Дизаміщені похідні піридину як протиракові препарати

Реферат: UA 107692 C2 (12) UA 107692 C2 Даний винахід стосується нової сполуки, що має виняткову протипухлинну дію. Сполука за даним винаходом представлена наступною загальною формулою (1) O R 1 A O O N X E N Y G R 2 , (1) де R та R - це арил або тому подібні; А - це нижчий алкілен; кільце X - це вибірково заміщений арилен; Е - це зв'язок або нижчий алкенілен; кільце Y - вибірково заміщений гетероциклоалкілен, що містить один або більше атомів азоту, один з яких приєднаний до прилеглої карбонільної групи; G - це -NH-G2-, -N(нижчий алкіл)-G2-, -NH-CH2-G2-, -N[(нижчий 2 2 2 2 алкіл)-СН2-G2- або -CH2-G2- [де G2 зв’язується з R , G2-R - це зв'язок-R , фенілен-G3-R , 2 2 2 2 фeнiлeн-G4-O-R , фенілен-G5-NH-R , фенілен-G6-N(нижчий алкіл)-R або хіноліндіїл-O-R , фенілен зазначених груп, що містять фенілен, є вибірково заміщеними одним або більше 2 2 замісниками; G3-R - це -О-нижчий алкілен-R або тому подібні; G4-O- - це нижчий алкілен-Оабо тому подібні; G5 - нижчий алкілен; G6 - нижчий алкілен]. 1 2 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ [0001] Даний винахід стосується гетероциклічних сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0002] З моменту клінічного застосування вперше у світі у 1940 році азотистого іприту у якості протиракового препарату, було розроблено багато протиракових ліків. Фактично, наприклад, такі антиметаболіти як 5-фторурацил, протипухлинні антибіотики як адріаміцін, платиновий комплекс як цисплатин та канцеростатики рослинного походження як віндезін застосовувались для клінічного використання. [0003] Однак більшість із цих канцеростатиків мають значну побічну дію, такі як розлади травлення, пригнічення функції кісткового мозку та алопеція, оскільки вони є цитотоксичними і до нормальних клітин. У зв'язку з побічною дією, область їх застосування обмежена. Крім того, їх терапевтична дія часткова і коротка, в більшості випадків. [0004] Нові канцеростатики, що були розроблені замість них, однак, задовільних результатів поки не дали. У патентних документах 1, 2, 3 і 4 описано, що деякі види сполук мають фіброзно гальмівну дію, протипухлинну дію і пригнічувальну дію активації STAT3 / 5, відповідно. Тим не менш, не відомо чи мають протипухлинну дію індивідуальні сполуки за даним винаходом. ПЕРЕЛІК ЦИТУВАНЬ ПАТЕНТНА ЛІТЕРАТУРА [0005] [Патентний документ 1] WO/2006/014012 [Патентний документ 2] WO/2007/066784 [Патентний документ 3] WO/2008/044667 [Патентний документ 4] WO/2009/057811 ОПИС ВИНАХОДУ ЗАВДАННЯ ВИНАХОДУ [0006] Завданням даного винаходу є створення сполуки, що має протиракову дію з меншою побічною дією та винятковою безпечністю. ВИРІШЕННЯ ПРОБЛЕМИ [0007] Винахідники даного винаходу провели інтенсивні дослідження з метою вирішення зазначеної проблеми. В результаті вони встановили, що сполука, представлена нижче загальною формулою (1) та її сіль мають виняткову анти-проліферативну дію з меншою побічною дією та винятковою безпечністю, і тому вони корисні у якості медичних ліків для попередження або лікування різних типів раку. Приклади раку охоплюють рак, пов'язаний із статевим стероїдним гормоном (наприклад, рак простати, рак молочної залози, рак яєчників, рак матки, рак яєчка) і солідного раку (наприклад, рак легенів, рак товстої кишки, рак сечового міхура, рак щитовидної залози, рак стравоходу, рак печінки). Даний винахід базується на наступних даних. [0008] Більш конкретно, даний винахід стосується гетероциклічних сполук, показаних в наступних пунктах: [0009] Пункт 1. Сполука, що представлена наступною загальною формулою (1) або її сіль; [Формула 1] де 1 2 R та R кожний, незалежно один від одного, являють собою арил або ненасичене гетероциклічне кільце, кожен з яких вибірково заміщений одним або більше замісниками, A представляє нижчий алкілен, Кільце X - це вибірково заміщений арилен, E – зв'язок або нижчий алкенілен, часткова структурна формула: 1 UA 107692 C2 5 10 15 20 це вибірково заміщений гетероциклоалкілен, що містить один або більше атомів азоту, один з яких приєднаний до суміжної карбонільної групи, G - це -NH-G2-, -N(нижчий алкіл)-G2-, -NH-CH2-G2-, -N(нижчий алкіл)-CH2-G2- або -CH2-G2-, 2 де G2 зазначеного G зв'язується з R , 2 2 2 2 2 G2-R – це зв'язок -R , фенілен-G3-R , фенілен-G4-O-R , фенілен-G5-NH-R , фенілен-G62 2 2 N(нижчий алкіл)-R або хіноліндиїл-O-R , де фенілен зазначеного фенілен-G3-R , фенілен-G4-O2 2 2 R , фенілен-G5-NH-R та фенілен-G6-N(нижчий алкіл)-R вибірково заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, що складається з галогену та нижчого алкілу, 2 2 2 2 G3-R це зв'язок-R , -O-нижчий алкілен-R , нижчий алкілен-O-нижчий алкілен-R або -O2 нижчий алкілен-CO-R , G4-O- це зв'язок-O-, нижчий алкілен-O-, нижчий алкенілен-O-, -O-нижчий алкілен-O- або -COнижчий алкілен-O-, G5 та G6 обидва являють собою нижчий алкілен. [0010] Пункт 2.Сполука за Пунктом1 або її сіль; де 1 R - це феніл, піридил, бензотіазоліл або тіазоліл, кожен з яких вибірково заміщений одним або більше замісниками, часткова структурна формула: це наступна формула: 25 30 35 40 45 3 4 де R та R однакові або різні, та кожний, незалежно один від одного, являють собою водень, галоген, нижчий алкіл або нижчий алкокси, часткова структурна формула: являє собою піперазиндиіл, піперидиндиіл, піролідиндиіл, діазепандиіл або оксадіазепандиіл, кожен з яких вибірково заміщений одним або більше замісниками, та 2 R - це: (i) арил, що може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, метилендіокси, триметилену, тетраметилену, піролілу, нижчого алкіл карбонілу, нижчого алкіл сульфонілу, нижчого алкілу, що може бути заміщений одним або більше галогеном, нижчого алкокси, що може бути заміщений одним або більше галогеном, цикло нижчого алкілу, нижчого алкокси нижчого алкілу, нижчого алкенілу, гідрокси нижчого алкенілу, нижчого алкокси нижчого алкенілу, гідрокси нижчого алкілу, аміно, що може бути заміщений одним або більше нижчим алкілом, та гідрокси нижчого алкокси, (ii) ненасичене гетероциклічне кільце, що може бути заміщене одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, нижчого алкілу, що може бути заміщений одним або більше галогеном, та нижчого алкокси. [0011] Пункт 3. Сполука за пунктом 2 або її сіль; де 1 R - це наступна формула: 2 UA 107692 C2 5 5 6 де R та R однакові або різні, та кожний, незалежно один від одного, являють собою водень, галоген, ціано, нітро, нижчий алкокси, що може бути заміщений одним або більше галогеном, або нижчий алкіл, що може бути заміщений одним або більше галогеном, часткова структурна формула: 10 це наступна формула: 15 та, часткова структурна формула: 20 це наступна формула: 7 25 30 35 де R - водень або нижчий алкіл. [0012] Пункт 4. Сполука за пунктом 3 або її сіль; де 2 R - це: (i) феніл, що може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, ціано, нітро, метилендіокси, триметилену, тетраметилену, піролілу, нижчого алкіл карбонілу, нижчого алкіл сульфонілу, нижчого алкілу, що може бути заміщений одним або більше галогеном, нижчого алкокси, що може бути заміщений одним або більше галогеном, цикло нижчого алкілу, нижчого алкокси нижчого алкілу, нижчого алкенілу, гідрокси нижчого алкенілу, нижчого алкокси нижчого алкенілу, гідрокси нижчого алкілу, аміно, що може бути заміщений одним або більше нижчим алкілом, та гідрокси нижчого алкокси, (ii) нафтил, 3 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (iii) піридил, що може бути заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, нижчого алкілу, що може бути заміщений одним або більше галогеном, та нижчого алкокси, (iv) бензоксазоліл, що може бути заміщений одним або більше галогеном, (v) бензотіазоліл, що може бути заміщений одним або більше нижчим алкілом, або (vi) хіноліл. [0013] Пункт 5. Сполука за пунктом 4 або її сіль; де G - це -NH-G2-, -N(нижчий алкіл)-CH2-G2- або -CH2-G2-, 2 де G2 зазначеного G зв'язується з R , 2 2 2 2 G2-R - це фенілен-G3-R , фенілен-G4-O-R , фенілен-G5-NH-R , фенілен-G6-N(нижчий алкіл)2 2 2 2 R або хіноліндиіл-O-R , де фенілен зазначеного фенілен-G3-R , фенілен-G4-O-R , фенілен-G52 2 NH-R та фенілен-G6-N(нижчий алкіл)-R є вибірково заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, що складається з галогену та нижчого алкілу. [0014] Пункт 6. Сполука за пунктом 4 або її сіль, де G - метилен. [0015] Пункт 7. Сполука за Пунктом 1 або її сіль, що може бути обрана з групи, яка складається з: (2E)-3-[4-({5-[(4-метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлор-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)-1,4-діазепан-1-іл]проп-2-ен-1-он, 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(трифторометил)бензил]окси}піридин-2іл)окси]феніл}проп-2-еноіл]піперазин-1-іл}метил)феніл]етокси}бензонітрил, (E)-3-[3-х-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4етоксифеноски)етокси]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4-{2-[4(диметиламіно)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(пропан-2-іл)бензил]окси}піридин-2-іл)окси]феніл}-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-1-[4-(4-{2-[(4-хлоробензил)окси]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3-(3,5-диметил-4-{[5(піридин-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4етенілбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}-3-метилпіперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-метоксифеноски)етил]бензил}-1,2,5-оксадіазепан-5-іл)-3-оксопроп1-ен-1-іл]-2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, (2E)-3-[4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{3-метил-4-[(1E)3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-2-метил-1-(4-{4[2-(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-фторо-4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4[2-(4-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-фторо-4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4[2-(4-метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, 4 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(6-хлоропіридин-3-іл)метокси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-(3-хлоро-5-метил-4-{[5-(піридин-3-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(2-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3-метоксифеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-хлоро-2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2(4-фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2,3-дифторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4-(пропан-2іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, [6-({5-[(2,3-дифторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)нафтален-2-іл][4-(4-{2-[4-(пропан-2іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]метанон, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1-іл]2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, 4-({[6-(2-фторо-4-{(E)-3-оксо-3-[4-(4-{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1іл]проп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(3етоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[4-({5-[(4-метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{2-метил-4-[2(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, 4-{[(6-{2-хлоро-6-метил-4-[(E)-3-оксо-3-{4-[4-(2-{[5-(трифторометил)піридин-2іл]окси}етил)бензил]піперазин-1-іл}проп-1-ен-1-іл]феноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-хлорофеноски)етил]-3-фторбензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен1-іл]-2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-фторо-4-{2-[4-(трифторометил)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3оксопроп-1-ен-1-іл}-2,6-диметилфеноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил, 4-{[(6-{2-хлоро-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-фторфеноски)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1ен-1-іл]-6-метилфенокси}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, 5 