Похідні піперидину як модулятори активності рецептора хемокіну

1. Сполука формули (I): C2 2 (19) 1 3 76148 4 NHC(O)(C1-4алкіл), NHS(O)2(C1-4алкіл), C(O)(C110. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 або 9, яка відрізняється тим, що R4 є заміщеним фенілом, а заміс4алкіл), CF3 або OCF3) або гетероцикліл (як варіант, заміщений галогеном, гідроксигрупою, нітрогники вибрані з визначених у п. 1. рупою, NH2, NH(C1-4алкіл), N(C1-4алкіл)2, S(O)2(C111. Спосіб приготування сполуки формули (I) за п.1, який включає: 4алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкіл), S(O)2N(C13 ціаногрупою, C1-4алкілом, C1а) коли R є гідрогеном, T є C(О), а Y є N, реакцію 4алкіл)2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкіл), сполуки формули (II) 4алкоксилом, C(О)N(C1-4алкіл)2, CO2H, CO2(C1-4алкіл), R2 R1 X NHC(O)(C1-4алкіл), NHS(O)2(C1-4алкіл), C(О)(C1(ІІ) N NH 4алкіл), CF3 або OCF3); 6 7 8 9 13 14 15 16 в іншому варіанті NR R , NR R , NR R , NR R , NR19R20 або N(C1-4алкіл)2 можуть незалежно утворюз ізоціанатом формули R4WN=C=O у присутності вати 4-7-членне гетероциклічне кільце, ацетидин, належного розчинника при належній температурі; піролідин, піперидин, азепін, 1,4-морфолін або 1,4b) коли T є C(O), W є S(O) 2, а Y є N, реакцію спопіперазин, останній, як варіант, заміщений C1луки формули (II) з сполукою формули (XXІІ): 4алкілом на дистальному нітрогені; O + R25, R18 i R24 - незалежно C1-6Cалкіл (як варіант, заN міщений галогеном, гідроксилом або C3O O O O 10циклоалкілом), CH2(C2-6алкеніл), фенілом (як ва(XXII) S ріант, заміщеним галогеном, гідроксигрупою, нітроN O R4 групою, NH2, NH(C1-4алкіл), N(C1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як H , було вказано вище для R6 i R7), S(O)2(C1-4алкіл), c) коли R3 є гідрогеном, T є S(O)2, W є C(О), а Y є S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкіл), S(O)2NC1-4алкіл)2 (ці N, реакцію сполуки формули (IX): алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кіO O льце, як для R6 i R7), ціаногрупою, C1-4алкілом, C1Cl C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкіл), 4алкоксилом, S (IX) N C(О)N(C1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуR4 O ватись, утворюючи кільце, як було вказано вище H для R6 i R7), CO2H, CO2(C1-4алкіл), NHC(O)(C1з сполукою формули (II) у присутності належної 4алкіл), NHS(O)2(C1-4алкіл), C(О)(C1-4алкіл), CF3 або основи, у належному розчиннику при належній OCF3) або гетероцикліл (як варіант, заміщений температурі; галогеном, гідроксигрупою, нітрогрупою, NH2, d) коли R3 є гідрогеном, T є S(O)2, W є C(O), а Y є NH(C1-4алкіл), N(C1-4алкіл)2 (ці алкільні групи мо6 N, реакцію сполуки формули (XVІІІ): жуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як для R i R7), S(O)2(C1-4алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкіл), S(O)2N(C1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як було вказано вище для R6 i R7), ціаногрупою, C1-4алкілом, C1C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкіл), 4алкоксилом, C(O)N(C1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як було вказано вище для R6 i R7), CО2H, CО2(C1-4алкіл), NHC(O)(C14алкіл), NHS(O)2(C1-4алкіл), C(O)(C1-4алкіл), CF3 або OCF3); або її N-оксид або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X є О. 3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що R1 є фенілом, заміщеним одним або більше флуорами, хлорами, С1-4алкілами або С14алкоксилами. 4. Сполука за пп. 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що одна з T i W є C(O), а інша - S(O)2. 5. Сполука за пп. 1, 2, 3 або 4, яка відрізняється тим, що T є C(O). 6. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4 або 5, яка відрізняється тим, що T є S(О)2. 7. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, яка відрізняється тим, що Y є N. 8. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7, яка відрізняється тим, що R2 є гідрогеном або метилом. 9. Сполука за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 7 або 8, яка відрізняється тим, що R3 є гідрогеном. R2 R1 X O N N NH2 S (XVIII) O з ацилгалогенідом R4COHal у присутності основи, у належному розчиннику при кімнатній температурі; е) коли R3 є гідрогеном, T є S(O)2, W є C(O), а Y є N, реакцію сполуки формули (XIX): R2 R1 X O N N S NH2 (XVIII) O з ацилгалогенідом R4COHal у присутності основи у належному розчиннику, наприклад, при кімнатній температурі; з подальшим видаленням захисту з утвореного карбамату; f) коли обидві T i W є S(O)2, а Y є N, реакцію сполуки формули (X): R2 O R1 X (X) N N S Cl O з сульфонамідом R4S(O)2NHR3 у присутності основи, у належному розчиннику; g) коли обидві T i W є S(O)2, а Y є N, реакцію сполуки формули (XVІІІ) з сульфонілхлоридом R4SО2CІ у присутності основи, у належному розчиннику; 5 76148 6 h) коли T є C(O), W є S(O)2, а Y є CR5, спочатку гідлуки формули (І) або її фармацевтично прийнятроліз сполуки формули (XI): ної солі, сольвату або сольвату солі за п. 1. R2 16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є R6 однією з сполук: R1 X (XI) N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N CO2 ЕСТЕР іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; , N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'де естер, бажано, є С1-6алкільною групою, і реакцію іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; 4 3 одержаного продукту з R S(О)2NHR у присутності 4-хлор-N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'належного зв'язуючого агента, у належному розбіпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; чиннику; 2-хлор-N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'5 і) коли обидві T i W є C(O), а Y є CR або N, підігрібіпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; вання сполуки формули (XІV): N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'-біпіперидинj-1'3 2 R R іл]карбоніл]-4-флуорбензолсульфонамід; R1 N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'X NH (XIV) іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N Y N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'O іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; 4 4 у присутності R C(OR')2N(CH3)2 або R C(OR')3, де 4-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'R' є метилом або етилом, або (OR')3 є біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; (OCH2)3CCH3; 2-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'j) коли T є S(O)2, W є C(O), а Y - CR5, приєднання біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; сполуки формули (XV): N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'3 2 R R іл]карбоніл]-4-флуорбензолсульфонамід; R1 N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'O X NH (XV) іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; N S N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'O R5 іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'до кислоти R4CO2H у присутності належного з'єдбіпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2нуючого агента, у належному розчиннику; метилбензолсульфонамід; k) коли обидві T i W є S(O)2, i Y є CH, приєднання N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'сполуки формули (XV): іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; R3 R2 2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'R1 O X NH біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; (XV) N S 4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'O біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; R5 N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]4 до сульфонілхлориду R S(O)2CІ у присутності ос1'-іл]карбоніл]-4-флуорбензолсульфонамід; нови i розчинника; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]3 l) коли R не є гідрогеном, алкілування сполуки 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 3 формули (І), де R є гідрогеном, з придатним алкіN-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]луючим агентом у присутності належної основи, у 1'-іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; належному розчиннику, або N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]5 5 m) Y є CR , а R не є гідрогеном, приготування з 1'-іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; сполуки формули (I), у якій Y є CH, реакцією діані2-хлор-N-[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-[1,43 3 ону (R - H) або моноаніону (R - алкіл) (утвореного біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; належною основою) з алкілуючим агентом, у належ4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'ному розчиннику. біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 12. Фармацевтична композиція, що включає споN-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'луку формули (І) або її фармацевтично прийнятну біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4сіль або сольват і фармацевтично прийнятний флуорбензолсульфонамід; ад'ювант, розріджувач або носій. N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]13. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацев1’-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; тично прийнятна сіль або сольват, призначена для N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'-біпіперидин]використання у терапії. 1'-іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 14. Використання сполуки формули (І) за п. 1 або її N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'фармацевтично прийнятної солі або сольвату для біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4виготовлення медикаменту, призначеного для вифлуорбензолсульфонамід; користання у терапії. N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'-біпіперидин]15. Спосіб лікування хворобливого стану, медіа1'-іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; тором якого є хемокін, у ссавця, що страждає від 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'цієї хвороби або ризикує захворіти нею, який біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; включає введення ссавцю, що потребує такого 2-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'лікування, терапевтично ефективної кількості спобіпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 7 76148 8 N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3іл]карбоніл]-5-(диметиламіно)-1трифлуорметилбензолсульфонамід; нафталінсульфонамід; 3-ціано-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2-нафталінсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-бензолметансульфонамід; іл]карбоніл]-2,4-диметил-5-тіазолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-метансульфонамід; іл]карбоніл]-2-(1-піперидиніл)-3N-[[4-(4-хлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'піридинсульфонамід; іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; 5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(4-хлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 5-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]4-хлор-N-[[4-(4-хлор-3-метилфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід;. N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]тетрагідрo-3-тіофенсульфонамід; 1,1іл]карбоніл-N,4-диметилбензолсульфонамід; діоксид N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)метил][1,4'-біпіперидин]4,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)метил][1,4'4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]-2,5-диметилбензолсульфонамід; N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)аміно][1,4'-біпіперидин]-1'4-n-бутил-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]2,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3-тіофенсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-n-бутокси-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-23-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин](трифлуорметокси)бензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]іл]карбоніл]-1-метил-1H-імідазол-4-сульфонамід; 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 5-аміно-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]3,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]-1,3,4-тіадіазол-2-сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]3-ціано-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2-(4-морфолініл)-3-піридинсульфонамід; іл]карбоніл]-2,5-диметоксибензолсульфонамід; 6-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3-піридинсульфонамід; іл]карбоніл]-3,4-диметоксибензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-4-(1,1іл]карбоніл]-4-(3,3-диметил-2-оксо-1диметилетил)бензолсульфонамід; ацетидиніл)бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-5-метил-2-піридинсульфонамід; іл]карбоніл]-4-(4,5-дигідрo-3-метил-5-оксо-1HN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'піразол-1-іл)бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,5-дифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-3-(4,5-дигідрo-3-метил-5-оксо-1Hіл]карбоніл]-4піразол-1-іл)бензолсульфонамід; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-4-гідроксибензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,4,5-трифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[l)4'-біпіперидин]іл]карбоніл]-3-(трифлуорметил)бензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]-2,4-дифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]-2,5-дифлуорбензолсульфонамід; метиловий естер 4-[[[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'3-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]біпіперидин]-1'-іл]1'-іл]карбоніл]-5-флуор-2-метилбензолсульфонамід; карбоніл]аміно]сульфоніл]бензoйної кислоти; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]2-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]1'-іл]карбоніл]-4-флуорбензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'N-[5-[[[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]аміно]сульфоніл]-1,3,4-тіадіaзол-2N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'іл]ацетамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4метилбензолсульфонамід; 9 76148 10 2-хлор-N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-(диметиламіно)бензолсульфонамід; N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2-метокси-бензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; 3,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4метил 2-[[[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]аміно]N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'сульфоніл]бензoат; іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; 2-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]2-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]4-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 4,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-{[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2,5-диметилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 2,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]2-хлор-N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'1'-іл]карбоніл]-3-тіофенсульфонамід; іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1іл]карбоніл]-2іл]карбоніл]бензолсульфонамід; (трифлуорометокси)бензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'1'-іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-42-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'(трифлуорометокси)бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]бензолсульфонамід; 