5,7-діамінопіразоло[4,3-d]піримідини корисні при лікуванні гіпертензії

1. Сполука формули (I) R1 R2 N R6 N N N R3 N N 2 (19) 1 3 80871 (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (в) 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RC, RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки, і кільце може бути приконденсовано до C5-C7 циклоалкілу або C5-C7 циклоалкенілу або моноциклічного ароматичного кільця, яке вибирають з бензолу і 5- або 6членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RD і RM є кожен, незалежно, 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки, і кільце може бути приконденсовано до (a) другого 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; (б) C5-C7 циклоалкілу або C5-C7 циклоалкенілу; (в) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; або (г) бензолу; RE, RF і RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф згаданої сполуки або таутомеру. 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R6A є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов’язково, заміщеним C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси, (C3-C6 циклоалкіл)метокси, циклопропілом, циклобутилом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропіранілом або піридинілом, або R6A є те трагідропіранілом. 3. Сполука згідно з пунктом 1 або 2, в якій R1 є RD, який є, необов’язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій RD є 5членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і необов’язково до двох інши х атомів азоту в кільці, або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту, де RD є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 гр упами. 5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій R D є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, 4 піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл, де RD є, необов‘язково заміщеним, однією або декількома R7 групами. 6. Сполука згідно з пунктом 1, в якій R7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пропокси, трифторметил, оксо або -C(O)NHСН3. 7. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-6, в якій R2 є водень. 8. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-7, в якій R3 є водень, C1-C6 алкіл, який є, необов’язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є, необов’язково, заміщеним однією або декількома R9 групами; і де RE є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. 9. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8, в якій R4 є водень, метил або етил. 10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-7, в якій -NR3R4 утворює RF, який є, необов’язково, заміщеним однією або декількома R10 групами і RF є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить один або два атоми азоту і, необов’язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки. 11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-10, в якій R5 є метил, етил або пропіл, кожен з яких є, необов’язково, заміщеним гідрокси, метокси або етокси. 12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-11, в якій R6 є приєднаним по N1 піразоло[4,3d]піримідинової циклічної системи. 13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-12, в якій R6 є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксіетил, метоксипропіл, етоксіетил, етоксипропіл, н-пропоксіетил, ізопропоксіетил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трифторетоксіетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридинілметил. 14. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з наступних сполук: 1-(2-етоксіетил)-3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин1-іл]-N-піримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин7-амін, 1-(2-етоксіетил)-3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин1-іл]-N-піримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин7-амін, 1-(2-етоксіетил)-3-етил-N5-метил-N5-(1метилпіперидин-4-іл)-N7-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-(2-нпропоксіетил)-N-піримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-амін, 5-[(2R,5S)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-1-(2етоксіетил)-3-метил-N-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 5-[(2R,5S)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-1-(2етоксіетил)-3-етил-N-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 5 1-(2-етоксіетил)-N5,3-диметил-N7-(4-метилпіридин2-іл)-N5-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-етоксіетил)-3-етил-N5-метил-N7-(4метилпіридин-2-іл)-N5-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]1H-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-етоксіетил)-3-(метоксиметил)-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-N-(4-метилпіридин-2-іл)-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-етоксіетил)-3-(метоксиметил)-N5,N5-диметилN7-(4-метилпіридин-2-іл)-1H-піразоло[4,3d]піримідин-5,7-діамін, {1-(2-етоксіетил)-5-[N-етил-N-метиламінo]-7-[(4метилпіридин-2-іл)аміно]-H-піразоло[4,3d]піримідин-3-іл}метанол, 1-(2-ізопропоксіетил)-3-метил-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-N-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-етоксіетил)-N5,3-диметил-N5-[(3S)-1метилпіролідин-3-іл]-N7-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-етоксіетил)-3-етил-N5-метил-N7-(5метилпіридин-2-іл)-N5-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]1H-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-3-пропіл-Nпіримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, N-[5-((1R,4R)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2етоксіетил)-3-етил-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7іл]-4-метилпіридин-2-іламін, N-[5-((1S,4S)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2етоксіетил)-3-етил-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7іл]-4-метилпіридин-2-іламін, N-{1-(2-етоксіетил)-3-метоксиметил-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-1H-піразоло[4,3-d]піримідин7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, N-{3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піримідин-4-іламін, N-{5-(3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-метил-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піримідин-4-іламін, N-{3-метил-5-(піперазин-1-іл)-1-[2-(2,2,2трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3-d]піримідин7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, 1-{3-метил-7-(6-метилпіримідин-4-іламінo)-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота, N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піридазин-4-іламін, N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-2-метилпіримідин-4-іламін, 3-етил-N5-метил-N5-(1-метилпіперидин-4-іл)-N7-(6метилпіримідин-4-іл)-1-[2-(2,2,2трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3-d]піримідин5,7-діамін, N-{3-метоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]1-[2-(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, 80871 6 N-{3-етоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1[2-(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, N-{3-метоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]1-[2-(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-4-метилпіридин-2-іламін, 1-{3-метил-7-(4-метилпіридин-2-іламінo)-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота, N-{3-етоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1[2-(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-4-метилпіридин-2-іламін, 1-{3-етил-7-(6-метилпіримідин-4-іламінo)-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота і 3,N5-диметил-N5-(1-метилпіперидин-4-іл)-N7-(6метилпіримідин-4-іл)-1-[2-(2,2,2трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3-d]піримідин5,7-діамін, і її таутомери і фармацевтично прийнятні солі, сольвати і поліморфи згаданої сполуки або таутомеру. 15. Сполука формули (I) згідно з будь-яким з пунктів 1 - 14 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф, для використання як медикаменту. 16. Сполука згідно з пунктом 1, де: R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RC і RD, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або C1-C2 алкіл; R3 є водень, C1-C4 алкіл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; або -NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R5 є C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл або C3-C7 циклоалкіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома групами, що вибирають з гідрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, C3-C7 циклоалкілу і C3-C7 циклоалкокси, або водень; R6 є R6A ; R6A є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; R7 є гало, C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 галоциклоалкіл, феніл, оксо, OR12, OC(O)R 12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 або CN; R8 є гало, феніл, C1-C6 алкоксифеніл, OR12, OC(O)R12, NO 2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R 14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, RG або RH, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R13, CONR12R 13, CN, оксо, C1-C6 алкіл або C1 7 80871 C6 галоалкіл, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними R11; R11 є гідроксил, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 кожен, незалежно, є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; R14 є C1-C 6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; RA є моноциклічна C3-C8 циклоалкільна група; RB є феніл; RC є моноциклічна насичена або частково ненасичена кільцева система, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетеро атомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; RE є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є ге тероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RF і RG кожен, незалежно, є моноциклічна або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN кожен, незалежно, є моноциклічна насичена кільцева система, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки, її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 17. Сполука згідно з пунктом 1, де: R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RC і RD, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або C1-C2 алкіл; R3 є водень, C1-C4 алкіл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; або -NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R5 є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним гідрокси, C1-C4 алкокси або C1-C4 галоалкокси; R6 є R6A ; R6A є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; R7 є гало, C1-C6 алкіл, C 1-C6 галоалкіл, оксо, OR12 або CONR12R13; R8 є гало, феніл, C1-C6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або 8 RH, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R13, CONR12R 13, CN, оксо, C1-C6 алкіл або C1C6 галоалкіл, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними R11; R11 є OH, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 кожен, незалежно, є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; R14 є C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; RA є моноциклічна C5-C7 циклоалкільна група; RB є феніл; RC є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є ге тероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов‘язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членне гетероароматичне кільце, що включає 1, 2 або 3 атоми азоту; RE є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, і яка включає один атом азоту; RF є моноциклічна або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів і яка включає, принаймні, один атом азоту і необов‘язково один інший атом, що вибирають з кисню і сірки; RG є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є ге тероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту; RL і RN кожен,незалежно, є моноциклічна насичена кільцева система, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 18. Сполука згідно з пунктом 17, де R2 є водень або метил. 19. Сполука згідно з пунктом 17, де R2 є водень. 20. Сполука згідно з пунктом 19, де R5 є C1-C4 алкіл, гідроксиметил або C1-C4 алкоксиметил. 21. Сполука згідно з пунктом 19, де R5 є метил, етил або пропіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним гідрокси, метокси або етокси. 22. Сполука згідно з пунктом 19, де R5 є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, гідроксиметил, метоксиметил або етоксиметил. 23. Сполука згідно з пунктом 22, де R6 є приєднаним по N1 піразоло[4,3-d]піримідину. 24. Сполука згідно з пунктом 23, де R6A є C1-C4 алкіл або C1-C4 галоалкіл, кожен з яких є, необов‘язково, заміщеним C1-C4 алкокси, C1-C4 9 80871 галоалкокси, (C3-C6 циклоалкіл)метокси, циклопропіл, циклобутил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або піридил, або R6A є тетрагідропіраніл. 25. Сполука згідно з пунктом 23, де R6A є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксіетил, метоксипропіл, етоксіетил, етоксипропіл, нпропоксіетил, ізопропоксіетил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трифторетоксіетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридилметил. 26. Сполука згідно з пунктом 23, де R6A є 2-(2,2,2трифторетоксі)етил. 27. Сполука згідно з пунктом 25, де: –NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; RF вибирають з групи: азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил, гомопіперазиніл, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,5діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил, 2,5діазабіцикло[4.3.0]нон-2-іл, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил, 1,4діазабіцикло[4.3.0]нон-4-іл і 1,4діазабіцикло[3.2.2]нон-4-іл. 28. Сполука згідно з пунктом 25, де R10 є гало, OR12, -NR12R13 , -NR12CO 2R14 , -CO 2R13, оксо, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними R11. 29. Сполука згідно з пунктом 25, де R10 є гало, метил, етил, ізопропіл, гідрокси, метокси, -NH2, NHCH3, -N(CH3)2, -NHCO2(трет-бутил), -CO2H, CO2(трет-бутил), оксо, бензил, -CH2OH, -CH2NH2, CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 або -CH2NMeCO2(третбутил). 30. Сполука згідно з пунктом 25, де -NR3R4 утворює піперазинове кільце, що необов‘язково заміщене однією або двома метильними групами або має місток з -CH 2- або -CH2CH2- групи. 31. Сполука згідно з пунктом 26, де -NR3R4 утворює піперазинове кільце, що необов‘язково заміщене однією або двома метильними групами. 32. Сполука згідно з пунктом 26, де -NR3R4 утворює 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,5діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил і 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил. 33. Сполука згідно з пунктом 25, де R3 є C1-C6 алкіл, який є заміщеним однією R8 групою, або RE, який є заміщеним однією R9 групою; або -NR3R4 утворює циклічну груп у RF, яка є заміщеною однією R10 групою, і R8 , R9 і R10 всі є -CO 2H. 34. Сполука згідно з пунктом 25, де -NR3R4 утворює циклічну груп у RF, яка є заміщеною однією R10 групою, і R10 є -CO2H. 35. Сполука згідно з пунктом 27, де RD є фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 36. Сполука згідно з пунктом 27, де RD є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл, який 10 є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 37. Сполука згідно з пунктом 36, де R7 є гало, C1C3 алкіл, C1-C3галоалкіл, оксо, C1-C3 алкокси, гідрокси або -CONH(C1-C3алкіл). 