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-{[(6-{2-хлоро-6-метил-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-метилфенокси)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3оксопроп-1-ен-1-іл]феноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, 4-({[6-(2-хлоро-4-{(E)-3-[4-(3-фторо-4-{[4-(пропан-2-ілокси)феноски]метил}бензил)піперазин1-іл]-3-оксопроп-1-ен-1-іл}-6-метилфенокси)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил, 4-{[(6-{2-хлоро-4-[(E)-3-(4-{3-фторо-4-[(4-фторфеноски)метил]бензил}піперазин-1-іл)-3оксопроп-1-ен-1-іл]-6-метилфенокси}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил 4-({[6-(2,6-диметил-4-{(E)-3-оксо-3-[4-(4-{[4-(пропан-2ілокси)феноски]метил}бензил)піперазин-1-іл]проп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3іл]окси}метил)бензонітрил, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{[4-(пропан2-іл)феноски]метил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-бромпіридин-2-іл)окси]проп-1-ен-1-іл}бензил)піперазин-1-іл]3-оксопроп-1-ен-1-іл}-2-хлоро-6-метилфенокси)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил, 4-({[6-(2-хлоро-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-метоксифеніл)аміно]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3оксопроп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{[2-(4метоксифеноски)хінолін-6-іл]метил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(трифторометил)бензил]окси}піридин-2-іл)окси]феніл}-1-(4{4-[2-(4-метоксифеніл)етокси]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-хлорофеноски)бензил]піперазин-1-іл}-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-2,6диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-2-метил-1-(4-{4[2-(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он, (E)-1-(4-{4-[2-(4-фторфеноски)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3-[4-({5-[(4метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)-2-метилбут-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(3метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-1-[4-(4-хлоробензил)піперазин-1-іл]-3-[3-хлоро-4-({5-[2-(4-хлорофеніл)етокси]піридин-2іл}окси)-5-метилфеніл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, та (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он. [0016] Пункт 8. Сполука за Пунктом1, яка обрана з групи, що складається з таких сполук: (2E)-3-[4-({5-[(4-метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{4-[(1E)-3-(4метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)-1,4-діазепан-1-іл]проп-2-ен-1-он, 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(трифторометил)бензил]окси}піридин-2іл)окси]феніл}проп-2-еноіл]піперазин-1-іл}метил)феніл]етокси}бензонітрил, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4етоксифеноски)етокси]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4-{2-[4(диметиламіно)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(пропан-2-іл)бензил]окси}піридин-2-іл)окси]феніл}-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-1-[4-(4-{2-[(4-хлоробензил)окси]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3-(3,5-диметил-4-{[5(піридин-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)проп-2-ен-1-он, 6 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4етенілбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-[(3S)-4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}-3-метилпіперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(2-{4-[2-(4-метоксифеноски)етил]бензил}-1,2,5-оксадіазепан-5-іл)-3-оксопроп1-ен-1-іл]-2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил, (2E)-3-[4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{3-метил-4-[(1E)3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-2-метил-1-(4-{4[2-(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-фторо-4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4[2-(4-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-фторо-4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4[2-(4-метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(6-хлоропіридин-3-іл)метокси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-(3-хлоро-5-метил-4-{[5-(піридин-3-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(2-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3-метоксифеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(3-хлоро-2-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2(4-фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2,3-дифторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4-(пропан-2іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, [6-({5-[(2,3-дифторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)нафтален-2-іл][4-(4-{2-[4-(пропан-2іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]метанон гідрохлорид, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-1-іл]2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 7 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-({[6-(2-фторо-4-{(E)-3-оксо-3-[4-(4-{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1іл]проп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(3етоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-5-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4-{2-[4(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[4-({5-[(4-метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]-1-(4-{2-метил-4-[2(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, 4-{[(6-{2-хлоро-6-метил-4-[(E)-3-оксо-3-{4-[4-(2-{[5-(трифторометил)піридин-2іл]окси}етил)бензил]піперазин-1-іл}проп-1-ен-1-іл]феноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 4-{[(6-{4-[(E)-3-(4-{4-[2-(4-хлорофеноски)етил]-3-фторбензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен1-іл]-2,6-диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-фторо-4-{2-[4-(трифторометил)феноски]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3оксопроп-1-ен-1-іл}-2,6-диметилфеноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил гідрохлорид, 4-{[(6-{2-хлоро-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-фторфеноски)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1ен-1-іл]-6-метилфенокси}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 4-{[(6-{2-хлоро-6-метил-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-метилфенокси)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3оксопроп-1-ен-1-іл]феноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 4-({[6-(2-хлоро-4-{(E)-3-[4-(3-фторо-4-{[4-(пропан-2-ілокси)феноски]метил}бензил)піперазин1-іл]-3-оксопроп-1-ен-1-іл}-6-метилфенокси)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил гідрохлорид, 4-{[(6-{2-хлоро-4-[(E)-3-(4-{3-фторо-4-[(4-фторфеноски)метил]бензил}піперазин-1-іл)-3оксопроп-1-ен-1-іл]-6-метилфенокси}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, 4-({[6-(2,6-диметил-4-{(E)-3-оксо-3-[4-(4-{[4-(пропан-2ілокси)феноски]метил}бензил)піперазин-1-іл]проп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3іл]окси}метил)бензонітрил гідрохлорид, (E)-3-(3,5-диметил-4-{[5-(1,3-тіазол-4-ілметокси)піридин-2-іл]окси}феніл)-1-[4-(4-{[4-(пропан2-іл)феноски]метил}бензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, 4-({[6-(4-{(1E)-3-[4-(4-{(1E)-3-[(5-бромпіридин-2-іл)окси]проп-1-ен-1-іл}бензил)піперазин-1-іл]3-оксопроп-1-ен-1-іл}-2-хлоро-6-метилфенокси)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил гідрохлорид, 4-({[6-(2-хлоро-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-метоксифеніл)аміно]етил}бензил)піперазин-1-іл]-3оксопроп-1-ен-1-іл}феноски)піридин-3-іл]окси}метил)бензонітрил дигідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(2-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{[2-(4метоксифеноски)хінолін-6-іл]метил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-{3-хлоро-5-метил-4-[(5-{[4-(трифторометил)бензил]окси}піридин-2-іл)окси]феніл}-1-(4{4-[2-(4-метоксифеніл)етокси]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-хлорофеноски)бензил]піперазин-1-іл}-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-2,6диметилфеноски}піридин-3-іл)окси]метил}бензонітрил гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-2-метил-1-(4-{4[2-(4-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он гідробромід, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он гідробромід, (E)-1-(4-{4-[2-(4-фторфеноски)пропіл]бензил}піперазин-1-іл)-3-[4-({5-[(4метоксибензил)окси]піридин-2-іл}окси)-3,5-диметилфеніл]проп-2-ен-1-он гідробромід, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он етандіоат, (E)-3-[3-хлоро-5-метил-4-({5-[(4-метилбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(4фторфеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)-2-метилбут-2-ен-1-он етандіоат, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)феніл]-1-(4-{4-[2-(3метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, 8 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (E)-1-[4-(4-хлоробензил)піперазин-1-іл]-3-[3-хлоро-4-({5-[2-(4-хлорофеніл)етокси]піридин-2іл}окси)-5-метилфеніл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-(4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он гідрохлорид, (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-фторбензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид, та (E)-3-[3-хлоро-4-({5-[(4-хлоробензил)окси]піридин-2-іл}окси)-5-метилфеніл]-1-[4-(4метилбензил)піперазин-1-іл]проп-2-ен-1-он гідрохлорид. [0017] Пункт 9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, представлену загальною формулою (1) або її сіллю за пунктом 1, та фармакологічно прийнятний носій. [0018] Пункт 10. Фармацевтична композиція за пунктом 9 для запобігання та/або лікування раку. [0019] Пункт 11. Сполука, представлена загальною формулою (1) або її сіль за пунктом1 для використання у фармацевтичній композиції. [0020] Пункт 12. Використання сполуки, представленої загальною формулою (1) або її солі за пунктом 1 у якості фармацевтичної композиції. [0021] Пункт 13. Використання сполуки, представленої загальною формулою (1) або її солі за пунктом 1 для виготовлення фармацевтичної композиції. [0022] Пункт 14. Спосіб попередження та/або лікування раку, який включає введення пацієнту сполуки, представленої загальною формулою (1) або її сіллю за пунктом 1. [0023] Далі наведені характерні приклади індивідуальних групп, показаних у загальній формулі (1). [0024] Прикладами "нижчого алкокси" є лінійні або розгалужені алкокси групи, що мають 1-6 атомів вуглецю та циклоалкокси групи, що мають 4 – 7 атомів вуглецю, як от метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропілметокси, бутокси, трет- бутокси, пентокси, та гексилокси групи. [0025] Прикладами "нижчого алкілу" є лінійні або розгалужені алкільні групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, 2,2-диметилпропільна, 1етилпропільна, бутильна, ізобутильна, трет-бутильна, ізопентильна, пентильна, циклопропілметильна, та гексильна групи. [0026] Приклади "цикло нижчого алкілу" охоплюють цикло алкільні групи, що мають від 3 до 6 атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил. [0027] Прикладами "галогену" є фтор, хлор, бром, та йод. [0028] Приклади "нижчого алкілену" охоплюють лінійні або розгалужені алкіленові групи, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метилен, етилен, 1-метилетилен, 2-метилетилен, триметилен, 2-метилтриметилен, 2,2 диметилтриметилен, 1-метилтриметилен, метилметилен, етилметилен, диметилметилен, тетраметилен, пентаметилен, та гексаметилен. [0029] Приклади "нижчого алкенілену" охоплюють лінійну або розгалужену алкеніленову группу, що має 1-3 подвійні зв'язки та 2-6 атомів вуглецю, такі як вінілен, 1-метилвінілен, 2-метилвінілен, 1,2-диметилвінілен, 1-пропенілен, 1-метил-l-пропенілен, 2-метил-1-пропенілен, 2-пропенілен, 2бутенілен, 1-бутенілен, 3-бутенілен, 2-пентенілен, 1-пентенілен, 3-пентенілен, 4-пентенілен, 1,3бутадієнілен, 1,3-пентадієнілен, 2-пентен-4-інілен, 2-гексенілен, 1-гексенілен, 5-гексенілен, 3гексенілен, 4-гексенілен, 3,3-диметил-l-пропенілен, 2-етил-l-пропенілен, 1,3,5-гексатриенілен, 1,3-гексадіенілен, та 1,4-гексадіенілен. [0030] Приклади "ненасиченого гетероциклічного кільця" охоплюють ненасичене моноциклічне або біциклічне гетероциклічне кільце, що містить принаймні один гетероатом, обраний з-поміж кисню, сірки та азоту. Приклади переважного ненасиченого гетероциклічного кільця охоплюють зазначені в (a) - (i): 9 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (a) ненасичене 3-8-членне, переважно 5 або 6- членне гетеромоноциклічне кільце, що містить 1-4 атоми азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, та їх Nоксид, тетрагідропіридил (наприклад, 1,2,3,6-тетрагідропіридил), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазоліл (наприклад, 4H-l, 2,4-триазоліл, 1H-1,2,3-триазоліл, 2H-1,2,3-триазоліл, і т.