5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'1'-іл]карбоніл]-2,4-дифлуорбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-2,-5-дифлуорбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-23-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-5-флуор-2-метилбензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,6-диметилбензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2-пропансульфонамід; N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензoїл)-[1,4'іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)-[1,4'1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]N-(4-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоїл)-[1,4'іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[4біпіперидин-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; (диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'сульфонамід; іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-етилбензоїл)-[1,4'N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-сульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксибензоїл)-[1,4'N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-сульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метоксибензоїл)-[1,4'N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-сульфонамід; іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-(2-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'3-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]біпіперидин]-1'-сульфонамід; 1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-4-метокси-бензолсульфонамід; сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'іл]карбоніл]-2,4,5-трифлуорбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)-[1,4'іл]карбоніл]-2,5-дифлуорбензолсульфонамід; біпіперидин]-1-сульфонамід; 11 76148 12 N-(4-хлорбензоїл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'N-бензоїл-4-(2,4-дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]біпіперидин]-1'-сульфонамід; 1'-сульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4-метилбензоїл)-[1,4'N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[44-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)-[1,4'(диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-сульфонамід; сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[34-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4-етилбензоїл)-[1,4'(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-сульфонамід; сульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2-метоксибензоїл)4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[3[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; (метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4-метоксибензоїл)сульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(2-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'N-(2-хлорбензоїл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(4-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[3біпіперидин]-1'-сульфонамід; (метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'N-(4-хлорбензоїл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-ціанобензoїл)-[1,4'4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксибензoїл)-[1,4'біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метоксибензоїл)-[1,4’[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(4-хлорбензоїл)-4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоїл)-[1,4'[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(44-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(1,2-дигідрo-1-оксо-4метилбензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; ізохінолініл)карбоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-[4сульфонамід; (диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'N-(циклогексилкарбоніл)-4-(3,4-дихлорфенокси)сульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4-етилбензоїл)4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метил-1-оксопропіл)[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(24-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-фенілацетил)-[1,4'метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; іл]карбоніл]-2-пропансульфонамід; N-(2-хлорбензоїл)-4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-44-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-[3метилбензолсульфонамід; (метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-N,4N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси-)-[1,4'диметилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)піперидиніл]циклогексил][1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; карбоніл]бензолсульфонамід; N-(4-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-44-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4метилбензолсульфонамід; метилбензоїл)-[1,4-біпіперидин]-1'-сульфонамід;. транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-[4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2(диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'метилбензолсульфонамід; сульфонамід; транс 3-бром-N[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4-етилбензоїл)піпериди[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(2транс 4-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піпериди4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; транс 3,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1N-(2-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)піпериди[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-[3транс 3-ціано-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'піперидисульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5N-бензоїл-4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-[1,4'диметоксибензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 13 76148 14 транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс 4-n-бутокси-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3,4піперидидиметоксибензолсульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-(3,3піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2диметил-2-оксо-1-ацетидиніл)бензолсульфонамід; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-(4,5-дигідрoпіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-1-метил-1H3-метил-5-оксо-1H-піразол-1імідазол-4-сульфонамід;. іл)бензолсульфонамід; транс 5-аміно-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-1,3,4-тіадіазолпіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3-(4,5-дигідрo-32-сульфонамід; метил-5-оксо-1H-піразол-1-іл)бензолсульфонамід; транс 4-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-гідрокситіофенсульфонамід; бензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2-(4-морфолініл)піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-33-піридинсульфонамід; (трифлуорметил)бензолсульфонамід; транс 6-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3піперидипіридинсульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1метиловий естер транс 2-[[[[4-[4-(3,4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-(1,1дихлорфенокси)-1диметилетил)бензолсульфонамід; піперидитранс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1ніл]циклогексил]карбоніл]аміно]сульфоніл]бензойної піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-5-метил-2кислоти; піридинсульфонамід; транс 2-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидипіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; транс N-[5-[[[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]аміно]сульфоніл]піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-41,3,4-тіадіaзол-2-іл]-ацетамід; (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-5-(диметиламіно)піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,4,51-нафталінсульфонамід; трифлуорбензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс 5-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,4нафталінсульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,4-диметил-5піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5тіазолосульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс 3-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2-1-піперидиніл)піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-5-флуор-23-піридинсульфонамід; метилбензолсульфонамід; транс 5-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2тіофенсульфонамід; метилбензолсульфонамід; транс 5-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2тіофенсульфонамід; метоксибензолсульфонамід; транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]тетрагідрo-3піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,6тіофенсульфонамід, 1,1-діоксид; диметилбензолсульфонамід; транс 4,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4тіофенсульфонамід; метилбензолсульфонамід; транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5піперидидиметилбензолсульфонамід; ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; транс 4-n-бутил-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1транс N-[[4[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидипіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4ніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; (диметиламіно)бензолсульфонамід; транс 2,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метилбензоїл)-[1,4'піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3біпіперидин]-1'-карбоксамід; тіофенсульфонамід; 15 76148 16 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоїл)-[1,4'[4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(фенілсульфоніл)-1,4'біпіперидин]-1'-карбоксамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-хлорбензоїл)-[1,4'транс N-бензоїл-4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1біпіперидин]-1'-карбоксамід; піперидиніл]циклогексансульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-бензоїл-[1,4'-біпіперидин]транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-11'-карбоксамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]бензамід або 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(4транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1метилфеніл)сульфоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'піперидисульфонамід; ніл]циклогексил]сульфоніл]бензолсульфонамід. 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[[4-(1,1диметилетил)феніл]сульфоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'сульфонамід; Винахід стосується похідних піперидину, що мають фармацевтичну активність, способів приготування таких похідних, фармацевтичних композицій, що включають такі похідні, і використання таких похідних як активних терапевтичних агентів. Фармацевтично активні похідні піперидину описано у WO99/38514, WO99/04794 і WOOO/35877. Хемокіни є хемотаксичними цитокінами, що вивільняються різними клітинами для залучення макрофагів, Т-клітин, еозинофілів, базофілів і нейрофілів до місць запалення, і також впливають на дозрівання клітин імунної системи. Хемокіни грають важливу роль у імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включаючи астму і алергічні захворювання, а також аутоімунні патології, наприклад, ревматоїдний артрит і атеросклероз. Ці малі секреторні молекули утворюють надродину протеїнів з 8-14 kDa, що характеризуються збереженою чотирицистеїновою структурою. Хемокінна надродина може бути розділена на дві головні групи, що мають характерні малюнки структури, а саме, родини Cys-X-Cys (C-X-C, або а) і Cys-Cys (С-С, або ). Їх можна розпізнати за єдиною амінокислотною вставкою між ΝΗпроксимальною парою цистеїнових залишків і схожістю послідовностей. The С-Х-С-хемокіни включають декілька потужних хемоатрактантів і активаторів таких нейрофілів, як інтерлейкін-8 (IL-8) і нейрофілоактивуючий пептид 2 (NAP-2). The С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейрофілів, як хемотаксичні моноцитові протеїни 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), RANTES (Регульовані при Активування, Нормальні Т-експресовані і Секреторні), еотаксин і запальні протеїни l і 1 (ΜΙΡ1 і МІР-1 ) макрофага. Дослідження показали, що медіаторами дії хемокінінів є підродини приєднаних через Gпротеїн рецепторів, серед яких є рецептор, позначений CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10,.CXCR1, CXCR2, CXCR3 і CXCR4. Ці рецептори є хорошими об'єктами для створення ліків, оскільки агент, що модулює ці рецептори, може бути використаний для лікування згаданих вище розладів і захворювань. Гістамін є основним амін-2-(4-імідазоліл) етиламіном, і утворюється з гістидину гістидиновою декарбоксилазою. Його знаходять у більшості тканин тіла, але у великих концентраціях він знаходиться у легенях, шкірі і шлунковокишковому тракті. На клітинному рівні запальні клітини, наприклад, мастоцити і базофіли накопичують значні кількості гістаміну. Виявлено, що дегрануляція мастоцитів і базофілів з подальшим вивільненням гістаміну є головним механізмом клінічних проявів процесу алергії. Гістамін діє на специфічні гістамінові приєднані через G-протеїн рецептори, яких існують три типи - Н1, Н2 і Н3. Антагоністи гістаміну Н1 утворюють найбільший клас медикаментів, що використовуються для лікування алергічних розладів, зокрема, риніту і кропивниці. Антагоністи Н1 використовуються для контролю алергічної реакції, наприклад, через блокування дії гістамін на капіляри венульних гладких м'язів, яке викликає зниження проникності судин, ексудації і набряку. Ці антагоністи також блокують дію гістаміну на рецептор Н1 на волокна ноцицептивного нерва стипу, що призводить до зменшення сверблячки і чхання. Відомо, що вірусні інфекції викликають запалення легенів. Було показано експериментально, що звичайна застуда підвищує виділення еотаксину з слизом у проходах для повітря. Введення еотаксину у ніс може імітувати деякі ознаки і симптоми звичайної нежиті, [див., Greiff L еt al Allergy (1999) 54(1') 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] і Kawaguchi Μ et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]] Об'єктом винаходу є сполука формули (І): де: Τ - С(О) або S(O)2; W - С(О) або S(O)2; X -СН2, О або NH; Υ - CR5 або Ν; R1 - як варіант, заміщений арил або, як варіант, заміщений гетероцикліл; R2 - гідроген або С1-6алкіл; 17 76148 18 R3 - гідроген або, як варіант, заміщений С1алкіл) C(O)N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть 4 з'єднуватись, утворюючи кільце, як було вказано 6алкіл; 4 R - алкіл, циклоалкіл, як варіант, заміщений вище для R6 i R7 вище), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), арил, як варіант, заміщений аралкіл або як варіNHC(O)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1ант, заміщений гетероцикліл; 4алкіл), CF або OCF3) або гетероцикліл (як варіант, 5 R - гідроген або С1-6алкіл; заміщений галогеном, гідроксигрупою, нітрогруде зазначені арильні і гетероциклільні компопою, NH2, NН(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні ненти, як варіант, заміщені: галогеном, ціаногругрупи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як пою, нітрогрупою, гідроксигрупою, оксогрупою, для R61 R7), S(O)2(C1-6CM алкіл), S(O)2NH2, 25 6 7 8 9 10 11 S(O)PR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , S(O)2NH(С1-4алкіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні NR12C(O)NR13R14, S(O)2NR15R16, NR17S(O)2R18, групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як C(O)NR19R20, C(O)R21, CO2R22, NR23CO2R24, С1було вказано вище для R61 R7), ціаногрупою, С1алкілом, CF3, С1-6алкоксиС1-6алкілом, алкокси, 6 4алкілом, С1-4алкоксилом, C(O)NH2, С(О)NН(С1OCF3, С1-6алкоксиС1-6алкоксилом (бажано без 4алкіл), С(О)N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть утворення С1-6ацеталю), С1-6алкілтіогрупою, С2з'єднуватись, утворюючи кільце, як було вказано вище для R6 i R7), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), 6алкенілом, С2-6алкінілом, С3-10циклоалкілом (як варіант, заміщеним С1-6алкілом або оксогрупою), NHC(O)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1метилендіоксилом, дифлуорметилендіоксилом, 