38. Сполука згідно з пунктом 36, де R 7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пропокси, трифторметил, оксо або -CONHCH 3. 39. Сполука згідно з пунктом 38, де RD є піримідил, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 40. Сполука згідно з пунктом 38, де RD є піридил, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 41. Сполука згідно з пунктом 1, що є 1-(2етоксіетил)-3-етил-N5-метил-N5-(1метилпіперидин-4-іл)-N7-піримідин-4-іл-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діаміном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 42. Сполука згідно з пунктом 1, що є 1-(2етоксіетил)-3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1іл]-N-піримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7аміном; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 43. Сполука згідно з пунктом 1, що є 1-метил-N5-(1метилпіперидин-4-іл)-N7-(4-метилпіридин-2-іл)-3пропіл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діаміном; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 44. Сполука згідно з пунктом 1, що є N-[5-((1S, 4S)2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1-(2-метоксіетил)3-метил-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ил]-4метилпіридин-2-іламіном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 45. Сполука згідно з пунктом 1, що є 5-[(2R,5S)-2,5диметилпіперазин-1-іл]-1-(2-етоксіетил)-3-метилN-піримідин-4-іл-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-7аміном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 46. Сполука згідно з пунктом 1, що є 3,N5-диметилN5-(1-метилпіперидин-4-іл)-N7-(6-метилпіримідин4-іл)-1-[2-(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1Hпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діаміном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 47. Сполука згідно з пунктом 1, що є N-{3-етил-5[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2-(2,2,2трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3-d]піримідин7-іл}піримідин-4-іламіном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 48. Сполука згідно з пунктом 1, що є N-{3метоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетоксі)етил]-1H-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-4-метилпіридин-2-іламіном; її та утомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 49. Сполука формули (I) згідно з будь-яким з пунктів 16 - 48 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру для використання як медикаменту. 11 80871 50. Сполука формули: 1 HN F F O N N N F 3 N H3C R N R 4 R , де: 1 D R є R , який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R3 є водень, C1-C4 алкіл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R9 групами; R4 є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; або –NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R7 є гало, C1-C6 алкіл, C 1-C6 галоалкіл, оксо, OR12 або CONR12R13; R8 є гало, феніл, C1-C6 алкоксифеніл, OR12, NR12R13, NR12CO2R14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є C1-C6 алкіл, C1-C6 галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R13, CONR12R 13, CN, оксо, C1-C6 алкіл або C1C6 галоалкіл, принаймні два з яких є, необов‘язково, заміщеними R11; R11 є OH, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 кожен, незалежно, є водень, C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; R14 є C1-C6 алкіл або C1-C6 галоалкіл; RD є 5-членне гетероароматичне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов‘язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членне гетероароматичне кільце, що включає 1, 2 або 3 атоми азоту; RE є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, і яка включає один атом азоту; RF є моноциклічна або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів і яка включає, принаймні, один атом азоту і, необов‘язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки; RG є моноциклічна насичена кільцева система, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, принаймні, один з яких є ге тероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до двох атомів азоту; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру. 51. Сполука згідно з пунктом 50, де -NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 групами. 52. Сполука згідно з пунктом 50, де -NR3R4 утворює RF, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R10 групами, де RF 12 вибирають з групи: азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 3азабіцикло[3.1.0]гекс-3-ил, гомопіперазиніл, 2,5діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,5діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил, 2,5діазабіцикло[4.3.0]нон-2-іл, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил, 1,4діазабіцикло[4.3.0]нон-4-іл і 1,4діазабіцикло[3.2.2]нон-4-іл. 53. Сполука згідно з пунктом 50, де -NR3R4 утворює піперазинове кільце, що є, необов‘язково, заміщеним однією або двома метильними групами. 54. Сполука згідно з пунктом 50, де -NR3R4 утворює піперазинове кільце, що є необов‘язково заміщеним однією метильною групою. 55. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 50 - 54, де RD є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 56. Сполука згідно з пунктом 55, де R 7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пропокси, трифторметил, оксо або -CONHCH 3. 57. Сполука згідно з пунктом 55, де RD є 6-членне гетероароматичне кільце, що містить два атоми азоту в кільці, де RD є, необов‘язково, заміщенимоднією або декількома R7 групами. 58. Сполука згідно з пунктом 57, де RD є піримідил, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 59. Сполука згідно з пунктом 57, де RD є незаміщений піримідил. 60. Сполука згідно з пунктом 57, де RD є заміщений піримідил, і R7 є метил. 61. Сполука згідно з пунктом 57, де RD є піридазиніл, який є, необов‘язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. 62. Сполука формули (I) згідно з будь-яким з пунктів 50 - 61 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або таутомеру для використання як медикаменту. 63. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I), вказану в будь-якому з пунктів 1 - 14, або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або поліморфи, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 64. Спосіб лікування розладу або стану, де інгібування ФДЕ-5 є бажаним або може бути показаним для одержання зцілювальної дії, у ссавця, що включає введення згаданому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I), вказаної в будь-якому з пунктів 1 - 14, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу. 65. Застосування сполуки формули (I), вказаної в будь-якому з пунктів 1 – 14, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, при виготовленні медикаменту для лікування розладу або стану, де інгібування ФДЕ-5 є бажаним або може бути показаним для одержання зцілювальної дії. 66. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I), вказану в будь-якому з 13 80871 пунктів 1 - 14, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, і другий фармацевтично активний агент, що вибирають з аспірину, антагоністів рецептора ангіотензину II (таких як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокаторів кальцієвих каналів (таких як амлодипін), бетаблокаторів (тобто, антагоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як соталол, пропранолол, тімолол, атенолол, карведілол і метопролол), Cl 11027, антагоністів CCR5 рецептора, імідазолінів, активаторів розчинної гуанілатциклази, діуретиків (таких як гідрохлортіазиди, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа-адренергічних антагоністів (таких як доксазозин), інгібіторів ACE (ангіотензинконвертуючого ферменту) (таких як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністів рецептора альдостерону (таких як еплеренон і спіронолактон), інгібіторів нейтральної ендопептидази, антидіабетичних агентів (таких як інсулін), сульфонілсечовин (таких як глібурид, гліпізид і глімепірид), глітазонів (таких як розиглітазон і піоглітазон,і метформін), агентів, що знижують рівні холестерину (таких як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин) і альфа-2дельта лігандів (таких як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6-(амінoметил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, 3-(1(амінoметил)циклогексилметил)-4H[1,2,4]оксадіазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінoметил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, ( 1a,3 a,5 a )-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота. 67. Застосування сполуки формули (I), вказаної в будь-якому пунктів 1 - 14, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, при виготовленні медикаменту об’єднаного з другим фармацевтично активним агентом, що вибирають з аспірину, антагоністів рецептора ангіотензину II (таких як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокаторів кальцієвих каналів (таких як амлодипін), бетаблокаторів (тобто, антагоністів бета-адренергічних рецепторів, таких як соталол, пропранолол, тімолол, атенолол, карведілол і метопролол), Cl 11027, антагоністів CCR5 рецептора, імідазолінів, активаторів розчинної гуанілатциклази, діуретиків (таких як гідрохлортіазиди, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа-адренергічних антагоністів (таких як доксазозин), інгібіторів ACE (ангіотензинконвертуючого ферменту) (таких як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністів рецептора альдостерону (таких як еплеренон і спіронолактон), інгібіторів нейтральної ендопептидази, антидіабетичних агентів (таких як інсулін), сульфонілсечовин (таких як глібурид, гліпізид і глімепірид), глітазонів (таких як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агентів, що знижують рівні холестерину (таких як 14 аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин) і альфа-2дельта лігандів (таких як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6-(амінoметил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтова кислота, 3-(1(амінoметил)циклогексилметил)-4H[1,2,4]оксадіазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінoметил-3,4-диметилциклопентил)оцтова кислота, (( 1a,3 a,5 a )-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота), для лікування захворювання або стану, де інгібування ФДЕ-5 є бажаним або може бути показаним для одержання цілющої дії. 68. Сполука формули (VII) Cl R6 N N N N R Cl 5 , (VII) в якій R5 і R6 є такими, як визначено в пункті 1. 69. Сполука формули (VIII) R1 R2 N R6 N N N N R5 Cl , (VIII) в якій R1, R2, R5 і R6 є такими, як визначено в пункті 1. 70. Спосіб одержання сполуки формули (I), яка визначена в пункті 1, при якому здійснюють обробку сполуки формули (VII), яку визначено в пункті 68, сполукою HNR3R4, де R3 і R4 є такими, як визначено в пункті 1. 71. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I), вказану в будь-якому пунктів 16 - 61, або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або таутомеру. 72. Застосування сполуки формули (I), вказаної в будь-якому з пунктів 16 - 61, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або таутомеру, при виготовленні медикаменту для лікування розладу або стану, де інгібування ФДЕ-5 є бажаним або може бути показаним для одержання зцілювальної дії. 73. Застосування сполуки формули (I), вказаної в будь-якому з пунктів 16 - 61, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або таутомеру, при виготовленні медикаменту для лікування гіпертензії. 74. Застосування сполуки формули (I), вказаної в будь-якому з пунктів 16 - 61, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або таутомеру, при виготовленні медикаменту для лікування розладу ерекції у чоловіків. Представлений винахід стосується ряду нових 5,7-діамінопіразоло[4,3-гі]піримідинів, які є інгібіторами специфічної фосфодіестерази типу 5 циклічного гуанілатмонофосфату (цГМФ) (тут далі згадуються як інгібітори ФДЕ-5), що є корисними при лікуванні гіпертензії і інших розладів, способів їх одержання, проміжних сполук корисних при їх одержанні, композицій, що їх містять, і застосування згаданих сполук і композицій. і) Гіпертензія Кров'яний тиск (КТ) визначається рядом геодинамічних параметрів, що беруться або окремо, або в комбінації. Систолічний тиск крові (СТК) є піком артеріального тиску, що досягається при скороченні серця. Діастолічний тиск крові є мінімальним артеріальним тиском, що досягається при розслабленні серця. Різниця між СТК і ДТС визначається як пульсовий тиск (РР). Гіпертензія, або підвищений КТ, визначається як СТК, принаймні, 140ммНg і/або ДТС, принаймні, 90ммНg. По цьому визначенню, розповсюдження гіпертензії в розвинутих країнах становить приблизно 20% дорослого населення, збільшуючись до приблизно 60-70% у віковій групі 60 років або більше, хоча значна частина цих гіпертензивних суб'єктів має нормальний КТ, коли він вимірюється в неклінічних установах. Деяка кількість з цих 60% похилих осіб з гіпертензією має ізольовану систолічну гіпертензію (ІСГ), тобто вони мають підвищений СТК і нормальний ДТК. Гіпертензію пов'язують з підвищенням ризику інсульту, інфарктом міокарду, фібриляцію передсердя, серцевою недостатністю, периферичним васкулярним захворюванням і нирковою недостатністю [Fagard, R H; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, Μ J і Haycock, S; Drugs 59(Suppl 2), 1-12, 2000]. Патофізіологічно гіпертензія є предметом тривалих дебатів. Хоча загалом всі погоджуються, що гіпертензія є результатом дисбалансу хвилинного об'єму серця і периферійного васкулярного опору, і що більшість суб'єктів, що страждають на гіпертензію, мають анормальний хвилинний об'єм серця і підвищену периферійний опір, і невідомо, який параметр змінюється першим [Beevers, G et al.; BMJ 322, 912-916, 2001]. Недивлячись на велику кількість лікарських засобів доступних в різних фармакологічних класах, включаючи діуретики, альфа-адренергічні антагоністи, бета-адренергічні антагоністи, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (АСЕ) і антагоністи рецептору ангіотензину, все ще не задовільнена потреба в ефективному лікуванні гіпертензії. іі) Інгібітори ФДЕ-5 Васкулярні клітини ендотелію секретують окис азоту (NO). Він діє на васкулярні клітини гладких м'язів і призводить до активування гуанілатциклази і акумулювання циклічного гуанозинмонофосфат (цГМФ). Акум улювання цГМФ призводить до розслаблення м'язів і розширення кровоносних судин. Це розширення зменшує васкулярний опір що і призводить до зниження кров'яного тиску. цГМФ інактивується в наслідок гідролізу до гуанозин 5'-монофосфату (ГМФ) цГМФспецифічною фосфодіестеразою. Одна з