Ідентифікація рецепторів t2r людини, які зв’язуються з гіркими сполуками, що надають гіркий смак композиціям, та їх застосування в засобах аналізу для визначення сполук, інгібуючих (блокуючих) гіркий смак у ком

Реферат: Даний винахід стосується виявлення того, що деякі смакові рецептори людини в родині рецепторів T2R реагують на певні гіркі сполуки, наприклад, у каві. Також, винахід стосується виявлення конкретних сполук і композицій, які містять сполуки, що діють як інгібітори гіркого смаку, і їх застосування як інгібіторів гіркого смаку або модуляторів смаку, наприклад, у каві й харчових продуктах, що мають кавовий смак, напоях і медикаментах. Також, даний винахід стосується виявлення сполуки, що є антагоністом різних T2R людини, та її застосування в способах аналізу, а також як інгібітору гіркого смаку в композиціях, призначених для прийому всередину людиною та тваринами. UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Родинні заявки [0001] Даною заявкою заявлений пріоритет відповідно до попередньої заявки США Сер. № 60/957,129, поданої 21 серпня, 2007 і попередньої заявки США Сер. №61/047,187, поданої 23 квітня 2008, і відноситься до заявки США № 11/766,974, що являє собою часткове продовження заявки США Сер. № 11/555,617, поданої 1 листопада 2006, яка, у свою чергу, є частковим продовженням заявки США Сер. № 10/191,058, поданої 10 липня, 2002, і також є частковим продовженням заявки США Сер. № 10/742,209, поданої 1 грудня, 2003, що є виділеною заявкою США Сер. № 09/825,882, поданою 5 квітня, 2001, у даний час – патент США № 7,105,650, всі зазначені заявки включені в даний текст у повному об'ємі за допомогою посилання. Галузь техніки [0002] Дана заявка відноситься до ідентифікації смакових рецепторів людини 2 типу (hТ2R), та їх застосуванню в засобах аналізу для ідентифікації лігандів, що активують специфічні T2R. У наших попередніх заявках на патент, ми описували функціональну експресію рецепторів гіркого смаку у людини, включаючи hТ2R8 й hТ2R14. У даній заявці повідомляється, що hТ2R8 й hТ2R14 активуються фракцією кави, збагаченої гірким смаком. Також повідомляється про ідентифікацію антагоністів hТ2R8 й hТ2R14 з використанням високопродуктивного скринінгового аналізу, а також про те, що комбінації антагоністів можуть послабляти гіркий смак кави й фракцій кави. Згідно із даним винаходом, запропонований спосіб зміни та покращення смаку кавових напоїв. [0003] Зокрема, згідно із даним винаходом, запропоноване застосування hТ2R8 та/або hТ2R14 у скринінговому аналізі та смакових пробах для ідентифікації сполук, інгібуючих (блокуючих) гіркий смак кави й інших напоїв. [0004] Також, даний винахід відноситься до виявлення ліганду, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, тобто, такого ліганду, що мав би здатність в значній мірі блокувати або інгібувати активацію великої кількості (13) рецепторів гіркого смаку рядом різних лігандів гіркого смаку, і блокувати або інгібувати активацію шести інших рецепторів гіркого смаку, а також інгібувати гіркий смак, що викликається деякими гіркими сполуками, до яких на даний момент не виявлені рецептор(и) гіркого смаку. [0005] Зокрема, винахід відноситься до виявлення ліганду, зазначеного в даному описі як Сполука С, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, тобто, у значній мірі блокуючого або інгібуючого активацію hТ2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65 й 71 рецепторів гіркого смаку рядом різних гірких лігандів, і блокуючого або інгібуючого активацію шести інших рецепторів гіркого смаку, тобто, hТ2R5, 9, 13, 54, 67 й 75, а також інгібуючого гіркий смак, що викликається деякими гіркими сполуками, до яких на даний момент не виявлені рецептор(и) гіркого смаку. [0006] Також, зокрема, згідно із даним винаходом виявлено, що така сполука-антагоніст послабляє гіркий смак саліцину, антагоніста hТ2R16, і фенілтіосечовини, агоніста hТ2R51. [0007] Також, зокрема, згідно із даним винаходом, виявлене блокування зазначеною сполукою-антагоністом гіркого смаку, що викликається гіркими сполуками, які активують різні рецептори гіркого смаку, включаючи омепразол, що активує hТ2R10, 14 й 75; Ребаудіозид А, природний підсолоджувач, що активує, щонайменше, 7 рецепторів гіркого смаку; а також далі придушення тим же антагоністом гіркого смаку, що викликається гіркими сполуками, до яких рецептори гіркого смаку невідомі, включаючи декстрометорфан й дифенгідрамін. [0008] На основі описаного вище згідно із даним винаходом, запропоноване застосування такої сполуки в харчових продуктах, напоях, медикаментах, й інших продуктах споживання з метою послаблення їх гіркого смаку, включаючи гіркий смак, який викликається невстановленими гіркими лігандами або сполуками, у випадку, коли відчуття гіркоти викликається активацією декількох рецепторів гіркого смаку, або у випадку, коли його специфічність до рецептора(ів) не встановлена. [0009] На основі описаного вище, згідно із даним винаходом запропоноване застосування такого антагоніста з метою виявлення консервативного мотиву, представленої в складі різних T2R людини, яка бере участь у зв'язуванні ліганду, і активації T2R, а також конструювання химерних і мутованих рецепторів, сполучених з G-білком (GPCR), конструюють таким чином, що вони містять зазначений мотив. [0010] Далі, даний винахід відноситься до будь-якої із сполук, ідентифікованої за допомогою описаного скринінгового аналізу, та її застосування в харчових продуктах, напоях і медикаментах, включаючи каву й продукти з додаванням кави, а також напої та медикаменти. Рівень техніки [0011] Одним з основних смаків, що розпізнаються людиною, є гіркий. Донедавна фізіологію гіркого смаку розуміли дуже слабко. Недавно почалися дослідження для прояснення біології 1 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 смаку (Lindemann, Nature (2001)). У даний час відомо, що багато гірких сполук викликають гіркий смак завдяки взаємодії з рецепторами клітинної поверхні. Ці рецептори належать до родини рецепторів, що складаються із семи трансмембранних доменів, які взаємодіють із внутрішньоклітинними G-білками. В організмі людини й гризунів було виділено нову родину GPCRs, названу T2R (Adler et al., Cell 100(6):693-702 (2000); Chandrashekar et al., Cell 100(6): 703-711 (2000); Matsunami H, Montmayeur J P, Buck L B. Nature 404(6778): 601-4 (2000)). Відповідно щодо заявленого винаходу запропонований ряд доказів того, що T2R є медіаторами відповіді на гіркі сполуки. По-перше, гени T2R специфічним чином експресували в субпопуляції клітин смакового рецептора язика й епітелію піднебіння. По-друге, ген одного з T2R людини (hТ2R1) розташований у локусі хромосоми, зв'язаному із чутливістю до гіркої сполуки циклогексиміду в мишей. Також було показано, що mТ2R5 можуть активувати густдуцин, Gбілок, який специфічним чином експресують смакові клітини, і пов'язаний з перетворенням гіркого збудника (Wong et al., Nature 381:796-800 (1996)). Активація густдуцину mТ2R5 відбувається тільки у відповідь на циклогексимід (Chandrashekar et al., (Id.) (2000). Таким чином, було зроблене припущення про те, що родина mТ2R є медіаторами відповіді на гіркий смак у мишей, у той час як родина hТ2R є медіаторами відповіді на гіркий смак у людини. Тільки в T2R була припущена наявність ідентифікованого гіркого ліганди. Було показано, що hТ2R4 активується денатоніумом (Chandrashekar et al., (Id.) 2000). Хоча, ефективні концентрації денатоніума, застосовувані в дослідженнях (1.5 мМ), були надзвичайно високими, тобто, в 105 разів вищі, ніж вказана раніше границя сприйняття гіркого для денатоніума в організмі людини (Saroli, Naturwissenschaften 71:428-429 (1984)). Таким чином, не виявлено специфічного гіркого ліганду, повністю сумісного з будь-яким з hТ2R4. Також було зроблене припущення про те, що кожен з hТ2R4 здатний зв'язувати велику кількість гірких лігандів. Це припущення ґрунтується на тому факті, що родина hТ2R4 складається всього з 25 ідентифікованих рецепторів, у той час як людина може визначати сотні різних сполук як гіркі. Послідовності hТ2R4s були раніше опубліковані, й розкриті в опублікованих Заявках PCT Zuker et al. (WO 01/18050 A2, (2001)) і Adler et al. (WO 01/77676 A1 (2001)), обидві заявки включені в даний текст у повному об'ємі за допомогою посилання. [0012] Одна зі складностей у дослідженні функцій T2R полягає в тому, що зазначені рецептори не вдається легко експресувати у культивуємих клітинних лініях ссавців. Для покращення експресії T2R, до послідовностей T2R приєднували N-термінальну послідовність добре експресуємого GPCR, родопсину (Chandrashekar et al., (Id.) 2000). Цей N-кінцевий фрагмент також дозволяв з легкістю контролювати експресію білка за допомогою доступного антитіла. Додатково, для покращення експресії T2R, застосовували SSTR3 кінцевий фрагмент (Bufe et al., Nat. Genet. 