((1r, 4S)-4-гідроксициклогексил)((S)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; ((1r, 4S)-4-гідроксициклогексил)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(1-метил-1H-імідазол-4-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-5-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-5-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(оксазол-4-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)((S)-3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (2,2-диметилтетрагідро-2H-піран-4-іл)(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл)метанону; (S)-1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)пропан-1-ону; 1-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)пропан-1-ону; (S)-(3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(5-хлор-6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-метилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4іламіно)піролідин-1-іл)(тетрагідро-2H-піран-4-іл)метанону; (тетрагідропіран-4-іл)-{(S)-3-{6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл}метанону; (тетрагідропіран-4-іл)-{3-{6-(5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3d]піримідин-4-іламіно)піролідин-1-іл}метанону; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)метанону; 14 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(морфоліно)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(морфоліно)метанону; (S)-(4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; 4-гідроксипіперидин-1-іл)(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-іл)метанону; (S)-N-(2-гідроксиетил)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)-N-метилпіролідин-1-карбоксаміду; N-(2-гідроксиетил)-3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)-N-метилпіролідин-1-карбоксаміду; (S)-1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; 1-(4-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1-карбоніл)піперазин-1-іл)етанону; (S)-2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-іл)нікотинонітрилу; 2-метокси-5-(4-(1-(морфолін-4-карбоніл)піролідин-3-ілокси)-7,8-дигідропіридо[4,3d]піримідин-6(5H)-іл)нікотинонітрилу; (S)-(3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси)піролідин-1-іл)(оксазол-4-іл)метанону; (3-(6-(6-метокси-5-(трифторметил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси)піролідин-1-іл)(оксазол-4-іл)метанону; 1-(4-{(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-піридо[4,3d]піримідин-4-ілокси]піролідин-1-карбоніл}піперидин-1-іл)етанону; 1-(4-{3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин4-ілокси]піролідин-1-карбоніл}піперидин-1-іл)етанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метил-3H-імідазол-4-іл)метанону; {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}-(3-метил-3H-імідазол-4-іл)метанону; {(S)-3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-5-ілметанону; {3-[6-(6-метокси-5-трифторметилпіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4ілокси]піролідин-1-іл}оксазол-5-ілметанону; {(S)-3-[6-(6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин1-іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону; або {3-[6-(6-метоксипіридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо[4,3-d]піримідин-4-ілокси)піролідин-1іл}-(тетрагідропіран-4-іл)метанону. Сполуки формули (I) можуть мати різні ізомерні форми. Як застосовують у даному винаході, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для зазначеної сполуки у відповідності з даним винаходом, та включають геометричні ізомери. Зрозуміло, що замісник можна приєднувати через хіральний центр атому вуглецю. Отже, даний винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" представляють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними зображеннями один іншого, що не накладаються. Суміш 1:1 пари енантіомерів представляє собою "рацемічну" суміш. Термін застосовують для позначення рацемічної суміші при необхідності. "Діастереоізомери" представляють собою стереоізомери, які містять, щонайменше, два асиметричних атоми, але які не є дзеркальними зображеннями один іншого. Абсолютну стереохімію показують відповідно до R-S системи Кана-Інгольда-Прелога. Коли сполука представляє собою чистий енантіомер, стереохімію кожного хірального атому можна показати або R або S. Розділені сполуки, чия абсолютна конфігурація невідома, можна позначити (+) або (-) в залежності від напрямку (право- або лівообертальна), у якому вони обертають плоскополяризоване світло при довжині хвилі натрієвої D лінії. Певні сполуки, описані у даному винаході, містять один або більше асиметричних центрів або осей та можуть давати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можна визначити, стосовно абсолютної стереохімії, як (R)- або (S)-. Мається на увазі, що даний винахід включає всі дані можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та проміжні суміші. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна отримати, застосовуючи хіральні синтони або 15 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хіральні реагенти, або розділяти, застосовуючи загальноприйняті способи. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати E- або Z-конфігурацію. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс-конфігурацію. Мається на увазі, що всі таутомерні форми також включені. Як застосовують у даному винаході, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук у відповідності з даним винаходом та які звичайно не є біологічно або інакше небажаними. У багатьох випадках, сполуки у відповідності з даним винаходом здатні утворювати кислі та/або основні солі за рахунок наявності аміно та/або карбоксильної груп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна отримати з неорганічними та органічними кислотами, наприклад, ацетатну, аспартатну, бензоатну, безилатну, бромідну/гідробромідну, бікарбонатну/карбонатну, бісульфатну/сульфатну, камфорсульфонатну, хлоридну/гідрохлоридну, хлортеофілінатну, цитратну, етандисульфонатну, фумаратну, глюцептатну, глюконатну, глюкуронатну, гіпуратну, гідройодидну/йодидну, ізетіонатну, лактатну, лактобіонатну, лаурилсульфатну, малатну, малеатну, малонатну, манделатну, мезилатну, метилсульфатну, нафтоатну, напсилатну, нікотинатну, нітратну, октадеканоатну, олеатну, оксалатну, пальмітатну, памоатну, фосфатну/гідрофосфатну/дигідрофосфатну, полігалактуронатну, пропіонатну, стеаратну, сукцинатну, сульфосаліцилатну, тартратну, тозилатну та трифторацетатну солі. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та т.п. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфокислоту, етансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосаліцилову кислоту та подібні. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можна отримати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, амонієві солі та солі металів з колонок 1-12 періодичної таблиці. У певних варіантах здійснення солі отримані з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають амонієві, калієві, натрієві, кальцієві та магнієві солі. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються у природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та подібні. Певні органічні аміни включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі у відповідності з даним винаходом можна отримати з вихідної сполуки, основної або кислої молекули, загальноприйнятими хімічними способами. Звичайно дані солі можна отримати реакцією форм вільної кислоти даних сполук із стехіометричною кількістю підходящої основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Na, Ca, Mg або K або подібні), або реакцією форм вільних основ даних сполук із стехіометричною кількістю підходящої кислоти. Дані реакції звичайно проводять у воді або у органічному розчиннику, або у суміші обох. Звичайно застосування неводної суміші, подібної ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанoлу або ацетонітрилу, є бажаним, де прийнятно. Список додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та у "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Для цілей виділення або очищення також можливе застосування фармацевтично неприйнятних солей, наприклад, пікратів або перхлоратів. Для терапевтичного застосування використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки. Приймаючи до уваги близьку спорідненість нових сполук формули (I) у вільній формі та сполук у вигляді їх солей, включаючи ті солі, які можна застосовувати як проміжні сполуки, наприклад, при очищенні або виявленні нових сполук, будь-яке посилання на сполуки або сполуку формули (I) у даному винаході, вище або нижче, слід розуміти як посилання на сполуку у вільній формі та/або також на одну або більше її солей, в залежності від конкретного випадку та підручних засобів, а також на один або більше сольватів, наприклад, гідратів. Мається на увазі, що будь-яка формула, приведена у даному винаході, представляє немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають 16 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 структури, показані формулами, приведеними у даному винаході за виключенням того, що один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуки у відповідності з даним винаходом, включають ізотопи 2 3 11 13 14 15 18 31 водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, F, P, 32 35 36 125 P, S, Cl, I, відповідно. Даний винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, як визначено 3 14 у даному винаході, наприклад, сполуки, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як H та C, 2 13 або сполуки, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як H та C. Дані ізотопно мічені 14 сполуки є придатними у метаболічних дослідженнях (з C), дослідженнях кінетики реакції 2 3 (наприклад, з H або H), способах детекції або одержання зображення, таких як позитронноемісійна томографія (PET) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстратів у тканинах, або у радіаційному 18 лікуванні пацієнтів. Зокрема, F або мічена сполука може бути особливо придатна для PET або SPECT досліджень. Ізотопно-мічені сполуки у відповідності з даним винаходом та їх проліки можна звичайно отримати проведенням способів, описаних на схемах або у прикладах та прикладах одержання, описаних нижче, заміщенням ізотопно-неміченого реагенту легко доступним ізотопно-міченим реагентом. 2 Далі, заміщення більш важкими ізотопами, зокрема дейтерієм (тобто H або D), може давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного in vivo часу напіввиведення або зниженої потрібної дози або підвищення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті вважають замісником сполуки формули (I). Концентрація даного більш важкого ізотопу, наприклад, дейтерію, може визначатися ізотопним коефіцієнтом збагачення. Термін "ізотопний коефіцієнт збагачення", як застосовують у даному винаході, означає відношення між розповсюдженістю ізотопу та розповсюдженістю у природі зазначеного ізотопу. Якщо замісник у сполуці у відповідності з даним винаходом позначений дейтерієм, дана сполука має ізотопний коефіцієнт збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 % введення дейтерію для кожного позначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (60 % введення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 % введення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 % введення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 % введення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 % введення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 % введення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 % введення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 % введення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 % введення дейтерію). Ізотопно-мічені сполуки формули (I) можна звичайно отримати загальноприйнятими способами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або способами, аналогічними способам, описаним у супутніх прикладах та прикладах одержання, застосовуючи підходящі ізотопно-мічені реагенти замість неміченого реагенту, що застосовувався раніше. Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з даним винаходом включають сольвати, де розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки у відповідності з даним винаходом, тобто сполуки формули (I), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть бути здатні утворювати співкристали з підходящими утворювачами співкристалів. Дані співкристали можна отримати зі сполук формули (I) відомими способами одержання співкристалів. Дані способи включають подрібнення, нагрівання, сумісну возгонку, сумісне плавлення або контакт у розчині сполук формули (I) з утворювачем співкристалів в умовах кристалізації та виділення утворених таким чином співкристалів. Підходящі утворювачі співкристалів включають утворювачі співкристалів, описані у WO 2004/078163. Отже, даний винахід, крім того, відноситься до співкристалів, що містять сполуку формули (I). Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або подібний) сполуки (сполук) у відповідності з даним винаходом може бути присутнім у рацемічній або енантіомерно збагаченій, наприклад, (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У певних варіантах здійснення кожен асиметричний атом містить, щонайменше, 50 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 % енантіомерний надлишок або, щонайменше, 99 % енантіомерний надлишок (R)- або (S)конфігурації. Замісники при атомах з ненасиченими зв'язками, якщо це можливо, присутні у цис(Z)- або транс- (E)-формі. Відповідно, як застосовують у даному винаході, сполука у відповідності з даним винаходом може бути у формі одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді практично чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. 17 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суміші ізомерів, що отримують згідно з даним винаходом, можна розділити за способом, відомим спеціалісту у даній галузі техніки, на окремі ізомери; діастереоізомери можна розділити, наприклад, розподілом між поліфазною системою розчинників, перекристалізацією та/або хроматографічним розділенням, наприклад, на силікагелі або, наприклад, рідинною хроматографією середнього тиску на колонці із зворотною фазою, та рацемати можна розділити, наприклад, утворенням солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами та розділенням суміші таким чином отриманих діастереоізомерів, наприклад, шляхом фракційної кристалізації, або колонковою хроматографією на оптично активному матеріалі. Будь-які отримані у результаті рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можна розділити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та вивільненням оптично активної кислої або основної сполуки. Таким чином, зокрема, основну сполуку можна застосовувати для розділення сполук у відповідності з даним винаходом на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'п-толуолвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфокислотою. Рацемічні продукти можна також розділити хіральною хроматографією, наприклад, високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ), застосовуючи хіральний адсорбент. Сполуки у відповідності з даним винаходом отримують або у вигляді вільної форми, у вигляді їх солі, або у вигляді їх пролікарських похідних. Коли і основна група, і кисла група присутні у одній молекулі, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть також утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. Даний винахід також відноситься до проліків сполук у відповідності з даним винаходом, які перетворюються in vivo у сполуки даного винаходу. Проліки представляють собою активну або неактивну сполуку, яка модифікується хімічно in vivo фізіологічною дією, такою як гідроліз, метаболізм та подібні, до сполуки у відповідності з даним винаходом після введення проліків суб'єкту. Придатність та способи, зв'язані з одержанням та застосуванням проліків, є добре відомими спеціалісту у даній галузі техніки. Проліки можна принципово розділити на дві невиключні категорії: проліки, що є біопопередниками, та проліки, що є носіями. Див. The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки, що є біопопередниками, представляють собою сполуки, які є неактивними або мають низьку активність у порівнянні з відповідною активною лікарською сполукою, які містять одну або більше захисних груп та перетворюються у активну форму при метаболізмі або сольволізі. І активна лікарська форма, і будь-які метаболічні продукти, що вивільняються, повинні мати допустиму низьку токсичність. Проліки, що є носіями, представляють собою лікарські сполуки, які містять транспортний фрагмент, наприклад, який покращує поглинання та/або локалізовану доставку у місце (місця) дії. Для даних проліків, що є носієм, бажано, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та транспортним фрагментом представляв собою ковалентний зв'язок, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який транспортний фрагмент, що вивільнюється, був допустимо нетоксичним. Що стосується проліків, де мається на увазі, що транспортний фрагмент покращує поглинання, вивільнення транспортного фрагменту звичайно повинно бути швидким. У інших випадках бажано застосовувати фрагмент, який забезпечує повільним вивільненням, наприклад, певні полімери або інші молекули, такі як циклодекстрини. Проліки, що є носіями, можна, наприклад, застосовувати для покращення однієї або більше з наступних властивостей: підвищена ліпофільність, збільшена тривалість фармакологічних ефектів, підвищена сайт-специфічність, знижені токсичність та побічні небажані реакції, та/або полегшення формулювання лікарських засобів (наприклад, стабільності, розчинності уводі, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних властивостей). Наприклад, ліпофільність можна підвищити етерифікацією (a) гідроксильних груп з ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить, щонайменше, одну ліпофільну групу), або (b) карбоксильних груп з ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить, щонайменше, одну ліпофільну групу, наприклад, аліфатичні спирти). Типові проліки представляють собою, наприклад, складні ефіри вільних карбонових кислот та S-ацильні похідні тіолів та O-ацильні похідні спиртів або фенолів, де ацил приймає