д.) , тетразоліл (наприклад, 1H-тетразоліл, 2H-тетразоліл, і т.д.), дигідротриазиніл (наприклад, 4,5-дигідро-l, 2,4-триазиніл, 2,5- дигідро-l, 2,4-триазиніл, і т.д.), і т.д.; (b) ненасичені конденсовані 7-12-членні гетероциклічні кільця, що містять 1-3 атомів кисню, наприклад, бензофураніл, дигідробензофураніл(e.g. 2,3-дигідробензо[b]фураніл, і т.д.), хроманіл, бензодіоксаніл (наприклад, 1,4-бензодіоксаніл, і т.д.), бензодіоксоліл (бензо[1,3]діоксоліл, і т.д.), і т.д.; (c) ненасичені конденсовані 7-12-членні гетероциклічні кільця, що містять 1-5 атоми азоту, наприклад, декагідрохіноліл, індоліл, дигідроіндоліл (наприклад, 2,3- дигідроіндоліл, і т.д.), ізоіндоліл, індолізиніл, бензімідазоліл, дигідробензімідазоліл (наприклад, 2,3-дигідро-1Hбензо[d]імідазоліл, і т.д.), хіноліл, дигідрохіноліл (e.g. 1,4-дигідрохіноліл, 1,2-дигідрохіноліл, і т.д.), тетрагідрохіноліл (1,2,3,4-тетрагідрохіноліл, і т.д.), ізохіноліл, дигідроізохіноліл (наприклад, 3,4-дигідро-1H-ізохіноліл, 1,2-дигідроізохіноліл, і т.д.), тетрагідроізохіноліл (наприклад, 1,2,3,4тетрагідро-1H-ізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, і т.д.), карбостиріл, дигідрокарбостиріл (наприклад, 3,4дигідрокарбостиріл, і т.д.), індазоліл, бензотриазоліл (e.g. бензо[d][1,2,3]триазоліл, і т.д.), тетразолпіридил, тетразолпіридазиніл (наприклад, тетразол[l, 5b]піридазиніл, і т.д.), дигідротриазолoпіридазиніл, імідазопіридил (наприклад, імідазо[1,2a]піридил, імідазо[4,5-c]піридил, імідазо[1,5-a]піридил, і т.д.), нафтиридиніл, ціннолініл, хіноксалініл, хіназолініл, піразолопіридил (наприклад, піразоло[2,3-a]піридил, і т.д.), тетрагідропіридоіндоліл (наприклад, 2,3,4,9-тетрагідро-1H-піридо[3,4-b]індоліл, і т.д.), і т.д.; (d) ненасичені 3-8-членні, переважно 5 або 6- членні гетеромоноциклічні кільця, що містять 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4- оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, і т.д.), і т.д.; (e) ненасичені конденсовані 7-12-членні гетероциклічні кільця, що містять 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту, наприклад, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензізоксазоліл, дигідробензоксазиніл (наприклад, 2,3-дигідробенз-1,4-оксазиніл, і т.д.), фуропіридил (наприклад, фуро[2,3-c]піридил, 6,7-дигідрофуро[2,3-c]піридил, фуро[3,2-c]піридил, 4,5дигідрофуро[3,2-c]піридил, фуро[2,3-b]піридил, 6,7-дигідрофуро[2,3-b]піридил, і т.д.), фуропіроліл (наприклад, фуро[3,2-b]піроліл і т.д.), і т.д.; (f) ненасичені 3-8-членні, переважно 5 або 6- членні гетеромоноциклічні кільця, що містять 1-2 атомів сірки та 1-3 атоми азоту, наприклад, тіазоліл, тіазолiніл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,5- тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, і т.д.), ізотіазоліл, і т.д.; (g) ненасичені 3-8-членні, переважно 5 або 6- членні гетеромоноциклічні кільця, що містять атом сірки, наприклад, тієніл, і т.д.; (h) ненасичені конденсовані 7-12-членні гетероциклічні кільця, що містять 1-3 атомів сірки, наприклад, бензотієніл (e.g. бензо[b]тієніл, і т.д.); (i) ненасичені конденсовані 7-12-членні гетероциклічні групи, що містять 1-2 атомів сірки та 1-3 атоми азоту, наприклад, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, тієнопіридил (наприклад, тієно[2,3c]піридил, 6,7-дигідротієно[2,3-c]піридил, тієно[3,2-c]піридил, 4,5-дигідротієно[3,2-c]піридил, тієно[2,3-b]піридил, 6,7-дигідротієно[2,3-b]піридил, 4,5,6,7-тетрагідротієно[2,3-c]піридил, і т.д.), імідазотіазоліл (наприклад, імідазо[2,1-b]тіазоліл, і т.д.), дигідроімідазотіазоліл (наприклад, 2,3дигідроімідазо[2,1-b]тіазоліл, і т.д.), тієнопіразиніл (наприклад, тієно[2,3-b]піразиніл, і т.д.), і т.д.; і тому подібне. [0031] Термін "гетероциклоалкілен" охоплює двовалентну групу, похідну від гетероциклілу (включаючи заміщений гетероцикліл). [0032] Прикладами гетероциклоалкілену, що містить один або більше атомів азоту є наступні приклади з (j) по (m): (j) 3-8-членний, переважно 5-7- членний, гетероциклоалкілен, що містить 1-4 атоми азоту, наприклад, азетідінедиіл, піролідиндиіл, імідазолідінедиіл, піперидиндиіл, піразолідінедиіл, піперазиндиіл, азепандиіл, 1,4-діазепандиіл, і т.д.; (k) 3-8-членний, переважно 5 або 6- членний гетероциклоалкілен, що містить 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту, наприклад, морфоліндиіл, оксадіазепандиіл, і т.д. (l) 3-8-членний, переважно 5 або 6- членний гетероциклоалкілен, що містить 1-2 атомів сірки та 1-3 атоми азоту, наприклад, тіазолідинедиіл, і т.д.; і тому подібне. [0033] 10 UA 107692 C2 5 Приклади "арилу" охоплюють моноциклічний або поліциклічний арил, як от феніл та нафтил. [0034] Приклади "арилену" охоплюють моноциклічний або поліциклічний арилен, як от фенілен, нафталендиіл, антрацендиіл, індендиіл, фенантрендиіл, азулендиіл, гепталендиіл і т.д., де переважними є (C6-14)арилен, як от фенілен, нафталендиіл, і т.д. [0035] У Таблиці 1 зазначені скорочення, що використовуються у описі. [0036] Таблиця 1 Перелік скорочень Скорочення AcOEt BINAP DABCO DBN DBU DCC DEAD DEPC DIBAH DIPEA DMAP DMF DMSO ELISA Et2O Et3N EtOH HOBT MeOH MS-3A MS-4A NaBH(OAc)3 n-BuLi NMP Pd(OAc)2 Pd(PPh3)4 Pd/C Pd2(dba)3 PPTS PSA Pt/C TBAF TBDMSCl TFA THF WSC Опис етил ацетат 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1' -бінафтил 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан 1,5-діазабіцикло [4.3.0]нонен-5 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундецен-7 діциклогексилкарбoдиімід диетил азодікарбоксилат диетил пірокарбонат діізобутилалюмінієвий гідрид N, N-діізопропілетиламін 4-(N, N-диметиламіно)піридин N, N-диметилформамід диметил сульфоксид твердофазний імуноферментний аналіз диетил ефір триетиламін етиловий спирт 1-гідроксибензотриазол метиловий спирт молекулярне сито 3A молекулярне сито 4A натрій триацетоксиборогідрид n-бутиллітій N-метилпіролідон паладій(II) ацетат тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) паладій на вуглеці Трис(дібензиліденацетон)діпаладій(0) піридиніум p-толуолсульфонат простат-специфічний антиген платина на вуглеці тетра-n-бутиламоній фторид трет-бутилдиметилсиліл хлорид трифтороцтова кислота тетрагідрофуран 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбoдиімід 10 15 [0037] Далі будуть описані способи виготовлення сполук за даним винаходом. [0038] Сполука за даним винаходом, представлена загальною формулою (1) або її солі можуть легкобути виготовлені фахівцями використовуючи технічні знання, основуючись на Прикладах даного опису. Наприклад, Сполука (1) або її солі можуть бути виготовлені відповідно до процесу, показаному у наступних формулах реакцій. [0039] 11 UA 107692 C2 [Формула реакції 1] [Формула 2] 5 15 20 25 30 35 40 2 1 10 1 2 де R , R , Кільце X, Кільце Y, A, E та G такі як описано вище, та Xa - це вихідна група. [0040] Приклади вихідної групи для Xa охоплюють галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, йод), вибірково галогенований C1-6 алкілсульфонілокси (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трихлорометансульфонілокси, трифторметансульфонілокси, і т.д.), арилсульфонілокси (наприклад, C6-10 арилсульфонілокси (наприклад, фенілсульфонілокси, нафтилсульфонілокси) вибірково заміщений 1-3 замісниками, обраними з таких груп як C1-6 алкільна група (наприклад, метил, етил, і т.д.), C1-6 алкокси (наприклад, метокси, етокси, і т.д.) та нітро група), і тому подібне. Характерні приклади охоплюють фенілсульфонілокси, mнітрофенілсульфонілокси, p-толуолсульфонілокси і тому подібне, ацилокси (наприклад, трихлороацетокси, трифторацетокси і тому подібне) і тому подібне. [0041] Реакція Сполуки (2) зі сполукою (3) виконується відомими реакціями перехресного зв'язку, що каталізуються паладієм та міддю, і т. д. Наприклад, реакція може проводитись у розчиннику (наприклад, толуол, THF, DMF, NMP та DMSO), у присутності сполуки перехідного металу (наприклад, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 та йодид міді), основної сполуки (наприклад, натрій третбутоксид, K3PO4 та Cs2CO3), та, у разі необхідності, фосфіну (наприклад, ксантфос, BINAP, тетрафторборат, N, N'-диметилетилендіамін, та L-пролін). [0042] Реакцію виконують зазвичай при температурі від -30 до 200 °C, та переважно при температурі біля від 0 до 180 °C, та, як правило, завершують приблизно через від 5 хвилин до 80 годин. [0043] Сполука (2) та сполука (3) можуть бути легко одержані як комерційні продукти, і також можуть бути виготовлені відповідно до відомих по суті способів або шляхом, подібним до описаного у зазначених нижче Прикладах. [0044] [Формула реакції 2] [Формула 3] де R , R , Кільце X, Кільце Y, A, E та G такі як описано вище. [0045] 12 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відомі реакції одержання амідного зв'язку можуть застосовуватись до реакції сполуки (4) зі сполукою (5). Їх характерні способи: (i) спосіб змішаного кислотного ангідриду, відповідно до якого Карбонова Кислота (4) реагує з алкіл галокарбоксилатом, утворюючи змішаний кислотний ангідрид, який далі реагує з Аміном (5); (ii) спосіб активного ефіру, відповідно до якого Карбонова Кислота (4) перетворюється у активований ефір, як от феніл ефір, p-нітрофеніл ефір, N-гідроксисукцінімід ефір, або 1-гідроксибензотриазол ефір, або у активований амід з бензоксазолін-2-тіон, та активований ефір або амід реагує з Аміном (5); (iii) спосіб карбoдиіміду, відповідно до якого Карбонова Кислота (4) піддається реакції конденсації з Аміном (5) у присутності активуючого агенту, такого як DCC, WSC, або карбонілдіімідазол; та (iv) інші способи, наприклад, спосіб, відповідно до якого Карбонова Кислота (4) перетворюється у карбоксильний ангідрид із використанням зневоднюючого агента, такого як оцтовий ангідрид, та карбоксильний ангідрид реагує з Аміном (5), спосіб, відповідно до якого ефір Карбонової Кислоти (4) з нижчим (C1-6) спиртом реагує з Аміном (5) при високому тиску і високій температурі, та спосіб, відповідно до якого кислотний галід Карбонової Кислоти (4), зокрема, галід карбонової кислоти, реагує з Аміном (5). [0046] Здебільшого, спосіб змішаного кислотного ангідриду (i) виконується у розчиннику, у присутності або відсутності основної сполуки. Можуть застосовуватись будь-які розчинники, що використовуються для звичайних способів змішаного кислотного ангідриду. Характерні приклади використовуваних розчинників охоплюють галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, та чотирихлористий вуглець; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, та ксилол; ефіри, такі як Et2O, діізопропіловий ефір, THF, та диметоксиетан; складні ефіри, такі як метил ацетат, AcOEt, та ізопропіл ацетат; апротонні полярні розчинники, такі як DMF, DMSO, та гексаметилфосфорний тріамід; та їх суміші. [0047] Приклади основних сполук, що використовуються, охоплюють органічні основи, такі як Et3N, триметиламін, піридин, диметиланілін, DIPEA, диметиламінопіридин, N-метилморфолін, DBN, DBU та DABCO; неорганічні основи, наприклад, карбонати, такі як карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, та гідрокарбонат калію; гідроксиди металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, та