32:397-400 (2002)), інший N-кінцевий фрагмент. Незважаючи на те, що введення родопсинового кінця покращувало експресію деяких T2R у клітинних лініях ссавців, багато хто з них не експресувалися у ступені, достатньому для дослідження функцій. При застосуванні іншої методики, mТ2R5 успішно експресували в клітинах комах Sf9, і їх використовували в дослідженнях функцій за допомогою біохімічного аналізу зв'язування GTPγS (Chandrashekar et al., (Id.) 2000). [0013] У своїй більш ранній заявці США Сер. № 09/825,882, у даний час патент США № 7,105,650, Заявники даної заявки на патент виявили й представили послідовності нуклеїнових кислот і послідовності поліпептидів декількох нових на момент публікації смакових рецепторів людини, включаючи hТ2R51, hТ2R54, hТ2R55, hТ2R61, hТ2R63, hТ2R64, hТ2R65, hТ2R67, hТ2R71, і hТ2R75. На додаток, у заявках на патент США Сер. № 11/182,942 й 10/628,464, включених у даний опис цілком за допомогою посилання, заявники представляють послідовності поліпептидів і ДНК іншого виділеного нового смакового рецептора, названого hТ2R76. [0014] Також, у заявці на патент США Сер. № 10/191,058, повністю включеній в даний текст за допомогою посилання, Заявники виявили ліганди, що специфічним чином активують три різних T2R людини. На додаток, Заявники недавно подали Заявку на Патент США Сер. № 11/455,693, поміщену в даний текст цілком за допомогою посилання, у якій далі ідентифікують гіркі ліганди, що специфічним чином зв'язуються з іншими T2R людини, і надають відповідні аналізи. [0015] Також, відносно практичного здійснення даного винаходу, були опубліковані дані про те, що обидва види смакових рецепторів: T2R й T1R експресуються в шлунково-кишковому тракті. Наприклад, Wu et al., Proc, Natl. Acad. Sci, USA 99(4):2392-7(2002) повідомляли про те, що T2R експресуються в ендокринних клітинах ШКТ (клітини STC1), так само як субодиниці густдуцину й трансдуцину, і про те, що ці клітини, імовірно, реагують на гіркі ліганди в шлунковокишковому тракті. Також, Chen et al., AM J. Physiol. Cell Phyisol. 291(4):C726-39 (2006) 2 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повідомляли, що зазначені збудники гіркого смаку індукують передачу сигналу за участю Ca++ і вивільнення холецистокініну (CCK) в ендокринних клітинах STC-1. Також, Rozengurt, A J Physiol Gastrointes Liver Physiol 291(2):G171-7 (2006) повідомляють, що смакові рецептори в кишечнику, імовірно, відіграють роль у молекулярній чутливості й контролюють травні функції й гормональні та/або нервові шляхи, а також про те, що вони можуть відігравати роль у розпізнаванні шкідливих препаратів і реакціях виживаності. Далі, в Sternini Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 292(2):G457-61 (2007) повідомляється, що смакові рецептори в кишечнику можливо беруть участь у травних функціях, таких як молекулярна чутливість, усмоктування живильних сполук, захист від шкідливих сполук, і, далі, висловлене припущення, що розуміння цих механізмів може мати значення в лікуванні таких хворобливих станів, як розлади травлення й запалення. Далі, недавно Mace et al., J Physiol. 2007 (Epub) було зроблене припущення про те, що T2R й T1Rs активують фосфоліпазу C бета 2, PLC beta2, й, імовірно, у кишечнику існує молекулярна сенсорна система, подібна до системи, наявної в клітинах язика, і такі клітини кишечнику, як клітини ресничатого епітелію або одиночні хемосенсорні клітини, що експресують смакові рецептори, можуть викликати підвищення вмісту GLUT2, і брати участь у розпізнаванні живильних сполук, а також у регуляції харчування при лікуванні ожиріння й різних видів діабету. Також, Cui et al, Curr Pharm Des. 12(35):4591-600 (2006) припускають, що T1Rs, що експресуються в кишечнику, можна використовувати в дослідженні сполук, призначених для лікування ожиріння та діабетів, а також як штучні підсолоджувачі. [0016] Проте, незважаючи на всі опубліковані дані й розуміння того, що рецептори родини T2R регулюють сприйняття гіркого смаку, і, можливо, беруть участь у травній функції, існує необхідність у визначенні конкретних лігандів, що активують смакові рецептори людини T2R. Краще розуміння здатності до зв'язування різних T2R, зокрема, T2R людини, буде дуже корисним, оскільки воно буде полегшувати їх використання у виборі сполук із бажаними властивостями модуляції смаку, тобто, блокуючих або інгібуючих смак окремих гірких сполук. Також, воно буде сприяти ідентифікації сполук, що підходять для лікування й модуляції шлунково-кишкових функцій і пов'язаних з ними захворювань, таких як ожиріння, діабет, порушення усмоктування їжі, розпізнавання їжі, харчові розлади, і в регуляції пов'язаних із цією функцією гормонів і пептидів, таких як GLUT2, холецистокін та інші. Короткий опис винаходу [0017] Відповідно, даний винахід пов'язаний з виявленням того факту, що hТ2R8 й hТ2R14 активуються збагаченою гіркими сполуками фракцією кави. [0018] Також, згідно із даним винаходом запропоноване застосування винаходу для визначення антагоністів hТ2R8 й hТ2R14, інгібуючих або блокуючих гіркий смак кави та пов'язаних з кавою продуктів, напоїв і медикаментів. [0019] Далі, даний винахід відноситься до специфічних сполук-антагоністів (блокаторів гіркого смаку), що придушують гіркий смак кави та харчових продуктів, напоїв і медикаментів з додаванням кави. [0020] Також, даний винахід відноситься до виявлення ліганду, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, тобто, він у значній мірі блокує або інгібує активацію багатьох (13) рецепторів гіркого смаку рядом різних гірких лігандів, і блокує або інгібує активацію шести інших рецепторів гіркого смаку, а також інгібує гіркоту, що викликається деякими гіркими сполуками, рецептор(и) гіркого смаку до яких не виявлені в даний час. [0021] Зокрема, даний винахід відноситься до виявлення ліганду, зазначеного в даному описі як сполука С, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, тобто, він у значній мірі блокує або інгібує активацію hТ2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65 й 71 рецепторів гіркого смаку рядом різних гірких лігандів, і блокує або інгібує активацію шести інших рецепторів гіркого смаку, тобто, hТ2R5, 9, 13, 54, 67 й 75, а також інгібує гіркоту, що викликається деякими гіркими сполуками, рецептор(и) гіркого смаку до яких не виявлені в даний час. [0022] Також, зокрема, згідно із даним винаходом, виявлено, що така сполука-антагоніст послабляє гіркий смак саліцину, антагоніста hТ2R16, і фенілтіосечовини, агоніста hТ2R51. [0023] Також, зокрема, згідно із даним винаходом, виявлено, що та ж само сполукаантагоніст блокує гіркий смак, що викликається гіркими сполуками, що активують кілька рецепторів гіркого смаку, включаючи омепразол, який активує hТ2R10, 14 й 75; Ребаудіозид А, природний підсолоджувач, що активує, щонайменше, 7 рецепторів гіркого смаку; і що та ж сполука-антагоніст також придушує гіркий смак, що викликається гіркими сполуками, для яких невідомі рецептори гіркого смаку, з якими вони взаємодіють, включаючи декстрометорфан і дифенгідрамін. [0024] Даний винахід відноситься також до застосування сполуки згідно із даним винаходом 3 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 й близьких до неї сполук у харчових продуктах, напоях, медикаментах, та інших засобах, що забезпечує послаблення їх гіркого смаку, включаючи гіркий смак, що викликається невстановленими гіркими лігандами або сполуками, у випадку, коли відчуття гіркоти викликається активацією декількох рецепторів гіркого смаку, або у випадку, коли його специфічність до рецептора(ів) не встановлена. [0025] Також, даний винахід відноситься до харчових продуктів, напоїв і медикаментів, що містять щонайменше одну з ідентифікованих сполук-антагоністів гіркого, у кількості, достатній для того, щоб інгібувати або блокувати їх гіркий смак. [0026] Факти, на яких оснований даний винахід, були виявлені за допомогою клітинного аналізу, в якому вимірювали активність T2R, використовуючи клітини, що експресують певний T2R у присутності або під час відсутності специфічних лігандів. Зокрема, як описано нижче в детальному описі, у клітинному аналізі по визначенню змін концентрації внутрішньоклітинного кальцію, в якому використовували клітинні лінії HEK, що експресують на своїй поверхні зазначені вище специфічні T2R, які далі експресували химерний G-білок, функціонально зв'язаний із зазначеними T2R, встановили, що вони специфічним чином активуються певними гіркими сполуками, у той час, як інші hТ2R в аналогічних умовах не активувалися. [0027] Таким чином, даний винахід охоплює застосування зазначених вище рецепторів смаку людини в засобах (способах) аналізу, переважно – у високопродуктивних засобах аналізу, для визначення інших сполук, модулюючих, переважно, блокуючих, активацію таких рецепторів зазначеною та іншими гіркими сполуками, що є присутніми у каві й родинних кавових харчових продуктах і напоях. [0028] Також, згідно із даним винаходом запропоноване застосування зазначених рецепторів для ідентифікації сполук, що викликають відчуття гіркого смаку, які зокрема, є присутніми у каві й харчових продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави. [0029] Також, згідно із даним винаходом запропоноване застосування сполуки-антагоніста, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, засоби аналізу й смакових проб in vitro й in vivo для визначення гіркої(их) сполук(и) або гірких фракцій, для яких дана сполука придушує відчуття гіркого смаку, вживання яких інгібує дана сполука, та/або придушують активацію одного або більше рецепторів гіркого смаку зазначеною гіркою сполукою або фракцією, що містить зазначену гірку сполуку. [0030] Далі, зокрема, згідно із даним винаходом запропоноване застосування зазначеної сполуки, що має властивості антагоніста гіркого смаку широкого спектра дії, у харчових продуктах, напоях, медикаментах, й інших продуктах споживання, призначених для людей або тварин, інтенсивність гіркого смаку яких бажано