Похідні бензімідазолу

1. Сполука, яка має формулу: 3 ропіл, циклопропілметоксил, етоксил, етинілфеніл, флуор, ізопропоксил, ізопропіл, метоксил, метилпіперазиніл, метилпіперидинілоксил, пропоксил, трет-бутил, трифлуорметоксил та трифлуорметил. 2 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R заміщено двома замісниками Q, один з яких вибрано з наступного: 2-флуоро-1-флуорметилетоксил, 2флуоретоксил, циклопентилоксил, метоксил, 2флуоро-1-флуорметилетоксил, 2метоксипропілоксил, метилпіперазиніл та метилпіперидинілоксил; а другий вибрано з наступного: хлор, флуор та трифлуорметил. 4 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де R - метил. 1 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де R вибрано з наступного: нітро, ціано, хлор, флуор та ацетил; та 2 R - феніл, заміщений одним або більше замісниками Q, вибраними з наступного: (1-метилпроп-2ін-1-іл)оксил, 1-метилпропілоксил, 2,2,2трифлуороетоксил, 2,2,3,3тетрафлуоропропоксил, 2,2-дифлуоретоксил, 2флуоро-1-флуорметилетоксил, 2-флуоретоксил, 2метокси-1-метилетоксил, 2-метоксипропоксил, хлор, хлор(дифлуор)метил, циклопентилоксил, циклопропіл, етоксил, етинілфеніл, флуор, ізопропіл, метилпіперазиніл, метилпіперидинілоксил, пропоксил, трет-бутил, трифлуорметоксил та трифлуорметил, одним замісником Q в пара-позиції відносно місця приєднання. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де 1 R вибрано з наступного: нітро, ціано, хлор та флуор; та 2 R - піридиніл або тієніл, заміщений одним або більше замісниками Q, вибраними з наступного: 2,2,2-трифлуороетоксил, 2,2,3,3тетрафлуоропропоксил, 2,2-дифлуороетоксил, 2флуоро-1-флуорметилетоксил, 2-флуоретоксил, 2ізопропоксил, хлор, циклопентилоксил, циклопропілметоксил, ізопропоксил, трет-бутил та трифлуорметил. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з групи, що складається з наступного: 2-(6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ацетил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4[хлор(дифлуор)метил]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4етинілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3-хлоро-5(трифлуорметил)піридин-2-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2дифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 96277 4 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,3,3тетрафлуорпропокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоробензімідазол-1-іл)-N-[1-(6ізопропоксипіридин-3-іл)етил]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2-флуоро1-(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3-флуоро-4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{(1S)-1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-[2-флуоро1-(флуорметил)етокси]-2(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(1,1,2,2тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-Н-{1-[5(трифлуорметил)піридин-2-іл]пропіл}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[5(трифлуорметил)піридин-2-іл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,3,3тетрафлуорпропокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, метил (4-трет-бутилфеніл){[(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетил]аміно}ацетат, N-((1S)-1-{4-[(1-метилпроп-2-ін-1іл)окси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-((1S)-1-{4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{2-хлоро-4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{4-[хлоро(дифлуоро)метил]феніл}етил)-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{5-хлоро-6-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]піридин-3-іл}етил)-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{6-[2-флуоро-1-(флуорметил)етокси]піридин3-іл}етил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1-метилпропіл]окси}феніл)етил]2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-етоксифеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 5 96277 6 N-[(1S)-1-(4-ізопропоксифеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}феніл)етил]-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-циклопропілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-етинілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-ізопропоксипіридин-2-іл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(6,7-дифлуоро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-флуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етил]-2-(7-флуоро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-ізопропоксипіридин-3-іл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)-1-метилетил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-флуоретокси)феніл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-метокси-1метилетокси)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[3-хлоро-5-(трифлуорметил)піридин-2іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(2,2-дифлуоретокси)феніл]етил}-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(циклопентилокси)-3-флуорфеніл]етил}-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-(циклопропілметокси)піридин-2-іл]етил}-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-хлоро-6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етил}2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(циклопентилокси)піридин-3-іл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-метил-2-[3-(трифлуорметил)феноксі]етил}-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-2-метоксипіридин-3-іл)етил]-2(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-2-метилпіридин-3-іл)етил]-2(6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-4-метилпіридин-3-іл)етил]-2-(7ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-2-хлорпіридин-3-іл)етил]-2-(7ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід та N-[1-(6-трет-бутилпіридин-3-іл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід. 14. Сполука за п. 13, вибрана з будь-якої з наступних: N-((1S)-1-{4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,3,3тетрафлуорпропокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід та N-[(1S)-1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід. 15. Сполука за п. 14, котра є N-[1-(4-третбутилфеніл)етил]-2-(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамідом. 16. Сполука за п. 14, котра є N-[(1S)-1-(4-третбутилфеніл)етил]-2-(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамідом. 17. Сполука за будь-яким із пп. 1-16 для застосування в терапії. 18. Застосування сполук формули І за будь-яким із пп. 1-16 у виробництві медикаменту для лікування розладів, опосередкованих VR1 та/або для лікування гострих та/або хронічних больових розладів, як-то гострий або хронічний невропатичний біль, гострий та хронічний ноцицептивний біль та гострий або хронічний запальний біль; та/або хвороба дихальних шляхів; артрит; остеоартрит; ревматоїдний артрит; фіброміалгія; поперековий біль та післяоперативний біль; вісцеральний біль, подібний хронічному болю в області таза; цистит; синдром подразненого кишечнику (IBS); панкреатит; ішемічна, сіднична, діабетична невропатія, розсіяний склероз, інтерстиціальний цистит та/або біль, що стосується інтерстиціального циститу; ВІЛневропатія; астма; кашель; хронічна обструктивна хвороба легенів, особливо хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD) та емфізема; фіброз легенів та інтерстиціальна хвороба легенів; та/або запальна хвороба кишечнику (IBD); хвороба шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD); біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з псоріазом; індукований опіком біль та/або запальний біль, отриманий від ураження опіком; біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з раком; ожиріння або мігрень; блювання; нетримання сечі та/або надактивність сечового міхура,охоплюючи ознаки та/або симптоми, які стосуються названих хвороб. Заявлений винахід стосується нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять названі сполуки та застосування названих сполук в терапії. Заявлений винахід далі стосується способів отримання названих сполук та нових інтермедіатів, застосованих у їх отриманні. Відчуття болю в ссавців утворюється завдяки активації периферійних закінчень спеціалізованої популяції сенсорних нейронів, відомих як ноцицеп 7 тори. Капсаіцин, активна складова в гострих перцях генерує подовжену активацію ноцицепторів і також залежне від дози відчуття болю у людей. Клонування ванілоїдного рецептору 1 (VR1 або TRPV1) показало, що VR1 є молекулярною мішенню для капсаіцину та його аналогів (Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et.al. Nature (1997) v,389 p 816824). Функціональні дослідження із застосуванням VR1 показують, що він також активується шкідливою жарою, підкисленням тканини та іншими запальними медіаторами (Tominaga, Μ., Caterina, M.J. et.al. Neuron (1998) v,21, p,531-543). Експресія VR1 також регулюється через тип ураження периферійного нерву, що призводить до невропатичного болю. Ці властивості VR1 роблять його дуже придатною мішенню для болю та для хвороб, що охоплюють запалення. Тоді як агоністи рецептору VR1 можуть діяти як анальгетики через ураження ноцицептору, застосування агоністів, як-то капсаіцин та його аналоги, є обмеженим завдяки їх пекучості, нейротоксичності та індукуванню гіпотермії. Замість засобів, які блокують активність VR1, потрібно випробовувати більш корисні. Антагоністи звичайно підтримували аналгетичні властивості, але не мали пекучості та нейротоксичної побічної дії. Вважається, що сполуки з активністю інгібітору VR1 є потенційними сполуками