4алкіл), CF3 або OCF3), фенілом, фенілС1-4алкілом, феноксилом, фенілтіоабо i N-оксид або й фармацевтично прийнятні групою, фенілС1-4алкоксилом, гетероарилом, гетесолі або сольвати. роарилС1-4алкілом, гетероарилоксилом або гетеДеякі сполуки винаходу можуть існувати у різроарилС1-4алкоксилом; де будь-який з них ізомерних формах (наприклад як наприклад, безпосередньо зазначених фенільних і гетероариенантюмери, діастереомери, геометричні ізомери льних компонентів, як варіант, заміщено галогеабо таутомери). Винахід включає всі такі ізомери i ном, гідроксигрупою, нітрогрупою, S(O)q(С1-4алкіл), їх суміші у всіх пропорціях. S(O)2NH2, ціаногрупою, С1-4алкілом, С1Придатними можуть бути кислотно-адитивні солі, наприклад, гідрохлорид, ди-гідрохлорид, гід4алкоксилом, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкіл), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), NHС(О)(С1-4алкіл), NНS(6)2(С1робромід, фосфат, сульфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат цитрат, оксалат, метансульфонат 4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3; p і q незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; або р-толуолсульфонат Такими солями можуть R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, бути також солі металів, наприклад, лужних, наR17, R19, R20, R21, R22, i R23 - незалежно гідроген, С1приклад, натрієва сіль. Сполуки винаходу можуть існувати як сольва6алкіл (як варіант, заміщений галогеном, гідрокси або С3-10циклоалкілом), СН2(С2-6алкеніл), феніл (як ти (наприклад, гідрати) ι винахід включає всі такі варіант, заміщений галогеном, гідроксигрупою, сольвати. нітрогрупою, NH2, NН(С1-4алкіл), N(C1-6M алкіл)2, Галоген включає флуор, хлор, бром ι іод. S(O)2(C1-6CM алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-6CM алАлкільні групи і компоненти (включаючи алкоккіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2, ціаногрупою, С1-4алкілом, сильні) є лінійними або розгалуженими ι включаС1-4алкоксилом, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкілом), ють, наприклад, метил, етил, n-пропіл, 1СО2Н, СО2(С1-4алкіл), NНС(О)(С1-4алкіл), метилетил або 1,1-диметилетил. NНS(О)2(С1-1алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3) Алкеніл є, наприклад, вінілом або алкілом. або гетероцикліл (як варіант заміщений галогеном, Алкініл є, наприклад, пропаргілом. гідроксигрупою, нітрогрупою, NH2, NH(С1-4алкіл) Циклоалкіл є моно-, бі- або трициклічним і є, N(C1-4алкіл)2, S(О)2(С1-4алкіл), S(O)2NH2, наприклад, циклопропілом, циклопентилом, циклоS(O)2NH(С1-4алкіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2, ціаногругексилом, норборнілом або камфорилом Циклоалпою, С1-4алкілом, С1-4алкоксилом, C(O)NH2, кільне кільце є, як варіант, злитим з бензольним C(O)NH(С1-4алкіл), С(О)N(С1-4алкіл)2, СО2Н, кільцем (наприклад, з утворенням біСО2(С1-4алкіл), NНС(О)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1цикло[4,2,0]окта-1,3,5-триеніл або інданільної кільцевої системи). 4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3), у іншому варіанті NR6R7, NR8R9, NR13R14, Галогеноалкіл є, бажано, CF3. ГалогеноалкокNR15R16, NR19R20 або N(С1-4алкіл)2 можуть незалесил є, бажано OCF3. жно утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце, Арил є, бажано, фенілом або нафтилом. ацетидин, піролідин, піперидин азепін, 1,4Арилалкіл є, бажано, арил(С1-4алкіл), наприморфолін або 1,4-піперазин, останній, як варіант, клад, бензилом або 2-фенілет-1-ілом. заміщений С1-4алкілом на дистальному нітрогені; Гетероциклілом є ароматичне або неароматиR25, R181 R24 - незалежно С1-6Салкіл (як варічне 5 або 6-членне кільце, як варіант, злите з одант, заміщений галогеном, гідроксилом або С3ним або більше іншими кільцями, яке включає щоСН2(С2-6алкеніл), фенілом (як найменше один гетероатом, вибраний з групи, що 10циклоалкілом), варіант, заміщеним галогеном, гідроксигрупою, включає нітроген, оксиген і сульфур, або її Nнітрогрупою, NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2 (ці оксидом, S-оксидом або S-діоксидом. Гетероцикалкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи лілом є, наприклад, фурил, тіеніл (відомий також кільце, як було вказано вище для R6 i R7), S(О)2(С1як тіофеніл), піроліл, 2,5-дигідропіроліл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксаксазоліл, імідазоліл, 4алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкіл), S(О)2N(С1піперидиніл, морфолініл, піридиніл (наприклад, у 4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як для R6 ι R7), ціаногрупою, С16-оксо-1,6-дигідро-піридинілі), піримідиніл, індоліл, С(О)NН(С12,3-дигідроіндоліл, бензо[b]фурил (відомий також 4алкілом, С1-4алкоксилом C(O)NH2, 19 76148 20 як бензфурил), бенз[b]тіеніл (відомий також як циклоалкілом), СН2(С2-6алкеніл), феніл (як варі10 бензтіеніл або бензтіофеніл), 2,3ант, заміщений галогеном, гідроксигрупою, нітрогдипдробенз[b]тіеніл (наприклад у 1 1-діоксо-2,3рупою, NH2, NН(С1-4алкіл), NН(С1-4алкіл)2, S(О)2(С1дигідробенз[b]тіенілі), індазоліл, бензімідазоліл, 4алкіл), S(O)2NH2, ціаногрупою, С1-4алкілом, С1бензтриазоліл, бензоксазоліл бензтіазоліл (напри4алкоксилом, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкіл), СО2Н, клад, у 1Н-бензтіазол-2-он-ілі), 2,3СО2(С1-4алкіл), NНS(О)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1дигідробензтіазоліл (наприклад у 2,34алкіл), C(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3) або гетеродигідробензтіазол-2-он-іл), 1,2,3-бензотіадіазоліл, циклілом (як варіант, заміщеним галогеном, гідроімідазопіридиніл (наприклад імідаксигрупою, нітрогрупою, NH2, NН(С1-4алкіл), N(С1зо[1,2а]піридиніл), тієно[3,2-b]піридин-6-іл, 1,2,34алкіл)2, S(О)2(С1-4алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1бензоксадіазоліл (відомий також як бенS(O)2N(С1-4алкіл)2, ціаногрупою, С14алкіл), зо[1,2,3]тіадіазоліл), 2,1,3-бензотіадіазоліл, бен4алкілом, С1-4алкоксилом, C(O)NH2, С(О)NН(С1зофуразан (відомий також як 2,1,34алкілом), С(О)N(С1-4алкіл)2, СО2Н, СО2(С1-4алкіл), бензоксадіазоліл), хіноксалініл, дигідро-1NНС(О)(С1-4алкіл), NНS(О)2(С1-4алкіл), С(О)(С16 7 бензопіриліуміл (наприклад, у кумаринілі або хро4алкіл), CF3 або OCF3), у іншому варіанті NR R , 8 9 13 14 15 16 19 20 монілі), 3,4-дигідро-1Н-2,1-бензотіазиніл (наприNR R , NR R , NR R , NR R , можуть незалеклад, у 2-діоксо-3,4-дигідро-1Н-2,1-бензотіазинілі), жно утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце піразолопіридин (наприклад, 1Н-піразоло[3,4ацетидин, піролідин, піперидин, азепін, 1,4біпіридиніл), пурин (наприклад, у 3,7-дигідропуринморфолін або 1,4-піперазин, останній, як варіант, 2,6-діон-8-ілі), хінолініл, ізохінолініл (наприклад, у заміщений С1-4алкілом на дистальному нітрогені, 2Н-ізохінолін-1-он-ілі), нафтиридиніл (наприклад, R25, R131 R24 - незалежно С1-6алкіл (як варіант, за[1,6]-нафтиридиніл або [1,8]нафтиридиніл або у міщений галогеном, гідроксилом або С31Н-[1,8]нафтиридин-4-он-ілі), бензотіазиніл (на10циклоалкілом), СН2(С2-6алкеніл), феніл (як варіприклад, у 4Н-бензо[1,4]тіазин-3-он-ілі), бенант, заміщений галогеном, гідроксигрупою, нітрогзо[d]імідазо[2,1-b]тіазол-2-іл або дибензотіофеніл рупою, NH2, NH(С1-4алкіл), N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні (відомий також як дибензотіеніл), або їх N-оксид групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, (наприклад, піридин-N-оксид), або S-оксид або Sописане вище для R6 ι R7), S(О)2(С1-4алкіл), діоксид. S(O)2NH2, S(О)2NН(С1-4алкіл), S(O)2N(С1-4алкіл)2 (ці N-оксидом сполуки формули (І) є, наприклад, алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи сполука 1-ексидо-[1,4']біпіперидиніл-1'-ілу. кільце, описане вище для R6 ι R7), ціаногрупа, С1Згідно з певним аспектом, винахід стосується 4алкіл, С1-4алкоксил, C(O)NH2, С(О)NН(С1-4алкіл), сполуки формули (І), де Τ - С(О) або S(O)2, W С(О)N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єдну5 6 С(О) або S(O)2; X - СН2, О або ΝΗ, Υ - CR або N, ватись, утворюючи кільце, описане вище для R ι 1 7 R - як варіант, заміщений арил або, як варіант, R ), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), NНС(О)(С1-4алкіл), заміщений гетероцикліл, R2 - гідроген або С1NНS(О)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3) 3 або гетероцикліл (як варіант, заміщений галоге6алкіл, R - гідроген або, як варіант, заміщений С14 ном, гідроксигрупою, нітрогрупою, NH2, NН(С16алкіл, R - алкіл, як варіант, заміщений арил, як варіант, заміщений аралкіл або, як варіант, замі4алкіл), N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єдщений гетероцикліл, R5 - гідроген або С1-6алкіл де нуватись, утворюючи кільце, описане вище для R6 ці арильна і гетероциклільна компоненти, як варіі R7), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4алкіл), S(О)2N(С1ант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогру4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, пою, гідроксигрупою, оксогрупою, S(O)PR25, утворюючи кільце, описане вище для R6 і R7), ціа6 7 a 9 10 11 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , ногрупа, С1-4алкіл, С1-4алкоксил, C(O)NH2, NR12C(O)NR13R14, S(O)2NR15R16, NR17S(O)2R18, С(О)NН(С1-4алкіл), C(O)N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні C(O)NR19R20, C(O)R21, CО2R22, NR23CO2R24, С1групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, С1-6галогеноалкілом, С1-6алкокси(С1описане вище для R6 і R7), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), 6алкілом, )алкілом, С1-6алкоксилом, С1NНС(О)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С16 6галогеноалкоксилом, С1-6алкокси(С1-6)алкоксилом, 4алкіл), CF3 або OCF3); або її N-оксид або фармаС1-6алкілтіогрупою, С1-6галогеналкілтіогрупою, С2цевтично прийнятна сіль; або сольват. Згідно з іншим аспектом, X - О. 6алкенілом, С2-6алкінілом, С3-10циклоалкілом (як варіант, заміщеним С1-4алкілом або оксогрупою), Згідно з ще одним аспектом, R1 - феніл, заміметилендіоксилом, дифлуоретиленоксилом, феніщений одним або більше флуорами, хлорами, С1лом, фенілС1-4алкілом, феноксилом, фенілтіогру(зокрема, метилами) або С14алкілами пою, фенілС1-4алкоксилом, гетероарилом, гетеро4алкоксилами (зокрема, метоксилами). арил(С1-4)алкілом, гетероарилоксилом або Згідно з іншим аспектом, R1 - феніл, як варігетероарил(С1-4)алкоксилом, де будь-який зцих ант, заміщений (наприклад, одним, двома або фенільного ι гетероарильного компонентів замітрьома) галогеном (зокрема, флуором або хлощений галогеногідроксигрупою, нітрогрупою, ром), С1-4алкілом (зокрема, метилом) або С1S(O)q(С1-4алкіл), S(O)2NH2, ціаногрупою, С14алкоксилом (зокрема, метоксилом). У ще одному 1 С(О)NН(С1аспекті R - феніл, заміщений одним, двома або 4алкілом С1-4алкоксилом, C(O)NH2, трьома: флуорами, хлорами, метилами або меток4алкіл), СО2Н, СО2(С1-4алкіл), -NHC(O)(С1-4алкіл), NHS(O)2(С1-4алкіл), С(О)(С1-4алкіл), CF3 або OCF3, силами. Згідно з іншим аспектом, R1 -феніл, як 6 7 8 p i q незалежно дорівнюють 0, 1 або 2, R , R , R , варіант, заміщений галогеном (зокрема, флуором R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, або хлором), С1-4алкілом (зокрема, метилом); зокR22 ι R23 - незалежно гідроген, С1-6алкіл (як варіант, рема, як варіант, заміщений (наприклад, незалежзаміщений галогеном, гідроксилом або С3но одним, двома або трьома) флуором, хлором 21 76148 22 або метилом. Згідно з ще одним аспектом, R1 - 3,4гідроген або С1-4алкіл), С1-4алкіл (як варіант, замідихлорфеніл, або, крім того, 2-хлор-4-флуорфеніл, щений S(О)2(С1-4алкіл), S(О)2фенілом), С126 2-метил-4-хлорфеніл, 2,4-дихлор-3-метилфеніл (де k дорівнює 0, 1 або 2 (ба4алкоксил, S(O)kR або 3,4-дихлор-2-метилфеніл. жано 2); і R26 - С1-4алкіл, С1-4гідроксиалкіл, С3Згідно з іншим аспектом, одна з Τ і W є С(О), а 7циклоалкіл(С1-4алкіл) (наприклад, циклопропілмеінша S(O)2. тил або феніл), С1-4галогеноалкілтіогрупа, Згідно з ще одним аспектом, Τ - С(О). C(O)NH2, NHS(O)2(С1-4алкіл), S(O)2NH2, Згідно з іншим аспектом, W - S(O)2. S(O)2NH(С1-4алкіл) або S(O)2N(С1-4алкіл)2. Згідно з ще одним аспектом, коли Υ - CR5, Згідно з ще одним аспектом, R4 - феніл, як васполуки формули (І), бажано, є транс-сполуками ріант, заміщений: галогеном, гідроксигрупою, нітзгідно з відносною стереохімією, тобто піперидирогрупою, ціаногрупою, аміногрупою, С1-4см алкіл нове кільце і група T-N(R3)-W-R4 є обидві екваторі(як варіант, заміщений S(О)2(С1-4алкіл), альними на циклогексановому кільці. S(О)2феніл), С1-4алкоксилом, S(O)kR26 (де k дорівЗгідно з іншим аспектом, Υ - СН або Ν; зокренює 0,1 або 2 (бажано 2); і R26 - С1-4алкіл, С1ма, N. С3-7циклоалкіл(С1-4алкіл) (напри4гідроксиалкіл, Згідно з ще одним аспектом, R2 - гідроген або клад, циклопропілметил) або феніл), С1метил; наприклад, R2 - гідроген. C(O)NH2, NHS(O)2(С14галогеналкілтіогрупа, Згідно з іншим аспектом, R3 - гідроген або меS(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкіл) або 4алкіл), тил; наприклад гідроген. S(O)2N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуЗгідно з ще одним аспектом, R4 - незаміщений ватись, утворюючи кільце, як це описано для R6 і феніл, монозаміщений феніл, незаміщений гетеR7 вище). роцикліл або монозаміщений гетероцикліл, причоЗгідно з іншим аспектом, R4 - феніл, як варіму замісники вибрані серед описаних вище. ант, заміщений: галогеном, гідроксигрупою, нітрогЗгідно з іншим аспектом, у сполуці (І) R4 - арил рупою, ціаногрупою, NR8R9 (де R8 і R9 - незалежно (наприклад, феніл або нафтил; зокрема, феніл), як гідроген або С1-4алкіл), С1-4алкілом (як варіант, варіант, заміщений одним або більше С1-6алкілами заміщеним S(О)2(С1-4алкіл), S(O)2фенілом), С126 (наприклад, метилами або етилами), С1(де k дорівнює 0, 1 або 2 (ба4алкоксилом, S(Ο)k алкоксилами (наприклад, метоксилами), галогежано 2); і R26 - С1-4алкіл, С1-4гідроксиалкіл, С34 нами (наприклад, хлорами або флуорами), CF3, 7циклоалкіл(С1-4алкіл) (наприклад, циклопропілмеCN, СО2(С1-4алкіл) (наприклад, СО2СН3), ОН, тил або феніл), С1-4галогеналкілтіогрупа, C(O)NH2, OCF3, S(О)2(С1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3) або NНS(О)2(С1-4алкіл), S(O)2NH2, S(O)2NH(С1-4алкіл) NR8R9 (де R8 і R9 - незалежно гідроген або С1або S(О)2N(С1-4алкіл)2 (ці алкільні групи можуть з'єднуватись, утворюючи кільце, як це описано для 4алкіл); або гетероциклілами (наприклад, імідазолілами, тіенілами, тетрагідротіенілами, тіазолілаR6 і R7 вище). ми, 1,3,4-тіадіазолілами, піридилами або дигідроіЗгідно з ще одним аспектом, R4 - феніл, як вазохінолінілами), як варіант, заміщений оксогрупою, ріант, заміщений: галогеном, гідроксигрупою, нітгалогеном (наприклад, хлором або флуором), С1рогрупою, ціаногрупою, аміногрупою, С1-4алкілом 8 9 8 9 (як варіант, заміщеним S(О)2фенілом), С16алкілом (наприклад, метилом), NR R (де R і R 26 незалежно гідроген або С1-4алкіл), піперидинілом (де k дорівнює 0,1 або 2; і 4алкоксилом, S(O)kR або морфолінілом. Згідно з ще одним аспектом, R4 R26 С1-4алкіл або феніл, або С1- феніл, як варіант, заміщений одним або більше 4галогеналкілтіогрупа. С1-6алкілами (наприклад, метилами або етилами), Згідно з іншим аспектом, R4 - феніл, як варіС1-4алкоксилами (наприклад, метоксилами), галоант, заміщений: галогеном, гідроксигрупою, нітроггенами (наприклад, хлорами або флуорами), CF3, рупою, ціаногрупою, NR8R9 (де R8 і R9 - незалежно CN, СО2(С1-4алкіл) (наприклад, СО2СН3), ОН, гідроген або С1-4алкіл), С1-4алкілом (як варіант, OCF3, S(О)2(С1-4алкіл) (наприклад, S(O)2CH3) або заміщеним S(O)2фенілом), С1-4алкоксилом, NR8R9 (де R8 і R9 - незалежно гідроген або С1S(O)kR25 (де k дорівнює 0, 1 або 2; і R26 - С1-4алкіл або феніл, або С1-4галогеналкілтіогрупа. 