важливих фосфодіестераз ідентифікована як фосфодіестераза типу 5 (ФДЕ-5). Інгібітори ФДЕ-5 зменшують швидкість гідролізу цГМФ і таким чином підсилюють дію окису азоту. Інгібітори ФДЕ-5 розділяються на декілька хімічних класів, включаючи: піразоло[4,3d]піримідин-7-они [наприклад, опубліковані міжнародні патентні заявки WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 і WO 01/27113]; піразоло[3,4-d]піримідин4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 93/07149]; піразоло[4,3d]піримідини [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 01/18004]; хіназолін-4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 93/12095]; піридо[3,2-d]піримідин-4-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 94/05661]; пурин-6-они [наприклад, опублікована міжнародна патентна заявка WO 94/00453]; гексагідропіразино[2',1':6,1]піридо[3,4b]індол-1,4-діони [наприклад, опублікована міжнародна заявка WO 95/19978] і імідазо[5,1f][1,2,4]триазинони [наприклад, опублікована міжнародна заявка WO 99/24433]. Хоча вони пропонуються як агенти для лікування родинних станів, таких як стенокардія, інгібітори ФДЕ-5, ще не достатньо адаптовані для лікування гіпертензії. Інгібітори ФДЕ-5 відомі для лікування еректильної дисфункції у чоловіків, наприклад, силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Залишається потреба в нових інгібіторах ФДЕ-5, зокрема, з покращеними фармакокінетичними і фармакодинамічними властивостями. [WO 02/00660 і WO 01/18004] описують піразоло[4,3-d]піримідини із здатністю інгібувати ФДЕ-5, які можуть бути корисні для лікування розладів кардіоваскулярної системи. Згідно з першим аспектом, представлений винахід забезпечує сполуки формули (І) (I) в якій R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, R і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами; R2 є водень або С 1-С2алкіл; R3 і R4 є кожен, незалежно, С1-С8алкіл, С2С8алкеніл, С2-С8алкініл або С 3-С10циклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 гр упами, або водень; C 17 80871 або -NR3R4 утворює RF, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R5 є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл або С 3-С7циклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома групами, що вибирають з гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкокси, С3-С7циклоалкіл і С 3С7циклоалкокси, або водень; R6, який може бути приєднаний до N 1 або N2, є 6A R або водень; R6A є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2-С6алкеніл або Сг-Св алкініл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С^Св алкокси, (С3-С6 циклоалкіл)С 1-Св алкокси, СГС6 галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RK, RL і RM, або R6A є RN, C3C7циклоалкіл або С 3-С7галоциклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С8алкокси або С1-С6галоалкокси; R7 є гало, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3С10галоциклоалкіл, оксо, феніл, OR12 , OC(O)R 12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R 12, CO2R12, CONR12R13 або CN; R8 є гало, феніл, C1-C6 алкоксифеніл, OR12, OC(O)R12, NO 2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R 14, C(O)R12. CO 2R12 , CONR12R13, CN, C3-C6 G циклоалкіл, R або RH, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 гр упами; R9 є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10циклоалкіл, С3С10галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R 12 , NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12. CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С1-С6алкіл або С1С6галоалкіл, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними R11; R11 є ОН, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1С6алкіл або С1-С6галоалкіл; R14 є С1-С 6алкіл або С1-С6галоалкіл; RA і RJ є кожен, незалежно, С3-С10циклоалкіл або С3-С10циклоалкеніл, кожен з яких може бути або моноциклічним або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічним і який може приконденсованим до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензолу і 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RB і RK є кожен, незалежно, феніл або нафтил, кожен з яких може бути приконденсовано до (а) С5-С7циклоалкілу або С5-С7циклоалкенілу, (б) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або (в) 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RC, RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою або 18 частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, що вибирають з азоту, кисню і сірки, і кільце може бути приконденсовано до С 5-С7циклоалкілу або С 5С7циклоалкенілу або моноциклічного ароматичного кільця, яке вибирають з бензолу і 5або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; RD і RM є кожен, незалежно, 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки, і кільце може бути приконденсовано до (а) другого 5або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; (б) С5-С7циклоалкілу або С5-С7циклоалкенілу; (в) 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки; або (г) бензолу; RE, RF i RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, сольват або поліморф згаданої сполуки або таутомеру. Якщо не вказано інше, алкільна або алкоксигрупа може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 1-8 атомів вуглецю, переважно 1-6 і, зокрема, 1-4 атомів вуглецю. Прикладами алкілів є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил і гексил. Прикладами алкокси є метокси, етокси, ізопропокси і н-бутокси. Якщо не вказано інше, алкенільна або алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і містити 2-8 атомів вуглецю, переважно 2-6 і, зокрема, 2-4 атомів вуглецю і може містити до 3 подвійних або потрійних зв'язків, які можуть бути кон'югованими. Прикладами алкенілів і алкінілів є вініл, аліл, бутадієніл і пропаргіл. Якщо не вказано інше, циклоалкільна або циклоалкоксигрупа може містити 3-10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогексил і адамантил. Якщо не вказано інше, циклоалкенільна група може містити 3 -10 кільцевих атомів, може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною і може містити до 3 подвійних зв'язків. Прикладами 19 80871 циклоалкенільних груп є циклопентеніл і циклогексеніл. Арил включає феніл, нафтил, антраценіл і фенантреніл. Якщо не вказано інше, гетероаліцикліна група містить 3 -10 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка, і може бути насиченим або частково ненасиченим. Прикладами гетероаліциклічних груп є оксираніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, сульфоланіл, діоксоланіл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, піразолініл, піразолідиніл, діоксаніл, морфолініл, дітіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепініл, оксазепініл, тіазепініл, тіазолініл і діазапаніл. Якщо не вказано інше, гетероарильна група містить 3-0 кільцевих атомів до 4 з яких можуть бути гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка. Прикладами гетероарильних груп є фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тетразоліл, триазиніл. Крім того, термін гетероарил включає конденсованігетероарильні групи, наприклад, бензімідазоліл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, бензотіазоліл, фталімідо, бензофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. Для усунення сумнівів, оксо-заміщені гетероароматичні системи, такі як піридиноніл, піраноніл, імідазолоніл і їм подібні також розглядаються як гетероарильні групи. Гало означає фтор, хлор, бром або йод. Галоалкіл включає моногалоалкіл, полігалоалкіл і пергалоалкіл, такий як 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, хлордифторметил і трихлорметил. Галоалкокси включає моногалоалкокси, полігалоалкокси і пергалоалкокси,такий як 2-брометокси, 2,2,2трифторетокси, хлордифторметокси і трихлорметокси. Галоциклоалкіл включає моногалоциклоалкіл, полігалоциклоалкіл і пергалоциклоалкіл. Якщо не вказано інше, термін заміщений означає заміщений одним або декількома різними групами. У випадку, коли групи можуть бути вибрані з ряду альтернативних груп, вибрані групи можуть бути однаковими або різними. В одному переважному втіленні, R1 є RA, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R7 гр упами; і RA є С3-С10циклоалкільна група, яка може бути або моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною, яка може бути приконденсованою до або (а) моноциклічного ароматичного кільця, що вибирають з бензолу і 5- або 6-членного гетероароматичного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки, або 20 (б) а 5-, 6- або 7-членного гетероаліциклічного кільця, що містить до трьох гетероатомів, які вибирають з азоту, кисню і сірки. Переважно, RA є моноциклічною С 3С8циклоалкільною групою. Більш переважно, RA є моноциклічною С 1С7циклоалкільною групою. Більш переважно, RA є циклопентилом або циклогексилом. В іншому переважному втіленні, R1 є RB, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R7 гр упами. Переважно, RB є феніл. В іншому переважному втіленні, R1 є RС, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R7 гр упами. Переважно, RС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RС є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RС є піперидинілом. В іншому переважному втіленні, R1 є R°, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 групами. Переважно, R° є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RD є 5-членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох додаткових атомів азоту в кільці, або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту. Більш переважно RD є фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл. Більш переважно, RD є піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідил або піразиніл. Переважно, R7 є гало, С1-С6алкіл, С1С6галоалкіл, оксо, OR12 або CONR2R13. Більш переважно, R7 є гало, С1-С3алкіл, С1-С3галоалкіл, оксо, С1-С3алкокси, гідрокси або CONH(С1С3алкіл). Більш переважно, R7 є фтор, метил, етил, гідрокси, метокси, пропокси, трифторметил, оксо або CONHMe. Переважно, R2 є водень або метил. Більш переважно, R2 є водень. Переважно, R3 є водень, С1-С6алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R6 групами, або RE, яка є, необов'язково, 21 80871 заміщеною однією або декількома R9 групами; і де RE є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R3 є водень, С1-С4алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 групами; і де RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. В одному переважному втіленні, R3 є RE, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 групами і де RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, що містить один атом азоту. Більш переважно, RE є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл. В іншому переважному втіленні, R3 є С1С4алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами і де R8 є гало, феніл, С1-С6алкоксифеніл, OR12, NR12R13 , NR12CO2R 14, CO2R12, CONR12R13, RG або RH, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами. Більш переважно, R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NMe2 , NHCO2тBu, NMeCO2тBu, CO2H, CONHMe, RG або RH, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами. В одному переважному втіленні, R8 є RG, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 гр упами і де RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, що містить один атом азоту і, необов'язково, один атом кисню. Більш переважно, RG є піролідиніл, піперидиніл або морфолініл. В іншому переважному втіленні, R8 є RH, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 групами і де RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до двох атомів азоту. Більш переважно, RH є піразоліл. Переважно, R9 є метил або CO2тBu. В іншому переважному втіленні, R3 є водень або С1-С4алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або R3 є азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R9 групами, де R8 є гідрокси, метокси, метоксифеніл, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2тBu, NMeCO2тBu, CO2H, CONHMe, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піразоліл, останні чотири з яких є, 22 необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 гр упами і де R9 є метил або CO2тBu. В одному переважному втіленні, R4 є водень, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2-С6алкеніл або С2С6алкініл. Більш переважно, R4 є водень, С1-С6алкіл або С1-С6галоалкіл. Більш переважно, R4 є водень, метил або етил. В іншому переважному втіленні, -NR3R4 утворює RF, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R10 групами і де RF є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки. Більш переважно, RF є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить один або два атоми азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки. Більш переважно, RF вибирають з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, 3-азабіцикло[3,1,0]гекс-3-илу, гомопіперазинілу, 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2илу, 2,5-діазабіцикло[2.2.2]окт-2-илу, 2,5діазабіцикло[4.3.0]нон-2-ілу, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-илу, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-илу, 1,4діазабіцикло[4.3.0]нон-4-ілу і 1,4діазабіцикло[3.2.2]нон-4-ілу. Переважно R10 є гало, OR12, NR12R13 , NR12CO2R14 , CO2R13, оксо, С1-С6алкіл або С1С6галоалкіл, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними R11. Більш переважно, R10 є гало, метил, етил, ізопропіл, гідрокси, метокси, NH2, NHMe, NMe2, NHCO2тBu, CO2H, CO2тBu, оксо, бензил, -СН2ОН, CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 або CH2NMeCO2тBu. В особливо переважному втіленні -NR3R4 утворює піперазинове кільце, що є необов'язково заміщеним однією або двома метильними групами, і/або містить місточковий фрагмент -СН2або -СН2СН2-. Придатними містечковими піперазинами є 2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил, 2,5-діазабіцикло[2.2.2]окт-2-ил, 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил і 3,8діазабіцикло[3.2.1]окт-8-ил. В іншому переважному втіленні, R3 є С1С6алкіл, який є заміщеним однією R8 групою, або RE, яка є заміщеною однією R9 групою; або -NR3R4 утворює циклічну груп у RF, яка є заміщеною однією R10 групою, і R8 , R9 і R10 всі є СО 2Н. Переважно, R5 є С1-С4алкіл або С1С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним гідрокси, С1-С4алкокси або С 1С4галоалкокси. В одному більш переважному втіленні, R5 є С1С4алкіл, гідроксиметил або С1-С4алкоксиметил. 