Похідні 3-(3,5-діоксо-4,5-дигідро-3н-(1,2,4)триазин-2-іл)-бензаміду як р2х7-інгібітори для лікування запальних захворювань

1. Сполука формули 2 3 C6)алкіл-O-(C=O)-, формілу, (C1-C6)алкіл-(C=O)- та (C3-C6)циклоалкілу; R5 та R6 кожний є незалежно вибраним з групи, яка складається з водню, (C1-C6)алкілу, HO-(C2C6)алкілу та (C3-C8)циклоалкілу, або R5 та R6 можуть узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов’язково утворювати 3-8-членний гетероцикл; n є цілим числом від 0 до 2; та m є цілим числом від одиниці до двох; або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або пролікарські форми. 2. Сполука згідно з п. 1, де R1 являє собою (C1C4)алкіл, необов’язково заміщений (C3C10)циклоалкілом; де вказаний (C1-C4)алкіл або (C3-C10)циклоалкіл є необов’язково заміщеним 1 3 прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (C1-C6)алкілу, HO(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкілNH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)алкокси або (C3C10)циклоалкілу, де вказаний (C3-C10)циклоалкіл є необов’язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С13.6)aлкілу-. згідно з будь-яким з попередніх пунктів, C Сполука де R1 являє собою (C1-C4)алкіл, необов’язково заміщений (C6-C10)арилом; де вказаний (C1С4)алкіл або (C6-C10)арил є необов’язково заміщеним oдним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (C1C6)алкілу, HO(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкіл-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (C1-C6)алкокси або (C3C10)циклоалкілу, де вказаний (C3-C10)циклоалкіл є необов’язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (C14.6)алкілу-. згідно з будь-яким з попередніх пунктів, C Сполука де R2 є хлором, метилом або eтилом. 5. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв’язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (III), де R4 являє собою водень та R7 є незалежно вибраним з групи прийнятних замісників, таких як водень та (C1C6)алкіл, де вказаний (С1-C6)алкіл є необов’язково заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, -CN, (C1-C6)алкокси-, (C2-C6)алкенокси, (C1-C6)алкілSO2-, NH2-, ((C1-C6)алкіл)n-N-, ((C1-C6)алкеніл)n-N-, ((C2-C6)алкініл)n -N-, NH2 (C=O)-, (C1-C6)алкіл(C=O)N-, ((С1-С6)алкіл)n -N-(C=O)-, (C2-C6)алкеніл(C=O)N-, ((C2-C6)алкеніл)n-N-(C=O)-, (C2-C6)алкініл(C=O)N-, ((C2-C6)алкініл)n-N-(C=O)-, (C1-C6)алкіл(C=O)-, (C2-C6)алкеніл-(C=O)-, (C2-C6)алкініл(C=O)-, (C3-C10)циклоалкіл-(C=O)-, (C1C10)гетероцикліл-(C=О)-, (C6-C10)арил-(C=O), (C1C10)гетероарил-(C=O), (C1-C6)алкіл-(C=O)O-, (C2C6)алкеніл-(C=O)O-, (C2-C6)алкініл-(C=O)O-, (C1C6)алкіл-O(C=O)-, (C2-C6)алкеніл-O-(C=O)-, (C2C6)алкініл-O-(C=O)-, (C3-C10)циклоалкілу, (C6C10)арилу, (C1-C10)гетероциклілу та (C1С10)гетероарилу; де R7 може необов’язково бути заміщеним на будь-якому аліфатичному або ароматичному вуглецевому атомі кільця одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, аміно, -CN, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси, 82346 4 -CF3, CF3O-, (C1-C4)алкілу-NH-, [(C1-C4)алкіл]2-N-, (C1-C4)алкіл-S-, (C1-C4)алкіл-(S=O)-, (C1-C4)алкіл(SO2)-, (C1-C4)алкіл-O-(C=O)-, формілу, (C1C4)алкіл-(C=O)- та (C3-C6)циклоалкілу. 6. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R7 являє собою водень. 7. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв‘язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV) O R7 N O N N , (IV) a R7 є вибраним з групи, яка складається з: HO HO HO HO OH , OH , , HO HO OH OH , , i OH HO . 8. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв’язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV), а R7є O . 9. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв‘язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV), R7 є вибраним з групи, яка складається з: H 3CO H3 CO OH , OH , H3 CO , OH H3CO , O O H3CO OH , OH , O OH . 10. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв‘язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV), а R7 є O O . 11. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв‘язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV), а R7 є вибраним з групи, яка складається з: N H2 N , , 5 H2 N 82346 H2 N OH , . 12. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, де R3 є зв‘язаним через азот (C1C10)гетероциклілом формули (IV), а R7 є вибраним з OH , , OH , , N , , N O N N O N OH O , N N , N i O O , . 13. Сполука, яку вибирають з наступного переліку: 2-хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-(4-ціанометил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-ціаноетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-2-метилбензамід; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; , 6 2-хлор-5-[3,5-діоксо-4-(3,3,3-трифтор-2гідроксипропіл)-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]N-(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2метоксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(3-аміно-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід та 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід. 14. Сполука, яку вибирають з наступного переліку: 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)етил]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2метоксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2-карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)етил]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(3гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-диметиламіноетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(3гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2-аміноетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-(4оксиранілметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 5-[4-(2-ацетиламіноетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-(3,5-діоксо-4-фенетил-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-бензил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 7 2-хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-2-ілметил-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-3-ілметил-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-4-ілметил-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-[4-(2-карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-[4-(2-карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(3-амінопропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; (2-{4-хлор-3-[2-(2-хлорфеніл)-етилкарбамоїл]феніл}-3,5-діоксо-2,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-4іл)-оцтової кислоти трет-бутиловий естер; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1ціаноциклогептилметил)-бензамід; N-адамантан-1-ілметил-5-(4-карбамоїлметил-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-2хлорбензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(4,4-дифтор-1фенілциклогексилметил)-бензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1-птолілциклогексилметил)-бензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-клор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідрокси-3,3диметилциклогексилметил)-5-[4-(2-гідроксіетил)3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-(4-карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклооктилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-(4метилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 82346 8 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-(4метилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-(4диметилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2-морфолін4-іл-2-оксоетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[3,5-діоксо-4-(2оксо-2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2метилкарбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2диметилкарбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[3,5-діоксо-4-(2оксо-2-піперазин-1-ілетил)-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-(4-диметилкарбамоїлметил-3,5-діоксо4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-(4-етилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-оксо-2-піперидин-1ілетил)-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2морфолін-4-іл-2-оксоетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(ізопропілкарбамоїлметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-оксо-2-піролідин-1ілетил)-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-5-{4-[(циклопропілметилкарбамоїл)-метил]3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл}-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-диметилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2,3-дигідрокси-2-метилпропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 9 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклобутилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклобутилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксиметилциклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(3-етокси-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-ізопропоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(3-трет-бутокси-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2-гідрокси-3метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[3,5-діоксо-4-(3,3,3-трифтор-2гідроксипропіл)-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]N-(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3,3-диметилбутил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 3-(2-{4-хлор-3-[(1-гідроксициклогептилметил)карбамоїл]-феніл}-3,5-діоксо-2,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-4-іл)-2-гідрокси-2-метилпропіонової кислоти метиловий естер; 2-хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-морфолін-4-ілпропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 82346 10 5-[4-(3-бензилокси-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2-гідрокси-2метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2-гідрокси-2фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2-гідрокси-2фенілетил)-бензамід; 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-Nфенетилбензамід і 2-хлор-5-[4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2-гідрокси-2фенілетил)-бензамід. 15. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, опосередкованого IL-1, у ссавця, який цього потребує, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її солі, або пролікарської форми та фармацевтично прийнятний носій або 16. розріджувач. Спосіб лікування захворювання, опосередкованого IL-1, у ссавця, який цього потребує, що включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з пунктом 1 або її солі, або пролікарської форми. 17. Сполука згідно з пунктом 1, яка являє собою 2хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 18. Сполука згідно з пунктом 1, яка являє собою 2хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(R)гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 19. Сполука згідно з пунктом 1, яка являє собою 2хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(S)гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 20. Сполука згідно з пунктом 1, яка являє собою 2хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2-(R)гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3H-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід. 21. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 17, 18, 19 або 20 і терапевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. 11 82346 12 22. Спосіб лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту або болю у ссавця, який цього потребує, в якому вводять згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 17, 18, 19 або 20. Даний винахід відноситься до нових бензамідних інгібіторів Р2Х7 рецептора, способів їх одержання, проміжних сполук, корисних для їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та до їх використання у терапії. Активні сполуки згідно з даним винаходом є корисними у лікуванні запальних захворювань, таких як остеоартрит та ревматоїдний артрит; алергій, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD), раку, реперфузії або ішемії при ударах або серцевих нападах, аутоімунних захворювань та інших розладів. Активні сполуки є також антагоністами рецептора Р2Х7. Рецептор Р2Х7 (що раніше був відомий під назвою рецептор P2Z), який є ліганд-регульованим іонним каналом, присутній у різноманітних типах клітин, в основному у тих, що є втягненими у протизапальні/імунні процеси, зокрема, у макрофагах, тучних клітинах та лімфоцитах (Т та В). Активація рецептора Р2Х7 екстрацелюлярними нуклеотидами, зокрема, аденозинтрифосфатом, приводить до вивільнення інтерлейкіну-1β (IL-1β) та до утворення гігантського клітинного комплексу (макрофаги/мікрогліальні клітини), до грануляції (тучні клітини) та проліферації (Т-клітини), апоптозу та утворення L-селектину (лімфоцити). Рецептори Р2Х7 також розміщуються на клітинах, що презентують антигени (АРС), кератиноцитах, слинних ацинозних клітинах (клітини навколовушної залози), гепатоцитах та мезангіальних клітинах. добре відомими в галузі Антагоністи Р2Х7 є техніки, як, наприклад, ті, що описані у [міжнародних патентних публікаціях WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 та WO 01/44170, а також у USSN 60/336,781 (номер справи патентного повіреного РС23106А, подана 12 листопада, 2002)]. Бензаміди, гетероариламіди та реверсивні аміди для застосування, відмінного від інгібування рецептора Р2Х7, описані у різноманітних публікаціях, таких, як [міжнародні патентні публікації WO 97/22600, ЕР 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, WO 99/17777 та WO 01/58883]. Даний винахід відноситься до сполуки формули С10)гетероцикліл або (С1-С10)гетероарил є необов'язково заміщеними 1-3 прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NН(С= О)-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси або (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1С6)алкіл-; R2 представляє собою водень, галоген, -CN, та (С1-С6)алкіл, де вказаний (С1-С6)алкіл є необов'язково заміщеним 1-3 прийнятними залишками, незалежно вибраним з групи, яка складається з гало, гідрокси, аміно, -CN, (С1С6)aлкілу, (С1-С6)алкокси, -CF3, CF3O-, (С1С6)алкіл-NН-, [(С1-С6)алкіл]2-N-, (С1-С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-(SО2)-, (С1С6)алкіл-O-(C=O)-, формілу, (С1-С6)алкіл-(С=О)-, та (С1-С6)циклоалкілу; R3 є прийнятним чином заміщеним (С1С10)гетероцикліл, приєднаним через азот, формули: де R1 представляє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений (С3-С10)циклоалкілом, (С6-С10)арилом, (С1-С10)гетероциклілом або (С1С10)гетероарилом, де кожний вказаний (С1С6)алкіл, (С3-С10)циклоалкіл, (С6-С10)арил, (С1 або їх фармацевтично прийнятними солями або сольватами або про лікарськими формами. Даний винахід відноситься до сполуки формули де R1 представляє собою (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений (С3-С10)циклоалкілом, (С6-С10)арилом, (С1-С10)гетероциклілом або (С1С10)гетероарилом, при цьому кожний з вказаних (С1-С6)алкілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С6-С10)арилу, (С1-С10)гетероциклілу або (С1-С10)гетероарилу є необов'язково заміщеним від одного до трьох разів залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NН(С= О)-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси або (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками вибраними з галогену або (С1С6)алкілу-; R2 представляє собою водень, галоген, -CN, та (С1-С6)алкіл, де вказаний (С1-С6)алкіл є необов'язково заміщеним одним - трьома прийнятними залишками незалежно вибраними з 13 групи, яка складається з галогену, гідрокси, аміно, -CN, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, -CF3, CF3O-, (С1-С6)алкіл-NН-, [(С1-С6)алкіл]2-N-, (С1-С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1С6)алкіл-О-(С=О )-, формілу, (С1-С6)алкіл-(С=О )- та (С3-С6)циклоалкілу; R3 є (С1-С10)гетероциклілом, приєднаним через азот, формули: де R4 є вибраними з групи прийнятних замісників, таких, як водень, галоген, гідрокси, CN, НО-(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений одним – трьома атомами фтору, (С1С6)алкокси, необов'язково заміщений одним трьома атомами фтору, НО2С-, (С1-С6)алкіл-О(С=О )-, R5R6N(O2S)-, (С1-С6)алкіл-(O2S)-NH-, (С1С6)алкіл-О2S-[(С1-С6)алкіл-N]-, R5R6N(C=O)-, 5 6 R R N(CH2)m-, (С6-С10)арил, (С3-С8)циклоалкіл, (С1С10)гетероарил, (С1-С10)гетероцикліл, (С6-С10)арилО-, (С3-С8)циклоалкіл-О-, (С1-С10)гетероарил-О- та (С1-С10)гетероцикліл-О-; та R7 є вибраними з групи прийнятних замісників, таких, як водень та (С1-С6)алкіл необов'язково заміщений одним - трьома галогенами, гідрокси, CN, (С1-С6)алкокси-, (С2-С6)алкенокси, (С1С6)алкіл-SО2-, NH2-, ((С1-С6)алкіл)n-N-, ((С2С6)алкеніл)n -N-, ((С2-С6)алкініл)n-N-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкіл-(С=О )N-, ((С1-С6)алкіл)n-N-(С=О )-, (С2С6)алкеніл-(C=O)N-, ((С2-С6)алкеніл)n-N-(С= О)-, (С2-С6)алкініл-(СО )N-, ((С2-С6)алкініл)n-N-(С О)-, = = (С1-С6алкіл-(С )-, (С2-С6)алкеніл-(С )-, (С2= О = О С6)алкініл-(С=О )-, (С3-С10)циклоалкіл-(С=О )-, ((С1С10)гетероцикліл-(С=О )-, (С6-С10)арил-(С=О ), (С1С10)гетероарил-(С=О ), (С1-С6)алкіл-(С=О)О -, (С2С6)алкеніл-(С=О)О -, (С2-С6)алкініл-(С=О)О -, (С1С6)алкіл-О(С )-, (С2-С6)алкеніл-О-(С )-, (С2= О = О С6)алкініл-О-(С )-, = О (С3-С10)циклоалкіл, (С6С10)арил, (С1-С10)гетероцикліл та (С1С10)гетероарил; де R4 та R7 можуть кожний необов'язково бути заміщеним на будь-якому аліфатичному або ароматичному атомі вуглецю одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, аміно, -CN, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкокси, -CF3, CF3O-, (С1-С6)алкіл-NН-, [(С1-С6)алкіл]2-N-, (С1-С6)алкіл-S-, (С1-С6)алкіл-(S=О)-, (С1-С6)алкіл-(SО2)-, (С1С6)алкіл-О-(С=О)-, формілу, (С1-С6)алкіл-(С=О)-, та (С3-С6)циклоалкілу; R5 та R6 кожний є незалежно вибраним з групи, яка складається з водню, (С1-С6)алкілу, НО(С2-С6)алкілу та (С3-С8)циклоалкілу, або R6 та R6 можуть узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково утворювати 3 - 8членний гетероцикл; n є цілим числом від 0 до 2; та m є цілим числом від одиниці до двох; 82346 14 або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або пролікарські форми. Даний винахід відноситься до фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти сполук формули І. Кислоти, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти згаданих вище основних сполук згідно з даним винаходом, представляють собою ті, що утворюють нетоксичні солі приєднання кислоти, тобто солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі, як хлоридні, бромідні, йодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні [наприклад, 1,1'-метилен-біс-(2-гідроксиВинахід також відноситься до основних солей формули І. 3-нафтоат)] солі. Хімічні основи, що можуть використовуватися як реагенти для приготування фармацевтично прийнятних основних солей тих сполук формули І, які є кислотними за природою, є такими що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежуються тими, що походять від таких фармацевтично прийнятних катіонів, як катіони лужних металів (наприклад, калію та натрію) та катіонів лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), амонію або розчинних у воді солей приєднання аміну, таких, як N-метилглюкамін (меглумін), та нижчого алканоламонію та інших основних солей фармацевтично прийнятних органічних амінів. Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять про лікарські засоби сполук формули І. Сполуки формули І, що містять вільні аміно-, амідо, гідроксигрупи або групи карбонових кислот, можуть бути перетворені у про лікарські засоби. Пролікарські засоби включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які є ковалентно з'єднаними шляхом пептидних зв'язків з вільними аміно-, гідроксигрупами або групами карбонових кислот сполук формули І. Амінокислотні залишки включають 20 існуючих в природі амінокислот, що у загальному випадку позначаються трибуквеними символами та також 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін, бетааланін, гамма-аміномасляна кислота, цитрулін, гомо цистеїн, гомосерин, орні тин та метіонін сильфон. Про лікарські засоби також включають сполуки, в яких карбонати, карбам ати, аміди та алкілові естери, що є ковалентно зв'язаними з вказаними вище замісниками формули І у бічному ланцюгу карбоніл-вуглецевого про лікарського засобу. Винахід також охоплює сполуки формули І, що містять захисні групи. Спеціаліст у даній галузі також може оцінити, що сполуки згідно з винаходом можуть також бути одержані з певними захисними групами, що є корисними для очистки або зберігання та можуть бути видалені перед введенням пацієнтові. Захист та зняття захисту з 15 функціональних груп описано [в "Захисні групи в органічній хімії" під ред. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та "Захисні групи в органічному синтезі", 3-є видання, T.W. Greene та P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience (1999)]. Сполуки згідно з винаходом також включають усі стереоізомери (наприклад, циста трансізомери) та усі оптичні ізомери сполук згідно з формулою І (R та S енантіомери), а також рацемічні, діастереоізомерні та інші суміші таких ізомерів. Сполуки, солі та про лікарські засоби згідно з даним винаходом можуть існувати у багатьох таутомерних формах, включаючи форми фенолів та амінів, кето форми та форми енамінів, геометричні ізомери та їх суміші. Усі такі таутомерні форми включаються в об'єм даного винаходу. Таутомери існують як суміші таутомерного набору у розчині. У твердій формі звичайно домінує один таутомер. Навіть незважаючи на те, що описаний один таутомер, даний винахід включає усі таутомери даних сполук. Один приклад таутомерної структури є такою, коли R3 є групою формули Спеціаліст у даній галузі може зрозуміти, що ця група може також бути зображена як її таутомер Даний винахід також включає атропоізомери згідно з даним винаходом. Термін атропоізомери відноситься до сполук формули І, що можуть бути розділені на ротаційно обмежені ізомери. Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити олефінподібні подвійні зв'язки. Коли такі зв'язки є присутніми, то сполуки згідно з винаходом існують у вигляді цис- або трансконфігурацій та як їх суміші. Поняття «прийнятний замісник» призначене для позначення хімічно та фармацевтично прийнятної функціональної групи, тобто залишку, який негативно не впливає на біологічну активність сполук згідно з винаходом. Такі прийнятні замісники можуть бути відібрані спеціалістом у даній галузі звичайним чином. Ілюстративні приклади прийнятних замісників включають без обмеження групи галогенів, перфторалкільні групи, перфторалкокси групи, алкільні групи, алкенільні групи, алкінільні групи, гідроксигрупи, оксогрупи, групи меркапто, алкілтіогрупи, алкоксигрупи, арильні або гетероарильні групи, арилокси або гетероарилокси групи, аралкільні або гетероаралкільні групи, аралкокси або гетероаралкокси групи, НО-(С )-групи, О = аміногрупи, алкілта діалкіламіногрупи, карбамоїльні групи, алкілкарбонільні групи, алкоксикарбонільні групи, алкіламінокарбонільні 82346 16 групи, діалкіламінокарбонільні групи, арилкарбонільні групи, арилоксикарбонільні групи, алкілсульфонільні групи, арилсульфонільні групи, тощо. Спеціаліст у даній галузі прийме до уваги, що багато замісників можуть бути заміщені додатковими замісниками. Додаткові приклади прийнятних замісників включають ті, що приведені у визначенні сполук формули І, включаючи R1 - R7, як визначено в даній заявці вище. Як використовується в даній заявці, термін «спіро» відноситься до сполучення між двома групами, замісниками, тощо, де зв'язок може бути представлений згідно з наступною формулою Як такий, що використовується в даній заявці, алкіл, а також алкільні залишки інших груп, що згадуються у даній заявці (наприклад, алкокси) може бути лінійним або розгалуженим (таким, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор.бутил, трет-бутил): необов'язково заміщений 1-3 прийянтними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1С6)алкокси, (С1-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Фраза «кожний зі згаданих алкілів» як такий, що використовується в контексті даної заявки, відноситься до будь-якого з попередніх алкільних залишків у межах групи, такої, як алкоксигрупа, алкенільна група або алкіламіногрупа. Бажані алікіли включають (С1С6)алкіл, більш бажано (С1-С4)алкіл, та найбільш бажано метил та етил. Як такий, що використовується в контексті даної заявки, термін "циклоалкіл" відноситься до моно, біциклічного або трициклічного карбоциклічного кільця (наприклад, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, циклооктилу, циклононілу, циклопентенілу, циклогексенілу, біцикло[2.2.1]гептанілу, біцикло[3.2.1]октанілу та біцикло[5.2.0]нонанілу, тощо); що необов'язково містить 1 або 2 подвійні зв'язки та необов'язково заміщений 1-3 прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Як використовується в даній заявці термін "галоген" включає фтор, хлор, бром або йод, або ж фторид, йодид, бромід або йодид. Як такий, що використовується в даній заявці термін "алкеніл" означає ненасичені радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, влючаючи без обмеження етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2бутеніл, тощо; необов'язково заміщені 1 - 3 прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. 17 Як такий, що використовується в даній заявці, термін "алкініл" використовується в даній заявці для позначення розгалужених або нерозгалужених ланцюгів радикалів, що мають один потрійний зв'язок, включаючи без обмеження етиніл, пропініл, бутиніл, тощо; необов'язково заміщені 1 3 прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1С6)алкокси, (С1-С6-Сю)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Як такий, що використовується в даній заявці термін "карбоніл" або "(С=О)" (як використовується у фразах, таких, як алкілкарбоніл, алкіл-(С=О)- або алкоксикарбоніл) відноситься до приєднання >С=О залишку до другого залишку, такого, як алкіл або аміногрупа (тобто, амідна група). Алкоксикарбоніламіно (тобто, алкокси(С=О )-NН-) відноситься до алкілкарбаматної групи. Карбонільна група також еквівалентно позначається в даній заявці як (С О). = Алкілкарбоніламіно відноситься до груп, таких, як ацетамід. Як такий, що використовується в даній заявці, термін "оксо" використовується в даній заявці для позначення радикалу з подвійним зв'язком кисню (=O), де партнером для зв'язування є атом вуглецю. Такий радикал може також означати карбонільну групу. Як такий, що використовується в даній заявці, термін "(С1-С4) алкіл-О2S-[(С1-С4)алкіл-N]-" використовується для позначення радикалу формули Як такий, що використовується в даній заявці, термін "арил" означає ароматичні радикали, такі, як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, тощо; необов'язково заміщений 1 - 3 прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Як такий, що використовується в даній заявці, термін "гетероарил" означає ароматичну гетероциклічну групу, звичайно з одним гетеро атомом у кільці, вибраним з О, S та N. У доповнення до вказаного гетеро атома, ароматична група може необов'язково містити до чотирьох атомів N у кільці. Наприклад, гетероарильна група включає піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл, оксазоліл (наприклад, 1,3-оксазоліл, 1,2оксазоліл), тіазоліл (наприклад, 1,2-тіазоліл, 1,3тіазоліл), піразоліл, тетразоліл, тріазоліл (наприклад, 1,2,3-тріазоліл, 1,2,4-тріазоліл), оксадіазоліл (наприклад, 1,2,3-оксадіазоліл), тіадіазоліл (наприклад, 1,3,4-тіадіазоліл), хіноліл, ізохіноліл, бензотієніл, бензофурил, індоліл, тощо; необов'язково заміщені 1 - З прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Особливо бажані гетероарильні 82346 18 групи включають оксазоліл, імідазоліл, піридил, тієніл, фурил, тіазоліл та піразоліл. Термін "гетероциклічний" як такий, що використовується в даній заявці, означає циклічну групу, що містить 1 - 9 атомів вуглецю та 1 - 4 гетеротоми, вибрані з N, О, S(O)n або NR. Приклади таких кілець включають азетидиніл, тетрагідрофураніл, імідазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, ококсазолідиніл, тіазолідиніл, піразолідиніл, тіоморфолініл, тетрагідротіазиніл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, оксетаніл, тетрагідродіазиніл, оксазиніл, оксатіазиніл, індолініл, хінуклідиніл, хроманіл, ізохроманіл, бензоксазиніл, тощо. Приклади вказаних моно циклічних насичених або частково насичених кільцевих систем представляють собою тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, імідазолідин-1-іл, імідазолідин-2-іл, імідазолідин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл, піперазин-3-іл, 1,3-оксазолідин-3-іл, ізотіазолідин, 1,3-тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, тіоморфолін-іл, 1,2тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-3-іл, тетрагідротіадіазин-іл, морфолін-іл, 1,2тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, 1,4-оксазин-2-іл, 1,2,5-оксатіазин-4-іл, тощо; що необов'язково містять 1 або 2 подвійні зв'язки та необов'язково заміщені 1-3 прийнятними замісниками, як визначено вище, такими, як фтор, хлор, трифторметил, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси або (С1-С6)алкіл. Бажані гетеро цикли включають тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл та морфолініл.як використовується в Гетероатоми азоту, даній заявці, означають N=, >N та -NH; де -N= означає подвійний зв'язок азоту; >N означає азот, що має подвійні зв'язки, a -N означає азот, що має одинарний зв'язок. "Втілення", як використовується в даній заявці, означає специфічні групи сполук або застосування у дискретних підродинах Такі підродини можуть розглядатися згідно з одним окремим замісником, таким як, наприклад, специфічна R1 або R3 група. Інші підродини розглядаються у відповідності з комбінаціями різних замісників, такими як, наприклад, усі сполуки, де R2 є хлором, a R1 є (С1С4)алкілом, необов'язково заміщеним (С3С10)циклоалкілом. Фраза "у комбінації з кожним із згаданих вище втілень" означає комбінації ідентифіковано втілення з кожним раніше ідентифікованим втіленням в описі. Таким чином, втілення сполук, в яких R1 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним (С3-С10)циклоалкілом "у комбінації з кожним із згаданих вище втілень" означає додаткові втілення, що включають комбінації з кожним втіленням, яке було раніше ідентифіковане в описі. Таким чином, винахід забезпечує сполуки, в яких R1 представляє собою (С1-С4)алкіл необов'язково заміщений (С3-С10)циклоалкіл; де вказаний (С1-С4)алкіл або (Сз-Сю)циклоалкіл є необов'язково заміщеним 1-3 прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка 19 складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1С6)алкілу-. Винахід також забезпечує сполуки, в яких R1 представляє собою (С1-С4)алкіл, необов'язково заміщений (С6-С10)арил; де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6-С10)арил є необов'язково заміщеним одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2(C=O)-, (С1С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкіл, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Крім того, винахід передбачає сполуки, в яких R2 є галогеном та (С1-С6)алкілом, та бажано сполуки, в яких R2 є хлором, метилом або етилом. В одному втіленні винаходу R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (III), де R4 представляє собою водень та R7 є незалежно вибраним з групи прийнятних замісників, таких, як водень та (С1-С6)алкіл, де вказаний (С1-С6)алкіл є необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, -CN, (С1С6)алкокси-, (С1-С6)алкенокси, (С1-С6)алкіл-SО2-, NH2-, (С1-С6)алкіл)n-N-, ((С1-С6)алкеніл)n -N-, ((С2С6)алкініл)n-N-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкіл-(С О)N= ((С1-С6)алкіл)n-N-(С )-, (С2-С6)алкеніл-(С О)N-, = О = ((С2-С6)алкеніл)п-N-(С=О )-, (С2-С6)алкініл-(С= О)N-, ((С2-С6)алкініл)n -N-(С=О )-, (С1-С6)алкіл-(С=О )-, (С2С6)алкеніл-(С )-, = О (С2-С6)алкініл-(С )-, = О (С3С10)циклоалкіл-(С )-, = О ((С1-С10)гетероцикліл(С )-, (С6-С10)арил-(С ), (С1-С10)гетероарил= О = О (С=O), (С1-С6)алкіл-(С = О)О -, (С2-С6)алкеніл(С )О -, = О (С2-С6)алкініл-(С )О -, = О (С1-С6)алкілО(С=О )-, (С2-С6)алкеніл-О-(С=О )-, (С2-С6)алкінілО-(С=О )-, (С3-С10)циклоалкіл, (С6-С10)арил, (С1С10)гетероцикліл, та (С1-С10)гетероарил; де R7 може необов'язково бути заміщеним на будьякому аліфатичному або ароматичному вуглецевому атомі кільця одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, аміно, -CN, (С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкокси, -CF3, CF3O-, (С1-С4)алкілу-NН-, [(С1-С4)алкіл]2-N-, (С1-С4)алкілS-, (С1-С4)алкіл-(S=О)-, (С1-С4)алкіл-(SО2)-, (С1С4)алкіл-О-(С=О)-, формілу, (С1-С4)алкіл-(С=О)-, та (С3-С6)циклоалкілу. Інше втілення згідно з винаходом представляє собою сполуки, в яких R7 представляє собою водень. Подальше втілення винаходу представляє собою сполуки, в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (III), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з гало-, гідрокси, -CN, (С1-С4)алкокси-, (С2-С4)алкенокси, та (С1-С4)алкіл-SО2-. Бажано, коли R3 є (С1С10)гетероциклілом формули (II), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1 82346 20 