значення, визначене у даному винаході. Підходящі проліки часто представляють собою фармацевтично прийнятні складноефірні похідні, що перетворюються сольволізом у фізіологічних умовах у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижчі алкільні ефіри, циклоалкільні ефіри, нижчі алкенільні ефіри, бензилові ефіри, 18 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 моно- або дизаміщені нижчі алкільні ефіри, такі як омега-(аміно, моно- або ди-нижчий алкіламіно, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл)-нижчі алкілові ефіри, альфа-(нижчий алканоїлокси, нижчий алкоксикарбоніл або ди-нижчий алкіламінокарбоніл)-нижчі алкілові ефіри, такі як півалоїлоксиметилові ефіри та подібні, загальноприйнято застосовувані у даній галузі техніки. Крім того, аміни можна маскувати у вигляді арилкарбонілоксиметил-заміщених похідних, які розщеплюються естеразами in vivo, вивільнюючи вільний лікарський засіб та формальдегід (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Більше того, лікарські засоби, що містять кислу NH групу, таку як імідазол, імід, індол та подібні, можуть бути масковані Nацилоксиметильними групами (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують у вигляді складних та простих ефірів. EP 039051 (Sloan and Little) описує проліки, що є продуктом приєднання основи Маніха та гідроксамової кислоти, їх одержання та застосування. Більше того, сполуки у відповідності з даним винаходом, включаючи їх солі, можна також отримати у формі їх гідратів, або вони містять інші розчинники, що застосовуються для їх кристалізації. Сполуки у відповідності з даним винаходом можуть по своїй природі або навмисно утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); отже, мається на увазі, що даний винахід включає та сольватовані та несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки у відповідності з даним винаходом (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) з однією або більше молекулами розчиннику. Дані молекули розчинників є молекулами, що звичайно застосовуються у фармацевтичній галузі техніки, про які відомо, що вони є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол та подібні. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекула розчиннику є водою. Сполуки у відповідності з даним винаходом, включаючи їх солі, гідрати та сольвати, можуть по своїй природі або навмисно утворювати поліморфи. Даний винахід відноситься у другому аспекті до одержання сполуки формули I. Сполуки формули I або їх солі отримують у відповідності із способами, відомими per se, хоча раніше не описано одержання сполук формули I. Загальні способи реакцій: 19 UA 112517 C2 Схема A 5 У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули I (спосіб A), що включає стадії a, d, e, b та c. 2 2 Сполуку формули I отримують на стадії b видаленням PG зі сполуки формули (E), де PG представляє собою підходящу захисну групу, переважно бензильну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище: 20 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 з наступною реакційною стадією c з 2 R -Hal, 2 де R визначений вище, та Hal представляє собою галоген, зокрема йод або бром; у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд, такий як X-Phos, ди-третбутил(2’-метилбіфеніл-2-іл)фосфін або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(N, N-диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Pd2(dba)3 або Pd2(dba)3·CHCl3 або Pd(OAc)2, переважно Pd2(dba)3 з X-Phos, у присутності основи, такої як переважно Cs 2CO3 або трет-BuONa, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або THF. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 °C, переважно 120 °C. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. 1 Одержання сполуки формули (E) включає стадію d видалення PG зі сполуки формули (C), 1 де PG представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, BOC, та інші замісники приймають значення, визначені вище: , з наступною стадією реакції конденсації e з 1 R -Act, 1 4 4 стадія e1: де R представляє собою -C(O)-R , де R визначений вище, та Act представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу: реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру. Існує багато відомих способів одержання амідів, карбаміду або карбамінового ефіру. Стадію реакції конденсації можна здійснювати з Act, що представляє активуючу групу, переважно у одностадійному способі або з Act, що представляє гідроксигрупу, включаючи або одностадійний, або двостадійний спосіб. Що стосується прикладів реакцій утворення амідного зв'язку, див. Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852, та приведені у ній посилання. Що стосується прикладів одержання карбамідів, див. Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Що стосується прикладів одержання карбаматів, див. Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Таким чином, мається на увазі, що приклади, що приводяться у даному винаході, не є вичерпними, але просто ілюстративними; 1 стадія e2: де R вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Act представляє собою галоген, зокрема йод або бром: реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи, такої як N, Nдіізопропілетиламін. Реакцію здійснюють у присутності органічного розчиннику або переважно 21 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 без розчиннику при мікрохвильовому нагріванні, наприклад, при 160ºC впродовж 20 хвилин. Альтернативно, реакцію можна здійснювати у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи ліганд, такий як X-Phos або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(N, Nдиметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Pd2(dba)3 або Pd2(dba)3·CHCl3 або Pd(OAc)2, переважно Pd2(dba)3 з X-Phos, у присутності основи, такої як переважно Cs2CO3 або трет-BuONa, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або THF. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 °C, переважно 120 °C. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Сполуку формули (C) отримують, включаючи стадію a конденсації сполуки формули (A), де 2 PG представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, бензильну групу, та X 1 представляє собою галоген, зокрема хлор або гідрокси; зі сполукою формули (B), де PG представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, BOC, та інші замісники приймають значення, визначені вище: , стадія a1: де YH представляє собою OH, та X представляє собою галоген: реакцію проводять у присутності підходящої основи, такої як гідроксид натрію (NaOH) або трет-бутоксид калію (tBuOK), та полярного органічного розчиннику, такого як THF, 2-метилтетрагідрофуран або діоксан, в умовах інертного газу при кімнатній температурі. 3 стадія a2: де YH представляє собою NR H, та X представляє собою галоген: реакцію проводять у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат калію, або підходящої амінової основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін, при підвищеній температурі (наприклад, 120 °C) впродовж 20-48 годин. Стандартні умови включають застосування 1,0 еквіваленту сполуки формули (A), 1,0 еквіваленту сполуки формули (B) та 1,5 еквіваленту основи при 120 °C впродовж 48 годин. 3 Стадія a3: де YH представляє собою NR H, та X представляє собою гідрокси: застосовують основу, що сприяє фосфонієвій реакції конденсації, в силу чого сполука формули (A) у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, реагує з фосфонієвою сіллю, такою як гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситріс(диметиламіно)фосфонію (BOP), у присутності основи, такої як 1,8-діаза-7-біцикло[5.4.0]ундецен (DBU), з наступним додаванням сполуки формули (B). Реакційну суміш переважно перемішують при температурі 20 °C-90 °C впродовж 18-72 годин. Реакцію можна переважно здійснювати у атмосфері інертного газу, наприклад, азоту або аргону. Стандартні умови включають 1 еквівалент сполуки формули (A), 1,0-1,5 еквіваленту BOP, 2,0-4,0 еквіваленти DBU та 2,0-3,0 еквіваленти сполуки формули (B) у ацетонітрилі при 65ºC впродовж 72 годин у атмосфері аргону. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули I, що включає стадії a, d та e, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (A), де 2 2 PG представляє собою R (спосіб A-a). 22 UA 112517 C2 Схема B 2 5 10 15 20 25 2 Спосіб одержання сполуки формули (A), де PG представляє собою R , включає стадії f, g, h, i та необов'язково k. 8 стадія f) Кватернізація сполуки формули (F), R =алкіл, наприклад, бензил, зі сполукою 9 9 загальної формули R -Hal, де R представляє собою алкіл, зокрема метил, та Hal представляє собою галоген, зокрема йод або бром, у стандартних умовах, застосовуючи зокрема ацетон як органічний розчинник, приводить до утворення сполуки загальної формули (G). 2 стадія g) Сполуку формули (H) отримують реакцією R -NH2 зі сполукою загальної формули (G). Реакцію проводять, застосовуючи основу, таку як зокрема K2CO3, у органічному розчиннику, такому як зокрема 2/1 суміш етанолу та води, та нагріваючи реакційну суміш при 80-100 °C, зокрема 80 °C. стадія h) Сполуку формули (J) отримують реакцією сполуки формули (H) з основою, такою 10 10 як зокрема NaH, та сполукою загальної формули (R O)2CO, де R представляє собою алкіл, зокрема метил. Реакційну суміш перемішують при високій температурі (90 °C). стадія i) Сполуку формули (A), X=OH, отримують утворенням піримідинового кільця, реакцією сполуки формули (J) з формамідинацетатом у присутності основи, такої як метоксид натрію, та у органічному розчиннику, такому як метанол, при підвищеній температурі, такій як 90 °C, впродовж 2-18 годин. стадія k) Сполуку формули (A), X=Cl, отримують реакцією сполуки формули (A), X=OH, з фосфорилхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін, у органічному розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі, такій як 100 °C, впродовж 12-18 годин. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули I (спосіб B), що включає стадії a, b, c, d та e. 1 1 Сполуку формули I отримують на стадії d видалення PG зі сполуки формули (D), де PG представляє собою підходящу захисну групу, переважно BOC групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище: , 23 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 з наступною реакційною стадією стадія e з 1 R -Act, 1 4 4 стадія e1: де R представляє собою -C(O)-R , де R визначений вище, та Act представляє собою активуючу групу або гідроксигрупу: реакція конденсації представляє собою утворення аміду, карбаміду або карбамінового ефіру. Існує багато відомих способів одержання амідів, карбаміду або карбамінового ефіру. Стадію реакції конденсації можна здійснювати з Act, що представляє активуючу групу, переважно у одностадіному способі або з Act, що представляє гідроксигрупу, включаючи або одностадійний, або двостадійний спосіб. Що стосується прикладів реакцій утворення амідного зв'язку, див. Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852, та приведені у ній посилання. Що стосується прикладів одержання карбамідів, див. Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Що стосується прикладів одержання карбаматів, див. Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Таким чином, мається на увазі, що приклади, приведені у даному винаході, не є вичерпними, але просто ілюстративними; 1 стадія e2: де R вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Act представляє собою галоген, зокрема йод або бром: реакцію конденсації здійснюють у присутності амінової основи, такої як N, Nдіізопропілетиламін. Реакцію здійснюють у присутності органічного розчиннику або переважно без розчиннику при мікрохвильовому нагріванні, наприклад, при 160ºC впродовж 20 хвилин. Альтернативно, реакцію можна здійснювати у стандартних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд, як X-Phos або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2'-(N, Nдиметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Pd 2(dba)3 або Pd2(dba)3·CHCl3 або Pd(OAc)2, переважно Pd2(dba)3 з X-Phos, у присутності основи, такої як переважно Cs2CO3 або трет-BuONa, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або THF. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80-120 °C, переважно 120 °C. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. 2 Одержання сполуки формули (D) включає стадію b видалення PG зі сполуки формули (C), 2 де PG представляє собою підходящу захисну групу, наприклад, бензильну групу, та інші замісники приймають значення, визначені вище: , з наступною реакційною стадією c з 2 R -Hal, 2 де R визначений вище, та Hal представляє собою галоген, зокрема йод або бром; у стандартних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, застосовуючи такий ліганд, як X-Phos або 2-дитрет-бутилфосфіно-2'-(N, N-диметиламіно)біфеніл з паладієвим каталізатором, таким як Pd2(dba)3 або Pd2(dba)3·CHCl3 або Pd(OAc)2, переважно Pd2(dba)3 з X-Phos, у присутності основи, такої як переважно Cs2CO3 або трет-BuONa, у органічному розчиннику, такому як ефір, переважно діоксан або THF. Реакцію переважно перемішують при температурі приблизно 80120 °C, переважно 120 °C. Реакцію переважно здійснюють у атмосфері інертного газу, такого як азот або аргон. Сполуку формули (C) отримують, як описано вище для способу A. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули I, що включає стадії a, b та c, як визначено вище, виходячи зі сполуки формули (B), де 1 1 PG представляє собою R (спосіб B-a). 24 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "активуюча група", як застосовують у даному винаході, відноситься до групи, яка може активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти, для конденсації з аміновим фрагментом, даючи амідний, карбамідний або карбаміновий ефірний зв'язок, відповідно. Даними групами є хлориди або групи, що утворюються у результаті реакції кислотної компоненти з активуючим агентом. Підходящі активуючі агенти відомі спеціалісту у даній галузі техніки, прикладами таких активуючих реагентів є карбодіімідні похідні, пентафторфенілефірні похідні, триазольні похідні, імідазольні похідні. "Захисна група": У способах, описаних вище, функціональні групи, які присутні у вихідних речовинах, та мається на увазі, що вони не приймають участі у реакції, присутні у захищеній формі, за необхідності, та захисні групи, які присутні, відщеплюють, шляхом чого вихідні сполуки можуть також існувати у формі солей за умови, що присутня солеутворююча група та реакція у сольовій формі є можливою. У додаткових стадіях способу, що здійснюються за необхідності, функціональні групи вихідних сполук, які не повинні приймати участь у реакції, можуть бути присутніми у незахищеній формі або можуть бути захищені, наприклад, однією або більше захисними групами. Потім захисні групи повністю або частково видаляють згідно з одним з відомих способів. Захисні групи та способи, якими вони вводяться та видаляються, описані, наприклад, у "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973 та у "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, та у Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Характерна особливість захисних груп полягає в тому, що вони можуть легко видалятися, тобто без протікання небажаних побічних реакцій, наприклад, сольволізом, відновленням, фотолізом або альтернативно у фізіологічних умовах. Крім того, даний винахід включає будь-які варіанти даних способів, у яких проміжний продукт, отримуваний на будь-якій їх стадії, можна застосовувати як вихідну сполуку, та здійснюють решту стадій, або у яких вихідні сполуки утворюються in situ в умовах реакції, або у яких компоненти реакції застосовують у формі їх солей або оптично чистих антиподів. Сполуки у відповідності з даним винаходом та проміжні сполуки можна також перетворити одну в іншу згідно із способами, звичайно відомими спеціалісту у даній галузі техніки. Проміжні сполуки та кінцеві продукти можна обробляти та/або очищати згідно із стандартними способами, наприклад, застосовуючи хроматографічні способи, розподільчі способи, (пере-)кристалізацію та подібні. Приведене далі загалом є застосовним до всіх способів, що приводять у даному винаході вище або нижче. Всі приведені вище стадії способів можна здійснювати в умовах реакції, які є відомими спеціалісту у даній галузі техніки, включаючи умови, приведені конкретно, за відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними для реагентів, застосовних та розчинних у них, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих агентів або нейтралізуючих агентів, наприклад, іонообмінних речовин, таких як катіонообмінні речовини, наприклад, у H+ формі, в залежності від характеру реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у діапазоні температур від приблизно -100ºC до приблизно 190ºC, включаючи, наприклад, від приблизно -80ºC до приблизно 150ºC, наприклад, від -80 до -60ºC, при кімнатній температурі, від -20 до 40ºC або при температурі кипіння розчиннику, при атмосферному тиску або у закритій колбі, за необхідності під тиском, та/або у інертній атмосфері, наприклад, у атмосфері аргону або азоту. На всіх стадіях реакцій суміші ізомерів, які утворюються, можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на будь-які потрібні суміші ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, аналогічно способам, описаним у даному винаході вище. Розчинники, з яких можна вибрати розчинники, які є придатними для будь-якої конкретної реакції, включають розчинники, приведені конкретно або, наприклад, воду, ефіри, такі як нижчий алкіл-нижчі алканоати, наприклад, етилацетат, ефіри, такі як аліфатичні ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як хлористий метилен або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або N-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, 25 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилциклогексан, або суміші даних розчинників, наприклад, водні розчини, якщо не зазначено особливо у описі способів. Дані суміші розчинників можна також застосовувати для обробки, наприклад, хроматографією або розподілом. Сполуки, включаючи їх солі, можна також отримати у формі гідратів, або їх кристали можуть, наприклад, містити розчинник, застосовуваний для кристалізації. Можуть бути присутніми різні кристалічні