Екструдат з поліпшеним маскуванням смаку

1. Екструдат, що містить одну або кілька фармацевтично активних речовин та естер гліцеролу з С12-С24-жирними кислотами як ліпідну основу, який C2 1 3 модії між катіонною допоміжною речовиною та аніонними активними речовинами. Застосування шелаку також не є переважним, оскільки він є природним полімером, склад якого може варіювати. Крім цього, нанесення оболонок пов'язане з додатковими трудовитратами, які потребують часу і грошових інвестицій. Утім, в публікації WO 2002/058669 описана тверда дисперсія хінолонабо нафтиридон-карбонових кислот у нерозчинної матриці, яка може бути, зокрема, шелаковою матрицею. Іонообмінні смоли або комплекси включення також можна застосовувати для маскування неприємного смаку. Проте, іонообмінні смоли не можна широко застосовувати для багатьох лікарських речовин, оскільки вони мусять мати іонні властивості [Chun und Choi 2004, Lu et al., 1991, Prompruk et al., 2005]. Недоліком комплексів включення є те, що можливості їх заповнення активною речовиною дуже обмежені [Sohi et al., 2004]. Жирові основи також застосовують для виготовлення лікарських форм, які маскують неприємний смак. Відомі дослідження монолітних лікарських форм на основі отвердженого жиру (вітепсол, вітоскан [Suzuki et al., 2003, Suzuki et al., 2004], в яких для покращання смаку додатково застосовують лецитин і цукристі речовини. Недоліком цього способу є те, що жирові основи доводиться розплавляти, що знову-таки може призвести до нестабільності. Сформовані литтям таблетки діаметром 2 см надто великі, щоб на підставі цих даних можна було б робити висновки щодо їх застосування у галузі виробництва кормів для тварин. Окрім цього, порівнювали отверджений жир, гліцеролу дистеарат та стеаринову кислоту як ліпофільні зв'язувальні речовини, застосовувані при холодній екструзії [Breitkreutz et al, 2003], причому також необхідно було застосовувати Евдрагіт Е як оболонку для маскування неприємного смаку. Екструзія жирів при температурі, нижчій ніж їх точка плавлення, для виготовлення основних речовин для лікарських засобів також вже описана в літературі [Reitz und Kleinebudde, 2007]. У публікації ЕР 855 183 А2 описані композиції із замаскованим смаком для перорального введення, які містять інгібітори гірази з класу хінолонів, для виготовлення яких активну речовину змішують з вищими жирними кислотами і необов'язково з іншими добавками, нагрівають і після охолодження гранулюють чи перетворюють на порошок. Окрім цього, виготовляли гранули на основі восків [Adeyeye und Price, 1991, Adeyeye und Price, 1994, Zhou et al., 1996, Zhou et al., 1998]. При цьому встановили, що вивільнення активних речовин залежить від точки плавлення воску і його концентрації в гранулі. Чим вище були температура плавлення і вміст воску, тим повільніше відбувалося вивільнення. Іншу можливість маскування неприємного смаку описують Кім та Чої [Kim und Choi, 2004], які виготовляли жирове ядро з масла какао або отвердженого жиру та активної речовини і покривали його оболонкою з альгінату натрію або карагенану. Проте, при цьому жир повністю розплавляється, і 97401 4 стадія виготовлення оболонки є додатковою технологічною операцією. У публікації [Mirghani et al., 2000] описаний також компритол (Compritol® 888 АТО) як утворюючий матрицю компонент. Автори описують спосіб виготовлення гранул, які складаються з розплавленого компритолу (Compritol®), активної речовини та оболонки з полісахариду. Нанесення покриття з полісахариду також є технологічною операцією, яку слід було б виключити. Лі та інші [Li et al., 2006] порівнюють матричні таблетки, виготовлені спресовуванням у ротаційній машині або з порошкової суміші, або з перетвореної на порошок твердої дисперсії. Таблетки, виготовлені з перетвореної на порошок твердої дисперсії, відрізняються кращим маскуванням неприємного смаку. Проте, для одержання твердої дисперсії компритол (Compritol® 888 АТО) повністю розплавляють. Бартелемі та інші [Barthelemy et al., 1999] застосовували компритол (Compritol® 888 АТО) для виготовлення оболонок таблеток і гранул теофіліну. Для цього жир також повністю розплавляли. Іншою можливістю покращання смаку є застосування фосфоліпідів. При цьому встановили, що фосфоліпіди маскують лише гіркий смак, але не здатні маскувати інші відтінки смаків [Katsuragi et al., 1997, Takagi et al., 2001]. Тобто, по-перше, галузь застосування цих речовин не є універсальною, оскільки вони спроможні маскувати лише гіркий смак, по-друге, відомо також, що додавання фосфоліпідів впливає на кристалічність ліпідів, що може призвести до нестабільності [Schubert, 2005]. В іншому дослідженні виявили, що структура порошкової суміші також може сприяти маскуванню неприємного смаку [Barra et al., 1999]. Розмір частинок допоміжних речовин (похідних целюлози) має бути меншим, ніж розмір частинок активної речовини, щоб уможливити маскування смаку, оскільки частинки допоміжних речовин осідають на частинках активної речовини. У цьому випадку недоліком є достатньо великий розмір частинок активної речовини, внаслідок чого виключається можливість застосування мікронізованих речовин. Публікація WO 2003/030653 стосується корму для тварин, в який уведені активні речовини, і який можна виготовляти шляхом екструзії. У публікації