С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з гало, гідрокси, -CN, або (С1-С4)алкокси-. Винахід також забезпечує сполуки, в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (III), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з NH2-, (С1-С4)алкіл)n-N-, ((С2-С4)алкеніл)n -N-, ((С2С4)алкініл)n-N-, NH2(C=O)-, (С1-С4)алкіл-(С= О)N-, ((С1-С4)алкіл)n-N-(СО)-, (С2-С4)алкенiл-(С О)N-, = ((С2-С4)алкеніл)n-N-(С=О )-, (С2-С4)алкініл-(C=O)N-, та ((С2-С4)алкініл)n-N-(С=О )-. Бажано, коли R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (II), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з NH2-, (С1-С4)алкіл)n-N-, NH2(C=O)-, (С1-С4)алкіл(С=О)N-, та ((С1-С4)алкіл)n-N-(С=О)-. Винахід також забезпечує сполуки, в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (III), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 is (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1С4)алкіл-(С )-, = О (С2-С4)алкеніл-(С )-, = О (С2С4)алкініл-(С=О )-, (С3-С10)циклоалкіл-(С=О )-, ((С1С10)гетероцикліл-(С=O)-, (С6-С10)арил-(С ), та = О (С1-С10)гетероарил-(С=О ), та бажано, коли R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (II), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1С4)алкіл-(С=О )-, (С3-С10)циклоалкіл-(С=О )-, ((С6С10)гетероцикліл-(С )-, (С6-С10)арил-(С ), та = О = О (С1-С10)гетероарил-(С О). = Інше втілення винаходу представляє собою сполуки, в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (III), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним - трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1-С4)алкіл(С=О)О -, (С2-С4)алкеніл-(С=O)О-, (С2-С4)алкініл(С=О)О -, (С2-С4)алкіл-О(С=О )-, (С2-С4)алкеніл-О(С=О )-, та (С2-С4)алкініл-О-(С=О )-. Бажано, коли R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (II), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом, необов'язково заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з (С1-С4)алкіл-(С=О)О - та (С1-С4)алкіл-О(С= О)-. забезпечує сполуки, в яких Крім того, винахід R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (III), зв'язаним через азот, де R4 представляє собою водень, a R7 є (С1-С4)алкілом необов'язково заміщеним одним трьома замісниками, незалежно вибраними з (С3-С10)циклоалкілу-, (С6С10)арилу-, (С1-С10)гетероциклілута (С1С10)гетероарилу-. Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот 21 82346 22 a R7 є вибраними з групи, яка складається з: Також забезпечуються сполуки формули (І), в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот, a R7 є Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраними з групи, яка складається з: Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот, a R7 є вибраним з групи, яка складається з Також забезпечуються сполуки формули (І), в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот, a R7 є Також забезпечуються сполуки формули (І), в яких R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот, a R7 є вибраним з групи, яка складається з Винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: a R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілом, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НO(С1С6)алкілу, (С1-С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2(C=O)-, (С1С6)алкокси або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), R7 є вибраними з групи, яка складається з: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. 23 Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), зв'язаним через азот, a R7 є та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НO(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщений одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), в яких R3 є зв'язаним через азот(С3С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 вибраний з групи, яка складається: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. 82346 24 Даний винахід також передбачає сполуки формули (І), де R3 зв'язаним через азот(С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 вибраний з групи, яка складається: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним 25 або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілуВинахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3 82346 26 С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкілуNН(С=О )-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси або (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С3-С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1С6)алкілу-. На завершення винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот(С 1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з групи, яка складається з: R є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраними з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-МН(С=О)-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним 27 або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 вибраним з групи, яка складається з: R є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраними з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, HO(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Даний винахід також забезпечує сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 ε R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3 82346 28 С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І) де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з групи, яка складається з: R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Даний винахід також охоплює сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з групи, яка складається з: R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраними з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. 29 82346 30 Також забезпечуються сполуки формули (І), де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, HO(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2(C=O)-, (С1-С6)алкокси або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І) де R3 є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6) алкіл, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NН(С=О )-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Також забезпечуються сполуки формули (І), є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеними одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкіл, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкілє необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Винахід також забезпечує сполуки формули (І), є зв'язаним через азот (С1-С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: R2 є хлором, метилом або етилом; та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С3С10)циклоалкілу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним - трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. На завершення винахід також забезпечує сполуки формули (І), є зв'язаним через азот (С1С10)гетероциклілом формули (IV), a R7 є вибраним з: R2 є хлором, метилом або етилом; 31 та R1 є вибраним з групи, яка складається з (С1-С4)алкілу, необов'язково заміщеного (С6С10)арилу, де вказаний (С1-С4)алкіл або (С6С10)арил є необов'язково заміщеним одним трьома прийнятними залишками, незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, CN-, (С1-С6)алкілу, НО(С1-С6)алкілу, (С1С6)алкіл-NH(C=O)-, NH2 (C=O)-, (С1-С6)алкокси, або (С3-С10)циклоалкілу, де вказаний (С3С10)циклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше залишками, вибраними з галогену, або (С1-С6)алкілу-. Приклади сполук формули І є наступними: 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-метансульфоніламіноетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-форміламіноетил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-[4-(1-аміно-циклопропілметил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(1-гідрокси-циклопропілметил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2-аміно-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(3-дифторметокси-2гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; N-(1-Гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-метилбензамід; 5-[4-(2-Гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-2метилбензамід; N-(1-Гідроксициклогексилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-метилбензамід; Амід 1-({2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензоїламіно}-метил)циклогептанкарбонової кислоти; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2,3дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-бензамід; Амід 1-({2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]бензоїламіно}-метил)-циклоклогептанкарбонової кислоти; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-Nфенетилбензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипроп1л)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклопентилметил)-бензамід; 82346 32 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклобутилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідрокс-циклогептилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-трифторметоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідроксибутил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-[4-(2-амінопропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-оксопропіл)-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-оксоетил)-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-трифторметоксіетил)4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(1-гідроксициклобутилметил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-піридин-4-ілетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-піридин-3-ілетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-піридин-2-ілетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(4-гідрокси-тетрагідропіран-4-ілметил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-Гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-Гідрокси-2-тіофен-2-ілетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-фуран-2-іл-2-гідроксіетил)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)етил]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2метоксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2-Карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)етил]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(3гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 33 2-Хлор-N-(1-гідрокс-циклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-метоксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-диметилам1Ноетил)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(4-ціанометил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(3-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2-аміноетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-(4оксиранілметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 5-[4-(2-Ацетиламіноетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(3,5-діоксо-4-фенетил-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-Бензил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-цiаноетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-2-ілметил-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-3-ілметил-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(3,5-діоксо-4-піридин-4-ілметил-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-[4-(2-Карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; N-(1-Гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-2-метилбензамід; 