23 80871 В іншому більш переважному втіленні, R5 є метил, етил або пропіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним гідрокси, метокси або етокси. Більш переважно, R5 є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, гідроксиметил, метоксиметил або етоксиметил. Переважно, R6 є R6A. Коли R6 є водень, сполуки формули (І), в яких 6 R є приєднаним до N1 і до N2 є таутомерами. Ці таутомери схильні до співіснування в або як тверда речовина, або як рідина, і складно розділюються. Кількість кожного таутомеру присутнього в будь-якій рівноважній суміші буде визначатись по відносній термодинамічній стабільності обох форм. В більшості випадків, 1Нтаутомер буде домінувати. Коли R6 є R6A, можуть розрізнятись два регіоізомери сполук формули (І). В одному, переважному, втіленні винаходу, R6A 1 розташовується на N даючи сполуки формули (IА): (IА) В альтернативному втіленні, R6А 2 розташовується на N даючи сполуки формули (ІВ): (IВ) Переважно, R6А є С 1-С6алкіл або С1С6галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С6алкокси, С1-С6галоалкокси, (С3С6циклоалкіл)С 1-С6алкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; RJ є С3-С7моноциклічною циклоалкільною групою; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною, насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R6A є С1-С4алкіл або С 1С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4алкокси, С1-С4галоалкокси, (С3С6циклоалкіл)С 1-С6алкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і 24 RM є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R6A є С1-С4алкіл або С1С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4алкокси, С1-С4галоалкокси, (С3С6циклоалкіл)метокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, що містить один гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить один атом азоту. Більш переважно, R6A є С1-С4алкіл або С1С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С1-С4алкокси, С1-С4галоалкокси, (С3С6циклоалкіл)метокси, циклопропіл, циклобутил, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл або піридиніл, або R6A є тетрагідропіраніл. Більш переважно, R6A є метил, етил, ізопропіл, ізобутил, метоксиетил, метоксипропіл, етоксиетил, етоксипропіл, н-пропоксиетил, ізопропоксиетил, 2,2,2-трифторетил, 2,2,2-трифторетоксиетил, тетрагідрофуранілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл або піридинілметил. Особливо переважним втіленням є сполуки формули (І), в яких R6 є ReA приєднаним в ^положенні, і R6A є 2-(2,2,2-три фторетокси)етил. Переважними втіленнями сполук формули (І) є такі, що включають два або більше приведених вище посилань. Особливо переважним втіленням є сполуки формули (І), в яких R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RС і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 гр упами; R2 є водень або С 1-С2алкіл; R3 є водень, С1-С4алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 групами; R4 є водень, С1-С6алкіл або С1-С6галоалкіл; або -NR3R4 утворює RF, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R5 є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл або С 3-С7циклоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома групами, що вибирають з гідрокси, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкокси, С3-С7циклоалкіл і С 3С7циклоалкокси, або водень; R6 є R6A або водень; R6A є С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним С 1-С4алкокси, С1-С4галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; R7 є гало, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С2С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С10 циклоалкіл, С3С10галоциклоалкіл, феніл, оксо, OR12, OC(O)R 2, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R 12, CO2R12, CONR12R13 або CN; R8 є гало, феніл, С1-С6алкоксифеніл, OR12, OC(O)R12, NO 2, NR2R13 , NR12C(O)R13 , NR12CO2R 14, 25 80871 C(O)R12, CO 2R12 , CONR12R13, CN. RG або RH останні два з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10циклоалкіл, С3С10галоциклоапкіл, феніл, OR12, OC(O)R 12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С1-С6алкіл або С1С6галоалкіл, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними R11; R11 є ОН, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1С6алкіл або С1-С6галоалкіл; R14 є С1-С 6алкіл або С1-С6галоалкіл; RA є моноциклічною С 3-С8циклоалкільною групою; RB є феніл; RС є моноциклічною насиченою або частково ненасиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 8 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RF і RG є кожен, незалежно, моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки; RJ є циклопропіл або циклобутил; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченим кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RM є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Більш переважно, R1 є циклічною групою, що вибирають з RA, RB, RС і RD, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R7 гр упами; R2 є водень або С 1-С2алкіл; R3 є водень, d-d алкіл, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R8 групами, або RE, яка є, необов'язково, заміщеною однією або декількома R9 групами; R4 є водень, С1-С8алкіл або С 1-С6галоалкіл; або -NR3R4 утворює RF, який є, необов'язково, заміщеним однією або декількома R10 гр упами; R5 є С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним гідрокси, С1С4лкокси або С 1-С4галоалкокси; R6 є R6A або водень; 26 R6A є С1-С4алкіл або С1-С4галоалкіл, кожен з яких є, необов'язково, заміщеним d-С4 алкокси, С1С4галоалкокси або циклічною групою, що вибирають з RJ, RL і RM, або R6A є RN; R7 є гало, С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл, оксо, OR12 або CONR 12R13; R8 є гало, феніл, С1-С6алкоксифеніл, OR12, 12 13 NR R , NR12CO 2R14 CO2R12, CONR12R13, RG або RH, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними однією або декількома R9 групами; R9 є С1-С6алкіл, С1-С6галоалкіл або CO2R12; R10 є гало, С3-С10циклоалкіл, С3С10галоциклоалкіл, феніл, OR12, OC(O)R 12 , NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO 2R14 , C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, оксо, С1-С6алкіл або С1С6галоалкіл, останні два з яких є, необов'язково, заміщеними R11; R11 є ОН, феніл, NR12R13 або NR12CO2R14; R12 і R13 є кожен, незалежно, водень, С1С6алкіл або С1-С6галоалкіл; R14 є С1-С 6алкіл або С1-С6галоалкіл; RA є моноциклічною С 5-С7циклоалкільною групою; RB є феніл; RС є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RD є 5-членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки і, необов'язково, до двох інши х атомів азоту в кільці, або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту; RE є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, що містить один атом азоту; RF є моноциклічною або, коли це прийнятно з точки зору кількості кільцевих атомів, поліциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 10 кільцевих атомів, що містить, принаймні, один атом азоту і, необов'язково, один інший атом, що вибирають з кисню і сірки; RG є моноциклічною насиченою кільцевою системою, що містить від 3 до 7 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; RH є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить до двох атомів азоту; RL і RN є кожен, незалежно, моноциклічною насиченим кільцевою системою, що містить або 5, або 6 кільцевих атомів, з яких, принаймні, один є гетероатомом, який вибирають з азоту, кисню і сірки; і RM є 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем, що містить гетероатом, який вибирають з азоту, кисню і сірки. Найбільш переважними сполуками є: 1-(2-етоксиетил)-3-метил-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-N-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-етоксиетил)-3-етил-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-N-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 27 1-(2-етоксиетил)-3-етил-N5-метил-N5-(1метилпіперидин-4-іл)-N7-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-(2-нпропоксиетил)-N-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-амін, 5-[(2R,5S)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-1-(2етоксиетил)-3-метил-N-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 5-[(2R,5S)-2,5-диметилпіперазин-1-іл]-1-(2eтoкcиeтил)-3-eтил-N-пipимiдин-4-iл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-eтoкcиeтил)-N5,3-димeтил-N7-(4мeтилпipидин-2-iл)-N5-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-етоксиетил)-3-етил-N5-метил-N7-(4метилпіридин-2-іл)-^-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-eтoкcиeтил)-3-(мeтoкcимeтил)-5-[(3R)-3мeтилпiпepaзин-1-iл]-N-(4-метилпіридин-2-іл)-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-eтoкcиeтил)-3-(мeтoкcимeтил)-N5димeтил-N7-(4-мeтилпipидин-2-iл)-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5,7-діамін, {1-(2-етоксиетил)-5-[N-етил-N-метиламіно]-7[(4-метилпіридин-2-іл)аміно]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-3-ил}метанол, 1-(2-iзoпpoпoкcиeтил)-3-мeтил-5-[(3R)-3мeтилпiпepaзин-1-іл]-N-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-амін, 1-(2-етоксиетил)-N5,3-диметил-N5-[(3S)-1метилпіролідин-3-іл]-N7-піримідин-4-іл-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-(2-етоксиетил)-3-етил-N5-метил-N5метилпіридин-2-іл)-N7-[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5,7-діамін, 1-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-3пропіл-N-піримідин-4-іл-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-aмін, N-[5-((1R,4R)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1-(2-етоксиетил)-3-етил-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-іл]-4-метилпіридин-2-іламін, N-[5-((1S,4S)-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)1-(2-етоксиетил)-3-етил-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл]-4-метилпіридин-2-іламін, N-{1-(2-етоксиетил)-3-метоксиметил-5-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин7-in}-6-метилпіридин-2-ілaмін, N-{3-метил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піримідин-4-іламін, N-{5-(3,8-діазабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-метил1-[2-(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2-іламін, N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піримідин-4-іламін, N-{3-метил-5-(піперазин-1-іл)-1-[2-(2,2,2трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3-d]пipимiдин7-iл}-6-мeтилпipидин-2-iлaмін, 1-{3-метил-7-(6-метилпіримідин-4-іламіно)-1[2-(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота, 80871 28 N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}піридазин-4-іламін, N-{3-етил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1-іл]-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-іл}-2-метилпіримідин-4-іламін, 3-eтил-N5-мeтил-N5-(1-мeтилпiпepидин-4-iл)7 N -(6-мeтилпipимiдин-4-iл)-1-[2-(2,2,2трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин5,7-діамін, N-{3-мeтoкcимeтил-5-[(3R)-3-мeтилпiпepaзин1-iл]-1-[2-(2,2,2-тpифтopeтoкcи)eтил]-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2іламін N-{3-етоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1іл]-1-[2-(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-іл}-6-метилпіридин-2іламін, N-{3-мeтoкcимeтил-5-[(3R)-3-мeтилпiпepaзин1-iл]-1-[2-(2,2,2-тpифтopeтoкcи)eтил]-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-іл}-4-метилпіридин-2іламін, 1-{3-метил-7-(4-метилпіридин-2-іламіно)-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота, N-{3-етоксиметил-5-[(3R)-3-метилпіперазин-1іл]-1-[2-(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-іл}-4-метилпіридин-2іламін, 1-{3-етил-7-(6-метилпіримідин-4-іламіно)-1-[2(2,2,2-трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3d]піримідин-5-іл}піперидин-4-карбонова кислота, і 3,N5-димeтил-N5-(1-мeтилniпepидин-4-iл)-N7(6-мeтилпipиιvιiдин-4-iл)-1-[2-(2,2,2трифторетокси)етил]-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин5,7-діамін і їх таутомери і фармацевтично прийнятні солі, сольвати і поліморфи згаданих сполук або таутомеру. Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є кислотноадитивні і основні солі (включаючи дисолі). Придатні кислотноадитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат, камсилат, цитрат, едисилат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, хібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, п'дройодид/йодид, гідрофосфат, ізетіонат, D- і L-лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, 2напсилат, нікотинат, нітрат, оратат, памоат, фосфа т, са харат, стеарат, сукцинат, сульфат, D- і L-тартрат і тозилат. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Для ознайомлення з придатними солями, [дивіться Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, і Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]. 29 80871 Фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули (І) може бути легко одержана шляхом змішування разом розчинів сполуки формули (І) і бажаної кислоти або основи, в залежності від обставин. Сіль може випадати з розчину і бути зібрана шляхом фільтрування або може бути виділена упарюванням розчинника. Фармацевтично прийнятними сольватами згідно з винаходом є гідрати і сольвати, в яких розчинник кристалізації може бути заміщений ізотопами, наприклад, D2O, ацетон-de, ДМСО-d6. Також в межі винаходу попадають клатрати, комплекси включення лікарський засіб-носій. в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в нестехіометричних кількостях. Для ознайомлення з такими комплексами, [дивіться J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]. Тут далі всі посилання на сполуки формули (І) включають посилання на їх солі і сольвати і клатрати сполук формули (І) і їх солей. Винахід також включає всі поліморфи сполук формули (І) як було визначено раніше. Також в межі винаходу попадають так звані "проліки" сполук формули (І). Таким чином, деякі похідні сполук формули (І), які мають меншу або не мають фармакологічної активності самі по собі, можуть метаболізувати після введення в або на тіло, даючи сполуки формули (І), що мають бажану активність. Такі похідні відносяться до "проліків". Проліки згідно з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміщення прийнятних функціональних груп присутніх в сполуках Формули (І) деякими замісниками відомими спеціалісту в цій галузі як "прозамісники" [як описується, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]. На кінець, деякі сполуки формули (І) можуть самі по собі виступати як проліки для інших сполук формули (І). Сполуки формули (І), що містять один або більше асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше оптичних ізомерів. Коли сполука формули (І) містить алкенільну або алкеніленову гр упу, можливі геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери, і коли сполука містить, наприклад, кето або оксимну груп у, може мати місце таутомерна ізомерія ('таутомеризм'). Звідси випливає, що окрема сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму. В межі представленого винаходу включаються всі оптичні ізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (І), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму, і суміші одного або більше типів. Цис/транс ізомери може бути розділені за допомогою загальновідомих методик відомих спеціалісту в цій галузі, наприклад, фракційна кристалізація і хроматографія. Звичайними методиками для одержання/виділення окремих стереоізомерів є перетворення у придатний оптично чистий