WO 2003/072083 описано екструзію розплаву суміші основної лікарської речовини та (мет)акрилатполімеру; потім еструдати подрібнюють, одержуючи гранулят або порошок. Метою є ізолювання смаку активної речовини в одержаному продукті. У публікації WO 2004/066976 заявлено спосіб виготовлення лікарської форми для перорального введення з безпосереднім розпадом внаслідок змішування аніонної активної речовини, полімеру метакрилату та середньо- чи довголанцюгової жирної кислоти в розплаві. Після отвердження продукт перемелюють і вводять у водорозчинну матрицю. Публікація US 6 171 615 В1 стосується композиції теофіліну пролонгованої дії (sustainedrelease), яка у напівтвердій матриці містить полігліколізовані гліцериди та суміш речовин для посиленого утворення зародків кристалів ("nucleation enhancers"). Публікація FR 2 753 904 стосується 5 лікарського засобу з контрольованим вивільненням, який містить активну речовину в ліпідній матриці, що в свою чергу включає естер бегенової кислоти та гідрофобний розріджувач. Публікація WO 2004/014346 стосується приємної на смак композиції з контрольованим вивільненням активної речовини, яка є придатною до застосування для домашніх тварин. Композиція містить активну речовину у придатній для контрольованого вивільнення дрібнодисперсній ("multiparticulate") формі, а також добавку для покращання смаку. Публікація WO 2005/097064 стосується лікарського засобу, що містить велику кількість часток із нанесеним покриттям, ядро яких включає матричний матеріал та здатний набухати у воді агент набухання. Виявили, що екструдати є добре придатними для виготовлення композицій, які маскують або приховують неприємний смак, причому зокрема діаметр штрангу має неочікуване значення. Зазвичай фахівець очікує посиленого вивільнення інгредієнтів із частинок меншого розміру, отже гіршого маскування смаку. Звичайні застосовувані у фармацевтиці екструдати виготовляють у вигляді штрангів діаметром приблизно 1 мм. Виявили, що зі зменшенням діаметру штрангів зменшується також вивільнення інгредієнтів, отже, екструдати із меншим діаметром штрангів можна застосовувати для виготовлення лікарських засобів із замаскованим смаком. Тому винахід стосується: - екструдатів, що містять одну чи кілька фармацевтично активних речовин, які відрізняються тим, що діаметр штрангів екструдату становить 0,5 мм або менше; - застосування вищезазначених екструдатів для виготовлення лікарських засобів. Діаметр штрангів відповідних винаходу екструдатів не перевищує 0,5 мм, переважно не перевищує 0,3 мм. Зазвичай можна застосовувати екструдати, починаючи з діаметра штрангу 0,2 мм. Для нециліндричних екструдатів максимальна довжина кромки чи еліпсу не перевищує 0,5 мм, переважно не перевищує 0,3 мм. Екструдати містять придатну для екструзії основу з матеріалу, який піддається термопластичному формуванню, або суміші кількох матеріалів, які піддаються термопластичному формуванню, а також у разі необхідності інші фармацевтично прийнятні допоміжні та додаткові речовини. Основа складається з матеріалів, які піддаються термопластичному формуванню, таких як полімери, наприклад поліакрилати або похідні целюлози, ліпіди, наприклад ацилгліцериди, поверхнево-активні речовини, наприклад моностеарат гліцеролу або стеарат натрію, макроголи, наприклад поліетиленгліколь 6000, цукри чи цукрові спирти, наприклад манітол або ксилітол. Переважно застосовують ліпідну основу. Для застосування як ліпідні основи придатні, наприклад, жирові основи, зокрема естери гліцеролу, переважно такі як естери з С12-С24-жирними кислотами. Слід назвати такі естери гліцеролу, як діестер гліцеролу, наприклад дибегенат гліцеролу триестери гліце 97401 6 ролу, наприклад трилаурат гліцеролу, триміристат гліцеролу, трипальмітат гліцеролу або тристеарат гліцеролу, суміші з моно-, ді- та триестерів гліцеролу, наприклад пальмітостеарат гліцеролу. Слід назвати також тригліцериди на основі косового жиру, пальмової олії та/або пальмоядрової олії (наприклад наявних у торговельній мережі за найменуванням вітокан (Witocan®) отверджених жирів) Можна застосовувати також моно- або дигліцериди лимонної та/або молочної кислот. Зокрема, речовини, застосовувані як жирові основи, часто пропонують у торговельній мережі в формі сумішей, наприклад, моно-, ди- та/або тригліцеридів. Порівняно з ними переважними є однорідні жирові основи, які в основному складаються лише з одного компонента. Виготовлені із застосуванням цих допоміжних величин композиції відрізняються високою стійкістю при зберіганні. Кількість застосовуваної основи (з матеріалів, що піддаються термопластичному формуванню) залежить від кількості інших інгредієнтів екструдату. Зазвичай застосовують від 20 до 99 % [м/м], переважно від 25 до 80 % [м/м], особливо переважно від 30 до 70 % [м/м]. Відповідні винаходу екструдати можуть необов'язково містити одну чи кілька допоміжних і додаткових речовин. Застосовують такі речовини засоби для регулювання плинності, переважно колоїдний діоксид кремнію в концентрації від 0,2 % до 2 % [м/м]; мастила переважно стеарат магнію або бегенат кальцію в концентрації від 0,2 % до 5 % [м/м]; поверхнево-активні речовини, переважно лецитин в концентрації від 0,5 % до 10 % [м/м]. Крім цього, можна застосовувати антиоксиданти, придатними