4алкіл). Згідно з іншим аспектом винаходу, R4 - заміАміногрупа NR8R9 є, наприклад, моно-С1щений (зокрема, монозаміщений) феніл, з заміс(наприклад, NHCH3 або 4алкіламіногрупою никами, вибраними серед описаних вище. NHCH2CH3) або ди-С1-4алкіламіногрупою (наприЗгідно з ще одним аспектом, R4 - феніл або геклад, N(CH3)2). тероцикліл, кожний з яких, як варіант, заміщений: Згідно з ще одним аспектом, R4 - феніл, моногалогеном, гідроксигрупою, нітрогрупою, ціаногрузаміщений галогеном (наприклад, флуо-ром або пою, оксогрупою, аміногрупою, С1-4алкілом (як вахлором), С1-4алкілом (наприклад, метилом або ріант, заміщеним S(О)2(С1-4алкіл), S(О)2фенілом), етилом), С1-4алкоксилом (наприклад метоксилом С1-4алкоксилом, S(O)kR26 (де k дорівнює 0,1 або 2 або етоксилом) або NR8R9 (де R8 і R9 - незалежно 26 (бажано 2); і R - С1-4алкіл, С1-64гідроксиалкіл, С3гідроген або С1-4алкіл; і NR8R9 -NHCH3, NHCH2CH3 циклоалкіл(С1-4алкіл) (наприклад, циклопропілмеабо N(CH3)2). 7 4 тил) або феніл), С1-4галогеноалкілтіогрупа, Згідно з іншим аспектом, R - феніл, заміщеС(О)NН2, NHS(O)2(С1-4алкіл), S(O)2NH2, ний галогеном, алкілом або алкоксилом. S(O)2NH(С1-4алкіл) або S(O)2N(С1-4алкіл)2. Згідно з ще одним аспектом винаходу, R4 4 Згідно з іншим аспектом, R - феніл або гетефеніл, монозаміщений галогеном (зокрема, хлороцикліл, кожний з яких, як варіант, заміщений: ром) або сС1-4алкілом (зокрема, метилом). галогеном, гідроксигрупою нітрогрупою, ціаногруЗгідно з іншим аспектом, R5 - гідроген. 8 9 8 9 пою, оксогрупою, NR R (де R і R - незалежно Ще одним аспектом винаходу є фармацевтич 23 76148 24 но прийнятні солі сполуки формули (І), наприклад, фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з певним металева сіль (наприклад, сіль лужного металу, аспектом винаходу сполуки формули (І), бажано, є зокрема, натрію) сполуки формули (І)· транс-сполуками згідно з відносною стереохімією, Сполуки формул (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) тобто піперидинове кільце і група і (In) є прикладами сполуки формули (І). Іншим S(O)2N(R3)C(O)R4 є обидві екваторіальними на аспектом винаходу є сполука формули (Іа): циклогексановому кільці. Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (Іg): де: X, R1, R2, R3 і R4 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (Іb): де: X, R1, R2, R3 і R4 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншим аспектом винаходу є сполука формули (Іс): де: X, R1, R2, R , R4 і R5 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з певним аспектом винаходу сполуки формули (І), бажано, є транс-сполуками згідно з відносною стереохімією, тобто піперидинове кільце і група C(O)N(R3)S(O)2R4 є обидві екваторіальними на циклогексановому кільці. Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (Id): де: X, R1, R2, R3 і R4 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншим аспектом винаходу є сполука формули (Іе): де: X, R1, R2, R3 і R4 R4 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (If): де: X, R1, R2, R3, R4 і R5 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль; або її де: X, R1, R2, R3, R4 і R5 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з певним аспектом винаходу, сполуки формули (І), бажано, є транс-сполуками згідно з відносною стереохімією, тобто піперидинове кільце і група C(O)N(R3)C(O)R4 є обидві екваторіальними на циклогексановому кільці. Ще одним аспектом винаходу є сполука формули (Ih): де: X, R1, R2, R3, R4 і R5 ідентичні визначеним вище; або її фармацевтично прийнятна сіль. Згідно з певним аспектом винаходу сполуки формули (І), бажано, є транс-сполуками згідно з відносною стереохімією, тобто піперидинове кільце і група S(O)2N(R3)S(O)2R4 є обидві екваторіальними на циклогексановому кільці. Сполуками формули (Іа) є, наприклад: N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-1л]карбонiл]-4-метилбензолсульфонамід; N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-метил-бензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидині-1'-іл]карбоніл]-4флуорбензолсульфонамід; N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензол-сульфонамід; N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2метилбензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензол-сульфонамід; 2-xлop-N-[[4-(4-xлop-2-мeтилфeнoкcи)[1,4'бiпiпepидин]-1'-iл]кapбoнiл]-бензолсульфонамід; N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4флуорбензолсульфонамід; N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4метилбензолсульфонамід; N-[[4-(4-xлop-2-мeтилфeнoкcи)[1,4' 25 76148 26 бiпiпepидин]-1'-iл]кapбoнiл]-бeнзoл-cyльфoнaмiд; іл]карбоніл-N,4-диметил-бензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)метил][1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-метилметилбензолсульфонамід; бензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'4-хлор-N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)метил][1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)аміно][1,4'2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-метилбіпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; бензолсульфонамід, 4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбонiл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-флуоріл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 3-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-диxлop-2-мeтилфeнoкcи)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; бiпiпepидин]-1'-iл]кapбoнiл]-24-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'3,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; 3-ціано-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'2-хлор-N-4[4-(3,4-дихпор-2-метилфенокси)біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; [1,4-біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,5-диметоксибензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-3,4-диметокси-бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-флуоріл]карбоніл]-4-(3,3-диметил-2-оксо-1-ацетидиніл)бензолсульфонамід; бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-(4,5-дигідро-3-метил-5-оксо-1НN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'піразол-1-іл)-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-1л]карбон1л]-4-метилN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'бензолсульфонамід; iл]карбонiл]-3-(4,5-дигідро-3-метил-5-оксо-1НN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'піразол-1'-іл)-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-флуорN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-гідроксибензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-Дихлорфенокси)-4'-метил[1 4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-метиліл]карбоніл]-3-(трифлуорметил)бензолсульфонамід; бензолсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'метил[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; бензолсульфонамід; Метиловий естер 4-[[[[4-(3,42-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]метил[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]карбоніл]аміно]-сульфоніл]бензойної кислоти; бензолсульфонамід; 2-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3N-[5-[[[[4-(3)4-дихлорфенокси)[1,4'трифлуорметилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]аміно]-сульфоніл]-1,3,43-ціано-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-4'тіадіазол-2-іл]-ацетамід; метил[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]N-[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-5-(диметиламіно)-1N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'нафталінсульфонамід; іл]карбоніл]-бензолметансульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2-нафталінсульфонамід; іл]карбоніл]-метан-сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(4-хлор-3-метилфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-2,4-диметил-5-діазолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2-(1-піперидиніл)-3N-[[4-(4-xлop-3-мeтилфeнoкcи)[1,4'піридинульфонамід; біпіперидин]-1'-iл]кapбoнiл]-4-мeтил5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(4-хлор-3-метилфенокси)[1,4'5-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихпорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1' 27 76148 28 іл]карбоніл]тетрагідро-3-тіофенсульфонамід, 1,1біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-метилдіоксид; бензолсульфонамід; 4,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-метил4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2,52-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'диметилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 4-n-бутил-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-хлор-N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 2,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3-тіофенсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід; 4-n-бутокси-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метил-бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'2-хлор-N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]іл]карбоніл]-2-(трифлуорметокси)1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; бензолсульфонамід; N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-1-метил-1Н-імідазолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'5-аміно-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-1,3,4-тіадіазол-2N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4'сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-24-бром-N-[[4-(3)4-дихлорфенокси)[1,4'метилбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]іл]карбоніл]-2-(4-морфолініл)-3бензолсульфонамід; піридинсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-36-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3-піридинбензолсульфонамід; сульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2іл]карбоніл]-4-(1,1-диметилетил)метилбензолсульфонамід; бензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]N-[[4-(3,4-Дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-5-ілетил-2-піридинсульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,5-дифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-42-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'(трифлуорметокси)бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-2,4,5-трифлуорбензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 5-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2,4іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; 2-xлop-N-[[4-(3,4-дифлyopфeнoкcи)[1,4'4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'бiпiпepидин-1-iл]кapбoнiл]-бeнзoлcyльфoнaмiд; біпіперидин]-1'-1л]карбон1л]-2,5N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]дифлуорбензолсульфонамід; 1'-іл]карбоніл]-2-метилбензолсульфонамiд; 3-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4-біпіперидин]біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-5-флуор-21'-іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамiд; метилбензолсульфонамід; N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-флуорметилбензолсульфонамід; бензолсульфонамід; N-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; 3-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'метилбензолсульфонамід; іл]карбоніл]-4-метоксибензолсульфонамід; 2-хлор-N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; іл]карбоніл]-2,4,5-трифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]карбоніл]-4-метилбензол-сульфонамід; іл]карбоніл]-2,5-дифлуорбензолсульфонамід; N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)[1,4'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2іл]карбоніл]-4-(диметиламіно)-бензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4'іл]карбоніл]-2-метоксибензол-сульфонамід; 29 76148 30 4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-бензолсульфонамід; метилбензоіл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 3,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід; (диметиламіно)бензоіл]-[1,4'-біпіперидин]-1'Метил 2-[[[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]аміно]-сульфоніл]4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4-етилбензоіл)бензоат; [1,4-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 2-бpoм-N-[[4-(3,4-диxлopфeнoкcи)[1,4'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(2бiпiпepидин]-1'-iл]кapбoнiл]-бeнзoлcyльфoнaмιд; метоксибензоіл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 5-хлор-n-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2,4метоксибензоіл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; N-(2-хлорбензоіл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)4,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тюфенсульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[34-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2,5-диметилсульфонамід; бензолсульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-ціанобензоїл)2,5-дихлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-3-тіофен-сульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'флуоробензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; іл]карбоніл]-2-(трифлуорометокси)N-(4-хлорбензоїл)-4-(2,4-дихлор-3бензолсульфонамід; метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-бром-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2-тіофен-сульфонамід; метилбензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-[4іл]карбоніл]-4-(трифлуорометокси)(диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'бензолсульфонамід; сульфонамід; 4-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2,5етилбензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; дифлуорбензолсульфонамід; 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(23-хлор-N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-5-флуор-24-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-(4метилбензолсульфонамід, метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-(2-хлорбензоїл)-4-(2,4-дихлор-3іл]карбоніл]-2,6-диметил-бензолсульфонамід, або метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-N-[3іл]карбоніл]-2-пропансульфонамід; (метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'Сполуками формули (Іb) є, наприклад сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоіл)N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси-)[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-флуорбензоіл)4-(3,4-дихлор-2-метил]фенокси)-N-(4[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; флуорбензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(4-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'N-(4-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлор-2біпіперидин]-1'-сульфонамiд; метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоіл)4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; метилбензоїл)-[1,4-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[44-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-[4(диметиламіно)бензоіл]-[1,4'-біпіперидин]-1'(диметиламіно)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'сульфонамід; сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-етилбензоіл)-[1,4'4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4біпіперидин]-1'-сульфонамід; етилбензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксибензоіл)4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(2[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метоксибензоіл)4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-(4[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; метоксибензоїл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(2-хлорбензоіл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'N-(2-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлор-2біпіперидин]-1'-сульфонамід; метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[34-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-N-[3(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'сульфонамід; сульфонамід; N-(3-ціанобензоіл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлор-2біпіперидин]-1'-сульфонамід; метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(4N-бензоїл-4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)флуорбензоіл)-[1,4'-біпіперидин]-1-сульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; N-(4-хлорбензоіл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)N-бензоїл-4-(2,4-дихлорфенокси)-[1,4'[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід; 