форми. Даний винахід також відноситься до тих форм способу, у яких сполуку, отримувану як проміжна сполука на будь-якій стадії способу, застосовують як вихідну сполуку, та здійснюють решту стадій способу, або у яких вихідна речовина утворюється в умовах реакції або застосовують у вигляді похідної, наприклад, у захищеній формі або у вигляді солі, або сполуку, отримувану за способом згідно з даним винаходом, отримують в умовах способу та обробляють додатково in situ. Всі вихідні речовини, структурні елементи, реагенти, кислоти, основи, дегідратуючі агенти, розчинники та каталізатори, застосовувані для одержання сполук у відповідності з даним винаходом, є або наявними у продажу, або їх можна отримати за способами органічного th синтезу, відомими спеціалісту у даній галузі техніки (Houben-Weyl 4 Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Члени фосфоінозитид-3 кіназного (PI3K) сімейства приймають участь у клітинному рості, диференціації, виживаності, ремоделюванні цитоскелету та переміщенні внутрішньоклітинних органел у багатьох різних типах клітин (Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003). У даний час у ссавців виявлено вісім PI3K, розділених на три основних класи (I, II та III) на основі їх послідовності онтогенезу, структури, адаптерних молекул, експресії, способу активації та переважного субстрату. PI3Kδ представляє собою ліпідну кіназу, що належить до класу I PI3K сімейства (PI3K α, β, γ та δ), які генерують сигнали вторинних месенджерів після рецепторів, спряжених з тирозинкіназами. PI3Kδ представляє собою гетеродимер, що складається з адапторного білку та p110δ каталітичної субодиниці, яка перетворює фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфат (PtdInsP2) у фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфат (PtdInsP3). Ефекторні білки взаємодіють з PtdInsP3 та запускають специфічні сигнальні шляхи, що приймають участь у клітинній активації, диференціації, міграції та виживанні клітин. Експресія p110δ та p110γ каталітичних субодиниць переважна для лейкоцитів. Експресія також спостерігається у клітинах гладких м'язів, міоцитах та ендотеліальних клітинах. Навпаки, p110α та p110β експресуються всіма типами клітин (Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008)). PI3Kδ пов'язана з розвитком та функціонуванням B-клітин (Okkenhaug et al. Science 297:1031 (2002)). B-клітини також грають важливу роль у патогенезі ряду аутоімунних та алергічних захворювань, а також у процесі відторгнення трансплантату (Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006)). Хемотаксис приймає участь у багатьох аутоімунних або запальних захворюваннях, у ангіогенезі, інвазії/метастазі, нейродегенерації або загоєнні ран (Gerard et al. Nat. Immunol. 2:108 (2001)). Часові чіткі явища міграції лейкоцитів у відповідь на хемокінез повністю залежать від PI3Kδ та PI3Kγ (Liu et al. Blood 110:1191 (2007)). PI3Kα та PI3Kβ грають важливу роль у підтриманні гомеостазу, та фармакологічне інгібування даних молекулярних цілей пов'язане з терапією раку (Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12:223 (2008)). PI3Kα приймає участь у інсуліновій сигналізації та шляхах клітинного росту (Foukas et al. Nature 441:366 (2006)). Очікують, що інгібітор, селективний до PI3Kδ ізоформи, буде уникати побічних ефектів, таких як гіперглікемія та порушення метаболізму або росту. Даний винахід відноситься у третьому аспекті до застосування сполук у відповідності з даним винаходом як фармацевтичних засобів. Зокрема, сполуки формули I мають цінні фармакологічні властивості, як описано у даному винаході вище та нижче. Таким чином, даний винахід відноситься до: сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, як фармацевтичного засобу/для застосування як фармацевтичний засіб; сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, як лікарського засобу/для застосування як лікарський засіб; сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для застосування у терапії; 26 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю PI3K ферментів, переважно активністю PI3Kδ ізоформи; застосування сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для одержання лікарського засобу для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю PI3K ферментів, переважно активністю PI3Kδ ізоформи; застосування сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю PI3K ферментів, переважно активністю PI3Kδ ізоформи; застосування сполуки формули I, як визначено у даному винаході, для інгібування PI3K ферментів, переважно PI3Kδ ізоформи; застосування сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, вибраного з аутоімунних розладів, запальних захворювань, алергічних захворювань, захворювань дихальних шляхів, таких як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, раку гематопоетичного походження або солідних пухлин; застосування сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, де продукція антитіл, презентація антигену, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез є порушеним або небажаним, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоімунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (антитіло-опосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане Bклітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема; застосування сполуки формули (I), як визначено у даному винаході, для лікування розладу або захворювання, вибраного з ревматоїдного артриту (RA), пухирчатки звичайної (PV), ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ITP), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (TTP), аутоімунної гемолітичної анемії (AIHA), набутої гемофілії типу A (AHA), системного червоного вовчаку (SLE), розсіяного склерозу (MS), важкої міастенії (MG), синдрому Шегрена (SS), ANCA-зв'язаного васкуліту, кріоглобулінемії, хронічної аутоімунної кропив'янки (CAU), алергії (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдрому Гудпасчера, відторгнення трансплантату та раку гематопоетичного походження; способу регулювання активності PI3K ферментів, переважно PI3Kδ ізоформи, у