є, наприклад, бутилгідроксіанізол (ВНА) або бутилгідрокситолуол (ВНТ), які застосовують у стандартній кількості, зазвичай від 0,01 до 0,5 % [м/м], переважно від 0,05 до 0,2 % [м/м]. Вивільненням активної речовини можна керувати, наприклад, шляхом додавання так званих пороутворювачів. Це є, наприклад, цукор, особливо лактоза поліоли, зокрема маніт, або поліетиленгліколі, наприклад макрогол 1500 (Macrogol 1500). Пороутворювачі застосовують у концентрації від 5 % до 40 % [м/м], переважно в концентрації від 5 % до 20 % [м/м]. Іншою можливістю регулювання вивільнення активної речовини є додавання допоміжних засобів для розпаду. Для цього можна застосовувати так звані супердезінтегратори, такі як кросповідон, кроскармелоза натрію або зшитий натрій-карбоксиметиловий крохмаль. Супердезінтегратори застосовують у концентрації від 1 % до 15 % [м/м], переважно в концентрації від 3 % до 10 % [м/м]. Як альтернативу можна застосовувати речовини, які розчиняються в кислотах та/або виділяють діоксид вуглецю, такі як карбонат магнію або карбонат кальцію. Речовини, які виділяють діоксид вуглецю, застосовують у концентрації від 5 % до 15 % [м/м], переважно в концентрації від 5 % до 10 % [м/м]. Як фармацевтично активні речовини можна застосовувати активні речовини лікарських засобів, і насамперед такі, неприємний смак яких необхідно маскувати. 7 97401 8 Як приклад слід назвати антибіотики, такі як хінолонові антибіотики, причому під цим найменуванням слід розуміти також сполуки, які є похідними нафтиридону. Хінолонами, переважно фторхінолонами, є, зокрема, сполуки, які заявлені в таких публікаціях US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Danchi), US 4 704 459 (Toyama), слід назвати такі конкретні приклади хінолонів, як піпемідову та налідиксинову кислоти; конкретними прикладами фторхінолонів є бенофлоксацин, бінфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, еноксацин, енрофлоксацин, флероксацин, ібафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, орбіфлоксацин, пефлоксацин, темафлоксацин, тосульфоксацин, сарафлоксацин, спарфлоксацин. Переважною групою фторхінолонів є сполуки формули (І) або (II) в яких 4 R означає необов'язково гідрокси- або метоксизаміщений прямолінійний або розгалужений С1С4-алкіл, циклопропіл, ацил, який містить від 1 до 3 атомів С, 5 R означає водень, метил, феніл, тієніл або піридил, 6 R означає водень або С1-4-алкіл, 7 R означає водень або С1-4-алкіл, 8 R означає водень або С1-4-алкіл, а також 1 R означає алюльний залишок, який містить від 1 до 3 атомів вуглецю, циклопропіл, 2фторетил, метокси, 4-фторфеніл, 2,4дифторфеніл або метиламіно, 2 R означає водень або необов'язково метоксиабо 2-метоксіетоксизаміщений алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а також циклогексил, бензил, 2-оксопропіл, фенацил, етоксикарбонілметил, півалоїлоксиметил, 3 R означає водень, метил або етил, та А означає азот, =СН-, =С(галоген)-, =С(ОСН3)-, =С(СН3)- або =C(CN), В означає кисень, необов'язково заміщений метилом або фенілом =NH або =СН2, Z означає =СН- або =N-, та їх солі й гідрати, придатні для фармацевтичного застосування. Сполуки формул (І) та (II) можна застосовувати в формі їх рацематів або енантіомерів. Переважними є сполуки формули (І), в якій А означає =СН- або =C-CN, 1 R означає необов'язково заміщений галогеном С1-С3-алкіл або циклопропіл, 2 R означає водень або С1-4-алкіл, Y означає залишки структур в яких 4 R означає необов'язково гідроксизаміщений прямолінійний або розгалужений С1-С3-алкіл, оксалкіл, який містить від 1 до 4 атомів С, 5 R означає водень, метил або феніл, 7 R водень або метил, 6 8 R тa R означають водень, та їх придатні до фармацевтичного застосування гідрати і солі. Особливо переважними є сполуки формули (І), в якій А означає =СН- або =C-CN, 1 R означає циклопропіл, 2 R означає водень, метил або етил, Y означає залишки структур (І) (ІІ) в яких X означає водень, галоген, С1-4-алкіл, С1-4алкокси, NH2, Y означає залишки структур 9 в яких 4 R означає метил, необов'язково гідроксизаміщений етил, 5 R означає водень або метил, 7 R означає водень або метил, 6 8 R тa R означають водень, та їх придатні до фармацевтичного застосування солі та гідрати. Відповідними солями є придатні для фармацевтичного застосування солі приєднання кислот та основні солі. Придатними для фармацевтичного застосування солями є, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, оцтової кислоти, гліколевої кислоти, молочної кислоти, бурштинової кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, метансульфонової кислоти, 4-толуолсульфоновоі кислоти, галактуронової кислоти, глюконової кислоти, ембонової кислоти, глутамінової кислоти або аспарагінової кислоти. Крім цього, відповідні винаходу сполуки можна приєднувати до кислих або основних іонообмінників. Слід назвати такі придатні до фармацевтичного застосування основні кислоти, як солі лужних металів, наприклад солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад солі магнію та кальцію, солі цинку, срібла та гуанідину. Застосовуваними гідратами є гідрати фторхінолонів та гідрати їх солей. Як особливо переважні фторхінолони слід назвати описані в публікації WO 97/31001 сполуки, зокрема 8-ціан-1-циклопропіл-7-((1S,6S)-2,8діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота (прадофлоксацин) формули . Прадофлоксацин застосовують переважно у вільній формі як ангідрат, наприклад в модифікації В (див WO 00/31076), або як тригідрат (див WO 2005/097 789). Крім цього, особливо переважно застосовують енрофлоксацин: 1-циклопропіл-7-(4-етил-1-піперазиніл)-6фтор-1,4-дипдро-4-оксо-3-хінолінкарбонову кислота 97401 10 . Окрім енрофлоксацину та прадофлоксацину як переважні антиінфекційні засоби слід назвати ще марбофлоксацин, орбіфлоксацин, дифлоксацин та ібафлоксацин. Іншими придатними до застосування активними речовинами лікарських засобів є, наприклад, триазинони, такі як диклазурил, і насамперед поназурил та толтразурил. Окрім цього, слід назвати 24-членні циклічні депсипептиди, які мають антигельмінтну дію, наприклад PF 1022 і насамперед емодеспіди. Придатними до застосування є також інші антигельмінтні препарати. Як приклади слід назвати епсипрантел і насамперед празиквантел. Як активні речовини лікарських засобів можна застосовувати також фармакологічно прийнятні похідні фосфонової кислоти, причому зазвичай йдеться про органічні сполуки, котрі як стимулятори обміну речовин і тонізуючі речовини придатні до застосування для корисних і домашніх тварин. Як переважні приклади слід назвати такі здавна відомі сполуки, як толдімфос і насамперед бутафосфан (наприклад, застосовувані в катозалі (Catosal®)), які, зокрема, використовують для доповнення раціону мінеральними речовинами (фосфор). У принципі, багато інших фармацевтичних активних речовин є придатними для застосування у відповідних винаходу екструдатах, оскільки технологія виготовлення не потребує розплавлення активної речовини. Оскільки еструдати маскують смак, вони переважно є придатними для вміщення активних речовин із неприємним, наприклад гірким, смаком. Шляхом уведення активної речовини в ліпофільну матрицю - залежно від природи застосовуваної активної речовини - можна уповільнити процес її вивільнення і в такий спосіб досягти ефекту пролонгованої дії. Для всіх фармацевтично активних компонентів, як раніше вже докладно пояснено для хінолонів, можна застосовувати відповідні фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати і в разі необхідності їх різні модифікації. Оптично активні речовини можна застосовувати в формі їх стереоізомерів або як суміш стереоізомерів, наприклад як чисті або збагачені енантіомери, або як рацемати. 11 Кількість застосовуваної в екструдатах активної речовини залежить від інтенсивності дії та бажаного дозування. Виявили, що можна виготовляти еструдати з високою концентрацією активної речовини до 80 % [м/м], переважно до 70 % [м/м], особливо переважно до 60 % [м/м]. Стандартними діапазонами концентрації є, наприклад, від 1 до 80 % [м/м], переважно від 5 до 70 % [м/м], особливо переважно від 30 до 60 % [м/м]. Відповідні винаходу екструдати виготовляють шляхом змішування і наступного екструдування вихідних матеріалів (фармацевтично активної речовини / фармацевтично активних речовин, основи та, в разі необхідності, допоміжних і додаткових речовин). Екструзію здійснюють переважно при температурі, яка не призводить до повного розплавлення матеріалів, що піддаються термопластичному формуванню, а саме зазвичай при температурі від кімнатної, переважно від 40 °С, до температури нижче діапазону температур плавлення матеріалів, які піддаються термопластичному формуванню. В процесі екструзії слід забезпечити підтримання постійної температури матеріалу. Для цього особливо придатними є шнекові екструдери з підігрівом, зокрема двошнекові екструдери. Екструдований штранг має переважно круглий переріз і зазначений вище діаметр. Екструдований штранг можна подрібнювати безпосередньо при екструзії ножем або на окремій стадії процесу шляхом щадного перемелювання в звичайному млині, наприклад у відцентровому млині. Розмір зерен одержаного продукту залежить від діаметру застосовуваної фільєри, причому довжина часток подрібнених штрангів не перевищує потрійного діаметру штрангів. Типовий розмір зерен становить, наприклад, від 300 до 500 мкм. Згідно з переважною формою виконання винаходу перемелений продукт можна ще просіювати. В такий спосіб можна видалити частку дрібних фракцій. Наведене посилання на те, що екструдування здійснюють при температурі, нижчій ніж точка плавлення екструдатів, слід розуміти таким чином, що екструдати, як описано вище, екструдують при температурі, при якій застосовувана термопластична основа ще не плавиться. Часто інші складові, наприклад активні речовини, мають вищу точку плавлення. Вивільнення активної речовини з еструдатів зменшується зі зменшенням діаметру штрангів. Отже, такі екструдати є придатними для маскування неприємного смаку інгредієнтів. Відповідні винаходу екструдати після щадного подрібнення в разі потреби можна переробляти для одержання відповідних лікарських форм. Для подальшої переробки іноді необхідно додавати інші додаткові речовини. Переважними згідно з винаходом лікарськими формами є таблетки, яким в разі необхідності можна надавати форму відповідно до передбаченого застосування. Іншими застосовуваними лікарськими формами є пасти, суспензії, пакетики-саше, капсули тощо. Відповідні винаходу екструдати чи лікарські засоби взагалі можна застосовувати для людей і тварин. Переважно їх застосовують в утриманні