31 76148 32 N-(3-ціанобензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)диметоксибензолсульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-флуорбензоїл)піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-(3,3-диметил[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; 2-оксо-1-ацетидиніл)бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[3Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1(метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4-(4,5-дигідросульфонамід; 3-метил-5-оксо-1Н-піразол-1-іл)4-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-[3бензолсульфонамід; (метилсульфоніл)бензоїл]-[1,4'-біпіперидин]-1'Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3-(4,5-дигідроН-(2-хлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'3-метил-5-оксо-1Н-піразол-1-іл)біпіперидин]-1'-сульфонамід; бензолсульфонамід; N-(4-хлорбензоіл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4N-(4-хлорбензоіл)-4-(4-хлор-2-метилфенокси)гідроксибензолсульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метоксибензоіл)піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; (трифлуорметил)бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метоксибензоіл)Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1[1,4-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоіл)бензолсульфонамід; [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; Mетиловий естер транс 2-[[[[4-[4-(3,44-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(1,2-дигідро-1 -оксодихлорфенокси)-14-ізохінолініл)карбоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'піперидиніл]цикпогексил]карбоніл]аміно]сульфонамід; сульфоніл]-бензойної кислоти; N-(циклогексилкарбоніл)-4-(3,4Транс 2-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метил-1бензолсульфонамід; оксопропіл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід; Транс N-[5-[[[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-фенілацетил)піперидиніл]циклогексил]карбоніл][1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід, або аміно]сульфоніл]-1,3,4-тіадіазол-2-іл]-ацетамід; N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1іл]карбоніл]-2-пропансульфонамід. піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-5Сполуками формули (Іс) є, наприклад (диметиламіно)-1-нафталінсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2метилбензолсульфонамід; нафталінсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-N,4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,4-диметил-5диметилбензолсульфонамід; тіазолесульфонамід; Транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2-(1карбоніл]бензолсульфонамід; піперидиніл)-3-піридинсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 5-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбонiл]-4піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2метилбензолсульфонамід; тіофенсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 5-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2метилбензолсульфонамід; тіофенсульфонамід; Транс 3-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-тетрагідро-3карбоніл]бензолсульфонамід; тіофенсульфонамід, 1,1-діоксид; Транс 4-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 4,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4піперидиніл]циклогексил]дихлорфенокси)-1-піперидиніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; карбоніл]-2-тіофенсульфонамід; Транс 3,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4Транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1дихлорфенокси)-1-піперидиніл]-циклогексил]піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2,5карбоніл]бензолсульфонамід; диметилбензолсульфонамід; Транс 3-ціано-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 4-n-бутил-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)піперидиніл]циклогексил]1-піперидиніл]циклогексил]карбоніл]бензолсульфонамід; карбоніл]бензолсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 2,5-дихлор-N-[[4-[4-(3,4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5дихлорфенокси)-1-піперидиніл]циклогексил]диметоксибензолсульфонамід; карбоніл]-3-тіофенсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Транс 4-n-бутокси-N-[[4-[4-(3,4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3,4дихлорфенокси)-1-піперидиніл]циклогексил] 33 76148 34 карбоніл]бензолсульфонамід; 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-хлорбензоіл)-[1,4'Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1біпіперидин]-1'-карбоксамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-24-(3,4-дихлорфенокси)-N-бензоіл-[1,4'(трифлуорметокси)-бензолсульфонамід; біпіперидин]-1'-карбоксамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-14-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-1-метил-1Нметилфеніл)сульфоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'імідазол-4-сульфонамід; сульфонамід, або Транс 5-аміно-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1(3,4-дихлорфенокси)-N-[[4-(1,1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-1,3,4-тіадіазолдиметилетил)феніл]сульфоніл]-[1,4'-біпіперидин]2-сульфонамід; 1'-сульфонамід. Транс 4-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Сполукою формули (Іе) є, наприклад, [4-(3,4піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2дихлорфенокси)-N-(фенілсульфоніл)-1,4'тіофенсульфонамід; біпіперидин]-1'-сульфонамід. Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Сполукою формули (If) є, наприклад, транс Nпіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2-(4бензоіл-4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл]морфолініл)-3-піридинсульфонамід; циклогексансульфонамід. Транс 6-бром-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Сполукою формули (Іg) є, наприклад, транс Nпіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-3[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піридинсульфонамід; піперидиніл]циклогексил]карбоніл]бензамід. Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Сполукою формули (In) є, наприклад, транс Nпіперидиніл]циклогексил]карбон1л]-4-(1,1[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1диметилетил)-бензолсульфонамід; піперидиТранс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1ніл]циклогексил]сульфоніл]бензолсульфонамід. піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-5-метил-2Нижче описано способи приготування сполук піридинсульфонамід; формули (І) (наприклад, сполук формул (la), (Ib), Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1(Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ні)). піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,5Сполуку формули (Ic), (If), (Ig) або (In), де R31 дифлуорбензолсульфонамід; R5 є обидві гідрогеном можна перетворити у споТранс N-[{4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1луку формули (Ic), (If), (Ig) або (In), де R5 - алкіл a піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4R3- гідроген, депротонізацією у діаніон, наприклад, (трифлуорметокси)бензолсульфонамід; двома еквівалентами ДПЛ, з подальшим введенТранс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1ням у реакцію з алкілюючим агентом, R5Hal (де Hal піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,4,5є, наприклад, хлором). трифлуорбензолсульфонамід; Сполуку формули (Ic), (If), (Ig) або (In), де R5 Транс 5-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1гідроген, a R3 - не гідроген, можна перетворити у піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2,4сполуку формули (Ic), (If), (Ig) або (In), де R5 - алдифлуорбензолсульфонамід; кіл, a R - не гідроген, депротонізацією, наприклад, Транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1одним еквівалентом ДПЛ, з подальшим введенням піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-2,5у реакцію з алкілюючим агентом, R5Hal. дифлуорбензолсульфонамід; Сполуку формули (І), де R3 - не гідроген, можТранс 3-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1на приготувати алкілюванням сполуки формули (І), піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]-5-флуор-2де R3 - гідроген, належним алкілюючим агентом метилбензолсульфонамід; (наприклад R3-L, де L - відщеплювальна група, Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1наприклад, трифлат, галогенід або діазогрупа) у піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2присутності належної основи (наприклад, гідриду метилбензолсульфонамід; натрію) у належному розчиннику. Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1Сполуку формули (І), де R3 - гідроген, Τ - С(О) і піперидиніл]циклогексил]карбонiл]-2Υ - Ν, можна приготувати реакцією сполуки форметоксибензолсульфонамід; мули (II): Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-2,6диметилбензолсульфонамід; Транс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1піперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4метилбензолсульфонамід; з ізоціанатом формули R4WN=C=O у присутТранс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1ності належного розчинника при належній темпепіперидиніл]циклогексил]карбоніл]ратурі (наприклад, кімнатній). Ізоціанати формули бензолсульфонамід; або R4WN=C=O можна придбати або приготувати, виТранс N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1користовуючи адаптовані способи, описані у літепіперидиніл]циклогексил]карбоніл]-4ратурі. (диметиламіно)бензолсульфонамід. Сполуку формули (І), де Τ - С(О), W - S(O)2 і Υ Сполуками формули (Id) є, наприклад - Ν, можна приготувати реакцією сполуки формули 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метилбензоіл)(II) з сполукою формули (XXII). Сполуку формули [1,4'-біпіперидин]-1'-карбоксамід; (XXII): 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-(4-метилбензоіл)[1,4'-біпіперидин]-1'-карбоксамід; 35 можна приготувати з сульфонаміду R4SO2NHR3 і р-нітрофенілхлорформату у присутності основи, наприклад, триетиламіну і каталізатора, наприклад, DMAP, при кімнатній температурі. Сполуку формули (II) можна приготувати зняттям захисту з сполуки формули (III): використовуючи, наприклад, трифлуороцтову кислоту у належному розчиннику (наприклад, ДХМ) або джерело гідрогенхлориду у належному розчиннику (наприклад, діоксані). Сполуку формули (III), де R2 - гідроген, можна приготувати реакцією сполуки формули (IV) з сполукою формули (V): у присутності NaВН(ОАс)3 і оцтової кислоти. Сполуку формули (III), де R2 - С1-6алкіл, можна приготувати реакцією сполуки формули (XVII): з реагентом Грин'яра формули R2 MgHal (де Hal - хлор, бром або іод) у належному розчиннику, наприклад, ТГФ. Сполуку формули (XVII) можна приготувати реакцією сполуки формули (IV) з сполукою формули (V) у присутності тетраізопропоксиду титану, наприклад у дихлоретані, з подальшим доданням ціаніду діетилалюмінію до розчину, наприклад, у толуолі. Сполуку формули (І), де R3 - гідроген, Τ S(O)2, W - С(О) i Υ - Ν, можна приготувати реакцією сполуки формули (IX): з сполукою формули (II) у присутності належної основи (наприклад, триетиламіну) у належному розчиннику (наприклад, ТГФ) при належній темпе 76148 36 ратурі (наприклад нижче - 60°С) Сполуку формули (IX) можна приготувати реакцією кислоти R4CO2H з CIS(O)2N=C=O, при температурі, наприклад, нижче 80°С. У іншому варіанті сполуку формули (І), де R3 гідроген, Τ - S(O)2, W - С(О) i Υ - Ν, можна приготувати реакцією сполуки формули (XVIII): з ацилгалогеном R4COHal у присутності основи, наприклад, триетиламіну у належному розчиннику, наприклад, ДХМ, наприклад, при кімнатній температурі. Сполуку формули (XVIII) можна приготувати реакцією сполуки формули (II) з сульфамідом, наприклад, у діоксані під зворотним холодильником. Ще один спосіб приготування сполуки формули (І), де R3 - гідроген, Τ - S(O)2, W - С(О) i Υ - Ν полягає у введенні сполуки формули (XIX): у реакцію з ацилгалогеном R4COHal у присутності основи, наприклад, триетиламіну у належному розчиннику, наприклад, ДХМ, наприклад, при кімнатній температурі, з подальшим видаленням захисту з утвореного карбамату, наприклад, трифлуороцтовою кислотою у ДХМ. Сполуку формули (XX) можна приготувати з сполуки формули (II) ι сполуки формули (XX): у належному розчиннику, наприклад, ДХМ, звичайно при кімнатній температурі Сполуку формули (І), де Τ i W - обидва S(O)2 i Υ - Ν, можна приготувати реакцією сполуки формули (X): з сульфонамідом R4S(O)2NHR3 у присутності основи (наприклад, оксиду кальцію), у належному розчиннику (наприклад, ДМСО) при температурі, бажано, у межах 50-110°С. [наприклад, див. DE 1618439; DE 1249259; Chemical Abstracts 1967, 67, 116-716]. Сполуку формули (X) можна приготувати реакцією сполуки формули (II) з S(O)2CI2 у присутності належної основи (наприклад, триетиламіну). У іншому варіанті сполуку формули (І), де Τ і W - обидві S(O)2 і Υ - Ν, можна приготувати реакцією сполука формули (XVIII) з сульфонілхлоридом 37 76148 R4SO2CI у присутності основи, наприклад, триетиламіну, бажано, з диметиламінопіридином як каталізатором у належному розчиннику, наприклад, ДХМ, наприклад, при кімнатній температурі. Сполуку формули (І), де Τ - С(О), W - S(O)2 і Υ 5 - CR , можна приготувати спочатку гідролізом сполуки формули (XI): де естер, бажано, є С1-6алкільною групою, і реакцією одержаного продукту з R4S(O)2NHR3 у присутності належного зв'язуючого агента (наприклад, етилдиметиламінопропілкарбодііміду (EDO) з 4-диметиламінопіридином (DMAP) або 1гідроксибензотриазолом (HOST)) у належному розчиннику, наприклад ДМФ. Сполуку формули (XI), де R2 - гідроген, можна приготувати відновлювальним амінуванням сполуки формули (XII): Сполуку формули (XI), де R2 - алкіл, можна приготувати через формування амінонітрилу між сполуками (XII) і (XIII) з подальшим видаленням нітрилу реагентом Грин'яра. Сполуку формули (І), де Τ і W - обидві С(О) і Υ - СН або Ν, можна приготувати, підігріваючи сполуку формули (XlV): у присутності R4C(OR')2N(CH3)2 або R4C(OR')3, де R' - метил або етил, або (OR')3 -(ОСН2)3ССН3. Сполуку формули (XIV), де Υ - CR5, можна приготувати спочатку гідролізом сполуки формули (XI) і потім з'єднанням одержаного продукту з аміном R3NH2 у присутності належного з'єднуючого агента (наприклад, етилдиметиламінопропілкарбодііміду з 4-диметиламінопіридином або з 1'гідроксибензотриазолом) у належному розчиннику, наприклад ДМФ. Сполуку формули (XIV), де Υ N і R3 - Н, можна приготувати реакцією сполуки формули (Н) з ціанатом натрію у присутності кислоти, наприклад, оцтової. Сполуку формули (XIV), 3 де Υ - N і R - алкіл, можна приготувати реакцією сполуки формули (II) з сполукою формули (XXI): R3-N=C=O; у інертному розчиннику, наприклад ДХМ, наприклад, при кімнатній температурі. Сполуку формули (І), де Τ - S(O)2, W - С(О) і Υ - CR5, можна приготувати приєднанням сполуки формули (XV): 38 до кислоти R4CO2H у присутності належного з'єднуючого агента (наприклад, етилдиметиламінопропілкарбодііміду з 4диметиламінопіридином або ГОБТ) у належному розчиннику. Сполуку формули (І), де Τ і W - обидві S(O)2 і Υ - СН, можна приготувати