знизити. [0031] Даний винахід також охоплює способи аналізу, що включають додатковий етап оцінки впливу ідентифікованих модулюючих сполук для людини та в інших смакових пробах, і, зокрема, оцінку впливу ідентифікованих сполук на гіркий смак, зокрема, гіркий смак кави та фракцій кави, що містять одну або більше сполук, які викликають відчуття гіркого смаку. [0032] Далі, даний винахід включає одержання кави й харчових продуктів, напоїв і медикаментів з додаванням кави, з яких видаляють сполуки, специфічним чином активуючі описані вище рецептори гіркого смаку, наприклад, харчових продуктів і напоїв, які піддають обробці з видаленням або зниженням кількості гірких сполук, що є присутніми в них. [0033] Відповідно до деяких аспектів даного винаходу, також запропоновані структурні класи сполук, представлені двома наведеними нижче Каркасними Структурами. На Каркасній Структурі 1 зображений приклад уразолінового каркаса, а на Каркасній Структурі 2 - приклад гідантоінового каркаса. O O O N N N N N O R N N N N N 50 R R R Каркасна Структура 1 N O O Каркасна Структура 2 [0034] Іншою конкретною задачею даного винаходу є застосування наведених вище сполук й аналогів структур 1 й 2 як інгібіторів гіркого, опосередкованих рецепторами T2R8, застосованих у харчовій/фармацевтичній галузях для послаблення гіркоти, зокрема, кави та продуктів, напоїв і медикаментів з додаванням кави. [0035] Іншою задачею даного винаходу є підтвердження того, що встановлені сполуки 4 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 модулюють, переважно, інгібують або блокують, гіркий смак, наприклад, у каві та харчових продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави, за допомогою смакової проби за участю людини або тварин, переважно, за допомогою смакової проби за участю людини. У Прикладі 1 наведені типові дані чутливості до однієї з таких сполук. Дані ясно показують значне зменшення гіркоти для специфічного агоніста T2R8 і значне підвищення ефективності в порівнянні з відомим інгібітором T2R8. [0036] Іншою задачею даного винаходу є застосування сполук згідно із даним винаходом як добавок або підсилювачів смаку в композиціях для інгібування або блокування гіркого смаку, що викликається сполуками, специфічним чином активуючими рецептори гіркого смаку. Переважною задачею винаходу є застосування сполуки, інгібуючої активацію рецепторів T2R8, для блокування гіркого смаку сполук, що є присутніми у каві та продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави. [0037] Сполуки, ідентифіковані згідно із даним винаходом, можна додавати в харчові продукти, напої, косметичні засоби або медичні композиції для модулювання, переважно, блокування гіркого смаку, що викликається активацією hТ2R8 гіркими сполуками, що є присутніми у каві й родинних кавових харчових продуктах, напоях і медикаментах, або подібними за структурою сполуками, або іншими гіркими сполуками, наприклад, що зустрічаються в харчових продуктах і напоях, або медикаментах і косметичних засобах, і що викликають відчуття гіркого смаку. Мета винаходу [0038] Задачею даного винаходу є представлення методів дослідження із застосуванням hТ2R8 та/або hТ2R14, а також їх химерних варіантів і модифікацій, що визначають сполуки й композиції, які містять такі сполуки, що викликають або блокують гіркий смак кави й харчових продуктів, напоїв і медикаментів з додаванням кави. [0039] Конкретною задачею даного винаходу є забезпечення способів аналізу, для ідентифікації сполук, активуючих, або блокуючих, або модулюючих активацію та/або зв'язування hТ2R8 із сполуками або композиціями, що містять сполуки, пов'язані з гірким смаком кави. [0040] Також конкретною задачею даного винаходу є забезпечення способів аналізу, для ідентифікації сполук, активуючих, або блокуючих, або модулюючих активацію та/або зв'язування hТ2R14 із сполуками або композиціями, що містять сполуки, пов'язані з гірким смаком кави. [0041] Іншою конкретною задачею даного винаходу є забезпечення конкретних сполук, встановлених за допомогою способів аналізу згідно із даним винаходом й композицій, що їх містять, особливо, у складі кави й харчових продуктів, напоїв і медикаментів з додаванням кави. [0042] Конкретною задачею даного винаходу є забезпечення сполук, наведених нижче, що є антагоністами T2R8 й T2R14, для яких було показано, що вони блокують гіркий смак кави. 40 45 [0043] Іншою конкретною задачею даного винаходу є застосування сполук, зображених вище, а також аналогів Сполуки А, Сполуки В, і Сполуки С як інгібіторів гіркого смаку для послаблення гіркого смаку, опосередковуваного рецепторами T2R8 та/або T2R14, у харчовій/фармацевтичній галузях, зокрема, у каві й продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави. [0044] Іншою конкретною задачею даного винаходу є застосування Сполуки С та її аналогів як інгібіторів гіркого смаку широкого спектра дії для послаблення відчуття гіркого смаку, опосередковуваного кожним з перерахованих рецепторів людини: T2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 5 UA 108059 C2 5 61, 63, 64, 65, або 71 та/або T2R5, 9, 13, 54, 67 або 75, у харчовій/фармацевтичній галузях, зокрема, у харчових продуктах, напоях і медикаментах, що містять велику кількість гірких сполук, гіркі сполуки, що взаємодіють із множинними рецепторами гіркого смаку, або гіркі сполуки, специфічність до рецепторів яких не відома. [0045] Ще одна конкретна задача даного винаходу полягає в забезпеченні сполук, які можуть бути представлені наступними формулами. [0046] Відповідно щодо першого аспекту, запропонована сполука структурної формули (I): A X (R1')m Ar1 R1 N B (I) 10 15 20 25 30 35 40 або сіль, гідрат, сольват або N-оксид зазначеної сполуки, де: 1 Ar являє собою п'яти- або шестичленне арильне, гетероарильне або циклоалкільне кільце; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 4 R являє собою SO2; C=O; C=S; або C=NOR ; X обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 6 7 8 CN, NO2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , NR CSNR R , 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 5) NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R 6 (OR ); 1 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO2, OR , S(O)b , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 1 або, альтернативним чином, X та/або щонайменше один R ' разом із атомами, з якими вони зв'язані, утворюють арильне, заміщене арильне, гетероарильне, заміщене гетероарильне, циклоалкільне, заміщене циклоалкільне, циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце, при цьому кільце може бути конденсоване із ще одним арильним, заміщеним арильним, гетероарильним, заміщеним гетероарильним, циклоалкільним, заміщеним циклоалкільним, циклогетероалкільним або заміщеним циклогетероалкільним кільцем; 4 8 R -R незалежно обрані з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл і заміщений гетероарилалкіл, або, 5 6 6 7 7 8 альтернативним чином, R й R , R й R , R й R разом із атомами, з якими вони зв'язані, утворюють циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце; A і B незалежно обрані з групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл; і b дорівнює 0, 1 або 2. [0047] Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу, A і B разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, яке може бути конденсоване з додатковими заміщеними або незаміщеними кільцями і може містити щонайменше один подвійний зв'язок. Необмежуючий приклад такого кільця включає групу, що має формулу: N 45 6 UA 108059 C2 [0048] Відповідно щодо другого аспекту, у даному винаході запропоновані сполуки структурної формули (II), наведеної нижче: (CH2)r Y Ar2 (R2')n X (R1')m Ar1 R1 N (CH2)t Z 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Ar3 (R3')p (II) або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук, де: 1 2 3 Ar , Ar і Ar незалежно являють собою п'яти- або шестичленне арильне, гетероарильне або циклоалкільне кільце; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n й p незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; r й t незалежно дорівнюють 0,1 або 2; 6 7 6 6 Y й Z незалежно обрані із групи, що включає CR R , C=O, C=S, C=NOR , O, NR й S(O)b; 1 4 R обраний із групи, що включає SO2, C=O, C=S й C=NOR ; X можна вибрати із групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 6 7 8 CN, NO2, -OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , NR CSNR R , 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), P(O)(OR )(OR ) і 5 6 P(O)(R )(OR ); X переважно обраний із групи, що включає водень, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, 6 гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл, CN, S(O) bR , 6 7 6 5 6 5 6 5 6 7 5 6 5 6 CONR R , -CO2R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), P(O)(OR )(OR ) і 5 6 P(O)(R )(OR ). 