гідроксид кальцію; гидрид калію; гидрид натрію; калій; натрій; амід натрію; та алкоголяти металів, такі як метоксид натрію та етоксид натрію. [0048] Приклади алкіл галокарбоксилатів, що використовуються у способі змішаного кислотного ангідриду, охоплюють метил хлороформіат, метил бромоформіат, етил хлороформіат, етил бромоформіат, та ізобутил хлороформіат. У цьому методі, Карбонова Кислота(4), алкіл галокарбоксилат, та Амін (5) переважно використовуються у еквімолярних кількостях, однак кожен з алкіл галокарбоксилату та Карбонової Кислоти (4) може також використовуватись у кількості від біля 1 до біля 1.5 молей на моль Аміну (5). [0049] Реакцію виконують зазвичай при біля -20 до біля 150 °C, та переважно при біля 10 до біля 50 °C, та, як правило, протягом від біля 5 хвилин до біля 30 годин. [0050] Спосіб (iii), відповідно до якого реакцію конденсації виконують у присутності активуючого агенту, може бути здійснений у відповідному розчиннику у присутності або відсутності основної сполуки. Розчинники та основні сполуки, що використовуються у цьому способі, охоплюють ті, що зазначені нижче як розчинники та основні сполуки, що використовуються у способі, відповідно до якого карбоксильний кислотний галід реагує з Аміном (5), зазначеним вище як один з інших способів (iv). Відповідна кількість активуючого агента зазвичай становить принаймні 1 моль, та переважно від 1 до 5 молей на моль Сполуки (5). Коли WSC використовується у якості активуючого агенту, додавання 1-гідроксибензотриазолу до реакційної системи дозволяє досягти найбільш сприятливих умов реакції. Реакцію виконують зазвичай при біля -20 до біля 180 °C, та переважно при біля 0 до біля 150 °C, та, як правило, завершується через від біля 5 хвилин до біля 90 годин. [0051] Коли застосовується спосіб, відповідно до якого карбоксильний кислотний галід реагує з Аміном (5), зазначеним вище у якості одного з інших способів (iv), реакція виконується у присутності основної сполуки у відповідному розчиннику. [0052] Приклади основної сполуки, що використовується, охоплюють широкий вибір відомих основних сполук, таких як ті, що використовуються у способі (i). 13 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 [0053] На додаток до способів, що використовуються у способі змішаного кислотного ангідриду, використовуються розчинники, як от спирти, такі як MeOH, EtOH, 2-пропанол, пропанол, бутанол, 3-метокси-1-бутанол, етил целозольв, та метил целозольв; ацетонітрил; піридин; ацетон; та вода. [0054] Відношення карбоксильного кислотного галіду до Аміну (5) не обмежено, та відповідно може бути обране з широкого діапозону. Звичайно придатне до застосування, наприклад, принаймні біля 1 моль, та переважно біля 1 до біля 5 молей карбоксильного кислотного галіду на моль Аміну (5). [0055] Реакцію виконують зазвичай при біля від -20 до біля від 180 °C, та переважно при від біля 0 до біля 150 °C, та, як правило, завершують через від біля 5 хвилин до біля 30 годин. [0056] Реакцію одержання амідного зв'язку, показану у Формулі реакції 2 можуть також виконувати реагуванням Карбонової Кислоти (4) з Аміном (5) у присутності сполук фосфору, що слугує конденсуючим агентом, таких як трифенілфосфін, дифенілфосфініл хлорид, феніл-Nфенілфосфорамід хлорідат, діетил хлорофосфат, діетил ціанофосфат, дифенілфосфорний азид, біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфіновий хлорид, або тому подібні. [0057] Реакція виконується у присутності розчинника та основної сполуки, що використовується для способа, відповідно до якого карбоксильний кислотний галід реагує з Аміном (5), як правило при від біля -20 до біля 150 °C, та переважно при від біля 0 до біля 100 °C, та як правило завершується через від біля 5 хвилин до біля 30 годин. Можна використовувати кожен з конденсуючих агентів та Карбонову Кислоту (4) у кількості принаймні біля 1 моль, та переважно від біля 1 до біля 2 моль, на моль Аміну (5). [0058] Сполука (4) та сполука (5) можуть бути легко одержані як комерційні продукти, і також можуть бути виготовлені відповідно до відомих по суті способів або шляхом, подібним до описаного у зазначених нижче Прикладах. [0059] [Формула реакції 3] [Формула 4] 35 1 40 45 2 2 де R , R , Кільце X, A, E та G такі як описано вище, 8 R - це –CH2-Xb або форміл, Xb - вихідна група, Кільце Ya - вибірково заміщений гетероциклоалкілен, що містить принаймні два атоми азоту. [0060] Приклади вихідної групи для Xb охоплюють ті, що зазначені для вихідної групи Xa. [0061] Приклади "вибірково заміщеного гетероциклоалкілену, що містить принаймні два атоми азоту" охоплюють імідазолдиіндиіл, піразолідинедиіл, піперазиндиіл, 1,4-діазепандиіл, оксадіазепандиіл, кожен з яких вибірково заміщений одним або більше нижчим алкілом, і тому подібні. 14 UA 107692 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (i) Коли R являє собою форміл, реакція між сполукою (6) та сполукою (7) виконується, наприклад, у відповідному розчиннику або без використання будь-якого розчинника, у присутності відновлюючого засобу. [0062] Приклади розчинників, що використовуються, охоплюють воду; нижчі (C1-6) спирти, такі як MeOH, EtOH, ізопропанол, бутанол, трет-бутанол, та етиленгліколь; аліфатичні кислоти, такі як мурашина кислота, та оцтова кислота; ефіри, такі як Et2O, THF, діоксан, моноглім, та диглім; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, та ксилол; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, та чотирихлористий вуглець; ацетонітрил; та їх суміші. [0063] Приклади відновлюючих агентів охоплюють аліфатичні кислоти, такі як мурашина кислота; солі лужних металів аліфатичних кислот, такі як формат натрію; гідридні відновлюючі агенти, такі як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, NaBH(OAc)3, триметоксиборогідрид натрію, алюмогідрид літію, та їх суміші, або суміші аліфатичних кислот або солі лужних металів аліфатичних кислот з гідридним відновлюючим агентом; та відновлюючі агенти каталітичної гідрогенізації, такі як паладієва чернь, паладій на вуглеці, оксид платини, платинова чернь, та нікель Ренея. [0064] Коли у якості відновлюючого агенту використовують аліфатичні кислоти, такі як мурашина кислота, або солі лужних металів аліфатичних кислот, такі як формат натрію, відповідна температура реакції як правило від біля кімнатної температури до біля 200 °C, та переважно від біля 50 до біля 150 °C. Реакція як правило завершується через від біля 10 хвилин до біля 10 годин. Переважно, аліфатичні кислоти або солі лужних металів аліфатичних кислот використовується у великому надлишку порівняно зі сполукою(6). [0065] Коли використовується гідридний відновлюючий агент, відповідна температура реакції зазвичай становить від близько -80 до близько 100 °C, та переважно близько -80 до близько 70 °C. Реакція зазвичай завершується через близько 30 хвилин до близько 100 годин. Гідридний відновлюючий агент зазвичай використовується у кількості близько 1 до близько 20 молей, та переважно від близько 1 до близько 10 молей, на моль сполуки (6). Особлико коли алюмогідрид літію використовується у якості гідридного відновлюючого агенту, краще використовувати ефір у якості розчинника, як от Et2O, THF, діоксан, моноглім, або діглім; або ароматичний вуглеводень, такий як бензол, толуол, або ксилол. До реакційної системи поже додаватись амін, як от триметиламін, Et3N, або DIPEA; або молекулярне сито, як от MS-3A або MS-4A. [0066] Коли використовується каталітичний гідрогенізуючий відновлюючий агент, Реакцію виконують зазвичай при близько -30 до близько 100 °C, та переважно при близько 0 до близько 60 °C, у атмосфері водню зазвичай при близько атмосферному тиску до близько 20 атм, та переважно при близько атмосферному тиску до близько 10 атм, або у присутності водневого донору, такого як мурашина кислота, форміат амонію, циклогексен, або гідразингідрат. Реакція зазвичай завершується через близько від 1 до близько 12 годин. Каталітичний гідрогенізуючий відновлюючий агент зазвичай використовується у кількості від близько 0.1 до близько 40 мас%, та переважно від близько 1 до близько 20 мас%, на основі сполуки (6). [0067] У реакції сполуки (6) та сполуки (7), сполука (7) зазвичай використовується у кількості принаймні 1 моль, та переважно від 1 до 5 молей, на моль сполуки (6). [0068] Сполука (6) може також бути гідратованою сполукою, де молекула води приєднана до карбонільної групи. 8 (ii) Коли R - це –CH2-Xb, реакція сполуки (6) зі сполукою (7) може бути проведена у загальному інертному розчиннику або без використання будь-якого розчинника, у присутності або відсутності основної сполуки та/або каталізатора. [0069] Приклади інертних розчинників охоплюють воду; ефіри, такі як діоксан, THF, Et2O, диетиленгліколь диметил ефір, та етиленгліколь диметил ефір; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, та ксилол; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, та чотирихлористий вуглець; нижчі (C1-6) спирти, такі як MeOH, EtOH, та ізопропанол; кетони, такі як ацетон та метил етил кетон; полірні розчинники, такі як DMF, DMSO, гексаметилфосфорний тріамід, та ацетонітрил; та їх суміші. [0070] 15 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Велика кількість відомих основних сполук може бути використана у якості основної сполуки. Приклади таких основних сполук охоплюють неорганічні основи, наприклад, лужні гідроксиди металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид цезію, та гідроксид літію; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат літію, гідрокарбонат літію, гідрокарбонат натрію, та гідрокарбонат калію; лужні метали, такі як натрій та калій; амід натрію; гидрид натрію; та гидрид калію; та органічні основи, наприклад, лужні алкоголяти металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, метоксид калію, та етоксид калію; Et3N; DIPEA; трипропіламін; піридин; хінолін; DBN; DBU; та DABCO. Такі основні сполуки можуть використовуватись по одному або у комбінації по два або більше. [0071] Приклади каталізаторів охоплють сполуки паладію, такі як ацетат паладію, біс(трибутилтін)/біс(дібензиліденацетон) паладій, йодид міді/2,2'-біпіридил, біс (дібензиліденацетон) паладій, йодид міді/біс (трифенілфосфін) паладій діхлорид, трис(дібензиліденацетон) діпаладій, R-тріс (дібензиліденацетон)-діпаладій, S-тріс (дібензиліденацетон) діпаладій, паладій(II) ацетат, [1,1'-біс(дифенілфосфіно) -фероцен] дихлоропаладій(II), та Pd(PPh3)4. [0072] Домішки (ліганди і т.