тварин і тваринництві для корисних, племінних, 97401 12 зоопаркових, лабораторних, піддослідних та декоративних домашніх тварин, і насамперед для ссавців. До корисних і племінних тварин належать ссавці, такі як велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, індійські водяні буйволи, осли, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі як норки, шиншили, бобри, а також птахи, такі як кури, гуси, індики, качки, голуби та страуси. Прикладами переважних корисних тварин є велика рогата худоба, вівці, свині та кури. До лабораторних і піддослідних тварин належать собаки, кішки, кролики та гризуни, такі як миші, щури, морські свинки та золотисті хом'яки. До домашніх і декоративних тварин належать собаки, кішки, коні, кролики, гризуни, такі як золотистий хом'як, морські свинки, миші, а також рептилії, амфібії та птахи для утримання в домашніх умовах і в зоопарку. Екструдати зазвичай застосовують безпосередньо або в формі відповідних композицій (лікарських форм) ентерально, зокрема перорально. Ентеральне введення активних речовин здійснюють, наприклад, перорально в формі гранулятів, таблеток, капсул, паст, суспензій або кормів, до яких додані медикаменти. Придатними до застосування композиціями є: Тверді композиції, такі як, наприклад, грануляти, драже, таблетки, болюси та формовані вироби, які містять активну речовину. Для виготовлення твердих композицій активні речовини змішують з відповідними носіями, в разі потреби додаючи допоміжні речовини, і надають їм бажаної форми. Як носії можна застосовувати всі фізіологічно прийнятні тверді інертні речовини. Для цього використовують неорганічні та органічні речовини. Неорганічними речовинами є, наприклад, кухонна сіль, карбонати, такі як карбонат кальцію, гідрокарбонати, оксиди алюмінію, кремнієві кислоти, глиноземи, осаджений або колоїдний оксид кремнію, фосфати. Органічними речовинами є, наприклад, цукор, целюлоза, харчові продукти і корми, такі як сухе молоко, м'ясокісткове борошно, борошно із зерна злакових культур та зерновий шрот, крохмаль. Допоміжними речовинами є консерванти, антиоксиданти, барвники. Відповідні допоміжні речовини та їх кількість для застосування в принципі відомі фахівцю. Як консервант слід назвати, наприклад, сорбінову кислоту. Придатними до застосування антиоксидантами є, наприклад, бутилгідроксіанізол (ВНА) або бутилгідрокситолуол (ВНТ). Як барвники застосовують придатні для фармацевтичних цілей органічні та неорганічні речовини чи пігменти, такі як оксид заліза. Іншими придатними до застосування допоміжними речовинами є мастильні речовини та речовини, які надають ковзкості, наприклад стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, бентоніти, речовини, які стимулюють розпад, такі як крохмаль або зшитий полівінілпіролідон, зв'язувальні речовини, такі як крохмаль, желатин або лінійний полівінілпіролідон, а також сухі зв'язувальні речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза. 13 97401 Іншими застосовуваними допоміжними речовинами можуть бути рослинні жири, (наприклад оливкова олія, соєва олія, соняшникова олія) або жири тваринного походження, наприклад риб'ячий жир. Зазвичай їх застосовують у кількості від 0,5 до 20 % [м/м], переважно від 0,5 до 10 % [м/м], особливо переважно від 1 до 2 % [м/м]. Суспензії можна застосовувати перорально. Для їх виготовлення активну речовину суспендують в рідині-носії, в разі необхідності з додаванням інших допоміжних речовин, таких як змочувальні речовини, барвники, речовини, що стимулюють всмоктування, консерванти, антиоксиданти, фотостабілізатори. Як рідини-носії застосовують гомогенні розчинники або суміші розчинників, в яких не розчиняються відповідні екструдати. Відповідними прикладами є фізіологічно прийнятні розчинники, такі як вода, спирти, такі як етанол, бутанол, гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколі, а також суміші цих речовин. Як змочувальні речовини (диспергатори) можна застосовувати поверхнево-активні речовини Прикладами таких речовин є: неіоногенні поверхнево-активні речовини, наприклад поліоксіетильована рицинова олія, поліоксіетильований сорбітан моноолеат, сорбітан моностеарат, гліцерину моностеарат, поліоксіетилстеарат, алкілфенолполігліколевий етер; амфолітичні поверхнево-активні речовини, такі як Dі-Nа-N-лаурил--імінодипропіонат або лецитин; аніоноактивні поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, сульфати етерів жирних спиртів, моноетаноламінова сіль естеру ортофосфорної кислоти та монодіалкілполігліколевого етеру; катіоноактивні поверхнево-активні речовини, такі як хлорид цетилтриметиламонію. Іншими допоміжними речовинами є: 14 речовини, які збільшують в'язкість та стабілізують суспензію, такі як карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза та інші похідні целюлози та крохмалів, поліакрилати, альгінати, желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, співполімери метилвінілового етеру та ангідриду малеїнової кислоти, поліетиленгліколі, воски, колоїдні кремнієві кислоти або суміші зазначених речовин. Напівтверді композиції можна вводити перорально. Вони відрізняються від описаних вище суспензій та емульсій лише вищою в'язкістю. Активні речовини можна застосовувати також у поєднанні з синергістами або іншими активними речовинами. Приклади