1 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 2 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ) і 5 6 P(O)(OR )(OR ); 3 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 1" або, альтернативним чином, X та/або щонайменше один з R разом із атомами, з якими вони зв'язані, утворюють арильне, заміщене арильне, гетероарильне, заміщене гетероарильне, циклоалкільне, заміщене циклоалкільне, циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце, при цьому зазначене кільце може бути конденсоване із ще одним арильним, заміщеним арильним, гетероарильним, заміщеним гетероарильним, циклоалкільним, заміщеним циклоалкільним, циклогетероалкільним або заміщеним циклогетероалкільним кільцем; 4 8 R -R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений 5 гетероарил, гетероарилалкіл або заміщений гетероарилалкіл або, альтернативним чином, R й 6 6 7 7 8 R , R й R , R й R разом із атомами, з якими вони зв'язані, утворюють циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце; b дорівнює 0, 1 або 2. [0049] Згідно ще одному аспекту, у винаході запропоновані сполуки, що мають структурну 7 UA 108059 C2 формулу (III), наведену нижче: O CH2 Ar2 HO O O 1 1 (R ')m Ar S N CH2 5 10 15 20 25 30 Ar3 (R2')n (R3')p (III) або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук, де: 1 2 3 Ar , Ar й Ar незалежно являють собою п'яти- або шестичленне арильне, гетероарильне або 2 3 циклоалкільне кільце, при цьому Ar і Ar можуть бути відсутніми; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n і p незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; 1 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 2 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 3 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 5 8 R -R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений 5 гетероарил, гетероарилалкіл або заміщений гетероарилалкіл або, альтернативним чином, R й 6 6 7 7 8 R , R й R , R й R разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце; b дорівнює 0, 1 або 2. [0050] Згідно ще одному аспекту, у винаході запропонована сполука, що має структуру, представлену нижче: O OH O S N O O 35 або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначеної сполуки. [0051] Згідно ще одному аспекту, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: 8 UA 108059 C2 O OH O O S N O OH O O S N O O S N O O O O O O O OH OH O O OH O OH O O S N O O S N O O O S N O O O O або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0052] Відповідно до інших варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: O OH O OH O S N O O S N O O 5 10 15 20 або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0053] Відповідно до родинного аспекту, запропонована сполука структурної формули (IV): або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначеної сполуки, де: 4 5 Ar і Ar незалежно являють собою п'яти- або шестичленне арильне або гетероарильне кільце; 6 7 6 6 W обраний із групи, що включає CR R , C=O, C=S; C=NOR ; O, NR , S, SO, SO2 і (CH2)n; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 6 7 6 G обраний із групи, що включає CR R , C=O, C=S, C=NOR й S(O)b; 20 R обраний із групи, що включає водень, арилалкеніл, гетероарилалкеніл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, алкіл, алкокси-алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщені похідні; 21 R обраний із групи, що включає арилалкеніл, гетероарилалкеніл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, алкіл, алкокси-алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщені похідні; 6 7 R і R незалежно обрані із групи, що включає водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл або заміщений гетероарилалкіл, або, 9 UA 108059 C2 6 5 10 15 20 7 альтернативним чином, R й R разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце; і b дорівнює 0, 1 або 2. [0054] Згідно ще одному родинному аспекту, запропонована сполука структурної формули (V): або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначеної сполуки, де: 4 5 Ar й Ar незалежно являють собою п'яти- або шестичленне арильне або гетероарильне кільце; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 21 R обраний із групи, що включає арилалкеніл, гетероарилалкеніл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, алкіл, алкокси-алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщені похідні; 35 R обраний із групи, що включає водень, алкіл і заміщений алкіл. [0055] Відповідно до додаткового варіанта реалізації, у винаході запропонована сполука структурної формули (VI) або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначеної сполуки, де: 30 R обраний із групи, що включає арилалкеніл, гетероарилалкеніл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, алкіл, алкокси-алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщені похідні; 35 R обраний із групи, що включає водень, алкіл і заміщений алкіл. [0056] Відповідно до додаткового варіанта реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: O O N N N NH N NH O O O N N O O O O N N NH O (R)n N 25 30 або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук, де кожен R незалежно являє собою Cl, MeО, CN, EtО, OH, Me, -SO2Me, F або H, і n дорівнює 0,1,2,3 або 4. [0057] Відповідно до інших варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: O N N NH (R)n O N 10 UA 108059 C2 5 або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук, де кожен R незалежно являє собою MeО або OH, і n дорівнює 0,1,2,3 або 4. [0058] Відповідно до інших варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: O O N N N NH N NH O O N N OMe O N N O N N NH O NH O N N R O O N N N N N O O N N 10 N або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук, де R являє собою Н, Me, Et, OCOMe, CH2OH, OMe або Ph. [0059] Відповідно до наступних варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: O O N N N N NH NH N N N O O O NH O NH N NH N NH O N N O NH N O N N N N O O N NH O N N N N NH N O NH N O O N N N N NH O N N N O O N N N NH O NH O S N N N N Cl MeO2S O N N O NH N O O N NH O N O 15 N O N N N NH O O або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0060] Відповідно до інших варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: 11 UA 108059 C2 O N N O NH N O N NH O N N O N N O NH N O N NH O N N O O N O N NH N NH O O O N N N або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0061] Відповідно до інших варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: 5 або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0062] Відповідно до наступних варіантів реалізації, у винаході запропоновані сполуки, що мають структуру, представлену нижче: 12 UA 108059 C2 OMe MeO N O N N NH N N O N N OMe OMe або сіль, гідрат, сольват або N- оксид зазначених сполук. [0063] Відповідно до одного аспекту, даний винахід відноситься до сполуки формули: 5 10 15 20 25 30 35 або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, 6 7 де Ar й Ar , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою п'яти- або шестичленну арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу; Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 36 37 R і R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють 36 37 собою H або алкіл, або R й R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють можливо заміщений п'яти- або шестичленний гетероцикл; і 38 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл. [0064] Відповідно до одного аспекту, сполуки згідно з винаходом містять п'ятичленний гетероцикл. Відповідно до одного варіанта реалізації, п'ятичленний гетероцикл являє собою гідантоін або заміщену або незаміщену циклічну сечовину. [0065] Відповідно до одного варіанта реалізації, гідантоін являє собою гідантоін формули: або сіль, гідрат, сольват, N-оксид або проліки зазначеної сполуки, 6 7 де Ar і Ar , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою п'яти- або шестичленну арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу; Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 38 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; і 39 40 R і R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або 13 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або 39 40 незаміщений гетероарилалкіл, галоалкіл, або R й R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C=O групу або заміщену або незаміщену алкенільну групу. [0066] Згідно ще одному аспекту, сполуки згідно з винаходом містять п'ятичленний гетероцикл, який являє собою уразол. Відповідно до одного варіанта реалізації, уразол являє собою уразол формули: або сіль, гідрат, сольват, N- оксид або проліки зазначеної сполуки, 6 7 де Ar і Ar , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою п'яти- або шестичленну арильну групу або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу; Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 38 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; і 41 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл. [0067] Згідно ще одному аспекту, сполуки згідно з винаходом містять шестичленний гетероцикл. Відповідно до одного варіанта реалізації, шестичленний гетероцикл являє собою шестичленний гетероцикл формули: або сіль, гідрат, сольват, N-оксид або проліки зазначеної сполуки, 38 де R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; і 42 43 44 45 46 R , R , R , R й R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений 42 43 45 46 гетероарилалкіл, або R й R або R й R разом з атомами вуглецю, до яких вони обидва приєднані, утворюють C=O групу. [0068] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до сполуки формули: 14 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, де Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 1 49 49 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 2 50 50 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 36 37 R і R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють 36 37 собою H або алкіл, або R й R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють можливо