д.) можуть використовуватись разом з каталізатором. Приклади домішок охоплюють сполуки, такі як BINAP, та 2,2-біс(дифенілімідазолідіниліден), ксантен сполуки, такі як 4,5-біс (дифенілфосфіно)-9,9- диметилксантен, та борати, такі як три-трет-бутилфосфін тетрафторборат, та їх суміші. [0073] Зазначена реакція може бути проведена із додаванням до реакційної системи, у разі необхідності, йодиду лужного металу, що виконує роль акселератора реакції, такі як калій йодид або натрій йодид. [0074] Сполука (7) зазвичай використовується у кількості принаймні 0.5 молей, та переважно близько 0.5 до близько 10 молей, на моль сполуки (6). [0075] Кількість основної сполуки зазвичай становить 0.5-10 молей, та переважно 0.5-6 молей, на моль сполуки (6). [0076] Каталізатор відповідно використовується у звичайній каталітичній кількості, переважно 0.0001-1 молей, та більш переважно від 0.001 до 0.5 молей, на моль сполуки (6). [0077] Реакцію виконують зазвичай при температурі 0-250 °C, та переважно 0-200 °C, та зазвичай завершують через від близько 1 до близько 80 годин. [0078] Сполука (6) та сполука (7) можуть бути легко одержані як комерційні продукти, і також можуть бути виготовлені відповідно до відомого способу або шляхом близьким до Прикладів зазначених нижче. [0079] [Формула реакції 4] [Формула 5] 45 1 50 2 8 де R , R , R , Кільце X, Кільце Y, A, E та G2 такі як описано вище, 9 R - це водень або нижчий алкіл. [0080] 16 UA 107692 C2 5 Реакція сполуки (8) зі сполукою (7) може бути проведена при таких самих умовах реакції, як і для реакції сполуки (6) зі сполукою (7), що показано вище у Формулі реакції 3. [0081] Сполука (8) може бути легко одержана як комерційний продукт, і також може бути виготовлена відповідно до відомого способу або шляхом близьким до Прикладів зазначених нижче. [0082] [Формула реакції 5] [Формула 6] 10 1 15 20 25 30 35 40 45 2 де R , R , Кільце X, Кільце Y, A, E та G такі як описано вище, Xc - це гідрокси або вихідна група. [0083] Приклади вихідної групи для Xc охоплюють ті, що були перелічені для вихідної групи Xa. (i) Коли Xc - це вихідна група, реакція сполуки (9) зі сполукою (10) виконується у відповідному розчиннику або без розчинника у присутності або відсутності основної сполуки. [0084] Приклади інертного розчинника, що використовується, охоплюють ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, та ксилол, ефіри, такі як Et2O, THF, діоксан, моноглім, та діглім, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, та чотирихлористий вуглець, нижчі спирти, такі як MeOH, EtOH, 2-пропанол, бутанол, трет-бутанол, та етиленгліколь, жирні кислоти, такі як оцтова кислота, складні ефіри, такі як AcOEt та метил ацетат, кетони, такі як ацетон та метил етил кетон, ацетонітрил, піридин, DMSO, DMF, NMP, та тріамід гексаметилфосфорної кислоти, та їх суміші. [0085] Приклади основної сполуки охоплюють карбонати, такі як карбонат натрію, карбонат калію, натрій бікарбонат, калій бікарбонат, та карбонат цезію, гідроксиди металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, та гідроксид кальцію, гидрид натрію, гидрид калію, калій, натрій, амід натрію, алкоголяти металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, та натрій n-бутоксид, та органічні основи, такі як піридин, імідазол, DIPEA, диметиламінопіридин, Et3N, триметиламін, диметиланілін, N-метилморфолін, DBN, DBU, та DABCO, та їх суміші. [0086] Коли реакція виконується у присутності основної сполуки, основна сполука використовується у звичайній еквімолярній кількості до сполуки (9), та переважно 1-10 разів сполуки (9) у розрахунку на моль. [0087] Сполука (10) використовується у кількості зазвичай принаймні еквімолярній до сполуки (9), та переважно 1-10 разів сполуки (9) у розрахунку на моль. [0088] Реакція проводиться зазвичай при від -30 до 200 °C, та переважно при близько 0-180 °C, та зазвичай завершується через від близько 5 хвилин до 80 годин. [0089] До цієї реакційної системи може додаватись, галід лужного металу, як от натрій йодид або калій йодид, та каталізатор фазового переносу. [0090] Приклади каталізатору фазового переносу охоплюють четвертинні солі амонію, заміщені групою, обраною з групи, що складається з лінійної або розгалуженої алкільної групи, що має 1 17 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 атомів вуглецю, феніл алкільної групи, у якій алкільна частина являє собою лінійну або розгалужену алкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю та фенільної групи, як от тетрабутиламоній хлорид, тетрабутиламоній бромід, тетрабутиламоній фторид, тетрабутиламоній йодид, тетрабутиламоній гідроксид, тетрабутиламоній гідрогенсульфіт, трибутилметиламоній хлорид, трибутилбензиламоній хлорид, тетрапентиламоній хлорид, тетрапентиламоній бромід, тетрагексиламоній хлорид, бензилдиметилоктиламоній хлорид, метилтригексиламоній хлорид, бензилдиметилоктадеканіламоній хлорид, метилтридеканіламоній хлорид, бензилтрипропіламоній хлорид, бензилтриетиламоній хлорид, фенілтриетиламоній хлорид, тетраетиламоній хлорид, тетраметиламоній хлорид; фосфонієві солі, заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-18 атомів вуглецю, такі як тетрабутилфосфоній хлорид; та піридинієві солі, заміщені лінійною або розгалуженою алкільною групою, що має 1-18 атомів вуглецю, такі як 1-додеканілпіридин хлорид. Такі каталізатори фазового переносу використовуються по одному або у комбінації по два або більше. [0091] Зазвичай каталізатор фазового переносу використовується у кількості 0.1-1 разів сполуки (9), та переважно 0.1-0.5 разів сполуки (9). (ii) Коли Xc - це гідрокси, реакція сполуки (9) зі сполукою (10) проводиться у відповідному розчиннику у присутності конденсую чого агенту. [0092] Характерні приклади розчинника охоплюють галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, та чотирихлористий вуглець, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол та ксилол, ефіри, такі як Et2O, діізопропіловий ефір, THF, та диметоксиетан, складні ефіри, такі як метил ацетат, AcOEt, та ізопропіл ацетат, та апротонні полярні розчинники, як от DMF, DMSO, та тріамід гексаметилфосфорної кислоти, та їх суміші. [0093] Приклади конденсую чого агенту, що використовується, охоплюють суміш азокарбоксилату (як от диетил азокарбоксилат) з фосфорною сполукою (як от трифенілфосфін). [0094] Конденсуючий агент відповідно використовується у кількості зазвичай принаймні еквімолярній до сполуки (9), та переважно 1-2 разів сполуки (9) у розрахунку на моль. [0095] Сполука (10) відповідно використовується у кількості зазвичай еквімолярній до сполуки (9), та переважно 1-2 разів сполуки (9) у розрахунку на моль. [0096] Описана вище реакція переважно виконується при 0-200 °C, переважно при біля 0-150 °C та, зазвичай, завершується через біля 1-10 годин. [0097] Сполука (9) та сполука (10) можуть бути легко одержані як комерційний продукт, і також можуть бути виготовлені відповідно до відомого способу або шляхом, близьким до Прикладів, зазначених нижче. [0098] Сполуки, одержані зазначеним вище Способом 1 – 5, можуть бути успішно виготовлені звичайними способами, які можуть застосовуватись для сполуки (1). [0099] Крім того, сполуки у такій формі, де сольват (наприклад, гідрат, етанолат, і т.д.) додають до вихідного матеріалу сполуки та цільової сполуки, що показано у кожній з реакцій Формули, включають до кожної формули. [0100] Сполука (1) відповідно до цього винаходу охоплює стереоізомери та оптичні ізомери. [0101] Вихідний матеріал сполук та цільових сполук, представлених кожною з Формул реакції, може бути використаний у відповідній формі солі. [0102] Кожна з цільових сполук, одержаних відповідно до зазначеної вище Формули реакції, може бути виділена та очищена із реакційної суміші шляхом, наприклад, після охолодження реакційної суміші, виконуючи процедуру виділення, як от фільтрація, концентрація, екстракція, і т.д., та відокремлення сирого продукту реакції, та потім піддавання сирого продукту реакції процедурі загального очищення, як наприклад колонкова хроматографія, рекристалізація і т.д. [0103] 18 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ті зі сполук цього винаходу, що мають основну групу або групи, можуть легко утворювати солі з загальними фармацевтично прийнятними кислотами. Приклади таких сполук охоплюють хлористо-водневу кислоту, бромисто-водневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та інші неорганічні кислоти, метаносульфонову кислоту, pтолуолсульфонову кислоту, оцтову кислотуа, лимонну кислоту, винну кислоту, малеінову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, молочну кислоту та інші органічні кислоти, і т.д. [0104] Ті зі сполук цього винаходу, що мають кислотну групу або групи, можуть легко утворювати солі, реагуючи з фармацевтично прийнятними основними сполуками. Приклади таких основних сполук охоплюють гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, карбонат натрію, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, і т.д. [0105] У сполуці за цим винаходом, один або більше атомів можуть бути заміщені одним або 2 3 більше ізотопними атомами. Приклади ізотопних атомів охоплюють дейтерій ( H), трітій ( H), 13 14 18 C, N, O, і т.д. [0106] Нижче наведені пояснення щодо фармацевтичних препаратів, які містять сполуку за даним винаходом у якості активного інгредієнту. Такі фармацевтичні препарати одержують шляхом включення сполуки за цим винаходом до складу загальних фармацевтичних препаратів, використовуючи типові розріджувачі або наповнювачі, такі як наповнювачі, розчинники, зв'язувачі, змочуючи речовини, дезінтегратори, поверхнево-активні речовини, змащувачі, і т. п. [0107] Форма таких фармацевтичних препаратів може бути обрана з різноманітних форм, що відповідають призначенню терапії. Типові приклади включають таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії, та ін'єкції (рідини, суспензії) і тому подібні. [0108] Для утворення таблеток можуть використовуватись різноманітні відомі носії, включаючи, наприклад, лактозу, білий цукор, хлорид натрію, глюкозу, сечовину, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічну целюлозу та інші наповнювачі; вода, EtOH, пропанол, простий сироп, розчини глюкози, розчини крохмалю, розчини желатину, карбоксиметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полівінілпірролідон та інші зв'язувачі; сухий крохмаль, альгінат натрію, порошок агару, порошок ламінарану, гідрокарбонат натрію, карбонат кальцію, складні ефіри аліфатичної кислоти поліоксиетиленсорбітану, лаурилсульфат натрію, моногліцерид стеаринової кислоти, крохмаль, лактоза та інші дезінтегратори; білий цукор, стеарин, масло какао, гідрогеновані олії та інші речовини, що пригнічують розпад; четвертинна основа амонію, натрій лаурилсульфат та інші речовини, що сприяють поглинанню; гліцерин, крохмаль та інші зволожуючі засоби; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдна кремнієва кислота та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарати, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші змащувачі; і т.д. [0109] Такі таблетки можуть бути покриті звичайними покриваючими матеріалами у разі необхідності для виготовлення, наприклад, таблетки з покриттям із цукру, таблетки з желатиновим покриттям, таблетки з шлунковим покриттям, покриті плівкою таблетки, або з подвійні або багатошарові таблетки, і т.д. Для утворення пілюль можуть застосовуватись будьякі з різноманітних відомих носіїв, включаючи, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, масло какао, гідрогеновані рослинні олії, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок трагаканту, желатин, EtOH та інші зв'язувачі; ламінаран, агар та інші дезінтегратори; і т.д. [0110] Для утворення суппозиторіїв можуть застосовуватись будь-які різноманітні відомі носії, включаючи, наприклад, поліетиленгліколь, масло какао, вищі спирти, складні ефіри вищих спиртів, желатин, напівсинтетичні гліцериди, і т.д. [0111] Для утворення препарату для ін'єкцій рідину, емульсію та суспензію стерілізують та переважно та перевіряють на предмет ізотонічності з кров'ю. Будь-які відомі широко використовувані розчинники, можуть бути застосовані в утворенні рідини, емульсії або суспензії. Приклади таких розчинників включають воду, EtOH, пропилен гліколь, етоксильований ізостеариловий спирт, поліоксильований ізостеариловий спирт, складний ефір аліфатичної кислоти поліоксиетилен сорбітану, і т.д. У цьому випадку фармацевтичні препарати можуть 19 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містити хлорид натрію, глюкозу або гліцерин у кількості придатній для приготування ізотонічного розчину, та можуть містити звичайні солюбілізатори, буферні речовини, анальгетики, і т.д., а також, у разі необхідності, барвники, консерванти, смакові добавки, підсолоджувачі, і т.