5-[4-(2,3-Дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(2-Карбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(3-амінопропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хпор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 82346 34 Трет-бутиловий естер (2-{4-Хлор-3-[2-(2хлорфеніл)-етилкарбамоїл]-феніл}-3,5-діоксо-2,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-4-іл)-оцтової кислоти; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1ціаноциклогептилметил)-бензамід; N-Адамантан-1-ілметил-5-(4-карбамоїлметил3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2хлорбензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(4,4-дифтор-1фенілциклогексилметил)-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4)5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1-птолілциклогексилметил)-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4(2-гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідрокси-3,3диметилциклогексилметил)-5-[4-(2-гідроксіетил)3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 5-[4-(2,3-Дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(2,3-Дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклооктидметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(2-гідроксициіслогептилметил)-5-[4(2-гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(3-аміно-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-(4метилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-(4диметилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2морфолін-4-іл-2-оксоетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[3,5-діоксо4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2метилкарбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 35 2-Хлор-Н-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2диметилкарбамоїлетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[3,5-діоксо4-(2-оксо-2-піперазин-1-ілетил)-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-(4-диметилкарбамоїлметил-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(4-етилкарбамоїлметил-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(2-оксо-2-піперидин-1ілетил)-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(ізопропілкарбамоїлметил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-Діоксо-4-(2-оксо-2-піролідин-1ілетил)-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-{4-[(циклопропілметилкарбамоїл)метил]-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2іл}-N-(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 5-(4-Диметилкарбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідрокси-2-метилпропіл)3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклооктидметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклооктидметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Xлop-N-(1-гiдpoкcициклoreптилмeтил)-5-[4(2-гiдpoкcи-3-мeтoкcипpoпiл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хпор-N-(1-гідроксициклооктилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 82346 36 2-Хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклобутилметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклобутилметил)-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклопентилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-бензамід; 2-Xлop-N-(1-гiдpoкcимeтилциклoreптилмeтил)5-[4-(2-гiдpoкcи-2-мeтилпpoпiл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлop-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(3-етокси-2-гідроксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-ізопропоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(3-трет-бутокси-2-гідроксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(3,3,3-трифтор-2гідроксипропіл)-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]N-(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3,3-диметилбутил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; метиловий естер 3-(2-{4-Хлор-3-[(1гідроксициклогептилметил)-карбамоїл]-феніл}-3,5діоксо-2,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-4-іл)-2гідрокси-2-метилпропіонової кислоти; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-морфолін-4-іл-пропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(3-Бензилокси-2-гідроксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-N(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфенiл)-етил]-5-[4-(2гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-[2-(2-хлорфеніл)-етил]-5-[4-(2гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 37 2-Хлор-N-(2-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хпор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3І5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-Nфенетилбензамід; та 2-Хлор-5-[4-(2-Гідрокси-2-метилпропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід. Даний винахід також забезпечує наступні бажані сполуки у відповідності з даним винаходом: 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогексилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-(4-ціанометил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксиметилциклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-ціаноетил)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; N-(1-Гідроксициклогептилметил)-5-[4-(2гідроксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-2-метилбензамід; 2-Хлор-5-[4-(2,3-дигідроксипропіл)-3,5-діоксо4)5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогексилметил)-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклооктидметил)-5-[4-(2гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-2-фенілетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 2-Хлор-5-[3,5-діоксо-4-(3,3,3-трифтор-2гідроксипропіл)-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]N-(1-гідроксициклогептилметил)-бензамід; 2-Хлор-5-[4-(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(2гідрокси-2-фенілетил)-бензамід; 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]триазин-2-іл)-2-хлор-N-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; 82346 38 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-метоксіетил)-3,5-діоксо-4,5-дигідро-3Н[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід; 5-[4-(2,3-Дигідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-N-(1гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід; 5-[4-(3-Аміно-2-гідроксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-2-хлор-Ν-(1гідроксициклогептилметил)-бензамід; та 2-Хлор-N-(1-гідроксициклогептилметил)-5-[4(2-гідрокси-3-метоксипропіл)-3,5-діоксо-4,5дигідро-3Н-[1,2,4]триазин-2-іл]-бензамід. Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними таким, що охоплюються формулою І, але фактично один або більше атомів замінені атомом, який має атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа для такого, що зустрічається у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки згідно з винаходом включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі, як 2 Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18 17 31 0, 0, P, 32P, 35S, 18F та 36СІ, відповідно. Сполуки за даним винаходом, їх про лікарські форми та фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук або вказаних про лікарських форм, що містять вказані вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять у межі даного винаходу. Певні сполуки згідно з даним винаходом, мічені ізотопами, наприклад такі, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як 3 Н та 14С, є корисними у лікарських засобах та/або аналізах субстратного тканинного розподілу. Тритійовані сполуки, тобто такі, що містять 3Н, та такі, що містять вуглець-14, тобто 14С, є особливо бажаними з причини свого легкого приготування та здатності до виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими, як дейтерій, тобто, 2Н, може надавати певні терапевтичні переваги, що випливають з більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіврозпаду в умовах in vivo або у знижених вимогах до розміру дози і , таким чином, можуть бути бажаними у деяких випадках. Мічені сполуки формули І згідно з даним винаходом та їх про лікарські форми можуть у загальному випадку бути одержані шляхом здійснення процедур, розкритих у схемах та/або в прикладах та способах приготування, що викладені нижче, шляхом заміщення легкодоступними міченими ізотопами реагентами реагентів, не мічених ізотопами. її фармацевтично Сполука формули І або прийнятна сіль можуть використовуватися для одержання лікарського засобу для профілактичного або терапевтичного лікування будь-якого хворобливого стану у людини або іншого ссавця, який має загострення стану, або стан якого спричинений надлишковою або роз регульованою продукцією цитокінів такими клітинами ссавців, але не обмежуючись ними, як моноцити та/або макрофаги. Даний винахід відноситься до способу лікування опосередкованих IL-1 у ссавців, які цього потребують, що передбачає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості сполуки формули І. Даний винахід також відноситься до способу лікування стану, опосередкованого IL-1. Як 39 визначається в даній заявці "стан, опосередкований IL-1" включає, але без обмеження захворювання або розлад, вибраний з групи, яка складається з артриту (включаючи псоріатичний артрит, синдром Рейтера, ревматоїдний артрит, подагру, травматичний артрит, кірний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та гострий синовіт), запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром дорослих, астму, бронхіт, хронічне обструктивне легеневе захворювання, хронічне заральне легеневе захворювання, силікоз, легеневий саркоїдоз, алергічні реакції, алергічну контактну гіперчутливість, екзему, контактний дерматит, псоріаз, сонячний опік, рак, виразку тканин, ре стеноз, захворювання періодонту, вроджений бульозний епідермоліз, остеопороз, захворювання розсмоктування кісток, розшатування штучних сполучних імплантатів, атеросклероз, аневризму аорти, застій серцеву недостатність, інфаркт міокарда, удар, церебральну ішемію, травму голови, нейротравму, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади, хвороби Альцгеймера, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію,біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ноотропічне або когнітивне поліпшення, аміотрофічний латеральний склероз, розсіяний склероз, окулярний ангіогенез, пошкодження рогівки, макулярну дегенерацію, утворення рубців на рогівці, склерит, ненормальне за живлення ран, опіки, аутоімунні розлади, хворобу Хантінгтона, діабет, СПІД, кахексію, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, кон'юнктивітний шок, сепсис, спричинений грам-негативними мікроорганізмами, токсичний шоковий синдром, церебральну малярію, серцеве та ниркове репер фузійне пошкодження, тромбоз, гломерулонефрит, реакцію „трансплантат проти хазяїна, відторгнення трансплантату, токсичність трансплантату органа, виразковий коліт або м'язову дегенерацію у ссавця, включаючи людину, що передбачає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули І, ефективної для лікування такого стану. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, опосередкованого IL-1, у ссавця, що включає ефективну кількість сполуки згідно з формулою І та фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, опосередкованого IL-1, у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну кількість сполуки згідно з формулою І та фармацевтично прийнятний носій. Сполуки згідно з винаходом переважно є корисними для лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту, псоріазу, алергічного дерматиту, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання (COPD), гіперчутливості дихальних шляхів, септичного шоку, гломерулонефриту, хвороби подразненого шлунку, хвороби Крона, виразкового коліту, атеросклерозу, росту та метастазів злоякісних клітин, міобластичної 82346 40 лейкемії, діабету, хвороби Альцгеймера, менінгіту, остеопорозу, опікового пошкодження, ішемічної хвороби серця, удару та варикозного розширення вен. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено вище, для використання у терапії. В іншому аспекті винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, у виробництві лікарського засобу для застосування у терапії. Винахід також забезпечує спосіб лікування остеоартриту, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, пацієнтові. Винахід також забезпечує спосіб імуносупресії (наприклад, при лікуванні ревматоїдного артриту, захворювання подразненого шлунка, атеросклерозу або псоріазу), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, пацієнтові. також забезпечує спосіб лікування Винахід обструктивного захворювання дихальних шляхів (наприклад, астми або COPD), який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, пацієнтові. «проведення лікування», як такий, що Термін використовується в даній заявці, відноситься до ініціації зворотного розвитку, полегшення, інгібування розвитку або запобігання розладу або стану, до якого вказаний термін застосовують, або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін «лікування» як використовується в даній заявці, відноситься до акту проведення лікування згідно з визначенням, яке приведене безпосередньо вище. Даний винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або її сольват, як визначено вище, в комбінації з фармацевтично прийнятним допоміжним агентом, розріджувачем або носієм. Винахід також забезпечує процес одержання фармацевтичної композиції згідно з винаходом, що включає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даній заявці вище, з фармацевтично прийнятним допоміжним агентом, розріджувачем або носієм. Для згаданого вище терапевтичного застосування доза, яка вводиться, буде, звичайно, варіювати в залежності від сполуки, що використовується, способу введення, бажаного лікування та розладу, який піддають лікуванню. Добова доза сполуки формули (І)/солі/сольвату (активного інгредієнту) може коливатися у межах від 1мг до 1 грама, бажано від 1мг до 250мг, більш бажано від 10мг до 100мг. Даний винахід також охоплює композиції уповільненого вивільнення. 41 Даний винахід також відноситься до процесів одержання сполук формули І та проміжних сполук, що використовуються в таких процесах. Одне втілення процесів згідно з винаходом відноситься до одержання сполук формули І, що може бути здійснене одним або більше синтетичними способами, представленими на Схемах І-ІV, що в деталях приведені нижче. Даний винахід також забезпечує способи та проміжні сполуки, корисні для синтезу сполук формули (І), що ідентифіковані на Схемах I-IV нижче. Спеціаліст у даній галузі техніки може визнати, що сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні багатьох різноманітних захворювань. Спеціаліст у даній галузі також зрозуміє, що, використовуючи сполуки згідно з винаходом при лікуванні специфічного захворювання, сполуки згідно з винаходом можуть бути поєднані з різноманітними існуючими терапевтичними агентами, що використовуються для такого захворювання. Для лікування ревматоїдного артриту сполуки згідно з винаходом можуть бути поєднані з такими агентами, як інгібітори TNF-α, такими, як анти-TNF моноклональні антитіла (такі, як Ремікад, CDP-870 та D2E7) та молекулами імуноглобуліну рецептора TNF (такими, як Енбрел®), СОХ-2 інгібіторами (такими, як мелоксикам, целококсиб, рофекоксиб, валдекоксибу, паракоксиб та еторикоксиб), низькими дозами метотрексату, лефуноміду; циклезоніду; гідроксихлороквіну, d-пеніциламіну, ауранофіну або парентерального або перорального золота. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом білка, що активує 5ліпоксигеназу (FLAP), вибраними з групи, яка складається з зилейтону; АВТ-761; фенлейтону; тепоксаліну; Абботт-79175; Абботт-85761; N-(5заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонамідів; 2,6дитрет-бутилфенолгідразонів; метокситетрагідропіранів, таких, як Зенека ZD2138; сполуки SB-210661; піридиніл-заміщених 2ціанонафталінових сполук, таких, як L-739,010; 2ціанохінолінових сполук, таких, як L-746,530; сполук індолу та хіноліну, таких, як МK-591, МK886,Даний винахід також відноситься до комбінації та BAY x 1005. сполуки згідно з винаходом разом з антагоністами рецептора для лейкотрієнів LTB4, LTC4, LTD4, та LTE4, вибраними з групи, яка складається з фенотіазин-3-онів, таких, як L-651,392; аміди нових сполук, таких, як CGS-25019c; бензоксаламінів, таких, як онтазоласт, бензолкарбоксимідамідів, таких, BIIL 284/260; та сполук, таких, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715А) та BAY x 7195. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з PDE4 інгібітором, включаючи інгібітори ізоформи PDE4D. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з антагоністами антигістамінового рецептора Н1, включаючи цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин астемізол, аз еластин, хлорфенірамін. 82346 42 Даний винахід також відноситься також до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з антагоністом гастропротективним рецептором Н2. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з агоністичним вазоконстриктор ним симпатоміметичним агентом α1та α2-адренорецептора, включаючи пропілгекседрин, фенілфрин, фенилпропаноламін, псевдоефедрин, гідрохлориду нафазоліну, гідрохлориду оксиметазоліну, гідрохлориду тетрагідрозоліну, гідрохлориду ксилометазоліну та гідрохлориду етилнорепінефрину. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з антихолінергічними агентами, включаючи бромід іпратропіуму; бромід тіотропіуму; броміду окситропіуму; пірензепіну та телензепіну. Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з агоністами β1та β2-адренорецептора, включаючи метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, альбутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, орципреналін, мезилат бітолтеролу та пірбутерол або метилксантини, включаючи теофілін та амінофілін; хромоглікат натрію; антагоністи мускаринового рецептора (М1, М2, Даний винахід також відноситься до комбінації та М3). сполуки згідно з винаходом разом з міметиком інсулінподібного фактора росту І (IGF-1). Даний винахід також відноситься до комбінації сполуки згідно з винаходом разом з глюкортикоїдом зі зниженими системними побічними ефектами, що вводиться шляхом інгаляції, включаючи преднізон, преднізолон, флунізолід, триамцинолон ацетонід, беклометазон дипропіонат, будезонід, флутіказон пропіонат та мометазонвинахід також відноситься до комбінації Даний фуроат. сполуки згідно з винаходом разом з (а) інгібіторами триптази; (b) антагоністами фактора активації тромбоцитів (PAF); (с) інгібіторами інтерлейкінперетворюючого ферменту (ICE); (d) інгібіторами IMPDH; (e) антагоністами адгезійної молекули, включаючи антагоністи VLA-4; (f) катепсини; (g) інгібітори МАР кінази; (h) інгіторами глюкоза-6фосфат дегідрогенази; (і) антагоністами кінін-В 1 та В2-рецептора; (j) анти подафичними агентами, наприклад, колхіцином; (k) інгібіторами ксантиоксидази, наприклад, алопуринолом; (І) урикозурічними агентами, наприклад, пробенецидом, сульфіпіразоном, та бензбромароном; (m) агентами, що сприяють виділенню ростового гормону; (n) трансформуючими ростовими факторами (TGFβ); (о) ростовим фактор, що має походження від тромбоцитів (PDGF); (р) фактором росту фібробластів, наприклад, основним фактором росту фібробластів (bFGF); (q) фактором стимуляції колонії макрофагів (GM-CSF); (r) капсаїциновим кремом; (s) антагоністами ташикінінових рецепторів ΝΚι, вибраними з групи, яка складається з NKP-608С; SB-233412 (талнетант); та D-4418; та (t) інгібіторами еластази, вибранимивинахід також відноситься до комбінації Даний з групи, яка складається з UT-77 та ZDсполуки згідно з винаходом разом з інгібітором 0892. матриксних металопротеаз (ММР), тобто 43 стромелізинами, колагеназами та желатиназами, а також агреканазою; зокрема, колагеназою-1 (ММР1), колагеназою-2 (ММР-8), колагеназою-3 (ММР13), стромелізином-1 (ММР-3), стромелізином-2 (ММР-10) та стромелізином-3 (ММР-11). Сполуки згідно з винаходом можуть також використовуватися у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту, прийнятні агенти, що використовуються у комбінації, включають стандартні не стероїдні протизапальні агенти (що далі називаються NSAID), такими, як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, такі, як мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі, як фенілбутазон, саліцилати, такі, як аспірин, інгібітори СОХ-2, такі, як целекоксиб, валдекоксибу, рофекоксиб та еторикоксиб, анальгетики та інтраартикулярні терапевтичні агенти, такі, як кортикостероїди та гіалуронові кислоти, такі, згідно з даним винаходом можуть Сполуки як гіалган та синвіск. також використовуватися у комбінації з протираковими агентами, такими, як ендостатин та ангіостатин або цитотоксичними лікарськими засобами, такими, як адріаміцин, дауноміцин, цисплатин, етопозид, таксол, таксо тер та інгібіторами фарнезил трансферази, інгібіторами VegF, інгібіторами СОХ-2 та анти метаболічними агентами, такими, як метотрексатні антинеопластичні агенти, зокрема, анти мітотичні лікарські засоби, включаючи алкалоїди барвінка, такі, як вінбластин та вінкристин. Сполуки згідно з винаходом можуть також використовуватися у комбінації з антивірусними агентами, такими, як Вірацепт, AZT, ацикловір та фамцикловір та антисептичними сполуками, такими, як Валант. Сполуки згідно з винаходом можуть також використовуватися у комбінації з серцевосудинними агентами, такими, як блокатори кальцієвих каналів, агентами, що знижують рівень ліпідів, такими, як статини, фібрати, бетаблокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецептора ангіотензину та інгібітори агрегації тромбоцитів. Сполуки згідно з винаходом можуть також використовуватися у комбінації з CNS агентами, такими, як антидепресанти (такі, як сертралін), анти-паркінсонічними лікарськими засобами (такими, як депреніл, L-допа, Реквіп, Мірапекс, МАОВ інгібіторами, такими, як селегін, разегілін, інгібіторами соmР, такими, як тасмар, А-2 інгібіторами, інгібіторами зворотного захоплення допаміну, антагоністами NMDA, нікотиновими агоністами, допаміновими агоністами та інгібіторами нейронної синтази оксиду азоту) та лікарськими засобами проти хвороби Альцгеймера, такими, як донепезил, та крин, інгібіторами СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом. Сполуки згідно з винаходом можуть також використовуватися у комбінації з агентами проти остеопорозу, такими, як ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фозомакс та імуносупресантними агентами, такими, як FK-506, рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн та метотрексат. 