заміщений п'яти- або шестичленний гетероцикл; і R38 являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл алкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; 47 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; і 48 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген. [0069] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до сполуки формули: або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, де Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 1 51 52 51 51 52 T являє собою C=O, і Q являє собою CR R або NR , де R й R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений 51 52 гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, галоалкіл, або R й R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C=O групу або заміщену або незаміщену алкенільну групу; 1 49 49 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 2 50 50 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 38 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; 47 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; і R48 являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген. [0070] Згідно ще одному варіанту реалізації, винахід відноситься до сполуки формули: 15 UA 108059 C2 O N N N NH N O O N O N N N N N N O N N N N O O N N N N O O N N N N O O N O N H OH N N N O O N N N O N HO O O N N O O O N N O O N O O O N O N O O N N N O O N O N O N N O NH NH O O N O N N N NH O O N O N N O N N N O O N OH HO O N N N OH O N N N S N O O O N O N O O N O N N O O N N N N O O S N N N O N N O O N N N O O N N CF3 N O N N O 16 F N N N N NO2 O N N O N N O O N O N O N N O O N N O N O O N N N CN O N N O O N O N N O O O N O N N N O O N O N N O N O H UA 108059 C2 O N N N O N N N N O O N N N N O N N O N N N N O N N O N N N O O N N O N O O N N O N N N NH N O O N N N O N O O O O N O O N N N N O O N O O N N N N O O N N O N O O N OH CN N N NH 2 N O O N F N N N N O O N O O N O N N N N O O N O N N N O N N O N N O O N O N N N N N O O N N N F O N N N O O N O O N N N CN O N O N N N N O NH N O O O N O O N N N O NH N O N N O O N N N O NH N N O O N N N O NH N N O NH N O O N N NH N O O NH O O O O NH N O O N N OH O NH NH O 17 UA 108059 C2 O N O N N N N O N O N N O N O N N O O N N N N O O N N N N N O O N O N N O N N N O NH N O OH N N NH N OH N N O NH N OH O O N O O O O N N N NH N O O O O N NH N N O O N N O O N N N N O N N O N N N O NH N O N NH N O O O N O O N N O N NH N O N O N N N O N N O N N N OH O N N O O O O N O N O N N N N N N O O N O N N N O N N N N O O O O O N N N O N O N O N F O N N N N N O O N O N N N O N O N N N N O N O N N N N O N F N O N Cl N N N O F N N O O OH N N O O O N N N O N N O O N O N O Cl N N N O O N N O O N N O N N O O O N O N N N O N O N N O O N O O O 18 N UA 108059 C2 O N N N O N O N N N NH O N O O N N N N O N N O H N N HO N O O O або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки. [0071] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до сполуки формули: O O O N N N N N N N N N N N N N NH N O O O O O N O N O N O O O N N N N N N N N NH NH O O O O O N O N F O N O N N N N N N N N O O N O N N O N N N N N O N O O N O N N N N N O O O N N N O N O N N N N N O N N NH O O O N N N O N N N O O O N N N O N O 5 N N O N N N O N N N O або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки. [0072] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули: 19 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, де Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 2 T являє собою C=S, C=O або S(O)2; 53 R являє собою заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арил або заміщений чи незаміщений арилалкіл; 1 54 54 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 2 55 55 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 56 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; і 57 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; при цьому зазначений спосіб включає хімічну взаємодію сполуки формули: 56 57 де R , R і Alk визначені вище, і J являє собою групу, що відходить; із сполукою формули: N HN M2 1 M NO2 1 2 де M і M визначені вище, з одержанням сполуки формули , що містить NO2 групу; відновлення NO2 групи з одержанням сполуки, що містить NH2 групу; і хімічну взаємодію сполуки, що містить NH2 групу, з сполукою формули 2 2 53 де J являє собою групу, що відходить, і T й R визначені вище. [0073] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули: або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, де Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 51 52 R і R , які можуть бути однаковими або різними незалежно один від одного, являють собою H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, 20 UA 108059 C2 5 10 15 20 заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або 51 52 незаміщений гетероарилалкіл, галоалкіл, або R й R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену алкенільну групу; 1 49 49 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений чи незаміщений алкіл; 2 50 50 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 38 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; 47 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; і 48 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген;при цьому зазначений спосіб включає нагрівання сполуки формули: 47 48 1 2 де R , R , Alk, M й M визначені вище; для перетворення –CON3 групи в –N=C=O групу, і потім проведення реакції із сполукою формули: 25 30 35 40 3 38 51 52 де J являє собою групу, що відходить, і R , R й R визначені вище. [0074] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули: або солі, гідрату, сольвату, N-оксиду або проліків зазначеної сполуки, де Alk являє собою алкільну групу, що можливо містить гетероатом; 52 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, галоалкіл; 1 49 49 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 2 50 50 M являє собою N або CR , де R являє собою Н або заміщений або незаміщений алкіл; 21 UA 108059 C2 38 5 10 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкілалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ариламідоалкіл, заміщений або незаміщений гетероариламідоалкіл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл або галоалкіл; 47 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; і 48 R являє собою Н, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл або галоген; при цьому зазначений спосіб включає нагрівання сполуки формули: 47 15 48 1 2 де R , R , Alk, M й M визначені вище; для перетворення –CON3 групи в –N=C=O групу, і потім проведення реакції з гідразином формули: 38 де R визначений вище. [0075] Згідно ще одному аспекту, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули: O CH2 Ar2 (R2')n HO OO 1 1 (R ')m Ar S N CH2 20 25 30 35 40 Ar3 (R3')p (III) або солі, гідрату, сольвату або N-оксиду зазначеної сполуки, де: 1 2 3 Ar , Ar й Ar незалежно являють собою п'яти- або шестичленне арильне, гетероарильне або 2 3 циклоалкільне кільце, при цьому Ar і Ar можуть бути відсутніми; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n і p незалежно дорівнюють 0, 1, 2, 3 або 4; 1 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 2 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 3 кожен R ' незалежно обраний із групи, що включає водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил, заміщений ацил, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений 6 6 6 7 6 7 6 6 7 6 7 8 гетероарилалкіл, CN, NO 2, OR , S(O)bR , NR R , CONR R , CO2R , NR CO2R , NR CONR R , 6 7 8 6 7 8 5 6 5 6 5 6 7 5 6 NR CSNR R , NR C(=NH)NR R , SO2NR R , NR SO2R , NR SO2NR R , B(OR )(OR ), 5 6 5 6 P(O)(OR )(OR ) і P(O)(R )(OR ); 22 UA 108059 C2 5 5 8 R -R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений 6 гетероарил, гетероарилалкіл або заміщений гетероарилалкіл або, альтернативним чином, R і 7 7 8 R , R і R разом із атомами, з якими вони зв'язані, утворюють циклогетероалкільне або заміщене циклогетероалкільне кільце; b дорівнює 0, 1 або 2; при цьому зазначений спосіб включає хімічну взаємодію сполуки формули: O HO 1 (R ')m O O Ar S 1 J де J являє собою групу, що відходить; із сполукою формули: CH2 Ar2 (R2')n 10 H2N з одержанням продукту; і хімічну взаємодію зазначеного продукту із сполукою формули: J CH2 15 20 25 30 35 40 45 50 Ar3 (R3')p де J являє собою групу, що відходить. [0076] Згідно ще одного аспекту винаходу запропоновано застосовувати речовини, ідентифіковані за допомогою аналізів, описаних у даному описі, як добавки або модулятори смаку в композиціях з метою інгібування або блокування гіркого смаку, викликаного речовинами, які специфічно активують зазначені в даному описі смакові рецептори. Переважним об'єктом винаходу є застосування речовини, що інгібує активацію, щонайменше, одного із зазначених вище рецепторів T2R людини з метою блокування гіркого смаку речовин, що є присутніми у каві й продуктах, напоях та медикаментах з додаванням кави. [0077] Іншим об'єктом винаходу є застосування речовин згідно із даним винаходом як інгібіторів гіркого смаку широкого спектра дії з метою інгібування або блокування гіркого смаку, викликаного речовинами, які специфічно активують смакові рецептори hТ2R8, лігандами, що активують множинні смакові рецептори, гіркими речовинами з невідомою специфічністю до рецепторів, або композиціями, що містять невідомі гіркі сполки, або численні гіркі сполуки. Відповідно щодо одного варіанта здійснення, речовини згідно із даним