д., та/або інші медикаменти. [0112] Пропорція сполуки за цим винаходом у фармацевтичному препараті не обмежена та може бути відповідно обрана з-поміж великої кількості варіантів. Зазвичай переважно фармацевтичний препарат містить сполуку за даним винаходом у пропорції 1-70 мас. %. [0113] Шлях введення фармацевтичного препарату за даним винаходом не обмежений, та препарат може вводитись шляхом, що видповідає формі препарату, віку та статі пацієнта, умов хвороби, та інших умов. [0114] Наприклад, таблетки, пілюлі, розчини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять орально. [0115] Ін'єкції внутрішньовенно вводять окремо або у суміші зі звичайними ін'єкційними розчинами, таимиі як розчини глюкози, розчини аміно кислоти або тому подібні, або, у разі необхідності, окремо вводять внутрішньом'язово, інтрадермально, підшкірно або внутрішньочеревно. Супозиторії застосовують ректально. [0116] Дозування фармацевтичного препарату обирають відповідно до способу використання, віку та статі пацієнта, особливостей хвороби, та інших умов, та зазвичай становить від близько 0.001 до близько 100 мг/кг маси тіла/день, та переважно 0.001-50 мг/кг маси тіла/день, по одній або частинами дози. ПРИКЛАДИ [0117] Приклади виготовлення сполуки, що використовується у винаході, зазначені нижче, після яких наводяться результати Фармакологічного Тесту цих сполук. Посилальний приклад 1 [0118] До розчину 1,2-дихлоретану (15 мл) 4-(2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)бензальдегіду (0.70 г) та трет-бутил піперазин-1-карбоксилату (0.52 г) додають NaBH(OAc)3 (0.83 г) при 0 °C. Одеражну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 66 годин. До реакційної суміші додають насичений водний NaHCO3, та екстрагують з CH2Cl2. Органічний шар промивають насиченим водним NaCl, сушать над безводним MgSO4, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією на силікагелі (n-гексан/AcOEt=9/1 до 2/1),, щоб одержати трет-бутил 4-[4-(2{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}етил)бензил]піперазин-1-карбоксилат (0.96 г) як безколірну олію. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: -0.02 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.36 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.80 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.41 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 3.79 (2H, t, J=6.9 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.9 Hz). [0119] Наступні сполуки виготовляють таким шляхом, який наведено у Посилальному прикладі 1,, використовуючи відповідні вихідні матеріали. Посилальний приклад 2 трет-Бутил 4-(4-бром-2-фторбензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.39-2.41 (4H, m), 3.41-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, s), 7.20-7.28 (3H, m). Посилальний приклад 3 трет-Бутил 4-{[4-(2-гідроксиетил)феніл]аміно}піперидин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=11.9 Hz), 2.95-3.08 (1H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 6.526.60 (2H, m), 7.00-7.08 (2H, m). Посилальний приклад 4 трет-Бутил 4-[4-(3-гідроксипропіл)бензил]піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.65 (1H, brs), 1.86-1.93 (2H, m), 2.37 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.70 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.47 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.1 Hz). 20 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилальний приклад 5 трет-Бутил 4-(3-фторо-4-гідроксибензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38-2.40 (4H, m), 3.43-3.45 (6H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=11.7 Hz). Посилальний приклад 6 трет-Бутил 4-{4-[(E)-3-метоксипроп-1-ен-1-іл]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.39 (3H, s), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.49 (2H, s), 4.09 (2H, dd, J=6.1, 1.5 Hz), 6.27 (1H, dt, J=16.1, 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz). Посилальний приклад 7 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-метилфеніл)-2-оксоетокси]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.35 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.43 (3H, s), 3.41 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.43 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.89-7.92 (2H, m). Посилальний приклад 8 трет-Бутил 4-(біфеніл-4-ілметил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.41-2.43 (4H, m), 3.44-3.45 (4H, m), 3.55 (2H, s), 7.31-7.47 (5H, m), 7.52-7.61 (4H, m). Посилальний приклад 9 трет-Бутил 4-[4-(4-хлорофеноски)бензил]піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.38-2.39 (4H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 3.48 (2H, s), 6.92-6.95 (4H, m), 7.26-7.29 (4H, m). Посилальний приклад 10 трет-Бутил 4-{4-[4-(пропан-2-іл)феноски]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 2.36-2.40 (4H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.94 (4H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J=9.3 Hz). [0120] Посилальний приклад 11 До розчину (4-бромбензилокси)(трет-бутил)диметилсилану (3.080 г) у THF (20 мл) додають Mg (0.288 г) та I2 (cat) при кімнатній температурі у атмосфері аргону. Суміш нагрівають при 50 °C протягом 1 години, та потім охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають 1,2-епоксипропан (0.77 мл) при кімнатній температурі у атмосфері аргону, та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 14.5 годин, та потім нагрівають при 50 °C протягом 1 години, після чого охолоджують до кімнатної температури. До суміші додають насичений водний NH4Cl, та суміш екстрагують з AcOEt. Органічний шар промивають насиченим водним NaCl, сушать над безводним Na2SO4, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією на силікагелі (n-гексан/ AcOEt=2/1), щоб одержати 1-[4-({[трет-бутил(диметил)силіл]окси}метил)феніл]пропан-2-ол (1.485 г) як безколірну олію. 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.25 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.48 (1H, d, J=3.7 Hz), 2.67 (1H, dd, J=13.6, 8.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J=13.6, 4.8 Hz), 3.99-4.03 (1H, m), 4.72 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.3 Hz). [0121] Наступні сполуки були виготовлені таким самим шляхом, як і Посилальний приклад 11,, використовуючи відповідні вихідні матеріали. Посилальний приклад 12 2-[4-({[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}метил)-2-метилфеніл]етанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.35 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.09-7.14 (3H, m). Посилальний приклад 13 1-[4-(Диетоксиметил)феніл]пропан-2-ол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.25 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.49 (1H, brs), 2.69 (1H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 2.79 (1H, dd, J=13.6, 4.6 Hz), 3.50-3.67 (4H, m), 4.02 (1H, brs), 5.48 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz). Посилальний приклад 14 2-[4-({[трет-Бутил(диметил)силіл]окси}метил)-3-метилфеніл]етанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.35 (1H, t, J=6.1 Hz), 2.26 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.82-3.87 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J=7.6, 1.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.6 Hz). [0122] Посилальний приклад 15 21 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 До розчину THF (8 мл) трет-бутил 4-[4-(2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)бензил]піперазин-1-карбоксилату (0.96 г) додають 1.0 M розчин TBAF у THF (2.32 мл) при 0 °C. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2.5 годин. Після охолодження до 0 °C, реакційна суміш розбавляють AcOEt та водою. Органічний шар промивають насиченим водним NaCl, сушать над безводним MgSO4, та концентрують при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією на силікагелі (CH2Cl2/MeOH=40/1), щоб одержати трет-бутил 4-[4-(2-гідроксиетил)бензил]піперазин-1карбоксилат (0.55 г) як безколірну олію. 1 H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1.38 (9H, s), 2.28 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.69 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.29 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.42 (2H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 4.60 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.13-7.20 (4H, m). [0123] Наступні сполуки були виготовлені таким самим шляхом, як і Посилальний приклад 15,, використовуючи відповідні вихідні матеріали. Посилальний приклад 16 {4-[2-(4-Метилфенокси)пропіл]феніл}метанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.56 (1H, t, J=6.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=13.7, 6.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=13.7, 6.0 Hz), 4.47-4.55 (1H, m), 4.66 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.79 (2H, dt, J=9.0, 2.4 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz). Посилальний приклад 17 {3-Метил-4-[2-(4-метилфенокси)етил]феніл}метанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.55 (1H, t, J=5.9 Hz), 2.28 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.11 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.64 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.79 (2H, dt, J=9.2, 2.6 Hz), 7.07 (2H, dt, J=9.2, 2.6 Hz), 7.15-7.23 (3H, m). Посилальний приклад 18 {3-Метил-4-[(E)-3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]феніл}метанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.61 (1H, brs), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.69 (2H, dd, J=5.8, 1.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J=15.9, 5.8 Hz), 6.87 (2H, dt, J=9.2, 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=15.9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16-7.17 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=8.5 Hz). Посилальний приклад 19 {2-Метил-4-[(E)-3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]феніл}метанол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.48 (1H, t, J=5.7 Hz), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.67 (2H, dd, J=5.8, 1.5 Hz), 4.69 (2H, d, J=5.7 Hz), 6.41 (1H, dt, J=16.1, 5.8 Hz), 6.69 (1H, dt, J=16.1, 1.5 Hz), 6.86 (2H, dt, J=9.3, 2.6 Hz), 7.09 (2H, dd, J=8.7, 0.6 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=7.6 Hz). [0124] Посилальний приклад 20 До розчину THF (40 мл) трет-бутил 4-[4-(2-гідроксиетил)бензил]піперазин-1-карбоксилату (4.74 г) та p-крезолу (1.76 г) додають трифенілфосфін (4.27 г) та розчин 2.2 M DEAD у толуолі (7.40 мл) при 0 °C. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 85 годин, розчинник видаляють при зниженому тиску. Осад очищують колонковою хроматографією на силікагелі (n-гексан/AcOEt=3/1 до 1/2), потім концентрований елюат розбавляють CH 2Cl2, та промивають 5 M NaOH та насиченим водним NaCl, сушать над безводним MgSO4, та концентрують при зниженому тиску, , одержуючи трет-бутил 4-{4-[2-(4метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат у якості жовтої твердої речовини (3.87 г). 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.20-7.27 (4H, m). [0125] Наступні сполуки були виготовлені таким самим шляхом, як і Посилальний приклад 20,, використовуючи відповідні вихідні матеріали. Посилальний приклад 21 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.05 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.79-6.86 (4H, m), 7.20-7.27 (4H, m). Посилальний приклад 22 трет-Бутил 4-(4-{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.85 (1H, септет, J=6.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=6.