Якщо не зазначено інше, наведені у відсотках дані є масовими відсотками відносно готової суміші. І. Виготовлення екструдатів Порошкову суміш, що складається з активної речовини енрофлоксацин (50 % [м/м]) та допоміжних речовин компритол (Compritol® 888 АТО) (49 % [м/м]), жирова основа, головним компонентом якої є гліцеролдибегенат (він містить також моно- і триестер, а також невелику кількість естерів з жирними кислотами С16-С20), та аеросил (Aerosil® 200) (1 % [м/м]), пірогенний колоїдний діоксид кремнію, який сприяє покращанню плинності порошкової маси, перед екструзією перемішують в лабораторному змішувачі при кімнатній температурі (15 хв., 40 об./хв.) і закладають у гравіметричний дозатор екструдера. Для екструзії розплаву застосовують синхронний двошнековий екструдер з прес-формою для круглих тонких заготовок і тупими шнековими насадками. Швидкість дозування та обертання шнека встановлюють залежно від застосовуваної фільєрної пластини для забезпечення можливості відтворення процесу. Відповідні установки параметрів наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Параметри процесу екструзії Партія 1 2 3 4 5 6 Діаметр [мм] 0,3 0,4 0,5 1,0 2,7 5,0 Швидкість обертання шнека [об./хв.] 18 20 20 30 30 30 Для виготовлення різних партій екструдатів застосовують 6 різних фільєрних пластин. Вони відрізняються діаметром, кількістю та довжиною фільєр. При цьому стежать за тим, щоб для фільєрних пластин із діаметром фільєр 1,0 мм або менше площа відкритої поверхні та співвідношення Швидкість дозування [г/хв.] 30 30 30 40 50 50 між довжиною та діаметром фільєр залишалися постійними для забезпечення можливості постійного навантаження на масу екструдату. В Таблиці 2 наведені відповідні параметри окремих фільєрних пластин. 15 97401 16 Таблиця 2 Параметри фільєрних пластин Діаметр фільєр [мм] Кількість фільєр Довжина фільєр [мм] Співвідношення між довжиною та діаметром 2 Відкрита поверхня [мм ] 5.0 1 5,0 1 19,64 Екструзію розплаву завжди здійснювали при однаковій температурі в межах інтервалу плавлення компритолу (Compritol® 888 АТО) (приблизно 70 °C). Температура фільєрної пластини становила 60 °C, рівномірну температуру циліндра екструдера від фільєрної пластини в напрямку завантаження порошку підтримували таким чином 60 °C, 55 °C 55 °C, 55 °C, 55 °C, 25 °C, 25 °C, 25 °C. Після екструзії розплаву екструдати перемелювали зі швидкістю 6000 об./хв. у відцентровому млині компанії Conidur із 12-зубцевим ротором та сітчастим фільтром із діаметром чарунок 1,5 мм. Для всіх тестів із кожної партії застосовували відсіяну фракцію із діаметром частинок 315-400 мкм. Інші рецептури екструдатів (якщо не зазначено інше, наведені у відсотках дані є масовими відсотками (мас %)): Приклад 2 Празіквантел 50 % Гліцерилбегенат (Compritol® 888 АТО) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 60 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 3 Емодепсид 50% Гліцерилбегенат (Compritol® 888 АТО) 49% Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1% Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,5 мм, температура фільєрної пластини 60 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 4 Празіквантел 50% Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 49% Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1% Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,5 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 5 Емодепсид 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. 2.7 3 7,5 2,8 17,18 1.0 3 2,5 2,5 2,36 0.5 12 1,25 2,5 2,36 0.4 19 1,0 2,5 2,39 0.3 33 0,75 2,5 2,33 Приклад 6 Празіквантел 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 7 Празіквантел 50 % Гліцеролтрипальмітат (Dynasan 116®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 56 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 8 Празіквантел 50 % Гліцеролтристеарат (Dynasan 118®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 65 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 9 Празіквантел 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 10 Празіквантел 50 % Гліцеролтрипальмітат (Dynasan 116®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 56 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 11 Празіквантел 50 % Гліцеролтристеарат (Dynasan 118®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 65 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. 17 Приклад 12 Емодепсид 50 % Гліцеролтрипальмітат (Dynasan 116®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 56 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 13 Емодепсид 50 % Гліцеролтристеарат (Dynasan 118®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 65 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 14 Емодепсид 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 15 Емодепсид 50 % Гліцеролтрипальмітат (Dynasan 116®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 56 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 16 Емодепсид 50 % Гліцеролтристеарат (Dynasan 118®) 49 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Три компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 65 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 17 Бутафосфан 50 % Бутилгідрокситолуол 0,1 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 48,9 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1% Компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,4 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 18 Празіквантел 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 39 % Поліетиленгліколь 1500 10 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. 