винаходом застосовують для інгібування активації, щонайменше, одного із зазначених вище рецепторів T2R людини й, таким чином, блокування гіркого смаку речовин, що є присутніми у каві й продуктах, напоях і медикаментах зі смаком кави. Іншим об'єктом винаходу є підтвердження того, що речовини, ідентифіковані згідно із даним винаходом, модулюють, переважно інгібують або блокують гіркий смак, викликаний, наприклад, кавою й продуктами, напоями й медикаментами зі смаком кави, за допомогою смакових проб людини й тварин, переважно - за допомогою смакових проб людини. [0078] Іншим об'єктом винаходу є застосування речовин, ідентифікованих за допомогою аналізів, описаних у даному тексті, як добавок або модуляторів смаку в композиціях з метою інгібування або блокування гіркого смаку, викликаного речовинами, які специфічно активують зазначені в даному описі смакові рецептори. Переважним об'єктом винаходу є застосування речовини, що інгібують активацію, щонайменше, одного із зазначених вище рецепторів T2R людини з метою блокування гіркого смаку речовин, що є присутніми у каві й продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави. [0079] У найбільш переважному варіанті здійснення, Сполуку С та її аналоги застосовують як інгібітори гіркого смаку широкого спектра дії для інгібування або блокування гіркого смаку, що викликається речовинами, які специфічно активують смакові рецептори hТ2R3, 7, 10, 14, 16, 44, 51, 55, 61, 63, 64, 65, 71 та/або hТ2R5, 9, 13, 54, 67 й 75, лігандами, що активують множинні смакові рецептори, гіркими речовинами з невідомою специфічністю до рецепторів, або композиціями, що містять невідомі гіркі сполуки, або численні гіркі сполуки. З урахуванням антагоністичних властивостей Сполуки С, вона повинна, по суті, пом'якшувати гіркий смак більшості гірких речовин й, що містять такі речовини композицій. Переважним об'єктом винаходу є застосування речовини, що інгібують активацію, щонайменше, одного із зазначених вище рецепторів T2R людини, такого, як Сполука С, або її аналог, з метою блокування гіркого смаку речовин, що є присутніми у каві й продуктах, напоях і медикаментах з додаванням кави. 23 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Детальний опис фігур [0080] Фіг. 1 відноситься до експериментів, у яких застосовували частково очищену гірку фракцію кави для скринінга 25 T2Rs людини в тимчасово трансфікованих клітинах HEK, як описано в попередніх заявках на патент, включених у даний опис за допомогою посилання. Як показано на Фіг. 1, фракція кави активувала клітини HEK293, тимчасово трансфіковані hТ2R8 й hТ2R14 в аналізі, що використовує методику кальцієвого зображення. Для зниження рівня флуоресценції фракції кави, який міг перешкодити аналізу, застосовували синій барвник FD&C. [0081] На Фіг. 2 представлена крива залежності ΔF/F від логарифма фракції кави, що демонструє залежність відповіді hТ2R8 від дози фракції з гірким смаком, одержаної з кави. Аналіз проводили з використанням клітинних ліній, стабільно експресуючих hТ2R8 й hТ2R14, і автоматичного детектора флуоресценції FLIPR. [0082] На Фіг. 3 представлена крива інгібування активності hТ2R8 у відсотках залежно від логарифма концентрації речовини, що демонструє залежності інгібування від дози для Сполук A й B у клітинній лінії, стабільно експресуючій hТ2R8. [0083] На Фіг. 4 представлена крива залежності інгібування активності hТ2R14 у відсотках від логарифма концентрації Сполуки С, що демонструє залежності інгібування від дози для Сполуки С у клітинній лінії, стабільно експресуючій hТ2R14. [0084] Фіг. 5 демонструє інгібуючу активність Сполуки С для різних (2) смакових рецепторів людини. [0085] На Фіг. 6 представлена крива залежності рецепторної активності від логарифма концентрації сахарину. На Фіг. 6 показані співвідношення доза-відгук; і вплив сахарину на активність рецепторів у трансфікованих клітинах, експресуючих варіанти hТ2R43, hТ2R44 й hТ2R8. Відповідь hТ2R8 на сахарин більш слабка в аналізах in vitro, ніж в алелях "дегустаторів" hТ2R43-W35 й hТ2R44-W35, але він сильніше, ніж в алелях "недегустаторів" hТ2R43-S35 й hТ2R44-R35. Детальний опис винаходу [0086] Відповідно до даного винаходу, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути використані для пом'якшення або зменшення гіркого смаку композицій, наприклад, композиції для прийому всередину. У даному описі термін "композиція для прийому всередину" включає будь-яку речовину, призначену для перорального вживання або окремо, або разом з іншою речовиною. Композиція для прийому всередину включає як "продукти харчування або напої", так й "нехарчові продукти". Під терміном "продукти харчування або напої" розуміють будь-який харчовий продукт, призначений для споживання людьми або тваринами, включаючи тверді речовини, напівтверді речовини або рідини (наприклад, напої). Термін "нехарчові продукти" або "неїстівна композиція" включає добавки, нутріцевтики, функціональні продукти харчування (наприклад, будь-які свіжі або піддані технологічній обробці продукти, які заявляються такими, що мають властивості, що сприяють зміцненню здоров'я та/або властивості попереджати захворювання окрім основної живильної функції постачати живильними речовинами), фармацевтичні й лікарські засоби, що відпускаються без рецепта, продукти для догляду за порожниною рота, такі як засоби для чищення зубів й рідини для полоскання рота, косметичні продукти, такі як бальзами для губ, та інші засоби особистої гігієни. [0087] Композиція для прийому всередину також включає фармацевтичну, лікарську або їстівну композицію, або як альтернативу склад, наприклад, фармацевтичний або лікарський склад, або продукт харчування, або напій, або склад. [0088] Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути також запропоновані окремо або в комбінації з будь-якою відомою або пізніше відкритою композицією для прийому всередину. Наприклад, композиція для прийому всередину може являти собою їстівну або неїстівну композицію. Під терміном "їстівна композиція" розуміють будь-яку композицію, яка може бути вжита як їжа людьми або тваринами, включаючи тверді речовини, гель, пасту, пінисту речовину, напівтверді речовини, рідини або суміші зазначених речовин. Під терміном "неїстівна композиція" розуміють будь-яку композицію, яка призначена для вживання або використання людьми або тваринами не як їжа, включаючи тверді речовини, гель, пасту, пінисту речовину, напівтверді речовини, рідини або суміші зазначених речовин. Неїстівна композиція включає, без обмеження, лікарську композицію, яка відноситься до неїстівної композиції, призначеної для використання людьми або тваринами для лікувальних цілей. Термін "тварина" включає будь-яку тварину за винятком людини, як наприклад, сільськогосподарські тварини й свійські тварини. [0089] В одному з варіантів реалізації сполуки згідно із даним винаходом можуть бути додані до неїстівної композиції або нехарчового продукту, такого як добавки, нутріцевтики, функціональні продукти харчування (наприклад, будь-які свіжі або піддані технологічній обробці продукти, що заявляються такими, що мають властивості, які сприяють зміцненню здоров'я 24 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та/або властивості попереджати захворювання окрім основної живильної функції постачати живильними речовинами), фармацевтичні й лікарські засоби, що відпускають без рецепта, продукти для догляду за порожниною рота, такі як засоби для чищення зубів й рідини для полоскання рота, косметичні продукти, такі як бальзами для губ, та інші засоби особистої гігієни. [0090] У цілому, продукт, що відпускається без рецепта (OTC) і продукт для гігієни порожнини рота, як правило, відносяться до продукту для домашнього та/або особистого використання, який може бути проданий без рецепта та/або без відвідування лікаря. Приклади продуктів, що відпускаються без рецепта, включають, без обмеження, Вітаміни й харчові добавки; Місцеві знеболюючі засоби та/або анестетик; Засоби від кашлю, застуди й алергії; Антигістамінні засоби та/або засоби від алергії; і комбінації зазначених речовин. Вітаміни й харчові добавки включають, без обмеження, вітаміни, харчові добавки, тонізуючі напої/бутильовані живильні напої, вітаміни для дітей, харчові добавки, будь-які інші продукти, що забезпечують живильними речовинами або відносяться до них, і комбінації зазначених продуктів. Місцеві знеболюючі засоби та/або анестетик включають будь-які креми/мазі/гелі для місцевого застосування, використовувані для зменшення поверхневого або глибоко розташованого болю, наприклад, м'язового болю; гель для знеболювання при прорізуванні зубів; пластири зі знеболюючим компонентом; і комбінації зазначених речовин. Засоби від кашлю, застуди й алергії включають, без обмеження, засоби проти набряку, засоби від кашлю, фарингеальні лікарські засоби, лікувальні кондитерські вироби, антигістамінні засоби й засоби від кашлю, застуди й алергії для дітей; і комбіновані продукти. Антигістамінні засоби та/або засоби від алергії включають, без обмеження, будь-які системні лікарські засоби від сінної лихоманки, видів алергійного риніту, укусів комах. Приклади засобів для гігієни порожнини рота включають, без обмеження, смужки для чищення рота, зубну пасту, зубні щітки, еліксири для порожнини рота/зубні еліксири, догляд за протезами, освіжувачі для рота, засоби для відбілювання зубів для використання в домашніх умовах і зубну