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.81-6.85 (2H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.20-7.26 (4H, m). Посилальний приклад 23 трет-Бутил 4-(4-{2-[4-(пропан-2-ілокси)феноски]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 22 UA 107692 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.41 (1H, септет, J=5.9 Hz), 6.81 (4H, s), 7.19-7.30 (4H, m). Посилальний приклад 24 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.36-2.39 (4H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.10-4.16 (2H, m), 6.81 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.18-7.28 (6H, m). Посилальний приклад 25 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-бромфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.40-3.44 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.9 Hz). Посилальний приклад 26 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-етоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.05 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.96 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.81 (4H, s), 7.20-7.30 (4H, m). Посилальний приклад 27 трет-Бутил 4-{4-[2-(3-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.49 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.73-6.83 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.12-7.32 (5H, m). Посилальний приклад 28 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-ціанофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.10 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.50 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.57 (2H, d, J=8.9 Hz). Посилальний приклад 29 трет-Бутил 4-{4-[2-(3-етоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.48 (2H, s), 4.00 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.43-6.54 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.20-7.30 (4H, m). Посилальний приклад 30 трет-Бутил 4-{4-[2-(3-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.44 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.69-6.76 (3H, m), 7.15 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.227.27 (4H, m). Посилальний приклад 31 трет-Бутил 4-(4-{2-[3-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.86 (1H, септет, J=6.9 Hz), 3.08 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.49 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.67-6.85 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.23-7.30 (4H, m). Посилальний приклад 32 трет-Бутил 4-{4-[2-(3,4-диметилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.2, 2.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.20-7.30 (4H, m). Посилальний приклад 33 трет-Бутил 4-{4-[2-(3-метоксифеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.08 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.43-6.55 (3H, m), 7.16 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.207.30 (4H, m). Посилальний приклад 34 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-трет-бутилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.86-6.80 (2H, m), 7.31-7.24 (6H, m). Посилальний приклад 35 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-йодофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.66 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.27 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=6.9 Hz). 23 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилальний приклад 36 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-бутилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.61 (2H, m), 2.38 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.54 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.21-7.27 (4H, m). Посилальний приклад 37 трет-Бутил 4-(4-{2-[4-(метилсульфоніл)феноски]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.01 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.49 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.21-7.29 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.9 Hz). Посилальний приклад 38 трет-Бутил 4-{4-[2-(2-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.1 Hz), 3.48 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.77-6.86 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.25 (4H, s). Посилальний приклад 39 трет-Бутил 4-{4-[2-(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.04 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.90 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 6.47 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.27 (4H, m). Посилальний приклад 40 трет-Бутил 4-{4-[2-(2-хлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37-2.38 (4H, m), 3.14 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.41-3.43 (4H, m), 3.49 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.15-7.36 (6H, m). Посилальний приклад 41 трет-Бутил 4-{4-[2-(2,3-диметилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.11 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37-2.38 (4H, m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.41-3.42 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.21-7.27 (4H, m). Посилальний приклад 42 трет-Бутил 4-{4-[2-(3,5-диметилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.27 (6H, s), 2.36-2.40 (4H, m), 3.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.40-3.45 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.53 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.23-7.28 (4H, m). Посилальний приклад 43 трет-Бутил 4-{4-[2-(хінолін-6-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37-2.38 (4H, m), 3.14 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.41-3.44 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25-7.32 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J=9.3, 2.4 Hz), 7.94-8.01 (2H, m), 8.73 (1H, d, J=3.4 Hz). Посилальний приклад 44 трет-Бутил 4-{4-[2-(3,4-дихлорофеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37-2.39 (4H, m), 3.07 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.42-3.43 (4H, m), 3.49 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.21-7.31 (5H, m). Посилальний приклад 45 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-фторо-3-метилфенокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.21 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.04 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.61-6.69 (2H, m), 6.86 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.20-7.26 (4H, m). Посилальний приклад 46 трет-Бутил 4-{4-[2-(2,3-дигідро-1H-інден-5-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.01-2.08 (2H, m), 2.36 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.80-2.86 (4H, m), 3.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.46 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.1, 2.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.22-7.25 (4H, m). Посилальний приклад 47 трет-Бутил 4-{4-[2-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-ілокси)етил]бензил}піперазин-1карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.74-1.77 (4H, m), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.68-2.71 (4H, m), 3.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.59-6.61 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J=8.3, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.22-7.25 (4H, m). Посилальний приклад 48 трет-Бутил 4-{4-[2-(нафтален-2-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 24 UA 107692 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.36 (4H, brs), 3.12 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, brs), 3.46 (2H, s), 4.24 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.25-7.32 (5H, m), 7.40 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.66-7.74 (3H, m). Посилальний приклад 49 трет-Бутил 4-{4-[2-(4-ацетилфеноски)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.55 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.49 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.22-7.28 (4H, m), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz). Посилальний приклад 50 трет-Бутил 4-(4-{2-[(6-бромпіридин-3-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.49 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.5, 3.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J=3.2 Hz). Посилальний приклад 51 трет-Бутил 4-{4-[2-(піридин-2-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.36 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.47 (2H, s), 4.51 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.81-6.85 (1H, m), 7.24 (4H, s), 7.517.55 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J=5.1, 1.2 Hz). Посилальний приклад 52 трет-Бутил 4-(4-{2-[(5-хлоропіридин-2-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 4.47 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.27 (4H, m), 7.48 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.7 Hz). Посилальний приклад 53 трет-Бутил 4-(4-{2-[(6-хлоропіридин-3-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.09 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.49 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.14-7.28 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=2.4 Hz). Посилальний приклад 54 трет-Бутил 4-(4-{2-[(5-бромпіридин-2-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.37 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.47 (2H, s), 4.47 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 0.7 Hz), 7.20-7.26 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.16 (1H, t, J=1.2 Hz). Посилальний приклад 55 трет-Бутил 4-(4-{2-[(6-метоксипіридин-3-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, brs), 3.06 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.42 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.48 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.66 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17-7.27 (5H, m), 7.79 (1H, d, J=2.7 Hz). Посилальний приклад 56 трет-Бутил 4-(4-{2-[(6-хлоро-1,3-бензоксазол-2-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.32 (4H, brs), 3.04 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.41-3.44 (6H, m), 4.02 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.56 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.3, 2.0 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.16-7.21 (3H, m). Посилальний приклад 57 трет-Бутил 4-{4-[2-(1,3-бензотіазол-2-ілокси)етил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.32 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.99 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.41 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.44 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.19-7.23 (3H, m), 7.36-7.38 (1H, m). Посилальний приклад 58 трет-Бутил 4-(4-{2-[(2-метил-1,3-бензотіазол-5-іл)окси]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.38 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.79 (3H, s), 3.11 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.48 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz). Посилальний приклад 59 трет-Бутил 4-(4-{2-[4-(2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)феноски]етил}бензил)піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: -0.01 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.45 (9H, s), 2.38-2.39 (4H, m), 2.75 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.07 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.41-3.43 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.14 (2H, t, J=7.1 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.23-7.25 (4H, m). Посилальний приклад 60 трет-Бутил 4-{2-фторо-4-[(4-фторфеноски)метил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 25 UA 107692 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.41-2.44 (4H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 3.59 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.87-7.00 (4H, m), 7.12 (1H, d, J=10.5 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.40 (1H, m). Посилальний приклад 61 трет-Бутил 4-(3-фторо-4-{[4-(пропан-2-ілокси)феноски]метил}бензил)піперазин-1карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J=5.9 Hz), 1.46 (9H, s), 2.36-2.40 (4H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 3.49 (2H, s), 4.40-4.45 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.7 Hz). Посилальний приклад 62 трет-Бутил 4-{3-фторо-4-[(4-фторфеноски)метил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.38-2.39 (4H, m), 3.42-3.44 (4H, m), 3.50 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.90-7.00 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.6 Hz). Посилальний приклад 63 трет-Бутил 4-{3-фторо-4-[(4-пропілфеноски)метил]бензил}піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 1.57-1.64 (2H, m), 2.36-2.40 (4H, m), 2.52-2.54 (2H, m), 3.42-3.43 (4H, m), 3.49 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (4H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6 Hz). Посилальний приклад 