для застосування у лікуванні та/або профілактиці розладів як-то біль, головним чином, запального або травматичного походження, як-то артрит, ішемія, рак, фіброміалгія, поперековий біль та післяоперативний біль (Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan;304(1):56-62). Крім того, вісцеральні болі, як-то хронічний тазовий біль, цистит, синдром подразненого кишечнику (IBS), панкреатит та подібне, а також невропатичний біль, як-то сіднична, діабетична невропатія, невропатія ВІЛ, розсіяний склероз, та подібне (Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3):940-8), є потенційними больовими станами, які можна лікувати інгібування VR1. Ці сполук також вважаються потенційно корисними при запальних розладах подібних астмі, кашлю, запальній хворобі кишечнику (IBD) (Hwang та Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42). Сполуки з активністю блокатору VR1 також є корисними при сверблячці та хворобах шкіри, подібних псоріазу, та при хворобі шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD), блюванні, раку, нетриманні сечі та надактивності сечового міхура (Yiangou et al BJU Int (2001) Jun;87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21). Інгібітори VR1 також є потенційно корисними для лікування та/або профілактики того, що піддається дії активаторів VR1, подібних капсаіцину або сльозоточивому газу, кислотам або жарі (Szallasi ibid). Подальше потенційне застосування стосується лікування толерантності до активаторів VR1. Інгібітори VR1 також можуть бути корисними у лікуванні інтерстиціального циститу та болю стосовно інтерстиціального циститу. Інгібітори VR1 також можуть бути корисними у лікуванні ожиріння та мігрені; WO2006/007851 роз 96277 8 криває застосування антагоністів VR1 для лікування ожиріння. WO2004/100865 розкриває сполуки, що демонструють інгібіторну активність при ванілоїдному рецепторі 1 (VR1). Згідно із заявленим винаходом запропоновано названі типи сполук, що демонструють інгібіторну активність при ванілоїдному рецепторі 1 (VR1), ці сполуки проявляють не тільки покращену ефективність, але оптимізовані комбінації ефективності та інші бажані властивості, конкретно, розчинність разом із хорошим метаболізмом ліків та фармацевтичні властивості (DMPK). Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки формули І де: 1 R вибрано з наступного: нітро, ціано, галоген, 2 та ацетил; R вибрано з наступного: феніл, гетероарил, фенілметил, та фенілоксиметил; 2 де R є необов'язково заміщеним одним або більш замісниками Q, вибраними з наступного: С16алкіл, С1-6алкоксил, С1-6галоалкіл, галоген, С16галоалкоксил, С3-7циклоалкоксил, С3-7Циклоалкіл, С1-6алкініл, С3-7Циклоалкілалкоксил, С3та С1-3алкоксилС17гетероциклоалкілоксил 6алкоксил, названий замісник(и) Q приєднано до ароматичного та/або гетероароматичного кіль2 ця(ць) R ; 3 R - Η або F; 4 2 R - метил, метоксикарбоніл або етил; або R 4 та R разом можуть утворювати моноциклічну або біциклічну кільцеву систему; та їх солі, сольвати або сольватовані солі. Одне втілення винаходу стосується сполук 1 формули І, де R вибрано з наступного: нітро, ціано, флуор, хлор, та ацетил. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 1 формули І, де R - нітро. Подальше втілення винаходу стосується спо1 лук формули І, де R - ціано або галоген. Одне втілення винаходу стосується сполук 1 формули І, де R - ціано, хлор або флуор. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R вибрано з наступного: феніл, піридиніл, тієніл, фенілметил та фенілоксиметил. Подальше втілення винаходу стосується спо2 лук формули І, де R - феніл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, одним замісником Q в пара-позиції відносно місця приєднання. Одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R - піридин-3-іл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, де один замісник Q є замісником на позиції 6 кільця піридину. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R - піридин-2-іл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, де один замісник Q є замісником на позиції 5 кільця піридину. 9 Подальше втілення винаходу стосується спо2 лук формули І, де R - тієн-2-іл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, де один замісник Q є замісником на позиції 5 кільця тіофену. Одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R - фенілметил. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R - феноксиметил. Подальше втілення винаходу стосується сполук формули І, де Q вибрано з наступного: (1метилпроп-2-ін-1-іл)оксил, 1-метилпропілоксил, 2,2,2-трифлуоро-етоксил, 2,2,3,3-тетрафлуоропропоксил, 2,2-дифлуоро-етоксил, 2-флуоро-1флуорметил-етоксил, 2-флуоретоксил, 2-метокси1-метил-етоксил, 2-метокси-пропоксил, хлор, хлор(дифлуор)метил, циклопентилоксил, циклопропіл, циклопропілметоксил, етоксил, етинілфеніл, флуор, ізопропоксил, ізопропіл, метоксил, метилпіперидинілоксил, пропоксил, трет-бутил, трифлуорметоксил та трифлуорметил. Одне втілення винаходу стосується сполук 2 формули І, де R заміщено двома замісниками Q, один з яких вибрано з наступного: 2-флуоро-1флуорметил-етоксил, 2-флуоретоксил, циклопентилоксил, метоксил, 2-флуоро-1-флуорметилетоксил, 2-метоксипропілоксил, та метилпіперидинілоксил; та другий з яких вибрано з наступного: хлор, флуор, та трифлуорметил. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 4 формули І, де R - метил. Подальше втілення винаходу стосується спо2 4 лук формули І, де R та R разом утворюють моноциклічну або біциклічну кільцеву систему. Одне втілення винаходу стосується сполук 2 4 формули І, де R та R разом утворюють біциклічну кільцеву систему. Ще одне втілення винаходу стосується сполук 2 4 формули І, де R та R разом утворюють хроманіл. Подальше втілення винаходу стосується спо1 лук формули І, де R вибрано з наступного: нітро. ціано, хлор, флуор, та ацетил; та 2 R - феніл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, вибраним з наступного: (1метилпроп-2-ін-1-іл)оксил, 1-метилпропілоксил, 2,2,2-трифлуоро-етоксил, 2,2,3,3-тетрафлуоропропоксил, 2,2-дифлуоретоксил, 2-флуоро-1флуорметил-етоксил, 2-флуоретоксил, 2-метокси1-метил-етоксил, 2-метокси-пропоксил, хлор, хлор(дифлуор)метил, циклопентилоксил, циклопропіл, етоксил, етинілфеніл, флуор, ізопропіл, метилпіперидинілоксил, пропоксил, трет-бутил, трифлуорметоксил та трифлуорметил, одним замісником Q в пара-позиції відносно місця приєд1 нання. Конкретно, R можна вибрати з наступного: 2 нітро, ціано, та флуор; та R феніл може бути заміщеним одним або більше замісником(и) Q, вибраним з наступного: (1-метилпроп-2-ін-1-іл)оксил, 1-метилпропілоксил, 2,2,2-трифлуоро-етоксил, 2,2,3,3-тетрафлуоро-пропоксил, 2-флуоретоксил, 2-метокси-1-метил-етоксил, хлор, циклопентилоксил, циклопропіл, етоксил, етинілфеніл, флуор, ізопропіл, метилпіперидинілоксил, пропоксил, трет-бутил, трифлуорметоксил та трифлуорметил, одним замісником Q в пара-позиції відносно місця приєднання. 96277 10 Одне втілення винаходу стосується сполук формули І, де 1 R вибрано з наступного: нітро, ціано, хлор, та флуор; та 2 R - піридиніл або тієніл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, вибраним з наступного: 2,2,2-трифлуоро-етоксил, 2,2,3,3-тетрафлуоропропоксил, 2,2-дифлуоро-етоксил, 2-флуоро-1флуорметил-етоксил, 2-флуоретоксил, 2ізопропоксил, хлор, циклопентилоксил, циклопропілметоксил, ізопропоксил, трет-бутил та трифлу2 орметил. Конкретно, R - піридиніл або тієніл, заміщений одним або більше замісником(и) Q, вибраним з наступного: 2,2,2-трифлуоро-етоксил, 2,2,3,3-тетрафлуоро-пропоксил, 2,2-дифлуороетоксил, 2-ізопропоксил, хлор, циклопентилоксил, циклопропілметоксил, ізопропоксил, трет-бутил та трифлуорметил. Подальше втілення винаходу стосується сполук, вибраних з наступного: 2-(6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ацетил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4[хлор(дифлуор)метил]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4етинілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3-хлоро5-(трифлуорметил)піридин-2-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2дифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-xлopo-1H-бeнзiмідaзoл-1-iл)-N-{1-[4(тpифлyopмeтил)фeнiл]eтил}aцeтaмiд, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-3іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-бензімідазол-1-іл)-Н-[1-(6ізопропокси-піридин-3-іл)-етил]-ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-ціано-1 Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3флуоро-4-(трифлуор-метил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметокси)фент]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{(1S)-1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-[2флуоро-1-(флуорметил)етокси]-2(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 11 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-{1-[5(тpифлyopмeтил)пipидин-2-іл]пропіл}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-{1-[5(тpифлyopмeтил)пipидин-2-іл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-3іл]етил}ацетамід, метил (4-трет-бутилфеніл){[(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетил]аміно}ацетат, N-((1S)-1-{4-[(1-метилпроп-2-ін-1іл)окси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-((1S)-1-{4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{2-хлоро-4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{4-[хлор(дифлуор)метил]феніл}етил)-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{5-хлоро-6-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]піридин-3-іл}етил)-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{6-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]піридин-3-іл}етил)-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1метилпропіл]окси}феніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-етоксифеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-ізопропоксифеніл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(3R)-5-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-3-іл]2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(3R)-8-флуоро-5-метокси-3,4-дигідро-2Нхромен-3-іл]-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-[1-(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-циклопропілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-етинілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 96277 12 N-[1-(5-ізопропоксипіридин-2-іл)етил]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-флуоро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етил]-2-(7флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-ізопропоксипіридин-3-іл)етил]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)-1-метилетил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-флуоретокси)феніл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-метокси-1метилетокси)фент]етил}-2-(7-нiтро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[3-хлоро-5-(трифлуорметил)піридин-2іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(2,2-дифлуоретокси)феніл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(циклопентилокси)-3флуорфеніл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-{1-[4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-(циклопропілметокси)піридин-2іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-хлоро-6-(2-флуоретокси)піридин-3іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(2-флуоретокси)пiридин-3-іл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(циклопентилокси)піридин-3-іл]етил}-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, та N-{1-метил-2-[3(трифлуорметил)фенокси]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід. Ще одне втілення винаходу стосується сполук, вибраних з наступного: N-((1S)-1-{4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)-N-{1-[6-(2,2,3,3тетрафлуорпропокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, та N-[(1S)-1-(4-трет-бутилфент)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід Ще одне втілення винаходу стосується сполук, вибраних з наступного: 2-(6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ацетил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 13 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4[хлор(дифлуор)метил]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4етинілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2дифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-(1-{4-[2флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3флуоро-4-(трифлуор-метил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціaнo-1H-бензімідазол-1-iл)-N-{1-[4(тpифлyopмeтoкcи)фeнiл]eтил}aцeтaмiд, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{(1S)-1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-[2флуоро-1-(флуорметил)етокси]-2(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-iл)-N-[1-(4ізопропілфеніл)етил]ацетамід, 2-(7-флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(1,1,2,2-тетрафлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(7-нiтpo-1H-бeнзiмiдaзoл-1-iл)-N-{1-[4(тpифлyoрмeтoкcи)фeнiл]eтил}aцeтaмiд, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[4(трифлуорметил)феніл]етил}ацетамід, метил(4-трет-бутилфеніл){[(6,7-дифлуоро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетил]аміно}ацетат, N-((1S)-1-{4-[(1-метилпроп-2-ін-1іл)окси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-((1S)-1-{4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{2-хлоро-4-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]феніл}етил)-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{4-[хлор(дифлуор)метил]феніл}етил)-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-{[(1S)-1метилпропіл]окси}феніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-етоксифент)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-ізопропоксифеніл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 96277 14 N-[1-(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-циклопропілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-етинілфеніл)етил]-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[(1S)-1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(6,7дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-флyopeтoкcи)фeнiл]eтил}-2-(7нiтpo-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{(1S)-1-[4-(2-метокси-1метилетокси)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(2,2-дифлуоретокси)феніл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[4-(циклопентилокси)-3флуорфеніл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)ацетамід, N-{1-[4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід та N-{1-[4-{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}-3(трифлуорметил)феніл]етил}-2-(7-нітро-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід. Одне втілення винаходу стосується сполук, вибраних з наступного: N-{1-[6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етил}-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{6-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]піридин-3-іл}етил)-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[6-(циклопентилокси)піридин-3-іл]етил}-2(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-(1-{5-хлоро-б-[2-флуоро-1(флуорметил)етокси]піридин-3-іл}етил)-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[5(трифлуорметил)піридин-2-іл]пропіл}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[5(трифлуорметил)піридин-2-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[3-хлоро5-(трифлуорметил)піридин-2-іл]етил}ацетамід, N-{1-[3-хлоро-5-(трифлуорметил)піридин-2іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-хлоро-6-(2-флуоретокси)піридин-3іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 2-(7-хлоро-бензімідазол-1-іл)-N-[1-(6ізопропокси-піридин-3-іл)-етил]-ацетамід, N-[1-(6-ізопропоксипіридин-3-іл)етил]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-{1-[5-(циклопропілметокси)піридин-2іл]етил}-2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-ізопропоксипіридин-2-іл)етил]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етил]-2-(7флуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-флуоро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]-2-(7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)ацетамід, 15 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}ацетамід, 2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-3іл]етил}ацетамід, 2-(7-хлоро-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-{1-[6(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-3іл]етил}ацетамід, N-{1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-3-іл]етил}2-(7-нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід та N-[1-(5-тpeт-бyтил-2-тiєнiл)eтил]-2-(6,7дифлyopo-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід. Подальше втілення винаходу ще стосується сполук, вибраних з наступного: N-[1-(6-трет-бутил-2-метоксипіридин-3іл)етил]-2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-2-метилпіридин-3-іл)етил]2-(6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-4-метилпіридин-3-іл)етил]2-(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутил-2-хлорпіридин-3-іл)етил]-2(7-ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1-(6-трет-бутилпіридин-3-іл)етил]-2-(7ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, N-[1 -(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(7-ціано-1 Нбензімідазол-1-іл)ацетамід та 2-(7-ацетил-1Н-бензімідазол-1-іл)-N-[(1S)-1-(4трет-бутилфеніл)етил]ацетамід. Вказане нижче є визначеннями різних термінів, застосованих в описі винаходу та формулі винаходу для опису заявленого винаходу. Зрозуміло, щоб уникнути сумніву, там де у цьому описі групу кваліфіковано як вищевизначена, визначено вище або визначено раніше, названа група охоплює перше, що зустрічається, та ширше визначення, а також кожне та усі інші визначення для цієї групи. Зрозуміло, щоб уникнути сумніву у цьому описі „С1-3‟ означає карбонову групу, яка має 1, 2 або 3 атомів карбону, „С1-6‟ означає карбонову групу, яка має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону, та „С 1-3‟ означає карбонову групу, яка має 3, 4, 5, 6 або 7 атомів карбону. У цьому описі, якщо не вказано інакше, термін "алкіл" охоплює прямий та розгалужений ланцюг алкілів та може бути, але без обмеження, наступним: метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, ібутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, і-пентил, тпентил, нео-пентил, н-гексил або і-гексил, т-гексил. Термін "амін" або "аміно" стосується радикалів загальної формули -NRR', де R та R' незалежно вибрано з наступного: гідроген або гідрокарбілрадикал. Термін "ароматичний" стосується гідрокарбілрадикалів, які мають одне або більше поліненасичених карбонових кілець, які мають ароматичний характер, (наприклад, 4n + 2 делокалізовані електрони) та, що містять 6-14 атомів карбону. Термін "арил", застосований як такий або як суфікс або префікс, є гідрокарбоновим радикалом, який має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, що мають ароматичний характер, (наприклад, 4n + 2 делокалізовані електрони) та, 96277 16 що містять 5-14 атомів карбону, де радикал локалізовано на карбоні ароматичного кільця. У цьому описі, якщо не вказано інакше, термін "циклоалкіл" є необов'язково заміщеною, насиченою циклічною гідрокарбоновою кільцевою системою. Термін "С3-7циклоалкіл" може бути наступним: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний" або "гетероциклічна часточка" стосується одновалентних та двовалентних радикалів, що містять кільце, які мають один або більш гетероатомів, незалежно, вибраних з Ν, Ο, Ρ та S, як частини структури кільця та, що містять, принаймні, 3-20 атомів в кільці, краще 5- та 6-членні кільця. Гетероциклічні часточки можуть бути насиченими або ненасиченими, що містять один або більше подвійних зв'язків, та гетероциклічні часточки можуть містити більше одного кільця. Термін "гетероциклоалкілоксил" означає 3- - 7членну, неароматичну, частково або повністю насичену гідрокарбонову групу, котра містить одне кільце та, принаймні, один гетероатом. Приклади названого гетероциклу охоплюють, але без обмеження, наступне: піролідинілоксил, піролідонілоксил, піперидинілоксил, піперазинілоксил, морфолінілоксил, оксазолілоксил, 2-оксазолідонілоксил або тетрагідрофуранілоксил. У цьому описі, якщо не вказано інакше, термін "гетероарил" - необов'язково заміщена моноциклічна або біциклічна ненасичена ароматична кільцева система, що містить, принаймні, один гетероатом, незалежно вибраний з Ν, Ο або S. Прикладами "гетероарилу" можуть бути, але без обмеження, піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піразоліл, бензофурил, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, триазоліл або оксазоліл. У цьому описі, якщо не вказано інакше, терміни "арилалкіл" та "гетероарилалкіл" стосуються заміснику, який приєднано через алкіл до арилу або гетероарилу. У цьому описі, якщо не вказано інакше, терміни "гало" та "галоген" означає флуор, йод, хлор або бром. У цьому описі, якщо не вказано інакше, термін "галогеналкіл" означає алкіл як визначено вище, котрий заміщено галогеном, як визначено вище. Термін "С1-6галоалкіл" може охоплювати, але без обмеження, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, флуоретил, дифлуоретил або бромпропіл. Заявлений винахід стосується сполук винаходу, як визначено вище, а також їх солей, сольватів або сольватованих солей. Солі для застосування в фармацевтичній композиції повинні бути фармацевтично прийнятними солями, але інші солі можуть бути корисними в продукуванні сполук винаходу. Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук винаходу, наприклад, є кислотно-адитивною сіллю, наприклад, неорганічної або органічної кислоти. Крім того, придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук винаходу є сіллю лужного металу, 17 сіллю лужноземельного металу або сіллю з органічною основою. Інші фармацевтично прийнятні солі та способи отримання цих солей можна знайти, наприклад, у th Remington's Pharmaceutical Sciences (18 Edition, Mack Publishing Co.). Деякі сполуки винаходу можуть мати хіральні центри та/або геометричні ізомерні центри (Е- та Z-ізомери), та зрозуміло, що у межах винаходу охоплено усі такі оптичні, діастереоізометричні та геометричні ізомери. Винахід також стосується будь-яких та усіх таутомерних форм сполук винаходу. Способи отримання Деякі сполуки заявленого винаходу можна отримувати згідно з способами, описаними в PCT/SE2004/000738. Згідно з ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано способи отримання сполук формули І або їх солей, сольватів, або сольватованих солей. Протягом всього опису таких способів зрозуміло, що, придатні захисні групи слід додавати, а потім видаляти, до різних реагентів та інтермедіа 96277 18 тів способами, які зрозумілі спеціалісту у рівні техніки органічного синтезу. Стандартні процедури застосування таких захисних груп а також приклади придатних захисних груп описано, наприклад, у "Protective Groups in Organic Synthesis ", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999). Посилання та опис інших придатних реакцій приведено в посібниках по органічній хімії, наприклад, "Advanced Organic Chemistry", березень, th 4 ed. McGraw Hill (1992) або, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Типові приклади із гетероциклічної хімії дивись, наприклад, "Heterocyclic rd Chemistry", J. A. Joule, Κ. Mills, G. F. Smith, 3 ed. Chapman та Hall (1995), p. 189-224 та "Heterocyclic nd Chemistry", T. L. Gilchrist, 2 ed. Longman Scientific та Technical (1992), p. 248-282. Термін "кімнатна температура" та " температура зовнішнього середовища" слід розуміти як температуру між 16 та 25 °С, якщо не визначено інакше. Одне втілення винаходу стосується способів отримання сполуки формули І згідно зі загальним 1 4 способом А або способом В, де R - R визначено як в формулі І, що містить; Спосіб А де цільову сполука формули І отримано з бензімідазолілоцтової кислоти формули II або її депротонованої форми через їх конверсію у активовану форму, тобто обробкою ацилхлориду оксалілхлоридом або обробкою змішаного ангідриду О-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуроніум гексафлуорфосфатом та подальшою обробкою придатним аміном 2 4 NH2CHR R . Цю реакцію можна провадити будьяким способом, відомим спеціалісту в рівні техніки. Активацію можна провадити, застосовуючи будь-який інший подібний активувальний реагент, подібний 1,3-дициклогексилкарбодііміду, 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімід гідрохлориду або 1,1'-карбонілдіімідазолу. Придатними розчинниками, що застосовують у цій реакції, можуть бути галогеновані гідрокарбони, як-то хлороформ, дихлорметан та дихлоретан, або аромати чні та гетероароматичні сполуки, як-то бензол, толуол, ксилен, піридин та лутидин, або етери, як-то етилетер, тетрагідрофуран та діоксан, або апротонні полярні розчинники, подібні ацетонітрилу та диметилформаміду, або будь-які їх суміші. Можна застосовувати каталізатори, як-то гетероароматичні основи подібні піридину та лутидину, або третинні аміни подібні триетиламіну, N-метилрморфоліну та етилдіізопропіламіну. Температура може бути -30 - 50°С, та період реакції 1 - 30 год. Вихідні матеріали, кислоти формули II, можна отримувати, застосовуючи багатоетапні процедури, докладно описані в наступних прикладах синтезу, починаючи з придатних 1,2,3-тризаміщених бензолів та 1,2,3,4-тетразаміщених бензолів, що є у продажу. 19 96277 20 Спосіб В де цільову сполуку формули Іа отримано згідно з двохетапною процедурою з бензімідазолілоцтової кислоти формули II або її депротонованої форми. Перший етап охоплює конверсію кислоти II у інтермедіат III згідно з процедурою способу А, тоді як на другому етапі інтермедіат перетворюють у кінцевий продукт в умовах реакції Міцунобі, застосовуючи придатний спирт 5 R OH. Інтермедіати Подальше втілення винаходу стосується сполук, вибраних з наступного: N-[(1S)-1-(4-гідроксифеніл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід, 1-[6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етанамін, 1-[6-(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3іл]етанамін, 1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-3іл]етанамін, 1-[6-(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-3іл]етанамін, 1-[6-(циклопентилокси)піридин-3-іл]етанамін, 1-(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етанамін, 1-[4-(2,2,2-трифлуоретокси)феніл]етанамін, 1-[4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етанамін, 1-[4-{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}-3(трифлуорметил)феніл]етанамін, (6,7-дифлуоро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота, [(5-трет-бутил-2-тієніл)метил]амін, [1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етил]амін, 6-трет-бутил-4-метилнікотинонітрил, [1-(6-трет-бутилпіридин-3-іл)етил]амін, [1-(6-трет-бутил-2-хлорпіридин-3іл)етил]амін, [1-(6-трет-бутил-2-метоксипіридин-3іл)етил]амін, [1-(6-трет-бутил-4-метилпіридин-3іл)етил]амін, 6-трет-бутил-2-метилнікотинонітрил, та [1-(6-трет-бутил-2-метилпіридин-3іл)етил]амін. Ще одне втілення стосується застосування цих сполук як інтермедіатів в отриманні сполук винаходу. Фармацевтичні композиції Згідно з одним втіленням заявленого винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активну складову терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, або її солей, сольватів або сольватованих солей у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятних розріджувачів, наповнювачів та/або інертних носіїв. Композиції можуть бути в формі, придатній для перорального застосування, наприклад, як таблетка, пілюля, сироп, порошок, гранула або капсула, для парентеральної ін'єкції (охоплюючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, інтраваскулярну, або інфузію) як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого застосування, наприклад, як мазь, бляшка або крем, або для ректального застосування, наприклад, як супозиторій. Взагалі вищезгадані композиції можна отримувати звичайним способом, застосовуючи один або більше стандартних наповнювачів, фармацевтично прийнятних розріджувачів та/або інертних носіїв. Придатними добовими дозами сполуки винаходу у лікуванні ссавця, охоплюючи людину, приблизно є дози 0,01 - 250 мг/кг маси тіла при пероральному застосуванні, та приблизно 0,001 - 250 мг/кг маси тіла при парентеральному застосуванні. Типова добова доза активної складової змінюється в широкому діапазоні, та вона повинна залежати від різних факторів, як-то суттєві показання, суворість хвороби, яку лікують, шляху застосування, віку, маси та статі пацієнта та конкретної застосованої сполуки, та її може визначати лікар. Приклади фармацевтичної композиції Наступне ілюструє зразки фармацевтичних форм дозування, які містять сполуку винаходу, або її солі, сольвати або сольватовані солі, (далі 21 - сполука X), для профілактичного або терапев 96277 22 тичного застосування для ссавців: (а): Таблетка Сполука X Лактоза Натрій кроскармелоза Паста кукурудзяного крохмалю (5мас./об.