нитку. [0091] В іншому варіанті реалізації сполуки згідно із даним винаходом можуть бути додані до продуктів харчування і напоїв або складів. Приклади продуктів харчування і напоїв або складів включають, без обмеження, покриття, глазур і глазировки для їстівних продуктів і будь-яку речовину, включену в категорію супів, категорію сухих технологічно оброблених продуктів, категорію напоїв, категорію готових блюд, категорію банкових або консервованих продуктів, категорію заморожених технологічно оброблених продуктів, категорію охолоджених технологічно оброблених продуктів, категорію закусок, категорію хлібобулочних виробів, категорію кондитерських виробів, категорію молочних продуктів, категорію морозива, категорію замінників їжі, категорію макаронних виробів і локшини та категорію соусів, заправлень, приправ, категорію продуктів дитячого харчування та/або категорію паст. [0092] У цілому, категорія супів відноситься до банкового/консервованого, сухого, швидкого приготування, охолодженого, УВТ-обробленого й замороженого супу. Для мети даного визначення, "суп (супи)» означає продукт харчування, приготований з м'яса, м'яса птаха, риби, овочів, зернових культур, фруктів й інших інгредієнтів, приготований у рідині, яка може містити видимі шматки деяких або всіх зазначених інгредієнтів. Він може бути прозорим (як бульйон) або густим (як густа юшка), однорідним, пюреподібним або містити шматочки, готовим до вживання, напівзгущеним або згущеним і може бути поданий у гарячому або холодному виді, як перше блюдо або основне блюдо, або як проміжна закуска (що випивається як напій). Суп може бути використаний як інгредієнт для приготування інших компонентів їжі й може варіюватися від бульйонів (консоме) до соусів (вершкові або сирні супи). [0093] Термін "категорія сухих продуктів кулінарії" зазвичай означає: (i) Допоміжні продукти для приготування, такі як порошки, гранули, пасти, концентровані рідкі продукти, включаючи концентрований бульйон, бульйон і бульоноподібні продукти в пресованих кубиках, таблетках або порошкоподібній, або гранульованій формі, які продаються окремо у виді готового продукту або інгредієнта в продукті, соусах і рецептурних сумішах (поза залежністю від технології); (ii) Розчинні продукти харчування такі як: сухі супи й супи сублімаційного сушіння, включаючи сухі супові суміші, сухі супи швидкого приготування, сухі супи – напівфабрикати, сухі або не заморожені склади готових до вживання блюд, блюда й закуски на одну порцію, включаючи макаронні вироби, картопляні й рисові блюда; і (iii) Продукти для прикрашання блюд, такі як: приправи, маринади, заправлення до салатів, топпінги до салатів, соуси для мочання, панірувальна хлібна крихта, збиті білкові суміші для панірування, пасти довгого зберігання, соуси для барбекю, рідкі рецептурні суміші, концентрати, соуси або суміші соусів, включаючи для салатів, що продаються у виді готового продукту або інгредієнта в продукті, сухі, або рідкі, або заморожені. [0094] Категорія напоїв зазвичай означає напої, суміші й концентрати напоїв, включаючи, 25 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 без обмеження, газовані й негазовані напої, алкогольні й безалкогольні напої, готові до вживання напої, рідкі концентровані склади для приготування напоїв, таких як содова вода, і сухі порошкоподібні суміші-попередники напоїв. Категорія напоїв також включає алкогольні напої, безалкогольні напої, спортивні напої, ізотонічні напої й гарячі напої. Алкогольні напої включають, без обмеження, пиво, сидр/перрі, ароматизовані алкогольні напої (FABs), вино й спиртні напої. Безалкогольні напої включають, без обмеження, газовані напої, такі як коли й газовані напої не на основі коли; фруктові соки, такі як соки, нектари, соковмісні напої й напої зі смаком фруктів; бутильовану воду, яка включає шипучу воду, джерельну воду й очищену/столову воду; функціональні напої, які можуть бути газованими або негазованими, і включають енергетичні напої або еліксири; концентрати, такі як рідкі й порошкоподібні концентрати в готовому до вживання дозуванні. Гарячі напої включають, без обмеження, каву, таку як свіжу (наприклад, зварену), розчинну, комбіновану каву, рідкі, готові до вживання, розчинні й сухі кавові напої, суміші й концентрати кавових напоїв (сиропи, у чистому виді, у складі або в порошкоподібній формі; приклад "порошкоподібної форми" являє собою продукт, що містить каву, підсолоджувач й освітлювач, усе в порошкоподібній формі); чай, такий як чорний, зелений, білий, оолонг й ароматизований чай; та інші гарячі напої, включаючи ароматизовані, солодові або рослинні порошки, гранули, кубики або таблетки, змішані з молоком або водою. [0095] Категорія закусок у цілому відноситься до будь-якого продукту харчування, який може являти собою легку неформальну їжу, включаючи, без обмеження, солодкі й солоні закуски та батончики. Приклади закусок включають, без обмеження, фруктові закуски, чіпси/кріспи, екструдовані закуски, маїсові/кукурудзяні чіпси, попкорн, солоні крендельки, горіхи й інші солодкі й солоні закуски. Приклади батончиків включають, без обмеження, батончики із граноли/мюслі, батончики для сніданку, енергетичні батончики, фруктові батончики й інші батончики. [0096] Категорія хлібобулочних виробів у цілому відноситься до будь-якого харчового продукту, спосіб приготування якого включає піддавання нагріванню або надлишковому сонячному світлу. Приклади хлібобулочних виробів включають, без обмеження, хліб, здобні булочки, печиво, мафіни, блюдо із зернових продуктів, хлібні кондитерські вироби, кондитерські вироби, вафлі, тортильї, сухе печиво, пироги, бублики, тарталетки, пироги із заварним кремом і різною начинкою, торт, будь-які печені вироби й будь-які комбінації зазначених виробів. [0097] Категорія морозива в цілому відноситься до замороженого десерту, що містить вершки і цукор, та ароматизатор. Приклади морозива включають, без обмеження: імпульсне морозиво; морозиво для вживання вдома; заморожений йогурт і домашнє морозиво; соєве, вівсяне, бобове (наприклад, із червоних бобів і бобів мунг) та рисове морозиво. [0098] Категорія кондитерських виробів у цілому відноситься до харчового продукту, солодкого на смак. Приклади кондитерських виробів включають, без обмеження, цукерки, желе, шоколадні кондитерські вироби, кондитерські вироби із цукру, жувальну гумку тощо, і будь-які комбіновані продукти. [0099] Категорія замінників їжі в цілому відноситься до будь-якого продукту харчування, призначеного для заміни звичайних блюд, зокрема для людей, що піклуються про здоров'я і зовнішню форму. Приклади замінників їжі включають, без обмеження, продукти для схуднення і оздоровлюючі продукти. [0100] Категорія готових блюд у цілому відноситься до будь-якого продукту харчування, який може служити як їжа без тривалого приготування або обробки. Готові блюда включають продукти, які містять додані виробником рецептурні "включення", що приводять до високого ступеня готовності, завершеності й зручності. Приклади готових блюд включають, без обмеження банкові/консервовані, заморожені, охолоджені готові блюда; обідні суміші; заморожену піцу; охолоджену піцу; і приготовані салати. [0101] Категорія макаронних виробів і локшини включає будь-які макаронні вироби та/або локшину, включаючи, без обмеження, консервовані макаронні вироби, сухі й охолоджені/свіжі макаронні вироби; і просту, розчинну, охолоджену, заморожену локшину й закусочну локшину. [0102] Категорія банкових/консервованих продуктів харчування включає, без обмеження, банкове/консервоване м'ясо й м'ясні продукти, рибу/морепродукти, овочі, томати, боби, фрукти, готові блюда, суп, макаронні вироби й інші банкові/консервовані продукти харчування. [0103] Категорія заморожених продуктів харчування, підданих технологічній обробці, включає, без обмеження, заморожене технологічно оброблене червоне м'ясо, технологічно оброблене м'ясо птаха, технологічно оброблену рибу/морепродукти, технологічно оброблені овочі, замінники м'яса, технологічно оброблену картоплю, хлібобулочні вироби, десерти, готові блюда, піцу, суп, локшину й інші заморожені продукти харчування. [0104] Категорія сухих продуктів харчування, підданих технологічній обробці, включає, без 26 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмеження, рис, десертні суміші, сухі готові блюда, сухий суп, суп швидкого приготування, сухі макаронні вироби, просту локшину й локшину швидкого приготування. [0105] Категорія охолоджених продуктів харчування, підданих технологічній обробці, включає, без обмеження, охолоджене технологічно оброблене м'ясо, технологічно оброблену рибу/морепродукти, набори для обіду, свіженарізані фрукти, готові блюда, піцу, приготовані салати, суп, свіжі макаронні вироби й локшину. [0106] Категорія соусів, заправок і приправ включає, без обмеження, томатні пасти й пюре, бульйон/бульйонні кубики, трави й спеції, глутамат натрію (MSG), столові соуси, соєві соуси, соуси для макаронних виробів, вологі/кулінарні соуси, сухі соуси/порошкоподібні суміші, кетчуп, майонез, гірчицю, заправки до салатів, заправки з оцтом, соуси для мочання, соління й інші соуси, заправки й приправи. [0107] Категорія продуктів дитячого харчування включає, без обмеження, молочну або соєву суміш; і приготовані, сухі й інші продукти дитячого харчування. [0108] Категорія паст включає, без обмеження, джеми й варення, мед, шоколадні пасти, горіхові пасти й