приєднанням сполуки формули (XV) до сульфонілхлориду R4S(O)2CI у присутності основи і розчинника (наприклад, ДХМ, Ν,Ν-ДМФ або ТГФ). Сполуку формули (XV) можна приготувати відновлювальним амінуванням сполуки формули (XVI): сполукою формули (IV) з одержанням сполуки, у якій R2 - гідроген, або через формування амінонітрилу з подальшим проведенням реакції Грин'яра з одержанням сполуки, у якій R2- алкіл. Сполуку формули (XVI) можна приготувати реакцією з CH2=CR5-S(O)2NHR3 при підвищеній температурі (наприклад, у толуолі під зворотним холодильником) з подальшим гідролізом силіленолетеру (наприклад, оцтовою кислотою). Сполуку формули (І), у якій Υ - CR5 і R5 не є гідрогеном, можна приготувати з сполуки формули (І), у якій Υ - СН реакцією діаніону (R3 - Н) або моноаніону (R3 - алкіл) (утвореного належною основою, наприклад, ДПЛ) з алкілюючим агентом (наприклад R5- L, де L - відщеплювальна група, наприклад, трифлат або галоген) у належному розчиннику, наприклад, ТГФ при, наприклад, 0° або нижче. Інші сполуки формули (І) можна приготувати адаптацією описаних вище процедур, відомими методами або згідно з Прикладами, наведеними нижче Згадані вище інтермедіати можуть бути придбані або приготовлені з застосуванням відомих процедур. Згідно з іншим аспектом, винахід включає процеси приготування сполук формули (І) (наприклад, сполук формул (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih). Інтермедіати формул (X), (XI), (XIV), (XV), (XVIII) ι (XIX) є новими ι разом з способами їх приготування входять в об'єм винаходу. Сполукам винаходу властива терапевтична активність, зокрема, як модуляторів активності рецептора хемокіну (зокрема, CCR3), ι можуть 39 76148 40 бути використані при лікуванні аутоімунних, запаінших респіраторних вірусних інфекцій). льних, проліферативних або пперпроліферативних Винахід включає також використання сполуки захворювань, або імунологічних захворювань формули (І) (наприклад, сполук формул (la), (lb), (включаючи відторгнення трансплантованих орга'(lc), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih)), або її фармацевтичнів або тканин) i СНІД) Наприклад, згідно з одним з но прийнятної солі або сольвату у терапевтичних аспектів, такими станами є: (включаючи профілактику) процедурах лікування (1) (респираторні шляхи) обструктивні захвотеплокровних тварин (наприклад, людини). рювання дихальних шляхів включаючи хронічну Об'єктом винаходу є також спосіб модулюванобструктивну легеневу хворобу (COPD) (наприня активності рецептора хемокіну (зокрема активклад, незворотну COPD), астму {наприклад, бронності рецептора CCR3) або антагонізування Н1 хіальну, алергічну, власну, зовнішню або пилову, теплокровних тварин, наприклад, людини, що потособливо хронічну i застарілу, наприклад, запізніребують такого лікування, який полягає у введенні лу астму або надчутливість дихальних шляхів}, зазначеній тварині ефективної кількості сполуки бронхіти {наприклад еозинофільні}, гострі, алергіформули (І) (наприклад сполуки формули (la), (Ib), чні, атрофічні риніти або хронічні риніти, включаю(Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih)), або її фармацевтиччи rhinitis caseosa, гипертрофічний риніт, rhinitis но прийнятної солі або сольвату. purulenta, rhinitis sicca або rhinitis medicamentosa, Винахід включає також медикаментозне викомембранні риніти, включаючи фіброзні або псевристання сполуки формули (І) (наприклад сполуки домемембранні або золотушний риніт, сезонні формули (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih) або риніти, включаючи rhinitis nervosa (сінна лихоманїї фармацевтично прийнятної солі або сольвату. ка) або вазомоторний риніт, саркоідоз, фермерскі Винахід також включає використання сполуки легені i супроводжуючі захворювання, поліпоз ноформули (І) (наприклад сполуки формули (la), (Ib), су, фіброз легенів, ідіопатичну внутрішньотканеву (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih)) або її фармацевтичпневмонію, протикашлеву активність, лікування но прийнятної солі або сольвату для виготовлення хронічного кашлю, пов'язаного з запальним станом медикаменту, призначеного для використання у дихальних шляхів або ятрогенного кашлю, терапії (наприклад, для модулювання активності (2) (кістки і суглоби) артрити, включаючи реврецептора хемокіну (зокрема, активності рецептоматичний, інфекційний аутоімунний, серонегативра CCR3) або антагонизування Н1 теплокровних ний, спондіоартропати (наприклад, анкілозний тварин, наприклад, людини). спондиліт псоріазний артрит або хворобу РейтеВ об'єм винаходу входить також використання ра), хворобу Бегета, синдром Шегрена або систесполуки формули (І) (наприклад, сполуки формули мний склероз, (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih)) або її фар(3) (шкіра і очі) псоріаз, атопічний дерматит, мацевтично прийнятної солі для виготовлення контактний дерматит або інші екзематозні дермамедикаменту, призначеного для використання у тити, себорейний дерматит, Lichen planus, терапії (1) (дихальні шляхи) обструктивних захвоPhemphigus, bullous Phemphigus, Epidermolysis рювань дихальних шляхів, включаючи хронічну bullosa, кропивницю, анпобласти, судинні подразобструктивну легеневу хворобу (COPD) (напринення, шкірні еозинофіли, увеїт, Alopecia areata клад, незворотну COPD), астму {наприклад, бронабо весінній кон'юнктивіт, хіальну, алергічну, власну, зовнішню або пилову, (4) (шлунковокишковий тракт) хвороба Коеліаособливо хронічну ι застарілу, наприклад, запізніка, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастолу астму або надчутливість дихальних шляхів}, цитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба риніти {включаючи гострі, алергічні, атрофічні риподразненого кишечника або харчові алергії, дія ніти або хронічні риніти, наприклад, rhinitis caseosa яких не пов'язана з шлунковокишковим трактом гипертрофічний риніт rhinitis purulenta, rhinitis sicca (наприклад, мігрень, риніт або екзема), або rhinitis medicamentosa, мембранні риніти, (5) (відторгнення алотрансплантату) напривключаючи фіброзний або псевдомемембранний клад, гостре і хронічне, що виникає, наприклад, або золотушний риніт, сезонні риніти, включаючи після трансплантації нирки, серця, печінки, легеrhinitis nervosa (сінна лихоманка) або вазомоторнів, кісткового мозку, шкіри або роговиці, або конний риніт. флікт між трансплантом і організмом, і/або Згідно з одним з аспектів сполука формули (1) (6) (інші тканини ι хвороби) хвороба Альцгей(наприклад сполука формули (Іа) (Іb), (Іс), (Id), (le), мера, множинний склероз, атеросклероз, СНІД, (If), (Ig) або (In)) або її фармацевтично прийнятні туберкульозні розлади шкіри (наприклад, червона солі використовуються при лікуванні астми. вовчанка або системна вовчанка), еритематоз, Винахід також включає використання сполуки тиреоїдит Хашимото, myasthenia gravis, діабет формули (І) (наприклад, сполуки формули (Іа), (Іb), типу І, нефротичний синдром, eosmophilia fascitis, (Іс), (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih) або її фармацевтично гіпер-ІgЕ-синдром, проказа (наприклад, лепромаприйнятної солі для виготовлення медикаменту, тозна), хвороба Перидонталя, синдром Сезари, призначеного для лікування астми або риніту. ідіопатична thrombocyto-penia pupura або розлади Об'єктом винаходу є також спосіб лікування менструального циклу. викликаних хемокіном хворобливих станів (зокреСполуки є також антагоністами Н1 і можуть бума, таких, де медіатором є CCR3, наприклад, астти використані при лікуванні алергічних розладів. ми) у теплокровних тварин, зокрема людини, який Сполуки винаходу можуть бути також викорисполягає у введенні ссавцю, що потребує такого тані для контролю ознак ι/або симптомів які звилікування, ефективної кількості. чайно пов'язують з застудою (наприклад, ознак Для використання сполуки винаходу або її фаі/або симптомів звичайної простуди або грипу, або рмацевтично прийнятної солі або сольвату для 41 76148 42 терапевтичного лікування теплокровних тварин, наприклад, людини, зокрема, для модулювання (а) активності рецептора хемокіну (наприклад, рецепТаблетка І мг/таблетка тора CCR3) або антагонізування Н1, зазначений Сполука X 100 інгредієнт, згідно з фармацевтичною практикою, Лактоза Ph.Eur. 179 звичайно вводять у склад фармацевтичної компоНатрійкроскармелоза 12,0 зиції. Полівінілпіролідоне 6 Отже, ще одним об'єктом винаходу є фармаСтеарат магнію 3,0 цевтична композиція, яка включає сполуку форму(b) ли (І) (наприклад, сполуки формули (Іа), (Іb), (Іс), Таблетка η мг/таблетка (Id), (le), (If), (Ig) або (Ih)) або її фармацевтично Сполука X 50 прийнятну сіль або сольват (активний інгредієнт) ι Лактоза Ph.Eur. 229 фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач Натрійкроскармелоза 12,0 або носій. Крім того, винахід включає процес приПолівінілпіролідоне 6 готування зазначеної композиції, який включає Стеарат магнію 3,0 змішування активного інгредієнта з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або (с) носієм. Залежно від способу введення бажано, Таблетка ЕІ мг/таблетка щоб фармацевтична композиція містила 0,05-99% Сполука X 1,0 (за масою), більш бажано, 0,05-80% (за масою), Лактоза Ph.Eur. 92 краще 0,10-70% (за масою) ι найкраще 0,10-50% Натрійкроскармелоза 4,0 (за масою) активного інгредієнта від повної компоПолівінілпіролідоне 2,0 зиції. Стеарат магнію 1,0 Фармацевтичні композиції винаходу можна (d) вводити шляхами, стандартними для захворюванКапсула мг/капсула ня, яке підлягає лікуванню, наприклад, локально Сполука X 10 (наприклад, у легені і/або дихальні шляху, або у Лактоза Ph.Eur. 389 шкіру), орально, ректально або парентерально. Натрійкроскармелоза 100 Для цього композиції, що містять сполуки винахоСтеарат магнію 1,00 ду, можна вводити відомими способами, напри(е) клад, у вигляді аерозолів, сухих порошків, таблеток, капсул, сиропів, порошків, гранул, водних або Ін'єкція 1 (50мг/мл) масляних розчинів або суспензій, (ліпідних) емуСполука X 5,0% (маса/об'єм) льсій, дисперсних порошків, супозиторіїв, мазей, Ізотонічний водний розчин до 100% кремів, крапель ι стерильних розчинів або суспензій для ін'єкцій. Як допоміжні засоби можуть використовуваПридатними фармацевтичними композиціями, тись буфери фармацевтично прийнятні співроззгідно з винаходом, є фармацевтичні композиції чинники, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропідля орального введення дозованими одиницями, ленгліколь, гліцерол або етанол або комплексуючі наприклад, таблетками або капсулами, що містять агенти, наприклад, гідроксипропіл- циклодекстрин. від 0,1мг до 1г активного інгредієнта. Наведені композиції можна одержати за допоІншим аспектом винаходу є фармацевтичні могою звичайних процедур фармацевтики. Таблекомпозиції для внутрішньовенних, підшкірних і тки (а)-(с) можуть мати ентеричне покриття, наневнутрішньом'язових ін'єкцій. сене звичайними засобами, наприклад, покриття Кожний пацієнт може приймати, наприклад, ацетатфталатом целюлози. внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язоВинахід ілюструється наведеними далі необво дозу від 0,01мг/кг до 100мг/кг, бажано, від межуючими прикладами, у яких (якщо не визначе0,1мг/кг до 20мг/кг сполуки винаходу 1-4 рази на но інше): день. Вутрішньовенну, підшкірну або внутрішньо(і) дані 1Н ЯМР наведено у формі дельтам'язову дозу можна вводити болюсною ін'єкцією. значень для головних діагностичних протонів у Внутрішньовенну дозу можна вводити безперервчастках на млн відносно тетраметилсилану (ТМС) ною інфузією протягом певного часу. Кожний паціяк внутрішнього стандарту, визначених на 300МГц єнт орально приймає денну дозу, приблизно еквіабо 400МГц з використанням ДМСО-D6 пердейтевалентну денній парентеральній дозі, 1-4 рази на рію (CD3SOCD3), метанол-D4 (CD3OD) або CDCI3 день. як розчинників (якщо не визначено інше); Далі наведено таблиці, що ілюструють типові (іі) мас-спектр (MS) визначали з енергією елефармацевтичні дозовані форми, що містять сполуктронів 70еВ у режимі хімічної іонізації (СТ) з викоку формули (І) (наприклад, сполуку формули (la), ристанням прямої експозиції зразка; де вказана (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) або (In)) або фармацевіонізація була викликана ударом електрона (ЕІ) тично прийнятну сіль (далі - Сполука X) для тераабо бомбардуванням швидкими атомами (FAB) певтичного або профілактичного використання у або електропотоком (ESI); дані наведені для m/z, людині: звичайно ураховуються лише іони, які вказують материнську масу; маса іона (якщо не визначено інше) наведена як маса іона - (М+Н)+; (ііі) назви і субназви сполуки у прикладах відповідають програмі імен ACD/lndex, версія 4,55 від 43 76148 44 Advanced Chemistry Development, Inc; додають бензолметансульфонамід (0,120г) i потім (iv) якщо не визначено інше, для проведення триетиламін (0,078г) Через 30хвил. додають 4зворотно фазової рідинної хроматографії високого (3,4-дихлорфенокси)-1,4'-біпіперидин (Метод С, тиску (РХВТ) використовується зворотно фазова 0,230г) i реакцію залишають перемішуватись на кремнеземна колонка Symmetry, NovaPak або 2год. Розчинник видаляють під зниженим тиском i Xterra; одержаний продукт очищують ЗРХВТ (колонка (ν) використано такі абревіатури: Waters Xterra ), (градієнт, 90:10 0,2% aq амоній/ацетонітрил до 5:95 протягом 6хвил.) i отримують бажану сполуку (202мг). ЗРХВТ зворотно-фазова РХВТ 1 Н ЯМР (399,98МГц, CD3OD) 1,30-1,43 (m, ДЕАД діетилазокарбоксилат 2H), 1,73-1,84 (m, 4H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,44-2,55 ΝΜΠ N-метилпіролідон (m, 3Н), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,82-2,89 (m, 2H), 4,36КДІ Ν,N'-карбонілдіімідазол 4,42 (m, 3Н), 4,41 (s, 2H), 6,88-6,91 (m, 1H), 7,09ΤΓΦ тетрагідрофуран 7,10 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 3Н), 7,36-7,39 (m 3Н), ДХМ дихлорметан плюс 1 крапля 30% NaOD у D2O. ТФК трифлуороцтова кислота ES+526/528 т. пл. точка плавлення Приклади 2В-2Х є прикладами сполуки форТБМЕ трет-бутилметилетер мули (Іа) i були приготовлені за методикою ПрикДМФ Ν,Ν-диметилформамід ладу 2А ГОБТ 1-гідроксибензотриазол Приклад 3А Бок (БОК) трет-бутоксикарбоніл N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'РХВТ див. вище iл]карбонiл]-N,4-диметил-бензол-сульфонамід ЕДКІ етилдиметиламінопропілкарбодіімід (приклад сполуки формули (Іа), де R3 - не гідроТМЕДА тетраметилетилендіамін ген). До розчину N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'гексафлуорфосфатбром-трисPYBROP біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-метилпіролідинфосфонію бензолсульфонаміду (Приклад 1В, 0,3г) у метаДМСО диметилсульфоксид нол/ДХМ (1:1, 40мл) краплями додають (триметиАц ацетат лсиліл)діазометан (2М у гексанах) (5мл) Реакцію aq водний перемішують під нітрогеном 12год., розчинник використувацький кімнатна температура даляють під зниженим тиском ι одержаний продукт термінал очищують ЗРХВТ (колонка Waters Xterra ), (градіІПС ізопропіловий спирт єнт, 75:25 0,2% aq амоній/ацетонітрил до 5:95 проДПЛ діізопропіламід літію тягом 6хвил.) i отримують бажану сполуку (83мг). екв. еквівалентів 1 Н ЯМР (399,98МГц, CD3OD) 1,42-1,53 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 4H), 2,31 (s, Приклад 1А 3Н), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,72-2,79 N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'(m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 4,20-4,26 іл]карбоніл]-4-флуор-бензолсульфонамід (приклад (m, 2H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 7,00 сполуки формули (Іа)). (d, 1H), 7,21-7,29 (m, 3Н), 7,65-7,68 (m, 2H). До розчину 4-(3,4-дихлорфенокси)-1,4'ES+540/542, т. пл. 151-153°С біпіперидину (Метод С; 0,197г) у ДХМ (5мл) крапПриклад 4А лями додають 4-флуорбензолсульфонілізоціанат N-бензоїл-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'(0,121г) і реакцію перемішують під нітрогеном біпіперидин]-1'-сульфонамід (приклад сполуки фо12год. Розчинник видаляють під зниженим тиском і рмули (Ib)) одержаний продукт очищують ЗРХВТ (колонка Бензоілсульфамоілхлорид (DE931225, (1955) Waters Xterra ), (градієнт, 75:25 0,2% aq амоChemical Abstracts 1956,50, 7861a, 248мг) розчиній/ацетонітрил до 5:95 за 10хвил.) і отримують няють у ТГФ (5мл) ι охолоджують до -78°С Крапбажану сполуку (60мг; MS [M+H]+ (APCI+) 530/532). лями додають триетиламін (170мл) протягом 1 Н ЯМР (399,98МГц, CD3OD) 1,50-1,61 (m, 160сек і розчин перемішують 25хвил. Краплями 2H), 2,01-2,24 (m, 6H), 2,64-2,73 (m, 2H), 3,25-3,43 протягом 35хвил. додають 4-(3,4-дихлорфенокси)(m,5H), 4,42-4,50 (m,2H), 4,64-4,71 (m, 1H), 6,951,4'-біпіперидин (Метод С, 329мг) у ТГФ (5мл) до6,98 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,21-7,22 (m, 1H), дають воду і суміш випаровують. Залишок очищу7,41-7,44 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 2H). ють ЗРХВТ (колонка Waters Xterra , елюент 0,1% Приклади 1B-1AV є прикладами сполуки форaq ацетат амонію:ацетонітрил 75-5:25-95) і отримули (la), що отримуються з використанням промують бажану сполуку (37мг; MS [M+H]+ (АРСІ+) цедури, подібної до процедури Прикладу 1А. У 512/514). деяких випадках після хроматографії необхідно 1 Н ЯМР (399,98МГц, ДМСО) 1,59 (qd, 2H), проводити рекристалізацію. 