% пасти) Магній стеарат мг/таблетка 100 182,75 12,0 2,25 (b): Капсула Сполука X Лактоза Магній стеарат мг/капсула 10 488,5 1,5 (с): Ін'єкція Сполука X 1М Розчин натрій гідроксиду 0,1 Μ Хлоридна кислота Поліетиленгліколь 400 Вода для ін'єкції (50 мг/мл) 5,0 мас/об.% 15,0 об'єм.% (для регулювання рН до 7,6) 4,5 мас/об.% до 100% Вищезгадані композиції можна отримувати стандартними процедурами, які добре відомі в рівні фармацевтичної техніки. Медичне застосування Несподівано знайдено, що сполуки згідно із заявленим винаходом є корисними в терапії. Сполуки винаходу, або їх солі, сольвати або сольватовані солі, а також їх відповідні активні метаболіти проявляють високу ступінь активності та селективності до груп окремого ванілоїдного рецептору 1 (VR1). Відповідно, передбачається, що сполуки заявленого винаходу є корисними у лікуванні станів, асоційованих із збуджувальною активацією ванілоїдного рецептору 1 (VR1). Сполуки можна застосовувати для продукування інгібування VR1 у ссавців, охоплюючи людину. VR1 є високо експресованим в периферійну нервову систему та в інші тканини. Таким чином, вірогідно, що сполуки винаходу є добре придатними для лікування розладів, опосередкованих VR1. Очікується, що сполуки винаходу є придатними для лікування гострого та хронічного болю, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю. Приклади такого розладу можна вибрати з наступного: поперековий біль, післяоперативний біль, вісцеральний біль, подібний хронічному болю в області тазу, та подібне. Очікується, що сполуки винаходу є придатними для лікування гострого та хронічного ноцицептивного болю. Крім того, придатні розлади можна вибрати з групи, що охоплює цистит, охоплюючи інтерстиціальний цистит, та біль, що стосується наступного: ішемічна, сіднична, діабетична невропатія, розсіяний склероз, артрит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, фіброміалгія; біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з псоріазом, біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з раком, блю 3,0 ванням, нетриманням сечі, надактивністю сечового міхура та невропатією ВІЛ. Додаткові суттєві розлади можна вибрати з групи, що містить хворобу шлунковостравохідний рефлюкс (GERD), синдром подразненого кишечнику (IBS), запальну хворобу кишечнику (IBD) та панкреатит. Інші суттєві розладі стосуються хвороб дихальних шляхів, та їх можна вибрати з наступної групи: астма, кашель, хронічна обструктивна хвороба легенів, особливо хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD) та емфізема, фіброз легенів та інтерстиціальна хвороба легенів. Іншими важливими розладами ще є ожиріння та хвороби або розлади, споріднені з ожирінням, або мігрень. В одному втіленні ожиріння, хвороби або розлади, споріднені з ожирінням, вибрано з наступного: діабет 1 типу, діабет 2 типу, послаблена толерантність до глюкози, серцево-судинна хвороба, гіпертензія, резистентність до інсуліну, рак та репродуктивні розлади. Інгібітор(и) VR1 можна призначати пероральним або дихальним шляхом. Хвороба дихального шляху може бути гострою та хронічною, та може стосуватися інфекції(й) та/або впливу забруднення навколишнього середовища, та/або подразників. Сполуки винаходу також можна застосовувати як антитоксин для лікування (зверхвпливу) впливу активаторів VR1, подібних капсаіцину, сльозоточивого газу, кислот ти жари. Стосовно жари існує можливість застосування антагоністів VR1 при болю, індукованому опіком (сонячним), або запального болю, отриманого від опікових уражень. Сполуки далі можна застосовувати для лікування толерантності до активаторів VR1. Одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту. 23 Ще одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування розладів, опосередкованих VR1. Подальше втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування гострих та хронічних больових розладів. Ще одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування гострого та хронічного ноцицептивного болю. Ще одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування гострого та хронічного невропатичного болю. Подальше втілення винаходу ще стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування гострого та хронічного запального болю. Одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування поперекового болю, післяоперативного болю, вісцерального болю, подібного хронічному болю в області тазу. Ще одне втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування циститу, охоплюючи інтерстиціальний цистит, та болю, що стосується, крім того, наступного: ішемічна, сіднична, діабетична невропатія, розсіяний склероз, артрит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, фіброміалгія, біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з псоріазом, біль та інші ознаки та симптоми, асоційовані з раком, блюванням, нетриманням сечі, надактивністю сечового міхура та невропатією ВІЛ. Подальше втілення винаходу стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування наступного: хвороба шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD), синдром подразненого кишечнику (IBS), запальна хвороба кишечнику (IBD) та панкреатит. Подальше втілення винаходу ще стосується сполук винаходу, як визначено вище, для застосування як медикаменту для лікування хвороби дихальних шляхів, вибраних з наступного: астма, кашель, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), хронічна обструктивна хвороба легенів та емфізема, фіброз легенів та інтерстиціальна хвороба легенів. Одне втілення винаходу стосується застосування сполуки винаходу, як визначено вище, у Скорочення: DCE DCM DMAP EDC HATU ВЕРХ PX MC утр. TFA 96277 24 виробництві медикаменту для лікування розладів, опосередкованих VR1 та для лікування гострих та хронічних больових розладів, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю, та хвороби дихальних шляхів та будь-яких інших розладів, згаданих вище. Ще одне втілення винаходу стосується способу лікування розладів, опосередкованих VR1, та гострих та хронічних больових розладів, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю, та хвороби дихальних шляхів та будь-яких інших розладів, згаданих вище, що містить призначення ссавцю, охоплюючи людину, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполук винаходу, як визначено вище. Подальше втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку винаходу, як визначено вище, для застосування для лікування розладів, опосередкованих VR1, та для лікування гострих та хронічних больових розладів, гострого та хронічного невропатичного болю та гострого та хронічного запального болю, та хвороби дихальних шляхів, та будь-якого іншого розладу, згаданого вище. У контексті представленої специфікації термін "терапія" та "лікування" охоплює запобігання та профілактику, якщо відсутні протипоказання. Терміни "лікування", "терапевтичне" та "терапевтично" слід тлумачити відповідно. У цьому описі, якщо не вказано інакше, термін "інгібітор" та "антагоніст" означають сполуку, яка будь-якими способами, частково або повністю, блокує шлях трансдукції, що призводить до продукування реакції лігандом. Термін "розлад", якщо не вказано інакше, означає будь-як стан та хворобу, асоційовані з активністю ванілоїдного рецептору. Немедичне застосування Крім застосування в терапевтичній медицині сполуки винаходу або їх солі, сольвати, або сольватовані солі також є корисними як фармакологічні засоби в розвитку та стандартизації in vitro та in vivo систем тесту для оцінки дії інгібіторів VR1 стосовно активності у лабораторних тварин, як-то котів, собак, кролів, мавп, щурів та мишей, як частини пошуку нових терапевтичних засобів. Приклади Винахід тепер слід ілюструвати наступними необмежувальними прикладами. дихлоретан дихлорметан диметиламінопіридин 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлорид O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N‟,N‟-тетраметилуроніум гексафлуорфосфат високоефективна рідинна хроматографія рідинна хроматографія мас-спектрометрія час утримання трифлуороцтова кислота 25 ТГФ ДМФ TMEDA EtOAc 96277 26 тетрагідрофуран диметилформамід тетраметилетилендіамін етилацетат Загальні способи Усі вихідні матеріали є продажу або описано 1 в літературі. Спектр Н ЯМР реєстрували на Brucker при 400 МГц. Мас-спектр реєстрували, застосовуючи йонізацію електророзпилюванням (РХ-МС; РХ.Водн. 2790, колонка ХТеrrа МС С8 2,5 мкм 2,1X30 мм, градієнт буферу H2O+0,1%TFA:CH3CN+0,04%TFA, MC: мікромас ZMD// амоній ацетатний буфер). Синтез інтермедіатів: 7-заміщені 1Нбензімідазол-1-іл-оцтові кислоти, 1) - 5) 1) (7-Нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота - цей синтез описано в WO2004/100865. 2) (7-Хлоро-1H-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота - цей синтез описано в WO2004/100865. 