попередник, розділення рацемату (або солі або похідного рацемату) використовуючи, наприклад, хіральну ВЕРХ, або фракційну кристалізацію 30 діастереоізомерних солей одержаних після реакції рацемату з придатною оптично-активною кислотою або основою, наприклад, винною кислотою. Представлений винахід також включає всі фармацевтчно прийнятні ізотопічні варіації сполуки формули (І). Ізотопічною варіацією є сполука, в якій, принаймні, один атом замінений атомом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу, що відрізняється від атомної маси, що зазвичай зустрічається у природі. Прикладами ізотопів придатних для введення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі як 13С і 14С, азоту, такі як 15N, кисню, такі як 17О і 18О, фосфор у, такі як 32Р, сірки, такі як 35 S, фтору, такі як 18F, і хлор у, такі як ^СІ. Заміщення сполук винаходу ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може забезпечувати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення in vivo напіврозкладу або зменшення необхідної дози, і тому може бути переважним в деяких випадках. Деякі ізотопічні варіації сполук формули (І), наприклад, сполук, що містять радіоактивний ізотоп, є корисними в дослідженнях лікарського засобу і/або розподілення субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи трітію, тобто 3Н, і вуглець-14, тобто 14С, зокрема, є корисними для цих цілей завдяки їх здатності легко вводитись і легко визначатись засобами детектування. Ізотопічні варіації сполук формули (І) зазвичай одержують за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі або за допомогою методик аналогічним тим, що описані в супровідних Прикладах і Рецептурах використовуючи прийнятні ізотопічні модифікації придатних реагентів. Сполуки формули (І) можуть бути висушені заморожуванням, розпиленням або випарюванням даючи тверду речовину, порошок або плівку кристалічного або аморфного матеріалу. Для цілей може бути використана мікрохвильове і радіаційне випромінювання. Сполуки формули (І) є інгібіторами ФДЕ-5. Відповідно, наступний аспект представленого винаходу забезпечує використання сполуки Формули (І), або її та утомеру, солі або сольвату, як медикаменту, і зокрема як медикаменту для лікування захворювання або стану, де інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для досягнення зцілюючої дії. Термін "лікування" включає паліативне, зцілюючи і профілактичне лікування. Захворюваннями і станами придатними для лікування сполуками винаходу є гіпертензія (включаючи есенціальну гіпертензію, легеневу гіпертензію, вторинну гіпертензію, ізольовану цистолітичну гіпертензію, гіпертензію пов'язану з діабетом, гіпертензію пов'язану з атеросклерозом і реноваскулярну гіпертензію), застійна серцева недостатність, стенокардія (включаючи стабільну, нестабільну і варіантну (Prinzmetal) стенокардію), інсульт, хвороба коронарної артерії, застійна серцева недостатність, стани зменшення просвіту 31 80871 кровоносних судин (такі як постпідшкірна коронарна ангіопластика), захворювання периферійних судин, атеросклероз, викликана нітратами толерантність, толерантність до нітрату, діабет, ослаблення толерантності до глюкози, метаболітичний синдром, ожиріння, сексуальна дисфункція (включаючи розлад ерекції у чоловіків, імпотенцію, розлад сексуального збудження у жінок, дисфункцію клітору, гіпоактивне сексуальне бажання у жінок, сексуальний біль у жінок, дисфункція сексуального оргазму у жінок і сексуальні дисфункції внаслідок пошкодження спинного мозку), передчасні пологи, прееклампсія, дисменорея, синдром полікістозу яєчників, доброякісна гіперплазія простати, обструкція виходу міхура, нетримання, хронічне обструктивне захворювання легені, гостре респіраторна недостатність, бронхіт, хронічна астма, алергічна астма, алергічний риніт, розлади рухливості кишечнику (включаючи синдром подразненого кишечнику), синдром Кавасакі, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, псоріаз, некроз шкіри, рубцювання, фіброз, біль (зокрема, нейропатичний біль), рак, метастаз, облисіння, стравоход лускунчика, анальна тріщина і геморой. В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує застосування сполуки Формули (І), або її таутомеру, солі або сольвату, для виготовлення медикаменту для лікування захворювання або стану, де інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для досягнення зцілющої дії, і, зокрема, тих захворювань і станів, що згадані в попередньому параграфі. В переважному втіленні, захворюванням або станом є гіпертензія. Більш переважно ним є ессенціальна гіпертензія, легенева гіпертензія, вторинна гіпертензія, ізольована цистолітична гіпертензія, гіпертензія пов'язана з діабетом, гіпертензія пов'язана з атеросклерозом або реноваскулярна гіпертензія. В іншому переважному втіленні, захворюванням або станом є діабет. В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує спосіб лікування розладу або стану, де інгібування ФДЕ-5 є відомим або може бути показаним для досягнення зцілющої дії, у ссавця, де спосіб включає введення згаданому ссавцю терапветично ефективної кількості сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу. В переважному втіленні, захворюванням або станом є гіпертензія. Більш переважно ним є ессенціальна гіпертензія, легенева гіпертензія, вторинна гіпертензія, ізольована цистолітична гіпертензія, гіпертензія пов'язана з діабетом, гіпертензія пов'язана з атеросклерозом або реноваскулярна гіпертензія. В іншому переважному втіленні, захворюванням або станом є діабет. Сполуки представленого винаходу можуть бути використані окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. Коли використовуються в комбінації з іншим терапевтичним агентом, введення двох агентів може бути одночасним або послідовним. Одночасне введення включає 32 введення окремої дозованої форми, що містить обидва агенти і введення двох агентів в окремих дозованих формах, по суті, в один і той же час. Послідовне введення включає введення двох агентів згідно з різними графіками, при якому забезпечується перекривання часу їх дії і забезпечується лікування. Придатними агентами, з якими сполуки формули (І) можуть бути введенні разом є аспірин, антагоністи рецептора ангіотензину II (такі як лозартан, кандесартан, телмісартан, валсартан, ірбесартан і епросартан), блокатори кальцієвих каналів (такі як амлодипін), бета-блокатори (тобто, антагоністи бетаадренергічних рецепторів, такі як соталол, пропранолол, тімолол, атенолол, карведілол і метопролол), СІ 11027, антагоністи CCR5 рецептора, імідазоліни, розчинні активатори гуанілатциклази, діуретики (такі як гідрохлортіазиди, торземід, хлортіазид, хлорталідон і амілорид), альфа адренергічні антагоністи (такі як доксазозин), інгібітори АСЕ (ангіотензинконвертуючого ферменту) (такі як квінаприл, еналаприл, раміприл і лізиноприл), антагоністи рецептору альдостерону (такі як еплеренон і спіронолактон), інгібітори нейтральної ендопептидази, антидіабетичні агенти (такі як інсулін, суль фонілсечовини (такі як глібурид, гліпизид і глімепірид), глітазони (такі як розиглітазон і піоглітазон) і метформін), агенти, що знижують рівні холестерину (такі як аторвастатин, правастатин, ловастатин, симвастатин, клофібрат і розувастатин), і альфа-2-дельта ліганди (такі як габапентин, прегабалін, [(1R,5R,6S)-6(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтова кислота, 3-(1-(амінометил)циклогексилметил)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5илметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметил-циклопентил)оцтова кислота, (1α,3α,5α)-(3(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-aміно-5-метилнонанова кислота і (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота). В наступному аспекті, представлений винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф, і другий фармацевтично активний агент, що вибирають з переліку приведеного в попередньому параграфі. Сполуки винаходу можуть бути введені окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами і будуть зазвичай вводитись як рецептура у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними екціпієнтами. Термін "екціпієнт" використовується тут для опису будь-якого інгредієнту іншого ніж сполука винаходу. Вибір екціпієнту буде у великій мірі залежати від вибраного шляху введення. Сполуки винаходу можуть бути введенні перорально. Пероральне введення може включати заковтування, так що сполука попадає до гастроінтестинального тракту або може бути використане букальне або сублінгвальне 33 80871 введення, при якому сполука попадає в кров безпосередньо з рота. Рецептурами придатними для перорального введення є тверді рецептури, такі як таблетки, капсули, що містять тверді часточки, рідини або порошки, лозенги (включаючи наповнені рідиною), гумки, мульти- і нано-часточки, гелі, плівки (включаючи муко-адгезиви), овули, спреї і рідкі рецептури. Рідкими рецептурами є суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі рецептури можуть бути використані як наповнювачі м'яких або твердих капсул і типово містити носій, наприклад, воду, етанол, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатну олію, і один або більше емульсифікаторів і/або суспендувальних агентів. Рідкі рецептури також можуть бути одержані для відновлення твердої речовини, наприклад, з саше. Сполуки винаходу також можуть бути використані у вигляді швидкорозчинних, швидкодезінтегруючих дозованих форм, таких як ті, що описуються в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001). До складу типової таблетки згідно з винаходом можуть входити: Інгредієнт % в/в сполуки Формули (І) 10,00* мікрокристалічна целюлоза 64,12 лактоза 21,38 натрій кроскармелоза 3,00 стеарат магнію 1,50. *Кількість регулюється згідно з активністю лікарського засобу. Типова таблетка може бути одержана використовуючи стандартні методики відомі провізорам, наприклад, шляхом безпосереднього пресування, гранулювання (сухого, вологого або розплаву), затвердіння розплаву або екструзії. Рецептура таблетки може включати один або більше шарів і може бути споряджена покриттям або ні. Прикладами екціпієнтів придатних для перорального введення є носії, наприклад, целюлоза, карбонат кальцію, дигідросфат кальцію, маніт і цитрат натрію, зв'язувальні для гранулювання, наприклад, полівінілпіролідин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і желатин, дезінтегратори, наприклад, натрій крохмальгліколят і силікати, змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію і стеаринова кислота, змочувальні агенти, наприклад, лаурилсульфат натрію, консерванти, антиоксиданти, ароматизатори і барвники. Тверді рецептури для перорального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Деталі придатних технологій модифікації вивільнення, таких як високоенергійні дисперсії, осмотичні частинки і частинки з покриттям [описуються в Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 34 (2001)]. Інші рецептури модифікованого вивільнення описуються [в патенті US 6106864]. Сполуки винаходу також можна вводити безпосередньо в потік крові, в м'яз, або у внутрішній орган. Придатними засобами для парентерального введення є внушньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньоочеревенний, інтратекальний, інтравентрикулярний, інтрауретральний, інтрастенальний, внутрішньочерепний, внутрішьом'язовий і підшкірний. Придатними пристроями для парентерального введення є голкові (включаючи мікроголку) ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні методики. Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити екціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буфер уючі агенти (переважно до рН від 3 до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути сформовані як придатний стерильний неводний розчин або як суха форма, що відновлюється придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода. Парентеральні рецептури легко одержуються за стерильних умов, наприклад, шляхом ліофілізації, використовуючи стандартні фармацевтичні методики добре відомі спеціалісту в цій галузі. Розчинність сполук формули (І), що використовуються в рецептурах парентеральних розчинів може бути підвищена за допомогою придатних засобів, наприклад, використовуючи високоенергійні дисперсії висушені розпиленням [дивіться WO 01/47495] і/або використовуючи прийнятні методики формулювання, такі як використання агентів, що збільшують розчинність. Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням ε рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу також можуть наноситись місцево на шкіру або слизову, або дермльно або трансдермально. Типовими рецептурами для цих цілей є гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, пов'язки, піни, плівки, пластири, галети, імплантати, тампони, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типовими носіями є спирт, вода, мінеральна олія, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин і пропіленгліколь. Модуть бути включені агенти, що підвищують проникнення, дивіться, [наприклад, Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)]. Іншими засобами місцевого введення є іонтофорез, електропорація, фонофорез, сонофорез і безголкові або мікроголкові ін'єкції. Рецептури для місцевого введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Таким чином, 35 80871 сполуки винаходу можуть бути сформовані в більш тверді форми для введення як імплантованого депо, що забезпечує довготривале вивільнення активної сполуки. Сполуки винаходу також можуть бути введенні інтраназально або за допомогою інгаляції, типово у формі сухого порошку (або окремо, або як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішані часточки компонентів, наприклад, змішані з фосфоліпідами) з інгалятору сухого порошку або як аерозольного спрею з контейнеру під тиском, насосу, спрею, розпилювача (переважно використовують електродинамічний розпилювач для одержання доброго розпилення), або пульверизатору, з або без використання придатного пропеланту, такого як дихлорфторметан. Контейнер під тиском, насос, спрей, розпилювач або пульверизатор містить розчин або суспензію активної сполуки, який включає, наприклад, етанол (необов'язково, водний етанол) або придатний альтерантивний агент для диспергування, солюбілізації або розтягнення вивільнення активної речовини, пропелант(и) як розчинник і, необов'язково, поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбіту або олігомолочну кислоту. Перед використанням у вигляді рецептури сухого порошку або суспензії, лікарський засіб мікронізують до розмірів придатних для вивільнення за допомогою інгалятору (типово менше ніж 5 мікрон). Це можна досягти за допомогою будь-якого прийнятного способу подрібнення, такого як розмелювання в млині з спіральним потоком, розмелювання в млині з псевдозрідженим шаром, обробка суперкритичною рідиною з утворенням наночасточок, гомогенізація при високому тиску або висушування розпиленням. Придатний рецептурний розчин для використання в розпилювачі