1,74-1,84 (m, 2H), 1,96 (d, 2H), 2,06 (d, 2Н), 2,76 (t, Приклад 2А 2Н), 2,86-3,03 (m, 3Н), 3,08-3,17 (m, 2H), 3,71 (d, N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'2H), 4,57-4,64 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), іл]карбоніл]-бензолметансульфонамід (приклад 7,37 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,92 (d, 2Н). сполуки формули (Іа)) Приклад 5А З перемішуванням до розчину параN-бензоїл-4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)нітрофенілхлорформату (0 141г) у ДХМ (5мл) до[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід (приклад сполуки дають диметиламінопіридин (0,086г) Через 2хвил. формули (Іb)) 45 76148 46 4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-1,4'24год. Розчинник випаровують і одержаний пробіпіперидин (див. Метод С; 240мг) розчиняють у дукт очищують ЗРХВТ (колонка Waters Xterra ), ДХМ (10мл). Додають триетиламін (107мкл) і потім (градієнт, 75:25 0,2% aq амоній/ацетонітрил до бензоїл сульфамоїлхлорид (154мг). Розчин пере5:95 протягом 6хвил.) і отримують бажану сполуку мішують протягом 12 год. і концентрують. Залишок (22мг; т. пл. 166-167°С; MS АРСІ 580/582/584 очищують ЗРХВТ (колонка Waters Xterra ), (граді(М+Н)). 1 єнт, 90:10 0,2% aq амоній/ацетонітрил до 5:95 проН ЯМР (399,98МГц, ДМСО) 1,57-1,79 (m, тягом 6хвил.) і отримують бажану сполуку. (70мг, 4H), 1,89-2,17 (m, 5H), 2,60-2,76 (m, 2H), 3,06-3,25 MS [M+H]+ (APCI+) 526/528; т. пл. 223°С) (m, 2H), 3,36-3,60 (m, 2H), 3,60-3,76 (m, 2H), 4,541 Н ЯМР (399,98МГц, CD3OD) 8,00-8,03 (m, 4,87 (m, 1H), 6,93-7,11 (m, 1H), 6,93-7,11 (m, 1Н), 2H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 7,30-7,40 (m,1H), 7,49-7,66 (m,2H), 7,85 (d, 1H), 1H), 6,95 (d, 1H), 4,45-4,52 (m, 1H), 3,80-3,87 (m, 8,12(s, 1H). 2H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,51-2,58 Приклади 8B-8F є прикладами сполуки фор(m, 2H), 2,44 (s, 3Н), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,91-2,03 мули (Іb) і були приготовлені за методикою Прик(m, 4H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H); плюс 1 ладу 8 А. У деяких Прикладах після хроматографії крапля 30% NaOD у D2O. проводили рекристалізацію. Приклади 5В-5Е є прикладами сполуки форПриклад 9А мули (Іа) і були приготовлені за методикою Прик4-(3,4-дихлорфенокси)-n-(4-метилбензоїл)ладу 5А. [1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід (приклад сполуки Приклад 6А формули (Іb)). Транс 4-хлор-N-[[4-[4-(3,4-дихлорфенокси)-11,1-диметилетил[4-(3,4-дихлорфенокси)-1,4'піперидиніл]циклогексил]-карбоніл]біпіперидин-1'-іл]сульфонілкарбамат (Метод L; бензолсульфонамід (приклад сполуки формули 400мг) і триетиламін (0,5мл) у ДХМ (5мл) при кім(Іс)). натній температурі обробляють 44-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл]метилбензоїлхлоридом (163мг). Суміш перемішуциклогексанкарбоксилат (Метод F, 111мг), ЕДПК ють протягом ночі, розчинник випаровують і зали(99мг), ГОБТ (97мг), DMAP (32мг) і ршок розчиняють у ДМСО (1мл) і очищують РХВТ хлорбензолсульфонамід (98мг) об'єднують у ДМФ (колонка Waters XTerra ) (ацетонітрил/aq амоній, (3мл) і перемішують протягом ночі. Розчинник виградієнт) і отримують бажану сполуку у вигляді паровують і залишок очищують ЗРХВТ (колонка білою твердої речовини (70мг). MS [М+Н]+ (АРСІ +) Waters Xterra , елюент 0,1% aq ацетат амо526/528 (М+Н). 1 нію:ацетонітрил 75-25:25-75) і отримують бажану Н ЯМР (ДМСО) 1,51-1,61 (2Н, m), 1,67-1,81 + сполуку (18мг; MS [M+H] (APCI+) 545/547/549). (2Н, m), 1,86-1,96 (2Н, m), 1,98-2,08 (2Н, m), 2,33 1 Н ЯМР (399,98МГц, ДМСО) 1,23 (q, 2H), 1,35 (3Н, s), 2,71-2,92 (5Н, m), 2,98-3,09 (2Н, m), 3,72 (q, 2H), 1,74-1,97 (m, 7H), 2,02-211, (m, 2H), 2,88(2Н, d), 4,52 461 (1Н, m), 7,01 (1Н, dd), 7,20 (2Н, d), 3,07 (m, 4H), 3,09-3,21 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 1H), 7,30 (1Н, d), 7,52 (1Н, d), 7,82 (2Н, d). 7,02 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), Приклади 9В і 9С є прикладами сполуки фор7,73 (d, 2H). мули (Іb) і були приготовлені за методикою ПрикПриклад 7А ладу 9А. N-бензоїл-4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'Приклад 10А біпіперидин]-1'-карбоксамід (приклад сполуки фоN-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'рмули (Id)). іл]карбоніл]-4-метил-бензол-сульфонамід, натріє4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'ва сіль (приклад сполуки формули (Іа)). карбоксамід (Метод Н, 200мг) і триетилортобензоДо N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]ат (3мл) гріють при 150°С 16год., потім залишають 1'-іл]карбоніл]-4-метил-бензолсульфонаміду досягти кімнатної температури. Додають 2М НСI (0,05г) додають 0,1Μ гідроксиду натрію (0,949мл) і (2мл) і одержаний розчин перемішують 4год. Леткі метанол (5мл). Розчин перемішують до розчиненкомпоненти випаровують і залишок очищують ня вихідних матеріалів Розчинник видаляють під хроматографією (24:1 ДХМ:метанол) і потім зниженим тиском ι отримують бажану сполуку. Τ. пл. 201°С ЗРХВТ (колонка Waters Xterra ), (градієнт, 75:25 MS [M+H]+ (APCI+) 526/528 0,2% aq амоній/ацетонітрил до 5:95 протягом 1 Н ЯМР (CD3OD) 1,28-1,42 (2Н, m), 1,70-1,82 6хвил.) і отримують бажану сполуку (т. пл. 65+ 80°С; MS |M+H] (ES+) 476/478). (4Н, m), 1,96-2,04 (2Н, m), 2,35 (3Н, s), 2,43-2,54 1 (3Н, m), 2,56-2,66 (2Н, m), 2,80-2,87 (2Н, m), 4,34Н ЯМР (399,98МГц, ДМСО) 1,42 (2Н, d), 1,58 4,42 (3Н, m), 6,87-6,90 (1 Η, m), 7,09-7,10 (1H, m), (2Н, d), 1,76 (2Н, d), 1,92 (2Н, d), 2,39 (2Н, t), 2,727,19-7,23 (2H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,75-7,79 2,78 (2Н, m), 2,81-2,94 (3Н, m), 3,79-4,22 (2Н, m), (2H, m). 4,42 (1Н, t), 6,98 (1Н, dd), 7,25 (1Η, d), 7,44-7,52 Приклади 10B-10D є прикладами сполуки фо(3Н, m), 7,56-7,68 (1Η, m), 7,83-7,92 (2Н, m). рмули (Іа) ι були приготовлені за методикою ПрикПриклад 8А ладу 10А N-(3,4-дихлорбензоїл)-4-(3,4-дихлорфенокси)Приклад 11А [1,4-біпіперидин]-1'-сульфонамід (приклад сполуки 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(1,2-дилдро-1-оксоформули (Іb)) 4-ізохінолініл)карбоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'сульфонамід (приклад сполуки формули (Іb)) сульфонамід (Метод G, 200мг), 3,4 дихлорбензоїДо розчину 1,1-диметилетил-[[4-(3,4лхлорид (102мг) і триетиламін (0,07мл) перемішудихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]ють разом у ДХМ (10мл) при кімнатній температурі 47 76148 48 сульфоніл]карбамату (Метод L, 0 305г) у ДХМ до(0,126мл), триетиламін (0,167мл) і диметиламінодають 1,2-дигідро-1-оксо-4піридин (0,147г). Реакцію гріють у мікрохвильовій ізохінолінкарбонілхлорид (0,147г, приготовлений з печі СЕМ Discover при 50°С і 50Вт протягом відповідної кислоти обробкою тіонілхлоридом під 10хвил. Розчинник видаляють під зниженим тисзворотним холодильником) і потім триетиламіном ком і одержаний продукт розчиняють у ДМСО і (0,097мл) і реакцію перемішують під нітрогеном очищують РХВТ (колонка Waters XTerra ), (граді12год. Розчинник видаляють під зниженим тиском, єнт, 90% aq (0,1% aq ацетат амонію)/ацетонітрил, одержаний продукт розчиняють у ДМСО ι очищузниження до 5% протягом 10хвил.) і отримують ють РХВТ (колонка Waters XTerra ), (градієнт, бажану сполуку (0,152г) у вигляді піни. MS 75% aq (0,2% амоній)/ацетонітрил, зниження до [M+H]+(ES+) 478/480. 1 5% протягом 10хвил.) і отримують 1,1Н ЯМР (399,98МГц) (CD3OD) 1,30 (6H,d), диметилетил [[4-(3,4 дихлорфенокси)[1,4'1,75-1,91 (2Н, m), 1,97-211, (2Н, m), 2,13-2,32 (4Н, біпіперидин]-1'-іл]сульфоніл][(1,2-дигідро-1-оксо-4m), 2,65 (1Н, septet), 2,77-2,99 (3Н, m), 3,02-3,12 ізохінолініл)карбоніл]-карбамат (MS [M+H]+ (ES-f) (2Н, m), 3,12-3,25 (2Н, m), 4,04-4,15 (2Н, m), 4,62679/681). 4,72 (1Н, m), 7,09 (1Н, dd), 7,31 (1Н, d), 7,57 (1Н, d). 1,1-диметилетил [[4-(3,4 дихлорфенокси)[1,4'Приклад 14А біпіперидин]-1'-іл]сульфоніл][(1,2-дигідро-1-оксо-44-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-фенілацетил)ізохінолініл)карбоніл]карбамат розчиняють у ДХМ [1,4'-біпіперидин]-1’-сульфонамід (приклад сполуки (10мл) і потім додають трифлуороцтову кислоту формули (Іb)). (3мл) ι залишають перемішуватись під нітрогеном До розчину 4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'протягом 12год. Розчинник видаляють під знижебіпіперидин]-1’-сульфонаміду (Метод G; 0,100г) у ним тиском ι одержаний продукт розчиняють у ТГФ (2мл) додають трет-бутоксид калію (0,083г) і ДМСО ι очищують РХВТ (колонка Waters XTerra ), через 1год. фенілацетилхлорид (0,097мл). Через (градієнт 90% aq (0,2% амоній)/ацетонітрил зни12год. розчинник випаровують і одержаний проження до 5% протягом 10 (хвил.) і отримують бадукт розчиняють у метанолі і вносять у картридж жану сполуку (0,028г), т. пл. 200°С MS [M+H]+(ES+) Isolute SCX, який промивають метанолом і елю579/581. юють 10%-м амонієм у метанолі. Розчинник випа1 Н ЯМР (399,98МГц) (CD3OD плюс 1 крапля ровують і залишок розчиняють у ДМСО і очищують NaOD) 1,58-1,69 (2Н, m), 1,71-1,81 (2Н, m), 1,92РХВТ (колонка Waters XTerra ), (градієнт, 90% aq 2,05 (4Н, m), 2,37-2,46 (1Н, m), 2,48-2,56 (2Н, m), (0,2% амоній)/ацетонітрил, зниження до 75% про2,76-2,90 (4Н, m), 3,84-3,90 (2Н, m), 4,35-4,42 (1Н, тягом 10хвил.) і отримують бажану сполуку (0,01г). m), 6,86-6,90 (1Н, m), 7,08 (1Н, d), 7,30-7,34 (1Н, MS [M+BTT (ES+) 526/528. 1 m), 7,37 (1Н, d), 7,49-7,54 (1 Η, m), 8,27-8,31 (1Η, Н ЯМР (299,945МГц) (CD3OD плюс 1 крапля m), 8,44 (1Η, s), 8,75 (1Η, d). NaOD) 1,45-1,59 (2Н, m), 1,70-1,89 (4Н, m), 1,96Приклад 12А 2,08 (2Н, m), 2,23-2,35 (1Н, m), 2,43-2,63 (4Н, m), N-(циклогексилкарбоніл)-4-(3,42,77-2,88 (2Н, m), 3,45 (2Н, s), 3,66-3,75 (2Н, m), дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід 4,35-4,44 (1Н, m), 6,88-6,94 (1Н, m), 7,10-7,13 (1Н, (приклад сполуки формули (Іb)). m), 7,14-7,30 (3Н, m), 7,33-7,42 (3Н, m). До розчину 1,1-диметилетил[[4-(3,4Приклад 15А дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'іл]сульфоніл]карбамату (Метод L, 0,305г) у хлороіл]карбоніл]-2-пропансульфонамід (приклад сполуформі додають циклогексанкарбонілхлорид ки формули (Іа)) (0,094мл), триетиламін (0,097мл) ι диметиламіноДо розчину 4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'піридин (0,086г). Реакційну суміш гріють у мікрохбіпіперидин]-1'-карбоксаміду (Метод Н, 0,372г) у вильовій печі СЕМ Discover при 300 Віддалений ТГФ (5мл) додають трет-бутоксид калію (0,337г) ι термінал протягом 5сек. до температури 50°С з через 1год - 2-пропансульфонілхлорид (0,337мл) виникненням тиску. Розчинник видаляють під зниЧерез 2год додають водний хлорид амонію, ТГФ женим тиском і одержаний продукт розчиняють у випаровують ι осад збирають Осад очищують ДМСО і очищують РХВТ (колонка Waters XTerra ), РХВТ (колонка Waters XTerra ), (градієнт, 95% aq (градієнт, 90% aq (0,2% амоній)/ацетонітрил, зни(0 2% амо-ній)/ацетонітрил, зниження до 50% проження до 5% протягом 10хвил.) і отримують бажатягом 10хвил.) і отримують бажану сполуку ну сполуку (0,176г) у вигляді піни. MS[M+H]+ (ES+) (0,061г) MS [M+H]+ (ES+) 478/48. 1 518/520. Н ЯМР (399,98МГц) (CD3OD плюс 1 крапля 1 Н ЯМР (399,98МГц) (CD3OD) 1,10-1,38 (5Н, NaOD) 1,19 (6Н, d), 1,23-1,37 (2Н, m), 1,62-1,70 m), 1,44-1,62 (3Н, m), 1,65-1,76 (6Н, m), 1,82-1,89 (2Н, m), 1,71-1,78 (2Н, m), 1,88-1,96 (2Н, m), 2,34(2Н, m), 1,90-1,98 (2Н, m), 2,07-2,16 (1Н, m), 2,412,47 (3Н, m), 2,48-2,60 (2Н, m), 2,72-2,80 (2Н, m), 2,57 (3Н, m), 2,72-2,86 (4Н, m), 3,74-3,80 (2Н, m), 3,38-3,46 (1Н, m), 4,27-4,37 (3Н, m), 6,79 (1Н, dd), 4,30-4,37 (1Н, m), 6,78-6,81 (1Н, m), 7,02 (1H, d), 6,99 (1Н, d), 7,28 (1H,d). 7,28 (1H, d). Приклад 16А Приклад 13А 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-[(44-(3,4-дихлорфенокси)-N-(2-метил-1метилфеніл)сульфоніл]-[1,4'-біпіперидин]-1'оксопропіл)-[1,4'-біпіперидин]-1'-сульфонамід (присульфонамід, натрієва сіль (приклад сполуки фоклад сполуки формули (Іb)) рмули (Іе)) До розчину 4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин]-1’біпіперидин]-1'-сульфонаміду (Метод G; 0,408г) у сульфонамід (Метод L, 582мг), толуолДХМ (5мл) додають 2-метилпропаноїлхлорид сульфонілхлорид (380мг) і DMAP (ISO мг) об'єд 49 76148 50 1 нують ι розчиняють у ДХМ (10мл) Додають триеН ЯМР (399,98МГц) (ДМСО) 1-27 (2Н, qd), тиламін (0,3мл) і потім через 35хвил. другу порцію 1,51-1,60 (2Н, m), 1,65 (2Н, d), 1,88-1,94 (2Н, m), триетиламіну (0,3мл) Розчин перемішують 21год. і 2,23 (1Н, tt), 2,31 (3Н, s), 2,32-2,43 (4Н, m), 2,68концентрують. Залишок перетирають з метанолом 2,75 (2Н, m), 3,33-3,38 (2Н, m), 4,37-4,43 (1Н, m), і потім з ТГФ і отримують тверду речовину (0,65г). 