3) (6,7-Дифлуоро-1Н-бензімідазол-1іл)оцтова кислота а) Етанол, аміноетанол, b) Pd/C 10%, етанол, етилацетат с) 1 - мурашина кислота, 2 - 2N NH3 етанол d) TEMPO, NaCIO2, NaCIO, MeCN, 6,8 фосфатний буфер А 2-[(2,3-дифлуоро-6нітрофеніл)аміно]етанол: Розчин 1,2,3трифлуоро-4-нітро-бензолу (5,0 г, 28,2 ммоль) та етаноламіну (1,72 г, 28,2 ммоль) в 100 мл етанолу перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім - при 70 °С протягом 5 годин. Реакцію концентрували до сухого стану та очищали силікагелевою флеш-хроматографією, застосовуючи градієнт 80/20 - 20/80 гептану/етилацетату, що дало оранжеву тверду 1 речовину. Вихід (3,8 г, 62 %). Н ЯМР (400 МГц, -1 CDCI3) δ млн 1,67 (t, J=5,08 Гц, 1 Η) 3,77 - 3,83 (m, 2 Η) 3,88 - 3,94 (m, 2 Η) 6,51 (ddd, J=9,77, 8,59, 7,03 Гц, 1 Η) 8,02 (ddd, J=9,77, 5,66, 2,34 Гц, 1 Η) 8,21 (s, 1 Η) В 2-[(6-аміно-2,3дифлуорфеніл)аміно]етанол: До розчину 2-[(2,3дифлуоро-6-нітрофеніл)аміно]етанолу (3,8 г, 17,4 ммоль) в 70 мл етилацетату та 30 мл етанолу додавали 10 % Pd/C (380 мг). Реакція струшували під 50 фунт/кв.дюйм водню протягом 3 годин. Тиск періодично регулювали до 50 фунт/кв.дюйм. Реакцію фільтрували через целіт, промивали етанолом та концентрували. Отриманий матеріал застосовували без подальшого очищення в на1 -1 ступному етапі. Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн 3,17 - 3,27 (m, 2 Η) 3,68 - 3,78 (m, 2 Η) 6,38 (ddd, J=8,89, 4,69, 2,05 Гц, 1 Η) 6,61 - 6,70 (m, 1 Η) С 2-(6,7-дифлуоро-1H-бензімідазол-1іл)етанол: Розчин 2-[(6-аміно-2,3 дифлуорфеніл)аміно]етанолу в 100 мл мурашиної кислоти нагрівали при 100 °С протягом 2 годин. Реакцію концентрували до сухого стану, переносили у 100 мл 2 Ν ΝΗ3 в етанолі та перемішували протягом 2,5 год.. Реакцію концентрували та переносили в етилацетат. Отриманий осад збирали фільтруванням та промивали холодним етилацетатом. Маточну рідину концентрували та очищали силікагелевою флешхроматографіею, застосовуючи етилацетат/гептан. Комбінований вихід дорівнює 3,2 г або 93 % для двох етапів, базованих на 3,8 г 2-[(2,31 дифлуоро-6-нітро-феніл)аміно]етанолу. Н ЯМР -1 (400 МГц, CDCI3) δ млн 4,06 (dt, J=4,78, 0,98 Гц, 2 Η), 4,39 (t, J=4,78 Гц, 2 Η), 6,92 (ddd, J=11,03, 8,89, 7,42 Гц, 1 Η), 7,12 (ddd, J=8,89, 3,71, 1,27 Гц, 1 Η), 7,76 (s, 1 Η) D (6,7-дифлуоро-1H-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота. 2-(6,7-дифлуоро-1H-бензімідазол-1-іл)етанол (2,96 г, 15 ммоль) брали в 75 мл MeCN та натрій фосфатному буфері (56 мл, 0,67 М, рН 6,8), і суміш нагрівали до 42 °С. Додавали Tempo (165 мг, 1,05 моль), супроводжуваний одночасним додаванням краплями розчину NaCIO2 (3,38 г, 80 % чистота, 30 ммоль в 15 мл води) та розчину відбілювачу (350 мкл 6 % NaOCI в 7,5 мл води) протягом 1,5 годин. Через 48 год. додавали деякі кількості NaCIO2 та відбілювачу. Через 24 години додавали Tempo (165 мг, 1,05 моль) та реакцію перемішували протягом 72 год. Потемнілу реакцію залишали охолоджуватися до кімнатної температури, а потім краплями додавали 30 мл насиченого розчину Na2SO3 (екзотермічна). Реакція стає майже безбарвною при застосуванні 2 N 27 NaOH, піднімали рН до 9,2 та реакцію екстрагували 4 рази етилацетатом. Потім рН знижували до 3,8, застосовуючи 2 N НСІ, та розчин залишали стояти протягом 48 годин. Отримували 1,98 грамів білого кристалічного матеріалу. Маточну рідину зменшували до половини об'єму та залишали стояти. Далі збирали 260 мг. (Комбінований вихід 2,23 г, 70 %) 1 -1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн. 5,19 (s, 2 Η) 7,25 (ddd, J=11,62, 8,89, 7,62 Гц, 1 Η) 7,49 (ddd, J=8,94, 3,86, 1,07 Гц, 1 Η) 8,13 - 8,28 (m, 1 Η) 13,38 (s, 1 Η) 4) (7-Ціано-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота - цей синтез описано в WO2004/100865, Приклад 12. 5) (7-Ацетил-1Н-бензімідазол-1-іл)оцтова кислота A. 1-[1-(2-Гідроксиетил)-1H-бензімідазол-7іл]етанон. Розчин 1-(2-гідроксиетил)-1H-бензімідазол-7карбонітрилу (0,29 г, 1,5 ммоль) в сухому ТГФ (6,2 мл) охолоджували до -78 °С, та повільно додавали MeLi (5,8 мл, 9,3 ммоль). Після додавання реакційну суміш залишали нагріватися до температури зовнішнього середовища та витримували так протягом 30 хвил. Потім температуру знов знижували до -78 °С та повільно додавали воду (4 мл). Після нагрівання реакційну суміш підкисляли до рН 4 та нагрівали при 50 °С протягом 30 хвил. Розчинники видаляли під зниженим тиском, та осад розподіляли між етилацетатом та водн. NaHCO3. Органічний екстракт далі промивали водою та розсолом, сушили над Na2SO4 та концентрували. Отримане очищали на флеш-колонці з оксидом силіцію, застосовуючи етилацетат метанол як елюент. Вихід 0,25 г (80%). Розраховано для + С11Н12NО3 m/z: 204,23, знайдено 205,23 [М+Н] . 1 -1 Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ млн 2,67 (s, 3 Η) 3,51 (q, J=5,1 Гц, 2 Η) 4,41 (t, J=5,3 Гц, 2 Η) 4,77 (t, J=5,1 Гц, 1 Η) 7,29 (t, J=7,8 Гц, 1 Η) 7,78 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1 Η) 7,88 (dd, J=8,1, 1,0 Гц, 1 Η) 8,20 (s, 1 Η). B. Заголовна сполука: (7-ацетил-1Hбензімідазол-1-іл)оцтова кислота, отримували та виділяли як сіль триетиламонію згідно з процедурою, описаною для синтезу (7-ціано-1Нбензімідазол-1-іл)оцтової кислоти (частина D). Вихід 116 мг (30%). Розраховано для С11Н10N2О3 + 1 m/z: 218,21, знайдено 219,16 [М+Н] . Н ЯМР (400 -1 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1,02 (t, J=7,1 Гц, 9 Η) 2,56 (s, 3 Η) 2,68 - 2,77 (m, 6 Η) 4,91 (s, 2 Η) 7,24 (t, J=7,8 Гц, 1 Η) 7,70 (d, J=7,6 Гц, 1 Η) 7,81 - 7,85 (m, 1 Η) 8,16 (s, 1 Η). Синтези інтермедіатів: аміни, 6) - 16) 6) N-[(1S)-1-(4-гідроксифеніл)етил]-2-(7-нітро1Н-бензімідазол-1-іл)ацетамід Заголовну сполуку синтезували згідно із загальним способом синтезу цільових сполук (дивись нижче) із (7-нітро-1Н-бензімідазол-1іл)оцтової кислоти та 4-[(1S)-1-аміноетил]фенолу. 1 -1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 9,26 (s, 1 Η) 8,55 (d, J=8,03 Гц, 1 Η) 8,40 (s, 1 Η) 8,10 (d, J=8,03 Гц, 1 Η) 7,98 (d, J=7,53 Гц, 1 Η) 7,39 (t, J=8,03 Гц, 1 Η) 7,05 -7,15(m, 2 Η) 6,64-6,75 (m, 2 Η) 5,19 (s, 2 96277 28 Η) 4,71 - 4,83 (m, 1 Η) 1,32 (d, J=6,78 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 341 [М+Н] 7) 1-[6-(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3іл]етанамін A. 6-(2,2,2-трифлуоретокси)нікотинонітрил До 6-хлорнікотинонітрилу (0,30 г, 2,2 ммоль) додавали суміш 2,2,2-трифлуоретанолу (0,19 мл, 2,6 ммоль) та калій трет-бутоксиду (1М розчин в ТГФ, 2,5 мл, 2,5 ммоль) при 0-5°С. Отриману суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 1 години. Додавали воду (20 мл), а потім - екстракція етилацетатом (2  20 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом та концентрували у вакуумі, що дало 6-(2,2,21 трифлуоретокси)нікотинонітрил, 0,42 г (96%). Н -1 ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ млн 8,76 (d, J=2,26 Гц, 1 Η) 8,28 (dd, J=8,53, 2,26 Гц, 1 Η) 7,21 (d, J=8,78 Гц, 1 Η) 5,09 (q, J=8,95 Гц, 2 Η). B. До 6-(2,2,2трифлуоретокси)нікотинонітрилу (0,42 г, 2,1 ммоль) в ТГФ (4 мл) краплями додавали метилмагній бромід (3М в діетилетері, 1,4 мл, 4,2 ммоль) при -78°С. Реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 3-5 годин потім охолоджували до -78°С. Додавали метанол (10 мл), а потім - додавання натрій боргідриду (0,24 г, 6,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом ночі. Суміш розбавляли водою (20 мл), концентрували та екстрагували хлороформом (40 мл). Суміш фільтрували для полегшення розділення шарів. Органічну фазу відокремлювали та екстрагували хлоридною кислотою (5%, 20 мл). Водну фазу концентрували до сухого стану у вакуумі та двічі співвипарювали з ацетонітрилом, що дало заголовний продукт як сіль хлоридної кислоти (0,4 г, 75%). Це перетворювали у нейтральну форму 1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну екстракцією хлороформом із підлуженого (рН 8-9) водно1 -1 го розчину. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,13 (d, J=2,26 Гц, 1 Η) 7,81 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1 Η) 6,91 (d, J=8,28 Гц, 1 Η) 4,96 (q, J=9,29 Гц, 2 Η) 4,00 (q, J=6,53 Гц, 1 Η) 1,24 (d, J=6,53 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 221 [М+Н] 8) 1-[6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етанамін Заголовну сполуку синтезували згідно з 2етапною процедурою описаною для синтезу 1-[6(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну, виходячи з 6-хлорнікотинонітрил та 2флуоретанолу. 1 6-(2-флуоретокси)нікотинонітрил Н ЯМР -1 (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,70 (d, J=2,51 Гц, 1 Η) 8,18 (dd, J=8,66, 2,38 Гц, 1 Η) 7,07 (d, J=8,78 Гц, 1 Η) 4,49 - 4,88 (m, 4 Η). MC (ЕРІ) m/z: 167 [M+H] 1 1-[6-(2-флуоретокси)піридин-3-іл]етанамін Н -1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,08 (d, J=2,26 Гц, 1 Η) 7,74 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1 Η) 6,80 (d, J=8,53 Гц, 1 Η) 4,37 - 4,81 (m, 4 Η) 3,97 (q, J=6,53 Гц, 1 Η) 1,24 (d, J=6,53 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 185 [M+H] 9) 1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-3іл]етанамін 29 Заголовну сполуку синтезували згідно з 2етапною процедурою, описаною для синтезу 1-[6(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну, виходячи з 6-хлорнікотинонітрил та 2,2дифлуоретанолу. 