використовуючи електродинамічну методику тонкого подрібнення може містити від 1мкг до 10мг сполуки винаходу на "спуск" і об'єм спуску може коливатись від 1мкл до 100мкл. Типова рецептура може містити сполуку Формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, е танол і хлорид натрію. Альтернативними розчинниками, які можуть бути використані замість пропіленгілколю, є гліцерин і поліетиленгліколь. Капсули, блістери і картриджі (виготовлені, наприклад, з желатину або НРМС) для використання в інгаляторі або інсуфляторі може бути сформована таким чином, що містить порошкоподібну суміш сполуки винаходу, придатної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль і якісний модифікатор, такий як лейцин, маніт або стеарат магнію. У випадку сухи х порошкових інгаляторів і аерозолів, одинична доза визначається за допомогою клапану, який вивільнює виміряну кількість. Одиниці згідно з винаходом типово встановлюються для введення виміряної дози або "пшику", що містить від 1мкг до 20мг сполуки Формули (І). Загальна добова доза будезазвичай в інтервалі від 1мкг до 80мг і може бути введена у 36 вигляді одиничної дози або, більш звичайно, як розподілені дози протягом дня. Рецептури для інгаляційного/інтраназального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізми. Масло какао є традиційною основою супозоторіїв, але можуть бути використані різні альтернативи, в залежності від обставин. Рецептури для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу також можуть бути введені безпосередньо у око, типово у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному саліні. Іншими рецептурами придатними для окулярного і андіального введення є мазі, біодеградуємі (наприклад, абсорбуємі гелеві губки, колаген) і не-біодеградуємі (наприклад, силікон) імплантати, галети, лінзи і сипучі або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечно-зшита поліакрилова смола, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімер целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або метилцелюлоза, або а гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова смола, може бути включений разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі рецептури також можуть бути вивільнені за допомогою іонтофорезу. Рецептури для окулярного/андіального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептурами з модифікованим вивільненням є рецептури затриманого-, безперервного-, пульсуючого-, контрольовано дуального-, цільового і програмованого вивільнення. Сполуки винаходу можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин або поліетиленглікольвмісні полімери для покращення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності. Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, знайшли широке застосування в більшості дозованих форм і шляхах введення. Можуть бути використані комплекси включення і комплекси без включення. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш часто для цих цілей використовують альфа-, бета 37 80871 і гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти [в Міжнародних заявках WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148]. Для введення людям, загальна добова доза сполук винаходу типово знаходиться в інтервалі від 0,1мг до 500мг в залежності від, звичайно, шляху введення. Наприклад, пероральне введення може потребувати загальну добову дозу від 0,1мг до 500мг, в той час як внутрішньовенна доза може потребувати тільки від 0,01мг до 50мг Загальна добова доза може бути введена один раз або декількома дозами. Ці дози виводяться з розрахунку на середню людину, що має вагу від приблизно 65 до 70кг. Лікар легко визначить дози для суб'єктів чия вага випадає з цього інтервалу, такі як діти і особи похилого віку. Сполуки винаходу можуть бути одержані відомим чином з використанням різних методик. В наступних схемах реакцій і далі, як що не вказано інше R1- R8 є такими як визначено в першому аспекті. Ці способи формують наступні аспекти винаходу. 1. Схема 1 розкриває шлях синтезу, що є придатним для синтезу сполук формули (І), і зокрема для тих сполук формули (І), в яких R5 є водень або незаміщений алкіл або циклоалкіл. Вихідними матеріалами є піразолкарбонові кислоти формули (II). Деякі сполуки формули (II) є комерційними продуктами, а інші відомі з літератури. Коли вони не відомі, вони можуть бути одержані згідно з одним або декількома способами, що є відомими в цій галузі, такі як ті, що обговорюються в частині 2 нижче. 38 Стадія (а) Карбонову кислоту формули (II) перетворюють у відповідний амід формули (III) або безпосередньо або, переважно, через хлоридне проміжне. Безпосереднє перетворення може бути здійснено шляхом обробки розчину кислоти надлишком аміаку в присутності конденсувального агенту, такого як карбодіімід (наприклад, дициклогексилкарбодіімід або 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід) і, необов'язково, гідрокситриазол, такий як НОВТ або НОАТ. Придатними розчинниками є дихлорметан і етилацетат. Небезпосереднє перетворення може бути здійснено через одержання хлориду кислоти шляхом обробки оксалілхлоридом і Ν,Ν-диметилформамідом в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, або тіонілхлоридом. Розчин хлориду кислоти в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан потім обробляють аміаком або водним аміаком одержуючи амід формули (III). Переважно, розчин кислоти формули (II) в дихлорметані обробляють при кімнатній температурі оксалілхлоридом і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду протягом 2 годин. Суміш потім охолоджують до -20°С, додають надлишок аміаку і суміш перемішують протягом 2 годин при температурі від -20°С до кімнатної температури. Стадія (b) Коли R6 є R6A, цю групу можна ввести на стадії N-алкілування. Сполуку формули (III) можна 39 80871 обробити основою, такою як карбонат або бікарбонат лужного металу, наприклад, карбонат калію або карбонат цезію, або третинним аміном, наприклад, триетиламіном, N-етилдіізопропіламіном або піридином, і прийнятним хлоридом (R6A-CI), бромідом (R8A-Br), йодидом (R6A-I), мезилатом (R6A-OSO2CH3) або тозилатом (R6A-OSO 2Tol) в придатному розчиннику при температурі від -20°С до 100°С. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран і діоксан, нижчі спирти, такі як метанол, етанол і бутанол, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, Nметилпіролідинон, Ν,Ν-диметилформамід і ацетонітрил. Альтернативно, як основа може бути використаний гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію або гідроксид калію. Придатними розчинниками тоді є вода і суміші води і органічні розчинники, що змішуються з водою. Альтернативно, як основа може бути використаний (С1-С4)алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію або трет-бутоксид калію. Придатними розчинниками тоді є відповідні нижчі спирти (тобто метанол для метоксиду натрію), етери, такі як тетрагідрофуран і діоксан, Nметилпіролідинон, Ν,Ν-диметилформамід і ацетонітрил. Також можуть бути використані сильні основи, такі як гідрид натрію і гексаметилдисилазид натрію або калію. Придатними розчинниками тоді є етери, такі як тетрагідрофуран і діоксан, Nметилпіролідинон і Ν,Ν-диметилформамід. Реакцію також можна проводити за умов переносу фаз використовуючи водний гідроксид натрію або калію, як основу, ди хлорметан або хлороформ як органічний розчинник, і хлорид або гідроксид тетраалкіламонію як каталізатор переносу фаз. Альтернативно, перетворення можна здійснити використовуючи реакцію Міцунобу (Organic Reactions 1992, 42), в якій розчин сполуки формули (III) і прийнятний спирт R6A-ОН в придатному розчиннику обробляють трифенілфосфіном і діалкілазодикарбоксилатом, таким як діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран і діоксан. Реакцію переважно проводять при температурі від -10°С до кімнатної температури. Переважно, сполуки формули (III) обробляють або 1 еквівалентом R6A-Br і 1 еквівалентом карбонату калію в Ν,Ν-диметилформамід і при кімнатній температурі протягом 18 годин, або 1,2 еквівалентами R6A-OH, 1,4 еквівалентами діізопропілазодикарбоксилату і 1,4 еквівалентами трифенілфосфіну в те трагідрофурані при температурі від 0°С до 25°С протягом 2 годин. В залежності від точності вибору реагентів і вибору умов, реакція може давати N1-або N2алкілований продукт, або суміш дво х. Коли одержують суміш, окремі компоненти можуть бути виділені використовуючи загальновідомі способи, такі як хроматографія або фракційна кристалізація. Стадія (с) 40 Відновлення нітрогрупи сполук формули (IV), що дає аміни формули (V), може бути проведене, наприклад, використовуючи відновлення з переносом або каталітичне відновлення, або використовуючи відновлення розчиненим металом. Для відновлення з переносом, нітросполука взаємодіє з придатним донором водню, таким як форміат амонію або цикпогексен, в полярному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, метанол або етанол, в присутності перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або гідроксид паладію (II), необов'язково, при підвищеній температурі і тиску. Для каталітичного відновлення, розчин нітросполуки в полярному розчиннику, такого як тетрагідрофуран, метанол або етанол, перемішують в атмосфері водню в присутності перехідного металу або солі перехідного металу, такого як паладій або нікель Ренея™, необов'язково при підвищеному тиску. Каталізатор може бути розчином (гомогенний каталізатор) або в суспензії (гетерогенний каталізатор). Для відновлення розчиненим металом, нітросполуку в етанолі обробляють придатним реактивним металом, таким як цинк або олово, в присутності кислоти, такої як оцтова кислота або хлорводнева кислота. Також можуть бути використані інші відновлювальні агенти, такі як хлорид олова (II). Переважно, розчин сполуки формули (IV) в метанолі або етанолі обробляють 10% (вагових) 10% Pd(OH)2- нa вугіллі і 5 еквівалентами форміату амонію, і суміш нагрівали із зворотнім холодильником від 2 до 18 годин. Стадія (d) Розчин піразолкарбоксаміду (V) і фосген у або його еквіваленту, такого як 1,1і-карбонілдіімідазол, трихлорметилхлороформіат або біс(трихлорметил)карбонат, в придатному розчиннику перемішували при температурі від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, необов'язково при підвищеному тиску, від 2 до 18 годин одержуючи відповідний піразолопіримідиндіон формули (VI). Придатними розчинниками є ацетонітрил, дихлорметан і Ν,Νдиметилформамід. Переважно, розчин діону і 1-2 еквівалентів карбонілдіімідазолу в ацетонітрилі, Ν,Ν-диметилформаміді або дихлорметані нагрівали при температурі від 50°С до 80°С протягом 18 годин. Стадія (є) Діон формули (VI) обробляють великим надлишком придатного хлоруючого агенту, такого як оксихлорид фосфору (РОСІ 3) або фенілфосфонілдихлорид (PhP(O)CI2) в присутності третинного аміну, такого як Nетилдіізопропіламін, N-метилморфолін, триетиламін або Ν,Ν-диметиланілін при підвищеній температурі протягом 8-48 годин одержуючи відповідний дихлорпіразолопіримідин формули (VII). Як каталізатор можна, необов'язково, додати Ν,Ν-диметилформамід. Альтернативно, діон обробляють РОСІ3 або PhP(O)CI2 в придатному розчиннику в присутності 41 80871 хлориду те траалкіламонію, такого як хлорид тетраетиламонію, при підвищеній температурі. Придатними розчинниками є ацетонітрил і пропіонітрил. Переважно, діон обробляють 10-30 еквівалентами РОСІ3 і 3-5 еквівалентами хлориду тетраетиламонію в пропіонітрилі при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 4-18 годин. Стадія (f) Розчин дихлориду формули (VII), аміну HNR1R2 і надлишку третинного аміну, такого як Nетилдіізопропіламін, N-метилморфолін або триетиламіном в придатному розчиннику перемішували при кімнатній або підвищеній температурі протягом від 1 до 24 годин одержуючи відповідну сполуку формули (VIII). Придатними розчинниками є дихлорметан, диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран і N-метилпіролідинон. Альтернативно, розчин аміну HNR1R2 в придатному розчиннику обробляють бутиллітієм або гексаметилдісилазидом натрію при низькій температурі, і до одержаного розчийу додавали дихлорид. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, діоксан і N-метилпіролідинон. Переважно, або дихлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR1R2 і необов'язково 3-5 еквівалентами N-етилдіізопропіламіну в дихлорметані, диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксиду і N-метилпіролідинону при 20-90°С протягом 1-18 годин, або розчин 2-4 еквівалентів HNR1R2 в тетрагідрофурані обробляють еквімолярною кількістю бутиллітію або гексаметилдісилазиду натрію, додають 1 еквівалент дихлориду і суміш перемішують при температурі від 0°С до кімнатної температури протягом від 2 до 3 годин. Повинно бути зрозуміло, що будь-які функціональні групи, які є замісниками на R1, і зокрема будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція успішно пройшла. Придатні захисні групи добре відомі в цій галузі, і описуються в, [наприклад, "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W. and Wutts, P. г. М., 3rd edition, John Wiley & Sons, Ltd, ChichecTep, 1999]. Прикладами захисних гр уп для первинних і вторинних амінів є трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (CBZ або Ζ) і 9флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc). Карбонові кислоти можуть бути захищені як їх метиловий, етиловий, бензиловий або трет-бутиловий естери. Спирти можуть бути захищені як естери або етери. Стадія (g) Розчин монохлориду (VIII) і аміну HNR 3R4 в придатному диполярному апротоному розчиннику перемішують при підвищеній температурі протягом від 1 до 24 годин одержуючи відповідну сполуку формули (І). Придатними розчинниками є диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамід і Nметилпіролідинон. Необов'язково може бути включений надлишок третинного аміну, такого як N-етилдіізопропіламін, N-метилморфолін або триетиламіном і/або джерело фториду, таке як фторид цезію або фторид тетраетиламонію. Іноді 42 необхідно проводити реакцію при підвищеному тиску в закритій колбі, зокрема, коли амін HNR3R4 або розчинник є летким. Альтернативно, реакцію можна проводити у мікрохвильовій печі. Переважними умовами є: монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і необов'язково 3-5 еквівалентами Nетилдіізопропіламіну в диметилсульфоксиді або Nметилпіролідиноні, необов'язково, в закритій колбі, при 80-125°С протягом 12-18 годин; або монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і 1 еквівалентом фториду цезію в диметилсульфоксиді або N-метилпіролідиноні, необов'язково в закритій колбі, при 100-120°С; або монохлорид обробляють 3-5 еквівалентами аміну HNR3R4 і необов'язково 3-5 еквівалентами Nетилдіізопропіламіну і/або, необов'язково, в присутності фториду цезію або фториду тетраетиламонію в N-метилпіролідиноні в мікрохвильовій печі протягом 40 хвилин. Зрозуміло, що як стадії (f) ви ще, будь-які функціональні групи в -NR3R4, і зокрема будь-які первинні або вторинні аміногрупи, можуть потребувати захисту для того щоб ця реакція пройшла успішно. В деяких випадках, можна провести перетворення стадій (f) і (д) як операцію "в одній колбі", тобто без виділення монохлориду формули (VIII). Сполуку формули (VII) обробляють аміном HNR1R2, як описується на стадії (f), потім амін HNR3R4 додають до суміші і реакцію проводять як описується на стадії (g). Коли одна або декілька захисних груп використовуються в ході синтезу, кінцевою стадією буде зняття захисту з захищених функціональних груп цільової сполуки. Цей протокол може бути одностадійним або може протікати в декілька стадій. Його також можна об'єднати з попередніми маніпуляціями. Зняття захисту є добре відомим в цій галузі, [як описується в "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W. and Wutts, P. г. М., 3rd edition, John Wiley & Sons, Ltd, Chichecrep, 1999]. Наприклад, трет-бутилоксикарбоніл-захищені аміни і трет-бутилові естери карбонових кислот може бути звільнені від захисту шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або безводний хлорид водню в придатному розчиннику, бензилоксикарбоніл-захищені аміни і бензилові естери карбонових кислот можуть бути дезахищені шляхом каталітичного гідрування, 9флуоренілметилоксикарбоніл-захищені аміни може бути дезахищені шляхом обробки піперидином, і метилові і етилові естери карбонових кислот можуть бути дезахищені шляхом обробки гідроксидом лужного металу. Переважно, трет-бутилоксикарбонільні і третбутильні захисні групи видаляють шляхом обробки трифтороцтовою кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі протягом від 1 до 18 годин, або, для трет-бутилоксикарбонільних захисних груп, шляхом обробки надлишком хлориду водню в діоксані при кімнатній температурі протягом 18 годин. Бензильні захисні групи переважно 43 80871 видаляються гідруванням при 60псі в присутності Pd(OH)2 в етанольному хлориді водню при кімнатній температурі протягом 18 годин. 