суб'єкта, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, як визначено у даному винаході; способу лікування розладу або захворювання, опосередкованого PI3K ферментами, переважно PI3Kδ ізоформою, що включає стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), як визначено у даному винаході; способу інгібування PI3K ферментів, переважно PI3Kδ ізоформи, у клітині, що включає контакт зазначеної клітини з ефективною кількістю сполуки формули I, як визначено у даному винаході. Як застосовують у даному винаході, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайно тварина представляє собою ссавця. Суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та подібних. У певних варіантах здійснення суб'єкт представляє собою примата. У ще інших варіантах здійснення суб'єкт представляє собою людину. Як застосовують у даному винаході, термін "інгібувати" або "інгібування" відноситься до зниження або пригнічення зазначеного стану, симптому або розладу, або захворювання, або значного зниження вихідної активності біологічної активності або процесу. Як застосовують у даному винаході, термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті здійснення, до полегшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки або ослаблення розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" відноситься до ослаблення або покращення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи параметри, які можуть бути непомітні у пацієнта. У ще іншому варіанті здійснення, "лікувати" або "лікування" відноситься до 27 UA 112517 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 регулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізацією видимих симптомів), фізіологічно (наприклад, стабілізацією фізичних параметрів), або обома. У ще іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" відноситься до попередження або уповільнення виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу. Як застосовують у даному винаході, суб'єкт є "потребуючим" лікування, якщо даний суб'єкт міг би мати користь біологічно, з медичної точки зору або покращити якість життя у результаті даного лікування. Термін "введення" суб'єкту сполуки означає забезпечення сполукою даного винаходу та її проліками потребуючого лікування суб'єкта. Введення "у комбінації з" одним або більше додатковими терапевтичними агентами включає одночасне (паралельне) та послідовне введення у будь-якому порядку та будь-яким шляхом введення. Даний винахід відноситься до застосування нових тетрагідропіридопіримідинових похідних для попередження та/або лікування станів, захворювань або розладів, які опосередковані активністю PI3K ферментів. Відповідно, даний винахід відноситься до лікування, або окремо або у комбінації, з однією або більше іншими фармакологічно активними сполуками, PI3K-зв'язаних захворювань, включаючи, але не обмежуючись ними, аутоімунні розлади, запальні захворювання, алергічні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та ХОЗЛ, відторгнення трансплантату, рак гематопоетичного походження або солідні пухлини. Даний винахід також відноситься до лікування, або окремо або у комбінації, з однією або більше іншими фармакологічно активними сполуками, включаючи способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій B-клітин, таких як продукування антитіл, антигенова репрезентація, синтез цитокінів або лімфоїдний органогенез, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, пухирчатку звичайну, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, важку міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-зв'язаний васкуліт, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, хронічну аутоімунну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (антитілоопосередковане відторгнення трансплантату), опосередковане B-клітинами гіпергостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та рак гематопоетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними, множинну мієлому, гострий мієлобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлоїдний лейкоз, неходжкінську лімфому, лімфому, справжню поліцитемію, есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією та макроглобулінемію Вальденстрема. Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій нейтрофілів, такі як вивільнення супероксиду, стимульований екзоцитоз або хемотаксична міграція, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, сепсис, легеневі або респіраторні захворювання, такі як астма, запальний дерматоз, такий як псоріаз, та інші. Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій базофілів та тучних клітин, такі як хемотаксична міграція або алерген-IgEопосередковане порушення, є порушеними або є небажаними, включаючи алергічні захворювання (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергічний риніт), а також інші захворювання, такі як ХОЗЛ, астма або емфізема. Даний винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, у яких одна або більше функцій T клітин, така як синтез цитокінів або клітинно-опосередкована цитотоксичність, є порушеними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, гостре або хронічне відторгнення клітинної тканини або трансплантуємих органів або рак гематопоетичного походження. Крім того, даний винахід включає способи лікування нейродегенеративних захворювань, серцево-судинних захворювань та агрегації тромбоцитів. Крім того, даний винахід включає способи лікування захворювань шкіри, таких як пізня шкірна порфірія, поліморфний фотодерматоз, дерматоміозит, сонячна кропив'янка, червоний плаский лишай слизової рота, панікуліт, склеродерма, уртикарний васкуліт. Крім того, даний винахід включає способи лікування хронічних запальних захворювань, таких як саркоїдоз, анулярна гранулема. У інших варіантах здійснення стан або розлад (наприклад, PI3K-опосередкований) вибрано з групи, що складається з поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, мієлофіброзу з мієлоїдною метаплазією, астми, ХОЗЛ, ОРДС, синдрому Леффлера, еозинофільної пневмонії, паразитарних захворювань (зокрема багатоклітинними), зараження (включаючи тропічну 28