97401 18 Приклад 19 Емодепсид 50 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 39 % Поліетиленгліколь 1500 10 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1 % Компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. Приклад 20 Бутафосфан 50 % Бутилгідрокситолуен 0,1 % Гліцеролтриміристат (Dynasan 114®) 38,9 % Поліетиленгліколь 1500 10 % Колоїдний діоксид кремнію (Aerosil® 200) 1% Компоненти змішують та екструдують (діаметр фільєр 0,33 мм, температура фільєрної пластини 50 °C). Подальшу обробку екструдованих штрангів можна здійснювати, як описано в прикладі 1. II. Довготривале тестування процесу вивільнення лікарської речовини Довготривале тестування процесу вивільнення лікарської речовини проводили за допомогою відповідної установки згідно з Ph. Eur. 2.9.3, Устаткування 2. Додатково застосовували заглибну камеру, в якій знаходився досліджуваний зразок. Заглибна камера лежала на дні ємності для тестування процесу вивільнення лікарської речовини, відстань до нижньої кромки лопатевої мішалки становила 2,5 см. Усі вимірювання проводили при швидкості обертання лопатевої мішалки 50 об./хв. при температурі 37 °C ± 0,5 °C у 900 мл середовища для 6 зразків на кожну партію. Тестування процесу вивільнення проводили при рН=7,4 (згідно з "Буферними розчинами" (Buffer Solutions) USP27) із застосуванням 0,001 % полісорбату 20 (Polysorbat 20). Виявили відхилення у профілях вивільнення в середовищі рН 7,4, яке відповідає діапазону рН в порожнині рота (див фіг. 1: Профілі вивільнення в середовищі рН 7,4 усіх досліджуваних партій [середні значення 6-ти вимірювань]). Діаграма однозначно відображає, що кількість вивільненого енрофлоксацину за одиницю часу зростає зі збільшенням вихідного діаметра екструдатів. Профілі вивільнення для перемелених продуктів із екструдатів двох найбільших вихідних діаметрів не відрізняються. III. Короткотермінове тестування процесу вивільнення лікарської речовини Спосіб довготермінового тестування процесу вивільнення лікарської речовини з технічних причин не можна застосовувати для короткотермінового тестування початкового вивільнення. Тому для короткочасного тестування застосовують описаний далі спосіб. Для цього тестування застосовували тестер часу розпаду, заповнений 700 мл середовища рН 7,4 (аналогічно довготривалому тестуванню) при температурі 37 °C ± 0,5 °C. Зразки розподіляли на три заглибні камери, які вставляли в тримач для зразків (згідно з Ph. Eur. 5.5, 2.9.1. Устаткування для Тесту В), і проводили тест протягом 15 с або 1 хв. Швидкість опускання та піднімання тримача зі 19 зразками була постійною в усіх тестах. Для порівняння з довготривалими тестами крім цього проводили також 60-хвилинні тести за схемою короткотермінового тестування. На фіг. 2 наведені результати короткотермінового тесту після 15 с та 1 хв. (середні значення ± середньоквадратичні відхилення для 6 зразків). Відображено характеристику залежності кількості вивільненої активної речовини від діаметру штрангів партії екструдатів. Діаграма однозначно підтверджує, що кількість вивільненої активної речовини за одиницю часу знижується зі зменшенням діаметра штрангу. Особливо характерним є явне зменшення кількості вивільненої активної речовини для штрангів діаметром менше 0,5 мм. Для забезпечення можливості порівняння двох проведених тестувань процесу вивільнення активної речовини результати довготермінового тестування корелювали з результатами короткотермінового тестування. Одержані через 1 хв. та 60 хв. результати короткотермінового тестування відповідно були зіставлені з результатами довготермінового тестування. Корелювати значення було дуже легко завдяки лінійності характеристики залежності (див. фіг. 3). Кожна точка діаграми відповідає певному діаметру. Джерела літератури: Adeyeye С.М., Price J.С., Development and Evaluation of Sustained-Release Ibuprofen-Wax Microspheres. 1. Effect of Formulation Variables on Physical Characteristics, Pharmaceutical Research, 1991; (8): 1377-1383. Adeyeye C.M., Price J.C., Development and Evaluation of Sustained-Release Ibuprofen-Wax Microspheres. 2. In-Vitro Dissolution, Pharmaceutical Research, 1994; (11): 575-579. Al-Omran M.F., Al-Suwayeh S.A., El-Helw A.M., Saleh S.I., Taste masking of diclofenac sodium using microencapsulation, Journal of Microencapsulation, 2002; (19): 45-52. Barra J., Lescure F., Doelker E., Taste masking as a consequence of the organisation of powder mixes, Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1999; (74): 3742. Barthelemy P., Laforet J.P., Farah .N, Joachim J., Compritol (R) 888 АТО: an innovative hot-melt coating agent for prolonged-release drug formulations, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1999; (47): 87-90. Bienz M., Taste masking strategies for drug dosage forms, Manufacturing Chemist, 1996; (67): 17-20. Breitkreutz J., El-Saleh F., Kiera C., Kleinebudde P., Wiedey W., Pediatric drug formulations of sodium benzoate: II. Coated granules with a lipophihc binder, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2003; (56): 255-260. Cerea M., Zheng W.J., Young C.R., McGinity J.W., A novel powder coating process for attaining taste masking and moisture protective films applied to tablets, International Journal of Pharmaceutics, 2004; (279): 127-139. Chun M.K., Choi H.K., Preparation and characterization of enrofloxacin/carbopol complex in 97401 20 aqueous solution, Archives of Pharmacal Research, 2004; (27): 670-675. Katsuragi Y., Mitsui Y., Umeda T., Otsuji K., Yamasawa S., Kunhara K., Basic studies for the practical use of bitterness inhibitors: Selective inhibition of bitterness by phospholipids, Pharmaceutical Research, 1997; (14): 720-724. Kim E.