2. Схема 2 розкриває два способи, синтези Кнорра і Пекманна, придатні для синтезу піразолкарбонових кислот формули (II). Ін ші способи відомі в цій галузі також можуть бути використані. Стадія (h) 1,3-Дикетони формули (X), що є ви хідними матеріалами для синтезу піразолу по Кнорру, можна одержати з відповідних метилових кетонів формули (IX) використовуючи конденсування Кляйзена. Метилкетон формули (IX) взаємодіє з диметил оксалатом в придатному розчиннику в присутності придатної основи. Придатними розчинниками є етери, такі як тетрагідрофуран. Придатними основами є гідрид натрію, третбутоксид калію і діізопропіламід літію. Альтернативно, метоксид натрію може бути використаний як основа і метанол як розчинник. Стадія (і) 1,3-Дикетони формули (X) можуть взаємодіяти з гідразинами даючи піразол формули (XI) слідуючи добре відомій методиці синтезу піразолу Кнорра. Зрозуміло, що заміщені гідразини R8ANHNH2 також можуть бути використані в синтезі піразолу по Кнорру одержуючи аналоги сполук формули (XI), які є N-алкілованими. Зазвичай одержують суміш N1- і N2-алкілованих продуктів і яка може бути розділена на індивідуальні компоненти використовуючи загальновідомі способи, такі як хроматографія або фракційна кристалізація. Пдролізують і нітрують згідно з способами описаними на стадіях (І) і (m) нижче, після чого проводять формування аміду згідно з методом описаним в частині 1, стадія (а), одержуючи сполуки формули (IV) без необхідності реакції алкілування частина 1, стадія (b). Стадія (j) В цьому варіанті синтезу піразолу за Пекманном, діазосполука формули (XII) взаємодіє 44 з метил пропіолатом даючи піразол формули (XI). Діазосполуки формули (XII) можна держати за допомогою відомих методів, з відповідного первинного аміну R5CH2NH2 через Nарилсульфоніл-N-нітрозопохідне. Стадія (k) В цьому альтернативному варіанті синтезу піразолу за Пекманном, ацетилен формули (XIII) взаємодіє з метил діазоацетатом даючи піразол формули (XI). Стадія (І) Гідроліз естерної групи сполук формули (XI) дає сполуки формули (XIV). Перетворення може легко здійснити шляхом обробки сполуки формули (XI) гідроксидом лужного металу, таким як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію в придатному розчиннику при температурі від приблизно 10°С до темпратури кипіння розчинника. Придатними розчинниками є вода, метанол, етанол і суміші води з метанолом, етанолом, тетрагідрофураном і діоксаном. Стадія (m) Нітрування піразолів добре відоме. Сполуки формули (XIV) обробляють нітрувапьним агентом, таким як азотна кислота або суміш азотної кислоти і сірчаної кислоти, одержуючи сполуки формули (II). 3. Схема 3 забезпечує варіацію шляху синтезу Схеми 1, що є прийнятною для синтезу сполук формули (І), в яких R6 є R6A, в якій ця група вводиться на кінцевій стадії. Стадія (n) Сполуки формули (IC), тобто сполуки формули (І), в яких R6 є водень, можна перетворити у Nалкіловані сполуки формул (IA) і (I B) слідуючи методикам описаним в частині 1, стадія (b), вище. Коли реакція дає суміш двох продуктів (IA) і (IB), їх можна розділити використовуючи стандартні методики. Використання більш активних алкілувальних агентів призводить до промотування утворення N2-заміщених сполук формули (ІB). 4. Ме тодологія Схем 1 і 2 зазвичай прийнятна для синтезу сполук формули (І), в яких R5 є водень або незаміщений алкіл або циклоалкіл. Вона може бути використана для синтезу інших сполук 45 80871 формули (І), за умови, що будь-які функціональні групи в R5 є сумісними з використовуваними хімічними маніпуляціями. Наприклад, поліфторалкільні і перфторалкільні групи є можливо сумісними, як етерні функціональні групи, зокрема, якщо віддалені від піразолопіримідинового ядра. В деяких випадках, однак, може бути бажано або необхідно ввести або модифікувати R5 на проміжній стадії загального синтезу. Типові методи описуються нижче на Схемах 4-11. Зрозуміло, що багато трансформацій може бути проведено в рамках загального синтезу, що відрізняються від показаних. Схема 4 розкриває шлях синтезу сполук формули (І), в яких група R5 вводиться на кінцевій стадії за допомогою реакції конденсування. Спосіб є, зокрема, придатним для випадків, коли R5 є розгалуженим або ненасиченим в точці приєднання до піразолопіримідинового ядра. Насичені алкільні і циклоалкільні групи також можна одержати слідуючи методу введення, що використовується для їх алкенільних і циклоалкенільних аналогів, і потім відновити небажаний подвійний зв'язок в наступній стадії каталітичного гідрування. Стадія (о) Комерційно доступну 4-нітро-(2Н)-піразол-3карбонову кислоту перетворюють у 4-нітро-(2Н)піразол-3-карбоксамід згідно з методами описаними в частині 1, стадія (а), вище. Стадія (р) Сполуки формули (IVA), тобто сполуки формули (IV), в яких R5 є водень, одержують згідно з методами описаними в частині 1, стадія (b), вище. Стадія (q) Сполуки формули (VIA), тобто сполуки формули (VI), в яких R5 є водень, одержують в дві 46 стадії згідно з методиками описаними в частині 1, стадій (в) і (г), ви ще Стадія (r) Сполуки формули (VI A) можна бромувати одержуючи відповідні сполуки формули (XV) шляхом обробки N-бромсукцинімідом в Ν,Νдиметилформаміді при підвищеній температурі, або бромом і надлишком ацетату натрію в оцтовій кислоті при кип'ятінні. Переважно сполуки формули (VIA) обробляють N-бромсукцинімідом в Ν,Ν-диметилформаміді при 50°С протягом 18 годин. Стадія (s) Сполуки формули (XVI) одержують згідно з методиками описаними в частині 1, стадій (e), (f) і (g), вище. Стадія (t) Сполуки формули (XVI) можна конденсувати з придатним реагентом R5-іл, де Μ є металом, похідним металу або похідним бору, таким як: літій (М=Li); галомагній, зокрема хлормагній, броммагній і йодмагній (М=СІМ g, ВrМg і ІМg); галоцинк, зокрема хлорцинк, бромцинк і йодцинк (M=CIZn, BrZn і ΙΖn); триалкілолово, наприклад, три-н-бутилолово (M=H-Bu3Sn); діалкілбор, наприклад, діетилбор (M=Et2B); і діалкоксибор, наприклад, диметоксибор (М=(Н3СО)2В). Реакцію зазвичай проводять в присутності перехідного металу такого як паладій або нікель, або їх похідні, і може додатково бути застосована основа, така як карбонат калію, фториду цезію або триетиламін. Характерні способи конденсування є методики "Сузукі" і "Стілла", які описуються більш детально [в "Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley-VCH, 1998 (і посилання згадані тут)]. 5. Схема 5 розкриває шляхи синтезу, що є зокрема корисні для одержання сполук формули (І), в яких R5 є гідроксиметил, алкоксиметил, галоалкоксиметил або циклоалкоксиметил. На Схемі 5, X представляє групу, що відходить, таку як хлор, бром або йод або алкіл, арил або перфторалкілсульфонат (наприклад, метансульфонат, толуолсульфонат або трифторметансульфонат), і R5 представляє алкіл, циклоалкіл або галоалкіл. 47 80871 Стадія (u) Відновлення естерів формули (XVII) дає первинні спирти формули (XVIII) і це можна здійснити використовуючи металгїдридний реагент, такий як алюмогідрид літію, боргідрид літію, триетилборгідрид літію або діізобутилалюмінію гідрид (DIBAL) в придатному розчиннику при температурі менше ніж 0°С. Придатними розчинниками є вуглеводні, такі як пентан, гексан і толуол, етери, такі як тетрагідрофуран, і їх суміші. Альтернативно, естер можна відновити гідруванням над хромітом міді при підвищеній температурі і тиску. Переважно, естер обробляють 8-10 еквівалентами DIBAL в тетрагідрофурані при температурі від -78°С до 5°С протягом від 15 хвилин до 1 години. Естери формули (XVII) можна одержати згідно з методами описаними в частині 6, нижче. Стадія (ν) Сполуки формули (ID)( тобто сполуки формули (І), в якій R5 є гідроксиметил, можуть бути одержані з спиртів формули (XVIII) згідно з методами частини 1, стадія (g). Стадія (w) Сполуки формули (XIX), в якій X є Вr, можуть бути одержані з спиртів формули (XVIII) шляхом обробки бромідом водню або сумішшю трифенілфосфіну і брому, тетрабромметаном або N-бромсукцинімідом, необов'язково в присутності піридину, в придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, дихлорметан або пропіонітрил. Переважно спирт обробляють трифенілфосфіном і тетрабромметаном в дихлорметані при кімнатній температурі протягом 1 години. Сполуки формули (XIX), в якій X є СІ, можуть бути одержані з спиртів формули (XVIII) шляхом 48 обробки тіонілхлоридом, трихлоридом фосфору або сумішшю три фенілфосфіну і Nхлорсукциніміду в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Переважно спирт обробляють надлишком тіонілхлориду в ди хлорметані протягом 2-18 годин. Сполуки формули (XIX), в якій X є І, можуть бути одержані з відповідних бромідів або хлоридів шляхом обробки йодидом натрію. Сполуки формули (XIX), в якій X є алкілсульфонатом, арилсульфонатом або перфторалкілсульфонатом, можна одержати з спиртів формули (XVIII) шля хом обробки сульфонілхлоридом або ангідридом, таким як метансульфонілхлорид (мезилхлорид), толуолсульфонілхлорид (тозилхлорид) або трифторметансульфоновий ангідрид (трифлік ангідрид), в присутності третинного аміну, такого як триетиламін, N-етилдіізопропіламін або Nметилморфолін, в придатному розчиннику, наприклад, дихлорметан. Альтернативно, піридин може бути використаний як розчинник, в такому випадку нема необхідності використовувати третинний амін. Стадія (х) Сполуки формули (XX) можуть бути одержані шляхом обробки відповідних сполук формули (XIX) алкоксидом натрію або калію, NaORa або KORa. Альтернативно, сполуки формули (XIX) можна обробити надлишком спирту RaH і каталізатором, таким як тетрафторборат срібла (AgBF4). Придатними розчинниками є ацетонітрил, Nметилпіролідинон і Ν,Ν-диметилформамід. Альтернативно, спирт RaOH може бути використаний як розчинник, який може бути легко видалений після реакції, наприклад, упарюванням. Переважно, сполуку формули (XIX), в якій X є СІ або Вr, обробляють надлишком NaOR a в Ν,Νдиметилформаміді або RaOH при кімнатній температурі протягом від 30 хвилин до 72 годин. Стадія (у) Сполуки формули (XX) також можна одержати з первинних спиртів формули (XVIII) за допомогою реакції з алкілувальним агентом Ra-X, використовуючи способи аналогічні тим, що обговорюються в частині (у) вище. Таким чином, розчин спирту формули (XVIII) в придатному розчиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді або ацетонітрил, можна обробити сильною основою, такою як гідрид натрію до утворення алкоксиду натрію, і потім алкілувальним агентом Ra-X. Зрозуміло, що це перетворення також можна проводити використовуючи первинні спирти формули (1D) як вихідні матеріали, і це перетворення призводить до утворення сполук формули (IE). Стадія (z) Сполуки формули (IE), тобто сполуки формули (І), в якій R5 є RaOCH2-, можна одержати з спиртів формули (XX) згідно з методами частини 1, стадія (g). 6. Естери формули (XVIIA), тобто сполуки формули (XVII), в якій R6 є приєднаним в ^положенні, і формули (XVIIB), тобто сполуки 49 80871 формули (XVII), в якій R6 ε приєднаним в ^положенні, можна одержати згідно з методами приведеними на Схемі 6. Стадія (аа) Диметил 4-нітропіразол-3,5-дикарбоксилат, який легко одержується за методом [описаним в опублікованій міжнародній заявці WOO/24745 (дивіться параграф 2, сторінка 48)], можна Nалкілувати згідно з методами описаними в частині 1, стадія (b), вище. Зрозуміло, що чутливість естерних груп до гідролізу і транс-естерифікації перешкоджає використанню як основи гідроксидів і алкоксидів лужних металів (інших ніж метоксиди), і вода і спиртів (інших ніж метанол) як розчинників або співрозчинників. Оскільки два атоми азоту піразолу є еквівалентними, одержується один продукт алкілування. Стадія (bb) Селективний гідроліз діестерів формули (XXI) одним еквівалентом гідроксиду лужного металу проводять згідно з методом Chambers et al. [J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985] відщеплюючи естер сусідній з заміщеним азотом одержуючи монокислоти формули (XXII). Переважно, діестер обробляють 1 еквівалентом гідроксиду калію в метанолі при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія (сс) Сполуки формули (XVII а), тобто сполуки формули (XVII), в якій R6 є приєднаним в N1положенні піразолопіримідину, можуть бути одержані з сполук формули (XXII) згідно з методами частини 1, стадії (b)-(f). Введення -NR1R2 групи переважно проводять шляхом обробки відповідного дихлориду 3-5 еквівалентами HNR1R2 в диметилсульфоксиді при 30°С протягом 1 години. 50 Стадія (dd) Сполуки формули (XXIII) можна одержати шляхом обробки монокислоти формули (XXII) трет-бутилацетатом або ізобутеном в присутності мінеральної кислоти. Стадія (ее) Гідролізують метиловий естер сполуки формули (XXIII) згідно з методами описаними в частині 2, стадія (І), вище, після чого обробляють одержану монокислоту згідно з методами частини 1, стадії (а)-(d), вище, одержуючи N2-заміщені піразолопіримідин-5,7-діони формули (XXIV). Стадія (ff) Трет-бутиловий естер сполук формули (XXIV) відщеплюють шляхом обробки кислотою такою як трифтороцтова кислота або розчин хлориду водню в придатному розчиннику, такому як діоксан. Одержану карбонову кислоту перетворюють у метиловий естер використовуючи будь-які способи добре відомі в цій галузі, такі як утворння хлориду кислоти використовуючи оксалілхлорид або тіонілхлорид після чого обробляють метанолом, або шляхом обробки метанолом і карбодіімідом. Метиловий естер потім обробляють як описано в частині 1, стадії ((e) і (f) вище, одержуючи сполуки формули (XVII B). 