82346 44 Сполуки формули І можуть бути одержані згідно з наступними схемами реакції та обговоренням. Якщо не вказано інше, то R1 - R7 згідно і схемами реакції та обговоренням є такими, як визначено вище. 45 присутності основи, де L є прийнятною групою, що відходить, такою, як хлор-, бром-, йодтозилат або мезилат. Прийнятні основи включають без обмеження, триетиламін, ВЕМР на основі, карбонат цезію, карбонат натрію та гідрид натрію, де карбонат цезію є бажаним. Представлена вище реакція може бути здійснена при температурі, що коливається в межах від 0°С до 100°С у присутності полярного розчинника, включаючи, але без обмеження, диметилсульфоксид, диметилформамід, рівні кількості диметилсульфоксиду та ацетону, або рівні кількості диметилформаміду та ацетону, в загальному протягом періоду від 2 до 72 годин, де бажані умови представляють собою диметилсульфоксид при кімнатній температурі протягом 18 годин. Сполуки формули V можуть також бути одержані зі сполук формули І шляхом реакції прийнятним чином заміщеного епоксидну формули VIII або нерозведеного, або у присутності полярного розчинника, включаючи без обмеження диметилформамід, диметилсульфоксид та тетрагідрофуран. Вказана вище реакція може бути здійснена при температурах, що коливаються від 0°С до 100°С протягом періоду часу від 2 до 72 годин, де бажані умовами є диметилформамід при температурі 60°С протягом 24 годин. Схема 2 відноситься до препарату сполук формули V. Сполуки формули V можуть бути одержані зі сполук формули IX шляхом проведення реакції зі сполукою формули XIV H2NR1, у присутності конденсую чого агента 1-[3(диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодііміду (EDCI), дициклогексилкарбодііміду (DCC), 1,1'карбонілдіімідазолу (CDI) та основи, такої, як диметиламінопіридин (DMAP) або триетиламін у апротонному розчиннику, такому, метиленхлорид, диметилформамід, або диметилсульфоксид, 82346 46 бажано 1 -[3-(диметиламіно)пропіл]-3етилкарбодіімід та диметиламінопіридин у диметилформаміді. Згадана вище реакція може бути проведена при температурі від 22°С до 60°С, протягом періоду часу від 1 години до 20 годин, бажано при 22°С протягом 18 годин. Сполуки формули V можуть бути одержані зі сполук формули X за допомогою реакції сполуки формули XIV у присутності основи, включаючи без обмеження диметиламінопіридин (DMAP), триетиламін, водний гідроксид натрію або водний гідроксид калію в апротонному розчиннику, такому, як метиленхлорид, етилацетат, дихлоретан, диметилформамід або диметилсульфоксид, бажано водний гідроксид натрію та дихлоретан. Вказана вище реакція може бути проведена при температурі від 22°С до 60°С, протягом періоду часу від 1 години до 24 годин, бажано при кімнатній температурі протягом 3 годин. Сполука X може бути одержана зі сполуки IX шляхом реакції з реагентом, здатним до утворення кислого хлориду, такого, як тіоніл хлорид або оксалілхлорид у присутності полярного апротонного розчинника, такого, як етилацетат, метиленхлорид або дихлорметан при температурі від 22°С до 60°С, протягом періоду часу від 1 години до 24 годин, бажано при використанні оксалілхлориду в метиленхлориді при кімнатній температурі3 відноситься до одержання сполук Схема протягом 16 годин. формули IX, які можуть бути перетворені у сполуки формули V за допомогою способів, описаних на Схемі 2. Сполуки формули IX можуть бути одержані зі сполук формули XI при використанні умов декарбоксилювання, бажано меркаптооцтової кислоти у воді, що містить основу, таку, як гідроксид натрію, при температурі від 22°С до 160°С протягом періоду часу від 1 години до 24 годин, бажано від 100°С протягом 18 годин. Схема 4 відноситься до одержання сполук формул XIII та XI. Сполуки формули XI можуть бути перетворені у сполуки формули IX за допомогою способів, описаних на Схемі 3. Сполука формули XI може бути одержана зі сполуки формули XIII, де R8 є прийнятним алкілом (С1-С2), за допомогою реакції з кислотою, такою, як 50% сірчана кислота при температурі від 60°С до 120°С, в загальному випадку протягом періоду часу від 30 хвилин до 6 годин, бажано 2 годин при 120°С. Сполука формули XIII, де R3 є прийнятним алкілом (С1-С2), можуть бути одержані проміжної сполуки діафонію, що одержана зі сполуки формули XII. Проміжну сполуку діафонію одержують шляхом реакції сполуки формули XII з кислотою, такою як соляна кислота та/або льодяна оцтова кислота, після цього здійснюють обробку нітритом натрію у розчиннику, такому, як вода, при температурі від 0°С до 25°С, та реакцію у загальному випадку протягом періоду часу від 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно 10°С протягом 30 хвилин. Сполуку формули XII одержують шляхом реакції проміжної сполуки діазонію зі сполукою формули XVII: R8O(C=O)N(C=O)CH2(C=O)N(C=O)OR8, в основних умовах. Реакцію типово здійснюють з ацетатом 47 натрію, як основи при температурі від 0°С до 120°С, бажано 10°С, а потім підігрівають до 120°С, реакцію звичайно здійснюють протягом періоду часу від 1 години до 24 годин, бажано 4 годин [Carrol, R.D.; та ін.; J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100]. Активність сполук згідно з винаходом для різних розладів, описаних вище, може бути визначена згідно з одним або більше наступними аналізами. Усі сполуки згідно з винаходом, що були досліджені, мали значення IC50 менше, ніж 10мкМ в аналізі in vitro, описаному вище. Бажано, коли сполуки згідно з винаходом мають значення ІС50 в аналізах in vitro, описаних нижче, менше, ніж 100нМ, більш бажано менше, ніж 50нМ, та найбільш бажано, ніж менше 10нМ. Крім того, сполуки згідно з винаходом бажано мають значення ІС 5о у межах від 0,01нМ до 100нМ, більш бажано від 0,05нМ до 50нМ, та найбільш бажано від 0,10нМ до 10нМ. Фармакологічні аналізи Певні сполуки, такі, як бензоїлбензоїл аденозин трифосфат (bbАТР) відомі як агоністи Р2Х7 рецептора, викликаючи утворення пор у плазматичній мембрані (Drug Development Research (1996), 37 (3). стор.126). Згідно з цим рецептор активують при використанні bbАТР у присутності броміду етидію (проба флуоресцентної ДНК), спостерігали підвищення флуоресценції внутрішньоклітинного зв'язаного з ДНК броміду етидію. Альтернативно пропідієвий барвник YOPRO-1 може бути заміщений бромідом етидію для того, щоб визначити поглинання барвника. Підвищення флуоресценції можна використовувати як міру активації Р2Х7 рецептора, та таким чином, кількісного визначення впливу сполуки на способом сполуки згідно з винаходом Таким Р2Х7 рецептор. можуть бути проаналізовані на свою антагоністичну активність стосовно Р2Х7 рецептора. Мікротитрувальні планшети з плоским дном на 96 комірок заповнювали 250мкл досліджуваного розчину, що включає 200мкл суспензії ΤΉΡ-1 клітин (2,5´106клітин/мл, більш бажано попередньо стимульованих так, як описано у літературі, комбінацією LPS та TNF для підсилення експресії рецептора), що містить containing 10-4Μ броміду етидію, 25мкл буферного розчину з високим вмістом калію, буферного розчину з низьким вмістом натрію (10мМ Hepes, 150мМ KСІ, 5мМ D-глюкози та 1,0% FBS при рН7,5), що містить 10-5М bbАТР, та 25мкл буферного розчину з високим вмістом калію, що містить 3´10-5М досліджуваної сполуки (більш бажано 5´10-4Μ, більш бажано 1´10-4Μ, більш бажано 1´10-3М). Планшет накривали пластиковою плівкою та інкубували при 37°С протягом однієї години. Планшети потім піддавали зчитуванню у флуоресцентному пристрої для зчитування планшетів Perkin-Elmer, збудження 520нМ, емісія 595нМ, ширина щілини: Ех 15нМ, Em 20нМ. З метою порівняння, bbАТР (агоніст рецептора Р2Х7) та піридоксал 5-фосфат (антагоніст рецептора Р2Х7) можуть використовуватися окремо в аналізі як контролі. З одержаних зчитувань. З одержаних вище вимірювань може бути розрахована фігура pIC50 82346 48 для кожної досліджуваної сполуки, ця фігура представляє собою негативний логарифм концентрації досліджуваної сполуки, необхідної для зменшення агоністичної активності bbАТР на 50%. Подібним чином сполуки згідно з винаходом можуть тестуватися на антагоністичну активність стосовно Р2Х7 рецептора при використанні цитокіна IL-1β як індикатора. Кров, одержану від здорових добровольців, у присутності гепарину фракціонували при використанні середовища для розділення лімфоцитів, одержаного від Organon Technica (Westchester, PA). Ділянку одержаного градієнту, що містить окраяні мононуклеарні клітини, збирали, розводили 10мл середовища для підтримання (RPM11640, 5% FBS, 25мМ Hepes, рН7,2, 1% пеніцилін/стрептоміцин), клітини збирали шляхом центрифугування. Одержаний клітинний осад суспендували в 10мл середовища для підтримання та здійснювали підрахунок клітин. В усередненому експерименті 2´105 мононуклеарних клітин висаджували у кожну комірку планшета на 96 комірок у загальному об'ємі 0,1мл. Моноцити залишали для прикріплення протягом 2 годин, після чого супернатанти відкидали, а прикріплені клітини двічі промивали, а потім інкубували у середовищі для підтримання протягом ночі при температурі 37°С в середовищі 5% СО2. Культивовані моноцити активували за допомогою 10нг/мл LPS (Е. соlі серотип 055:В5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Після двохчасової інкубації видаляли середовище для активації та двічі промивали клітини за допомогою 0,1мл заключного середовища (RPMI 1640, 1% FBS, 20мМ Hepes, 5мМ NaHCO3, pH6,9), а потім до планшету додавали 0,1мл заключного середовища, що містить досліджуваний агент, та планшет інкубували протягом 30 хвилин, кожна концентрація досліджуваного агенту аналізувалася у трьох комірках. Потім вводили АТР (приготовленого з 100мМ маткового розчину, рН7) для досягнення заключної концентрації 2мМ, та планшети інкубували при 37°С протягом додаткових 3 годин. Середовище збирали та освітлювали шляхом центрифугування, вміст IL-1β визначали за допомогою ELISA (R&D Systems; Minneapolis, MN). Композиції згідно з даним винаходом можуть бути складені прийнятним чином при використанні одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки згідно з винаходом можуть бути рецептовані для орального, букального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) , місцевого введення або в форму, прийнятну для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Для орального введення фармацевтичні композиції можуть бути узяті, наприклад, у формі, таблеток або капсул, одержаних за допомогою традиційних способів з фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими, як зв'язувальні агенти (наприклад, попередньо желатинова ний кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювачі 49 (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); лубриканти (наприклад, стеарат магнію, тальк, або кремнезем); дезінтегруючі агенти (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальгліколат натрію); або змочувальними агентами (наприклад лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті за допомогою способів, що добре відомі у галузі техніки. Рідкі препарати для орального введення можуть бути узяті у формі, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені як сухий продукт для відновлення водою або іншими прийнятними носіями перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути приготовлені за допомогою традиційних способів з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими, як суспендувальні агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідрогенізовані їстівні жири); емульгувальні агенти (наприклад, лецетин або гуміарабік); неводні носії (наприклад, мигдальна олія, жирні естери або етиловий спирт) та консерванти (наприклад, метил або пропіл пгідроксибензоати або Собінова кислота). Для букального введення композиції можуть набувати форму таблеток або продовгуватих таблеток, одержаних традиційним способом. Сполуки формули І можуть також бути рецептовані для довготривалої доставки згідно зі способами, що добре відомі спеціалісту в даній галузі. Приклади таких композицій можуть бути знайдені у [патентах США 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, та 3,492,397], які введені у дану заявку як посилання у своїй цілісності. Активні сполуки згідно з винаходом можуть бути рецептовані для парентерального введення шляхом ін'єкції, включаючи методики традиційної катетеризації або інфузії. Композиції для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній дозованій формі, наприклад, в ампулах або багатодозових контейнерах з доданим консервантом. Композиції можуть набувати таких форм, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, можуть містити такі агенти, як суспендувальні, стабілізувальні та/або диспергувальні агенти. Альтернативно, активний інгредієнт може бути у формі порошкова для відновлення за допомогою прийнятного носія, наприклад, стерильної, вільної від пірогенів води, перед використанням. Активні сполуки згідно з винаходом можуть також бути сформульовані у ректальні композиції, такі, як супозиторії або клізми, що утримуються, наприклад такими, що містять традиційні основи для супозиторію такі, як масло какао або інші гліцериди. Для інтраназального введення або введення шляхом інгаляції активні сполуки згідно з винаходом традиційно доставляються у формі розчину, композицій сухого порошку або суспензій з аерозольного контейнера з насосом, що витискаються або накачуються пацієнтом, або у вигляді аерозолю з контейнера під тиском або пристрою для розпилювання при використанні прийнятного витиснювального газу, наприклад, дихлордифторметану, трисхлорфторметану, 82346 50 дихлортетрафторетану, гептафторалканів, діоксиду вуглецю або іншого прийнятного газу. У випадку аерозолю під тиском одинична доза може бути визначена шляхом забезпечення клапана для доставки дозованої кількості. Контейнер під тиском або пристрій для розпилення можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули або картриджі (що виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути створені таким чином, що вони містять порошкову суміш сполуки згідно з винаходом та прийнятну порошкову основу, таку, як лактоза або крохмаль. Запропонована доза активних сполук згідно з винаходом для орального, парентерального або букального введення дорослій людині із середньою масою тіла для лікування станів, згаданих вище (запалення) складає від 0,1 до 200мг активного інгредієнту на одиничну дозу, що може вводитися, наприклад, від одного до чотирьох разів на день. Сполука формули (І) та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати можуть використовуватися самі по собі, але звичайно вводяться у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (І)/сіль/сольват (активний інгредієнт) знаходиться у поєднанні з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, розріджувачем або носієм. У залежності від способу введення фармацевтична композиція буде бажано включати від 0,05 до 99мас.%, більш бажано від 0,10 до 70мас.% активного інгредієнту та від 1 до 99,95мас.%, більш бажано від 30 до 99,90мас.% фармацевтично прийнятної допоміжного агенту, розріджувача або носія, усі проценти наведені від загальної ваги композиції. для лікування станів, які Аерозольні композиції згадані вище, для дорослої людини з середньою масою тіла переважно коливаються у межах таких, що кожна відміряна доза або "впорскування" аерозолю містить від 20мкг до 1000мкг сполуки згідно з винаходом. Середня добова доза аерозолю буде знаходитися в межах від 100мкг до 10мг. Введення може відбуватися декілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, при введенні, наприклад, 1, 2 або 3 доз кожного разу. Аерозольні композиції для лікування станів, що згадані раніше (наприклад, респіраторного дистрес-синдрому дорослих), для дорослої людини із середньою вагою тіла так, що кожна відміряна доза або "впорскування" аерозолю містить від приблизно 20мкг до 1000мкг сполуки згідно з винаходом. Середня добова доза аерозолю буде знаходитися в межах від 100мкг до 10мг інгібітора рецептора Р2Х7. Введення може здійснюватися декілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, забезпечуючи, наприклад, 1, 2 або 3 дози кожного разу. Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять активні інгредієнти та способи лікування або запобігання, що включають введення про лікарських форм сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміно-, амідогідрокси- або карбоксильні групи можуть бути перетворені у пролікраські форми. Проліки 51 включають сполуки, в яких залишок амінокислоти, або поліпептидний ланцюг з двох або більше (наприклад, дві, три або чотири) амінокислотні залишки, які є ковалентно приєднаними через пептидні зв'язки до вільних аміно-, гідроксигруп або груп карбонових кислот сполук формули І. Амінокислотні залишки включають 20 існуючих в природі амінокислот, що звичайно позначаються за допомогою трьохбуквенного коду та також включають 4-гідроксипролін, гідрокси лізин, демозин, ізодемозин, 3-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орні тин та метіонін сильфон. Про лікарські засоби також включають сполуки, в яких карбонати, карбамати, аміди та алкілові естери є ковалентно зв'язаними зі згаданими вище замісниками формули І за допомогою карбонільно-вуглецевого бічного ланцюга про лікарського засобу. Наступні приклади ілюструють одержання сполук згідно з даним винаходом. Точки плавлення не коригували. Дані ЯМР представлені у мільйонних частках (δ) та відносно внутрішнього сигналу дейтерію із зразка розчинника (дейтерохлороформ, якщо не вказано інше). Дані масспектру знімали використовуючи ХІАТ масспектрометр Micromass ZMD споряджений градієнтом Гілсона високоефективної рідинною хроматографії. Для аналізу використовували наступні розчинники і градієнти. Розчинник А; 98% вода/2% ацетонітрил/0,01% мурашина кислота і розчинник В; ацетонітрил, що містить 0,005% мурашиної кислоти. Типово, градієнт пропускають протягом часу приблизно 4 хвилини починаючи з 95% розчинника А і закінчуючи 100% розчинником В. Масспектр основного компоненту, що елююється, одержували використовуючи метод сканування позитивного і негативного іону з молекулярною масою в інтервалі від 165 АОМ до 1100 АОМ. Специфічне обертання вимірювали при температурі використовуючи смугу D натрію (589нм). Комерційно доступні реагенти використвоували без додаткового очищення. ТГФ стосується тетрагідрофурану. ДМФА стосується Ν,Ν-диметилформаміду. Термін хроматографія стосується колонкової хроматографії, що проводиться використовуючи 32-63мМ силікагель і при тиску азоту (флеш хроматографія). Вираз кімнатна температура стосується 20-25°С. Всі неводні реакції проводили в атмосфері азоту для зручності і максимізації виходів. Концентрування при пониженому тиску означає, що використовували роторний випаровувач галогену, Середньому спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що в деяких випадках можуть бути необхідне використання захисних груп. Після одержання цільової молекули, захисну групу можна видалити за способами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі, такими як описано в Greene і Wuts, "Protective Groups в Organic Synthesis" (3rd Ed, John Wiley & Sons Приклад 1 1999). 5-(4-Карбамоїлметил-3,5-діоксо-4,5-дигідро3Н-[1,2,4]тріазин-2-іл)-N-(1-гідроксициклогептилметил)-2-метилбензамід 82346 52 (А) Гідрохлоридна сіль 5-аміно-2метилбензойної кислоти Суспензію 5-нітро-2-метилбензойної кислоти (17,1г, 94,4ммоль) і 10% Pd/C (500мг) в ЕtOН (500мл) збовтували при 40псі Н2 при кімнатній температурі протягом 4 годин. Додавали НСІ і розчин фільтрували крізь шар целіту. Фільтрат концентрували у вакуумі одержували вказану у заголовку сполуку (17,2г). (B) 2-(3-карбокси-4-метилфеніл)-3,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро[1,2,4]тріазин-6-карбонова кислота До розчину гідрохлоридної солі 5-Аміно-2метилбензойної кислоти (15,2г, 81,2ммоль) в оцтовій кислоті (300мл) додавали концентровану НСІ (21,0мл). одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакцію потім охолоджували до 10°С і по краплям додавали розчин нітриту натрію (6,17г, 89,4ммоль) у воді (15мл). Реакцію перемішували при 10°С протягом 30 хвилин, потім додавали ацетат натрію (14,7г, 179,0ммоль) і (3-етоксикарбоніламіно-3оксо-пропіоніл)карбамінової кислоти етиловий естер [J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1991, 2317] (22,0г, 89,4ммоль). Реакцію залишали перемішуватись при 10°С протягом 20 хвилин, потім нагрівали до кімнатної Температури і перемішували протягом 1 години. Потім додавали ацетат натрію (6,7г, 81,2ммоль) і реакцію кип'ятили протягом 14 годин. Додавали 50% водний розчин H2SO4 (88,0мл) і реакцію кип'ятили протягом 2 годин. Реакцію охолоджували, потім додавали воду (50мл). Одержаний жовто-коричневий осад фільтрували, промивали водою і сушили одержували вказану у заголовку сполуку (17,8г). (C) 5-(3,5-Діоксо-4,5-дигідро-3Н-[1,2,4]тріазин2-іл)-2-метилбензойна кислота 2-(3-Карбокси-4-метил-феніл)-3,5-діоксо2,3,4,5-тетрагідро-[1,2,4]тріазин-6-карбонову кислоту (110г) додавали до 8 об'ємів води з 2,4 еквівалентами гідроксиду натрію і 1,1 еквівалентами меркаптооцтової кислоти. Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником (100-105°С) протягом приблизно 18 годин і після цього реакція завершувалась, за даними ВЕРХ. Додавали 30% гідроксид натрію і толуол і одержану суміш перемішували. Відзначали розділення фаз. Додавали більше води, толуолу і деяку кількість етилацетату. Розділення зменшувалось. Водний шар відокремлювали і обробляй 2N НСІ. При рН2 випадали тверді речовини і суспензію охолоджували до