64 трет-Бутил 4-[4-(2-{[(2-нітрофеніл)сульфоніл][4-(пропан-2іл)феніл]аміно}етил)бензил]піперазин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.36 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.77-2.86 (2H, m), 2.91 (1H, септет, J=6.8 Hz), 3.41 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.46 (2H, s), 3.93-4.03 (2H, m), 7.07-7.12 (4H, m), 7.127.24 (4H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m). Посилальний приклад 65 трет-Бутил 4-[4-(2-{(4-фторфеніл)[(2-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}етил)бензил]піперазин-1карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.36 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.77-2.86 (2H, m), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.46 (2H, s), 3.96-4.04 (2H, m), 6.06-7.05 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.01-7.18 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 7.58-7.72 (2H, m). Посилальний приклад 66 трет-Бутил 4-[4-(2-{(4-метоксифеніл)[(2-нітрофеніл)сульфоніл]аміно}етил)бензил]піперазин1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.36 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.77-2.86 (2H, m), 3.42 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.46 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.93-4.00 (2H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 7.06-7.12 (4H, m), 7.20 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 7.56-7.66 (2H, m). Посилальний приклад 67 трет-Бутил 4-{[4-(2-{[(2-нітрофеніл)сульфоніл][4-(пропан-2іл)феніл]аміно}етил)феніл]аміно}піперидин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.27-1.38 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.96-2.07 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.83-2.98 (3H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.87-3.95 (2H, m), 3.96-4.12 (2H, m), 6.486.55 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.41-7.53 (2H, m), 7.54-7.66 (2H, m). Посилальний приклад 68 трет-Бутил 4-({4-[2-(4-метилфенокси)етил]феніл}аміно)піперидин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.26-1.38 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-3.00 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.95-4.12 (4H, m), 6.53-6.59 (2H, m), 6.75-6.83 (2H, m), 7.00-7.11 (4H, m). Посилальний приклад 69 трет-Бутил 4-({4-[2-(4-фторфеноски)етил]феніл}аміно)піперидин-1-карбоксилат 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.25-1.39 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.98-2.08 (2H, m), 2.86-3.00 (4H, m), 3.353.53 (2H, m), 3.95-4.15 (4H, m), 6.54-6.60 (2H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.04-7.11 (2H, m). Посилальний приклад 70 4-[2-(4-Метоксифеніл)етокси]бензальдегід 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 3.04-3.09 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.19-4.24 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.87 (1H, brs). Посилальний приклад 71 4-[2-(4-Метилфеніл)етокси]бензальдегід 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.23 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 9.87 (1H, s). Посилальний приклад 72 26 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-{2-[4-(Пропан-2-іл)феніл]етокси}бензальдегід 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.89 (1H, септет, J=6.9 Hz), 3.09 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.23 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 7.13-7.27 (4H, m), 7.77-7.86 (2H, m), 9.87 (1H, s). Посилальний приклад 73 4-[3-(4-Фторфеноски)пропіл]бензальдегід 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.04-2.17 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.92 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.98 (1H, s). Посилальний приклад 74 4-{3-[4-(Пропан-2-іл)феноски]пропіл}бензальдегід 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.22 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.06-2.17 (2H, m), 2.81-2.93 (3H, m), 3.95 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.98 (1H, s). Посилальний приклад 75 4-{[(E)-3-(4-Формілфеніл)проп-2-ен-1-іл]окси}бензонітрил 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 4.79 (2H, dd, J=5.5, 1.6 Hz), 6.55 (1H, dt, J=15.8, 5.5 Hz), 6.80 (1H, d, J=15.8), 7.00-7.03 (2H, m), 7.55-7.63 (4H, m), 7.85-7.87 (2H, m), 10.00 (1H, s). Посилальний приклад 76 1-Бром-4-[2-(4-фторфеноски)етил]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 3.02 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.76-6.84 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m). Посилальний приклад 77 1-Бром-4-{2-[4-(пропан-2-іл)феноски]етил}бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.21 (6H, d, J=6.9 Hz), 2.85 (1H, септет, J=6.9 Hz), 3.03 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.13 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.09-7.20 (4H, m), 7.38-7.47 (2H, m). Посилальний приклад 78 1-Бром-4-[2-(4-метоксифеноски)етил]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 3.02 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.82 (4H, s), 7.147.17 (2H, m), 7.41-7.44 (2H, m). Посилальний приклад 79 1-Бром-4-[2-(4-метилфенокси)етил]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.28 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.73-6.83 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.9 Hz). Посилальний приклад 80 1-Бром-4-[2-(4-етоксифеноски)етил]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.97 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.9 Hz), 6.81 (4H, s), 7.15 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2 Hz). Посилальний приклад 81 1-Бром-4-[1-(4-метилфенокси)пропан-2-іл]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.37 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 3.14-3.23 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J=9.2, 7.2 Hz), 4.00 (1H, dd, J=9.2, 6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz). Посилальний приклад 82 (E)-3-(4-Бромфеніл)бут-2-ен-1-іл 4-метилфеніл ефір 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 2.10 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.29 (3H, s), 4.68-4.70 (2H, m), 6.02-6.06 (1H, m), 6.84 (2H, dt, J=9.3, 2.5 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2H, dt, J=9.0, 2.3 Hz), 7.44 (2H, dt, J=9.0, 2.3 Hz). Посилальний приклад 83 2-(4-Бром-2-фторфеніл)етил 4-хлорофеніл ефір 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 3.07 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.79 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.17-7.21 (5H, m). Посилальний приклад 84 трет-Бутил(диметил)({4-[2-(4-метилфенокси)пропіл]бензил}окси)силан 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.26 (3H, d, J=6.1 Hz), 2.27 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J=13.6, 6.8 Hz), 3.08 (1H, dd, J=13.6, 5.7 Hz), 4.46-4.54 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz). Посилальний приклад 85 трет-Бутил(диметил)({3-метил-4-[2-(4-метилфенокси)етил]бензил}окси)силан 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.94 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.69 (2H, s), 6.79 (2H, dt, J=9.3, 2.6 Hz), 7.05-7.12 (4H, m), 7.18 (1H, d, J=8.5 Hz). 27 UA 107692 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилальний приклад 86 трет-Бутил(диметил)({3-метил-4-[(E)-3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}окси)силан 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.94 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.67-4.69 (4H, m), 6.28 (1H, dt, J=15.9, 5.7 Hz), 6.87 (2H, dt, J=9.1, 2.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=15.9Hz), 7.08-7.13 (4H, m), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz). Посилальний приклад 87 трет-Бутил(диметил)({2-метил-4-[(E)-3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензил}окси)силан 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.65 (2H, dd, J=6.1, 1.2 Hz), 4.68 (2H, s), 6.38 (1H, dt, J=16.1, 6.1 Hz), 6.67 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, brs), 7.22 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.9 Hz). Посилальний приклад 88 1-(Диетоксиметил)-4-[(E)-3-(4-метилфенокси)проп-1-ен-1-іл]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.49-3.65 (4H, m), 4.67 (2H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 5.49 (1H, s), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 5.9 Hz), 6.72 (1H, dt, J=16.0, 1.5 Hz), 6.86 (2H, dt, J=9.3, 2.5 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.5 Hz). Посилальний приклад 89 1-(Диетоксиметил)-4-[(E)-3-(4-фторфеноски)проп-1-ен-1-іл]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.49-3.65 (4H, m), 4.66 (2H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 5.49 (1H, s), 6.40 (1H, dt, J=16.1, 5.9 Hz), 6.72 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz). Посилальний приклад 90 1-(Диетоксиметил)-4-[(E)-3-феноскипроп-1-ен-1-іл]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.49-3.65 (4H, m), 4.70 (2H, dd, J=5.8, 1.5 Hz), 5.49 (1H, s), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 5.8 Hz), 6.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.94-6.98 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.397.45 (4H, m). Посилальний приклад 91 1-(Диетоксиметил)-4-[(E)-3-(4-метоксифеноски)проп-1-ен-1-іл]бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.49-3.65 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.65 (2H, dd, J=5.9, 1.3 Hz), 5.49 (1H, s), 6.41 (1H, dt, J=15.9, 5.9 Hz), 6.72 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.82-6.92 (4H, m), 7.38-7.44 (4H, m). Посилальний приклад 92 5-({(E)-3-[4-(Диетоксиметил)феніл]проп-2-ен-1-іл}окси)-2-метилпіридин 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.49-3.64 (4H, m), 4.97 (2H, dd, J=6.1, 1.5 Hz), 5.49 (1H, s), 6.47 (1H, dt, J=16.0, 6.0 Hz), 6.69-6.75 (2H, m), 7.38-7.44 (5H, m), 7.96-7.97 (1H, m). Посилальний приклад 93 2-Хлоро-5-({(E)-3-[4-(диетоксиметил)феніл]проп-2-ен-1-іл}окси)піридин 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.50-3.65 (4H, m), 4.73 (2H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 5.50 (1H, s), 6.37 (1H, dt, J=16.0, 5.9 Hz), 6.74 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.24 (2H, d, J=1.9 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.12 (1H, t, J=1.9 Hz). Посилальний приклад 94 5-Бром-2-({(E)-3-[4-(диетоксиметил)феніл]проп-2-ен-1-іл}окси)піридин 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.48-3.64 (4H, m), 4.96 (2H, d, J=6.1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.43 (1H, dt, J=15.9, 6.1 Hz), 6.69-6.74 (2H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.65 (1H, ddd, J=8.8, 2.4, 0.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.4 Hz). Посилальний приклад 95 1-(Диетоксиметил)-4-{(E)-3-[4-(пропан-2-іл)феноски]проп-1-ен-1-іл}бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.22-1.25 (12H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.49-3.65 (4H, m), 4.68 (2H, dd, J=5.7, 1.2 Hz), 5.49 (1H, s), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 5.7 Hz), 6.72 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.89 (2H, dt, J=9.4, 2.5 Hz), 7.15 (2H, dt, J=9.4, 2.5 Hz), 7.39-7.44 (4H, m). Посилальний приклад 96 2-({(E)-3-[4-(Диетоксиметил)феніл]проп-2-ен-1-іл}окси)-5-метилпіридин 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.23 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 3.49-3.64 (4H, m), 4.97 (2H, dd, J=6.1, 1.5 Hz), 5.49 (1H, s), 6.47 (1H, dt, J=16.0, 6.0 Hz), 6.69-6.75 (2H, m), 7.38-7.44 (5H, m), 7.96-7.97 (1H, m). Посилальний приклад 97 1-(Диетоксиметил)-4-(3-феноскипропіл)бензол 1 H-ЯМР (CDCl3) δ: 1.24 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.07-2.14 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.50-3.66 (4H, m), 3.96 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.48 (1H, s), 6.88-6.96 (3H, m), 7.21 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz). 28