7. Шлях синтезу показаний на Схемі 6 може мати низькій вихід у випадку, коли амін HNR1R2 є слабим нуклеофілом, таким як, коли R1 є піримідин або піразин. В цих випадках, необхідно відновити естерну груп у перед введенням -NR1R2 групи, як показано на Схемі 7. Стадія (gg) Сполуки формули (XXV) можуть бути одержані з сполук формули (XXII) згідно з методами частини 1, стадії (b)-(e), ви ще. Стадія (hh) 51 80871 Сполуки формули (XXVI) можуть бути одержані з сполук формули (XXV) згідно з методами частини 5, стадія (ν), ви ще. Стадія (іі) Первинний спирт потім захищають одержуючи сполуки формули (XXVII), в яких PG є спиртзахисною групою. Переважною захисною групою є триалкілсилільна група, зокрема, третбутилдиметилсилільна група. Переважно, спирт обробляють 1,1 еквівалентами третбутилдиметилсилілхлориду і 1,1 еквівалентами імідазолу в ди хлорметані при кімнатній температурі протягом 18 годин. Стадія (jj) Сполуки формули (XXVIII) можуть бути одержані з сполук формули (XXVII) згідно з методами частини 1, стадія (f), вище. Стадія (kk) Сполуки формули (XXVIII) піддавали зняттю захисту одержуючи первинні спирти формули (XVIII) використовуючи прийнятні умови. Коли PG є триалкілсилільною групою, вона може бути видалена шляхом обробки фторидною сіллю, такою як фторид тетрабутиламонію, або хлоридом водню в метанолі. Переважно, коли PG є третбутилдиметилсилілом, його видаляють шляхом обробки 2 еквівалентами фториду тетрабутиламонію в тетрагідрофурані при кімнатній температурі протягом 18 годин, або хлоридом водню в метанолі при кімнатній температурі протягом 18 годин. 8. Спирти формули (XVIII) і (ІD) можна окислити до відповідних альдегідів формули (XXIX), які, зокрема, є багатоцільовими проміжними сполуками при одержанні сполук формули (І). Деякі характерні трансформації показані на Схемі 8. Якщо не вказано інше, на Схемах 8-11 Y є або СІ, або-NR3R4, і може переважно бути СІ. 52 Стадія (II) Окислення спиртів формули (XIX) можна провести використовуючи реагент хрому (VI), такий як хлорхромат піридинію, активований диметилсульфоксидний реагент, такий як окислення Сверна, гіпервалентний реагент йоду, такий як перйодинан Десса-Мартіна або комбінацію перрутенату тетра-н-пропіламонію і Nметилморфолін-N-оксиду в придатному розчиннику при температурі від 0°С до кімнатної температури. Придатними розчинниками є дихлорметан. Переважним реагентом Десса-Мартіна є перйодинан. В принципі, альдегіди формули (XXIX) також можна одержати з відповідних естерів шляхом відновлення DIBAL при низькій температурі, але на практиці, дуже складно зупинити відновлення на альдегіді, і в основному основним продуктом є первинний спирт. Стадія (mm) Реакція альдегідів формули (XXIX) з реагентом Гріняра RbMgHal, де Rb є алкілом або циклоалкілом і Hal є СІ, Вr або І, або з органолітієвим реагентом RbLi, дає вторинні спирти формули (XXX). Сполуки формули (XXX), де Υ є NR3R4 є самі по собі сполуками формули (І), в яких R5 є алкілом заміщеним гідроксильною групою. Стадія (nn) Сполуки формули (XXX) можуть бути оброблені як обговорюється в частині 5 ви ще для аналогів первинних спиртів. Наприклад, вони можуть бути алкіловані даючи сполуки формули 53 80871 (XXXI) згідно з методиками описаними в частині 5, стадії (х) і (у), або частині 5, стадія (z), ви ще. Інша можливість, не показана на Схемі 8, є окисленням вторинного спирту використовуючи способи стадії (II) з одержанням кетону, який може бути надалі оброблений за способом аналогічним показаному для альдегідів формули (XXIX). Стадія (оо) Використовуючи реакцію Віттіга, альдегіди формули (XXIX) можна обробити фосфораном Ph3P=C(Rc)Rd, де Rc і Rd є воднем, алкілом або циклоалкілом, одержуючи сполуки формули (XXXII), в яких є подвійний зв'язок сусідній з піразолопіримідиновим ядром. Аналогічні сполуки також можна одержати з спиртів формули (XXX), коли Ra є CH(Rc)Rd, за допомогою каталізуємо!' кислотою дегідратації, або за допомогою каталізуємого основою елімінування з відповідного хлориду або мезилату. Стадія (рр) Якщо це не потрібно в кінцевому продукті, подвійний зв'язок в сполуці формули (XXXII) може бути відновлений за допомогою каталітичного гідрування. Стадія (qq) Застосування (метоксиметилепе)трифенілфосфорану в реакції Віттіга стадія (оо) дає енолетери формули (XXXIV). Стадія (rr) Енолетери формули (XXXIV) можна гідролізувати в розчині кислоти одержуючи альдегіди формули (XXXV). Вони можуть бути оброблені тими ж самими шляхами як обговорювалось вище для альдегідів формули (XXIX). 9. Альдегіди формули (XXIX) також можуть бути гомологінізовані даючи естери, як показано на Схемі 9. Естери одержані таким можуть потім бути перероблені даючи сполуки формули (І) слідуючи методикам приведеним в частинах 5 і 8 вище. 54 Стадія (ss) Альдегіди формули (XXIX) обробляють метилметилмеркаптометилсульфоксидом (CH3SCH2S(O)CH3) і тритоном В в тетрагідрофурані одержуючи проміжні сполуки формули (XXXVI). Стадія (tt) Проміжні сполуки формули (XXXVI) обробляють метанолом і ацетилхлоридом одержуючи естер формули (XXXVII). Стадія (uu) Альдегіди формули (XXIX) можна перетворити у акрилатестер формули (XXXVIII) за допомогою реакції з реагентом фосфору використовуючи методику Віттіга, Хорнера або ВадсмортаХорнера-Еммона. Реагент одержують шляхом обробки трифенілфосфонієвої солі Рh3Р+СН2СО2СН3Х-" (Віттіг), фосфіноксиду Ph2P(O)CH2CO2CH3 (Хорнер) або фосфонату (ЕtO)2Р(О)СН2СО 2СН3 (Вадсморт-Хорнер-Еммон), основою, такою як бутиллітій, діалкіламід літію або алкоксидом лужного металу, в придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Спосіб не обмежується одержанням αнезаміщених арилатестерів. Використання алкілзаміщеного фосфорного реагенту, такого як Ph3P+CH(R)CO2CH3Xабо еквівалентного фосфіноксиду або фосфонату, де R є алкіл, дає надлишок відповідного α-алкілакрилату. Перетворення альдегідів формули (XXIX) у акрилатестери формули (XXXVIII) також можна проводити за допомогою реакції з похідним малонату згідно з методикою конденсування Кновенагеля. 55 80871 56 Стадія (w) Відновлення вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку (XXXVIII) дає сполуки формули (XXXIX) і це можна виконати за допомогою каталітичного гідрування використовуючи молекулярний водень в присутності каталізатору перехідного металу, такого як паладій, платина або нікель. Акрилати формули (XXXVIII) також можна обробити алкіламідним реагентом і одержати аналоги сполук формули (XXXIX), в яких алкільний замісник вводиться на атом вуглецю сусідній до піразолопіримідинової кільцевої системи, або сульфонійілідом або еквівалентом карбену одержуючи похідне 2-(піразолопіримідиніл)циклопропан-1-карбоксилату. 10. Гомологінізовані естери формули (XXXVII) також можна одержати за методом показаним на Схемі 10. Стадія (ww) Метилові естери формул (XVII) і (ХХХХ) можна гідролізувати одержуючи кислоти формули (ХХХХІ) згідно з методами частини 2, стадія (п), вище. (Естери формули (ХХХХ) можуть бути одержані з естерів формули (XVII) згідно з методами частини 1, стадія (д) вище.) Стадія (хх) Кислоти формули (ХХХХІ) можна гомологінізувати згідно з реакцією Арндт-Еістерта. Карбонову кислоту перетворюють у реакційну проміжну сполуку таку як хлорид кислоти (за допомогою реакції з оксалілхлоридом) або змішаним ангідридом (за допомогою реакції з ізобутилхлороформіатом). Проміжна сполука взаємодіє з діазометаном даючи α-діазокетон. Його обробляють оксидом срібла в присутності метанолу одержуючи гомологінізований естер формули (XXXVII). 11. Гомологенізовані естери формули (XXXIX) також можна одержати за методикою показаною на Схемі 11. Стадія (уу) Хлориди формул (XXIX) і (ХХХХІІ) реагують з діалкілмалонатом (СН3О2С)2СН2 і основою в придатному розчиннику. Типово, основою є алкоксид лужного металу, такий як етоксид натрію або трет-бутоксид калію, і розчинником є спирт, такий як метанол або етанол, або етер, такий як тетрагідрофуран. Переважно основу і розчинник вибирають так щоб зменшити трансестерифікацію з малонатом і проміжною сполукою (ХХХХІІІ). Метод можна розповсюдити на заміщені малонати (CH3O2C)2CHR, де R є алкілом. Це дає надлишок сполук аналогічних (XXXIX), в яких гр упа R є заміщеною по атому вуглецю сусідньому до RAO2C групи. Ці сполуки також можна одержати шляхом алкілування проміжної сполуки (ХХХХІІІ) R-Br або R-I в присутності алкоксиду лужного металу. Стадія (zz) Проміжну сполуку (ХХХХІІІ) декарбоксилюють одержуючи продукт (XXXIX). Це можна здійснити за допомогою селективного гідролізу використовуючи один еквівалент гідроксиду лужного металу, такого як гідроксид натрію, після чого підкислюють, або за допомогою будь-якого іншого відомого в цій галузі способу. Наступі сполуки утворюють наступний аспект представленого винаходу: Сполука формули (VII) (VII) в якій R5 і R6 є такими як визначено вище. Переважною є сполука формули (VIIA) (VIIA) в якій R5 і R6 є такими як визначено вище. Сполука формули (VIII) 57 80871 58 Biotage™ Хроматографія, що проводиться використовуючи Biotage, UK ВОС трет-Бутилоксикарбонільна група (VIII) ш широкий с Концентрація, що використовується для вимірюван (1мг/мл є с 0,10) в якій R1, R2, R5 і R6 є такими як визначено кат Каталітичний вище. д дублет Переважною є сполука формули (VIIIA) дд Дублет дублетів Degussa ® 101 10ваг. % паладію на активованому вугіллі, Degus Chemical Company Develosil Пропонується Phenomenex - виго товляється Nomur A (VIII ) Combi-RP С30 Co. Скомпоновані сферичні часточки кремнезему (р ВЕРХ колонка зв'язані з поверхнею С30 ланцюги. Ці часточки нап діаметром 2см і довжиною 25см. 1 2 5 6 Dowex® іонобмінна смола, від Aldrich Chemical Company в якій R , R , R і R є такими як визначено ее Енантіомерний надлишок вище. ВРМС Високороздільна масспектроскопія (електроспрей іо Винахід надалі ілюструється наступними Hyflo™ Hyflo supercel®, від Aldrich Chemical Company необмежуючими прикладами. Температури рід Рідкий плавлення визначали на пристрої для НРМС Низькороздільна масспектроскопія (електроспрей а вимірювання температури плавлення Галленкамп скануванням) використовуючи скляні капіляри і не коригували. Якщо не вказано інше, всі реакції проводили в НРМС (ЕС*) Низькороздільна масспектроскопія (електроспрей іо атмосфері азоту, використовуючи комерційно м Мультиплет доступні безводні розчинники. Реакції, що m/z пік масспектру протікають в мікрохвильовій печі, проводили MCI™ гель Високопористий полімер, СНР20Р 75-150мкм, від M використовуючи пристрій Emrys Creator (Personal Phenomenex Пропонується Phenomenex. Скомпоновані сферичн Chemistry Ltd.) з вижіною потужністю від 15 до Luna C18 ВЕРХ або 10мкм), яка має хімічно зв'язані з поверхнею С 300В при 2,45ГГц. '0,88 Аміак' стосується колонка стальні колонки з внутрішнім діаметром 2,1см і довж комерційно-доступного водного розчину аміаку з псі Фунтів на квадратний дюйм (1 псі=6,9 кПа) приблизно 0,88 питомою масою. Тонкошарову к Квартет хроматографію проводили на скляних пластинках Rf Фактор утримання на ТШХ з нанесених на ним силікагелем Merck (60 F254), і с Синглет колонкову хроматографію на силікагелі проводили Sep-Pak® силікагелевий картридж С 18 з обернено фазою, Wat використовуючи 40-63 мкм силікагель (силікагель т Триплет Merck 60). Іонобмінну хроматографію проводили ТШХ Тонкошарова хроматографія використовуючи специфічну іонобмінну смолу, яку δ Хімічний зсув попередньо промивали деіонізованою водою. Якщо не вказано інше: Спектр протонного ЯМР знімали на спектрометрі РуВОР® означає гексафторфосфат бензотриазол-1-илоксит Varian I nova 300, Varian Inova 400 або Varian PyBrOP® означає гексафторфосфат бром-трис-піролідинофо Mercury 400 в певному розчиннику. В спектрі ЯМР, CDI означає Ν,Ν'-карбонілдіімідазол; знімали тільки не обмінювані протони, які WSCDI означає гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-ет проявляють окремо від піків розчинника. Реагент Низькороздільні масспектри знімали на Fisons Trio означає йодид 2-хлор-1-метилпіридинію; Мукаяма 1000, використовуючи позитивну термоспрей DCC означає Ν,Ν'-дициклогексилкарбодіімід; іонізацію або Finnigan Navigator, використовуючи НОАТ означає 1-гідрокси-7-азабензотриазол; позитивну або негативну термоспрей іонізацію. Високороздільні масспектри знімали на Bruker НОВТ означає гідрат 1-гідроксибензотриазолу; Apex II FT-МS використовуючи позитивну основа Хюніга означає N-етилдіізопропіламін; термоспрей іонізацію. Аналіз спалювання Et3N означає триетиламін; проводили на Exeter Analytical UK. Ltd., U xbridge, NMM означає N-метилморфолін; Middlesex. Оптичне обертання визначали при 25°С NMP означає 1-метил-2-піролідинон; використовуючи поляриметр Perkin Elmer 341 і DMAP означає 4-диметиламінопіридин; використовуючи певні розчинники і концентрації. NMO означає 4-метилморфолін N-оксид; Приклади сполук позначені як (+) або (-) оптичні KHMDS означає біс(триметилсиліл)амід калію; ізомери співвідносять як знак оптичного NaHMDS означає біс(триметилсиліл)амід натрію; обертання, коли визначають в придатному DIAD означає діізопропіл азодикарбоксилат; розчиннику. DEAD означає діетил азодикарбоксилат, Абревіатури і визначення DIBAL означає діізобутилалюмінію гідрид; Перйодинан Arbocel™ Фільтрувальний агент від J. RettenmaierДеса-Мартіна & Sohne, Germany означає 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодо Amberlyst® 15 Іонобмінна смола, одержували від Aldrich Chemical Company TBDMS-CI означає трет-бутилдиметилхлорсилан; ХІАТ Хімічна іонізація при атмосферному тиску TMS-CI означає хлортриметилсилан; атм Тиск в атмосферах (1атм=760 Торр=101,3кПа) 59 BOC CBz MeOH ЕtOН ЕtOАс ТГФ ДМСО DCM ДМФА АсОН TFA 80871 означає трет-бутоксикарбоніл; означає бензилоксикарбоніл; означає метанол, означає етанол, і означає етилацетат; означає тетрагідрофуран, означає диметилсульфоксид, і означає дихлорметан; означає Ν,Ν-диметилформамід; означає оцтова кислота, означає трифтороцтова кислота. Наступні приклади сполук Формули (I):Приклади 1-28 ілюструють одержання А розчин необхідного монохлориду (дивіться приготування 68, 70-82, 85, 86 і 90) (1ек.), необхідного HNR3R4 аміну (5ек.) і Nетилдіізопропіламіну (5ек.) в диметилсульфоксиді (3-4мл.ммоль -1) нагрівали в закритій колбі при 120°С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили водою і продукт екстрагували етилацетатом (´3). Органічні частини об'єднували, промивали водою сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали використовуючи колонкову хроматографію на силікагелі і як елюент дихлорметан:етилацетат, дихлорметан:метанол або пентан:етилацетат як розчинники. Наступні сполуки одержували за методикою описаною вище: 60