6,98 (1Н, dd), 7,18 (2Н, d), 7,25 (1Н, d), 7,48 (1Н, d), Частину продукту (0,34г) розчиняють у теплому 7,60 (2H,d). ДМСО (30мл). До цього розчину додають водний Приклад 16В (приклад сполуки формули (Іе)) гідроксид натрію (1М, 6мл) і потім воду (200мл). готують за методикою Прикладу 16А з рекристаліРозчин залишають охолонути протягом ночі і збизацією після хроматографії рають бажану сполуку (175мг) т. пл. 242-243°С, MS [M+H]+ (ES+) 562/564. Приклад 1В Рекристалізаційний розчинник - ДМСО 1С 1D Рекристалізаційний розчинник-метанол Сполука MS [М+Н]+ (ES+) 1Н ЯМР т. пл. °С (CD3OD) 1,18-1,30 (m, 2H), 1,62-1,74 (m, 4Н), 1,87-1,95 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,32-2,43 (m, 3Н), 2,48-2,57 (m, 2H), 2,70N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'2,76 (m, 2Н), 4,25-4,33 (m, 3Н), 228,1біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4526/528 6,77-6,81 (m, 1Η), 6,98-7,00 (m, 228,6 метилбензол-сульфонамід 1Η), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H); 0,7мл CD3OD плюс 1 крапля NaOD (30% у D2O) (CD3OD) 1,50-1,61 (m, 2H), 1,97-2,04 (m, 2Н), 2,08-2,21 (m, N-[[4-(2,4-дихлор-34Н), 2,36 (s, 3Н), 2,47 (s, 3Н), метилфенокси)-[1,4'-біпіперидин]2,64-2,73 (m, 2H), 3,22-3,40 (m, 540/542 1'-іл]карбоніл]-4-метилбензол5H), 4,40-4,49 (m, 2H), 4,70сульфонамід 4,76 (m, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,27-7,29 (m, 1Н), 7,76-7,79 (m,2H) (CD3OD) 1,18-1,28 (m, 2H), 1,61-1,75 (m, 4H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 3Н), 2,47-2,58 (m, 4-хлор-Ν-[[4-(3,4-дихпорфенокси) 2H), 2,70-2,77 (m, 2H), 4,25[1,4'-біпіперидин]-1'-iл]546/548/550 4,32 (m, 3Н), 6,78-6,80 (m, 1H), карбоніл]бензолсульфонамід 6,99-7,00 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3Н), 7,74-7,77 (m, 2H); 0,7мл CD3OD плюс 1 крапля NaOD (30% у D2O) 1E N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2метилбензолсульфонамід 526/528 1F N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід 512/514 1G N-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід 506/508 (CD3OD) 1,50-1,61 (m, 2H), 2,01-211, (m, 4Н), 2,12-2,24 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 2H), 2,64 (s, 3Н), 3,25-3,43 (m, 5H), 4,43-4,52 (m, 2Н), 4,634,69 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1Η), 7,20-7,25 (m, 3Н), 7,307,35 (m, 1Η), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H) (CD3OD) 1,17-1,33 (m,2H), 1,59-1,76 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 2H), 2,31-2,45 (m, 3H), 2,47-2,59 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 4,24-4,34 (m, 3H), 6,77-6,81 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 4H), 7,76-7,81 (m, 2H); плюс 1 крапля 30% NаOD (CD3OD) 1,49-1,61 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 160-161 207-214 51 1Н 1I 1J 1N 1O 1P 1Q 76148 52 2,64-2,73 (m, 2H), 3,22-3,39 (m, 5H), 4,39-4,48 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H) (CD3OD) 1,17-1,36 (m, 2H), 1,59-1,76 (m, 4Н), 1,85-1,97 (m, 2Н), 2,31-2,45 (m, 3Н), N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'2,47-2,59 (m, 2H), 2,68-2,78 біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2546/548 (m,2H), 4,24-4,37 (m, 3Н), хлорбензолсульфонамід 6,76-6,81 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 4H), 7,94-8,01 (m, 1Н); плюс 1 крапля 30% NaOD у D2O (CD3OD) 1,19-1,31 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 2H), 2,35 (s, 3Н), 2,372,46 (m, 3Н), 2,48-2,58 (m, N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-[1,42H), 2,71-2,79 (m, 2H), 4,24біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4560/562/564 4,34 (m, 2H), 4,35-4,41 (m, хлорбензолсульфонамід 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 7,147,17 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H) 1 крапля 30% NaOD added y D2O (CDCI3) 7,79 (3Н, d), 7,32 (1H, d), 7,20 (2H, d), 7,13 N-[[4-[(3,4-дихлорфеніл)-метил][1,4'(1H, d), 6,89 (1H, dd), 4,56 біперидин]-1'-іл]карбоніл]-4524/526 (2H, s), 3,55 (2H, d), 3,07 метилбензолсульфонамід (1H, s), 2,62 (4H, s), 2,35 (5H, s), 2,02 (2H, d), 1,66 (7H,d) (CD3OD) 1,44-1,56 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2Н), 1,98-2,15 (m, 4H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2-хлор-N-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)3,20-3,40 (m, 5H), 4,35-4,46 [1,4'-біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]530/532 (m, 2H), 4,54-4,64 (m, 1H), бензолсульфонамід 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 3Н), 7,99-8,02 (m, 1H) (CD3OD) 1,27-1,37 (m, 2H), 1,78-1,87 (m, 4Н), 1,93-2,02 (m, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 2,422,53 (m, 3Н), 2,57-2,67 (m, Ν-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)-[1,4'2H), 2,82-2,89 (m, 2Н), 4,34біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-4510/512 4,45 (m, 3Н), 6,97 -7,03 (m, метилбензолсульфонамід 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,167,20 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H) 0,7мл CD3OD плюс 1 крапля NaOD (30% у D2O) (CD3OD) 1,42-1,53 (m, 2H), 1,89-1,95 (m, 2H), 2,01-2,09 (m, 4H),2,37(s, 3H), 2,55N-[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-[1,4'2,65 (m, 2H), 3,17-3,34 (m, біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]ES+526/528 5H), 4,32-4,41 (m, 2H), 4,61бензолсульфонамід 4,67 (m, 1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,307,37 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, 2H) (CD3OD плюс 1 крапля N-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'NaOD) 1,27-1,39 (2Н, m), 492/494 іл]-карбоніл]-4-метил-бензолсульфонамід 1,70-1,84 (4Н, m), 1,96-2,04 (2Н, m), 2,36 (3Н, s), 2,40 147-172 221-222 237-238 53 76148 1R N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-2метилбензолсульфонамід 1S N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-4метилбензолсульфонамід 1T N-[[4-(4-хлор-2-метипфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід 506/508 1U 2-хлор-Ν-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]бензолсульфонамід 526/528 1V 4-хлор-Ν-[[4-(4-хлор-2-метилфенокси)[1,4'біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]бензолсульфонамід 526/528 N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'1W біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-4-метилбензолсульфонамід 1X N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1іл]-карбоніл]-4-метил-бензолсульфонамід 540/542 526/528 492/494 54 2,51 (3Н, m), 2,56-2,67 (2Н, m), 2,79-2,87 (2Н, m), 4,314,42 (3Н, m), 6,89 (2Н, d), 7,20-7,24 (4Н, m), 7,76 (2H,d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,27-1,41 (2Н, m), 1,78-1,88 (4Н, m), 1,93-2,02 (2Н, m), 2,44-2,55 (3Н, m), 2,44 (3Н, s), 2,57-2,67 (2Н, m), 2,66 (3Н, s), 2,81-2,89 (2Н, m), 4,35-4,51 (3Н, m), 6,95 (1Н, d), 7,19-7,34 (4Н, m), 7,94 -7,97(1 Н, m) (CDCI3) 1,61 (2Н, q), 2,07 (4Н, t), 2,28 (2Н, t), 2,38 (3Н, S), 2,70 (2Н, t), 2,93-3,05 (1Н, m), 3,12 (2Н, t), 3,183,28 (2Н, m), 4,45 (2Н, d), 4,60-4,67 (1Н, m), 6,79 (1Н, dd), 7,24 (2Н, d), 7,30 (1H,d), 7,80 (2Н, d) (CD3OD) 1,40-1,55 (3Н, m), 1,91-2,03 (6Н, m), 2,13 (3Н, s), 2,56 (3Н, s), 2,56-2,64 (3Н, m), 3,23-3,30 (3Н, m), 4,34-4,44 (2Н, m), 4,50-4,56 (1Н, m), 6,80 (1Н, d), 7,007,07 (2Н, m), 7,11-7,16 (2Н, m), 7,20-7,25 (1Н, m), 7,847,88 (1Н,m) (CD3OD) 1,51-1,64 (3Н, m), 2,05 (5Н, d), 2,71 (3Н, t), 3,33-3,40 (4Н, m), 4,44-4,56 (3Н, m), 4,61-4,68 (2Н, m), 6,94 (1Н, d), 7,12 (1Н, dd), 7,34 (1Н, d), 7,35 (1Н, d), 7,38 (1Н, dd), 7,42-7,45 (1Н, m), 8,09(1 Η, dd) (CD3OD) 1,68-1,82 (2Н, m), 2,09-2,15 (4Н, m), 2,17-2,21 (3Н, m), 2,37-2,48 (2Н, m), 2,59-2,71 (2Н, m), 2,99-3,14 (3Н, m), 3,40-3,52 (2Н, m), 4,49-4,63 (3Н, m), 6,68 (1Н, d), 7,07-7,16 (2Н, m), 7,36 (2Н, d), 7,88 (2Н, d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,27-1,40 (2Н, m), 1,77-1,88 (4Н, m), 1,94-2,03 (2Н, m), 2,35 (3Н, s), 2,422,55 (3Н, m), 2,56-2,68 (2Н, m), 2,80-2,88 (2Н, m), 4,334,44 (2Н, m), 4,45-4,52 (1Н, m), 7,08 (1Н, d), 7,21-7,25 (3Н, m), 7,38 (1Н, d), 7,76 (2Н, d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,30 (2Н, q), 1,711,83 (4Н, m), 1,94-2,04 (2Н, m), 2,34 (3Н, s), 2,40-2,50 (3Н, m), 2,56-2,68 (2Н, m), 2,75-2,83 (2Н, m), 4,32-4,43 (3Н, m), 6,81-6,89 (3Н, m), 7,22 (1Н, t), 7,22 (2Н, d), 161 164 160 172-178 55 1Y 1Z 1AA 1AB 1AC 1AD 1AE 1AF 1AH 1AI 76148 56 7,76 (2Н, d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,30-1,43 (2Н, m), 1,72-1,86 (4Н, m), 1,97-2,03 2-хлор-Ν-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4(2Н, m), 2,42-2,53 (3Н, m), біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]512/514 2,58-2,67 (2Н, m), 2,80-2,87 бензолсульфонамід (2Н, m), 4,35-4,46 (3Н, m), 6,85-6,94 (3Н, m), 7,22 (1Н, t), 7,32-7,46 (3Н, m), 8,08 (1Н, dd) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,26-1,41 (2Н, m), 1,69-1,85 (4Н, m), 1,95-2,04 (2Н, m), 2,41-2,53 (3Н, m), N-[[4-(3-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'478/480 2,57-2,68 (2Н, m), 2,79-2,88 іл]карбоніл]-бензолсульфонамід (2Н, m), 4,34-4,46 (3Н, m), 6,83-6,94 (3Н, m), 7,22 (1Н, dt), 7,39-7,46 (3Н, m), 7,877,89 (2Н,m) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,32-1,43 (2Н, m), 1,76-1,86 (4Н, m), 1,95-2,04 (2Н, m), 2,25 (3Н, s), 2,462-хлор-Ν-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)[1,4'2,55 (3Н, m), 2,59-2,69 (2Н, біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]526/528 m), 2,79-2,87 (2Н, m), 4,35бензолсульфонамід 4,48 (3Н, m), 6,88 (1Н, d), 6,93 (1Н, d), 7,08 (1Н, t), 7,32-7,45 (3Н, m), 8,08 (1H, dd) (ДМСО) 1,17-1,46 (2Н, m), 1,65-2,16 (8Н, m), 2,57 (3Н, Ν-[[4-(2-хлор-4-флуорфенокси)[1,4's), 2,77-3,85 (6Н, m), 4,12біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-2510/512 4,32 (2Н, m), 7,12-7,34 (5Н, метилбензолсульфонамід m), 7,46 (1Н, dd), 7,78 (1Н, d) (ДМСО) 1,20-1,50 (2Н, m), 1,69-2,30 (7Нm), 2,88-3,60 2-хлор-Ν-[[4-(2,4-дихлор-3(8Н, m), 4,17-4,40 (1Н, m), флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'564/566/568 7,10-7,27 (1Н, m), 7,27-7,44 іл]карбоніл]-бензолсульфонамід (3Н, m), 7,57 (1H, t), 7,837,98 (1Н,m) (ДМСО) 1,21-1,48 (2Н, m), 4-хлор-Ν-[[4-(2,4-дихлор-31,64-2,25 (6Н, m), 2,88-3,40 флуорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-іл]564/566/568 (9Н, m), 4,10-4,41 (1Нm), карбоніл]-бензолсульфонамід 7,18 (1Н, dd), 7,43 (2Н, d), 7,56 (1Н, t), 7,67-7,85 (2Н,d) (ДМСО) 1,21-1,42 (2Н, m), 1,62-2,17 (6Н, m), 2,55 (3Н, N-[[4-(2,4-дихлор-3-флуорфенокси)[1,4's), 2,75-3,24 (7Н, m), 4,09біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]-2544/546 4,35(2Н, m), 4,60-4,87 (1Н, метилбензолсульфонамід m), 7,13-7,24 (3Н, m), 7,287,37 (1Н, m), 7,55 (1Н, t), 7,80 (1H,d) (ДМСО) 1,23-1,53 (2Н, m), 1,62-2,39 (7Н, m), 2,92-3,68 2-хлор-N-[[4-(4-хпорфенокси)[1,4'(6Н, m) 4,13-4,44 (2Н, m), біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]512/514 4,44-4,91 (1Н, m), 6,95-7,17 бензолсульфонамід (2Н,m), 7,30-7,45 (5Н, m), 7,82-8,01 (1Н,m) (ДМСО) 1,11-1,37 (3Н, m), 4-хлор-Ν-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'1,47-2,20 (7Н, m), 2,55-3,24 біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]512/514 (6Н, m), 4,04-4,64 (2Н, m), бензолсульфонамід 7,00 (2Н, d), 7,32 (2Н, d), 7,39 (2Н, dt), 7,72 (2Н, dt) Ν-[[4-(4-хлорфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'492/494 (ДМСО) 1,14-1,43 (2Н, m), 180-186 197-206 223-234 164-165 172-173 167-168. 151-152 182-183 249-250 153-154 57 iл]-карбоніл]-2-метилбензолсульфонамід 2-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'1AJ біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]бензолсульфонамід 4-хлор-N-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'1AK біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]бензолсульфонамід Ν-[[4-(2,4-дихлорфенокси)[1,4'1AL біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-2метилбензолсульфонамід 2-xnop-N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)-[1,4'1AM біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]бензолсульфонамід Ν-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'1AN біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-2метилбензолсульфонамід N-[[4-(3,4-дифлуорфенокси)[1,4'1AO біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-4метилбензолсульфонамід Ν-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'1AP біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]-4метилбензолсульфонамід Ν-[[4-(3-хлор-2-метилфенокси)-[1,4'1AQ біпіперидин]-1'-іл]карбоніл]бензолсульфонамід 3-хлор-Ν-[[4-(3,4-дихлорфенокси)-[1,4'1AR біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]бензолсульфонамід 76148 58 1,64-2,16 (6Н, m), 2,55 (3Н, s), 2,77-3,52 (7Н,m), 4,154,32 (2Н, m), 4,42-4,71 (1Н, m), 7,02 (2Н, d), 7,12-7,25 (2Н, m), 7,25-7,39 (3Н, m), 7,78 (1H, d) (ДМСО) 1,22-1,49 (2Н, m), 1,65-2,27 (6Н, m), 2,94-3,62 546/548/550 (8Н, m), 4,15-4,43 (2Н, m), 7,20-7,47 (5Н, m) 7,62 (1H, s), 7,83-8,02 (1Η, m) (ДМСО) 1,14-1,50 (2Н, m), 1,66-2,23 (6Н, m), 2,83 -3,48 (9Н, m), 4,19-4,31 (1Н, m), 546/548/550 7,29 (2Н, d), 7,36-7,45 (2Н, m), 7,61 (1Н, d) 7,68-7,88 (2Н, m) (CD3OD) 1,73-2,06 (6Н, m), 2,42-2,63 (6Н, m), 2,66 (3Н, s), 2,78-2,92 (3Н, m), 4,35526/528 4,54 (3Н, m), 7,08 (1H, d), 7,19-7,26 (3Н, m), 7,28-7,34 (11-1, m), 7,39 (1H,d), 7,918,02 (1Н, m) (ДМСО) 1,28-1,47 (2Н, m), 1,59-2,40 (6Н, m), 2,90-3,60 (7Н, m), 4,16-4,42 (2Н, m), 514/516 4,44-4,92 (1Н, m), 6,77-6,92 (1Н, m), 7,07-7,45 (5Н, m), 7,81-7,98 (1Н, m) (ДМСО) 1,20-1,48 (2Н, m), 1,56-2,27 (6Н, m), 2,55 (3Н, s), 2,86-3,57 (8Н, m), 4,04494 4,64 (2Н, m), 6,77-6,90 (1Н, m), 7,11-7,46 (5Н, m), 7,757,88 (1H,d) (ДМСО) 1,18-1,44 (2Н, m), 1,57-2,20 (6Н, m), 2,53 (3Н, s), 2,63-3,53 (7Н, m), 4,11494 4,23 (2Н, m), 4,38-4,67 (1Н, m), 6,78-6,85 (1Н, m), 7,097,18 (1Н, m), 7,22 (2Н, d), 7,34 (1Н, dd), 7,67 (2H,d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,23-1,36 (2Н, m), 1,80 (4Н, d), 1,93-2,03 (2Н, m), 2,22 (3Н, S), 2,32 (3Н, s), 506/508 2,42-2,52 (3Н, m), 2,58-2,67 (2Н, m), 2,73-2,80 (2Н, m), 4,33-4,45 (3Н, m), 6,84 (1Н, d), 6,90 (1Н, d), 7,08 (1Н, t), 7,21 (2Н, d) 7,76 (2H, d) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,28-1,45 (2Н, m), 1,79-1,89 (4Н, m), 1,97-2,08 (2Н, m), 2,26 (3Н, s), 2,42492/494 2,70 (5Н, m), 2,79-2,89 (2Н, m), 4,37-4,48 (3Н, m), 6,89 (1Н, d), 6,94 (1H, d), 7,09 (1Н, td), 7,39-7,47 (3Н, m), 7,87-7,92 (2Н,) (CD3OD) 1,23-1,44 (4Н, m), 1,70-1,87 (4Н, m), 1,99 (2Н, 546/548/550 s), 2,49 (2Н, d), 2,56-2,70 (1Н, m), 2,83 (2Н, s), 4,38 162-163 169-170 165-166 165-166 147-148 140-141 206-210 173-186 145-155 59 76148 60 (3Н, s), 6,88 (1Н, dd), 7,09 (1Н, d), 7,33-7,45 (3Н, m), 7,79 (1Н, dd), 7,88 (1Η, d) (CD3OD) 1,58 (2Н, td), 2,002,08 (2Н, m), 2,16 (4Н, d), 2,46 (3Н, s), 2,70 (2Н, t), N-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-[1,4'3,32-3,46 (4Н, m), 4,46 (2Н, 1AS біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]-4544/546 d), 4,58 (1Н, s), 4,14 (1Н, s), флуорбензолсульфонамід 7,03 (1Η, d), 7,14 (2Н, t), 7,30 (1 Η, d), 7,88-7,94 (2Η, m) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,28-1,45 (2Н, m), 1,77-1,88 (4Н, m), 1,94-2,02 2-хлор-Ν-[[4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)(2Н, m), 2,45 (3Н, s), 2,461AT [1,4'-біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]560/562/564 2,56 (3Н, m), 2,58-2,68 (2Н, бензолсульфонамід m), 2,82-2,89 (2Н, m), 4,364,51 (3Н, m), 6,95 (1Н, d), 7,25 (1Н, d), 7,32-7,44 (3Н, m), 8,08-8,11 (1Н,m) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,28-1,41 (2Н, m), 1,76-1,85 (4Н, m), 1,96-2,05 N-[[4-(3,4-дихлор-2-метилфенокси)-[1,4'(2Н, m), 2,31 (3Н, s), 2,35 1AU біпіперидин]-1'-іл]-карбоніл]-4540/2 (3Н, s), 2,43-2,56 (3Н, m), метилбензолсульфонамід 2,57-2,67 (2Н, m), 2,77-2,85 (2Н, m), 4,34-4,47 (3Н, m), 6,91 (1Н, d), 7,22 (2Н, d), 7,27 (1Н, d), 7,76 (2H,d) 2-хлор-N-[[4-(3,4-дихлор-21AV метилфенокси)[1,4'-біпіперидин]-1'-iл]560/562/564 карбоніл]-бензолсульфонамід (CD3OD) 1,27-1,40 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 4Н), 1,96-2,04 (m, 2Н), 2,43-2,53 (m, 3Н), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,79-2,86 3-цiано-N-[[4-0,4-дихлорфенокси)-[1,4'(m, 2H), 4,33-4,42 (m, 3Н), 2В біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]537/539 6,86-6,90 (m, 1H), 7,07-7,09 бензолсульфонамід (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1Н), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,13-8,16 (m, 1H), 8,21-8,22 (m, 1H); плюс 1 крапля NaOD (CD3OD) 1,40-1,53 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 4Н), 2,01 -2,16 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,17-3,36 (m, 5H), 4,33-4,42 N-[[4-(4-дихлорфенокси)-[1,4'-біпіперидин](m, 2H), 4,55-4,62 (m, 1Н), 2С 1'-іл]-карбоніл]-3580/582 6,84-6,89 (m, 1 Η), 7,11-7,13 (трифлуорметил)бензолсульфонамід (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,517,56 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 8,09 (s, 1H) (CD3OD плюс 1 крапля NaOD) 1,28-1,40 (2Н, m), 1,70-1,84 (4Н, m), 1,96-2,04 (2Н, m), 2,42-2,53 (3Н, m), N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'2,56-2,66 (2Н, m), 2,78-2,86 2D біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]-4542/544 (2Н, m), 3,81 (3Н, s), 4,34метоксибензолсульфонамід 4,42 (3Н, m), 6,87-6,90 (1Н, m), 6,91-6,95 (2Н, m), 7,09 (1Н, d), 7,37 (1H, d), 7,797,83 (2Н, m) N-[[4-(3,4-дихлорфенокси)[1,4'(CD3OD плюс 1 крапля 2E 566/568 біпіперидин]-1'-iл]-карбоніл]-2,4,5NaOD) 1,28-1,43 (2Н, m), 147-169 216 195-200 171 170-180 223-228