-H., Choi H.K., Preparation of various solid-lipid beads for Drug Delivery of Enrofloxacin, Drug Delivery, 2004; (11): 365-370. Li F.-Q., Hu J.-H., Deng J.-X., Su H., Xu S., Liu J.-Y., In vitro controlled release of sodium ferulate from Compritol 888 ATO-based matrix tablets, International Journal of Pharmaceutics, 2006; (324): 152-157. Li S.P., Martellucci S.A., Bruce R.D., Kinyon A.C., Hay M.В., Higgins J.D., Evaluation of the film-coating properties of a hydroxyethyl cellulose/hydroxypropyl methylcellulose polymer system, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2002; (28): 389-401. Lovrecich M., Nobile F., Rubessa F., Zingone G., Effect of ageing on the release of indomethacin from solid dispersions with Eudragits, International Journal of Pharmaceutics, 1996; (131): 247-255. Lu M.Y.F., Borodkin S., Woodward L., Li P., Diesner C., Hernandez L., Vadnere M., A Polymer Carrier System for Taste Masking of Macrolide Antibiotics, Pharmaceutical Research, 1991; (8): 706712. Mirghani A., Idkaidek N.M., Salem M.S., Najib N.M., Formulation and release behavior of diclofenac sodium in Compritol 888 matrix beads encapsulated in alginate, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2000; (26): 791-795. Ohta M., Buckton G., The use of inverse gas chromatography to assess the acid-base contributions to surface energies of cefditoren pivoxil and methacrylate copolymers and possible links to instability, International Journal of Pharmaceutics, 2004; (272): 121-128. Pearnchob N., Dashevsky A., Siepmann J., Bodmeier R., Shellac used as coating material for solid pharmaceutical dosage forms: understanding the effects of formulation and processing variables, Stp Pharma Sciences, 2003a; (13): 387-396. Pearnchob N., Siepmann J., Bodmeier R., Pharmaceutical applications of shellac: Moistureprotective and taste-masking coatings and extendedrelease matrix tablets, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2003b; (29): 925-938. Petereit H.U., Weisbrod W., Formulation and process considerations affecting the stability of solid dosage forms formulated with methacrylate copolymers, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 1999; (47): 15-25. Prompruk K., Govender T., Zhang S., Xiong C.D., Stolnik S., Synthesis of a novel PEG-blockpoly(aspartic acid-stat-phenylalanine) copolymer shows potential for formation of a micellar drug carrier, International Journal of Pharmaceutics, 2005; (297): 242-253. Reitz C., Kleinebudde P., Solid lipid extrudion of sustained release dosage forms European Journal Of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2007. 21 Roy G., Taste masking in oral pharmaceuticals, Pharmaceutical technology Europe, 1994; (18): 8499. Schubert M.A.S.В.C., Thermal analysis of the drystallization and melting behavior of lipid matrices and lipid nanoparticles containing high amounts of lecithin, International Journal of Pharmaceutics, 2005; (298): 242-254. Shirai Y., Sogo K., Yamamoto K., Kojima K., Fujioka H., Makita H., Nakamura Y., A Novel Fine Granule System for Masking Bitter Taste, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 1993; (16): 172-177. Sohi H., Sultana Y., Khar R.K., Taste masking technologies in oral pharmaceuticals: Recent developments and approaches, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2004; (30): 429-448. Suzuki H., Onishi H., Hisamatsu S., Masuda K., Takahashi Y., Iwata M., Machida Y., Acetaminophencontaining chewable tablets with suppressed 97401 22 bitterness and improved oral feeling, International Journal of Pharmaceutics, 2004; (278): 51-61. Suzuki H., Onishi H., Takahashi Y., Iwata M., Machida Y., Development of oral acetaminophen chewable tablets with inhibited bitter taste, International Journal of Pharmaceutics, 2003; (251): 123-132. Takagi S., Toko K., Wada K., Ohki T., Quantification of suppression of bitterness using an electronic tongue, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2001; (90): 2042-2048. Zhou F., Vervaet C., Remon J.P., Matrix pellets based on the combination of waxes, starches and maltodextrins, International Journal of Pharmaceutics, 1996; (133): 155-160. Zhou F., Vervaet C., Schelkens M., Lefebvre R., Remon J.P., Bioavailability of ibuprofen from matrix pellets based on the combination of waxes and starch derivatives, International Journal of Pharmaceutics, 1998; (168): 79-84. 23 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 97401 Підписне 24 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601