1 6-(2,2-дифлуоретокси)нікотинонітрил: Н ЯМР -1 (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,73 (d, J=2,51 Гц, 1 Η) 8,23 (dd, J=8,78, 2,51 Гц, 1 Η) 7,14 (dd, J=8,66, 0,63 Гц, 1 Η) 6,23 - 6,62 (m, 1 Η) 4,58-4,74 (m, 2 Η) 1-[6-(2,2-дифлуоретокси)піридин-31 -1 іл]етанамін: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,11 (d, J=2,51 Гц, 1 Η) 7,77 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1 Η) 6,85 (d, J=8,53 Гц, 1 Η) 6,19 - 6,54 (m, 1 Η) 4,46 - 4,60 (m, 2 Η) 3,99 (q, J=6,53 Гц, 1 Η) 1,24 (d, J=6,53 Гц, 3 Η) МС (ЕРІ) m/z: 203 [M+H] 10) 1-[6-(2,2,3,3тетрафлуорпропокси)піридин-3-іл]етанамін Заголовну сполуку синтезували згідно з 2етапною процедурою, описаною для синтезу 1-[6(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанамін виходячи з 6-хлорнікотинонітрил та 2,2,3,3тетрафлуорпропан-1-олу. 6-(2,2,3,31 тетрафлуорпропокси)нікотинонітрил: Н ЯМР -1 (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,75 (d, J=2,26 Гц, 1 Η) 8,26 (dd, J=8,53, 2,26 Гц, 1 Η) 7,17 (d, J=8,78 Гц, 1 Η) 6,51 - 6,84 (m, 1 Η) 4,96 (t, J=14,18 Гц, 2 Η) 1-[6-(2,2,3,3-тетрафлуорпропокси)піридин-31 -1 іл]етанамін: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,12 (d, J=2,51 Гц, 1 Η) 7,80 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1 Η) 6,88 (d, J=8,53 Гц, 1 Η) 6,48 - 6,82 (m, 1 Η) 4,82 (t, J=14,30 Гц, 2 Η) 3,99 (q, J=6,61 Гц, 1 Η) 1,24 (d, J=6,78 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 253 [M+H] 11) 1-[6-(циклопентилокси)піридин-3іл]етанамін Заголовну сполуку синтезували згідно з 2етапною процедурою, описаною для синтезу 1-[6(2,2,2-трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну, виходячи з 6-хлорнікотинонітрилу та циклопентанолу. 1 6-(циклопентилокси)нікотинонітрил: Н ЯМР -1 (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 8,67 (d, 7=1,76 Гц, 1 Η) 8,11 (dd, J=8,78, 2,26 Гц, 1 Η) 6,93 (d, J=9,29 Гц, 1 Η) 5,37 - 5,48 (m, 1 Η) 1,84 - 2,05 (m, 2 Η) 1,51 - 1,81 (m, 6 Η). MC (ЕРІ) m/z: 189 [M+H] 1-[6-(циклопентилокси)піридин-3-іл]етанамін: 1 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн" 8,06 (d, J=2,51 Гц, 1 Η) 7,67 (dd, J=8,53, 2,51 Гц, 1 Η) 6,67 (d, J=8,53 Гц, 1 Η) 5,27 - 5,36 (m, 1 Η) 3,95 (q, J=6,53 Гц, 1 Η) 1,85 - 2,00 (m, 2 Η) 1,53 - 1,77 (m, 6 Η) 1,23 (d, J=6,78 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 207 [M+H] 12) 1-[4-(2,2,2трифлуоретокси)феніл]етанамін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну, етап В, виходячи з 4-(2,2,21 трифлуоретокси)бензонітрилу. Н ЯМР (400 МГц, -1 ДМСО-d6) δ млн 7,28 - 7,34 (m, 2 Η) 6,94 - 7,00 (m, 2 Η) 4,70 (q, J=8,78 Гц, 2 Η) 3,95 (q, J=6,53 Гц, 1 Η) 1,21 (d, J=6,78 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 220 [M+H] 96277 30 14) 1-[4-[(1-Метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етанамін A. 4-[(1-Метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)бензонітрил Суміш 4-гідрокси-N-метилпіперидину (133 мг, 1,15 ммоль) та калій трет-бутоксиду (150 мг, 1,27 ммоль) в тетрагідрофурані (2,5 мл) перемішували під азотом протягом 10 хвил. Додавали 4флуоро-3-(трифлуорметил)бензонітрил (218 мг, 1,15 ммоль), та реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, та осад розподіляли між 1 Μ розчином NaOH та етилацетатом. Органічний шар сушили (Na2SO4) та випарювали. Осад очищали хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: СНСІ3/МеОН/конц. NH3, 95:5:0,5) що дало 0,18 г (54% вихід) чистого продукту як безбарвної твердої речовини. МС 1 (ХІАТ) m/z 285 [М+Н]. Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-1 D6) δ млн 1,67-1,74 (m, 2 Η), 1,89-1,95 (m, 2 Η), 2,16 (s, 3 Η), 2,26-2,31 (m, 2 Η), 2,44-2,48 (m, 2 Η), 4,78-4,82 (m, 1 Η), 7,51 (d, J = 8,8 Гц, 1 Η), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1 Η), 8,14 (d, J = 2,0 Гц, 1 Η). B. Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 1-[6-(2,2,2трифлуоретокси)піридин-3-іл]етанаміну, етап В, виходячи з 4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)бензонітрилу. Вихід 49 мг, 62% (олія) після хроматографії на колонці з силікагелем (елюент: СНСІ3/МеОН/конц.NН3, 80:20:1). МС 1 (ХІАТ) m/z 303 [М+Н]. Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-1 D6) δ млн 1,23 (d, J = 6,5 Гц, 3 Η), 1,64-1,72 (m, 2 Η), 1,86-1,92 (m, 2 Η), 2,17 (s, 3 Η), 2,21-2,27 (m, 2 Η), 2,47-2,55 (m, частково перекрито піками ДМСО, 2 Н), 3,97-4,02 (m, 1 Н), 4,55-4,60 (m, 1 Н), 7,21 (d, J = 8,9 Гц, 1 Η), 7,55 (dd, J = 8,7, 1,9 Гц, 1 Η), 7,60 (d, J = 2,0 Гц, 1 Η). 15) 1-[4-{[(2S)-2-Метоксипропіл]окси}-3(трифлуорметил)феніл]етанамін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 1-[4-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]-3(трифлуорметил)феніл]етанаміну, розділ А та В, виходячи з 4-флуоро-3(трифлуорметил)бензонітрилу та (S)-(+)-2метоксипропанолу. Вихід 39 мг, 30% (олія) після хроматографії на колонці з силікагелем (елюент: СНСІ3/МеОН/конц.ГМН3, 92:8:0,5). МС (ХІАТ) m/z 1 -1 278 [М+Н]. Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-D6) δ млн 1,18 (d, J = 6,5 Гц, 3 Η), 1,22 (d, J = 6,5 Гц, 3 Η), 3,32 (s, пік перекрито водою, 3 Н), 3,62-3,68 (m, 1 Н), 3,98-4,08 (m, 3 Н), 7,18 (d, J = 8,5 Гц, 1 Η), 7,55-7,58 (m, 1 Η), 7,60-7,61 (m, 1 Η). 16) 1 -(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етанамін Α. трет-бутил [1-(4гідроксифеніл)етил]кабамат До 1-(4-гідроксифеніл)етанаміну (0,96 г, 7,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали триетиламін (2,9 мл, 21 ммоль), а потім додавали ди-трет-бутил гідрокарбонат (1,8 г, 8,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) протягом 5 хвилин. Отриману суміш перемішували протягом 15 годин, леткі видаляли під зниженим тиском та осад очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи градієнт 31 гептанів : етилацетату 9:1 - 1:1, що дало 1,1 г трет-бутил [1-(4-гідроксифеніл)етил]кабамату (64 1 -1 %) Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 9,18 (s, 1 Η) 7,18 (d, J=7J8 Гц, 1 Η) 7,03-7,11 (m, J=8,41 Гц, 2 Η) 6,63 - 6,72 (m, 2 Η) 4,45 - 4,56 (m, 1 Η) 1,35 (s, 9 Η) 1,25 (d, J=7,03 Гц, 3 Η) МС (ЕРІ) m/z: 238 [М+Н] B. трет-бутил [1-(4-{[(25)-2метоксипропіл]окси}феніл)етил]кабамат До трет-бутил [1-(4гідроксифеніл)етил]кабамату (0,31 г, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали (s)-(+)-2-метоксипропанол (0,14 г, 1,5 ммоль), трифенілфосфін (0,36 г, 1,4 ммоль) та діізопропілазогідрокарбоксилат (0,27 мл, 1,4 ммоль); отриману реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 21 годин. Леткі видаляли під зниженим тиском та осад очищали на силікагелевій колонці для хроматографії, застосовуючи гептани : етилацетат 4:1 що дало 0,29 г mpem-бутил [1-(4{[(2S)-2-метоксипропіл]окси}феніл)етил]кабамату 1 -1 (74 %). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 7,29 (d, J=8,28 Гц, 1 Η) 7,15 - 7,21 (m, J=8,78 Гц, 2 Η) 6,84 - 6,89 (m, J=8,53 Гц, 2 Η) 4,50 - 4,60 (m, 1 Η) 3,84 - 3,93 (m, 2 Η) 3,59 - 3,68 (m, 1 Η) 3,30 (s, 3 Η) 1,35 (s, 9 Η) 1,26 (d, J=7,03 Гц, 3 Η) 1,15 (d, J=6,53 Гц, 3 Η). МС (ЕРІ) m/z: 310 [М+Н] C. 1-(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етанамін трет-Бутил [1-(4-{[(2S)-2метоксипропіл]окси}феніл)етил]кабамат (0,29 г, 0,94 ммоль) обробляли трифлуороцтовою кислотою (2 мл) в дихлорметані (18 мл) протягом 25 хвилин, леткі видаляли під зниженим тиском та осад очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи дихлорметан : метанол : триетиламін 98:1:1, що дало заголовну сполуку з 1 виходом 0,12 г (59 %). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-1 сd6) δ млн 8,14 (s, 2 Η) 7,34 - 7,41 (m, J=8,78 Гц, 2 Η) 6,97 - 7,03 (m, 2 Η) 4,35 (q, J=6,78 Гц, 1 Η) 3,93 (d, J=5,02 Гц, 2 Η) 3,60 - 3,70 (m, 1 Η) 3,30 (s, 3 Η) 2,96 (q, J=7,11 Гц, 1 Η) 1,45 (d, J=6J8 Гц, 3 Η) 1,16 (d, J=6,27 Гц, 3 Н) Синтези інтермедіатів: аміни, 19) - 20) 19) [(5-трет-бутил-2-тієніл)етил]амін. 1-(5-трет-бутил-2-тієніл)етанон (410 мг, 2,2 ммоль) та Ті(ОіРr)4 (128 мг, 4,5 ммоль) перемішували протягом ночі в 2 Ν ΝΗ3 в етанолі (5,5 мл, 11 ммоль). До цієї пасти додавали NaBH4 (124 мг, 3,3 ммоль) та перемішування продовжували протягом наступних 24 год.. Потім реакцію розбавляли NH4OH та перемішували протягом 1 години. Суміш фільтрували через целіт та промивали етилацетатом. Додавали воду та етилацетат, і органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували три рази етилацетатом та комбіновану органіку промивали 1 N НСІ. Водну фазу відокремлювали та промивали етилацетатом, підлужували 1 N NaOH потім екстрагували три рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари потім сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували. Вихід 171 мг, 42 %. 96277 32 1 -1 Н ЯМР (400 МГц, CDCI3). δ млн 1,37 (s, 9 Η), 1,47 (d, J=6,64 Гц, 3 Η), 4,29 (q, J=6,64, 1 Η), 6,64 (d, J=3,52 Гц, 1 Η), 6,69 (dd, J=3,52, 0,59 Гц, 1 Η). 20 [1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етил]амін 1-(5-трет-бутилпіридин-2-іл)етанон (2,2 ммоль) та Ті(ОіРr)4 (128 мг, 4,5 ммоль) перемішували протягом ночі в 2 Ν ΝΗ3 в етанолі (5,5 мл, 11 ммоль). До цієї пасти додавали NaBH4 (124 мг, 3,3 ммоль) та перемішування продовжували протягом наступних 24 год. Реакцію потім розбавляли NH4OH та перемішували протягом 1 години. Суміш фільтрували через целіт та промивали етилацетатом. Додавали воду та етилацетат, та органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували три рази етилацетатом, та комбіновану органіку промивали 1 N НСІ. Водну фазу відокремлювали та промивали етилацетатом, підлужували 1 N NaOH потім екстрагували три рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари потім сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували. Синтези інтермедіатів: нікотинонітрили, 21) 24) а) (СН3)3СО3Н, AgNO3, H2SO3 (NH4)S2O4 21) 6-трет-бутилнікотинонітрил Триметилоцтову кислоту (144 моль, 5 екв.) та AgNO3 (3,76 ммоль, 0,13 екв.) додавали до суспензії 3-ціанопіридину (29 ммоль, 1 екв.) в 40 мл Н2О. Суміш перемішували протягом 20 хвил. потім додавали 60 мл 10 % розчину H2SO4. Реакцію далі перемішували протягом 20 хвил. потім нагрівали до 70°С. Додавали краплями водний розчин (NH4)2S2O8 (8,6 ммоль, 1,3 екв.) протягом 30 хвилин та нагрівання продовжували протягом 2 годин або до завершення згідно з ТШРХ. Після охолодження додавали 2 N NaOH в льоду, та реакцію екстрагували 3 рази етилацетатом, сушили над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Очищення зроблено на силікагелі етилацетатом/гексанами. 