дріжджові пасти. [0109] Категорія молочних продуктів у цілому відноситься до харчового продукту, виготовленого з молока ссавця. Приклади молочних продуктів включають, без обмеження, питні молочні продукти, сир, йогурт і кисломолочні напої й інші молочні продукти. [0110] Додаткові приклади їстівної композиції, зокрема продукти харчування й напої або склади представлені наступним чином. Типові їстівні композиції включають один або декілька кондитерських виробів, шоколадні кондитерські вироби, плитки, продукцію, призначену для споживання "на ходу", цукерки з м'якою або твердою начинкою в пакетах, асорті в коробках, стандартні асорті в коробках, цукерки із закладенням торців "вперекрутку", сезонний шоколад, шоколад з іграшками, альфахорес (аргентинське печиво), інші шоколадні кондитерські вироби, м'ятні цукерки, стандартні м'ятні цукерки, сильні м'ятні цукерки, льодяникову карамель, пастилу, жувальні гумки, желейні цукерки й жувальні цукерки, ірис, карамель і нугу, лікувальні кондитерські вироби, льодяники на паличці, лакричні цукерки й інші кондитерські вироби із цукру, жувальну гумку, жувальну гумку із цукром, жувальну гумку без цукру, функціональну жувальну гумку, надувну жувальну гумку, хліб, упакований/заводський хліб, не упакований/домашній хліб, борошняні кондитерські вироби, торти, упаковані/заводські торти, не упаковані/домашні торти, печиво, глазуроване шоколадом печиво, слоїсте печиво, печиво з начинкою, солоне печиво й крекери, замінники хліба, зернові суміші для сніданку, готові до вживання зернові суміші, зернові суміші для сніданку для всієї родини, пластівці, мюслі, інші зернові суміші, зернові суміші для сніданку для дітей, гарячі зернові суміші, імпульсне морозиво, молочне морозиво на одну порцію, морозиво на основі води на одну порцію, молочне морозиво в мультипаку, морозиво на основі води в мультипаку, морозиво для вживання вдома, молочне морозиво для вживання вдома, десерти з морозива, оптове морозиво, молочне морозиво для вживання вдома на основі води, заморожений йогурт, домашнє морозиво, молочні продукти, молоко, свіже/пастеризоване молоко, повножирне свіже/пастеризоване молоко, напівзнежирене свіже/пастеризоване молоко, молоко із тривалим строком зберігання/молоко УВТ, повножирне молоко із тривалим строком зберігання/молоко УВТ, напівзнежирене молоко із тривалим строком зберігання/молоко УВТ, знежирене молоко із тривалим строком зберігання/молоко УВТ, козяче молоко, згущене/згущене стерилізоване молоко, просте згущене молоко/згущене стерилізоване молоко, ароматизоване, функціональне й інше згущене молоко, ароматизовані молочні напої, ароматизовані молочні напої тільки на основі молока, ароматизовані молочні напої із фруктовим соком, соєве молоко, кисломолочні напої, поквашені молочні напої, освітлювачі кави (наприклад, молочні й немолочні вершки або освітлювачі для кавових напоїв), порошкове молоко, ароматизовані порошкові молочні напої, вершки, сир, плавлений сир, пастоподібний плавлений сир, непастоподібний плавлений сир, неплавлений сир, пастоподібний неплавлений сир, твердий сир, упакований твердий сир, не упакований твердий сир, йогурт, простий/натуральний йогурт, ароматизований йогурт, фруктовий йогурт, пробіотичний йогурт, питний йогурт, звичайний питний йогурт, пробіотичний питний йогурт, охолоджені десерти й десерти довгого строку зберігання, молочні десерти, соєві десерти, охолоджені закуски, м'який сир і сир низької жирності, простий м'який сир і сир низької жирності, ароматизований м'який сир і сир низької жирності, солоний м'який сир і сир низької жирності, солодкі й солоні закуски, фруктові закуски, чіпси/кріспи, екструдовані закуски, маїсові/кукурудзяні чіпси, попкорн, кренделики, горіхи, інші солодкі й солоні закуски, батончики, батончики із граноли, батончики для сніданку, енергетичні батончики, фруктові батончики, інші батончики, замінники їжі, продукти для схуднення, оздоровлюючі напої, готові блюда, банкові готові блюда, заморожені готові блюда, сухі готові блюда, охолоджені готові блюда, обідні 27 UA 108059 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суміші, заморожену піцу, охолоджену піцу, суп, супові консерви, сухий суп, суп швидкого приготування, охолоджений суп, гарячий суп, заморожений суп, макаронні вироби, консервовані макаронні вироби, сухі макаронні вироби, охолоджені/свіжі макаронні вироби, локшину, просту локшину, локшину швидкого приготування, локшину швидкого приготування в чашках/мисках, локшину швидкого приготування в пакетах, охолоджену локшину, закусочну локшину, консерви, м'ясо і м'ясні продукти, консервовану рибу/морепродукти, консервовані овочі, консервовані томати, консервовані боби, консервовані фрукти, консервовані готові блюда, супові консерви, консервовані макаронні вироби, інші консервовані продукти, заморожені продукти, заморожене технологічно оброблене червоне м'ясо, заморожене технологічно оброблене м'ясо птаха, заморожену технологічно оброблену рибу/морепродукти, заморожені технологічно оброблені овочі, заморожені замінники м'яса, заморожену картоплю, запечені картопляні чіпси, інші запечені картопляні продукти, не запечену заморожену картоплю, заморожені хлібобулочні вироби, заморожені десерти, заморожені готові блюда, заморожену піцу, заморожений суп, заморожену локшину, інші заморожені продукти, сухі продукти, десертні суміші, сухі готові блюда, сухий суп, суп швидкого приготування, сухі макаронні вироби, просту локшину, локшину швидкого приготування, локшину швидкого приготування в чашках/мисках, локшину швидкого приготування в пакетах, охолоджені продукти, охолоджене технологічно оброблене м'ясо, охолоджену технологічно оброблену рибу/морепродукти, охолоджену технологічно оброблену рибу, охолоджену глазуровану рибу, охолоджену копчену рибу, охолоджений набір для обіду, охолоджені готові блюда, охолоджену піцу, охолоджений суп, охолоджені/свіжі макаронні вироби, охолоджену локшину, олії й жири, маслинову олію, рослинну олію й олію з насіння, кулінарні жири, масло, маргарин, пастоподібні масла й жири, функціональні пастоподібні масла й жири, соуси, заправки й приправи, томатні пасти й пюре, бульйон/бульйонні кубики, бульйонні кубики, підливу в гранулах, рідкі бульйони й основи, трави й спеції, ферментовані соуси, соєві соуси, соуси для макаронних виробів, вологі соуси, сухі соуси/порошкоподібні суміші, кетчуп, майонез, звичайний майонез, гірчицю, заправки до салатів, звичайні заправки до салатів, маложирні заправки до салатів, заправки з оцтом, соуси для мочання, соління, інші соуси, заправки й приправи, продукти дитячого харчування, молочну суміш, стандартну молочну суміш, молочну суміш для дітей старше року, молочну суміш для дітей що починають ходити, гіпоалергенну молочну суміш, приготовані продукти дитячого харчування, сухі продукти дитячого харчування, інші продукти дитячого харчування, пасти, джеми й варення, мед, шоколадні пасти, горіхові пасти й дріжджові пасти. Типові їстівні композиції також включають кондитерські вироби, хлібобулочні вироби, морозиво, молочні продукти, солодкі й солоні закуски, батончики, замінники їжі, готові блюда, супи, макаронні вироби, локшину, консервовані продукти, заморожені продукти, сухі продукти, охолоджені продукти, олії й жири, продукти дитячого харчування або пасти, або суміші зазначених продуктів. Типові їстівні композиції також включають зернові суміші для сніданку, солодкі напої або тверді, або рідкі концентровані композиції для приготування напоїв. Типові їстівні композиції також включають ароматизовані кавові продукти (наприклад, морозиво зі смаком кави). [0111] Як правило, кількість, достатню для пом'якшення або зменшення гіркого смаку, пов'язаного з композицією, наприклад, композицією для прийому всередину, додають до композиції, у результаті чого відбувається пом'якшення або зменшення гіркого смаку, пов'язаного із зазначеною композицією в порівнянні з композиціями, одержаними без сполук згідно із даним винаходом, орієнтуючись на людей або тварин. Або, у випадку проведення тестування складів орієнтуючись на більшість групи, наприклад, восьми дегустаторів (людей), за допомогою процедур, загальновідомих у даній галузі. [0112] Концентрація сполук згідно із даним винаходом, ефективна для пом'якшення або зменшення гіркого смаку, пов'язаного з композицією, звичайно, буде залежати від багатьох факторів, включаючи конкретний тип їстівної композиції й різних інших компонентів, природну генетичну мінливість та індивідуальні переваги й стани здоров'я різних людей, що пробують композиції, і суб'єктивна дія певної сполуки на смак таких хемосенсорних сполук. У деяких варіантах реалізації концентрація сполук згідно із даним винаходом, ефективна для пом'якшення або зменшення гіркого смаку, пов'язаного з композицією, становить від приблизно 0.001 ppm до приблизно 100 ppm, наприклад, від приблизно 0.1 ppm до приблизно 100 ppm, від приблизно 1 ppm до приблизно 25 ppm, від приблизно 1 ppm до приблизно 10 ppm, від приблизно 0.1 ppm до приблизно 10 ppm, від приблизно 0.01 ppm до приблизно 30 ppm, від приблизно 0.05 ppm до приблизно 10 ppm, від приблизно 0.01 ppm до приблизно 5 ppm, від приблизно 0.02 ppm до приблизно 2 ppm або від приблизно 0.01 ppm до приблизно 1 ppm. [0113] У деяких варіантах реалізації даного винаходу передбачено, що суміш однієї або декількох сполук згідно із даним винаходом буде використана для пом'якшення або зменшення 28