22) 6-трет-бутил-2-хлорнікотинонітрил Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 6-третбутилнікотинонітрилу, виходячи з 2хлорнікотинонітрилу (3,91 г, 28 ммоль), триметилоцтової кислоти (14,4 г, 141 ммоль), AgNO3 (0,622 г, 3,66 ммоль), (NH4)2S2O8 (8,36 г, 36,6 ммоль) та 50 мл 10 % H2SO4. Очищали звичай 33 ною фазовою хроматографією, застосовуючи 100 гептан до 95/5 гептану/етилацетату. (Вихід: 42 %, 1 -1 2,3 г). Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн 1,34 (s, 9 Η), 7,36 (d, J=8,20 Гц, 1 Η), 7,88 (d, J=8,20 Гц, 1 Η). 23) 6-трет-бутил-2-метоксинікотинонітрил Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 6-третбутилнікотинонітрилу, виходячи з 2метоксинікотинонітрилу (8,02 г, 5,98 ммоль), триметилоцтової кислоти (3,05 г, 39,9 ммоль), AgNO3 (0,13 г, 0,78 ммоль), (NH4)2S2O8 (1,78 г, 7,78 ммоль) та 6 мл 10 % H2SO4. Очищали звичайною фазовою хроматографією, застосовуючи 95/5 1 90/10 гептан/етилацетат. (Вихід: 80 мг, 7 %). Н -1 ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн 1,33 (s, 9 Η), 4,04 (s, 3 Η), 6,97 (d, J=7,81 Гц, 2 Η), 7,78 (d, J=7,81 Гц, 2 Η). Інтермедіат 23 також отримували інтермедіатом після мікрохвильового опромінення 22 (100 мг, 0,5 ммоль) у присутності K2СО3 (140 мг, 1,02 ммоль) в 1,5 мл МеОН при 160 °С протягом 30 хвил. (Вихід: 68 мг, 72 %) 24) 6-трет-бутил-4-метилнікотинонітрил Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 6-третбутилнікотинонітрилу, виходячи з 4метилнікотинонітрилу (0,5 г, 4,23 ммоль), триметилоцтової кислоти (2,2 г, 21,1 ммоль), AgNO3 (0,09 г, 0,55 ммоль), (NH4)2S2O8 (1,25 г, 5,5 ммоль) та 7,5 мл 10 % H2SO4. Очищали звичайною фазовою хроматографією, застосовуючи 95/5 - 90/10 гептан/етилацетат. (Вихід: 578 мг, 78 1 -1 %). Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн 1,36 (s, 9 Η), 2,53 (s, 3 Η), 7,28 (s, 1 Η), 8,72 (s, 1 Η). Синтези інтермедіатів: аміни, 25)-28) b) 1. 4 Μ MeMgBr 75/25 толуол/ТГФ, NaBH4 25) [1-(6-трет-бутилпіридин-3-іл)етил]амін Розчин MeMgBr 1,4 Μ 75/25 толуол/ТГФ (8,9 мл, 12,48 ммоль) додавали краплями протягом 5 хвил. до охолодженого льодом розчину 6-третбутилнікотинонітрилу (інтермедіат 21) (1 г, 6,24 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакцію перемішували протягом 6 год. та охолоджували в бані зі сухим льо a) HATU, DIPEA, NH3(г), ДМФ b) ціанур-хлорид с) (СН3)3СО3Н, AgNO3, H2SO3 (NH4)S2O4 d) 1. 4 Μ MeMgBr 75/25 толуол/ТГФ, NaBH4 96277 34 дом. Потім краплями додавали МеОН, а потім при ззбільшенні порції додавали NaBH4 (0,59 г, 15,9 ммоль). Реакцію перемішували протягом ночі, потім додавали воду та СН2СІ2, та отриману пасту фільтрували через целіт і промивали СН2СІ2. Реакцію концентрували для видалення органічних складових та екстрагували 3 рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари екстрагували 1 Η НСІ. Водний шар підлужували 28 % ΝΗ4ΟΗ та екстрагували 3 рази етилацетатом. Комбіновані органічні шари промивали розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували та концентру1 вали. (Вихід: 488 мг, 49 %). Н ЯМР (400 МГц, -1 CDCI3) δ млн 1,36 (s, 9 Η) 1,40 (d, J=6,60 Гц, 3 Η) 4,15 (q, J=6,60 Гц, 1 Η) 7,31 (d, J=8,20 Гц, 1 Η) 7,63 (dd, J=8,20, 2,34 Гц, 1 Η) 8,52 (d, J=2,34 Гц, 1 Η). 26) [1-(6-трет-бутил-2-хлорпіридин-3іл)етил]амін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу [1-(6-третбутилпіридин-3-іл)етил]аміну, виходячи з 6-третбутил-2-хлорнікотинонітрилу (інтермедіат 22) (2,0 г, 10,3 ммоль), MeMgBr (18 мл, 25,7 ммоль) та NaBH4 (970 мг, 25,7 ммоль). Отриманий матеріал застосовували сирим в наступному етапі сполу1 чення. (Вихід: 1,76 г, 79 %) Н ЯМР (400 МГц, -1 CDCI3) δ млн 1,34 (s, 9 Η) 1,39 (d, J=6,64 Гц, 3 Η) 4,47 (q, J=6,64 Гц, 1 Η) 7,26 (d, J=8,01 Гц, 1 Η) 7,78 (d, J=8,01 Гц, 1 Η). 27) [1-(6-трет-бутил-2-метоксипіридин-3іл)етил]амін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу [1-(6-третбутилпіридин-3-іл)етил]аміну, виходячи з 6-третбутил-2-метоксинікотинонітрилу (інтермедіат 23) (66 мг, 0,347 ммоль), MeMgBr 1,4 Μ 75/25 толуол/ТГФ (743 мкл, 1,04 ммоль) та NaBH4 (32,8 мг, 0,87 ммоль. Отриманий матеріал застосовували для отримання без подальшого очищення. 28) [1-(6-трет-бутил-4-метилпіридин-3іл)етил]амін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу [1-(6-третбутилпіридин-3-іл)етил]амінів, виходячи з 6-третбутил-4-метилнікотинонітрилу (інтермедіат 24) (250 мг, 1,43 ммоль), MeMgBr 1,4 Μ 75/25 толуол/ТГФ (2,55 мл, 3,58 ммоль) та NaBH4 (135 мг, 3,58 ммоль). Очищали звичайною фазовою хроматографією з 15-20 % МеОН/СН2СІ2. (Вихід 55 1 -1 мг, 20 %). Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ млн 1,34 (s, 9 Η) 1,42 (d, J=6,64 Гц, 3 Η) 2,35 (s, 3 Η) 4,34 (q, J=6,64 Гц, 1 Η) 7,07 (s, 1 Η) 8,60 (s, 1 Η). Синтези інтермедіатів: амінів, 29) - 32) 29) 2-метилнікотинамід До розчину 2-метилнікотинової кислоти (0,537 мг, 3,9 ммоль) в 20 мл ДМФ при 0 °С дода 35 вали HATU (1,56 г, 4,1 ммоль), а потім - краплями DIPEA (0,72 мл, 4,1 ммоль). Потім через розчин барботували NH3(г) протягом 15 хвилин. Реакцію залишали перемішуватися протягом ночі. Отриману пасту фільтрували та промивали холодним ДМФ та відкидали. Маточну рідину концентрували та очищали звичайною фазовою хроматографією, застосовуючи СН2СІ2/7 Ν ΝΗ3 в МеОН: 93/7 як елюент. Вихід - біла тверда речовина (405 мг, 1 -1 76 %). Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ млн 1,34 (s, 9 Η), 1,36 (d, J=6,64 Гц, 3 Η), 2,56 (s, 3 Η), 4,32 - 4,40 (m, 1 Η), 7,15 - 7,19 (m, J=8,20 Гц, 1 Η), 7,68 (d, J=8,20 Гц, 1 Η) 30) 2-метил-нікотинонітрил Ціанурову кислоту (418 мг, 2,2 ммоль) додавали одною порцією до суспензії 2-метилнікотинаміду (інтермедіат 29) (613 мг, 4,5 ммоль) в 2,5 мл ДМФ, охолодженої в льоді. Реакцію перемішували протягом 2,5 годин, потім заливали у лід. Реакцію екстрагували етилацетатом поки органічний шар далі не накопичував продукт. Комбіновані органічні шари сушили над Na2SO4, фільтрували та концентрували. Очищали звичайною фазовою хроматографією, градієнт - етилацетат/гептан 0 - 50, потім - 50/50 ЕА/гептан. Вихід 1 (216 мг, 41 %). Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-1 D) δ млн 2,78 (s, 3 Η), 7,25 (dd, J=7,71, 4,98 Гц, 1 Η), 7,89 (dd, J=7,81, 1,56 Гц, 1 Η), 8,68 (s, 1 Η) 31) 6-трет-бутил-2-метилнікотинонітрил Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 6-третбутилнікотинонітрилу, виходячи з 2-метилнікотинонітрилу (інтермедіат 30) (216 мг, 1,7 ммоль), триметилоцтової кислоти (868 мг, 8,5 ммоль), AgNO3 (38,5 мг, 0,23 ммоль), (NH4)2S2O8 (504 мг, 2,2 ммоль) та 3,75 мл 10 % H2SO4. Очищення звичайною фазовою хроматографією, 100 % гептан - 90/10 гептан/ЕА дало вихід 240 мг суміші моно- та ди-т-бутилованих піридинів. Матеріал застосовано сирим в отриманні [1-(6-третбутил-2-метилпіридин-3-іл)етил]аміну (інтермедіат 32), нижче. 32) [1 -(6-трет-бутил-2-метилпіридин-3іл)етил]амін Заголовну сполуку синтезували згідно з процедурою, описаною для синтезу 6-mpemбутилнікотинонітрилу, виходячи з 6-трет-бутил-2метилнікотинонітрилу (інтермедіат 31) (100 мг, 96277 36 0,57 ммоль), застосовували сирим з вищенаведеного опису; MeMgBr 1,4 Μ 75/25 толуол/ТГФ (1,4 мл, 1,4 ммоль) та NaBH4 (55 мг, 1,4 ммоль). Очищали звичайною фазовою хроматографією з 1 20 % МеОН/СН2СІ2. (Вихід 31,5 мг, 29 %). Н ЯМР -1 (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-D) δ млн 1,34 (s, 9 Η), 1,36 (d, J=6,64 Гц, 3 Н), 2,56 (s, 3 Η), 4,32-4,40 (m, 1 Η), 7,15 - 7,19 (m, J=8,20 Гц, 1 Η), 7,68 (d, J=8,20 Гц, 1 Η). Синтез цільових сполук Загальний спосіб 1. До N-[(1S)-1-(4-гідроксифеніл)етил]-2-(7нітро-1Н-бензімідазол-1-іл)ацетаміду (0,25 г, 0,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали придатний, що є у продажу, спирт (0,88 ммоль) та трифенілфосфін (0,21 г, 0,80 ммоль), а потім додавали діізопропілазогідрокарбоксилат (160 мл, 0,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 18 годин, та леткі видаляли. Сирий продукт очищали, застосовуючи реверсно-фазову препаративну ВЕРХ. Загальний спосіб 2. До розчину 7-заміщеної (1H-бензімідазол-1іл)оцтової кислоти, отриманої як описано вище (0,14 ммоль), триетиламіну (0,04 мл, 0,28 ммоль) та придатного аміну (є у продажу або описаний в літературі або описаний вище, 0,15 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл) додавали О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N‟,N‟тетраметилуроніум гексафлуоро-фосфат (80 мг, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі зовнішнього середовища протягом 0,5 - 3 год. Суміш гасили метанолом, та леткі видаляли у вакуумі. В Прикладах 7-51 сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ на колонці ХТеrrа С8 (19x300 мм), застосовуючи градієнт 0,1 Μ водного амоній ацетату в ацетонітрилі як елюент. В Приклади 52-76, сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ на колонці Phenomenex, Synersi 4 μ Polar RP (або Gemini 5 μC18), застосовуючи градієнт 0,05 % водну трифлуороцтову кислоту та ацетонітрил як елюент (або водний амоній гідрокарбонат 10 мМ та ацетонітрил, залежно від найкращого рН для розділення). Сполуки в Таблиці 1 нижче синтезували згідно із загальним способом 1 37 96277 38 39 96277 Сполуки нижче в таблиці 2 синтезували згідно із загальним способом 2 40 41 96277 42 43 96277 44 45 96277 46 47 96277 48 49 96277 50 51 96277 52 53 96277 54 55 96277 56 57 96277 58 59 96277 60